JPH0798821B2

JPH0798821B2 - ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム

Info

Publication number: JPH0798821B2
Application number: JP3280912A
Authority: JP
Inventors: デー．カマロヴジ; エル．グリーンリーマーク; ピー．ディニッノフランク; ヴィ．ヘックジェームス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-07-31
Publication date: 1995-10-25
Anticipated expiration: 2010-10-25
Also published as: KR920004389A; IL99011A0; PT98521A; NZ239187A; AU8151891A; FI913654A; JPH05105681A; FI913654A0; CA2048279A1; MX9100467A; IE912708A1; EP0469844A1; NO912979D0; NO912979L; AU643308B2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は２位側鎖が以下で更に詳細に記載
される種々のアニオン及び中性置換基によって置換され
たフルオレン−９−オン部分に特徴のあるカルバペネム
類の抗菌剤に関する。チエナマイシンは広いスペクトル
を有する初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有
する。

【化２６】後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され、
式

【化２７】を有する。

【０００２】本発明の２−（９−フルオレノニル）−カ
ルバペネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴で
はない。むしろ、これらの活性スペクトルは主にグラム
陽性菌特にメチシリン耐性−スタフィロコッカスアウ
レウス（Staphylococcus aureus ）、（ＭＲＳＡ）メチ
シリン耐性スタフィロコッカスエピデルミディス（St
aphylococcus epidermidis）（ＭＲＳＥ）及びメチシリ
ン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococci ）
（ＭＲＣＮＳ）に限定される。従って本発明の抗菌化合
物は抑えるのが難しい病原菌の治療法に多大な貢献をす
る。更にその上このような病原菌（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮ
Ｓ）に対して有効であると同時に安全な即ち望ましくな
い毒性副作用のない薬剤がますます必要とされている。
β−ラクタム抗菌剤でこれらの要件を満たすものはまだ
見い出されていない。また現在の選択された薬剤バンコ
マイシン（糖ペプチド抗菌剤）はＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ
病原菌に於て耐性度が常に増加することを経験してい
る。更に最近例えばアミノメチル及び置換アミノメチル
で任意に置換されたアリール部分である２−置換基を有
するカルバペネム抗菌剤が記載されている。これらの薬
剤は米国特許第4,５４3,２５７号及び同第4,２６0,６２
７号に記載され、式

【化２８】を有する。

【０００３】しかしながら本発明の化合物の特徴である
置換フルオレン−９−オニル２−置換基の記載も示唆も
なく本発明の化合物の驚くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性も示唆されていない。欧州特許出願第０
２７７７４３号は式

【化２９】で表わされる化合物の個々の種類が記載されているが、
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。

【０００４】最近メルクアンドカンパニー社は米国特許
出願第５６1,５４１号及び同第５６1,５４７号（代理人
整理番号各々１７９３８及び１８０９３）を出願し抗−
ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を有する２−及び３−（フル
オレン−９−オニル）−２−カルバペネム類を開示し
た。本発明は２−及び３−フルオレン−９−オニル−２
−カルバペネム抗菌剤の製造に有用な中間体を開示す
る。

【０００５】本発明を要約すると、本発明は式

【化３０】〔式中Ｙは

【化３１】である。ＲはＨ又はCH₃であるR¹及びR²は独立してＨ、
CH₃−、CH₃CH₂−、（CH₃)₂CH −、HOCH₂−、CH₃CH(O
H) −、(CH₃)₂C(OH) −、FCH₂CH(OH)−、F₂CHCH(OH)
−、F₃CCH(OH) −、CH₃CH(F)−、CH₃CF₂−又は(CH₃)₂C
(F)−である。

【０００６】R^aは以下に示されるラジカルから独立し
て選択される。但し水素以外の R^a置換基は４コ以下で
ある。ａ）水素、ｂ）トリフルオロメチル基：−CF₃、ｃ）ハロゲン原子：−Br、−Cl、−Ｆ又は−Ｉ、ｄ）C₁〜C₄アルコキシラジカル：−OC₁ 〜₄アルキル、
アルキルは R^qで任意にモノ置換されてもよく、R^qは
−OH、−OCH₃、−CN、−C(O)NH₂、−OC(O)NH₂、CHO 、
−OC(O)N(CH₃)₂、−SO₂NH₂、−SO₂N(CH₃)₂、−SOCH₃、
−SO₂CH₃、−Ｆ、−CF₃、−COOM^a(M^aは水素、アルカ
リ金属、メチル又はフェニルである）、テトラゾリル
（結合点はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子
の１つは上で定義した M^aでモノ置換される）及び−SO
₃M^b(M^bは水素又はアルカリ金属である）からなる群か
ら選択される基である、ｅ）ヒドロキシ基：−OH、ｆ）式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ） R^sのカルボニルオキシラジカ
ル、R^sはC₁〜₄アルキル又はフェニルであり、各々上
で定義した R^qで任意にモノ置換されてもよい、ｇ）式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R^zのカルバモイルオ
キシラジカル、R^y及び R^zは独立してＨ、C₁〜₄アル
キル（上で定義した R^qで任意にモノ置換されてもよ
い）であるか、一緒になって３〜５員アルキレンラジカ
ルで環（上で定義した R^qで任意に置換されてもよい）
を形成するか又は一緒に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
又は−Ｓ（Ｏ）₂−で中断された２〜４員アルキレンラ
ジカルで環（環は上で定義した R^qで任意にモノ置換さ
れる）を形成する。

【０００７】ｈ）イオウラジカル：−Ｓ（Ｏ）n − R^s ｎ＝０〜２及び R^sは上で定義したとおりである、ｉ）スルファモイル基：−SO₂N（ R^y） R^z R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｊ）アジド：N₃ ｋ）ホルムアミド基：−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、R^t
はＨ又はC₁〜₄アルキルであり、このアルキルは上で定
義した R^qで任意にモノ置換されてもよい、ｌ）（C₁〜C₄アルキル）カルボニルアミノラジカル：−
Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）C₁〜₄アルキル、R^tは上で定義
した通りであり、アルキル基もまた上で定義した R^qで
任意にモノ置換されてもよい、ｍ）（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニルアミノラジカル：
−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）OC₁ 〜₄アルキル、R^tは上で
定義した通りであり、アルキル基もまた上で定義した R
^qで任意にモノ置換されてもよい、ｎ）ウレイド基：−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R
^z、R^t、 R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｏ）スルホンアミド基：−Ｎ（ R^t）SO₂R^s R^s及び R^tは上で定義した通りである、ｐ）シアノ基：−CN、ｑ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−CH（OCH₃)₂、ｒ）カルボニルがアセタール化された（C₁〜C₄アルキ
ル）カルボニルラジカル：−Ｃ（OCH₃)₂C₁〜₄アルキル
（アルキルは上で定義した R^qで任意にモノ置換されて
もよい）、ｓ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ） R^s R^sは上で定義した通りである、ｔ）酸素又は炭素原子がC₁〜C₄アルキル基で任意に置換
されるヒドロキシイミノメチルラジカル：−（Ｃ＝NO R
^z） R^y、R^y及び R^zは上で定義した通りであるが、
但しこれらは一緒に結合して環を形成しない、

【０００８】ｕ）（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニルラジ
カル：−（Ｃ＝Ｏ）OC₁ 〜₄アルキル、アルキルは上で
定義した R^qで任意にモノ置換されてもよい、ｖ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R
^z、R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｗ）窒素原子をC₁〜C₄アルキル基で更に置換することが
できるＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（C₁〜₄ アル
コキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（OR
^y) R^z、R^y及び R^zは上で定義した通りであるが、
但しこれらは一緒に結合して環を形成することができな
い、ｘ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（ R^y）
R^z、R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｙ）カルボキシル：−COOM^b(M^bは上で定義した通りで
ある）、ｚ）チオシアネート：−SCN 、

【０００９】aa) トリフルオロメチルチオ：−SCF₃、 ab) テトラゾリル（結合点はテトラゾール環の炭素原子
であり窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上で定
義した R^qで任意に置換されてもよいC₁〜C₄アルキルで
モノ置換されてもよい）、 ac) ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（OM^b)₂〕；アルキルホスホノ
｛Ｐ＝Ｏ（OM^b）−〔Ｏ（C₁〜C₄アルキル）〕｝；アル
キルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（OM^b) −（C₁〜C₄アルキ
ル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（OM^b) Ｎ（ R^y） R
^z及びＰ＝Ｏ（OM^b)NH R^x〕；スルフィノ（SO₂N M^b)
；スルホ（SO₃M^b) ；構造CONM^bSO₂R^x、CONM^bSO₂N
(R^y)R^z、SO₂ NM^bCON (R^y )R ^z及びSO₂N M^bCNから
選択されるアシスルホンアミドからなる群から選択され
るアニオン官能基、R^xはフェニル又はヘテロアリール
であり、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を有する
単環芳香族炭化水素であり、炭素原子が結合点であり、
炭素原子の１個が窒素原子に置き換えられており、更に
１個の炭素原子がＯ又はＳから選択されるヘテロ原子に
任意に置き換えられてもよく、更に１〜２個の炭素原子
が窒素ヘテロ原子に任意に置き換えられてもよく、フェ
ニル及びヘテロアリールは上で定義した R^qで任意にモ
ノ置換されてもよく、 M^bは上で定義した通りであり、
R^y及び R^zは上で定義した通りである。 ad) C₅〜C₇シクロアルキル基｛環の炭素原子の１個が
Ｏ、Ｓ、NH又はＮ（C₁〜C₄アルキル）から選択されるヘ
テロ原子に置き換えられ、更に１個の炭素がNH又はＮ
（C₁〜C₄アルキル）に置き換えることができ、各窒素ヘ
テロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子の両方の
結合水素原子が１個の酸素原子に置き換えられてカルボ
ニル部分を形成し、環に１又は２個のカルボニル部分が
存在する｝、 ae) 上の置換基 b）〜ad）及び上で定義した R^qで任意
に置換されてもよいフェニルの１つで任意にモノ置換さ
れてもよいC₂〜C₄アルケニルラジカル、 af) 上の置換基ｂ）〜ad）の１つで任意にモノ置換され
たC₂〜C₄アルキニルラジカル、 ag) C₁〜C₄アルキルラジカル、 ah) 上の置換基ｂ）〜ad）の１つでモノ置換されたC₁〜
C₄アルキル、 ai) ２−オキサゾリジノニル部分｛結合点はオキサゾリ
ジノン環の窒素原子であり、環酸素原子はＳ及びNR^t(R
^tは上で定義した通りである）から選択されるヘテロ原
子に任意に置き換えられてもよく、オキサゾリジノン環
の飽和炭素原子の１つは上の置換基ｂ）〜ah) の１つで
任意にモノ置換されてもよい｝

【００１０】Ｍはｉ）水素 ii) 医薬的に使用し得るエステル化基又は除去し得るカ
ルボキシル保護基又は iii)アルカリ金属又は他の医薬的に使用し得るカチオン
である。〕で表わされる新規なカルバペネム化合物を提供する。

【００１１】本発明はまた式

【化３２】〔式中Ｙは上で定義した通りであるが次の例外を含む。（１） R^ad)、 R^qの定義は更に−OP′（P′は下で定
義される）を包含し、 M^a及び M^bの定義は更にＭ（Ｍ
は下で定義される）を包含する、（２） R^ae)の定義は更に保護ヒドロキシ基−OP′
（P′は下で定義される通りである）を包含する P¹は除去し得るヒドロキシル保護基、例えばトリアルキ
ルシリル、アリールアルキルアルコキシシリル、アルキ
ルジアリールシリル、アルコキシジアリールシリル、ア
リールジアルキルシリル、アルキルオキシカルボニル、
置換アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、置換ベンジルオキシカルボニルアリルオキシカル
ボニル又は置換アリルオキシカルボニルである。Ｍは除
去し得るカルボニル保護基、例えばアルキル、置換アル
キル、ベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリー
ル、アリル、置換アリル又はトリオルガノシリルであ
る。他の置換基は全て上で定義した通りである。〕で表
わされる新規な中間体カルバペネム化合物を提供する。

【００１２】式Ｉの好ましいは中間体カルバペネム化合
物は

【化３３】（式中R^aは以下に示されるラジカルから独立して選択
される。H, CH₂OH, CH₂OP′, OP′, CO₂CH₃, CONH₂,
COOM, Cl, Br, I, CN, CHO, SCH₃，SOCH₃, or SO₂CH₃；
P′はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリ
ル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル又は２、２、２−ト
リクロロエチルオキシカルボニルである。Ｍはベンズヒ
ドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２
−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジ
ル、２、２、２−トリクロロエチル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメ
チルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジ
ル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジル
メチル又はｔ−ブチルである。他の置換基は全て上で定
義した通りである。）である。

【００１３】本発明を以下詳細に説明する。式Ｉの化合
物の製造は３段階合成図式で行なわれ、次に保護基を除
去することができる。第１合成段階の目的は式Ｉのカル
バペネムの２位置換基に変換することができるベースの
フルオレン−９−オン化合物を製造することである。第
２合成段階の目的はフルオレン−９−オンを所望の R^a
で置換することである。第３合成段階の目的はベースフ
ルオレン−９−オンをカルバペネムに結合することであ
る。この第３合成段階は種々の R^a置換基の種類に従っ
て第１合成段階の後に又は第２合成段階の後に行なうこ
とができる。流れ図Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは提案した第１段
階の合成を示す。流れ図Ｌ及びＭは２つの別の第３段階
の合成を示す。第２段階の合成は選択された R^a基に従
って異なり提案した方法は流れ図Ｅ〜Ｋで示す。

【００１４】１−、５−、６−、７−又は８−置換フル
オレノンの合成は以下の図式に示される（流れ図Ａ、Ｂ
及びＣ）。一般経路は、所望のフルオレン−９−オン環
系を生成するための閉環に必要な２−カルボン酸基並び
に更に所望のフルオレン−９−オンに生成するための他
の官能基及びカルバペネムに結合するのに必要な官能性
を含有する適当に置換されたビフェニルの製造を含む。
流れ図Ｄは類似の化学手法を使用して１、７−ジ置換フ
ルオレン−９−オンの製造への経路を示す。Ｄ２及びＤ
４の置換パターンを変えることによって異なったジ置換
フルオレノンを得ることができる。Ｄ９又はＤ１０のメ
チルカルボキシレートは必要な場合、ヒドロキシメチル
基を適当に保護した後ヒドロキシメチル、アルデヒド、
カルボキサミド又はニトリル置換基に変換して所望のジ
置換フルオレン−９−オンを得ることができ、次いでこ
れをモノ置換類縁体の流れ図Ｌ及びＭで記載した通りカ
ルバペネムに結合する。

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【化４５】

【化４６】

【化４７】

【化４８】

【化４９】

【００１５】第１又は第２合成段階で生成した所望のフ
ルオレノンは可能な２つの経路１）アセトキシアゼチジ
ノン中間体に結合し次にカルバペネムにウィッチヒ環化
する又は２）カルバペネムトリフレートに直接結合する
のうち１つを用いて第３段階に於てカルバペネムに結合
する。流れ図Ｌは第１方法を記載し、流れ図Ｍはカルバ
ペネムへの直接結合を記載する。流れ図Ｌによれば、Ｆ
２のような適当に置換された３−アセチルフルオレン−
９−オンのシリルエノールエーテルを既知のアゼチジノ
ンＬ１〔P.J.ライダー（Reider）及びE.J.グラボウスキ
ー（Grabowski ）、テトラヘドロンレターズ第２３巻、
２２９３頁（１９８２年）、K.ヒライ、Y.イワノ及びK.
フジモト、ヘテロサイクルズ、第１７巻、２０１頁（１
９８２年）〕にルイス酸触媒を用いて結合してアゼチジ
ノン中間体Ｌ２を得る。アゼチジノンＬ２は経路Ｂに従
いカルバペネムに環化することができる、即ちアゼチジ
ノン窒素をアリルオキサリルクロリドでアシル化し、得
られたオキサリミドをトリエチルホスファイトと反応さ
せてイリド中間体を得、これをキシレン中９０〜１４０
℃で少量のヒドロキノンを存在させて又は存在させずに
加熱するとカルバペネムが得られる。また環化は経路Ａ
に従って行うこともできる、即ちＬ２をアリルグリオキ
シレートと結合させ、得られたヘミアミナールを塩化チ
オニル−２、６−ルチジンで塩素化しトリフェニルホス
フィン次に重炭酸ナトリウムと反応させ最後にこうして
生成したイリド中間体をキシレン中９０〜１４０℃で１
〜４時間加熱することによりカルバペネムＬ３を得る。
Ｌ３のような中間体については必要な場合ヒドロキシメ
チルのような前駆体置換基から置換基 R^aへの最後の仕
上を行なうことができる。次に保護基を除去して式Ｉの
最終化合物を得る。この最終生成及び脱保護は以下で更
に詳細に記載される。

【００１６】流れ図Ｌの異性体２−メチルカルボニルＦ
２を用いるとカルバペネムの結合がフルオレノンの２位
であるカルバペネムＬ３に対応する２−フルオレノン誘
導体を得る。異性体２−メチルカルボニルＦ２は流れ図
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ及びＫで示さ
れる工程に於て適当に置換されたビフェニルを使用する
ことによって得られる。流れ図Ｍは別の第３段階合成即
ち、ベースフルオレノンをカルバペネムの２位に結合す
ることを示す。この合成はカルバペネムトリフレートと
適当に置換されたアリールスタンナン間のパラジウム触
媒交差結合反応を含みこの方法は１９９０年２月２６日
に出願された米国特許出願第４８5,０９６号に記載され
る。この合成を利用するためにはまずブロモフルオレン
−９−オン（例えばＭ３）をトリメチルスタンニルフル
オレン−９−オン（例えばＭ４）に修飾する必要があ
る。これはブロモ化合物、ヘキサメチルジスズ、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）とト
リフェニルホスフィンをトルエン中１１０℃で反応させ
ることによって達成される。流れ図Ｍによれば２−オキ
ソカルバペナムＭ１を適当なトリフルオロメタンスルホ
ニル原料例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物、
トリフルオロメタンスルホニルクロリド等と有機窒素塩
基例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の
存在下で極性非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン中で反応させる。次に有機窒素塩基例えばトリエチル
アミン等を反応溶液に加え次に直ちにシリル化剤例えば
トリメチルシリル又はトリエチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネートを加えてトリフレート中間体Ｍ２を得
る。非プロトン性極性配位溶媒例えばＤＭＦ、１−メチ
ル−２−ピロリジノン等を加える。次いでパラジウム化
合物例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ
ウム−クロロホルム、酢酸パラジウム等、任意の適当に
置換されたフェニルホスフィン例えばトリス（４−メト
キシフェニル）ホスフィン、トリス（２、４、６−トリ
メトキシフェニル）ホスフィン等及びスタンナンＭ４を
加える。金属ハロゲン化物例えば塩化リチウム、塩化亜
鉛等を加え、反応溶液を適温例えば０〜５０℃に温め、
適当な時間例えば２、３分から４８時間攪拌させる。カ
ルバペネムＭ５は当業界で既知の通常の分離／精製方法
によって得られる。

【００１７】Ｍ５の対応する２−フルオレン−９−オン
異性体部は流れ図Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、
Ｉ、Ｊ及びＫで示した工程に従って適当に置換されたビ
フェニルから順次誘導されるＭ３に対応する２−ブロモ
フルオレン−９−オンで出発して同様に製造することが
できる。一般的に言えば流れ図Ｍに示される合成のより
緩和な条件は流れ図Ｌに示される合成よりもフルオレン
−９−オンを結合する場合、より広い範囲の官能基 R^a
を存在させることができる。しかしながらある場合に
は、スタンナンＭ４の R^a置換基は保護又は前駆体形で
導入されるのが有利である。前駆体置換基例えばヒドロ
キシルメチルから R^aの最終の生成はカルバペネム中間
体Ｍ５で行なうことができる。次いで保護基を除去する
と式Ｉの最終化合物を得る。この最終生成及び脱保護は
更に以下で記載される。

【００１８】アゼチジン−２−オン、Ｌ１はカルバペネ
ムの製造によく知られた化合物である。Ｌ１を生成する
のに有用な多様な合成図式は当業者によって想像するこ
とができる。この中間体を製造する工程はP.J.ライダー
及びE.J.グラボウスキー、テトラヘドロンレターズ第２
３巻、２２９３頁（１９８２年）及びK.ヒライ、Y.イワ
ノ及びK.フジモト、ヘテロサイクルズ第１７巻、２０１
頁（１９８２年）に記載される方法に類似している。２
−オキソカルバペネム中間体、Ｍ１を製造する工程は当
業界でよく知られており、D.G.メリロ（Melillo ）等、
テトラヘドロンレターズ第２１巻、２７８３頁（１９８
０年）、T.ザルツマン（Salzmann）等、J.Am.Chem.Soc.
第１０２巻、６１６１頁（１９８０年）及びL.M.フィン
テス（Fuentes ）、I.シンカイ（Shinkai ）及びT.N.ザ
ルツマン、J.Am.Chem.Soc.第１０８巻、４６７５頁（１
９８６年）によって十分詳細に説明されている。合成は
またメルクアンドカンパニー社に全て譲渡された米国特
許第4,２６9,７７２号、同第4,３５0,６３１号、同第4,
３８3,９４６号及び同第4,４１4,１５５号に開示され
る。

【００１９】上記流れ図で示した一般の合成記述はカル
バペネムの６位の保護１−ヒドロキシエチル置換を示
す。最終の脱保護の後、１−ヒドロキシエチル置換基を
得、これはほとんどの場合に好適である。しかしながら
２−側鎖に特定の基を選択した場合、分子全体の良好な
特性の最終バランスが６−（１−フルオロエチル）部分
を代りに選択することによって高めることができること
がわかった。本発明の範囲内の６−フルオロアルキル化
合物の製造はカルバペネム抗菌化合物の製造技術上周知
の手法を用いる直接的な方法で行なわれる。例えばJ.G.
デブリエス（deVries ）等、ヘテロサイクルズ第２３
（８）巻、１９１５頁（１９８５年）、ベルギー特許第
９００７１８Ａ号（サントス）及び日本特許公告、第６
−０１６３−８８２−Ａ号（サンラクオーシャン）参
照。本発明の化合物に於て R^a置換基は実際上中性又は
アニオンであり、化学的にまたそれらが与える生物学的
性質に関してカチオン置換基から区別できる。関連化合
物に於て中性又はアニオン置換化合物が水溶解度を高く
し、ＣＮＳ副作用のポテンシャルを低下させることがわ
かった。化合物全体の水溶解度を改良する傾向がある置
換基はそれによって含まれる化合物の輸送を改良するこ
とが予想されることから有用であることがわかった。中
性及びアニオン置換基の実質的な数と範囲を本明細書に
記載したが、これらの全ては薬化学に関して関連する置
換基の生物学的性能に基づく本発明の一部であることを
意図している。

【００２０】本発明の化合物は１個以上の中性又はアニ
オン置換基を含有することができ、最終の分子全体に於
て１つの置換基では得ることができない所望の性質即ち
水溶解度を高めると共に抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性
を改良する性質を組合わせることができる。

【００２１】式Ｉの好ましい化合物に於てR¹は水素であ
る。更に好ましくはR¹は水素であり、R²は（Ｒ）−CH₃C
H(OH) −又は（Ｒ）−CH₃CH(F)−である。最も好ましく
はR¹は水素であり、R²は（Ｒ）−CH₃CH(OH) −である。
Ｒ＝水素が通常好ましいが、Ｒ＝CH₃が安定性、水溶解
度又は薬物動態挙動を改良することができる場合があ
る。置換基Ｒ＝CH₃は両方の配置即ちα又はβ−立体異
性体をとることができる。また式Ｉの好ましい化合物で
は３−フルオレン−９−オンの１、６、７又は８位ある
いは２−フルオレン−９−オンの４、６又は７位の全体
として２個までのR^a置換基は水素以外である。更に好
ましくはＹはb.３−フルオレン−９−オニル置換基であ
る。好ましい R^aの中にはヒドロキシ例えばヒドロキシ
メチル；ホルミル；カルボキシ例えば−COOK；カルバモ
イル例えば−CONH₂；ヒドロキシイミノメチル例えば−
CH＝NOH 又はシアノでモノ置換された（C₁〜C₄）−アル
キルがある。この好ましい置換に関してヒドロキシメチ
ルは流れ図Ｅ及びＨに示されるフルオレン−９−オンの
１、６及び７位に得ることができる。ヒドロキシメチル
は流れ図Ｈの適当に置換された出発物質GIb を使用する
ことによりフルオレン−９−オンの５又は８位に得るこ
とができる。カルボキシ置換フルオレン−９−オンＡ７
と異性体メチル−フルオレン−９−オンGIb は各々流れ
図Ｅ及びＨの前駆体出発物質として働く。従って流れ図
Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ及びＨに示される通り進行させると異性
体ヒドロキシメチル置換フルオレン−９−オンを生成さ
せることができる。

【００２２】流れ図Ｍに従って進行させ、出発物質とし
てＥ４又は異性体Ｈ３を使用すると対応するヒドロキシ
メチル置換Ｍ５を得ることができる。またヒドロキシメ
チル基の以下で記載される別の好ましい R^a置換基への
仕上げはフルオレン−９−オンをカルバペネムに結合す
る前に行なうことができる。探索される個々の R^a基に
よってある場合には、この生成はフルオレン−９−オン
側鎖をカルバペネムに結合した後にＭ５で行なうことが
できる。前述の通り、Ｍ５の２−フルオレン−９−オン
異性体部は流れ図Ａ及びＣで適当な出発物質を使用して
順次誘導することができるＥ４及び異性体Ｈ３に対応す
る２−ブロモフルオレン−９−オンで出発して同様に製
造することができる。

【００２３】フルオレン−９−オンの好ましいホルミル
置換は記載した通りスウェルン酸化でヒドロキシメチル
置換から得ることができる。例えばＥ４又はＨ３を塩化
メチレン中−７０℃から室温までの温度で塩化オキサリ
ル−ジメチルスルホキシド次にトリエチルアミンを用い
て酸化する（流れ図Ｈ）。またこの酸化はＮ−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシドと触媒量のテトラ−ｎ−プロピ
ルアンモニウムパールテネートを用いて塩化メチレン中
室温で行なうのが都合が良い（流れ図Ｊ）。得られたホ
ルミル置換の位置はＥ４又はＨ３のヒドロキシメチル置
換の位置によることは明らかである。フルオレン−９−
オンの好ましい−CH＝NOH 置換は記載したホルミル置換
から得ることが都合がよい。これはホルミル置換化合物
をヒドロキシルアミンと適当な触媒中室温で反応させる
ことにより簡単に達成される（流れ図Ｊ及びＫ）。フル
オレン−９−オンの好ましいシアノ置換は記載した−CH
＝NOH 置換から得ることができる。−CH＝NOH 置換化合
物をトリフリック無水物とトリエチルアミンで触媒中−
７０℃に於て脱水する（流れ図Ｊ及びＫ）。

【００２４】フルオレン−９−オンの好ましい−COOK置
換は上述したヒドロキシメチル置換Ｅ４又はＨ３から得
ることができる。例えば異性体Ｈ３をジョーンズ試薬で
酸化してヒドロキシメチル置換基をカルボン酸基に変換
する。ジョーンズ試薬による酸化はカルバペネムと不適
合であるので、カルバペネムと結合する前に行なうこと
が最適である。別法は流れ図Ｈに例示され、二臭素化に
よるメチルの酸化、アセトリシス、加水分解及び酸Ｈ７
への最後のジョーンズ酸化を含む。カルバペネムと結合
する前にカルボキシはそのｐ−ニトロベンジル又はアリ
ルエステルとして保護するのが有利である。保護はｐ−
ニトロベンジル又はアリルブロミド及びトリエチルアミ
ンでジメチルホルムアミド中でアルキル化することによ
り行なわれる。結合後アリルエステルの脱保護はカリウ
ム２−エチルヘキサノエートを含有する溶液中のパラジ
ウム触媒脱アリル化によって行なわれるが、ｐ−ニトロ
ベンジルエステルは重炭酸カリウムの存在下パラジウム
／炭素による水素添加によって除去することができる。
この方法で脱保護すると所望のカリウム塩を得る。

【００２５】フルオレン−９−オンの好ましいカルバモ
イル置換はヒドロキシメチルをジョーンズ試薬で上述の
対応するカルボン酸に酸化することによってＥ４又はＨ
３から得ることができる。このカルボキシは１−エチル
−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びア
ンモニアと有機溶媒中室温で順次接触させて−CONH₂に
変換する（流れ図Ｉ及びＫ）。またカルボン酸置換基を
１、１′−カルボニルジイミダゾールと非プロトン性極
性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で反応させ、次にア
ンモニア水で処理してカルボキサミドを得ることができ
る。置換アミドは勿論アンモニアを対応する置換アミン
に置き換えることによって得ることができる。

【００２６】上記のほかに又は含まれている好ましい R
^a置換基としては

【化５０】がある。上述の製造方法に於て、カルバペネムの３位の
カルボキシル基及び８位のヒドロキシル基は最終生成物
が製造されるまで保護基によって保護されたままであ
る。これらの保護基は容易に除去することができ、即ち
所望される場合分子の残りの部分の分解又は他の破壊を
引き起こさない方法によって除去することができる。こ
のような方法としては化学的及び酵素的加水分解、温和
な条件下化学還元又は酸化剤による処理、フッ素イオン
による処理、遷移金属触媒及び求核基による処理及び接
触水素添加がある。図式に示されるものあるいはそれ以
外の適当なヒドロキシル保護基P′はｔ−ブチルメトキ
シフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル、２、２、２−トリクロロエチルオキシカルボ
ニル及びアリルオキシカルボニルである。図式に示され
るものおよびその他の適当なカルボキシル保護基Ｍはベ
ンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、
ベンジル、２、２、２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−
（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキ
シベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−
ピリジルメチル及びｔ−ブチルである。他の多くの適当
なヒドロキシル及びカルボキシル保護基は当業界で既知
である〔例えばT.W.グリーネ（Greene）、プロテクティ
ブグループスインオーガニックシンセシス、ジョンワィ
リーアンドサンズ社、１９８１年（第２及び５章）参
照〕。

【００２７】脱保護は常法で行なうことができる。流れ
図Ｌに従って製造される化合物に対して３位のエステル
の脱保護はカリウム２−エチルヘキサノエートあるいは
また別の適当な求核基例えばピロリジンを含有する溶液
中パラジウム触媒反応で行なうことができ、tert−ブチ
ルジメチルシリル基は酢酸の存在下テトラブチルアンモ
ニウムフルオリドで処理して除去する。また流れ図Ｍに
より製造されるものに対して脱保護は順次行なわれる。
従って化合物Ｍ５はまず水性酸性条件、酢酸又は希HCl
等とテトラヒドロフランのような有機溶媒中０〜５０℃
で２、３分から数時間反応させる。得られた脱シリル化
カルバペネムを通常の手法によって分離することもでき
るが、最後の脱保護過程に組み入れた方が更に都合が良
い。従ってNaHCO₃又はKHCO₃のような無機塩基と１０％
Pd／Ｃを加え次に水素化するとｐ−ニトロベンジル保護
基を除去し、式Ｉの最終化合物を生成させる。

【００２８】分子全体は電子的に釣り合っていなければ
ならない。アニオン置換基を使用することは本発明の範
囲内であり、この場合、アニオン置換基に対して第２対
イオン（カチオン）を与えることが必要であることは理
解されるであろう。しかしながらこのような選択するこ
とは薬化学者の熟練の範囲内で十分であり、使用し得る
多くの適したカチオン対イオンがある。上の定義に関し
て“アルキル”は直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素ラジカ
ルを意味する。

【００２９】“ヘテロ原子”とは独立して選択される
Ｎ、Ｓ又はＯを意味する。“ヘテロアリール”とは R^x
基に関して本明細書で定義されており、単環のみを意味
するように限定されている。単環ヘテロアリールは少な
くとも１個の窒素原子を有し、更に任意により多くて２
個の酸素又はイオウヘテロ原子を存在させることが必要
である。この種のヘテロアリールはピロール及びピリジ
ン（Ｎ１個）及びオキサゾール、チアゾール又はオキサ
ジン（Ｎ１個＋Ｏ１個又はＳ１個）である。別の窒素原
子を第１窒素と酸素又はイオウと共に存在させると例え
ばチアジアゾール（Ｎ２個＋Ｓ１個）を与えるが好まし
いヘテロアリールは１個以上である場合には、ヘテロ原
子が窒素原子だけであるものである。これらの代表例は
ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン
（Ｎ２個）及びトリアジン（Ｎ３個）である。 R^xは常
に上で定義した R^qで任意にモノ置換され、置換は炭素
原子の１つ又はヘテロ原子の１つにあることができる
が、後者の場合、ある種置換基の選択は適当でない。

【００３０】本発明の個々の化合物を表Ｉ及びIIに列挙
する。不均斉中心（１−フルオロエチル又は１−ヒドロ
キシエチル）を含むR²置換基の立体化学が列挙した化合
物の全てについて（Ｒ）−配置であることは理解され
る。置換基 R^a（水素でない場合）及び置換基Ｒ、R¹、
R²及びＭは以下の表で定義される通りである。

【化５１】

【化５２】

【化５３】

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【化５７】

【化５８】

【００３１】本発明のカルバペネム化合物は動物及びヒ
ト患者に於て細菌感染症の治療にこれ自体でまたその医
薬的に使用し得る塩及びエステル形として有用である。
“医薬的に使用し得るエステル又は塩”は薬化学者に明
白である本発明の化合物の塩及びエステル形即ち無毒で
且つ該化合物の薬物動態特性、美味性、吸収、分配、代
謝及び排出に良好に影響するものを意味する。より実際
的な点で、同じように選ぶにあたり重要な他の要因は原
材料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及
び得られたバルク薬剤の流動性である。医薬組成物は有
効成分から医薬的に使用し得る担体と混合して得ること
が都合が良い。従って本発明はまた有効成分として本発
明の新規なカルバペネム化合物を使用する医薬組成物及
び細菌感染症の治療方法に関する。上述した医薬的に使
用し得る塩は−COOMの形を用いることができる。Ｍはア
ルカリ金属カチオン例えばナトリウム又はカリウムであ
ることができる。Ｍとして他の医薬的に使用し得るカチ
オンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム
又はアルキルアンモニウムカチオン例えばテトラメチル
アンモニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、ト
リエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノ
ールヒドロアンモニウム等であることができる。本発明
の新規なカルバペネム化合物の医薬的に使用し得るエス
テルは薬化学者に容易に明白であるようなものであり例
えば米国特許第4,３０9,４３８号、第９欄６１行〜第１
２欄５１行に詳細に記載されるものを含む。このような
医薬的に使用し得るエステルにはピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメ
トキシメチルのような生理学的条件下で加水分解される
もの及び米国特許第4,４７9,９４７号で詳細に記載され
るものが含まれる。

【００３２】本発明の新規なカルバペネム化合物はCOOM
（Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保護基である）の
形を用いることができる。このような通常の保護基は上
述の合成操作中カルボキシル基を保護的にブロックする
ために用いられる既知のエステル基からなる。これらの
通常の保護基は容易に除去可能であり、即ち、所望され
る場合分子の残りの部分の分解又は他の破壊を引き起こ
さない方法で除去することができる。このような方法に
は化学的及び酵素的加水分解、緩和な条件下化学還元又
は酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求核基による処
理及び接触水素添加がある。このようなエステル保護基
の具体例としてはベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリ
ル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリク
ロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フ
ェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メ
トキシフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが
ある。

【００３３】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
これ程ではないがグラム陰性菌に有効な価値のある抗菌
剤であり、従ってヒト及び動物薬として有用性が見い出
される。本発明の抗菌剤は医薬としての使用に限定され
ず、工業のあらゆる面で例えば動物飼料の添加物として
食品の保存に、感染防止に及び細菌の成育阻止が望まれ
る他の工業の系で使用することが可能である。例えば医
用及び歯科用器具上での有害な細菌の増殖を抑え殺菌す
るために及び工業面へ応用するための殺菌剤として例え
ば有害な細菌の増殖を抑えるために水性塗料中や製紙の
白水へ抗菌剤の濃度が0.１〜１００ppm の範囲となるよ
うに水性組成物中に添加する。本発明の化合物は種々の
医薬製剤中に使用することができる。これらはカプセ
ル、粉末、溶液又は懸濁液として使用することができ
る。これらは種々の方法で投与することができ、主な方
法としては局所的又は非経口的注射（静脈又は筋肉内）
による投与があげられる。好ましい投与経路である注射
用組成物はアンプル又は多回投与用の容器に入れた投薬
単位型として調製することができる。この組成物は懸濁
液剤、液剤又は油性又は水性賦形剤中乳剤の型にするこ
とができ調合用薬剤を含有することができる。また有効
成分を粉末にしておき使用時に適当な賦形剤例えば滅菌
水で再構成することもできる。局所用は軟膏、クリーム
剤、ローション剤、塗布剤又は散剤として親水性又は疏
水性基剤中に調合することができる。

【００３４】投与量は大部分治療すべき対象の症状や体
重並びに投与方法や回数にかなり依存するが、注射によ
る非経口方法が一般的な感染に対して好ましい。しかし
ながらこのような事柄は抗菌剤業界に於て周知の治療法
の原則に従う医者の基礎的な裁量に任されている。感染
の種類及び治療を受ける個人差を別にして、正確な投薬
量に影響するもう１つの要因は選択する本発明の化合物
の分子量である。ヒトへの投与用の組成物は単位投薬量
当たり、液状又は固体を問わず、0.１〜９９％、好まし
くは約１０〜６０％の範囲の有効物質を含有することが
できる。組成物は一般に約１５〜１５００mgの有効成分
を含有するが、一般には約２５０〜１０００mgの範囲の
投薬量を採用することが好ましい。非経口投与の場合、
投薬単位は通常滅菌水に純粋な化合物Ｉを溶かしたもの
あるいは溶液用を意図した可溶性粉末とする。式Ｉの抗
菌化合物の好ましい投与方法は静脈内注入静脈内ボーラ
ス又は筋肉内注射による非経口である。

【００３５】成人に対して体重１kg当たり式Ｉの抗菌化
合物５〜５０mgを１日２、３又は４回投与することが好
ましい。好ましい投薬量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１００
０mgを１日２回（b.i.d.）、３回（t.i.d.）又は４回
（q.i.d.）投与される。更に詳細には軽度の感染症に対
しては投与量２５０mgt.i.d.又はq.i.d.が勧められる。
非常に感受性の高いグラム陽性菌に対する中度の感染症
に対しては投与量５００mgt.i.d.又はq.i.d.が勧められ
る。抗生物質に対する感受性の上限にある菌に対する重
度の生命に危険のある感染に対しては投与量１０００mg
t.i.d.又はq.i.d.が勧められる。子供に対しては体重１
kg当たり５〜２５mgの投与量が１日２、３又は４回投与
されるのが好ましく、通常投与量１０mg／kgt.i.d.又は
q.i.d.が勧められる。

【００３６】式Ｉの抗菌化合物はカルバペネム類又は１
−カルバデチアペネム類として知られる広範囲の種類の
ものである。天然のカルバペネム類はデヒドロペプチダ
ーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素による攻撃に対し
て感受性がある。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌
剤の効力を低下させることができる。他方本発明の化合
物はこのような攻撃を受けることが著しく少なく、従っ
てＤＨＰ阻害剤の使用を必要としなくてもよい。ＤＨＰ
阻害剤及びカルバペネム抗菌剤との使用は先行技術に開
示されている〔１９７９年７月２４日に出願された欧州
特許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６
１４号）及び１９８２年８月９日に出願された同第８２
１０７１７４．３号（公告第００７２０１４号）参
照〕。ＤＨＰ阻害が望ましいか又は必要とする場合、本
発明の化合物は前述の特許及び公告された出願に記載さ
れる適当なＤＨＰ阻害剤と併用することができる。従っ
て引用した欧州特許出願が１）本発明のカルバペネム類
のＤＨＰ感受性を定量する方法を定義する、２）適当な
阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示する点で本明細
書に引用する。併用組成物中式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤
の好ましい重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻
害剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。本
発明は更に下記実施例を参照して明確にされるが、これ
は説明のためであり、制限するためのものではない。す
べての温度は摂氏度である。

【００３７】実施例１

【化５９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル（３０mg）を THF（2.６ml）、Et
OH（2.６ml）、水（0.５ml）に溶解した。AcOH（１μl
）を加え、反応液を３５°で３時間攪拌して、トリメ
チルシリル基を加水分解した。反応混合液をpH７リン酸
ナトリウム緩衝液（0.５ml、0.２Ｍ）で希釈し、５％Pd
／Ｃ触媒６mgを加えた。混合液に大気圧下で１時間水素
添加した。触媒を濾去し、水洗し、合わせた濾液及び洗
液をEtOAc で１回抽出し、しかる後少量に蒸発させた。
生成物をワットマン・パーティシル（Whatman Partisi
l）ＯＤＳ３カラムの逆相ＨＰＬＣにより水／CH₃CN 勾
配溶出を用いて精製し、生成物を得た。¹ H-NMR (D₂O, 300MHz) ：δ1.37(d, J=7, CH₃-C) ；3.18
(dのd, J=16, J=10, C-1Ha)；3.50(dのd, J=16, J=8, C
-1 Hb) ；3.63(dのd, J=6, J=2.5, C-6H)；4.35(m, CH₃
-CH-)；4.46(tのd, J=8.5, J=2.5, C-5H)；4.81(s, CH₂
OH)；7.1-7.55(m, ArH).UV (H₂O, λmax)：256, 306, 370.

【００３８】実施例２（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例３６の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００３９】実施例３

【化６０】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例３７の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得た。¹ H-NMR (D₂O, 300MHz) ：δ1.43(d, J=6, CH₃-C) ；3.19
(dのd, J=16, J=10, C-1Ha)；3.52(dのd, J=16, J=8, C
-1 Hb) ；3.66(dのd, J=4.5, J=1.5, C-6H ；4.38(m, C
H₃-CH-)；4.46(tのd, J=9.5, J=1.5, C-5H)；4.62(s, C
H₂OH)；7.12-7.45(m, ArH).UV (H₂O, λmax)：262, 306, 370.

【００４０】実施例４（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ホルミル−９−フルオレノ
ン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例３９の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００４１】実施例５（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−ホルミル−９−フルオレノ
ン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例４０の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００４２】実施例６

【化６１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ホルミル−９−フルオレノ
ン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例４１の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得た。¹ H-NMR (D₂O, 300MHz) ：δ1.44(d, J=7, CH₃-C) ；3.18
(dのd, J=15.5, J=10, C-1 Ha)；3.49(dのd, J=15.5, J
=9, C-1 Hb) ；3.65(dのd, J=3, J=2.0, C-6H)；4.39
(m, CH₃-CH-)；4.48(tのd, J=10, J=2.5, C-5H) ；7.23
-7.96(m, ArH) ；9.83(s, CHO).UV (H₂O, λmax)：275, 325.

【００４３】実施例７（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メトキシイミノメチル−９
−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム実施例４２の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００４４】実施例８（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メトキシイミノメチル−９
−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム実施例４３の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００４５】実施例９（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メトキシイミノメチル−９
−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリ
ウム実施例４４の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００４６】実施例１０

【化６２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メトキシカルボニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム実施例４５の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得た。¹ H-NMR (D₂O, 300MHz) ：δ1.44(d, J=7, CH₃-C) ；3.17
(dのd, J=17, J=10, C-1Ha)；3.50(dのd, J=17, J=8.5,
C-1 Hb) ；3.63(dのd, J=1.5, J=4, C-6H)；4.07(s, O
CH₃) ；4.40(m, CH₃-CH-)；4.40(tのd, J=8, J=1.5, C-
5H)；7.3-7.8(m,ArH).UV (H₂O, λmax)：257, 307, 355.

【００４７】実施例１１（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メトキシカルボニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム実施例４６の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００４８】実施例１２（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メトキシカルボニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム実施例４７の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００４９】実施例１３（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルボキシレート−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ニナトリウ
ム実施例４８の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５０】実施例１４（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−カルボキシレート−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸二ナトリウ
ム実施例４９の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５１】実施例１５（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−カルボキシレート−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸二ナトリウ
ム実施例５０の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５２】実施例１６

【化６３】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−アミノカルボニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例５１の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得た。¹ H-NMR (D₂O, 300MHz) ：δ1.41(d, J=7, CH₃-C) ；3.11
(dのd, J=17, J=10, C-1Ha)；3.42(dのd, J=17, J=8.0,
C-1 Hb) ；3.63(dのd, J=2.5, J=5, C-6H)；4.36((m,
CH₃-CH-) ；4.44(tのd, J=10, J=2.5, C-5H) ；7.15-7.
5(m, ArH).UV (H₂O, λmax)：257, 307, 370.

【００５３】実施例１７（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−アミノカルボニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例５２の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５４】実施例１８（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−アミノカルボニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例５３の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５５】実施例１９（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒド
ロキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸
ナトリウム実施例５４の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５６】実施例２０（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒド
ロキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸
ナトリウム実施例５５の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５７】実施例２１（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒド
ロキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸
ナトリウム実施例５６の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５８】実施例２２（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ
−ヒドロキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム実施例５７の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００５９】実施例２３（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ
−ヒドロキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム実施例５８の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６０】実施例２４（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ
−ヒドロキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カル
ボン酸ナトリウム実施例５９の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６１】実施例２５（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルチオ−９−フルオレ
ノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カ
ルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例６０の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６２】実施例２６（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルチオ−９−フルオレ
ノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カ
ルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例６１の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６３】実施例２７

【化６４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メチルチオ−９−フルオレ
ノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カ
ルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例６２の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得た。¹ H-NMR (D₂O, 300MHz) ：δ1.40(d, J=7, CH₃-C) ；2.54
(s, SCH₃) ；3.16(m, C-1 Ha),；3.47(m, C-1 Hb).；3.
63(m, C-6H) ；4.40(m, CH₃-CH-)；4.40(d of t,J=7.5,
J=2.5, C=5H)；7.01-7.24(m, ArH).UV (H₂O, λmax)：276, 317.

【００６４】実施例２８（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルスルフィニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム実施例６３の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６５】実施例２９（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルスルフィニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム実施例６４の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６６】実施例３０（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メチルスルフィニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ム実施例６５の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６７】実施例３１（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルスルホニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例６６の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６８】実施例３２（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルスルホニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例６７の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００６９】実施例３３（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メチルスルホニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム実施例６８の生成物から出発し、実施例１で記載された
ようなトリメチルシリル基の加水分解しかる後ｐ−ニト
ロベンジル基の還元により標題生成物を得る。

【００７０】実施例３４

【化６５】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリエチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）カルバペネ−３−カルバペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル（１４３mg、9.４１mmol）をＴＨ
Ｆ２mlに溶解し、N₂下で−７８°に冷却し、ジイソプロ
ピルアミン（６３μl 、1.１eq）しかる後１０分間後に
無水トリフルオロメタンスルホン酸（７５μl 、1.１e
q）を加えた。反応混合液を−７８°で１５分間攪拌し
た。次いでトリエチルアミン（６２μl 、1.１eq）しか
る後トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル
（１０８μl 、1.１eq）を加えた。反応混合液を−７８
°で２０分間攪拌した。Pd₂(DBA)₃・CHCl₃（8.５mg、
0.０２eq）及びトリス（２，４，６−トリメトキシフェ
ニル）ホスフィン（１7.４mg、0.０８eq）、しかる後Ｔ
ＨＦ（１ml）中実施例６９の３−トリメチルスタニル−
１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン（１００mg、
0.２７mmol）を加えた。Ｎ−メチルピロリドン（３ml）
しかる後ZnCl₂（Et₂O中１Ｍ溶液0.４５ml）を加えた。
冷却浴を取除き、反応混合液を室温まで急速に戻し、0.
５時間攪拌した。反応混合液を４：１Et₂O／EtOAc ２５
mlで希釈し、pH７リン酸緩衝液（0.２Ｍ）しかる後水及
び塩水で洗浄し、しかる後Na₂SO₄で乾燥し、蒸発させて
残渣を得、これをプレパラティブＴＬＣ（３０％EtOAc
／ヘキサン溶出）で精製し、生成物を得た（１２８mg、
７３％）。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ0.62(q, J=7, CH₃-CH ₂-S
i)；0.96(t, J=7, CH₃-CH₂-Si) ；1.32(d, J=7, CH₃-C)
；3.32(m, C-6 H 及び C-1 H) ；4.32(m, C-5H及び CH
₃-CH-) ；4.86(s, CH₂OH)；5.21, 5.37(2d, J=12, ArCH
₂O)；7.13-8.2(m, ArH).

【００７１】実施例３５

【化６６】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル実施例３４のプロセスにおいてトリフルオロメタンスル
ホン酸トリエチルシリルの代わりにトリフルオロメタン
スルホン酸トリメチルシリル1.１eqを用いて所望の生成
物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ0.096(s, CH₃-Si)；1.32
(d, J=7, CH₃-C) ；3.32(m, C-6 H 及び C-1 H) ；4.32
(m, C-5 H 及び CH₃-CH-) ；4.86(s, CH₂OH)；5.21, 5.
37(2d, J-12, ArCH₂O)；7.13-8.2(m, ArH).

【００７２】実施例３６

【化６７】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリエチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル実施例３４の条件下で実施例７０の３−トリメチルスタ
ニル−６−ヒドロキシメチル−９−フルオレノンを用い
て、対応する６−置換フルオレノンカルバペネムを得
る。

【００７３】実施例３７

【化６８】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
１のスタナンを用いて、対応する７−置換フルオレノン
カルバペネムを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.16(s, CH₃-Si)；1.33
(d, J=7, CH₃-C) ；3.30(m, C-6 H 及びC-1 H)；4.31
(m, C-5 H 及びCH₃-CH-)；4.74(s, CH₂OH)；5.27(ABq,
J=14, ArCH₂O) ；7.18-8.04(m, ArH).

【００７４】実施例３８

【化６９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリエチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル実施例３４の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
１のスタナンを用いて、対応する７−置換フルオレノン
カルバペネムを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.63(q, J=7, CH₃-CH ₂-S
i) ；0.96(t, J=7, CH₃-CH ₂-Si)；1.30(d, J=7, CH₃-C)
；3.32(m, C-6 H 及びC-1 H)；4.31(m, C-5 H 及びCH₃
-CH-)；4.72(s, CH₂OH)；5.25(ABq, J=12, ArCH₂O) ；
7.18-8.04(m, ArH).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ：1778, 171
5.

【００７５】実施例３９（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ホルミル−９−フルオレノ
ン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリルオキシ
エチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
２のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００７６】実施例４０（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−ホルミル−９−フルオレノ
ン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリルオキシ
エチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
３のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００７７】実施例４１

【化７０】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ホルミル−９−フルオレノ
ン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリルオキシ
エチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
４のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.14(s, CH₃-Si)；1.31
(d, J=7, CH₃-C) ；3.32(m, C-6 H 及びC-1 H)；4.30
(m, C-5 H 及びCH₃-CH-)；5.30(ABq, J=12, ArCH₂O)；
7.30-8.14(m, ArH) ；10.5(s, CHO).

【００７８】実施例４２（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メトキシイミノメチル−９
−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチル
シリルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
５のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００７９】実施例４３（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メトキシイミノメチル−９
−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチル
シリルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
６のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８０】実施例４４（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メトキシイミノメチル−９
−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチル
シリルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
７のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８１】実施例４５

【化７１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メトキシカルボニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシ
リルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
８のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.15(s, CH₃-Si)；1.31
(d, J=7, CH₃-C) ；3.30(m, C-6 H 及びC-1 H 及びC-1
H)；4.0(s, OCH₃)；4.31(m, C-5 H 及びCH₃-CH-)；5.2
1, 5.38(2d, J=12, ArCH₂O)；7.18-8.2(m, ArH).

【００８２】実施例４６（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メトキシカルボニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシ
リルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例７
９のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８３】実施例４７（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メトキシカルボニル−９−
フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシ
リルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
０のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８４】実施例４８（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−
エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
１のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８５】実施例４９（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−
エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
２のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８６】実施例５０（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−
エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
３のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８７】実施例５１

【化７２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−アミノカルボニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
４のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８８】実施例５２（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−アミノカルボニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
５のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００８９】実施例５３（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−アミノカルボニル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリ
ルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
６のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９０】実施例５４（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリ
メチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
７のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９１】実施例５５（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリ
メチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
８のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９２】実施例５６（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリ
メチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−エム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例８
９のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９３】実施例５７（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ
−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−エ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
０のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９４】実施例５８（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ
−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−エ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
１のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９５】実施例５９（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカ
ルボニル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ
−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペネ−２−エ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
２のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９６】実施例６０（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルチオ−９−フルオレ
ノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリルオキ
シエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
３のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９７】実施例６１（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルチオ−９−フルオレ
ノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリルオキ
シエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
４のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【００９８】実施例６２

【化７３】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メチルチオ−９−フルオレ
ノン−３−イル）−６−（１Ｒ−トリメチルシリルオキ
シエチル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
５のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz) ：δ 0.18(s, CH₃-Si)；1.33
(d, J=7, CH₃-C) ；2.56(s, SCH₃) ；3.30(m, C-6 H 及
びC-1 H ) ；4.31(m, C-5 H 及びCH₃-CH-)；5.30(ABq,
J=12, ArCH₂O) ；7.18-8.2(m, ArH).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ：1775, 1715.

【００９９】実施例６３（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルスルフィニル−９−
フルオレン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
６のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【０１００】実施例６４（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルスルフィニル−９−
フルオレン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
７のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【０１０１】実施例６５（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メチルスルフィニル−９−
フルオレン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
５のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【０１０２】実施例６６（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−メチルスルホニル−９−フ
ルオレン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例９
９のスタネートを用いて、対応する１−置換フルオレノ
ンカルバペネムを得る。

【０１０３】実施例６７（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルスルホニル−９−フ
ルオレン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例１
００のスタネートを用いて、対応する６−置換フルオレ
ノンカルバペネムを得る。

【０１０４】実施例６８（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−メチルスルホニル−９−フ
ルオレン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル実施例３５の条件下で３−トリメチルスタニル−１−ヒ
ドロキシメチル−９−フルオレノンの代わりに実施例１
０１のスタネートを用いて、対応する７−置換フルオレ
ノンカルバペネムを得る。

【０１０５】実施例６９

【化７４】３−トリメチルスタニル−１−ヒドロキシメチル−９−
フルオレノン３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
（0.２８９ｇ）をトルエン（４ml）に溶解し、トリフェ
ニルホスフィン（3.８mg、0.０２eq）及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０mg、0.０
６eq）を加えた。溶液をN₂下で脱気し、しかる後ヘキサ
メチルジスタネート（0.２０８ml、1.４eq）で処理し
た。反応混合液をN₂下１１０°で１時間加熱した。反応
混合液を蒸発させ、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製
し、生成物（0.２３０ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.35(s, Me₃Sn) ；4.32
(t, J=8, OH)；4.85(d, J=8, Ar-CH ₂OH)；7.2-7.7(m, A
r-H).

【０１０６】実施例７０３−トリメチルスタニル−６−ヒドロキシメチル−９−
フルオレノン実施例６９の条件下における対応ブロミドの処理で、対
応するスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１０７】実施例７１

【化７５】３−トリメチルスタニル−７−ヒドロキシメチル−９−
フルオレノン３−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
（２００mg）をトルエン（１０ml）に溶解した。次いで
反応混合液を窒素下で５分間バブリングして脱気した。
この溶液に１１０°でヘキサメチルジスズ（２８２μl
）しかる後トルエン（１０ml）中テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４７mg）及びト
リフェニルホスフィン（3.６mg）を５分間かけて滴下し
た。反応混合液を１１０°で５分間攪拌した。トルエン
を減圧下で除去した。残渣をプレパラティブＴＬＣによ
り２０％酢酸エチル／塩化メチレンで精製し、所望の生
成物（２０５mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.36(s, SnMe₃) ；1.8(t,
J=6, OH) ；4.73(d, J=6, CH₂OH) ；7.42-7.65(m, Ar
H).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ： 1713.

【０１０８】実施例７２

【化７６】３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−１−カル
ボキサルデヒド３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボキサルデヒ
ド（１００mg）を実施例６９の条件下で処理して生成物
を得る。

【０１０９】実施例７３３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−６−カル
ボキサルデヒド３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボキサルデヒ
ド（１００mg）を実施例６９の条件下で処理して生成物
を得る。

【０１１０】実施例７４

【化７７】３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−７−カル
ボキサルデヒド実施例６９で３−トリメチルスタニル−１−ヒドロキシ
メチル−９−フルオレノンに関して記載された条件下で
実施例１０３で記載された対応３−ブロモ誘導体を処理
して所望の生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.38(s, Me₃Sn) ；7.5-7.
8(m, Ar-H)；10.03(s, CHO).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ：1715, 1695.

【０１１１】実施例７５

【化７８】３−トリメチルスタニル−１−メトキシイミノメチル−
９−フルオレノン３−ブロモ−１−メトキシイミノメチル−９−フルオレ
ノン（１００mg）を実施例６９の条件下で処理して生成
物を得る。

【０１１２】実施例７６３−トリメチルスタニル−６−メトキシイミノメチル−
９−フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１１３】実施例７７３−トリメチルスタニル−７−メトキシイミノメチル−
９−フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１１４】実施例７８

【化７９】３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−１−カル
ボン酸メチル３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボン酸メチル
（１０４mg）を実施例６９で３−トリメチルスタニル−
１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノンの製造に関し
て記載されたようにヘキサメチルジスタネートで処理し
たが、但し加熱を１１０°で1.７５時間行った。ＴＬＣ
による粗生成物の精製で所望の生成物（１１６mg）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.38(s, Me₃Sn) ；4.01
(s, OCH₃) ；7.2-7.8(m, Ar-H).

【０１１５】実施例７９３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−６−カル
ボン酸メチル実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１１６】実施例８０３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−７−カル
ボン酸メチル実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１１７】実施例８１３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−１−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１１８】実施例８２３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−６−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。実施例８３３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−７−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１１９】実施例８４

【化８０】３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−１−カル
ボキサミド実施例１０６の３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カ
ルボキサミドを実施例７８で３−トリメチルスタニル−
９−フルオレノン−１−カルボン酸メチルの製造に関し
て記載された条件下で処理し、1.３５時間の加熱及プレ
パラティブＴＬＣの後に所望の生成物（２２mg）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz)：δ 0.38(s, Me₃Sn) ；7.2-7.
75(m, Ar-H) ；7.81(s,ArH)；8.38(s, ArH).

【０１２０】実施例８５３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−６−カル
ボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２１】実施例８６３−トリメチルスタニル−９−フルオレノン−７−カル
ボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２２】実施例８７Ｎ−メチル−３−トリメチルスタニル−９−フルオレノ
ン−１−カルボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２３】実施例８８Ｎ−メチル−３−トリメチルスタニル−９−フルオレノ
ン−６−カルボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２４】実施例８９Ｎ−メチル−３−トリメチルスタニル−９−フルオレノ
ン−７−カルボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２５】実施例９０Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−トリメチルスタニル−９−フル
オレノン−１−カルボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２６】実施例９１Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−トリメチルスタニル−９−フル
オレノン−６−カルボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２７】実施例９２Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−トリメチルスタニル−９−フル
オレノン−７−カルボキサミド実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２８】実施例９３３−トリメチルスタニル−１−メチルチオ−９−フルオ
レノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１２９】実施例９４３−トリメチルスタニル−６−メチルチオ−９−フルオ
レノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１３０】実施例９５

【化８１】３−トリメチルスタニル−７−メチルチオ−９−フルオ
レノン実施例６９で３−トリメチルスタニル−１−ヒドロキシ
メチル−９−フルオレノンに関して記載された条件下に
おいて、実施例１０８で記載された対応３−ブロモ誘導
体を処理して、所望の生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 0.28(s, Me₃Sn) ；2.46
(s, SCH₃) ；7.2-7.55(m, Ar-H).

【０１３１】実施例９６３−トリメチルスタニル−１−メチルスルフィニル−９
−フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１３２】実施例９７３−トリメチルスタニル−６−メチルスルフィニル−９
−フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１３３】実施例９８３−トリメチルスタニル−７−メチルスルフィニル−９
−フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１３４】実施例９９３−トリメチルスタニル−１−メチルスルホニル−９−
フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１３５】実施例１００３−トリメチルスタニル−６−メチルスルホニル−９−
フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１３６】実施例１０１３−トリメチルスタニル−７−メチルスルホニル−９−
フルオレノン実施例６９の条件下で対応ブロミドを処理して、対応す
るスタニルフルオレノン誘導体を得る。

【０１３７】実施例１０２３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン

【化８２】ステップＡ：３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−
フルオレノールの製造実施例１００の３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カ
ルボン酸（1.２３ｇ）をＴＨＦ２０mlに溶解し、BH₃・
ＴＨＦ（８ml、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２eq）で処理した。
反応混合液をN₂下室温で一夜攪拌した。HCl （２Ｎ溶
液）を加え、H₂発生が止むまで攪拌を続けた。反応混合
液を水で希釈し、EtOAc で抽出し、乾燥し、蒸発させて
固体生成物（1.２３ｇ）を得、これを更に精製せずに次
のステップで用いた。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 4.71, 4.98(2d, J=12,
Ar-CH₂OH) ；5.73(s, ArCHOHAr) ；7.3-7.8(m, Ar-H)．

【化８３】

【０１３８】ステップＢ：３−ブロモ−３−アセトキシ
メチル−９−フルオレノールの製造３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノー
ル（1.２３ｇ）をピリジン（５ml）に溶解し、Ac₂O（1.
１eq）で処理した。反応混合液を室温で１時間攪拌し
た。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣をEtOAc に溶解
し、１Ｎ HClしかる後NaHCO₃（１０％溶液）で洗浄し、
次いで乾燥し、蒸発させて粗組成物を得、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより出発物質（0.２５２ｇ）及び３
−ブロモ−１−アセトキシメチル−９−アセトキシフル
オレノン（0.４０６ｇ）と共に所望の生成物（0.４０６
ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 2.16(s, CH₃-C=O) ；5.
30, 5.44(2d, J=14, Ar-CH ₂O-)；5.68(s, ArCHOHAr) ；
7.3-7.8(m, Ar-H)．

【化８４】

【０１３９】ステップＣ：３−ブロモ−１−アセトキシ
メチル−９−フルオレノンの製造ジクロロメタン（５ml）をN₂下で−６０°に冷却し、塩
化オキサリル（1.６５ml、CH₂Cl₂中１Ｍ溶液、1.１eq）
しかる後ＤＭＳＯ（CH₂Cl₂中１ml中２３４μl）を加え
た。得られた溶液を−６０°で１０分間攪拌した。CH₂C
l₂（２ml）の懸濁液中３−ブロモ−１−アセトキシメチ
ル−９−フルオレノール（0.４８０ｇ）を滴下し、溶液
を−６０°で0.５時間攪拌した。トリエチルアミン（1.
０６ml）を滴下し、溶液を−６０°で１５分間攪拌し
た。冷却浴を取除き、水（５ml）を加え、反応混合液を
室温で２０分間攪拌した。有機相を分離し、水相をEtOA
c で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて
ＴＬＣで１スポットとして生成物を得、これを次のステ
ップで更に精製せずに用いた。

【化８５】

【０１４０】ステップＤ：３−ブロモ−１−ヒドロキシ
メチル−９−フルオレノンの製造前反応からの生成物をMeOH（５ml）に溶解し、NaOMe
（0.０５４ml、MeOH中5.５Ｍ溶液、0.２eq）で処理し
た。混合液を室温で１時間攪拌した。MeOHを減圧下で除
去し、残渣をEtOAc に溶解し、pH７緩衝液、水及び飽和
NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗生成物0.３９
６ｇを得た。プレパラティブＴＬＣ（２０％EtOAc ／ヘ
キサン溶出）による精製で純粋な生成物（0.２８９ｇ）
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 4.01(t, J=6, OH), 4.8
6(d, J=6, Ar-CH₂OH) ；7.3-7.8(m, Ar-H).

【０１４１】実施例１０３３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボン酸

【化８６】ステップＡ：１−ブロモ−２，３，５−トリメチルベン
ゼンの製造トリフェニルホスフィン５7.６ｇをCH₃CN ５０mlに懸濁
し、窒素下で０°に冷却した。CH₃CN ６０ml中臭素１1.
２ml（３5.２ｇ）を0.５時間かけて滴下した。氷浴を取
除き、CH₃CN ４０ml中フェノール２7.２ｇをすべて一度
に加えた。反応混合液を６０〜７０°に３０分間加熱
し、固体物を溶解させた。アセトニトリルをハウス減圧
下で留去しながら、油浴温度を１１０°に高めた。CH₃C
N が留出停止した後、反応フラスコに広孔ガラスチュー
ブを装備し、その最上部をラバーチューブで水２００ml
充填５００ml三首フラスコに連結し、１つの首を係止
し、他の首を窒素バブラーに連結した。反応混合液を砂
浴で３４０°に４時間加熱した。短時間後、液体はガラ
スチューブ内で還流し始めた。ガラスチューブを蒸留ユ
ニットに代え、フラスコ内の液体をライン減圧下b.p.約
１９０°で留去し、所望の生成物２２ｇを得た。高い砂
浴温度が液体を流出させることがあるので、徐々に減圧
下していく注意が払われるべきである。溶融したトリフ
ェニルホスフィンオキシドであるポット残渣からほとん
どの生成物を取出すには高温が必要であった。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 2.25, 2.28, 3.01, (3
s, CH₃-Ar) ；6.88, 7.21, (2S, Ar-H)．

【化８７】

【０１４２】ステップＢ：１−フェニル−２，３，５−
トリメチルベンゼンの製造ブロモ化合物５ｇをC₆H₅B(OH)₂4.６ｇ、トルエン５０m
l、Na₂CO₃（２Ｈ）２５ml、MeOH１2.５ml及びテトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム0.２１ｇで処理し
た。反応混合液を窒素下で一夜加熱し、エーテル抽出、
水、飽和NaClで洗浄、乾燥及び蒸発により後処理した。
暗褐色残渣をシリカゲル（１２０ｇ）に溶出液としてヘ
キサンを用いて通した。ヘキサン溶出液から蒸発後に生
成物4.５ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 2.17 (s, Ar-CH₃) ；2.
33(s, 2s, Ar-CH₃) ；6.92(s, Ar-H) ；7.01(S, Ar-H)
；7.2-7.5(m, Ar-H)．

【化８８】

【０１４３】ステップＣ：１−フェニルベンゼン−２，
３，５−トリカルボン酸の製造トリメチルビフェニル（１８ｇ）を水1.８リットルに懸
濁し、KMnO₄（１０３ｇ）しかる後Na₂CO₃１4.２ｇを加
えた。反応液を一夜穏やかに還流した。KMnO₄を完全に
反応させたが、但し油はなお表面上に浮遊していた（未
反応出発物質）。溶液を濾過し、残渣（MnO₂）を水洗し
た。濾液及び洗液をエーテルで抽出した。水相を酸性化
し、EtOAc ３×３００mlで抽出した。EtOAc 抽出液を乾
燥し、蒸発させて、三酸１1.５ｇを得た。エーテル抽出
液から乾燥及び蒸発後に出発物4.８ｇを回収した。¹ H-NMR (D₂O, NaOD, 200 MHz) ：δ 7.23 (m, Ar-H) ；
7.78(S, Ar-H) ；7.95(s, Ar-H)．

【化８９】

【０１４４】ステップＤ：１−フェニルベンゼン−２，
３，５−トリカルボン酸２，３−無水物の製造三酸１1.５ｇをライン減圧下２３０°で１時間加熱し
た。室温まで冷却し、無水物を得た。¹ H-NMR (CD₃COCD₃, 200 MHz)：δ 7.34 (m, Ar-H) ；7.
72(m, Ar-H) ；8.46(s,Ar-H) ；8.49(s, Ar-H).IR (neat, cm^-1) 1830, 1782, 1705．

【化９０】

【０１４５】ステップＥ：１−フェニル−５−ブロモベ
ンゼン−２，３−ジカルボン酸の製造１−フェニルベンゼン−２，３，５−トリカルボン酸
２，３−無水物4.２ｇをN₂下でCH₂Cl₂２００mlに懸濁
し、CH₂Cl₂中塩化オキサリルの２Ｍ溶液１5.７mlで処理
した。ＤＭＦ（0.２ml）を加え、混合液を室温で３時間
攪拌したところ、原固体物は溶解し、新固体物が沈殿し
た。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸発さ
せ、酸クロリドを得た。これをBrCCl₃（２０ml）に懸濁
し、N₂下で１００°に加熱した。CH₂Cl₂２ml中２−メル
カプトピリジン−Ｎ−オキシド（2.５ｇ）及びアゾビス
イソブチロニトリル（1.４ｇ）とBrCCl₃２５ml中ピリジ
ン1.２４mlの溶液を0.５時間かけて滴下し、加熱を更に
0.５時間続けた。反応混合液を冷却し、蒸発させてBrCC
l₃を除去し、残渣を過剰の２Ｎ NaOHと共に１０分間攪
拌した。塩基性溶液をエーテルで２回抽出し、しかる後
酸性化し、EtOAc で再び抽出した。第二のEtOAc 抽出液
を乾燥し、蒸発させ、酸の固体混合物を得た。熱CHCl₃
抽出で所望の生成物1.２２ｇを得た。CHCl₃不溶性物質
は１−フェニルベンゼン−２，３，５−トリカルボン酸
（3.２ｇ）であった。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ(7.36 (broad s, Ar-H)
；7.7(s, Ar-H)；8.13(s, Ar-H)．

【化９１】

【０１４６】ステップＦ：３−ブロモ−９−フルオレノ
ン−１−カルボン酸の製造１−フェニル−５−ブロモベンゼン−２，３−ジカルボ
ン酸（1.２ｇ）をH₂SO₄（２０ml）に溶解し、４０°で
６時間加熱した。溶液を冷却し、氷（５０ｇ）に加え
た。沈殿黄色生成物を濾過し、水洗し、風乾した。濾液
及び洗液をCH₂Cl₂で抽出し、飽和NaCl溶液で１回洗浄
し、しかる後乾燥し、蒸発させ、更に生成物を得た。全
収量0.８４ｇ¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ7.3-7.8(m, Ar-H)；7.84
(s, Ar-H) ；8.33(s, Ar-H).

【０１４７】実施例１０４３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル実施例１０３、ステップＦのカルボン酸を用い、ジメチ
ルホルムアミド中１当量の水素化ナトリウムで処理して
脱プロトン化し、しかる後ジメチルホルムアミド中ｐ−
ニトロベンジルブロミドで処理して、上記標題化合物を
得る。

【０１４８】実施例１０５

【化９２】３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボン酸メチル実施例１０３の３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カ
ルボン酸（１００mg）をCH₂Cl₂（２ml）に懸濁し、エー
テル中過剰のCH₂N₂ で処理した。混合液を室温で１時間
放置した。窒素を反応混合液中に吹込み、未反応CH₂N₂
を除去した。溶媒を減圧下で除去し、粗エステルを得
た。プレパラティブＴＬＣで生成物（４７mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ4.02(s, OCH₃) ；7.3-7.
8(m, Ar-H).

【０１４９】実施例１０６

【化９３】３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボキサミド実施例１０３の３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カ
ルボン酸（６４mg）をCH₂Cl₂（２ml）に懸濁し、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（３1.４mg、1.１eq）しか
る後ＤＣＣ（４８mg、1.１eq）を加えた。反応混合液を
室温で１時間攪拌した。沈殿ジシクロヘキシル尿素を濾
去し、残渣を少量の冷CH₂Cl₂で洗浄した。濾液及び洗液
を溶液中に徐々に吹込まれた過剰のNH₃で処理した。こ
れを１５分間攪拌した。黄色沈殿物を濾去し、Na₂CO₃溶
液（２ml、２Ｍ）に懸濁し、１５分間攪拌し、しかる後
濾過し、水洗した。残渣を乾燥してアミドを得たが、こ
れは精製せずに実施例８１で用いた。

【０１５０】実施例１０７

【化９４】３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボキサルデヒ
ド実施例１０２の３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９
−フルオレノン（２００mg）をCH₂Cl₂（４ml）に溶解
し、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（1.１eq）で
処理し、モレキュラーシーブ＃３Ａ（２００mg、微細粉
末）しかる後テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルル
テネート（５０mg）を加えた。反応混合液を室温で２０
分間攪拌し、しかる後小さな層のシリカゲルで濾過し、
生成物がすべて溶出されるまでEtOAc ／ヘキサン１：１
混合液で洗浄した。全溶出液を蒸発させて、生成物を得
た。

【０１５１】実施例１０８３−ブロモ−７−メチル−９−フルオレノン

【化９５】ステップＡ：２−ブロモテレフタル酸ジメチルの製造２−ブロモテレフタル酸（１4.２ｇ）を塩化チオニル
（３５ml）で処理し、反応混合液を一夜還流下で加熱し
た。反応混合液を冷却し、過剰のSOCl₂を減圧下で除去
した。残渣を−１０°で0.５時間にわたりメタノール
（１７４ml）しかる後トルエチルアミン（１7.４ml）で
処理した。室温で１５分間後、メタノールを減圧下で除
去した。次いで残渣をエチルエーテルに溶解し、水洗
し、乾燥し、蒸発させ、白色固体物（１4.６５ｇ）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ3.87(s, CH₃)；7.8-8.32
(m, Ar-H).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ；1720．

【化９６】

【０１５２】ステップＢ：２−（４−トルイル）テレフ
タル酸ジメチルの製造４−ブロモトルエン（６ｇ）をテトラヒドロフラン（２
０ml）に溶解した。この溶液にN₂下−７８°で１０分間
かけて1.７Ｍ tBuLi（４２ml）を加えた。室温で２時間
後、反応混合液を０°に冷却し、１Ｍ ZnCl₂（３６ml）
を１０分間かけて加えた。室温で0.５時間後、ビス（ト
リフェニルホスフィン）ニッケル（II）クロリド（1.３
２ｇ）しかる後テトラヒドロフラン（２０ml）中２−ブ
ロモテレフタル酸ジメチル（６ｇ）を５分間かけて滴下
した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。テトラヒド
ロフランを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び１
ＮHCl で処理し、各層を分離した。有機相を水、塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、粗組成
物を得た。５％ヘキサン／塩化メチレンを用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーで所望の生成物（5.３３ｇ）を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 2.42(s, CH₃) ；3.71, 3.
96(2s, CH₃O)：7.24-8.11(m, ArH).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ；1720．

【化９７】

【０１５３】ステップＣ：２−（４−トルイル）テレフ
タル酸の製造２−（４−トルイル）テレフタル酸ジメチル（１1.８８
ｇ）をメタノール（９９ml）に懸濁した。５Ｍ NaOH
（５０ml）を加えた。反応混合物を還流下で1.５時間加
熱した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エ
チル及び水で処理し、各層を分離した。水相を酢酸エチ
ルで１回洗浄した。次いで水層を２Ｎ HClで酸性化し、
酢酸エチルで３回抽出した。次いでこれらの合わせた有
機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発さ
せ、生成物（7.０９ｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO, 200MHz) ：δ 2.34(s, CH₃) ；7.24-8.0
8(m, ArH)．

【化９８】

【０１５４】ステップＤ：７−メチル−９−フルオレノ
ン−３−カルボン酸の製造２−（４−トルイル）テレフタル酸（７ｇ）を０°で濃
H₂SO₄（４１ml）に懸濁した。反応混合液を４０°で４
時間加熱した（黒色溶液が生じる）。氷を反応混合液に
加え、沈殿黄色固体物を濾過し、十分に水洗し、高減圧
下で乾燥した。濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わ
せた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発さ
せ、黄色固体物として所望の生成物を得た。これを沈殿
黄色固体物と合わせ、所望の生成物6.５ｇを得た。¹ H-NMR (DMSO, 200MHz) ：δ 2.33(s, CH₃) ；7.42-8.2
1(m, ArH)．

【化９９】

【０１５５】ステップＥ：７−メチル−９−フルオレノ
ン−３−カルボン酸クロリドの製造７−メチル−９−フルオレノン−３−カルボン酸（6.５
ｇ）を０°で塩化メチレン（１１０ml）に懸濁した。２
Ｍ塩化オキサリル（３０ml）しかる後ＤＭＦ（３時間か
けて1.１７ml添加）を加えた。反応混合液を室温で２０
時間攪拌した。反応混合液を濾過し、塩化メチレンを減
圧下で除去して、粗組成物（7.０ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 2.42(s, CH₃) ；7.38-8.4
1(m, ArH)．

【化１００】

【０１５６】ステップＦ：３−ブロモ−７−メチル−９
−フルオレノンの製造７−メチル−９−フルオレノン−３−カルボン酸クロリ
ド（７ｇ）をBrCCl₃（１３０ml）に溶解し、塩化メチレ
ン（２０ml）中ＡＩＢＮ（2.３３ｇ）を加えた。次いで
この溶液を１００℃でBrCCl₃（７０ml）中２−メルカプ
トピリジン−Ｎ−オキシドのナトリウム塩（6.１３ｇ）
の懸濁液に４５分間かけて滴下した。次いで最小の塩化
メチレン中ＡＩＢＮ（２３５mg）を追加した。反応混合
液を１００°で２０分間攪拌し、塩化メチレンで希釈
し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を５０％ヘキサン／塩化メチレンでシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（2.９ｇ）
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 2.41(s, CH₃) ；7.32-7.6
4(m, ArH).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ：1715.

【０１５７】実施例１０９３−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン

【化１０１】ステップＡ：７−ブロモメチル−３−ブロモ−９−フル
オレノンの製造実施例１０８の３−ブロモ−７−メチル−９−フルオレ
ノン（2.６ｇ）をCCl₄（７０ml）に溶解した。この溶液
に８０°でＮＢＳ（1.７８ｇ）及びＡＩＢＮ（２６０m
g）を加えた。0.５時間後、ＡＩＢＮ（５２０mg）を追
加した。１５時間後にＮＢＳ（１７８mg）を追加した。
反応混合液を還流下で２2.５時間攪拌した。四塩化炭素
を減圧下で除去した。次いで残渣を酢酸エチルで希釈
し、水で２回、塩水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て、粗生成物を得た。５０％酢酸エチル／ヘキサンから
の結晶化で純粋な生成物（1.７ｇ）と母液中に７−ジブ
ロモメチル−３−ブロモ−９−フルオレノン及び７−ブ
ロモメチル−３−ブロモ−９−フルオレノンの１／１混
合物（４７６mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 4.52(s, CH₂Br) ；7.44-
7.68(m, ArH)．IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ：1720．

【化１０２】

【０１５８】ステップＢ：３−ブロモ−７−アセトキシ
メチル−９−フルオレノンの製造７−ブロモメチル−３−ブロモ−９−フルオレノン（1.
７ｇ）をＤＭＦ（２５ml）に懸濁した。この懸濁液に酢
酸カリウム（５７６mg）を加えた。反応混合液を１００
°で１時間攪拌した。次いでそれを酢酸エチルで希釈
し、水で４回、塩水で２回洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残渣を２％酢酸エチル／塩化メチレンでシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、所望の生成物（1.１８ｇ）
を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 2.12(s, CH₃-C=O) ；7.42
-7.68(m, ArH).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ：1720．

【化１０３】

【０１５９】ステップＣ：３−ブロモ−７−ヒドロキシ
メチル−９−フルオレノンの製造３−ブロモ−７−アセトキシメチル−９−フルオレノン
（1.１８ｇ）をメタノール（１０２ml）及びＴＨＦ（２
３ml）に懸濁した。この懸濁液に0.０４５ＭNaOMe （6.
６ml）を加えた。反応混合液を室温で1.２５時間攪拌し
た。次いでそれをpH７の0.２Ｍリン酸緩衝液で中和し
た。テトラヒドロフラン及びメタノールを減圧下で除去
した。次いで反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び
塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、生成物（1.０ｇ）
を得た。¹ H-NMR (DMSO, 200 MHz)：δ 4.53(d, J=6, CH ₂OH)；5.
35(t, J=6, OH)；7.46-8.06(m, ArH).

【０１６０】実施例１１０

【化１０４】３−ブロモ−１−メトキシイミノメチル−９−フルオレ
ノン実施例１０３の３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カ
ルボキサルデヒド（１００mg）をＴＨＦ（４ml）に溶解
し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（1.１eq）で１時間
処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をプレパラティブＴＬ
Ｃで精製して、生成物を得た。

【０１６１】実施例１１１３−ブロモ−７−ホルミル−９−フルオレノン

【化１０５】ステップＡ：７−ジブロモメチル−３−ブロモ−９−フ
ルオレノンの製造３−ブロモ−７−メチル−９−フルオレノン（３００m
g）をCCl₄（１８ml）に溶解した。この溶液に８０°で
ＮＢＳ（４５０mg）及びＡＩＢＮ（３０mg）を加えた。
0.５時間後にＡＩＢＮ（６０mg）を追加した。反応混合
液を還流下で６５時間攪拌した。四塩化炭素を減圧下で
除去した。次いで残渣を酢酸エチルで希釈し、水で２
回、塩水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物
（４９3.１mg）を得た。５０％酢酸エチル／ヘキサンか
らの結晶化で純粋な生成物（１３7.１mg）と母液中に多
量の所望生成物を得た。¹ H-NMR (CDCL₃, 200 MHz) ：δ 6.68(s, CHBr₂) ；7.49
-7.94(m, ArH)．

【化１０６】

【０１６２】ステップＢ：７−ジアセトキシメチル−３
−ブロモ−９−フルオレノンの製造ＤＭＦ（3.３ml）中７−ジブロモメチル−３−ブロモ−
９−フルオレノン（１３7.１mg）に酢酸カリウム（７８
mg）を加えた。反応混合液を１００°で７０分間攪拌し
た。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水で４回、塩水
で２回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を１％酢酸エ
チル／塩化メチレンでプレパラティブＴＬＣにより精製
し、ジアセテート及び最終的に望まれるアルデヒドの混
合物（６8.４mg）を得た。¹ H-NMR (CDCL₃, 200 MHz) ：δ 2.16(s, CH₃C=O)；7.68
(S, CH-OAc₂)；7.44-7.86(m, ArH)．

【化１０７】

【０１６３】ステップＣ：３−ブロモ−７−ホルミル−
９−フルオレノンの製造７−ジアセトキシメチル−３−ブロモ−９−フルオレノ
ン（６1.１mg）をメタノール（4.４ml）及びＴＨＦ（1.
０ml）に懸濁した。この懸濁液に0.０５４ＭNaOMe （0.
５６ml）を加えた。反応混合液を室温で２2.５時間攪拌
した。次いでそれをpH７の0.２Ｍリン酸緩衝液で中和し
た。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下で除去した。次いで
反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させて、粗生成物（４7.５mg）を得
た。¹ H-NMR (DMSO, 200 MHz)：d 7.44-7.86(m, ArH), 10.07
(s, CH=O).

【０１６４】実施例１１２３−ブロモ−７−メチルチオ−９−フルオレノン

【化１０８】ステップＡ：２−チオアニシルテレフタル酸ジメチルの
製造４−ブロモチオアニソール（7.１ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（２３ml）に溶解した。この溶液に窒素下−７８°
で1.７Ｍ tBuLi（４８ml）を１０分間かけて加えた。室
温で４５分間後、１Ｍ ZnCl₂（４１ml）を１０分間かけ
て滴下した。室温で0.５時間後、ビス（トリフェニルホ
スフィン）ニッケル（II）クロリド（1.４ｇ）しかる後
テトラヒドロフラン（４７ml）中２−ブロモテレフタル
酸ジメチル（4.67ｇ) を加えた。反応混合液を室温で４
５分間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を酢
酸エチル及び１Ｎ HClで処理し、各層を分離した。有機
層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて、粗生成物を得た。１５％酢酸エチル／ヘキサ
ンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで所望の生成
物（3.９２ｇ）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 2.52(s, CH₃) ；3.70,
3.96(2S, CH₃O)；7.20-8.06(m, ArH).IR (CH₂Cl₂, cm^-1) ：1720．

【化１０９】

【０１６５】ステップＢ：２−チオアニシルテレフタル
酸の製造２−チオアニシルテレフタル酸ジメチル（3.９２ｇ）を
メタノール（４5.９ml）に懸濁し、５Ｍ NaOH（１3.５
ml）を加えた。反応混合液を還流下で1.５時間加熱し
た。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル
及び水で処理し、各層を分離した。水層を酢酸エチルで
１回洗浄した。次いで水層を２Ｎ HClで酸性化し、酢酸
エチルで３回抽出した。次いでこれらの合わせた有機抽
出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、生
成物（2.７５ｇ）を得た。¹ H-NMR (D₂O/NaOD, 200 MHz)：δ 2.38(s, CH₃) ；7.22
-7.71(m, ArH)．

【化１１０】

【０１６６】ステップＣ：７−メチルチオ−９−フルオ
レノン−３−カルボン酸の製造２−チオアニシルテレフタル酸（2.７５ｇ）を塩化チオ
ニル（３７ml）で処理し、反応混合液を還流下で1.５時
間加熱した（反応の進行に従い溶液になる）。反応混合
液を冷却し、過剰のSOCl₂を減圧下で除去し、酸クロリ
ドを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 2.54(s, CH₃) ；7.16-
8.15(m, ArH).残渣を塩化メチレン（３９ml）に溶解
し、０°に冷却し、塩化メチレン（１1.３ml）中1.１Ｍ
SnCl₄を１０分間かけて滴下した。反応混合液を室温で
１1.５時間攪拌した。１1.５時間後、水を反応混合液に
加えた。５分間後に反応混合液を酢酸エチルで処理し、
１Ｎ HClで酸性化し、各層を分離した。有機層を１Ｎ H
CLで洗浄した後、合わせた水層を酢酸エチルで３回洗浄
した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、蒸発させ、粗
組成物を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンによる摩砕
で所望の生成物（2.５８ｇ）を得た。¹ H-NMR (DMSO, 200 MHz)：δ 2.54(s, CH₃) ；7.28-8.2
2(m, ArH)．

【化１１１】

【０１６７】ステップＤ：３−ブロモ−７−メチルチオ
−９−フルオレノンの製造実施例１０８のステップＥ及びＦの条件下におけるステ
ップＣの生成物の処理で所望の生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 2.52(s, CH₃) ；7.34-
7.61(m, ArH).

【０１６８】実施例１１３３−メトキシカルボニル−９−フルオレノン−１−カル
ボン酸

【化１１２】ステップＡ：２−フェニルベンゼン−２，３，５−トリ
カルボン酸２，３−無水−５−メチルエステルの製造実施例１０３、ステップＤの生成物を５０／５０Et₂O／
CH₂Cl₂２００mlに溶解した（完全には溶解せず）。この
溶液を０°に冷却し、Et₂O２００ml中Ｎ−ニトロソメチ
ル尿素２０ｇから製造されたジアゾメタンの溶液で処理
した。添加後、N₂発生が止みかつ黄色が反応混合物で持
続するまで反応混合液を攪拌した。溶液はこの時点で結
晶に富んでいた。過剰のジアゾメタンを混合液にN₂を吹
込むことで除去し、結晶を濾取し、少量のエーテルで洗
浄し、吸引乾燥して、生成物6.１ｇを得た。濾液を蒸発
乾固させ、残渣をエーテルで摩砕し、０°に冷却し、濾
過して、やや黄色の結晶2.５ｇを更に得たが、これも所
望の生成物であった。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 4.03(s, O-CH₃) ；7.54
(m, Ar-H) ；8.5(s, Ar-H)；8.59(s, Ar-H)．

【化１１３】

【０１６９】ステップＢ：３−メトキシカルボニル−９
−フルオレノン−１−カルボン酸の製造１−フェニルベンゼン−２，３，５−トリカルボン酸
２，３−無水−５−メチルエステル（４ｇ）を濃H₂SO₄
８０mlに溶解し、４０°に６時間加熱した。反応混合液
を冷却し、固体氷４００ｇに加えた。黄色沈殿物を濾過
し（非常にゆっくりと濾過）、少量の水で洗浄した。湿
潤ケークをＴＨＦ１００mlに溶解し、CH₂Cl₂４００mlで
希釈した。溶液を塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、少量
まで蒸発させ、所望の生成物を得たが、これは蒸発中に
結晶化した。生成物を濾過し、乾燥して、黄色生成物3.
６ｇを得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 4.02(s, O-CH₃) ；7.3-
7.85(m, Ar-H) ；8.34(s, Ar-H) ；8.81(s, Ar-H).

【０１７０】実施例１１４

【化１１４】１−ヒドロキシメチル−３−メトキシカルボニル−９−
フルオレノンステップＡ：１−ヒドロキシメチル−３−メトキシカル
ボニル−９−フルオレノールの製造実施例１１３の３−メトキシカルボキシ−９−フルオレ
ノン−１−カルボン酸（0.７５ｇ）を実施例９９、ステ
ップＡの操作に従い還元し、生成物（0.７４ｇ）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 3.80(s, OCH₃)；4.64,
4.94(2d, J=14, ArCH₂OH) ；5.63(s, ArCHOHAr) ；7.2-
7.68(m, Ar-H) ；7.71(s, ArH)；8.03(s, ArH)．

【化１１５】

【０１７１】ステップＢ：３−メトキシカルボニル−１
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−９−フ
ルオレノールの製造３−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−９−
フルオレノール（0.９６ｇ）をCH₂Cl₂（２０ml）中ジヒ
ドロピラン（0.４３ml）及びｐ−トルエンスルホン酸
（２０mg）で0.５時間処理した。反応混合液をNaHCO
₃（１０％溶液）で１回洗浄し、しかる後乾燥し、蒸発
させ、生成物の混合物を得た。溶出液として１：１EtOA
c ／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで
生成物（４０３mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 1.4-2.0(m, CH₂-CH₂-CH
₂)；3.6(m, CH₂-CH₂O)；3.94(s, OCH₃) ；4.76(m, ArCH
₂O) ；5.12(t, OCHO) ；5.8(m, ArCHOHAr)；7.2-8.3(m,
Ar-H).

【化１１６】

【０１７２】ステップＣ：３−メトキシカルボニル−１
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−９−フ
ルオレノンの製造３−メトキシカルボニル−１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシメチル−９−フルオレノール（４０３mg）
を実施例１０２、ステップＣで記載された条件下で酸化
し、生成物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 1.4-2.0 (m, CH₂-CH₂-C
H₂) ；3.6 (m, CH₂-CH₂O) ；3.96(s, OCH₃) ；4.82(t,
OCHO) ；5.04, 5.2 (2d, J=13, ArCH₂O)；7.2-7.8 (m,
Ar-H) ；8.05 (s, ArH) ；8.16 (s, ArH).IR (neat, cm^-1) ：1760, 1712.

【化１１７】

【０１７３】ステップＤ：１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシメチル−９−フルオレノン−３−カルボン
酸の製造前反応の３−メトキシカルボニル−１−（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシメチル−９−フルオレノンをMeOH
（２０ml）及び水（１０ml）に溶解し、NaOH（２eq）で
処理した。反応混合液を油浴中８０°で１時間加熱し
た。反応混合液を冷却し、MeOHを減圧下で除去した。残
渣を水で希釈し、EtOAc で１回抽出し、しかる後酸性化
し、EtOAc で再び抽出した。第二のEtOAc 抽出液を乾燥
し、蒸発させ、所望の酸（２７５mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 1.4-2.0 (m, CH₂-CH₂-C
H₂) ；3.6, 3.95(2m, CH₂-CH ₂O) ；4.87(t, OCHO) ；5.
04, 5.22 (2d, J=13, ArCH₂O) ；7.2-7.7 (m, Ar-H) ；
8.08 (s, ArH) ；8.15 (s, ArH).

【化１１８】

【０１７４】ステップＥ：１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシメチル−３−（２−ピリジル）チオカルボ
ニル−９−フルオレノンの製造１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−９−
フルオレノン−３−カルボン酸（５７mg）をＴＨＦ（２
ml）に溶解した。トリフェニルホスフィン（４6.４mg）
及び２，２′−ジピリジルジスルフィド（３９mg）を加
え、反応混合液を室温で２時間攪拌した。トリフェニル
ホスフィン（２3.３mg）及び２，２′−ジピリジルジス
ルフィド（２０mg）を再び加え、反応混合液を更に２時
間攪拌した。反応混合液を蒸発乾固させ、残渣をシリカ
ゲル上プレパラティブＴＬＣにより溶出液としてEtOAc
／ヘキサンを用いて精製し、生成物（７５mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 1.4-2.0 (m, CH₂-CH₂-C
H₂) ；3.6, 3.95(2m, CH₂-CH ₂O) ；4.87(t, OCHO) ；5.
1, 5.25 (2d, J=15, ArCH₂O)；7.0-8.8 (m, Ar-H及びピ
リジル-H).

【化１１９】

【０１７５】ステップＦ：１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシメチル−３−メチルカルボニル−９−フル
オレノンの製造１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−３−
（２−ピリジル）チオカルボニル−９−フルオレノン
（４７０mg）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、N₂下で−１
５°に冷却した。ＴＨＦ中MeMgBr（1.２eq）の溶液を５
分間かけて滴下し、反応液を−１５°で0.５時間攪拌し
た。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、EtOA
c で希釈し、水、飽和NaCl溶液で洗浄し、しかる後乾燥
し、蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して、生成物（２３３mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 1.4-2.0 (m, CH₂-CH₂-C
H₂) ；2.67(s, CH₃CO)；3.6, 3.95(2m, CH₂-CH ₂O) ；4.
82(t, OCHO) ；5.06, 5.22 (2d, J=17, ArCH₂O)；7.2-
7.7 (m, Ar-H) ；7.98 (s, ArH) ；8.06 (s, ArH).

【化１２０】

【０１７６】ステップＧ：１−ヒドロキシメチル−３−
メチルカルボニル−９−フルオレノンの製造１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−３−
メチルカルボニル−９−フルオレノン（１９７mg）を１
％ H₂SO₄（５ml）に溶解し、室温で0.５時間放置した。
反応混合液を過剰のNaHCO₃溶液（１０％）で希釈した。
MeOHを減圧下で除去し、残渣をEtOAc で抽出し、乾燥
し、蒸発させて、生成物（１３５mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) ：δ 2.67(s, CH₃CO) ；4.96
(ArCH₂OH)；7.2-7.72 (m, Ar-H)；7.8 (s, ArH)；7.98
(s, ArH).IR (neat, cm^-1) ：1710, 1690.

【０１７７】実施例１１５

【化１２１】１−アリルオキシカルボニルオキシメチル−３−メチル
カルボニル−９−フルオレノン１−ヒドロキシメチル−３−メチルカルボニル−９−フ
ルオレノン（１３５mg）をＴＨＦ（４ml）に溶解し、N₂
下で０°に冷却した。ピリジン（５１μl 、1.２eq）し
かる後アリルオキシカルボニルクロリド（７０μl 、1.
２eq）を加えた。反応混合液を一夜攪拌して、それを室
温に戻した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、水、
飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。生成物を
プレパラティブＴＬＣにより精製した（８０mg）。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 2.64(s, CH₃CO) ；4.68
(d, CH₂= CHCH ₂O) ；5.35(m, CH₂=) ；5.68(s, ArCH ₂O
H)；7.2-7.7 (m, Ar-H) ；7.86 (s, ArH) ；7.99 (s, A
rH).IR (neat, cm^-1) ：1750, 1715, 1695.

【０１７８】実施例１１６（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−フルオレノン−２−イル）
−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸ナトリウム

【化１２２】ステップＡ：３−（１Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−４−〔２−（９−フルオレノン−２−イ
ル）−２−オキソ〕エチルアゼチジン−２−オンの製造２−アセチル−９−フルオレノン（６４４mg）を塩化メ
チレン２０mlに溶解し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１Ｒ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセト
キシアゼチジン−２−オン（８８０mg）を加え、混合液
を窒素下で０°に冷却した。トリエチルアミン（1.１２
ml）しかる後トリメチルシリルトリフレート（1.４２m
l）を加えた。反応混合液を０°で１５分間攪拌し、室
温に戻した。トリメチルシリルトリフレート（0.２０４
ml）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
粗組成物を得、５０％EtOAc／ヘキサンを用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーで所望の生成物（３０４mg）を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 0.06(s, Me₃Si) ；0.84
(s, Me₃C-Si) ；1.23 (d,J=7, CH₃-C)；2.89 (d のd, J
=5, J=2, C-3 H) ；3.16 (d のd, J=4.5, J=2.5,CH₂-C=
O) ；3.48(dのd, J=4.5, J=1, CH₂-C=O) ；4.16 (m, C-
4 H及びCH₃-CH-)；6.15 (s, NH), 7.25-8.2 (m, ArH).IR (neat, cm^-1) 3340 (NH), 1755 ( β- ラクタム), 1
718 及び1680 (ケトン).

【化１２３】

【０１７９】ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリ
ルオキシカルボニル）ヒドロキシメチル−３−（１Ｒ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−〔２−
（９−フルオレノン−２−イル）−２−オキソ〕エチル
アゼチジン−２−オンの製造前反応の生成物（３０４mg）を塩化メチレン（１２ml）
に溶解し、グリオキサール酸アリル水和物（１５４mg）
及びトリエチルアミン（１８８ml）で処理し、MgSO
₄（３ｇ）を加え、混合液を室温で一夜攪拌した。MgSO
₄を濾去し、濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、生成物（９８mg）を得た。IR (neat, cm^-1) 3400 (NH及びOH), 1755 ( β- ラクタ
ム), 1718 及び1680．

【化１２４】

【０１８０】ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリ
ルオキシカルボニル）トリフェニルホスホラニリデン−
メチル−３−（１Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−〔２−（９−フルオレノン−２−イル）
−２−オキソ〕エチルアゼチジン−２−オンの製造前反応の生成物（８mg）をＴＨＦ１mlに溶解し、窒素下
で−１０°に冷却した。２，６−ルチジン（２５ml）し
かる後 SOCl₂（１5.5 ml) を加えた。反応混合液を1.５
時間攪拌したが、その間に温度は０°に達した。溶液を
濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣を窒素下でＤＭＦ
（１ml）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５4.７m
g）で処理した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。
反応液をEtOAc で希釈し、１０％NaHCO₃溶液で洗浄し、
乾燥し、蒸発させ、残留ＤＭＦをトルエンで２回フラッ
シングして蒸発させた。残渣をプレパラティブＴＬＣで
精製し、生成物（５６mg）を得た。IR (neat, cm^-1) 1740 (β- ラクタム), 1718 及び167
8,1610．

【化１２５】

【０１８１】ステップＤ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−
フルオレノン−２−イル）−６−（１Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸アリルの製造前反応の生成物（５６mg）をキシレン（５ml）に溶解
し、窒素を５分間吹込んで脱気し、溶液を窒素下１３０
°で1.５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を
プレパラティブＴＬＣで精製し、生成物（３３mg）を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃, 200MHz)：δ 0.13(s, Me₃Si) ；0.93
(s, Me₃C-Si) ；1.31 (d,J=7, CH₃-C)；3.25 (m, C-6 H
及びC-1 H)；4.25(m, C-5 H 及びCH₃-CH-)；4.5-6.0
(m, アリル H) ；7.25-7.8 (m, ArH).IR (neat, cm^-1) 1775 (β- ラクタム), 1718.

【化１２６】

【０１８２】ステップＥ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−
フルオレノン−２−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの
製造前反応の生成物（３３mg）をＴＨＦ（１ml）に溶解し、
酢酸（４7.６μl ）及びｎ-Bu₄Ｎ⁺Ｆ^-（ＴＨＦ中１Ｍ
溶液２６５μl ）で処理した。反応混合液を室温で一夜
攪拌した。反応混合液をEtOAc で希釈し、氷水、１０％
NaHCO₃溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて、粗組成物を得た。プレパラティブＴＬＣによる精
製で生成物（４mg）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 300MHz)：δ 1.38 (d, J=7, CH₃-C) ；
3.28 (m, C-6 H及びC-1H)；4.25(m, C-5 H 及びCH₃-CH
-)；4.5-6.0 (m, アリル H) ；7.25-7.7 (m, ArH).

【化１２７】

【０１８３】ステップＦ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−
フルオレノン−２−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ムの製造前反応の生成物（４mg）をEtOAc （0.２５ml）及びCH₂C
l₂（0.２５ml）に溶解した。２−エチルヘキサン酸ナト
リウム（2.０mg）しかる後トリフェニルホスフィン（１
mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（Ｏ）（１mg）を加えた。反応混合液を室温で１５
分間攪拌し、しかる後 EtOAc（２ml）及び水（２ml）で
希釈した。激しく振盪した後、各層を分離した。有機相
を水（２ml）で抽出し、合わせた水相を１mlまで蒸発さ
せ、生成物を逆相ＨＰＬＣによりCH₃CN ／H₂O 勾配溶出
で精製し、所望の生成物2.３mgを得た。¹ H-NMR (H₂O, 300 MHz) ：δ 1.42 (d, J=7, CH₃-C) ；
3.17(dのd, J=16, J=9,C-1 Ha) ；3.52 (d のd, J=16,
J=8, C-1 Hb) ；3.62(dのd, J=6, J=2.5, C-6 H) ；4.4
(m, C-5 H 及びCH₃-CH-)；7.3-7.6 (m, ArH).UV (H₂O, λmax)： 255, 300, 340(s)．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マークエル．グリーンリーアメリカ合衆国．07065 ニュージャーシィ．ローウェイ．キャンベルストリート 1470．アパートメントピービー１ (72)発明者フランクピー．ディニッノアメリカ合衆国．08857 ニュージャーシィ．オールドブリッジ．ベンジャミンコート５ (72)発明者ジェームスヴィ．ヘックアメリカ合衆国．07076 ニュージャーシィ．スコッチプレインズ．ネパウィンレーン 961

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中Ｙは【化２】ＲはＨ又はCH₃である R¹及びR²は独立してＨ、CH₃−、CH₃CH₂−、（CH₃)₂CH
−、HOCH₂−、CH₃CH(OH) −、(CH₃)₂C(OH) −、FCH₂CH
(OH)−、F₂CHCH(OH)−、F₃CCH(OH) −、CH₃CH(F)−、CH
₃CF₂−又は(CH₃)₂C(F)−である。Ｒ^aは以下に示されるラジカルから独立して選択され
る。但し水素以外の R^a置換基は４コ以下である。ａ）水素、ｂ）トリフルオロメチル基：−CF₃、ｃ）ハロゲン原子：−Br、−Cl、−Ｆ又は−Ｉ、ｄ）C₁〜C₄アルコキシラジカル：−OC₁ 〜₄アルキル、アルキルは R^qで任意にモノ置換されてもよく、Ｒ^qは−OH、−OCH₃、−CN、−C(O)NH₂、−OC(O)NH₂、
CHO 、−OC(O)N(CH₃)₂、−SO₂NH₂、−SO₂N(CH₃)₂、−SO
CH₃、−SO₂CH₃、−Ｆ、−CF₃、−COOM^a(M^aは水素、
アルカリ金属、メチル又はフェニルである）、テトラゾ
リル（結合点はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素
原子の１つは上で定義した M^aでモノ置換される）及び
−SO₃M^b(M^bは水素又はアルカリ金属である）からなる
群から選択される基であるｅ）ヒドロキシ基：−OH、ｆ）式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ） R^sのカルボニルオキシラジカル
でＲ_sはC₁〜₄アルキル又はフェニルであり、各々上で定
義した R^qで任意にモノ置換されてもよいｇ）式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R^zのカルバモイルオ
キシラジカルで、Ｒ^y及び R^zは独立してＨ、C₁〜₄アルキル（上で定義
した R^qで任意にモノ置換されてもよい）であるか、一
緒になって３〜５員アルキレンラジカルで環（上で定義
した R^qで任意に置換される）を形成するか又は一緒に
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−で中
断された２〜４員アルキレンラジカルで環（環は上で定
義した R^qで任意にモノ置換される）を形成する、ｈ）イオウラジカル：−Ｓ（Ｏ）n − R^s ｎ＝０〜２及び R^sは上で定義したものである、ｉ）スルファモイル基：−SO₂N（ R^y） R^z R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｊ）アジド：N₃ ｋ）ホルムアミド基：−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、 R^tはＨ又はC₁〜₄アルキルであり、このアルキルは上
で定義した R^qで任意にモノ置換されてもよい、ｌ）（C₁〜C₄アルキル）カルボニルアミノラジカル：−
Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）C₁〜₄アルキル、 R^tは上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で
定義した R^qで任意にモノ置換されてもよい、ｍ）（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニルアミノラジカル：
−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）OC₁ 〜₄アルキル、 R^tは上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で
定義した R^qで任意にモノ置換されてもよい、ｎ）ウレイド基：−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R
^z、 R^t、 R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｏ）スルホンアミド基：−Ｎ（ R^t）SO₂R^s R^s及び R^tは上で定義した通りである、ｐ）シアノ基：−CN、ｑ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−CH（OCH₃)₂、ｒ）カルボニルがアセタール化された（C₁〜C₄アルキ
ル）カルボニルラジカル：−Ｃ(OCH₃)₂ C₁〜₄アルキル
（アルキルは上で定義した R^qで任意にモノ置換されて
もよい）ｓ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ） R^s R^sは上で定義した通りである、ｔ）酸素又は炭素原子がC₁〜C₄アルキル基で任意に置換
されてもよいヒドロキシイミノメチルラジカル：−（Ｃ
＝NO R^z）R^y、 R^y及び R^zは上で定義した通りであるが、但しこれら
は一緒に結合して環を形成しない、ｕ）（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニルラジカル：−（Ｃ
＝Ｏ）OC₁ 〜₄アルキル、アルキルは上で定義した R^qで任意にモノ置換されても
よい、ｖ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y) R
^z、 R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｗ）窒素原子をC₁〜C₄アルキル基で更に置換することが
できるＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（C₁〜C₄アル
コキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（OR
^y) R^z、 R^y及び R^zは上で定義した通りであるが、但しこれら
は一緒に結合して環を形成することができない、ｘ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（ R^y）
R^z、 R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｙ）カルボキシル：−COOM^b(M^bは上で定義した通りで
ある）、ｚ）チオシアネート：SCN 、 aa) トリフルオロメチルチオ：−SCF₃、 ab) テトラゾリル（結合点はテトラゾール環の炭素原子
であり窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上で定
義した R^qで任意に置換されたC₁〜C₄アルキルでモノ置
換されてもよい）、 ac) ホスホノ：〔Ｐ＝Ｏ（OM^b)₂〕；アルキルホスホ
ノ：｛Ｐ＝Ｏ（OM^b）−〔Ｏ（C₁〜C₄アルキル）〕｝；
アルキルホスフィニル：〔Ｐ＝Ｏ（OM^b) −（C₁〜C₄ア
ルキル）〕；ホスホルアミド：〔Ｐ＝Ｏ（OM^b) Ｎ（ R
^y） R^z及びＰ＝Ｏ（OM^b) NH R^x；スルフィノ：（SO
₂N M^b) ；スルホ（SO₃M^b) ；構造CONM^b、SO₂R^x、CO
NM^bSO₂N(R^y)R^z、SO₂M^bCON (R^y)R^z及びSO₂N M^bCN
から選択されるアシルスルホンアミドからなる群から選
択されるアニオン官能基、 R^xはフェニル又はヘテロア
リールであり、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素であり、炭素原子が結
合点であり、炭素原子の１個が窒素原子に置き換えられ
ており、更に１個の炭素原子がＯ又はＳから選択される
ヘテロ原子に任意に置き換えられ、更に１〜２個の炭素
原子が窒素ヘテロ原子に任意に置き換えられフェニル及
びヘテロアリールは上で定義した R^qで任意にモノ置換
されてもよく、 M^bは上で定義した通りであり、 R^y及
び R^zは上で定義した通りである。 ad) C₅〜C₇シクロアルキル基｛環の炭素原子の１個が
Ｏ、Ｓ、NH又はＮ（C₁〜C₄アルキル）から選択されるヘ
テロ原子に置き換えられ、更に１個の炭素がNH又はＮ
（C₁〜C₄アルキル）に置き換えることができ、各ヘテロ
原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子の両方の結合
水素原子が１個の酸素原子で置換されてカルボニル部分
を形成し、環に１又は２個のカルボニル部分が存在す
る｝ ae) 上の置換基 b）〜ad）及び上で定義した R^qで任意
に置換されるフェニルの１つで任意にモノ置換されたC₂
〜C₄アルケニルラジカル、 af) 上の置換基ｂ）〜ad）の１つで任意にモノ置換され
たC₂〜C₄アルキニルラジカル、 ag) C₁〜C₄アルキルラジカル、 ah) 上の置換基ｂ）〜ad）の１つでモノ置換されたC₁〜
C₄アルキル、 ai) ２−オキサゾリジノニル部分｛結合点はオキサゾリ
ジノン環の窒素原子であり、環酸素原子はＳ及びNR^t(R
^tは上で定義した通りである）から選択されるヘテロ原
子に任意に置き換えられ、オキサゾリジノン環の飽和炭
素原子の１つは上の置換基ｂ）〜ah) の１つで任意にモ
ノ置換される｝、Ｍはｉ）水素 ii) 医薬的に使用し得るエステル化基又は除去し得るカ
ルボキシル保護基又は iii)アルカリ金属又は他の医薬的に使用し得るカチオンから選択される。〕で表わされる化合物。
【請求項２】 R¹が水素であり、R²が（Ｒ）−CH₃CH
（OH）−又は（Ｒ）−CH₃CH （Ｆ）−である請求項１記
載の化合物。
【請求項３】Ｙが【化３】である請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｙが【化４】である請求項２記載の化合物。
【請求項５】１〜４個の R^a置換基が【化５】から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項６】構造式が【化６】であり、置換基 R^a（水素でない場合）、Ｒ、R¹、R²お
よびＭが以下の表Ｉで定義されるとおりであり、R²が１
−フルオロエチルまたは１−ヒドロキシエチルであると
き、立体化学が（Ｒ）である請求項４記載の化合物。【化７】【化８】【化９】【化１０】
【請求項７】構造式が【化１１】であり、置換基 R^a（水素でない場合）、Ｒ、R¹、R²お
よびＭが以下の表IIで定義されるとおりであり、R²が１
−フルオロエチルまたは１−ヒドロキシエチルであると
き、立体化学が（Ｒ）である請求項４記載の化合物。【化１２】【化１３】【化１４】【化１５】
【請求項８】構造式が【化１６】であり、置換基が以下の表III で定義されるとおりであ
り、R²が（Ｒ）−１−フルオロエチルまたは）Ｒ）−１
−ヒドロキシエチルとして定義される化合物。【化１７】
【請求項９】構造式が【化１８】であり、置換基が以下の表IVで定義されるとおりであ
り、R²が（Ｒ）−１−フルオロエチルまたは）Ｒ）−１
−ヒドロキシエチルとして定義される化合物。【化１９】
【請求項１０】構造式が【化２０】であり、ＭがNa⁺または K⁺であり、 R^a置換基がCH₂O
H 、CO₂CH₃、CONH₂、Cl、CN、CHO 、SCH₃、SO₂CH₃お
よびSOCH₃ である化合物。
【請求項１１】構造式が【化２１】であり、ＭがNa⁺又は K⁺であり、R^a置換基がCH₂OH、
SCH₃又はCHO である化合物。
【請求項１２】請求項１記載の化合物の抗菌的に有効
な量及び医薬的に使用し得る担体を包含している抗菌剤
用医薬組成物。
【請求項１３】式【化２２】〔式中Ｙは【化２３】である、ＲはＨ又はCH₃である、Ｐ′は除去し得るヒドロキシル保護基である、 R^aは以下に示されるラジカルから独立して選択され
る。但し水素以外の R^aは４コ以下である。ａ）水素、ｂ）トリフルオロメチル基：−CF₃、ｃ）ハロゲン原子：−Br、−Cl、−Ｆ又はＩ、ｄ）C₁〜C₄アルコキシラジカル：−OC₁ 〜₄アルキル、アルキルは R^qで任意にモノ置換され、 R^qは−OH、−OP′（P′は上で定義した通りである）、
−OCH₃、−CN、−C(O)NH₂、−OC(O)NH₂、CHO 、−OC
(O)N(CH₃)₂、−SO₂NH₂、−SO₂N(CH₃)₂、−SOCH₃、−SO₂
CH₃ 、−Ｆ、−CF₃、−COOM^a(M^aは水素、アルカリ金
属、メチル、フェニル又はＭでありＭは上で定義した通
りである）、テトラゾリル（結合点はテトラゾール環の
炭素原子であり、窒素原子の１つは上で定義した M^aで
モノ置換される）及び−SO₃M^b(M^bは水素、アルカリ金
属又はＭであり、Ｍは下で定義される通りである）から
なる群から選択される基である、ｅ）ヒドロキシ又は保護ヒドロキシ基：−OH又は−OP′
(P′は上で定義した通りである）、ｆ）式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ） R^sのカルボニルオキシラジカ
ル、 R^SはC₁〜₄アルキル又はフェニルであり、各々上で定
義した R^qで任意にモノ置換される、ｇ）式−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R^zのカルバモイルオ
キシラジカル、 R^y及び R^zは独立してＨ、C₁〜₄アルキル（上で定義
した R^qで任意にモノ置換される）であるか、一緒にな
って３〜５員アルキレンラジカルで環（上で定義した R
^qで任意に置換される）を形成するか又は一緒に−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）₂−で中断さ
れた２〜４員アルキレンラジカルで環（環は上で定義し
た R^qで任意にモノ置換される）を形成する。ｈ）イオウラジカル：−Ｓ（Ｏ）n − R^s ｎ＝０〜２及び R^sは上で定義した、ｉ）スルファモイル基：−SO₂N（ R^y） R^z R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｊ）アジド：N₃ ｋ）ホルムアミド基：−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、 R^tはＨ又はC₁〜₄アルキルであり、このアルキルは上
で定義した R^qで任意にモノ置換される、ｌ）（C₁〜C₄アルキル）カルボニルアミノラジカル：−
Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）C₁〜₄アルキル、 R^tは上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で
定義した R^qで任意にモノ置換される、ｍ）（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニルアミノラジカル：
−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）OC₁ 〜₄アルキル、 R^tは上で定義した通りであり、アルキル基もまた上で
定義した R^qで任意にモノ置換される、ｎ）ウレイド基：−Ｎ（ R^t）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R
^z、 R^t、 R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｏ）スルホンアミド基：−Ｎ（ R^t）SO₂R^s R^s及び R^tは上で定義した通りである、ｐ）シアノ基：−CN、ｑ）ホルミル又はアセタール化ホルミルラジカル：−
（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−CH（OCH₃)₂、ｒ）カルボニルがアセタール化された（C₁〜C₄アルキ
ル）カルボニルラジカル：−Ｃ（OCH₃)₂C₁〜₄アルキル
（アルキルは上で定義した R^qで任意にモノ置換されて
もよい）、ｓ）カルボニルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ） R^s、 R^sは上で定義した通りである、ｔ）酸素又は炭素原子がC₁〜C₄アルキル基で任意に置換
されてもよいヒドロキシイミノメチルラジカル：−（Ｃ
＝NO R^z） R^y、 R^y及び R^zは上で定義した通りであるが、但しこれら
は一緒に結合して環を形成しない、ｕ）（C₁〜C₄アルコキシ）カルボニルラジカル：−（Ｃ
＝Ｏ）OC₁ 〜₄アルキル、アルキルは上で定義した R^qで任意にモノ置換されても
よい、ｖ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ R^y） R
^z R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｗ）窒素原子をC₁〜C₄アルキル基で更に置換することが
できるＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（C₁〜C₄アル
コキシ）カルバモイルラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（OR
^y) R^z、 R^y及び R^zは上で定義した通りであるが、但しこれら
は一緒に結合して環を形成することができない、ｘ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（ R^y）
R^z、 R^y及び R^zは上で定義した通りである、ｙ）カルボキシル：−COOM^b(M^bは上で定義した通りで
ある）、ｚ）チオシアネート：SCN 、 aa) トリフルオロメチルチオ：−SCF₃、 ab) テトラゾリル（結合点はテトラゾール環の炭素原子
であり、窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は上で
定義した R^qで任意に置換されたC₁〜C₄アルキルでモノ
置換されてもよい）、 ac) ホスホノ：〔Ｐ＝Ｏ（OM^b)₂〕；アルキルホスホ
ノ：｛Ｐ＝Ｏ（OM^b）−〔Ｏ（C₁〜C₄アルキル）〕｝、
アルキルホスフィニル：〔Ｐ＝Ｏ（OM^b) −（C₁〜C₄ア
ルキル）〕；ホスホルアミド：〔Ｐ＝Ｏ（OM^b) Ｎ（ R
^y） R^z及びＰ＝Ｏ（OM^b) NH R^x〕；スルフィノ：
（SO₂N M^b) ；スルホ：（SO₃M^b) ；構造CONM^bSO
₂R^x、CONM^bSO₂N(R^y)R^z、SO₂M^bCON (R^y)R^z及びSO
₂N M^bCNから選択されるアシルスルホンアミドからなる
群から選択されるアニオン官能基、 R^xはフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素
であり、炭素原子が結合点であり、炭素原子の１個が窒
素原子に置き換えられており、更に１個の炭素原子がＯ
又はＳから選択されるヘテロ原子に任意に置き換えられ
てもよく、更に１〜２個の炭素原子が窒素ヘテロ原子に
任意に置き換えられてもよく、フェニル及びヘテロアリ
ールは上で定義した R^qで任意にモノ置換されてもよ
く、 M^bは上で定義した通りであり、 R^y及び R^zは上
で定義した通りである、 ad) C₅〜C₇シクロアルキル基｛環の炭素原子の１個が
Ｏ、Ｓ、NH又はＮ（C₁〜C₄アルキル）から選択されるヘ
テロ原子に置き換えられ、更に１個の炭素がNH又はＮ
（C₁〜C₄アルキル）に置き換えることができ、各ヘテロ
原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子の両方の結合
水素原子が１個の酸素原子に置き換えられてカルボニル
部分を形成し、環に１又は２個のカルボニル部分が存在
する｝ ae) 上の置換基ｂ）〜ad）及び上で定義した R^qで任意
に置換されてもよいフェニルの１つで任意にモノ置換さ
れることができるC₂〜C₄アルケニルラジカル、 af) 上の置換基ｂ）〜ad）の１つで任意にモノ置換され
ることができるC₂〜C₄アルキニルラジカル、 ag) C₁〜C₄アルキルラジカル、 ah) 上の置換基ｂ）〜ad）の１つでモノ置換されること
ができるC₁〜C₄アルキル、 ai) ２−オキサゾリジノニル部分｛結合点はオキサゾリ
ジノン環の窒素原子であり、環酸素原子はＳ及びNR^t(R
^tは上で定義した通りである）から選択されるヘテロ原
子に任意に置き換えられることができ、オキサゾリジノ
ン環の飽和炭素原子の１つは上の置換基ｂ）〜ah) の１
つで任意にモノ置換されてもよい｝、Ｍは除去し得るカルボキシル保護基である。〕で表わされる化合物。
【請求項１４】Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルからなる群から選択
される請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】 P′がトリアルキルシリル、アリール
アルキルアルコキシシリル、アルキルジアリールシリ
ル、アルコキシジアリールシリル、アリールジアルキル
シリル、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換
アリルオキシカルボニルからなる群から選択される請求
項１３記載の化合物。
【請求項１６】構造式【化２４】（式中ＲはＨ又はCH₃である、 R^aは以下に示されるラジカル：Ｈ、CH₂OH 、CH₂OP′、
OP′ 、CO₂M、CO₂CH₃、CONH₂、Cl、Br、Ｉ、CN、CHO
、SCH₃、SOCH₃又はSO₂CH₃から独立して選択される、 P′は除去し得るヒドロキシル保護基である、Ｍは除去し得るカルボキシル保護基である、）で表わされる化合物。
【請求項１７】Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルからなる群から選択
される請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】 P′がトリアルキルシリル、アリール
アルキルアルコキシシリル、アルキルジアリールシリ
ル、アルコキシジアリールシリル、アリールジアルキル
シリル、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換
アリルオキシカルボニルからなる群から選択される請求
項１６記載の化合物。
【請求項１９】構造式が【化２５】である請求項１６記載の化合物。