JPH05194514A - 四環式抗生物質およびそれらの製造法 - Google Patents

四環式抗生物質およびそれらの製造法

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JPH05194514A
JPH05194514A JP4163703A JP16370392A JPH05194514A JP H05194514 A JPH05194514 A JP H05194514A JP 4163703 A JP4163703 A JP 4163703A JP 16370392 A JP16370392 A JP 16370392A JP H05194514 A JPH05194514 A JP H05194514A
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aromatic
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compound
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ウベ、ゲルラハ
Rolf Hoerlein
ロルフ、ヘルライン
Norbert Krass
ノルベルト、クラス
Rudolf Lattrell
ルドルフ、ラトレル
Theo Wollmann
テオ、ボルマン
Michael Limbert
ミヒャル、リムベルト
Astrid Markus
アストリト、マルクス
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉのβ−ラクタム抗生物質、その製造方法
ならびに式Ｉの抗生物質を含有する感染症治療用の組成
物。 （式中、Ｘは（ＣＨ2 ）0 〜2 、Ｏ、ＳＯ0 〜2 または
ＮＨ等であり、Ｒ（１）はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ
等、Ｒ（２）はＨ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ2 ＯＨ等、
Ｒ（３）はＨ、Ｃ１〜３アルキル−ＯＣＯ（Ｃ１〜６ア
ルキル）等である） 【効果】 上記化合物はグラム陽性グラム陰性微生物と
の両方に対して顕著に良好な抗菌活性を有する顕著な抗
生物質である。それらは、腎デヒドロペプチダーゼに対
して高い安定性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、グラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して非常に高い抗菌活性を有し且つそれ
ゆえ微生物感染の治療用医薬品として好適である四環式
基本構造を有するβ−ラクタム誘導体、およびそれらの
製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】β−
ラクタム、例えば、ペニシリン、セファロスポリンおよ
びカルバペネムは、細菌感染の治療に有用な治療薬であ
る。大抵の既知の抗生物質の不利は、すべての病原体に
対しては活性ではないことである。更に、それらのしば
しばの使用は、抵抗性の生起をもたらす。このことは、
新規の高活性β−ラクタム構造の探索を必要にさせる。
【０００３】
【課題を解決するための手段】それゆえ、本発明は、式
Ｉの新規の種類のβ−ラクタム抗生物質、それらの製造
およびそれらの製薬上許容可能な塩に関する：
【化９】 〔式中、Ｘは、（ＣＨ2 ）n （式中、ｎは０、１または
２である）；ＣＲ（ａ）Ｒ（ｂ）（式中、Ｒ（ａ）およ
びＲ（ｂ）は下記基：Ｈ；（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル；ア
リールおよびヘテロアリール（アリールは、例えば、非
置換であるか（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキル、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ル、ＯＣＯＣ6 Ｈ5 またはＮＨＣ6 Ｈ5 で置換されてい
るフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは１
〜４個のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を有し
且つ非置換であるか（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＯＨ、ＯＣＯ
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルキル、ＯＣＯＣ6 Ｈ5 またはＮＨＣ6 Ｈ5 で置換さ
れている５〜６員環であり、例えば、フラン、ピロー
ル、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピ
リジン、ピリミジンまたはピリダジンである）；Ｏ；Ｓ
Ｏn （式中、ｎは０、１または２である）；ＮＲ（ｃ）
（式中、Ｒ（ｃ）はＨ、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、アリ
ール、ＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＣＯ−アリール、
ＣＯ−ヘテロアリール、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシカル
ボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルスルホニルおよびアリ
ールスルホニルからなる群から選ばれる）であり、Ｒ
（１）は、同一または異種であり、Ｈおよび（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルキルからなる群から選ばれる４個までの置換
基、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ
n （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル（式中、ｎは０、１または２
である）、ＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）（式中、Ｒ（ｂ）および
Ｒ（ｃ）は上に定義の通りである）、ＣＮ、ＮＯ2 、Ｃ
（Ｒ（ａ））＝ＮＯＲ（ｂ）（式中、Ｒ（ａ）およびＲ
（ｂ）は上に定義の通りである）からなる群から選ばれ
る置換基、ＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＯＣＯ
ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）（式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は
下記基：水素および（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルから互いに
独立に選ばれ、ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）は５または６員環系
に対応することもできる）、ＳＯ2 ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）
（式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は上に定義の通りであ
る）、ＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＣＯアリール、Ｃ
Ｏ2 Ｈ、ＣＯ2 （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＣＯＮＲ
（ｄ）Ｒ（ｅ）（式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は上に
定義の通りである）、ＣＨ2 Ｒ（ｆ）（式中、Ｒ（ｆ）
は下記基：ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、
アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキ
シ、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルチオ、アリールチオ、ヘテ
ロアリールチオおよびそれらから誘導できるスルフィニ
ルおよびスルホニル化合物、およびＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）
（式中、Ｒ（ｂ）およびＲ（ｃ）は上に定義の通りであ
る）から選ばれ、Ｒ（ｂ）Ｒ（ｃ）はさらに環式または
複素環式系の一部であることができる）からなる群から
選ばれる２個までの置換基；ＮＨＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルキル；ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 またはＮＨＣＯ−ナフチルで
あり；Ｒ（２）は、Ｈ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＣＨ
2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＣＯＲ（ａ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、
ＣＨ（ＯＣＯＲ（ａ））ＣＨ3 、ＣＨ2 ＮＲ（ｂ）Ｒ
（ｃ）、ＣＨ（ＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ））ＣＨ3 、Ｃ（ＣＨ
3 ）＝ＮＲ（ａ）、ＣＨ〔 +ＮＲ（ｇ）Ｒ（ｈ）Ｒ
（ｉ）〕ＣＨ3 （式中、Ｒ（ａ）、Ｒ（ｂ）およびＲ
（ｃ）はＲ（１）で定義の通りであり、Ｒ（ｇ）、Ｒ
（ｈ）およびＲ（ｉ）は互いに独立しており、（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）アルキル基；ＮＨ2 ；ＮＨＲ（ａ）Ｒ（ｂ）；Ｎ
ＨＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル；ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 また
はＮＨＣＯ−ナフチルである）であり；Ｒ（３）は、
Ｈ、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル−ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルキル、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル−ＯＣＯ2 （Ｃ1 〜Ｃ
6 ）アルキルまたは（５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン−４−イル）メチルであり、５位における
好ましい立体化学はＲであり且つ６位における好ましい
立体化学はＳである〕。
【０００４】好ましい化合物Ｉは、Ｒ（１）が４回水素
ではないものである。好ましい化合物Ｉは、置換基が下
記の意味を有するものである：Ｘは、ＣＨ2 ；Ｃ（ＣＨ
3 ）2 ；ＣＨ−フェニル；Ｏ；ＳＯn （式中、ｎは０、
１または２である）；ＮＳＯ2 ＣＨ3 ；ＮＳＯ2 −Ｃ6
Ｈ4 −ＣＨ3 であり；それらのうちＣＨ2 およびＳＯn
（式中、ｎは０、１または２である）が特に好ましく、
Ｒ（１）は、Ｈ、ＣＨ3 、Ｃ6 Ｈ5 、
【化１０】 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ3 、ＯＨ、ＯＣＯＣＨ3 、ＯＣ
ＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ5 、ＮＨ2 、ＮＨＣＯＣＨ3 、ＮＨＳＯ
2 ＣＨ3 、ＮＨＳＯ2 −Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 、ＮＨＣＯＣ
Ｈ2 ＮＨ2 、ＣＮ、ＣＯＣＨ3 、Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＮＯ
Ｈ、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ 2 ＣＨ3 、ＣＯＮＨ2 、ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ3 ）2 、
【化１１】 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 、ＣＨ2
ＳＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 、ＣＨ2
ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＨ（＝ＮＨ）、ＣＨ2 ＳＣ
6 Ｈ5 、
【化１２】 ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 、ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＨ2 ＮＨ2 、
【化１３】 ＣＨ2 ＯＨであり、Ｒ（２）は、Ｈ、ＣＨ3 、ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＣＯ
ＣＨ3 ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ）ＣＨ
3 、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ2 Ｏ−Ｃ6 Ｈ5 ）ＣＨ3 、ＣＨ
（ＮＨ2 ）ＣＨ3 、ＣＨ〔Ｎ+ （ＣＨ3 ）3 〕ＣＨ3 、
ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ3 ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＮＨＳＯ2 ＣＨ
3 ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＮＨＳＯ2 Ｃ6 Ｈ5 ）ＣＨ3 、ＣＨ
（ＮＨＣＯＣＨ2 ＮＨ2 ）ＣＨ3 であり、それらのうち
Ｒ配置を有するＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 が特に好ましく、Ｒ
（３）は、Ｈ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ
2 ＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 Ｏ
ＣＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 、ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）3 、
ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ
3 ）ＯＣＯＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ3 ）ＯＣＯＣ
Ｈ3 、ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）3 、ＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）ＯＣＯ2 ＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯ2 ＣＨ2
ＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、Ｃ
Ｈ2 ＯＣＯ2 ＣＨ3 である。特に好ましい化合物は、Ｃ
Ｈ2 Ｘ基がβ位にあり、即ち、Ｃ（５）水素に対してト
ランスであるものである。
【０００５】更に、本発明は、 ａ）式II
【化１４】 （式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＸは上に定義の通り
であり、ＮＨおよびＯＨ基は必要ならば保護基で置換さ
れ且つＲ（５）はカルボキシル保護基である）の化合物
を調製し、式IIの化合物をアルカン亜ホスホン酸(phosp
honous acid)エステルまたはトリアルキルホスファイト
で環化し、保護基を除去し、必要ならば、得られた生成
物を製薬上許容可能な塩に転化し、または ｂ）式III
【化１５】 （式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＸは上に定義の通り
であり、ＮＨおよびＯＨ基は必要ならば保護基で置換さ
れ且つＲ（５）はカルボキシル保護基またはＲ（３）で
記載の基の１つである）の化合物を調製し、式III の化
合物を加熱することによって環化し、必要ならば、保護
基を除去し、必要ならば、得られた生成物Ｉを製薬上許
容可能な塩に転化し、または ｃ）プロセス変法（ａ）および（ｂ）によって得られた
Ｒ（３）が水素である式Ｉの化合物をＲ（３）で与えら
れた基を有するエステルに転化することを特徴とする、
式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩の製造
法を包含する。
【０００６】プロセス（ａ）による式Ｉの化合物の製造
を図式Ｉに示す。
【化１６】 式IVおよびＶの化合物から出発して、式VIの化合物を、
先ず製造する。この場合には、ＸおよびＲ（１）は、上
に定義の通りであり、Ｌは脱離基、例えば、−Ｃｌまた
は−ＯＣＯＣＨ3 である。Ｒ（４）は、アルコール保護
基、例えば、トリメチルシリル基またはテトラヒドロピ
ラニル基（例えば、酸加水分解によって開裂できる）、
またはｔ−ブチルジメチルシリル基またはトリエチルシ
リル基（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド
によって開裂できる）、またはベンジルオキシカルボニ
ル基または４−ニトロベンジルオキシカルボニル基（水
素化分解によって開裂できる）、或いはアリルオキシカ
ルボニル基（Ｐｄ〔Ｐ（Ｃ6 Ｈ5 ）3 〕4 によって開裂
できる）である。Ｙは、水素、或いは臭素であることが
できる。反応は、式Ｖの化合物を文献の方法と同様に金
属エノラートに転化することによって行う。なかんず
く、下記金属が指摘の酸化状態で使用できる：Ｌｉ（＋
１）、Ｎａ（＋１）、Ｋ（＋１）、Ｍｇ（＋２）、Ｂ
（＋３）、Ｓｉ（＋４）、Ｓｎ（＋２）、Ｚｎ（＋２）
およびＴｉ（＋４）。次いで、金属エノラートは、式IV
の化合物と反応でき、或いはそれらの存在下で生成でき
る。必要ならば、ルイス酸、例えば、トリメチルシリル
トリフレート、塩化亜鉛（II）、或いは塩化チタン（I
V）は、反応に加えなければならない。反応条件は、例
えば、文献、例えば、米国特許第４，８４１，０４３号
明細書、米国特許第４，７７２，６９３号明細書、独国
特許出願公開ＤＥ第３，５０９，７６９Ａ１号明細書お
よびDeziel等のTetrahydron Letters ３０（１１）（１
９８９），１３４５−１３４８に記載されているものが
選ばれる。式VIの化合物は、α−異性体とβ−異性体と
の混合物として生成できる。使用する条件および出発物
質に応じて、比率α／βは、９：１から１：５である。
ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、或いは結晶
化によって分離できる。しかしながら、混合物は、後の
段階で更に反応させ、分離することもできる。式VII の
化合物を与えるためのアシル化は、それ自体既知の方式
で文献の方法と同様に行う。Ｒ（５）は、カルボキシル
保護基、例えば、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、
或いはアリルまたは２−クロロアリル基である。これら
は、後に、水素化分解により、またはＰｄ〔Ｐ（Ｃ6 Ｈ
5 ）3 〕4 を使用して開裂することができる。式VIIIの
化合物を与えるための環化は、２〜１０当量のアルカン
亜ホスホン酸エステルまたはトリアルキルホスファイト
を使用して、好ましくは３〜５当量のジメチルメタンホ
スホナイトまたはジエチルメタンホスホナイトを使用し
て行う。反応は、６０℃〜２００℃、好ましくは１１０
℃〜１７０℃の温度において不活性非プロトン性溶媒中
で行う。好適な溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、
或いはメシチレンである。反応時間は、反応体、温度お
よび溶媒に依存し、５分〜 ４８時間である。生成物
は、溶媒除去後、クロマトグラフィーまたは結晶化によ
って精製する。保護基を除去して式IXの化合物を与え且
つＲ（３）が水素である式Ｘの化合物を更に与えること
は、選ばれる保護基に依存し且つ一般の文献法と同様に
前記のように行う。式Ｘの化合物は、ＲＰ−１８シリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより、または結晶化に
より精製できる。
【０００７】
【化１７】 式Ｉの化合物は、図式IIに示すプロセスｂ）によっても
得ることができる。式XIIIの化合物は、文献に記載の方
法、例えば、R. N. Guthikonda等のJ. Med．Chem. ３０
（１９８７），８７１−８８０と同様に式VIの化合物か
ら出発して製造する。式VIIIの化合物を与えるための化
合物XIIIの環化は、不活性非プロトン性溶媒、例えば、
トルエン、キシレンまたはメシチレン中で行う。反応
は、６０℃〜２００℃、好ましくは１１０℃〜１７０℃
の温度で行う。反応時間は、反応体、温度および溶媒に
依存し、５分〜４８時間である。生成物は、溶媒除去後
にクロマトグラフィーおよび結晶化によって精製し、次
いで、保護基はプロセスａ）に記載のように除去し、必
要ならば、製薬上許容可能な塩を製造する。この場合に
は、Ｒ（５）は、Ｒ（３）で記載のエステル成分の１つ
であることもでき、それゆえアルコール保護基の除去後
に、生体内で開裂できる式（１）（Ｒ（３）はＨではな
い）のエステルが、直接得られる。Ｒ（６）がアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールである式XVを有する
化合物は、式IXの化合物を文献の方法に従ってアシル化
した後、カルボキシル保護基を除去することによって製
造できる。
【０００８】
【化１８】 Ｒ（４）がトリメチルシリル基、トリエチルシリル基ま
たはｔ−ブチルジメチルシリル基である式VIの化合物
は、塩化鉄（III)、酸無水物などのルイス酸を使用し
て、それ自体既知の方法によって、図式III に示すよう
に、式XIV の化合物に更に転化でき、そしてこれらは、
次いで、プロセスａ）またはｂ）によって式XVを有する
生成物に転化できる。Ｒ（７）がアミノ保護基、例え
ば、アリルオキシカルボニルまたは４−ニトロベンジル
オキシカルボニルである図式IV中の式XVIII のアミノエ
チル誘導体は、次の通り得られる：前記式VIの化合物か
ら出発して、式XVI のアルコールを製造する。例えば、
Ｒ（４）がｔ−ブチルジメチルシリル基であるならば、
式 XVIの化合物は、無機酸、例えば、メタノール中の
塩酸、またはルイス酸、例えば、アセトニトリル中の三
フッ化ホウ素との反応によって得られる。
【０００９】
【化１９】 式XVIIの化合物は、例えば、欧州特許出願公開第８９１
２２７１１．８号明細書に記載の方法によって得た後、
アミノ基を例えばアリルオキシカルボニル基で保護し、
プロセスａ）またはｂ）によって式XVIII の化合物に転
化する。アミノ保護基の除去後、誘導化、例えば、アシ
ル化またはアルキル化は、カルボキシル保護基を続いて
開裂する前に、文献の方法によって行うことができる。
置換基Ｒ（１）は、式Ｖの前駆物質によって式Ｉの化合
物に導かれる。しかしながら、若干の場合には、置換基
Ｒ（１）をそれ自体既知の反応により、例えば、下記の
転化：Ｒ（１）＝ＣＨ2 ＯＨからＲ（１）＝
【化２０】 またはＲ（１）＝ＣＯ2 Ｃ6 Ｆ5 からＲ（１）＝ＣＯＮ
（ＣＨ3 ）2 によって式VIIIを有する化合物に導くこと
が有利である。次いで、保護基の除去は、前記のように
行う。Ｒ（３）が（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルカノイルオキシ−
（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシカ
ルボニルオキシ−（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキルまたは（２−
オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルである式Ｉの化合物をプロセスｃ）によって
得ようとするならば、Ｒ（３）が水素である式Ｉの化合
物は、それ自体既知の方法で式XIX またはXXの化合物と
反応させる。
【化２１】 この場合には、Ｒ（８）は水素または（Ｃ1 〜Ｃ2 ）ア
ルキル基であり、Ｒ（９）は（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル基
または（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ基であり、Ｚはハロゲ
ン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。エステ
ル化反応で既知の方法がここで使用される。
【００１０】挙げられる式Ｉの化合物の製薬上許容可能
な塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩およびマグネシウム塩またはジエチルアミ
ン、ベネタミン、ピペラジンまたはトロメタミンなどの
有機アミンとの塩である。本発明による式Ｉの化合物お
よびそれらの製薬上許容可能な塩は、グラム陽性微生物
とグラム陰性微生物との両方に対して顕著に良好な抗菌
活性を示す。化合物は、腎デヒドロペプチダーゼに対し
て高い安定性を有する。式Ｉの化合物は、ペニシリナー
ゼ生成細菌およびセファロスポリナーゼ生成細菌に対し
て予想外に高活性でもある。それらが好都合の毒物学的
性質および薬理学的性質をさらに示すので、有用な化学
治療薬である。また、本発明は、微生物感染の治療用製
剤（該製剤は本発明による化合物の１種以上を含有す
る）に関する。また、本発明による生成物は、他の活性
物質、例えば、ペニシリン、セファスポリン、キノロ
ン、グリコペプチドまたはアミノグリコシド系列からの
ものと組み合わせて用いることができる。式Ｉの化合物
およびそれらの製薬上許容可能な塩は、経口投与する
か、筋内投与するか、静脈内投与することができる。活
性物質として式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含有
する製剤は、式Ｉの化合物を複数の薬理学上許容可能な
賦形剤または希釈剤、例えば、増量剤(filler)、乳化
剤、潤滑剤、フレーバー矯正剤、着色剤または緩衝物質
と混合し、好適な製剤形、例えば、錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤または非経口投与に好適な懸濁液または溶液に
することによって調製できる。挙げられる賦形剤または
希釈剤の例は、トラガカント、ラクトース、タルク、寒
天、ポリグリコール、エタノールおよび水である。緩衝
物質は、例えば、有機化合物、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルフェ
ネチルアミン、ジエチルアミンおよびトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン（トロメタミン）、または無機
化合物、例えば、ホスフェート緩衝剤、重炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸ナトリウムである。緩衝物質の有無で水中
の懸濁液または溶液は、好ましくは、非経口投与に好適
である。また、活性物質を好適な形、例えば、カプセル
剤で賦形剤または希釈剤なしで投与することが可能であ
る。式Ｉの化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩の
好適な投与量は、体重約７５kgの成人の場合に約０．４
ｇ〜最大約２０ｇ／日、好ましくは１〜１０ｇ、特に２
〜６ｇ／日である。個々または一般に多回投与量は投与
でき、個々の投与量は約５０〜１，０００mg、好ましく
は約１００〜５００mgの量の活性物質を含有できる。
【００１１】
【実施例】本発明に従って製造できる５Ｒ，６Ｓ−化合
物の下記の例示の態様は、本発明を更に説明するための
ものである。下記略称を例で使用する。ＴＨＦ＝テトラ
ヒドロフラン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ｓ＝一
重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重
線、ｍｃ＝中心多重線、ｂｓ＝広い一重線。 例１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム
【化２２】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル〕
アゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン１０２ｇ（０．３６モル）およびヨウ素３．０ｇ
（１１．８ミリモル）を室温でＤＭＦ ２６０mlおよび
塩化メチレン１３０ml中のスズ粉末１２６ｇ（１．０６
モル）の懸濁液に加えた。溶液の完全な脱色後、テトラ
フルオロホウ酸銀４．２ｇ（２１．６ミリモル）を加
え、混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を１０℃
に冷却し、ＤＭＦ６０mlおよび塩化メチレン３０ml中の
２−ブロモテトラロン１２０ｇ（０．５３モル）の溶液
を１．５時間かけて滴下した（初期温度を１０℃±２℃
に保った）。室温で更なる６０分後、反応液をシクロヘ
キサン／酢酸エチルの混合物（１：１）１．５リットル
に注ぎ、ケイソウ土（ RCelite）で濾過した。有機相を
１Ｎ ＨＣｌ ３００ml、５％濃度の水酸化ナトリウ
ム溶液６００mlおよび水３００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥した。ＨＰＬＣに従って、粗生成物は、α／β
の比率＝２：３で２種の異性体を含有した。β−異性体
（純度＞９７％）２６．３ｇ（２０％）をｎ−ヘプタン
からの再結晶によって単離することが可能であった。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．
１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８７（ｓ，９Ｈ，
ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；２．０８および２．３０（２×ｍｃ，２×１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０７〜３．１４
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−３）；
４．２５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；
７．２５〜７．３８（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５２
（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−
２−イル）〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−オキソアセテート ＣａＣＯ3 １．０７ｇ（１０．７ミリモル）およびアリ
ルオキサリルクロライド１．５９ｇ（１０．７ミリモ
ル）を０℃で保護ガスとしてのアルゴン下において無水
塩化メチレン４５ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔（２Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル〕アゼチジン−２−オン２．０
ｇ（５．３５ミリモル）の溶液に加えた。塩化メチレン
１０ml中のエチルジイソプロピルアミン１．８１ml
（１．３４ｇ、１０．４ミリモル）を混合物に１時間か
けて滴下し、所定の温度で更なる２時間攪拌した。固体
を吸引下に濾別し、有機相を毎回２０mlの水で２回抽出
した。ＭｇＳＯ4 上で乾燥した後、溶媒を回転蒸発器上
で除去し、残渣をシリカゲル（１０％Ｈ2 Ｏで失活）上
でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチ
ル＝３０：１）にかけた。収量１．９５ｇ（７５％）、
白色結晶。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝０．０６および０．０８（２×ｓ，２×３
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８５（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）3 ）；１．１９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ，Ｊ＝６
Ｈｚ）；２．０３および２．２７（２×ｍｃ，２×１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１２（ｄｄ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；３．２１
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ，Ｊ＝４．５，１
０Ｈｚ）；３．３２ （ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝４
Ｈｚ）；４．３３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．
６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ＝４Ｈｚ）；４．８１
（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２７〜
５．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ，Ｊ＝１
０，１７Ｈｚ，Ｊ（アリル）＝１Ｈｚ）；５．９７（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．２３〜７．３
７（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５０（ｍ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−
２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
オキソアセテート３００mg（０．６２ミリモル）および
ジエチル＝メタンホスホナイト２５５mg（２．１２ミリ
モル）を無水メシチレン１０ml中でアルゴン下で１６０
℃において３時間攪拌した。高真空で溶媒を除去しカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：トルエン
／酢酸エチル＝３０：１）にかけた後、環化生成物（融
点１２６℃）１７６mg（６３％）が得られた。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１１
（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９２（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ
Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．９４および２．０８（２×ｍｃ，２×１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０７（ｄｄ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；４．２０〜４．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 お
よびＨ−５）；４．７８（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；５．２３〜５．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2 ）；５．９８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；７．１０〜７．２５（ｍ，３Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 酢酸（ＴＨＦ中の１０％濃度の溶液）４６５mg（７．７
５ミリモル）を０℃で無水ＴＨＦ ６ml中のアリル＝
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕（１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート５８６mg（１．２９ミリモ
ル）の溶液に加え、次いで、ＴＨＦ １１ml中のフッ化
テトラブチルアンモニウム３水和物１．２２ｇ（３．８
７ミリモル）の溶液を１５分かけて滴下した。氷冷を解
除し、反応混合物を室温で更なる５４時間攪拌した。溶
媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに取り上げ、有
機相を各々２５mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液、水で抽出し
た。ＭｇＳＯ4 上で乾燥し溶液を濃縮した後、生成物を
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって単離した
（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３：１）。収量２１
６mg（４９％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝１．３７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．８５〜１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ＣＨお
よびＯＨ）；２．０８〜２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０６（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；３．２２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．２３〜
４．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．７８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２４〜５．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１０〜７．２９（ｍ，３Ｈ，芳香
族Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム 酸素を排除しながら、酢酸エチル２ml中の２−エチルヘ
キサン酸カリウム１８５mg（１．０ミリモル）の溶液を
塩化メチレン３mlに溶解されたアリル＝（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−
ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート３０
９mg（０．９２ミリモル）に加えた。トリフェニルホス
フィン１２mg（０．０５ミリモル）およびＰｄ〔Ｐ（Ｃ
6 Ｈ5 ）3 〕4 ３０mg（０．０３ミリモル）添加後、混
合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチレン１５mlで希
釈し、水２０mlを加えた。水相を分離し、塩化メチレン
を水２０mlで再度抽出した。次いで、合わせた水相を塩
化メチレン１５mlで抽出し、凍結乾燥した。水を使用し
て、残渣を RLiChroprep ＲＰ１８上でのクロマトグラ
フィーにかけた。生成物含有画分を凍結乾燥した後、目
的生成物１５５mg（５０％）が、得られた。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１．１
３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．６５および１．９
２（２×ｍｃ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；
２．８４〜３．０５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．９５（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ
−５）；４．９５（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）；６．９１〜７．
０４（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）。
【００１２】例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−１−〔（アリルオキシカルボニル）−
ヒドロキシメチル〕−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１−
オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イ
ル〕アゼチジン−２−オン グリオキシル酸アリル１．２３ｇ（１０．８ミリモル）
をアルゴン下で無水ＴＨＦ ６ml中のアゼチジノン（例
１の工程１参照）２．０ｇ（５．３５ミリモル）の溶液
に加え、次いで、トリエチルアミン０．２１ml（１．５
ミリモル）を注射器によってゆっくりと滴下した。室温
で４時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、有機相を分離
し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。溶媒を回転蒸発
器上で除去し、粗生成物を工程２で更に直接反応させ
た。 工程２ （３Ｓ，４Ｒ）−１−〔（アリルオキシカルボニル）−
クロロメチル〕−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル〕
アゼチジン−２−オン ２，６−ルチジン１．５５ml（１．４３ｇ、１３．３ミ
リモル）を−３０℃でＴＨＦ ４０ml中のヒドロキシ化
合物２．０ｇの溶液に加えた。ＴＨＦ ５ml中の塩化チ
オニル０．８５ml（１．３９ｇ、１１．６ミリモル）を
滴下し、混合物を所定の温度で１時間攪拌した。反応混
合物を油ポンプ真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取
り上げ、生成物を濾過によって不溶性成分から分離し
た。回転蒸発器上での溶媒の除去後、粗物質を工程３で
直ちに更に使用した。 工程３ （３Ｓ，４Ｒ）−１−〔（アリルオキシカルボニル）−
トリフェニルホスホラニリデンメチル〕−３−〔（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
４−〔（２Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル〕アゼチジン−２−オン トリフェニルホスフィン１．３ｇ（４．９６ミリモル）
をＤＭＦ ６ml中のクロロ化合物の溶液に加え、混合物
を室温で６０分間攪拌した。次いで、酢酸エチル３０ml
を反応混合物に加え、毎回２０mlの希薄ＮａＨＣＯ3 溶
液で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶
媒を真空中で除去した。シリカゲル上でのクロマトグラ
フィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝５：１から
２：１）は、ホスホラン９０５mg（２３％、３工程にわ
たって）を与えた。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝７３８
（Ｍ＋Ｌｉ），７３２（Ｍ＋Ｈ+ ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート メシチレン２０ml中のホスホラン８９３mg（１．２２ミ
リモル）の溶液を１６０℃で３時間加熱した。溶媒を真
空中で除去し、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３０：１）
にかけた。収量１４１mg（２５％）。 1Ｈ−ＮＭＲデー
タに従って、化合物は、例１／工程３からの生成物と同
一である。
【００１３】例３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム 工程１： アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）〕−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−２−オキソアセテート 三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(etherate)１０９mg
（０．７８ミリモル）を−４０℃でアセトニトリル５ml
中のＮ−オキサリル化合物（例１の工程２からの生成
物） ２５０mg（０．５２ミリモル）の溶液に２０分か
けて滴下した。この温度で更なる２時間後、希薄ＮａＨ
ＣＯ3 溶液１０mlを反応混合物に加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒
を真空中で除去した。粗生成物を更に直接反応させて、
シリルエーテルを与えた。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
トリメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−
イル）〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−オ
キソアセテート 塩化メチレン１mlに溶解されたヒドロキシ化合物１７７
mg（０．４４ミリモル）を塩化メチレン２ml中のトリエ
チルアミン６７mg（０．６６ミリモル）とクロロトリメ
チルシラン７２mg（０．６６ミリモル）との混合物にゆ
っくりと加え、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を油ポ
ンプ真空中で除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３０：
１）にかけた。収量：シリルエーテル６４mg（２８％、
両方の工程にわたって）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣＨ
3 ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９８
〜２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．
０６〜３．２４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；
３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；４．２９（ｍｃ，１
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
４）；４．８２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．２９〜５．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．９８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；７．２２〜７．３５（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．５０（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０３（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
トリメチルシリルオキシエチル〕−（１，２，３，４−
テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート トリメチルシリルエーテル１３１mg（０．３０ミリモ
ル）を例１の工程３に記載のようにメタン亜ホスホン酸
ジエチルと反応させた。クロマトグラフィー精製後（シ
リカゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３０：
１）、環化生成物３３mg（２７％）が得られた。 1Ｈ−
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１６
（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；１．５３〜２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．０７（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．１９（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．１８〜
４．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＣＨ−ＣＨ3 ）；
４．７９（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．
２２〜５．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．９９（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．
１０〜７．２８（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；７．７６
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート シリル保護基を例１の工程４と同様にフッ化テトラブチ
ルアンモニウム３水和物で開裂した。しかしながら、反
応は、室温で３０分後に既に完了した。基質３０mg
（０．０７ミリモル）から出発して、ヒドロキシ化合物
１２mg（４９％）が、シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３：１）後に得
られた。 1Ｈ−ＮＭＲ比較スペクトルに従って、生成物
は、例１の工程４からの生成物と同一である。アリルエ
ステルを開裂してカリウム塩を与えることは、例１の工
程５で既に記載されている。
【００１４】例４ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム
【化２３】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｓ）−１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル〕
アゼチジン−２−オン 例１の工程１で得られた粗生成物をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝
４：１）にかけた。ｎ−ヘプタンからの結晶化後、余り
極性ではないα−ジアステレオマーが、収率１４％で得
られた。融点（ヘプタン）１５２℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０６および０．０
９（２×ｓ，２×３Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８９（ｓ，
９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ3 ）；１．７９〜１．９８および２．２４〜
２．４６（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．５５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．８６（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−３）；２．９６〜
３．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．７
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．２０（ｍｃ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ3 ）；６．４５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２
４〜７．３９（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５１（ｔ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｓ）
−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−
２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
オキソアセテート アゼチジン−２−オン５ｇ（１３．４ミリモル）を例１
の工程２に記載のようにアシル化した。シリカゲル上の
クロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝
４：１）後、油状生成物６．０６ｇ（９３％）が得られ
た。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．
０５および０．１０（２×ｓ，２×３Ｈ，ＳｉＣ
Ｈ3 ）；０．８８（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；
１．３０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９５〜２．
１２および２．２０〜２．３３（２×ｍ，２×１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０４〜３．１１（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ
−３）； ３．５１（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）；４．３７（ｍｃ，１Ｈ， ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．８１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．１３ （ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．３
３および５．４２（２×ｄ，２×１Ｈ， ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
＝ＣＨ2 ）； ７．２２〜７．３８（ｍ，２Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０３
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（１，２，
３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート 無水キシレン１５０ml中のアリルエステル６．０ｇ（１
２．４ミリモル）を１４０℃でメタン亜ホスホン酸ジエ
チル１０．２ｇ（３７．２ミリモル）と反応させた。高
真空中で濃縮しシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝９８：２）にかけた
後、生成物３４６mg（６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９および
０．１０（２×ｓ，２×３Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９０
（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８５〜２．０５および２．１
８〜２．３０（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 ）；２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）；３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．２９
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．７８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２４（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．７７（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．２５および５．４４（２×ｄ，２×１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９９（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ−ＣＨ2 ）；６．９５〜７．３０（ｍ，３Ｈ，
芳香族Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート シリルエーテルの開裂を例１の工程４に記載のように行
った。シリルエーテル３３０mg（０．７３ミリモル）か
ら、生成物１４５mg（５９％）が得られ、工程５で直接
使用した。 工程５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム アリルエステル１４５mg（０．４３ミリモル）から出発
して、カリウム塩１０４mg（７２％）が、例１の工程５
と同様に凍結乾燥することによって得られた。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３２（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．６８〜１．８６および２．２
１〜２．３３（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 ）；２．８９〜２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）；３．３６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 ）；３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．８８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 ）；７．１６〜７．３０（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００１５】例５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム
【化２４】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−７−フル
オロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−イル〕アゼチジン−２−オン ２−ブロモ−７−フルオロテトラロン９．９ｇ（４０ミ
リモル）を例１の工程１に記載のように反応させた。シ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン
／酢酸エチル＝４：１）後、生成物８１０mg（８％）が
得られた。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．
０９（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８８（ｓ，９Ｈ，
ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．９６〜２．１５および２．２２〜２．３５
（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．７
３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０２〜
３．１３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；４．２７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．
４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．８２（ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ）；７．１６〜７．３０（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．６７（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−７−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル８９０mg（９２
％）をアゼチジン−２−オン７５６mg（１．９３ミリモ
ル）から合成した。融点１００〜１０１℃。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０７およ
び０．０９（２×ｓ，２×３Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８
６（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２０（ｄ，
３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９２〜２．１０および２．
２０〜２．３２（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．０１〜３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．１７（ｍｃ，１Ｈ， Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２９（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−
３）；４．３３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６
９（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．８０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３１および５．４１（２×
ｄ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９７（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１５〜７．２
８（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．７０（ｄｄ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（７−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１
−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート アリルエステル８７０mg（１．７３ミリモル）の環化を
例１に記載のように行った。混合物を１６０℃で４５分
後に仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物３２６mg
（４０％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣ
Ｈ3 ）；０．９０（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；
１．２７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８２〜２．
１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９７〜
３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１
７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．２７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．７
８（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２７お
よび５．４２（２×ｄ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ
2 ）；５．９８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 ）；６．９４（ｄｔ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．０８
（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５４（ｄｄ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（７−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート ヒドロキシエチル化合物（１１８mg、５０％）を例１の
工程４と同様にシリルエーテル３１０mg（０．６６ミリ
モル）から製造した。この化合物を直ちに更に反応させ
た。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム カリウム塩４７mg（４０％）が、例１の工程５と同様に
アリルエステル１１７mg（０．３３ミリモル）から得ら
れた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝
１．３０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７２〜１．
９３および２．０５〜２．２０（２×ｍ，２×１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９０〜３．０５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２５（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；４．２８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．９８（ｄｔ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）；７．１５〜７．２８（ｍ，２Ｈ，芳香族
Ｈ）。
【００１６】例６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム
【化２５】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２ＲＳ）−４，４
−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−２−イル〕アゼチジン−２−オン ２−ブロモ−４，４−ジメチルテトラロン７．５ｇ（３
０ミリモル）を例１の工程１と同様に反応させた。 1Ｈ
−ＮＭＲに従って、粗生成物は、α／βの比率＝１：３
の２種の異性体を含有した。異性体混合物が、シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー（１０％Ｈ2 Ｏで失活、溶
離剤：トルエン／酢酸エチル＝５：１）後に得られた。
収量５．４ｇ（５９％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ
3 ）；０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；
１．３２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．３２（ｄ，
３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，
β−化合物）；１．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，α−化合
物）；１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，α−化合物）；
１．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ，β−化合物）；１．８５
〜２．２０（ｍ，２Ｈ，６員環Ｈ）；２．９０〜３．０
３（ｍ，１Ｈ，６員環Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ
−３）；３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，α−化合
物）；４．２０〜４．３５（ｍ．１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，β−化合
物）；５．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，β−化合物）；６．
５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ，α−化合物）；７．２５〜７．
６２および７．９０〜８．０５（ｍ，４Ｈ，芳香族
Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ，
Ｓ）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−オキソアセテート アゼチジノン３．０ｇ（７．５ミリモル）を例１の工程
２と同様に反応させた。 1Ｈ−ＮＭＲに従って、生成物
は、α／βの比率＝１：４の２種の異性体を含有した。
収量３．１ｇ（８０％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０８および０．１１（２×
ｓ，２×３Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８８（ｓ，９Ｈ，Ｓ
ｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 ）；１．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．４８（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．８０〜２．００（ｍ，２Ｈ，６員
環Ｈ）；３．２０（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−３，α−化合
物）；３．２６（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−３，β−化合物）；
３．４５〜３．６５（ｍ，１Ｈ，６員環Ｈ，β−化合
物）；３．５４〜２．７５（ｍ，１Ｈ，６員環Ｈ，α−
化合物）；４．２０〜４．４０（ｍ．１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 ）；４．５７（ｍｃ，Ｈ−４，β−化合物）；４．７
０〜４．９０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．１０（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４，α−化合物）；５．１
０〜５．５０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．８５〜６．１０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ
2 ）；７．１０〜７．６０および７．９０〜８．０５
（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（４，４−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート アリルエステル３．８ｇ（７．５ミリモル）を例１の工
程３と同様に環化した。 1Ｈ−ＮＭＲに従って、生成物
は、β−異性体を排他的に含有した。収量２．４ｇ（６
８％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：
δ＝０．１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９０
（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；
１．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．７５〜１．９３
（ｍ，２Ｈ，６員環Ｈ）；３．１５〜３．４０（ｍ，２
Ｈ，６員環ＨおよびＨ−６）；４．１５〜４．４０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＨ−５）；４．６０〜
４．９０（ｍ．２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２
０〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．８５〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；７．１０〜７．４０および７．７０〜７．８０
（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（４，４−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート シリルエーテル４００mg（０．８３ミリモル）を例１の
工程４と同様に反応させた。収量６０mg（２０％）。 1
Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３
４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．３６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ3 ）；１．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．７０〜
１．９０（ｍ，２Ｈ，６員環Ｈ）；２．７５〜３．０５
（ｍ，１Ｈ，６員環Ｈ）；３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．１５〜
４．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６０〜４．
７５（ｍ．２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．１０〜
５．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．７
０〜５．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ＝ＣＨ2 ）；
７．１０〜７．４０（ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム アリルエステル５０mg（０．１４ミリモル）を例１の工
程５と同様に反応させた。収量４５mg（９２％）。 1Ｈ
−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．２８
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．３２および１．４２
（２×ｓ，２×３Ｈ，ＣＨ3 ）；１．８２（ｓ，１Ｈ，
６員環Ｈ）；１．８６（ｄ，１Ｈ，６員環Ｈ）；３．０
８（ｍｃ，１Ｈ，６員環Ｈ）；３．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−６）；３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２３
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；７．１４〜７．３０
（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．３９（ｄｔ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；７．５２（ｄ．１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００１７】例７ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（クロマノ）〔３，４−ａ〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸カリウム
【化２６】 工程１： （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−４−オキ
ソクロマン−３−イル〕アゼチジン−２−オン ３−ブロモクロマン−４−オン３．４０ｇ（１５ミリモ
ル）を例１の工程１と同様に反応させた。ＨＰＬＣに従
って、粗生成物は、α／βの比率＝１：３の２種の異性
体を含有した。２種の異性体をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３：
１）によって分離することが可能であった。α−異性体
０．５０ｇ（１３％）が単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，６Ｈ，
ＳｉＣＨ3 ）；０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）
3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；２．８６
（ｍｃ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９４（ｍｃ，
１Ｈ，Ｈ−３）；３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；
４．１８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．２９およ
び４．６１（２×１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；６．７８
（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．０２（ｍｃ，２Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．５０（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．８８
（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）
−４−オキソクロマン−３−イル〕−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−オキソアセテート アゼチジノン１．００ｇ（２．６６ミリモル）を例１の
工程２と同様に塩化アリルオキサリルと反応させた。シ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０％Ｈ2
Ｏで失活、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３０：１）
後、油１．２５ｇ（９６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０５（ｓ，６
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８４（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）3 ）；１．０２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；３．
５０（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−３）；
４．２４（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６０〜
４．８０（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−
４）；４．８２（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．３７（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．９６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；７．０２（ｍｃ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５０
（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。 工程３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−（クロマノ）〔３，
４−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリル アリルエステル１．３０ｇ（２．６６ミリモル）を例１
の工程３に記載のように無水キシレン中で反応させた。
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエ
ン／酢酸エチル＝５０：１）後、２５０mg（２０％）が
油として単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；
０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２８
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−６）；３．６０〜３．７１（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2 −
ＣＨ）；３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．１１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；４．２２（ｍｃ，
１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；４．７０〜４．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２５〜５．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．１０（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．８〜５７．００
（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．３１（ｍｃ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（クロマノ）〔３，４−ａ〕カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート シリルエーテル２５０mg（０．５５ミリモル）を例１の
工程４と同様に反応させた。クロマトグラフィー（シリ
カゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝１：２）後、
黄色の油３００mgが得られ、直ちに更に反応させた。 工程５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（クロマノ）〔３，４−ａ〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート 粗アリルエステル３００mgを例１の工程５と同様に反応
させた。クロマトグラフィー（ RLiChroprep ＲＰ１
８、溶離剤：水）後、１００mg（工程３に対して５４
％）が黄色の固体として単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２
７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；３．５７（ｄｄ，１Ｈ，ＯＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；３．６７（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−１）；３．８９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ
2 −ＣＨ）；４．２４（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；６．９０
〜７．００（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２０〜７．３
０（ｍ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．１３（ｍ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。
【００１８】例８ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（チオクロマノ）〔３，４−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸カリウム
【化２７】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−４−オキ
ソチオクロマン−３−イル〕アゼチジン−２−オン ３
−ブロモチオクロマン−４−オン４．８６ｇ（２０ミリ
モル）を例１の工程１と同様に反応させた。２種の異性
体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：
トルエン／酢酸エチル＝６：１）によって分離すること
が可能であった。β−異性体１．３６ｇ（１７％）が単
離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．
８８（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．１４
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；３．０１（ｍｃ，１Ｈ，
Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
３）；３．２５〜３．３１（ｍ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；４．２５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４
８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．８９（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；７．１３〜７．４５（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；
８．０６（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）
−４−オキソチオクロマン−３−イル〕−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕−２−オキソアセテート アゼチジノン１．３５ｇ（３．４５ミリモル）を例１の
工程２と同様に塩化アリルオキサリルと反応させた。シ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０％Ｈ2
Ｏで失活、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３：１）
後、黄色の固体１．４３ｇ（８２％）が得られた。 1Ｈ
−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０７
（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８２（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ
Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）；１．０４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；３．３１〜３．３８（ｍ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ2 −
ＣＨおよびＳ−ＣＨ2 −ＣＨ）；３．４１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−３）；４．３１（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．８１（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；４．９２（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．３０〜
５．４７（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．
９６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１２
〜７．４２（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０８（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（チオクロ
マノ）〔３，４−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート アリルエステル２．０２ｇ（４．０ミリモル）を例１の
工程３に記載のように反応させた。シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝５
０：１）後、９３０mg（４９％）が黄色の固体として単
離された。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．
１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９０（ｓ，９Ｈ，
ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．１９〜
３．３８（ｍ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨおよびＳ−ＣＨ
2 −ＣＨ）；４．２８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．７６（ｍｃ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３１（ｍｃ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９１（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．９７〜７．２２（ｍ，３Ｈ，
芳香族Ｈ）；７．５３（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ） 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（チオクロマノ）〔３，４−ａ〕
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート シリルエーテル３２６mg（０．６９ミリモル）を例１の
工程４と同様に反応させた。クロマトグラフィー（シリ
カゲル、溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝１：１）後、
白色の固体１６１mg（６５％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３９（ｄ，
３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；３．１８〜３．４７（ｍ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ2 −Ｃ
ＨおよびＳ−ＣＨ2 −ＣＨ）；４．２９（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；
４．６８〜４．７９（ｍ，２Ｈ， Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２３〜５．４２（ｍ，２
Ｈ， ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．
９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）； ６．９
８〜７．２１（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５３（ｍ
ｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（チオクロマノ）〔３，４−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボン酸カリウム アリルエステル１６１mg（０．４５ミリモル）を例１の
工程５と同様に反応させた。クロマトグラフィー（ RLi
Chroprep ＲＰ１８、溶離剤：水）後、白色の固体６４
mg（４０％）が単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；３．１０〜３．４２（ｍ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ2 −
ＣＨおよびＳ−ＣＨ2 −ＣＨ）；３．５６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−６）；４．２８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．０４〜
７．１０（ｍ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．１７〜７．２４
（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．３９（ｍｃ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。
【００１９】例９ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−アセトキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム
【化２８】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アセトキシエチ
ル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル〕アゼチジン−２−オン 合計１００mg（０．６２ミリモル）のＦｅＣｌ3 を０℃
で無水酢酸１０ml（１０．８２ｇ、１０６ミリモル）中
の例１の工程１からのシリルエーテル２．０ｇ（５．３
５ミリモル）の溶液に少しずつ加え、混合物を氷冷下に
２．５時間攪拌した。塩化メチレン２５mlおよび水２５
mlをこの混合物に加え、有機相を分離し、水相を毎回１
０mlの塩化メチレンで２回抽出した。有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 溶液で洗浄しＭｇＳＯ4 上で乾燥した後、粗生
成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに（溶離
剤：トルエン／酢酸エチル＝２：１）にかけた。収量
１．５６ｇ（９７％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．４２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．９４〜２．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．０３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；２．
２２〜２．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；
２．７３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．
１１（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
４）；５．３３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；６．０
８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２３〜７．３７（ｍ，２
Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５２（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；
８．０１（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アセ
トキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル〕−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−２−オキソアセテート アゼチジノン１．４５ｇ（４．８ミリモル）を例１の工
程２と同様に塩化アリルオキサリルと反応させた。シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエ
ン／酢酸エチル＝３０：１）後、生成物１．６２ｇ（８
１％）が単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ＝１．３７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；２．０２〜２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０９〜３．４７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
３）；４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．８５（ｍ
ｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３０〜５．４
８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８９〜
６．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 およびＣＨ
−ＣＨ3 ）；７．３２〜７．３７（ｍ，２Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．４７〜７．５４（ｍ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；
８．０５（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
アセトキシエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート アリルエステル２４５mg（０．５９ミリモル）を例１の
工程３に記載のように反応させた。シリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝３
０：１）後、生成物５５mg（２４％）が油として単離さ
れた。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．
４１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８５〜２．１６
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．０７（ｓ，
３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；３．０４〜３．１１（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２０（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．７９（ｍ
ｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２１〜５．４
６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 およびＣＨ−ＣＨ
3 ）；５．９１〜６．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；７．１１〜７．２９（ｍ，３Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−アセトキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム アリルエステル１１８mg（０．３１ミリモル）を例１の
工程５に記載のように反応させた。カリウム塩を RLiCh
roprep ＲＰ１８（溶離剤：Ｈ2 Ｏ、次いで、１５％Ｃ
Ｈ3 ＣＮまで勾配）上で精製した。収量４９mg（４１
％）。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３７
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７４〜１．９７
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．０５〜２．
２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．１４
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；２．９８〜３．０６（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２３（ｍｃ，１
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．５５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−６）；４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；５．３０
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；７．１３〜７．２８
（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）。
【００２０】例１０ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ナトリウム
【化２９】 前駆物質 ２，７−ジブロモ−１−テトラロン ７−ブロモ−１−テトラロン３４．８ｇ（１５５ミリモ
ル）を乾燥ジエチルエーテル７７５mlに溶解した。臭素
８．０ml（２４．８ｇ、１５５ミリモル）を２０分かけ
て滴下した。即座の脱色が第一滴の添加時にさえ生じ
た。混合物をその後室温で１時間攪拌し、次いで、振と
うによって９％濃度の重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化
ナトリウム溶液で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、溶媒を回転蒸発器上で取り除き、油状残渣を油
ポンプで恒量に乾燥した。週末にわたって、結晶が冷蔵
庫で得られ、エタノール中でこすり、吸引下に濾別し
た。真空乾燥機中で五酸化リン上で乾燥した後、褐色の
結晶３０．６ｇ（６５％）が得られた。融点７６〜７７
℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝
２．３０〜２．６０および２．８０〜３．３０（２×
ｍ，２×２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；４．８０（ｍｃ，１
Ｈ，ＣＨＢｒ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．７０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．３１（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｓ）−７−ブロ
モ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−２−イル〕アゼチジン−２−オン ２，７−ジブロモ−１−テトラロン５．０ｇ（１６．４
ミリモル）を例１の工程１に記載のように反応させた。
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエ
ン／酢酸エチル＝５：１）後、生成物１．３７ｇ（２５
％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝０．０７および０．０９（２×ｓ，６Ｈ，
ＳｉＣＨ3 ）；０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）
3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７０
〜２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．
３０（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．５３
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８４（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９５〜３．１
０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−３）；
３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．２０（ｍｃ，１
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；６．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；
７．１６（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）；８．１２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｓ）
−７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル８００mg（８１
％）をアゼチジン−２−オン７９０mg（１．７５ミリモ
ル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：δ＝０．０４および０．１０（２×ｓ，６
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８８（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）3 ）；１．２９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．
９０〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ）；
２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；２．９５〜３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；３．１７（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．４９
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；４．３５（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．８２（ｍｃ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３０〜５．５０（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８５〜６．１０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１８（ｄ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（７−ブロ
モ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−
ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート アリルエステル８００mg（１．４２ミリモル）の環化を
例１に記載のように行った。１６０℃で４５分後、混合
物を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物２９０mg
（３８％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０および０．１１（２×ｓ，
６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９０（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．８０〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；２．１５〜２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；２．８７〜３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．
２６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．７９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；４．７０〜４．９０（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２２〜５．５５
（ｍ，２Ｈ， ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．９０〜６．１０（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．
７０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（７−ブロモ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート ヒドロキシエチル化合物を例１の工程４と同様にシリル
エーテル２８０mg（０．５３ミリモル）から製造した。
シリカゲル上でのカラムクロマトフィー後、１６０mg
（７３％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．８４〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．２０〜２．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８８〜３．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２０〜３．３５（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−６）；３．８３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．７０〜４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
＝ＣＨ2 ）；５．２３〜５．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．６６
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ナトリウム ナトリウム塩４０mg（２６％）が、アリルエステル１６
０mg（０．３８ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３３（ｄ，３Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．６０〜１．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．７０〜３．００（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２５〜３．４０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．４８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
５）；４．２５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；７．１
３（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００２１】例１１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ナトリウム
【化３０】 前駆物質 ２−ブロモ−７−クロロ−１−テトラロン ７−クロロ−１−テトラロン１０ｇ（６０ミリモル）を
例１０における前駆物質の場合に記載のように反応させ
た。生成物は、ロウ状結晶の形で得られた。収量１５．
４ｇ（９８％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝２．３０〜２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）；２．８０〜３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．２０〜３．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 ）；４．７２（ｔ，１Ｈ，ＣＨＢｒ）；７．２５
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；８．０６（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−７−クロ
ロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−２−イル〕アゼチジン−２−オン ２−ブロモ−７−クロロ−１−テトラロン１５．４ｇ
（５９ミリモル）を例１の工程１に記載のように反応さ
せた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：
トルエン／酢酸エチル＝５：１）後、生成物５．５０ｇ
（３０％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０８および０．０９（２×ｓ，
６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８６（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．９０〜２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；２．２０〜２．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；２．６５〜２．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；３．００〜３．１８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−３）；４．２６（ｍｃ，１
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
４）；５．７４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２３（ｄ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−７−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル３．８ｇ（９６
％）をアゼチジン−２−オン３．１０ｇ（７．６０ミリ
モル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ＝０．０６および０．０８（２×ｓ，６
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８７（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）3 ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．
９０〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；
２．２０〜２．３３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；３．００〜３．２３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；３．２９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３）；４．３３
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．７９（ｔ，１Ｈ，
Ｈ−４）；４．８０（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ
2 ）；５．２８〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；５．９０〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2 ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．
４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；４．３３（ｍｃ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−
ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート アリルエステル３．８０ｇ（７．３ミリモル）の環化を
例１に記載のように行った。１６０℃で４５分後、混合
物を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物１．５０
ｇ（４２％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ
3 ）；０．９０（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；
１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８０〜２．
１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９５〜
３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１
７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．３０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．２０〜４．３８（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＨ−５）；４．６５〜４．９５
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２０〜５．
５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜
６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．０
６（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（７−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート ヒドロキシエチル化合物を例１の工程４と同様にシリル
エーテル１．５ｇ（３．０７ミリモル）から製造した。
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー後、２００
mg（１７％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．８０〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．０５〜２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１０〜３．２８（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；４．２８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．６０〜４．９５（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２０〜５．５０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．
１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．０７
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ナトリウム ナトリウム塩３０mgが、アリルエステル３５mg（０．０
９４ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｍ
Ｈｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 ）；１．７０〜１．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．２
９（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−５）；７．２０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．
１２（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）。
【００２２】例１２ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ナトリウム
【化３１】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｓ）−７−クロ
ロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−２−イル〕アゼチジン−２−オン ２−ブロモ−７−クロロ−１−テトラロン１５．４ｇ
（５９ミリモル）を例１の工程１に記載のように反応さ
せた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：
トルエン／酢酸エチル＝５：１）後、生成物６．１５ｇ
（３４％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０８および０．１０（２×ｓ，
６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；１．２９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 ）；１．７７〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；２．２０〜２．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；２．４７〜２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８５（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；２．９８〜３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−３）；３．７１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−４）；４．２０（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；６．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．２３
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｓ）
−７−クロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル４．９２ｇ（５
９％）をアゼチジン−２−オン６．５ｇ（１５．９ミリ
モル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ＝０．０４および０．１０（２×ｓ，６
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（（ＣＨ
3 ）3 ）；１．２９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．
９２〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；
２．２１〜２．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；３．０４（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；３．１８（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．５０（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；４．３６（ｍｃ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．８１（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
＝ＣＨ2 ）；５．１１（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．３
０〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．９０〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４７
（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（７−クロ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−
ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート アリルエステル４．９２ｇ（９．４６ミリモル）の環化
を例１に記載のように行った。１６０℃で４５分後、混
合物を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物２．１
ｇ（４６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０および０．１１（２×
ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９２（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ
（ＣＨ3 ）3 ）；１．２９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．８０〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．１７〜２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９０〜３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２３（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．７８（ｍｃ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２３〜５．５６（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．１０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１０（ｄ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（７−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート ヒドロキシエチル化合物を例１の工程４と同様にシリル
エーテル０．９８mg（２ミリモル）から製造した。 RLi
Chroprep ＲＰ１８上でのカラムクロマトグラフィー
（溶離剤：アセトニトリル／水＝９：１）後、４４０mg
（５９％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．８２〜１．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．２２〜２．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８７〜３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；３．２８〜３．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２８
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．８１（ｍｃ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２０〜５．５２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．
１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．０９
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸ナトリウム ナトリウム塩８５mg（４４％）が、アリルエステル２０
０mg（０．５４ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７１（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．２０〜２．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８２〜２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．３２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；
３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．２４（ｍｃ，１
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；７．１２〜７．２８（ｍ，２Ｈ，
芳香族Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）
【００２３】例１３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム
【化３２】 前駆物質 ２−ブロモ−５，７−ジメチル−１−テトラロン ５，７−ジメチル−１−テトラロン５２ｇ（２９８ミリ
モル）を例１０における前駆物質の場合に記載のように
反応させた。生成物は、石油エーテル中での摩砕後に結
晶形で得られた。収量６２．２ｇ（８３％）。融点７９
〜８０℃。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．
３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
3 ）；２．４３〜２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．８３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；
２．９５〜３．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；
４．７０（ｔ，１Ｈ，ＣＨＢｒ）；７．２３（ｓ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−５，７−
ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフト−２−イル〕アゼチジン−２−オン ２−ブロモ−５，７−ジメチル−１−テトラロン８．２
ｇ（３２．８ミリモル）を例１の工程１に記載のように
反応させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶
離剤：トルエン／酢酸エチル＝５：１）後、生成物２．
５３ｇ（２６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．９０および０．９１（２
×ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９７（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ
Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．９０〜２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．２５〜２．６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ）；２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．
３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．６０〜２．９０（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９５〜３．１２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−３）；
４．２４（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；
７．２０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６９（ｓ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−５，７−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル１．９ｇ（９６
％）をアゼチジン−２−オン１．５４ｇ（３．８４ミリ
モル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ＝０．０４および０．０６（２×ｓ，６
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８７（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）3 ）；１．１９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．
９０〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ）；
２．２０〜２．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．３２（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．７０〜２．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．００〜３．２７（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．４２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−
３）；４．３２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６
２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．８１（ｍｃ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２５〜５．５０（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８７〜６．１０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１８（ｓ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（５，７−
ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート アリルエステル１．９ｇ（３．７ミリモル）の環化を例
１に記載のように行った。１６０℃で６０分後、混合物
を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物７９０mg
（４４％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣ
Ｈ3 ）；０．９０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；
１．８０〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；２．１０〜２．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．２７
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．６４〜２．８２（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９２（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０９（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；４．１５〜４．３５（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3
およびＨ−５）；４．７７（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
＝ＣＨ2 ）；５．３２（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．８８〜６．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
＝ＣＨ2 ）；６．９５（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．３
５（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（５，７−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート ヒドロキシエチル化合物を例１の工程４と同様にシリル
エーテル７９０mg（１．６４ミリモル）から製造した。
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー後、３００
mg（５０％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．４８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．７７〜２．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＨ）；２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．２８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．６５〜２．８３（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９２（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１４（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；４．２０〜４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 お
よびＨ−５）；４．７８（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；５．３３（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ
2 ）；５．８８〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；６．９７（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム ナトリウム塩６０mg（２１％）が、アリルエステル３０
０mg（０．４１ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．６０〜１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；
２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．５８〜２．８３
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９０（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ−６）；４．２７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．００
（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）。
【００２４】例１４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−〔７−〔（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−カルボニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸カリウム
【化３３】 前駆物質 ペンタフルオロフェニル＝１−テトラロン−７−カルボ
キシレート ペンタフルオロフェノール７．３ｇ（３８ミリモル）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド８．５ｇ（４１ミ
リモル）を０℃で酢酸エチル５０ml中の１−テトラロン
−７−カルボン酸６．６ｇ（３５ミリモル）の懸濁液に
加えた。室温で１時間攪拌した後、尿素を吸引下に濾別
し、酢酸エチルで洗浄し、溶液を真空中で濃縮した。ｎ
−ヘプタン２５０mlおよび酢酸エチル５０mlを使用して
残渣を沸騰加熱下に溶解し、活性炭で処理した。活性炭
を沸騰加熱下に濾別した。０℃に冷却した後、生成物
は、晶出した。所望のエステル８．６ｇ（７０％）が、
吸引下に濾別することによって得られた。融点１１３
℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝
２．２０（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；
２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．
０９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；７．４７
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．２６（ｄｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキ
ソ−７−ペンタフルオロフェノキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル〕アゼチジ
ン−２−オン 先ずトリエチルアミン６．０ml（４４ミリモル）、次い
で、トリメチルシリルトリフレート９．２ml（５１ミリ
モル）を０℃で無水塩化メチレン９０ml中のアゼチジノ
ン５．１３ｇ（１８ミリモル）とペンタフルオロフェニ
ルエステル８．２３ｇ（２３ミリモル）との溶液に加え
た。混合物を室温で更なる４時間攪拌し、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液２２０mlに加え、有機相を分離
し、水相を酢酸エチル２００mlで１回抽出した。合わせ
た有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄し、
２Ｎ塩酸２７０mlで処理し、３０分間強攪拌した。有機
相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮
した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：
トルエン／酢酸エチル＝２：１）にかけ、ｎ−ヘプタン
から結晶化した後、所望のモル極性ジアステレオマー
１．２１ｇ（１２％）が得られた。融点１４９℃。 1Ｈ
−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１
（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８９（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ
Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）；１．３０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；２．０５〜２．２０および２．３０〜２．４５
（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８
１（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．１５〜３．３０（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；４．２８（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４５（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；
５．７４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４８（ｄ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）；８．２７（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．
８２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−１−オキソ−７−ペンタフルオロフェノキシカルボニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル〕
−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−オキソアセ
テート 例１の工程２と同様に、アリルエステル２．８ｇ（９８
％）をアゼチジン−２−オン２．４ｇ（４．１ミリモ
ル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：δ＝０．０８および０．１０（２×ｓ，６
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８６（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）3 ）；１．２７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．
９８〜２．１０および２．２５〜２．４０（２×ｍ，２
×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．１５〜３．４０
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−３）；
４．３６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．７２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．８１（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３０〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．０５（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．４８（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；８．２７（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．８９
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（７−ペン
タフルオロフェノキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート アリルエステル２．４ｇ（３．４５ミリモル）の環化を
例１に記載のように行った。１４０℃で１０分後、混合
物を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物１．０４
ｇ（４６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１２（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ
3 ）；０．９０（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；
１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８０〜２．
２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０５〜
３．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．３
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．２７（ｍｃ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ3 ）；４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．
７７（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２８
（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８５〜
６．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．３
０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−〔７−
〔（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ペンタフルオロフェニルエステル５００mg（０．７５ミ
リモル）をＤＭＦ３mlに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン
２７７μl （２．４８ミリモル）を−７８℃で加えた。
この温度で更なる１時間後、混合物を水１０mlと２Ｎ塩
酸０．９mlと塩化メチレン７．５mlとの混合物に加え、
有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で
濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン／メタノール＝１０：１、次いで、７：１）後、
目的化合物３２９mg（７５％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０７（ｓ，
６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．６〜２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3 ）；２．３〜２．
６（ｍ，４Ｈ，ピペラジン−ＣＨ2 ）；３．０〜３．２
３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．４〜３．９（ｍ，４Ｈ，ピペ
ラジン−ＣＨ2 ）；４．２６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 ）；４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．７５（ｍ
ｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３５（ｍｃ，
２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．１０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１８（ｄ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．３４（ｄｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−〔７−〔（４−メチルピペラジン
−１−イル）カルボニル〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート ヒドロキシエチル化合物を例１の工程４と同様にシリル
エーテル３２０mg（０．５５ミリモル）から製造した。
反応完了後、混合物を酢酸エチル３０mlおよび水１０ml
で希釈した。水相を希薄炭酸水素ナトリウム溶液で中和
し、各々の場合に２０mlの酢酸エチルで２回抽出した。
硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で濃縮した後、生成物
７９mg（３１％）が得られ、直ちに更に反応させた。 工程６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−〔７−〔（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）カルボニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸カリウム カリウム塩７．６mg（１０％）が、アリルエステル７９
mg（０．１７ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７５〜１．９５および２．０８〜
２．２２（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）；２．７〜３．２
および３．５〜４．０（２×ｍ，１１Ｈ，ピペラジン−
ＣＨ2 ，Ｈ−６およびＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２
７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；４．２７
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３９（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−５）；７．３０（ｍｃ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．４７（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００２５】例１５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（６−メトキシカルボニルクロマノ）
〔３，４−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム
【化３４】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）−６−メト
キシカルボニル−４−オキソクロマン−３−イル〕−ア
ゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−アゼチジ
ン−２−オン９６０mg（３．３５ミリモル）および４−
オキソクロマン−６−イルカルボン酸メチル１．０３ｇ
（５．０ミリモル）から出発して、余り極性ではないジ
アステレオマー３７０mg（２５％）が、例１４の工程１
に記載のようにクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン
／酢酸エチル＝１０：１、１．１１、次いで、２：１）
後に得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
3 ）：δ＝０．０８および０．１０（２×１ｓ，２×３
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
２．８５〜２．９８（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨおよ
びＨ−３）；３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．９
２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ3 ）；４．１８（ｍｃ，１
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３２および４．６５（２×ｍ
ｃ，２×１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；６．２６（ｂｓ，
１Ｈ，ＮＨ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．
１８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．５９（ｄ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（３Ｒ）
−６−メトキシカルボニル−４−オキソクロマン−３−
イル）〕−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−オ
キソアセテート 例１の工程２と同様に、前記（３Ｒ）異性体５５０mg
（１．２５ミリモル）を塩化アリルオキサリルと反応さ
せた。氷水で３回洗浄しＭｇＳＯ4 で乾燥した後、タイ
トル化合物が増粘油として定量的収量で得られ、直ちに
環化した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝０．０２および０．０８（２×ｓ，２×３
Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８２（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）3 ）；１．０８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；３．
２〜３．４（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨおよびＨ−
３）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2 −ＣＨ3 ；４．２〜
４．５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−４，ＣＨ−ＣＨ3 およびＯ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；４．７７（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；５．３５（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ
2 ）；５．９５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；７．０２（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．９８
（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．６０（ｍｃ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（６−メト
キシカルボニルクロマノ）−〔３，４−ａ〕カルバペン
−２−エム−３−カルボキシレート 工程２からの粗生成物１．２５ミリモルをメシチレン２
５ml中のＭｅＰ（ＯＥｔ）2 ６００mg（４．４ミリモ
ル）と共に１時間加熱した。トルエン／酢酸エチル（１
０：１）を使用して、冷溶液を１０％水で失活されたシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーに直接かけた。タイ
トル化合物が、油（１６０mg、２５％）として得られ
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝
０．１１（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．９１（ｓ，９
Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．６
２〜３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；３．７
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ
2 ＣＨ3 ）；４．１０〜４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ
2 −ＣＨ）；４．２４（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
４．６１〜４．６８（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；
４．７２〜４．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．２５〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
＝ＣＨ2 ）；５．９０〜６．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．９４（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；９．２９（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（６−メトキシカルボニルクロマ
ノ）−〔３，４−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート シリルエーテル１５０mg（０．２９ミリモル）を例１の
工程４と同様に反応させた（反応時間２０時間）。クロ
マトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝１：
１）後、結晶性生成物８０mg（６９％）が得られた。 1
Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３
８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；３．３２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−６）；３．６２〜３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｏ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；３．
９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ3 ）；４．１５（ｍｃ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；４．２８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；４．６６〜４．９５（ｍ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ
2 −ＣＨおよびＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２５〜
５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９
５〜６．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．９６（ｄｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）；９．２４（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（６−メトキシカルボニルクロマノ）
〔３，４−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム アリルエステル８０mg（０．２０ミリモル）を例１の工
程５と同様に反応させた。反応液をジエチルエーテル３
mlおよび水２mlと共に１時間後攪拌し、水を使用して水
相をポリスチレン吸収剤樹脂 RAmberlite ＸＡＤ−２
（粒径２０〜６０メッシュ）（１．５×１５cmのカラ
ム、各々の場合に画分１０ml）上でのクロマトグラフィ
ーにかけた。生成物含有画分を凍結乾燥し、無定形固体
２５mg（３２％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｍ
Ｈｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．２９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 ）；３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．６９（ｍ
ｃ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；３．７５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−５）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＯ2 ＣＨ3 ）；
４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；４．２７
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．９８
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００２６】例１６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム
【化３５】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−７−メト
キシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−イル〕アゼチジン−２−オン ＴＨＦ １０ml中の７−メトキシテトラロン２ｇ（１
１．４ミリモル）を−７８℃でリチウムジイソプロピル
アミド（１２．２ミリモル、ＴＨＦ／ヘプタン６：４
中）の１．５モル溶液８．１mlおよび無水ＴＨＦ ６０
mlに加えた。−７８℃で１０分後、混合物を０℃で３０
分間攪拌する。次いで、ヘキサン中のチタン酸クロロト
リイソプロポキシ（１３．３ミリモル）の１モル溶液１
３．３mlを−７８℃で滴下し、混合物をこの温度で７０
分間攪拌した。ＴＨＦ５mlに溶解された（３Ｓ，４Ｒ）
−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕−アゼチジン−２−オン
２．８７ｇ（１０ミリモル）添加後、反応混合物を０℃
に加温し、混合物をこの温度で３０分間攪拌した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム溶液１７０mlに注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空中で乾燥した。粗生成物は、３：１の
比率の（１Ｓ）−ジアステレオマーおよび（１Ｒ）−ジ
アステレオマーを含有する。残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝
４：１）にかけ、生成物をｎ−ヘプタン１２０mlから結
晶化した。収量１．２８ｇ（３２％）、白色結晶。 1Ｈ
−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９
（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 ）；０．８８（ｓ，９
Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；１．９５〜２．１２および２．２１〜２．
３３（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；
２．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９
８〜３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；
３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．８４（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．７５（ｂ
ｒ，１Ｈ，ＮＨ）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４９
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−７−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）〕−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アゼチジノン１．１ｇ（２．２
７ミリモル）をアシル化した。粗生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル
＝４：１）によって精製した。収量１．１５ｇ（８２
％）。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．
０７および０．０９（２×ｓ，２×３Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ
3 ）2 ）；０．８７（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．９０〜２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．００〜３．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 ）；３．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．８３（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．３３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．８１
（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３０および
５．４１（２×ｄ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．１７
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（７−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１
−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 例１の工程３と同様に、工程２からの生成物１．１３ｇ
（２．２ミリモル）を１４０℃においてキシレン２５ml
中で環化した。収量３７０mg（３５％）。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．
１０（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 ）；０．９０（ｓ，
９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２７（ｄ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ3 ）；１．８０〜２．１３（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９５〜３．０４
（ｍ，２Ｈ， ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 ）；３．２
８（ ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．７８（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ3 ）；４．２０〜４．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およ
びＣＨ−ＣＨ3 ）；４．７７（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２５および５．４１（２
×ｄ，２×１Ｈ， ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．
９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）； ６．８
１（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，芳
香族Ｈ）； ７．４０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート 例１の工程４に記載のように、３６９mg（０．７６ミリ
モル）を反応させた。粗生成物をシリカゲル上でのクロ
マトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝１：
１）にかけた。収量１１９mg（４３％）。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３７（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８１〜２．１８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９２〜３．０８（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２１（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２０〜
４．３７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＣＨ−ＣＨ3 ）；
４．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２
６および５．４１（２×ｄ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；６．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；６．８２（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．０３
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム 例１の工程５と同様に、１１９mg（０．３３ミリモル）
を反応させた。粗生成物を RLiChroprep ＲＰ１８上で
のクロマトグラフィーにかけた。この際に、無機塩が水
で除去された。次いで、生成物を水中の２０％アセトニ
トリルで溶離した。収量４５mg（３７％）。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．２８（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８０および２．０５（２×ｍ
ｃ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８５〜
３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２
１（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．５５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ
3 ）；４．２〜４．４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＣＨ−
ＣＨ3 ）；６．７〜７．２（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００２７】例１７ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−メトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム
【化３６】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−７−メト
キシカルボニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル〕−アゼチジン−２−オン 例１６の工程１に記載のように、１−テトラロン−７−
カルボン酸メチル５００mg（２．４５ミリモル）を反応
させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離
剤：トルエン／酢酸エチル＝５：１）後、生成物２２０
mg（２３％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ
3 ）；０．８５（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；
１．２６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９４〜２．
２０（ｍ，１Ｈ， ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．２２〜２．４０（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．６８〜２．８２
（ｍ，１Ｈ， ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．０５〜３．２２（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 およびＨ−４）；３．９５
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）；４．２６（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；
５．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）；８．１８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．
６５（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−７−メトキシカルボニル−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル１００mg（３８
％）をアゼチジン−２−オン２１０mg（０．４９ミリモ
ル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：δ＝０．０８（２×ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；０．８４（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．９０〜２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．２０〜２．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．０５〜３．２８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．３２（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；
３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）；４．３４（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６８（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ
−３）；４．８１（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．２５〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
＝ＣＨ2 ）；５．８８〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；
８．１６（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．７０（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（７−メト
キシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート アリルエステル８８０mg（１．６２ミリモル）の環化を
例１に記載のように行った。１６０℃で１５分後、混合
物を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物５５０mg
（６６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．１０（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．８０〜２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．３０〜３．４０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 およびＨ−５）；３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯ
ＣＨ3 ）；４．２５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．７８（ｍｃ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．１８〜５．５０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８０〜６．
２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．２０
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−７−メトキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト〔２，１−ａ〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート 例１の工程４と同様に、ヒドロキシエチル化合物をシリ
ルエーテル５５０mg（１．０８ミリモル）から製造し
た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー後、２
００mg（４７％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ3 ）；１．８０〜２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 ）；３．００〜３．３０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．３６（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−５）；
３．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＨ3 ）；４．２８（ｍｃ，
１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３８ （ｄｄ，１Ｈ，Ｈ
−６）；４．８０（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）； ５．２０〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2 ）；５．８０〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．８８（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．４１
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（７−メトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム ナトリウム塩４５mg（２５％）が、１９０mg（０．４８
ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．６０〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；２．１０〜２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；２．９５〜３．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；
３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）；４．３０（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ
−５）；７．２５（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．７３
（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。
【００２８】例１８ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム
【化３７】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−５．６−
ジメトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−２−イル〕アゼチジン−２−オン 例１６の工程１と同様に、５，６−ジメトキシ−１−テ
トラロン５００mg（２．４２ミリモル）を反応させた。
シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエ
ン／酢酸エチル＝５：１）後、生成物２７０mg（２９
％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝０．０８（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；０．８５（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．８０〜２．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．２０〜２．１２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；２．６０〜２．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；
３．２８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；４．
８４（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3 ）；４．９４（ｓ，３Ｈ，
Ｏ−ＣＨ3 ）；４．２７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．６９
（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−５，６−ジメトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル）〕−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル９１０mg（４９
％）をアゼチジン−２−オン１．４６ｇ（３．３７ミリ
モル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ＝０．０５（ｓ，３Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ））；０．０６（ｓ，３Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ））；
０．８４（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．１８
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８０〜２．１０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．１７〜２．
３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．７０〜
３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１
０〜３．４０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 および
Ｈ−３）；３．８４（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3 ）；３．９
３（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3 ）；４．３２（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６４（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；
４．８１（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．
２０〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．８０〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．８４
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（５，６−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート アリルエステル８５０mg（１．５６ミリモル）の環化を
例１に記載のように行った。１６０℃で３０分後、混合
物を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物１９０mg
（２４％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；０．８８（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．６５〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．０２〜２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ
2 ）；２．７０〜３．１８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）；３．２６（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．８０
（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ3 ）；３．８８（ｓ，３Ｈ，Ｏ−
ＣＨ3 ）；４．１８〜４．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 およびＨ−５）；４．７８（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2 ）；５．２０〜５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８６〜６．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（５，６−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート 例１の工程４と同様に、ヒドロキシエチル化合物をシリ
ルエーテル１８０mg（０．３５ミリモル）から製造し
た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー後、５
５mg（３９％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．８０〜２．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；２．０８〜２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；２．７５〜３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０５〜３．２８（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．８５
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２０〜４．４０（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＨ−５）；４．６０〜４．９２
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２０〜５．
５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９０〜
６．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．８
０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム ナトリウム塩４０mg（８４％）が、５０mg（０．１２５
ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨ
ｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．４０〜１．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；２．１０〜２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；２．８２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．００〜３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；
３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．９０（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２８（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．９４
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）。
【００２９】例１９ ピバロイルオキシメチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−（１，２，３，
４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート
【化３８】 ピバル酸クロロメチル１８mg（０．１２ミリモル）を乾
燥ＤＭＦ ２mlに溶解し、臭化ナトリウム１２mg（０．
１２ミリモル）を加えた。室温で４８時間後、混合物を
ガラス詰綿で濾過し、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−（１，２，３，
４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸カリウム（例１）２０mg
（０．０６ミリモル）を濾液に加え、混合物を室温で更
なる４時間攪拌した。それを水１０mlとジエチルエーテ
ル７０mlとに取り上げた。有機相を各々１０mlの９％濃
度の重炭酸ナトリウム溶液、２５％濃度の塩化アンモニ
ウム溶液、３×１０mlの水で洗浄した。それを硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮し、油ポンプによって恒量に
乾燥した。タイトル化合物２０mg（８１％）が得られ
る。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝
１．２４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）；１．３６
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８０〜２．２０およ
び２．８０〜３．３０（２×ｍ，５Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．３２
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−５）； ５．９１（ｍｃ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ2 −
Ｏ）；７．００〜７．３０（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．７２（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００３０】例２０ 〔１−（ピバロイルオキシ）エチル〕−（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−
ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【化３９】 例１９に記載のように、カリウム塩（例１）１００mg
（０．３ミリモル）をピパル酸１−ブロモエチル１２５
mg（０．６ミリモル）と反応させた。シリカゲル上での
クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタ
ン＝３：１）後、生成物が油として得ることができた。
収量５０mg（３９％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．２１および１．２３（２×ｓ，
９Ｈ，Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）；１．３６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ3 ）；１．５３および１．５７（２×ｄ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｏ）；１．７５〜２．２５（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０２〜３．１５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 ）；３．２５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；
４．２０〜４．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６およびＣＨＣＨ
3 ）；６．８０〜７．３５および７．７３〜７．８２
（２×ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3 ）Ｏおよび芳香族
Ｈ）。
【００３１】例２１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−〔７−〔（４，４−ジメチルピペラジニウ
ム−１−イル）カルボニル〕−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート
【化４０】 例１４の工程４からの４７５mg（０．８２ミリモル）か
ら出発して、ヒドロキシエチル化合物を工程５に記載の
ように製造した。粗生成物をジクロロメタン１０ml中の
ヨードメタン２１５μl （３．２ミリモル）でアルキル
化した。室温で２４時間後、混合物を真空中で濃縮し、
粗生成物を例１の工程５に記載のように更に反応させ
た。 RLiChroprep ＲＰ１８上でクロマトグラフィーに
かけ凍結乾燥した後、目的生成物３７．９mg（１１％）
が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：
δ＝１．３０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７５〜
１．９５および２．１〜２．２５（２×ｍ，２×１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０３〜３．１５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２８（ｓ，６Ｈ，Ｎ
（ＣＨ3 ）2 ）；３．３〜４．２（ｍ，１０Ｈ，ピペラ
ジン−ＣＨ2 ，Ｈ−６，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；４．
２７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．３９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｈ−５）；７．３３（ｍｃ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．４９（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００３２】例２２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−〔７−〔（モルホリン−４−イル）−カル
ボニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム
【化４１】 工程１ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−〔７−
〔（モルホリン−４−イル）−カルボニル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロナフト〕〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート 例１４の工程４と同様に、ペンタフルオロフェニルエス
テル５００mg（０．７５ミリモル）をモルホリン２１５
μl （２．４８ミリモル）と反応させる。クロマトグラ
フィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝１：１）後、
目的生成物２５１mg（５９％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，
６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．８〜２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ）；３．０〜３．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
ＨおよびＨ−６）；３．４〜３．９（ｍ，８Ｈ，モルホ
リン−ＣＨ2 ）；４．１８〜４．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 およびＨ−５）；４．７６（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．３４（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８５〜６．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１０〜７．４０（ｍ，２Ｈ，
芳香族Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２： アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−〔７−〔（モルホリン−４−イ
ル）−カルボニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フト〕〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート シリルエーテル２３７mg（０．４２ミリモル）を例１４
の工程５と同様に反応させた。 RLiChroprep ＲＰ１８
上でのクロマトグラフィー（溶離剤：水／アセトニトリ
ル勾配）後、生成物７７mg（４１％）が得られた。 1Ｈ
−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３７
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７５〜２．２０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．９０〜３．
１５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．２９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．４〜３．９（ｍ，８Ｈ，
モルホリン−ＣＨ2 ）；４．１８〜４．３５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＨ−５）；５．７７（ｍｃ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ−ＣＨ2 ）；５．２２〜５．５０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８８〜６．
１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．１５〜
７．４０（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．８２（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−〔７−〔（モルホリン−４−イル）−カル
ボニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフト〕
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム 例１の工程５と同様に、アミド７３mg（０．１６ミリモ
ル）を２−エチルヘキサン酸カリウム３５．７mg（０．
１９４ミリモル）および２−エチルヘキサン酸１５μl
（＝０．０９７ミリモル）と反応させた。 RLiChroprep
ＲＰ１８上でのクロマトグラフィー（溶離剤：水／ア
セトニトリル、水から水／アセトニトリル９：１の勾
配）後、カリウム塩３５mg（４８％）が得られた。 1Ｈ
−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３５
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７５〜２．０５およ
び２．１０〜２．３０（２×ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；３．００〜３．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ2 −ＣＨ）；３．３２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ）；３．４５〜４．０２（ｍ，９Ｈ，モルホ
リン−ＣＨ2 およびＨ−６）；４．３３（ｍｃ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；
７．３２（ｍｃ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５０（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００３３】例２３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム
【化４２】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−６，７−
ジメトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−２−イル〕−アゼチジン−２−オン 例１６の工程１に記載のように、６，７−ジメトキシ−
１−テトラロン４．０ｇ（１９．４ミリモル）を反応さ
せた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：
トルエン／酢酸エチル＝３：１）後、生成物１．３ｇ
（３２％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；０．８５（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．９０〜２．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．２０〜２．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；２．６０〜２．７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；２．９０〜３．２０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 およびＨ−３）；３．９０（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；
２．２３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４４（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；
６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−６，７−ジメトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アリルエステル２．３５ｇ（７
７％）をアゼチジン−２−オン２．４３ｇ（５．６ミリ
モル）から合成した。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）：δ＝０．０５（ｓ，３Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ））；０．０７（ｓ，３Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ））；
０．８３（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．１８
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９０〜２．１４
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．１５〜２．
３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９０〜
３．４０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 およびＨ−
３）；３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．９２
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．３２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ3 ）；４．６４（ｍｃ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．８
１（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２５〜
５．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．８
０〜６．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
６．６５（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５０（ｓ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート アリルエステル２．３５ｇ（４．６ミリモル）の環化を
例１に記載のように行った。１６０℃で２０分後、混合
物を仕上げた。クロマトグラフィー後、生成物２３０mg
（１６％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；０．９１（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．２３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．８０〜２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．９０〜３．２０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；３．８
３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3 ）；４．２０〜４．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3
およびＨ−４）；４．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；５．２０〜５．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2 ）；５．８３〜６．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．５９（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．５８（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート 例１の工程４と同様に、ヒドロキシエチル化合物をシリ
ルエーテル３７５mg（０．７３ミリモル）から製造し
た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー後、１
００mg（３４％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．３８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ3 ）；１．６０〜２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 ）；２．３０〜３．２２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；
３．８６（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２０〜４．４０
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＨ−５）；４．６０〜
４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．２
０〜５．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；
５．８８〜６．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；６．６０（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５９
（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム ナトリウム塩１２mg（１４％）が、アリルエステル９０
mg（０．２２５ミリモル）から得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）：δ＝１．３４（ｄ，３Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．６０〜１．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．０２〜２．２０（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９０〜３．１０（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１０〜３．３０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．５８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3 ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２０〜
４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＨ−５）；
６．８６（ｓ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．２４（ｓ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００３４】例２４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム
【化４３】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−５−フル
オロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−イル〕アゼチジン−２−オン 例１６の工程１に記載のように、リチウムジイソプロピ
ルアミドテトラヒドロフラン複合体（シクロヘキサン中
２２．５ミリモル）の１．５モル溶液１５mlを−７８℃
でＴＨＦ １００ml中の５−フルオロ−１−テトラロン
３．２８ｇ（２０．０ミリモル）の溶液に加えた。混合
物を−７８℃で１０分、０℃で３０分間攪拌した。次い
で、ヘキサン中のチタン酸クロロトリイソプロポキシ
（２４ミリモル）の１モル溶液２４mlを−７８℃で滴下
し、混合物をこの温度で７０分間攪拌した。ＴＨＦ １
０mlに溶解された（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３
−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−アゼチジン−２−オン５．７５ｇ（２０ミリモ
ル）添加後、反応混合物を０℃に加温し、この温度で３
０分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液１７０mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。
粗生成物は、２：１の比率の（１Ｓ）−ジアステレオマ
ーおよび（１Ｒ）−ジアステレオマーを含有した。残渣
をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トル
エン／酢酸エチル＝６：１）にかけ、生成物を RLiChro
prep ＲＰ１８上でのクロマトグラフィー（溶離剤：アセトニ
トリル／水＝３：１）にかけてジアステレオマーを分離
した。収量１．０５ｇ（１３％）、白色結晶。 1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．
０９（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 ）；０．８８（ｓ，
９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ3 ）；１．９９〜２．１７（２×ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．７０〜３．０１（ｍ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−３）；４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．
４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．７８（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；７．２０〜７．４１（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．８２（ｍ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−５−フルオロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アゼチジノン０．９５ｇ（２．
４２ミリモル）をアシル化した。粗生成物は、ペンタン
（１５ml）と共に攪拌することによって精製した。収量
０．５５ｇ（４６％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．０６および０．０８（２×ｓ，
２×３Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 ）；０．８４（ｓ，９Ｈ，
ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．１９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）；１．９０〜２．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；２．８０〜３．００（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．１８〜３．３９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ
−ＣＨ2 −ＣＨ2 およびＨ−３）；４．３６（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−４）；４．８０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．５２および５．４０（２×ｄ，２×１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2 ）；７．２０〜７．４０（ｍ，２Ｈ，芳
香族Ｈ）；７．８４（ｄｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（５−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１
−ａ〕カルバペン−２−エム−カルボキシレート 例１の工程３と同様に、工程２からの生成物０．５５ｇ
（１．０９ミリモル）を１６０℃でメシチレン２０ml中
で環化した。この温度で４５分後、混合物を仕上げ、粗
生成物をクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸
エチル＝５０：１）にかけた。収量４６０mg（８９
％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ
＝０．１０（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 ）；０．９０
（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２７（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８０〜２．１３（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．９５〜３．０４（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１７（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６）；４．２０〜４．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＣ
Ｈ−ＣＨ3 ）；４．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．２５および５．４１（２×ｓ，２×１Ｈ，
ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．８１（ｄｄ，１Ｈ，芳香族
Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．４０
（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（５−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート 例１の工程４に記載のように、４５０mg（０．９５ミリ
モル）を反応させた。粗生成物をシリカゲル上でのクロ
マトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝１：
１）にかけた。収量２４０mg（７１％）。物質は、直ち
に更に反応させた。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム 例１の工程５と同様に、２４０mg（０．６７ミリモル）
を反応させた。粗生成物を RLiChroprep ＲＰ１８上で
のクロマトグラフィー（溶離剤：水）にかけた。収量５
７mg（２４％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ
2 Ｏ）：δ＝１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．７１〜１．９６および２．１７〜２．３０（２×
ｍ，２×１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；２．８５〜
２．９８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；３．０
７〜３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ）；
３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．２３〜４．３８
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−５）；６．９７〜７．３７（ｍ，３Ｈ，芳香族
Ｈ）。
【００３５】例２５ ピバロイルオキシメチル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−（チオクロマ
ノ）−〔１，２−ｃ〕カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート
【化４４】 例１９に記載のように、臭化ナトリウム１２mg（０．１
２ミリモル）をピバル酸クロロメチル１８mg（０．１２
ミリモル）に加え、次いで、混合物を（１Ｓ，５Ｒ，６
Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−（チ
オクロマノ）〔１，２−ｃ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸カリウム（例８）１８mg（０．０５ミリモ
ル）と反応させた。タイトル化合物１５mg（８１％）が
得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ＝１．２５（ｓ，９Ｈ， Ｃ（Ｃ
Ｈ3 ）3 ）；１．３６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
３．００〜３．４５（ｍ，４Ｈ，Ｓ−ＣＨ2 −ＣＨおよ
びＨ−６）；４．３６（ｍｃ，１Ｈ， ＣＨ−ＣＨ
3 ）；４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；５．９１（ｍ
ｃ，２Ｈ， ＯＣＨ2 ）；６．９８〜７．２７（ｍ，３
Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００３６】例２６ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル〕アゼチジン−２−オン 例１からの工程１の１．６ｇ（４．３ミリモル）をアセ
トニトリル８．５mlに溶解し、三フッ化ホウ素エーテル
錯化合物０．９６mlを０℃で加えた。０℃で１５分後、
反応を完了し、各々１０mlの酢酸エチルと水とを加え
た。pHを７．０に調整し、水相を再度酢酸エチルで抽出
した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、抽出物を真空
中で濃縮乾固した。収量：油８０５mg（７３％）。この
油は冷蔵庫での放置時に固体になった。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝１．４０（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８５〜２．０８および２．１
９〜２．３６（２×ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；２．７３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．０３〜３．１８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３および
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
４）；４．２０（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４
５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．１７（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；７．２５〜７．３８および７．４８〜７．５９
（２×ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）。 工程２ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−トリエチルシリ
ルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル〕−アゼチ
ジン−２−オン ピリジン０．０６mlおよびトリエチルクロロシラン０．
１mlを０℃で無水塩化メチレン３ml中の工程１からのヒ
ドロキシエチル化合物１００mg（０．３９ミリモル）に
順次加え、次いで、室温で３時間攪拌した。反応混合物
を塩化メチレン１０mlで希釈し、希塩酸、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液、水で順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥
し真空中で濃縮した後、残渣をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィー（溶離剤：トルエン／酢酸エチル＝１：
２）にかけた。収量１２２mg（８５％）。 1Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝０．５０〜０．７
０（２×ｍ，６Ｈおよび９Ｈ，ＳｉＣＨ2 ＣＨ3 ）；
１．２８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９５〜２．
３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．７６
（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０２〜
３．１６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 およびＨ−
３）；４．２３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．４
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．８（ｂｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）；７．２２〜７．３８および７．４５〜７．５７
（２×ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈ）；８．０２（ｄｄ，１Ｈ，
芳香族Ｈ）。更に他の反応を例３に記載のように行っ
た。
【００３７】例２７ １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル＝（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−
ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【化４５】 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
カリウム（例１）１００mg（０．３０ミリモル）を無水
ＤＭＦ ２．５mlに溶解し、ヨウ化１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル１４５mg（０．５９ミリモル）を
０℃で加えた。３０分後、反応混合物を水１０ｍｌに取
り上げ、毎回２０mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、残
渣を RLiChroprep ＲＰ１８上でのクロマトグラフィー
（溶離剤：水／アセトニトリル勾配）にかけた。収量６
０mg（４９％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）：δ＝１．１７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．
２４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 −ＣＨ3 ）；１．４７（ｄ，
３Ｈ，Ｏ2 ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．７５〜２．１２（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０２（ｍｃ，２
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１８〜３．３３
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；３．４０（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；４．０３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
3 ）；４．１９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2 −ＣＨ3 ）；４．
３０および４．３５（２×ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；５．
１２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）；６．９３（ｍｃ，１Ｈ，ＯＣ
Ｈ（ＣＨ3 ）Ｏ）；７．０４〜７．３４および７．４８
〜７．７０（２×ｍ，４Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００３８】例２８ １−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル＝（１
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート
【化４６】 例２７に記載のように、カリウム塩１００mg（０．３０
ミリモル）とヨウ化１−（イソブトキシカルボニルオキ
シ）エチル１５７mg（０．５８ミリモル）とを反応させ
た。 RLiChroprep ＲＰ１８上でのクロマトグラフィー
後、プロドラッグエステル５２mg（４０％）が得られ
た。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝
０．９３（２×ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3 ）2 ）；１．０
６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．２７〜１．４１
（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3 ）ＯおよびＣＨ−（Ｃ
Ｈ3 ）2 ）；１．７７〜２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；３．０２（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．２０〜３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
６）；３．３６〜３．４５（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．８０〜４．０８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 およびＯＣＨ2 −ＣＨ）；４．３０および４．３６
（２×ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；５．０８および５．１３
（２×ｄ，１Ｈ，ＯＨ）；６．８２（ｍｃ，１Ｈ，ＯＣ
Ｈ（ＣＨ3 ）Ｏ）；７．０４〜７．３３（ｍ，３Ｈ，芳
香族Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００３９】例２９ １−（ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル＝
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）
〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート
【化４７】 例２７と同様に、カリウム塩１００mg（０．３０ミリモ
ル）を０℃でヨウ化１−（ｓｅｃ−ブトキシカルボニル
オキシ）エチル１５７mg（０．５８ミリモル）と反応さ
せた。 RLiChroprep ＲＰ１８上での精製後、生成物
が、油として得ることができた。収量７２mg（５５
％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝
０．９４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ3 ）；１．１０〜
１．２８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）ＣＨ2 ）；１．４７（ｄ，３Ｈ，ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3 ）Ｏ）；１．５８（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ3 ）；１．８６〜２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2
−ＣＨ2 ）；３．０２（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．１９〜３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６）；
３．４０（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；４．
０３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．２７および
４．３５（２×ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；４．６５（ｍ
ｃ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 ）；５．０８および
５．１２（２×ｄ，１Ｈ，ＯＨ）；６．３８（ｍｃ，１
Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3 ）Ｏ）；７．０７〜７．３２（ｍ，
３Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００４０】例３０ １−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル＝（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１−
ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
【化４８】 例２７に記載のように、カリウム塩１００mg（０．３０
ミリモル）をヨウ化１−（ブトキシカルボニルオキシ）
エチル１５７mg（０．５８ミリモル）と反応させた。 R
LiChroprep ＲＰ１８上でのクロマトグラフィー後、生
成物４４mg（３４％）が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ
2 −ＣＨ3 ）；１．１５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；
１．２０〜１．６６（ｍ，７Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨ3 ）Ｏお
よびＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ3 ）；１．７５〜２．１３
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０３（ｍ
ｃ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２３〜３．４
２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６およびＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；
４．０２（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．１５
（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ2 ）；４．２８および４．３３（２
×ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５）；５．０８および５．１１（２
×ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．８３（ｍｃ，１Ｈ，ＯＣＨ
（ＣＨ3 ）Ｏ）；７．０７〜７．３４（ｍ，３Ｈ，芳香
族Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。
【００４１】例３１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸カリウム
【化４９】 工程１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）−６−メト
キシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−１−イル〕アゼチジン−２−オン 例１６の工程１と同様に、６−メトキシテトラロン５０
ｇ（２８４ミリモル）を４−アセトキシ−３〔（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕アゼチ
ジン−２−オン７１ｇ（２４７ミリモル）と反応させ
た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ト
ルエン／酢酸エチル＝２：１）にかけ、次いで、ｎ−ヘ
プタンから結晶化した後、β−異性体２４．５ｇ（２５
％）が単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：δ＝０．０９（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；
０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２７
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９５〜２．０６およ
び２．２０〜２．３３（２×ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 ）；２．６９（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 ）；３．０１〜３．１２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −
ＣＨ2 およびＨ−３）；３．８７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3 ）；４．２６（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．
４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）；５．７２（ｂｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．８４
（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。 工程２ アリル＝〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（２Ｒ）
−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル〕−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−オキソアセテート 例１の工程２と同様に、アゼチジノン２．４ｇ（５．９
５ミリモル）を塩化アリルオキサリルと反応させた。シ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エー
テル／酢酸エチル＝４：１）にかけた後、生成物２．４
ｇ（７８％）が淡黄色の固体として得られた。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２００ＭＨｚ）：δ＝０．０７およ
び０．０８（２×ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；０．８４
（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）；１．１８（ｄ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．９０〜２．３２（ｍ，２Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０２〜３．２３（ｍ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−３）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．３５
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．６５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−４）；４．８０（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；５．３６（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ
2 ）；５．９７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；６．９４
（ｍｃ，１Ｈ，芳香族Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ，芳香
族Ｈ）。 工程３ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−（６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト）〔２，１
−ａ〕カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 例１の工程３に記載のように、アリルエステル２．４ｇ
（４．６ミリモル）を無水メシチレン中で環化した。シ
リカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン
／酢酸エチル＝３０：１）後、生成物７５０mg（３３
％）が単離された。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3 ）：δ＝０．０７（ｓ，６Ｈ，ＳｉＣＨ3 ）；
０．９０（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ3 ）3 ）；１．２７
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；１．８０〜２．１４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．０３（ｍ
ｃ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１０（ｍｃ，
１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．２５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−６）；３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．
１５〜４．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 およびＨ−
５）；４．７８（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．３４（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；５．９７（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝Ｃ
Ｈ2 ）；６．６０〜６．７７（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；
７．８３（ｄ，１Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程４ アリル＝（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル〕−（６−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート 例１の工程４と同様に、ヒドロキシエチル化合物をシリ
ルエーテル５００mg（１．０３ミリモル）から製造し
た。収量１３０mg（３４％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１．１６（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ3 ）； １．７２〜２．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 ）；２．９８（ｍｃ， ２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ
2 −ＣＨ2 ）；３．０９〜３．２７（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．３４（ｄ，１Ｈ，
Ｈ−６）；３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．００
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．２８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−５）；４．６９（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝
ＣＨ2 ）；５．０７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）；５．１９〜
５．４３（ｍｃ，２Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；５．
９３（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）；６．６３
〜６．７６（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６０（ｄ，１
Ｈ，芳香族Ｈ）。 工程５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル〕（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフト）〔２，１−ａ〕カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸カリウム 例１の工程５と同様に、アリルエステル１１４mg（０．
３０８ミリモル）を反応させた。 RLiChroprep ＲＰ１
８上でのクロマトグラフィー（溶離剤：水、アセトニト
リル勾配０〜１５％）にかけ、凍結乾燥した後、カリウ
ム塩４８mg（４２％）得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（２００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−
ＣＨ3 ）；１．６２および１．９４（２×ｍｃ，２Ｈ，
ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；２．７５〜３．００（ｍ，３
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；３．１６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈ−６）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．９５
（ｍｃ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3 ）；４．０７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈ−５）；４．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．５
２〜６．７３（ｍ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．６８（ｄ，
１Ｈ，芳香族Ｈ）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/147 7019−4Ｃ 495/14 Ｆ 9164−4Ｃ (72)発明者 ノルベルト、クラス ドイツ連邦共和国フランクフルト、アム、 マイン、90、ゲオルク‐シュパイアー‐シ ュトラーセ、60 (72)発明者 ルドルフ、ラトレル ドイツ連邦共和国ケーニヒシュタイン／タ ウヌス、ホイホールウェーク、６ハー (72)発明者 テオ、ボルマン ドイツ連邦共和国ホーフハイム、アム、タ ウヌス、ガルテンシュトラーセ、25 (72)発明者 ミヒャル、リムベルト ドイツ連邦共和国ホーフハイム、アム、タ ウヌス、アム、アルテン、ビルンバウム、 21 (72)発明者 アストリト、マルクス ドイツ連邦共和国リーダーバッハ、ズルツ バッヒェル、シュトラーセ、６

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉのβ−ラクタム抗生物質、およびその
    製薬上許容可能な塩： 【化１】 〔式中、Ｘは、 （ＣＨ2 ）n （式中、ｎは０、１または２である）；Ｃ
    Ｒ（ａ）Ｒ（ｂ）（式中、Ｒ（ａ）およびＲ（ｂ）は下
    記基：Ｈ；（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル；非置換であるか
    （Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ（Ｃ1 〜
    Ｃ4 ）アルキル、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
    ル、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＯＣＯＣ6
    Ｈ5 またはＮＨＣ6 Ｈ5 で置換されているフェニルまた
    はナフチルからなる群から選ばれるアリール；１〜４個
    のＮ、ＯまたはＳ原子を有し且つ非置換であるか（Ｃ1
    〜Ｃ4 ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
    アルキル、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＮＨ
    2 、ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＯＣＯＣ6 Ｈ5 また
    はＮＨＣ6 Ｈ5 で置換されている５〜６員環からなる群
    から選ばれるヘテロアリールから互いに独立に選ぶこと
    ができる）；Ｏ；ＳＯn （式中、ｎは０、１または２で
    ある）；ＮＲ（ｃ）（式中、Ｒ（ｃ）はＨ、（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルキル、アリール、ＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキ
    ル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、（Ｃ1 〜
    Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    スルホニルおよびアリールスルホニルからなる群から選
    ばれる）であり、Ｒ（１）は、 同一または異種であって、Ｈおよび（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アル
    キルからなる群から選ばれる４個までの置換基、アリー
    ル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯn （Ｃ1 〜
    Ｃ6 ）アルキル（式中、ｎは０、１または２である）、
    ＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）（式中、Ｒ（ｂ）およびＲ（ｃ）は
    上に定義の通りである）、ＣＮ、ＮＯ2 、Ｃ（Ｒ
    （ａ））＝ＮＯＲ（ｂ）（式中、Ｒ（ａ）およびＲ
    （ｂ）は上に定義の通りである）からなる群から選ばれ
    る置換基、ＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＯＣＯ
    ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）（式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は
    下記基：水素および（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルから互いに
    独立に選ばれ、ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）は５または６員環系
    に対応することもできる）、ＳＯ2 ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）
    （式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は上に定義の通りであ
    る）、ＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＣＯアリール、Ｃ
    Ｏ2 Ｈ、ＣＯ2 （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＣＯＮＲ
    （ｄ）Ｒ（ｅ）（式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は上に
    定義の通りである）、ＣＨ2 Ｒ（ｆ）（式中、Ｒ（ｆ）
    は下記基：ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、
    アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキ
    シ、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルチオ、アリールチオ、ヘテ
    ロアリールチオおよびそれらから誘導できるスルフィニ
    ルおよびスルホニル化合物、およびＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）
    （式中、Ｒ（ｂ）およびＲ（ｃ）は上に定義の通りであ
    る）から選ばれ、Ｒ（ｂ）Ｒ（ｃ）はさらに環式または
    複素環式系の一部であることができる）からなる群から
    選ばれる２個までの置換基；ＮＨＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル；ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 またはＮＨＣＯ−ナフチルで
    あり；Ｒ（２）は、 Ｈ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ（ａ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＣＯＲ
    （ａ））ＣＨ3 、ＣＨ2 ＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）、ＣＨ（Ｎ
    Ｒ（ｂ）Ｒ（ｃ））ＣＨ3 、Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＮＲ
    （ａ）、ＣＨ〔 +ＮＲ（ｇ）Ｒ（ｈ）Ｒ（ｉ）〕ＣＨ3
    （式中、Ｒ（ａ）、Ｒ（ｂ）およびＲ（ｃ）はＲ（１）
    で定義の通りであり、Ｒ（ｇ）、Ｒ（ｈ）およびＲ
    （ｉ）は互いに独立しており、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    基；ＮＨ2 ；ＮＨＲ（ａ）Ｒ（ｂ）；ＮＨＣＯ（Ｃ1 〜
    Ｃ6 ）アルキル；ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 またはＮＨＣＯ−ナ
    フチルである）であり；Ｒ（３）は、 Ｈ、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル−ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル−ＯＣＯ2 （Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルキルまたは（５−メチル−１，３−ジオキソレ
    ン−２−オン−４−イル）メチルであり、５位における
    好ましい立体化学はＲであり且つ６位における好ましい
    立体化学はＳである〕。
  2. 【請求項２】式Ｉのβ−ラクタム抗生物質、およびその
    製薬上許容可能な塩： 【化２】 〔式中、Ｘは、 （ＣＨ2 ）n （式中、ｎは０、１または２である）；Ｃ
    Ｒ（ａ）Ｒ（ｂ）（式中、Ｒ（ａ）およびＲ（ｂ）は下
    記基：Ｈ；（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル；非置換であるか
    （Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ（Ｃ1 〜
    Ｃ4 ）アルキル、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
    ル、ＮＨ2 、ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＯＣＯＣ6
    Ｈ5 またはＮＨＣ6 Ｈ5 で置換されているフェニルまた
    はナフチルからなる群から選ばれるアリール；１〜４個
    のＮ、ＯまたはＳ原子を有し且つ非置換であるか（Ｃ1
    〜Ｃ4 ）アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
    アルキル、ＯＨ、ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＮＨ
    2 、ＮＨ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＯＣＯＣ6 Ｈ5 また
    はＮＨＣ6 Ｈ5 で置換されている５〜６員環からなる群
    から選ばれるヘテロアリールから互いに独立に選ぶこと
    ができる）；Ｏ；ＳＯn （式中、ｎは０、１または２で
    ある）；ＮＲ（ｃ）（式中、Ｒ（ｃ）はＨ、（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルキル、アリール、ＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキ
    ル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、（Ｃ1 〜
    Ｃ6 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    スルホニルおよびアリールスルホニルからなる群から選
    ばれる）であり、Ｒ（１）は、 同一または異種であり、Ｈおよび（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキ
    ルからなる群から選ばれる４個までの置換基、アリー
    ル、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯn （Ｃ1 〜
    Ｃ6 ）アルキル（式中、ｎは０、１または２である）、
    ＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）（式中、Ｒ（ｂ）およびＲ（ｃ）は
    上に定義の通りである）、ＣＮ、ＮＯ2 、Ｃ（Ｒ
    （ａ））＝ＮＯＲ（ｂ）（式中、Ｒ（ａ）およびＲ
    （ｂ）は上に定義の通りである）からなる群から選ばれ
    る置換基、ＣＦ3 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）アルキル、ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＯＣＯ
    ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）（式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は
    下記基：水素および（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルから互いに
    独立に選ばれ、ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）は５または６員環系
    に対応することもできる）、ＳＯ2 ＮＲ（ｄ）Ｒ（ｅ）
    （式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は上に定義の通りであ
    る）、ＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ 6 ）アルキル、ＣＯアリール、Ｃ
    Ｏ2 Ｈ、ＣＯ2 （Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、ＣＯＮＲ
    （ｄ）Ｒ（ｅ）（式中、Ｒ（ｄ）およびＲ（ｅ）は上に
    定義の通りである）、ＣＨ2 Ｒ（ｆ）（式中、Ｒ（ｆ）
    は下記基：ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルコキシ、
    アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキ
    シ、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルチオ、アリールチオ、ヘテ
    ロアリールチオおよびそれらから誘導できるスルフィニ
    ルおよびスルホニル化合物、およびＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）
    （式中、Ｒ（ｂ）およびＲ（ｃ）は上に定義の通りであ
    る）から選ばれ、Ｒ（ｂ）Ｒ（ｃ）はさらに環式または
    複素環式系の一部であることができる）からなる群から
    選ばれる２個までの置換基；ＮＨＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル；ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 またはＮＨＣＯ−ナフチルで
    あり；Ｒ（２）は、 Ｈ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＣ
    ＯＲ（ａ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＣＯＲ
    （ａ））ＣＨ3 、ＣＨ2 ＮＲ（ｂ）Ｒ（ｃ）、ＣＨ（Ｎ
    Ｒ（ｂ）Ｒ（ｃ））ＣＨ3 、Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＮＲ
    （ａ）、ＣＨ〔 +ＮＲ（ｇ）Ｒ（ｈ）Ｒ（ｉ）〕ＣＨ3
    （式中、Ｒ（ａ）、Ｒ（ｂ）およびＲ（ｃ）はＲ（１）
    で定義の通りであり、Ｒ（ｇ）、Ｒ（ｈ）およびＲ
    （ｉ）は互いに無関係であり、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル
    基；ＮＨ2 ；ＮＨＲ（ａ）Ｒ（ｂ）；ＮＨＣＯ（Ｃ1 〜
    Ｃ6 ）アルキル；ＮＨＣＯＣ6 Ｈ5 またはＮＨＣＯ−ナ
    フチルである）であり；Ｒ（３）は、 Ｈ、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル−ＯＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
    ルキル、、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル−ＯＣＯ2 （Ｃ1 〜
    Ｃ6 ）アルキルまたは（５−メチル−１，３−ジオキソ
    レン−２−オン−４−イル）メチルであり、５位におけ
    る好ましい立体化学はＲであり且つ６位における好まし
    い立体化学はＳであるが、Ｒ（１）が４回水素である化
    合物を排除する〕。
  3. 【請求項３】置換基が下記の意味を有する、請求項１に
    記載の化合物Ｉ：Ｘは、ＣＨ2 ；Ｃ（ＣＨ3 ）2 ；ＣＨ
    −フェニル；Ｏ；ＳＯn （式中、ｎは０、１または２で
    ある）；ＮＳＯ2 ＣＨ3 ；ＮＳＯ2 −Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3
    であり；それらのうちＣＨ2 およびＳＯn （式中、ｎは
    ０、１または２である）が特に好ましく、 Ｒ（１）は、Ｈ、ＣＨ3 、Ｃ6 Ｈ5 、 【化３】 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ3 、ＯＨ、ＯＣＯＣＨ3 、ＯＣ
    ＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ5 、ＮＨ2 、ＮＨＣＯＣＨ3 、ＮＨＳＯ
    2 ＣＨ3 、ＮＨＳＯ2 −Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 、ＮＨＣＯＣ
    Ｈ2 ＮＨ2 、ＣＮ、ＣＯＣＨ3 、Ｃ（ＣＨ3 ）＝ＮＯ
    Ｈ、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 ＣＨ3 、ＣＯＮＨ2 、ＣＯＮ（Ｃ
    Ｈ3 ）2 、 【化４】 ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 、ＣＨ2
    ＳＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2 、ＣＨ2
    ＳＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨＣＨ（＝ＮＨ）、ＣＨ2 ＳＣ
    6 Ｈ5 、 【化５】 ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）2 、ＣＨ2 ＮＨＣＯＣＨ2 ＮＨ2 、 【化６】 ＣＨ2 ＯＨであり、 Ｒ（２）は、Ｈ、ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＨ、
    ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＣＯＣＨ3 ）ＣＨ3 、Ｃ
    Ｈ（ＯＣＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＣＯＣ
    Ｈ2 Ｏ−Ｃ6 Ｈ5 ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＮＨ2 ）ＣＨ3 、Ｃ
    Ｈ〔Ｎ+ （ＣＨ3 ）3 〕ＣＨ3 、ＣＨ（ＮＨＣＯＣ
    Ｈ3 ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＮＨＳＯ2 ＣＨ3 ）ＣＨ3 、ＣＨ
    （ＮＨＳＯ2 Ｃ6 Ｈ5 ）ＣＨ3 、ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ2
    ＮＨ2 ）ＣＨ3 であり、それらのうちＲ配置を有するＣ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＨ3 が特に好ましく、 Ｒ（３）は、Ｈ、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＣ
    Ｈ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 ＯＣＯＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2
    ＯＣＯＣＨ（ＣＨ3 ）2 、ＣＨ2 ＯＣＯＣ（Ｃ
    Ｈ3 ）3 、ＣＨ2 ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 ＣＨ3 、
    ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ2 ＣＨ3 ）Ｏ
    ＣＯＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯＣ（ＣＨ3 ）3 、Ｃ
    Ｈ（ＣＨ3 ）ＯＣＯ2 ＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯ2
    ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ3 ）ＯＣＯ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）
    2 、ＣＨ2 ＯＣＯ2 ＣＨ3 である。
  4. 【請求項４】Ｒ（２）がＮＨ2 、ＮＨＲ（ａ）Ｒ
    （ｂ）、ＮＨＣＯ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、ＮＨＣＯＣ
    6 Ｈ5 またはＮＨＣＯ−ナフチルの意味を有する、請求
    項１に記載の化合物Ｉ。
  5. 【請求項５】立体化学が５Ｒ、６Ｓである、請求項１に
    記載の化合物Ｉ。
  6. 【請求項６】ａ）式II 【化７】 （式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＸは請求項１に定義
    の通りであり、ＮＨおよびＯＨ基は必要ならば保護基で
    置換され且つＲ（５）はカルボキシル保護基である）の
    化合物を調製し、 式IIの化合物をアルカン亜ホスホン酸エステルで環化
    し、 保護基を除去し、 必要ならば、得られた生成物を製薬上許容可能な塩に転
    化し、または ｂ）式III 【化８】 （式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＸは請求項１に定義
    の通りであり、ＮＨおよびＯＨ基は必要ならば保護基で
    置換され且つＲ（５）はカルボキシル保護基またはＲ
    （３）で記載の基の１つである）の化合物を調製し、 式III の化合物を加熱することによって環化し、 必要ならば、保護基を除去し、 必要ならば、得られた生成物Ｉを製薬上許容可能な塩に
    転化し、またはｃ）プロセス変法（ａ）および（ｂ）に
    よって得られたＲ（３）が水素である式Ｉの化合物をＲ
    （３）で与えられた基を有するエステルに転化すること
    を特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそ
    の製薬上許容可能な塩の製造法。
  7. 【請求項７】感染症の治療用薬物の製造のための請求項
    １に記載の化合物Ｉの使用。
  8. 【請求項８】請求項１に記載の有効量の化合物Ｉを製薬
    上通常の添加剤と共に用意し、治療すべき人に投与する
    ことを特徴とする感染症の治療法。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の有効量の化合物Ｉを含有
    することを特徴とする感染症の治療用組成物。
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