JP2500286B2 - ２−ヘテロアリ―ルフェニル−カルバペネム抗菌剤 - Google Patents
２−ヘテロアリ―ルフェニル−カルバペネム抗菌剤Info
- Publication number
- JP2500286B2 JP2500286B2 JP4167454A JP16745492A JP2500286B2 JP 2500286 B2 JP2500286 B2 JP 2500286B2 JP 4167454 A JP4167454 A JP 4167454A JP 16745492 A JP16745492 A JP 16745492A JP 2500286 B2 JP2500286 B2 JP 2500286B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- defined above
- substituted
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】本発明は２位側鎖が以下で更に詳細に記載
される種々の置換基によって置換されたヘテロアリール
フェニル部分に特徴のあるカルバペネム類の抗菌剤に関
する。
される種々の置換基によって置換されたヘテロアリール
フェニル部分に特徴のあるカルバペネム類の抗菌剤に関
する。
【０００２】チエナマイシンは広いスペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有する。
初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有する。
【化８】 後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され式
【化９】 を有する。
【０００３】本発明の２−ヘテロアリールフェニル−カ
ルバペネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴で
はない。むしろ、これらの活性スペクトルは主にグラム
陽性菌、特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカス ア
ウレウム（Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）、メチ
シリン耐性菌スタフィロコッカス エピデルミディス
（Staphylococcus epidermidis) （ＭＲＳＥ）及びメチ
シリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococc
i)（ＭＲＣＮＳ）に限定される。従って本発明の抗菌化
合物は病原菌を制御することが困難な治療法に寄与する
ことが重要である。更にその上このような病原菌（ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であると同時に安全な
即ち望ましくない毒性副作用のない薬剤がますます必要
とされている。β−ラクタム抗菌剤はこれらの要件を満
たすことがまだ見い出されていない。また現在の選択さ
れた薬剤バンコマイシン、糖ペプチド抗菌剤はＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ病原菌に於て耐性の量が常に増加すること
を経験している。
ルバペネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴で
はない。むしろ、これらの活性スペクトルは主にグラム
陽性菌、特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカス ア
ウレウム（Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）、メチ
シリン耐性菌スタフィロコッカス エピデルミディス
（Staphylococcus epidermidis) （ＭＲＳＥ）及びメチ
シリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococc
i)（ＭＲＣＮＳ）に限定される。従って本発明の抗菌化
合物は病原菌を制御することが困難な治療法に寄与する
ことが重要である。更にその上このような病原菌（ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であると同時に安全な
即ち望ましくない毒性副作用のない薬剤がますます必要
とされている。β−ラクタム抗菌剤はこれらの要件を満
たすことがまだ見い出されていない。また現在の選択さ
れた薬剤バンコマイシン、糖ペプチド抗菌剤はＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ病原菌に於て耐性の量が常に増加すること
を経験している。
【０００４】更に最近例えばアミノメチル及び置換アミ
ノメチルで任意に置換されたアリール部分である２−置
換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されている。こ
れらの薬剤は米国特許第４，５４３，２５７号及び同第
４，２６０，６２７号に記載され式
ノメチルで任意に置換されたアリール部分である２−置
換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されている。こ
れらの薬剤は米国特許第４，５４３，２５７号及び同第
４，２６０，６２７号に記載され式
【化１０】 を有する。
【０００５】しかしながら本発明の化合物の特徴である
ヘテロアリールフェニル２−置換基の記載も示唆もなく
本発明の化合物の驚くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性も示唆されていない。
ヘテロアリールフェニル２−置換基の記載も示唆もなく
本発明の化合物の驚くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性も示唆されていない。
【０００６】米国特許出願第４，９７８，６５９号は式
【化１１】 で表わされる化合物の個々の種類が記載されているが、
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。
【０００７】本発明は、式
【化１２】 〔式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ1 およびＲ2 は
独立的に、Ｈ、CH3-、CH3-CH2-、(CH3)2CH- 、HOCH2-、
CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CHCH(OH)
- 、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)-、CH3CF2- または(CH3)2C
(F)- であり;
独立的に、Ｈ、CH3-、CH3-CH2-、(CH3)2CH- 、HOCH2-、
CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CHCH(OH)
- 、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)-、CH3CF2- または(CH3)2C
(F)- であり;
【化１３】 は１原子がＯ又はＳである５又は９員単又は二環式ヘテ
ロアリール環系あるいは２原子がＯ及び／又はＳである
８員二環式ヘテロアリール環系であり、Ｒa は各独立的
に、水素および下記の基からなる群より選択される： ａ）トリフルオロメチル基、すなわち−ＣＦ3 、 ｂ）ハロゲン原子、すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまた
は−Ｉ、 ｃ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、すなわち−ＯＣ1-4 アル
キル（ここでアルキルはＲq によって任意にモノ置換さ
れ、Ｒq は -OH、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH
2 、CHO 、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2、-
SOCH3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここでＭa は
水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テトラ
ゾリル（ここにおいて結合位置はテトラゾール環の炭素
原子であり、窒素原子の１個は上記定義のＭa でモノ置
換される）および -SO3Mb （ここでＭb は水素またはア
ルカリ金属である）からなる群より選択されるものであ
る、 ｄ）ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基すなわち-O(C=O)Rs （ここにお
いて、Ｒs はＣ1-4 アルキルまたはフェニルであり、そ
れぞれは任意に上記定義のＲq でモノ置換又は−Ｆで三
置換される）、 ｆ）カルバモイルオキシ基すなわち-O(C=O)N(Ry )R
z （ここにおいて、Ｒy とＲz とは独立的にＨ、Ｃ1-4
アルキル（これは上記定義のＲq で任意にモノ置換され
る）であり、一緒になって環を形成する３〜５員のアル
キリデン基（上記定義のＲq で任意に置換される）また
は一緒になって環を形成する -O-、-S- 、-S(O)-、-S
(O)2- または -NRe - で中断される２〜４員のアルキリ
デン基（ここでＲe は水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルおよび
Ｒq でモノ置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、環は
上記定義のＲq で任意にモノ置換される））、 ｇ）イオウ基すなわち -S(O)n -Rs （ここでｎは０〜２
であり、ＲS は上記定義通りである）、 ｈ）スルファモイル基すなわち -SO2N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｉ）アジドすなわちＮ3 、 ｊ）ホルムアミド基、すなわち-N(Rt )-C(O)H （ここで
Ｒt はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、このアルキ
ルは上記定義のＲq で任意にモノ置換される）、 ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基、すな
わち-N(Rt )-C(O)C1-C4 アルキル（ここでＲt は上記定
義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に
モノ置換される）、 ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ基、す
なわち-N(Rt )-C(O)OC1-4 アルキル（ここでＲt は上記
定義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲq で任意
にモノ置換される）、 ｍ）ウレイド基、すなわち-N(Rt )-C(O)N(R y )Rz （こ
こでＲt 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りである）、 ｎ）スルホンアミド基、すなわち-N(Rt )SO2R s （ここ
でＲs とＲt とは上記定義の通りである）、 ｏ）シアノ基、すなわち−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基、すなわち
-C(O)Hまたは-C(OCH3)2H、 ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）カルボニル基、すなわち-C(OCH3)2C1-4 アルキル
（ここでアルキルは上記定義のＲq で任意にモノ置換さ
れる）、 ｒ）カルボニル基、すなわち-C(O)Rs （ここでＲs は上
記定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で任意
に置換されたヒドロキシイミノメチル基、すなわち-C(R
y )=NOR z （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、すなわち
-C(O)OC1-4アルキル（ここでアルキルは上記定義のＲq
で任意にモノ置換される）、 ｕ）カルバモイル基、すなわち-C(O)N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｖ）窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で付加的に置換さ
れてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基、すなわち-(C=O)-N
(Ry )Rz （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｗ）チオカルバモイル基、すなわち-C(S)N(Ry )(R z )
（ここでＲy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｘ）カルボキシル、すなわち -COOMb （ここでＭb は上
記定義の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち -SCN 、 ｚ）トリフルオロメチルチオ、すなわち -SCF3、 ａａ）テトラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカリ金
属または上記定義のＲq で任意に置換されたＣ 1 −Ｃ4
アルキルでモノ置換される）、 ａｂ）ホスホノ〔P=O(OMb )2] 、アルキルホスホノ｛P=
O(OMb )-[0(C1-C4アルキル)]｝、アルキルホスフィニル
〔P=O(OMb )-(C1-C4アルキル)]、ホスホルアミド〔P=O
(OMb )N(Ry )Rz およびP=O(OMb )NHRx ] 、スルフィノ
(SO2M b ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造式 CONMb SO
2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)Rz およ
び SO2NMb CNから選択されたアシルスルホンアミドから
なる群より選択されるアニオン性基（ここでＲx は、フ
ェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５または６個の環形成原子を有する単環式芳香族性炭化
水素基であり、この基において炭素原子が結合位置であ
り、炭素原子の１個は窒素原子で置換され、別の１個の
炭素原子は５員環の場合にはＯまたはＳから選択された
ヘテロ原子によって任意に置換され、別の１〜２個の炭
素原子は窒素のヘテロ原子で任意に置換され、そして、
フェニルおよびヘテロアリールは上記定義のＲq で任意
にモノ置換される（ここでＭb 、Ｒy およびＲz は上記
定義の通りである））、 ａｃ）Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基（環内における炭素
原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）から選択されるヘテロ原子で置換されている；もう
１個の炭素原子がＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
で置換されていてもよい；各窒素ヘテロ原子に隣接した
少なくとも１個の炭素原子はその結合水素原子の双方に
おいて１個の酸素で置換されてカルボニル部分を形成し
ており、環内に１個又は２個のカルボニル部分が存在し
ている）、 ａｄ）上記の置換基ａ）からａｃ）および上記定義のＲ
q で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意にモ
ノ置換されるＣ2 −Ｃ4 アルケニル基、 ａｅ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個で任意
にモノ置換されるＣ2−Ｃ4 アルキニル基、 ａｆ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｇ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個でモノ
置換されるＣ1 −Ｃ4アルキル、 ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分（ここで結合位置は
オキサゾリジノン環の窒素である；環酸素原子は−Ｓ−
及びＮＲt （Ｒt は前記定義の通りである）から選択さ
れるヘテロ原子で任意に置換されている；オキサゾリジ
ノン環の飽和炭素原子の１個は上記の置換基ａ）からａ
ｇ）のうちの１個で任意に単置換されている）からなる
群から選択され、 Ｍはｉ）水素、 ii）医薬的に許容されうるエステル化する基または除去
可能なカルボキシル保護基、または iii) アルカリ金属または他の医薬的に許容されうるカ
チオンから選択される。〕の新規なカルバペネム化合物
を提供する。
ロアリール環系あるいは２原子がＯ及び／又はＳである
８員二環式ヘテロアリール環系であり、Ｒa は各独立的
に、水素および下記の基からなる群より選択される： ａ）トリフルオロメチル基、すなわち−ＣＦ3 、 ｂ）ハロゲン原子、すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまた
は−Ｉ、 ｃ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、すなわち−ＯＣ1-4 アル
キル（ここでアルキルはＲq によって任意にモノ置換さ
れ、Ｒq は -OH、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH
2 、CHO 、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2、-
SOCH3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここでＭa は
水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テトラ
ゾリル（ここにおいて結合位置はテトラゾール環の炭素
原子であり、窒素原子の１個は上記定義のＭa でモノ置
換される）および -SO3Mb （ここでＭb は水素またはア
ルカリ金属である）からなる群より選択されるものであ
る、 ｄ）ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基すなわち-O(C=O)Rs （ここにお
いて、Ｒs はＣ1-4 アルキルまたはフェニルであり、そ
れぞれは任意に上記定義のＲq でモノ置換又は−Ｆで三
置換される）、 ｆ）カルバモイルオキシ基すなわち-O(C=O)N(Ry )R
z （ここにおいて、Ｒy とＲz とは独立的にＨ、Ｃ1-4
アルキル（これは上記定義のＲq で任意にモノ置換され
る）であり、一緒になって環を形成する３〜５員のアル
キリデン基（上記定義のＲq で任意に置換される）また
は一緒になって環を形成する -O-、-S- 、-S(O)-、-S
(O)2- または -NRe - で中断される２〜４員のアルキリ
デン基（ここでＲe は水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルおよび
Ｒq でモノ置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、環は
上記定義のＲq で任意にモノ置換される））、 ｇ）イオウ基すなわち -S(O)n -Rs （ここでｎは０〜２
であり、ＲS は上記定義通りである）、 ｈ）スルファモイル基すなわち -SO2N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｉ）アジドすなわちＮ3 、 ｊ）ホルムアミド基、すなわち-N(Rt )-C(O)H （ここで
Ｒt はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、このアルキ
ルは上記定義のＲq で任意にモノ置換される）、 ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基、すな
わち-N(Rt )-C(O)C1-C4 アルキル（ここでＲt は上記定
義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に
モノ置換される）、 ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ基、す
なわち-N(Rt )-C(O)OC1-4 アルキル（ここでＲt は上記
定義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲq で任意
にモノ置換される）、 ｍ）ウレイド基、すなわち-N(Rt )-C(O)N(R y )Rz （こ
こでＲt 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りである）、 ｎ）スルホンアミド基、すなわち-N(Rt )SO2R s （ここ
でＲs とＲt とは上記定義の通りである）、 ｏ）シアノ基、すなわち−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基、すなわち
-C(O)Hまたは-C(OCH3)2H、 ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）カルボニル基、すなわち-C(OCH3)2C1-4 アルキル
（ここでアルキルは上記定義のＲq で任意にモノ置換さ
れる）、 ｒ）カルボニル基、すなわち-C(O)Rs （ここでＲs は上
記定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で任意
に置換されたヒドロキシイミノメチル基、すなわち-C(R
y )=NOR z （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、すなわち
-C(O)OC1-4アルキル（ここでアルキルは上記定義のＲq
で任意にモノ置換される）、 ｕ）カルバモイル基、すなわち-C(O)N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｖ）窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で付加的に置換さ
れてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基、すなわち-(C=O)-N
(Ry )Rz （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｗ）チオカルバモイル基、すなわち-C(S)N(Ry )(R z )
（ここでＲy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｘ）カルボキシル、すなわち -COOMb （ここでＭb は上
記定義の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち -SCN 、 ｚ）トリフルオロメチルチオ、すなわち -SCF3、 ａａ）テトラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカリ金
属または上記定義のＲq で任意に置換されたＣ 1 −Ｃ4
アルキルでモノ置換される）、 ａｂ）ホスホノ〔P=O(OMb )2] 、アルキルホスホノ｛P=
O(OMb )-[0(C1-C4アルキル)]｝、アルキルホスフィニル
〔P=O(OMb )-(C1-C4アルキル)]、ホスホルアミド〔P=O
(OMb )N(Ry )Rz およびP=O(OMb )NHRx ] 、スルフィノ
(SO2M b ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造式 CONMb SO
2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)Rz およ
び SO2NMb CNから選択されたアシルスルホンアミドから
なる群より選択されるアニオン性基（ここでＲx は、フ
ェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５または６個の環形成原子を有する単環式芳香族性炭化
水素基であり、この基において炭素原子が結合位置であ
り、炭素原子の１個は窒素原子で置換され、別の１個の
炭素原子は５員環の場合にはＯまたはＳから選択された
ヘテロ原子によって任意に置換され、別の１〜２個の炭
素原子は窒素のヘテロ原子で任意に置換され、そして、
フェニルおよびヘテロアリールは上記定義のＲq で任意
にモノ置換される（ここでＭb 、Ｒy およびＲz は上記
定義の通りである））、 ａｃ）Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基（環内における炭素
原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）から選択されるヘテロ原子で置換されている；もう
１個の炭素原子がＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
で置換されていてもよい；各窒素ヘテロ原子に隣接した
少なくとも１個の炭素原子はその結合水素原子の双方に
おいて１個の酸素で置換されてカルボニル部分を形成し
ており、環内に１個又は２個のカルボニル部分が存在し
ている）、 ａｄ）上記の置換基ａ）からａｃ）および上記定義のＲ
q で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意にモ
ノ置換されるＣ2 −Ｃ4 アルケニル基、 ａｅ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個で任意
にモノ置換されるＣ2−Ｃ4 アルキニル基、 ａｆ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｇ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個でモノ
置換されるＣ1 −Ｃ4アルキル、 ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分（ここで結合位置は
オキサゾリジノン環の窒素である；環酸素原子は−Ｓ−
及びＮＲt （Ｒt は前記定義の通りである）から選択さ
れるヘテロ原子で任意に置換されている；オキサゾリジ
ノン環の飽和炭素原子の１個は上記の置換基ａ）からａ
ｇ）のうちの１個で任意に単置換されている）からなる
群から選択され、 Ｍはｉ）水素、 ii）医薬的に許容されうるエステル化する基または除去
可能なカルボキシル保護基、または iii) アルカリ金属または他の医薬的に許容されうるカ
チオンから選択される。〕の新規なカルバペネム化合物
を提供する。
【０００８】本発明は下記式の新規カルバペネム中間
体：
体：
【化１４】 〔上記式中：ＲはＨ又はＣＨ3 である；Ｒa は前記と同
義であるが、但しＲq は更にＯＰ′（Ｐ′は下記と同義
である）を含む；Ｒq のＭa 及びＭb は双方ともＭを含
む；タイプｄ）ヒドロキシ置換基は更に保護ヒドロキ
シ、ＯＰ′であってもよい；Ｐ′はヒドロキシに関する
除去可能な保護基である；及びＭはカルボキシに関する
除去可能な保護基である〕も提供する。
義であるが、但しＲq は更にＯＰ′（Ｐ′は下記と同義
である）を含む；Ｒq のＭa 及びＭb は双方ともＭを含
む；タイプｄ）ヒドロキシ置換基は更に保護ヒドロキ
シ、ＯＰ′であってもよい；Ｐ′はヒドロキシに関する
除去可能な保護基である；及びＭはカルボキシに関する
除去可能な保護基である〕も提供する。
【０００９】好ましい中間体は下記式を有する：
【化１５】 上記式中：ＲはＨ又はＣＨ3 である；Ｐ′はヒドロキシ
に関する除去可能な保護基である；Ｍはカルボキシに関
する除去可能な保護基である；Ｒa は H、OP′、Cl、B
r、I 、SCH3、CN、CHO 、SOCH3 、SO2CH3、CO2M、 CH2O
P′及びCONH2 からなる群より選択される；但し-CH2OH
置換基はヘテロ芳香環の３又は４位に存在する；及びＸ
はＯ又はＳである。
に関する除去可能な保護基である；Ｍはカルボキシに関
する除去可能な保護基である；Ｒa は H、OP′、Cl、B
r、I 、SCH3、CN、CHO 、SOCH3 、SO2CH3、CO2M、 CH2O
P′及びCONH2 からなる群より選択される；但し-CH2OH
置換基はヘテロ芳香環の３又は４位に存在する；及びＸ
はＯ又はＳである。
【００１０】式Ｉの化合物の製造は３段階の合成スキー
ム、続く脱保護で実施することができる。第１合成段階
の目的は、式Ｉのカルバペネムの２位置換体へ変換でき
る基本ヘテロアリールフェニル（以後、ＨＡＰという）
化合物の製造である。第２合成段階の目的は、基本ＨＡ
Ｐのカルバペネムへの結合である。最終的に、第３合成
段階の目的は、このＨＡＰを所望のＲa で置換すること
である。この第３合成段階は、所望のＲa の性質によっ
て、第１合成段階または第２合成段階の後に行ってもよ
い。
ム、続く脱保護で実施することができる。第１合成段階
の目的は、式Ｉのカルバペネムの２位置換体へ変換でき
る基本ヘテロアリールフェニル（以後、ＨＡＰという）
化合物の製造である。第２合成段階の目的は、基本ＨＡ
Ｐのカルバペネムへの結合である。最終的に、第３合成
段階の目的は、このＨＡＰを所望のＲa で置換すること
である。この第３合成段階は、所望のＲa の性質によっ
て、第１合成段階または第２合成段階の後に行ってもよ
い。
【００１１】フローシートＡは第１合成段階を説明して
いる。フローシートＢ１及びＢ２は第２合成段階を説明
している。第３合成段階は選択したＲa により変化する
ものである。
いる。フローシートＢ１及びＢ２は第２合成段階を説明
している。第３合成段階は選択したＲa により変化する
ものである。
【００１２】
【化１６】 フローシートＡ 置換されたブロモフェニルホウ酸Ａ１及び置換されたヘ
テロアリールジエチルボランＡ５は慣習的な方法により
製造することができる。これらのホウ素化合物のどちら
かを触媒量のパラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリ
ールと接触させることにより所望の合成体Ａ３を得る。
これら所望合成体Ａ３の一部は文献で公表された一般的
合成経路により製造してもよい。
テロアリールジエチルボランＡ５は慣習的な方法により
製造することができる。これらのホウ素化合物のどちら
かを触媒量のパラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリ
ールと接触させることにより所望の合成体Ａ３を得る。
これら所望合成体Ａ３の一部は文献で公表された一般的
合成経路により製造してもよい。
【００１３】フローシートＢ 第２合成段階は、基本ＨＡＰのカルバペネムの２位への
結合である。化学反応を起こさないＲa または適当な前
駆置換基を使用して、フローシートＢに示すようにグリ
ニヤール反応によりＨＡＰ Ａ３をシゼチジン−２−オ
ンＢ１に結合することができる。（Ｂ１は更に一般的な
Ｂ１＊の小区分である。Ｂ１をＢ１＊（ここでＭはｉｉ
以下の上で定義したものである）に置き換えると、Ｂ
２、Ｂ３及びＢ４に類似するより広範な化合物を生成す
る。）
結合である。化学反応を起こさないＲa または適当な前
駆置換基を使用して、フローシートＢに示すようにグリ
ニヤール反応によりＨＡＰ Ａ３をシゼチジン−２−オ
ンＢ１に結合することができる。（Ｂ１は更に一般的な
Ｂ１＊の小区分である。Ｂ１をＢ１＊（ここでＭはｉｉ
以下の上で定義したものである）に置き換えると、Ｂ
２、Ｂ３及びＢ４に類似するより広範な化合物を生成す
る。）
【００１４】グリニヤール反応は、Ａ３をマグネシウム
及び１，２−ジブロモエタンとＴＨＦ中２０℃〜６０℃
で反応させることによりグリニヤール試薬に変換させ、
続いてグリニヤール試薬としてのＡ３をＴＨＦ中−７０
℃〜約２０℃でＢ１と接触させることによりアゼチジン
−２−オンＢ２を生成させることを必要とする。代わり
の方法として、Ａ３をｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムなどと Et2OまたはＴＨＦ中−７８℃〜−５０
℃で反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により同
じグリニヤール試薬を生成する。Ｂ１のＲi は実際ピリ
ジン−２−イルであるが、芳香族及びヘテロ芳香族置換
基を含む種々の置換基を取り得ることは明らかであろ
う。更に、例えば、Ｒi はフェニル、ピリミジニルまた
はチアゾリルである。
及び１，２−ジブロモエタンとＴＨＦ中２０℃〜６０℃
で反応させることによりグリニヤール試薬に変換させ、
続いてグリニヤール試薬としてのＡ３をＴＨＦ中−７０
℃〜約２０℃でＢ１と接触させることによりアゼチジン
−２−オンＢ２を生成させることを必要とする。代わり
の方法として、Ａ３をｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムなどと Et2OまたはＴＨＦ中−７８℃〜−５０
℃で反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により同
じグリニヤール試薬を生成する。Ｂ１のＲi は実際ピリ
ジン−２−イルであるが、芳香族及びヘテロ芳香族置換
基を含む種々の置換基を取り得ることは明らかであろ
う。更に、例えば、Ｒi はフェニル、ピリミジニルまた
はチアゾリルである。
【００１５】アゼチジン−２−オンＢ２はカルバペネム
へ閉環することができる中間体である。この中間体上の
Ｒa またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル基
のような前駆置換基は、このカルバペネム環核と化学的
な反応を行うような修飾を行うべきである。例えば、化
合物Ｂ２上のＨＡＰのヒドロキシメチル置換基からｔ−
ブチルジメチルシリル基を除去する慣習的な反応は、化
合物Ｂ２をメタノール中０℃で希硫酸又は希塩酸溶液に
さらすことである。ｔ−ブチルジメチルシリル基が同様
な条件下でカルバペネムＢ３から除去されるならば、カ
ルバペネムの実質的な部分は分解され失われるであろ
う。従って、この場合における前駆置換基の修飾及び他
の前駆置換基またはＲa との置換は、カルバペネムの閉
環の前に行われることが最良である。もちろんカルバペ
ネムＢ３をＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオリド及び酢酸にさらすことによって、低収率でカル
バペネムＢ３からｔ−ブチルジメチルシリル基を取り除
くことは可能である。
へ閉環することができる中間体である。この中間体上の
Ｒa またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル基
のような前駆置換基は、このカルバペネム環核と化学的
な反応を行うような修飾を行うべきである。例えば、化
合物Ｂ２上のＨＡＰのヒドロキシメチル置換基からｔ−
ブチルジメチルシリル基を除去する慣習的な反応は、化
合物Ｂ２をメタノール中０℃で希硫酸又は希塩酸溶液に
さらすことである。ｔ−ブチルジメチルシリル基が同様
な条件下でカルバペネムＢ３から除去されるならば、カ
ルバペネムの実質的な部分は分解され失われるであろ
う。従って、この場合における前駆置換基の修飾及び他
の前駆置換基またはＲa との置換は、カルバペネムの閉
環の前に行われることが最良である。もちろんカルバペ
ネムＢ３をＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフ
ルオリド及び酢酸にさらすことによって、低収率でカル
バペネムＢ３からｔ−ブチルジメチルシリル基を取り除
くことは可能である。
【００１６】化合物Ｂ２はｐ−ヒドロキノンと約１〜２
時間キシレン中還流することによりカルバペネムＢ３へ
閉環することができる。この中間体上で、前駆置換基、
例えばヒドロキシメチルからのＲa の最終合成は達成す
ることができる。次いで保護基の除去は最終化合物式Ｉ
を与える。このような最終合成及び脱保護は更に以下に
詳細に説明する。
時間キシレン中還流することによりカルバペネムＢ３へ
閉環することができる。この中間体上で、前駆置換基、
例えばヒドロキシメチルからのＲa の最終合成は達成す
ることができる。次いで保護基の除去は最終化合物式Ｉ
を与える。このような最終合成及び脱保護は更に以下に
詳細に説明する。
【化１７】
【００１７】フローシートＢ２ フローシートＢ２は代わりの第２合成段階、即ちカルバ
ペネムの２位へのＢ５のような基本ＨＡＰの結合につい
て示す。この合成はカルバペネムトリフレートと適切な
置換アリールスタネートとのパラジウム触媒架橋反応に
関するが、そのプロセスは１９９１年２月４日付で出願
された米国特許出願第６５０，１１１号で記載されてい
る。この合成を適用するためには、Ｂ５をトリメチルス
タニルヘテロアリールフェニルＢ６に変えることが最初
に必要である。これはＴＨＦ中−７８〜−５０℃でＢ５
をｔ−ブチルリチウムと反応させ、しかる後トリメチル
スズクロリドを添加して行われる。一方、Ｂ６はトルエ
ン溶液中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
の存在下でＢ５をヘキサメチルジスズと共に単に加熱す
ることにより製造してもよい。この中間体段階において
は、前駆置換基Ｒa上で用いられた場合にある保護基を
除去することが望ましい。例えば、ヒドロキシメチル置
換基上におけるｔ−ブチルジメチルシリルのような保護
基はＴＨＦ中においてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオリドとの接触により除去され、特定のＢ６を生じ
る。ｔ−ブチルジメチルシリル基が同条件下でカルバペ
ネムＢ７から除去された場合、カルバペネムの実質的部
分は分解されて失われるであろう。このため、この場合
における前駆置換基の修飾及び他の前駆置換基又はＲa
との置換はカルバペネムへの結合前に行われることが最
良である。
ペネムの２位へのＢ５のような基本ＨＡＰの結合につい
て示す。この合成はカルバペネムトリフレートと適切な
置換アリールスタネートとのパラジウム触媒架橋反応に
関するが、そのプロセスは１９９１年２月４日付で出願
された米国特許出願第６５０，１１１号で記載されてい
る。この合成を適用するためには、Ｂ５をトリメチルス
タニルヘテロアリールフェニルＢ６に変えることが最初
に必要である。これはＴＨＦ中−７８〜−５０℃でＢ５
をｔ−ブチルリチウムと反応させ、しかる後トリメチル
スズクロリドを添加して行われる。一方、Ｂ６はトルエ
ン溶液中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
の存在下でＢ５をヘキサメチルジスズと共に単に加熱す
ることにより製造してもよい。この中間体段階において
は、前駆置換基Ｒa上で用いられた場合にある保護基を
除去することが望ましい。例えば、ヒドロキシメチル置
換基上におけるｔ−ブチルジメチルシリルのような保護
基はＴＨＦ中においてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオリドとの接触により除去され、特定のＢ６を生じ
る。ｔ−ブチルジメチルシリル基が同条件下でカルバペ
ネムＢ７から除去された場合、カルバペネムの実質的部
分は分解されて失われるであろう。このため、この場合
における前駆置換基の修飾及び他の前駆置換基又はＲa
との置換はカルバペネムへの結合前に行われることが最
良である。
【００１８】２−オキソカルバペナム中間体Ｂ８の製造
工程は当業界で周知であり、Ｄ．Ｇ．メリロら、テトラ
ヘドロン・レターズ、第２１巻、第２７８３頁、１９８
０年〔D. G. Melillo et al., Tetrahedron Letters, 2
1 、2783(1980)〕；Ｔ．ザルツマンら、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第１０２巻、
第６１６１頁、１９８０年〔T. Salzmann et al., J. A
m. Chem. Soc., 102、6161(1980)〕；Ｌ．Ｍ．フェエン
テス（L. M. Fuentes)、Ｉ．シンカイ及びＴ．Ｎ．ザル
ツマン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ、第１０８巻、第４６７５頁、１９８６年で充
分詳細に説明されている。その合成は米国特許第４，２
６９，７７２号；第４，３５０，６３１号；第４，３８
３，９４６号及び第４，４１４，１５５号でも開示され
ており、それらすべてが参考のためここに組込まれる。
工程は当業界で周知であり、Ｄ．Ｇ．メリロら、テトラ
ヘドロン・レターズ、第２１巻、第２７８３頁、１９８
０年〔D. G. Melillo et al., Tetrahedron Letters, 2
1 、2783(1980)〕；Ｔ．ザルツマンら、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ、第１０２巻、
第６１６１頁、１９８０年〔T. Salzmann et al., J. A
m. Chem. Soc., 102、6161(1980)〕；Ｌ．Ｍ．フェエン
テス（L. M. Fuentes)、Ｉ．シンカイ及びＴ．Ｎ．ザル
ツマン、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ、第１０８巻、第４６７５頁、１９８６年で充
分詳細に説明されている。その合成は米国特許第４，２
６９，７７２号；第４，３５０，６３１号；第４，３８
３，９４６号及び第４，４１４，１５５号でも開示され
ており、それらすべてが参考のためここに組込まれる。
【００１９】フローシートＢ２に再びもどると、２−オ
キソカルバペナムＢ８はテトラヒドロフラン又は塩化メ
チレンのような極性非プロトン溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン等のような有機窒素塩基の存
在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフル
オロメタンスルホニルクロリド等のような適切なトリフ
ルオロメタンスルホニル源と−７８〜−５０℃で反応せ
しめられる。次いで、任意にトリエチルアミン等のよう
な有機窒素塩素、その直後にトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルのようなシリル化剤が反応溶液に
加えられ、中間体Ｂ９を得る。ＤＭＦ、１−メチル−２
−ピロリジノン等のような非プロトン極性配位溶媒が任
意に加えられる。次いで、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム−クロロホルム（Pd2(DBA)3 ・CHCl
3)、酢酸パラジウム等のようなパラジウム化合物、任意
にトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス
（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン等の
ような適切な置換フェニルホスフィン及びスタネートＢ
６が加えられる。塩化リチウム、塩化亜鉛又は塩化アン
モニウム等のようなハライド源が加えられ、反応溶液は
加温されて、０〜５０℃のような適温で数分間〜４８時
間にわたり攪拌される。カルバペネムＢ７は当業界で公
知の慣習的単離／精製方法により得られる。
キソカルバペナムＢ８はテトラヒドロフラン又は塩化メ
チレンのような極性非プロトン溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン等のような有機窒素塩基の存
在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフル
オロメタンスルホニルクロリド等のような適切なトリフ
ルオロメタンスルホニル源と−７８〜−５０℃で反応せ
しめられる。次いで、任意にトリエチルアミン等のよう
な有機窒素塩素、その直後にトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルのようなシリル化剤が反応溶液に
加えられ、中間体Ｂ９を得る。ＤＭＦ、１−メチル−２
−ピロリジノン等のような非プロトン極性配位溶媒が任
意に加えられる。次いで、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム−クロロホルム（Pd2(DBA)3 ・CHCl
3)、酢酸パラジウム等のようなパラジウム化合物、任意
にトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス
（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン等の
ような適切な置換フェニルホスフィン及びスタネートＢ
６が加えられる。塩化リチウム、塩化亜鉛又は塩化アン
モニウム等のようなハライド源が加えられ、反応溶液は
加温されて、０〜５０℃のような適温で数分間〜４８時
間にわたり攪拌される。カルバペネムＢ７は当業界で公
知の慣習的単離／精製方法により得られる。
【００２０】一般的には、フローシートＢ２で示された
合成条件が穏やかになるほど、フローシートＢ１で示さ
れた合成よりも広範囲の官能基Ｒa を存在させることが
できる。しかしながらある場合には、保護又は前駆形で
導入されることがスタネートＢ６のＲa 置換基にとり有
利である。前駆置換基、例えばヒドロキシメチルからＲ
a の最終合成はカルバペネム中間体Ｂ７で行ってもよ
い。次いでヒドロキシル及びエステル保護基の除去によ
り式Ｉの最終化合物Ｃ５を得る。このような最終合成及
び脱保護は以下で詳細に記載されている。
合成条件が穏やかになるほど、フローシートＢ１で示さ
れた合成よりも広範囲の官能基Ｒa を存在させることが
できる。しかしながらある場合には、保護又は前駆形で
導入されることがスタネートＢ６のＲa 置換基にとり有
利である。前駆置換基、例えばヒドロキシメチルからＲ
a の最終合成はカルバペネム中間体Ｂ７で行ってもよ
い。次いでヒドロキシル及びエステル保護基の除去によ
り式Ｉの最終化合物Ｃ５を得る。このような最終合成及
び脱保護は以下で詳細に記載されている。
【化１８】
【００２１】フローシートＣ アゼチジン−２−オンＢ１及びＢ１＊（フローシートＢ
１）、ピリジル−チオエステル、はカルバペネム類製造
において公知の化合物である。Ｂ１及びＢ１＊を製造す
るのに有用なその他の合成スキームは当業者にとり想像
できるであろう。本発明者に特に有用なのはＲが上で定
義したような以下のフローシートＣで更に示す合成スキ
ームである。中間体Ｂ１及びＢ１＊を製造する工程は、
ここで引例として組み込んだ例えば、米国特許第４，２
６０，６２７号及び同第４，５４３，２５７号； L. D.
Cama. Tetrahedron, 39、2531(1983) ; R. N. Guthiko
nda. J. Med, Chem. 30 、871(1987) に記載された方法
に類似しており、以下に検討する。
１）、ピリジル−チオエステル、はカルバペネム類製造
において公知の化合物である。Ｂ１及びＢ１＊を製造す
るのに有用なその他の合成スキームは当業者にとり想像
できるであろう。本発明者に特に有用なのはＲが上で定
義したような以下のフローシートＣで更に示す合成スキ
ームである。中間体Ｂ１及びＢ１＊を製造する工程は、
ここで引例として組み込んだ例えば、米国特許第４，２
６０，６２７号及び同第４，５４３，２５７号； L. D.
Cama. Tetrahedron, 39、2531(1983) ; R. N. Guthiko
nda. J. Med, Chem. 30 、871(1987) に記載された方法
に類似しており、以下に検討する。
【化１９】
【化２０】
【００２２】上記のフローシートに示した一般合成はカ
ルバペネムの６位上の保護された１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最終脱保護の後、１−ヒドロキシ
エチル置換基は得られ、これはほとんどの場合において
好ましいものである。しかしなから、ある２位の側鎖を
選択した場合、分子全体において究極的な好ましいバラ
ンスの取れた特性は６−（１−フルオロエチル）部分の
置換を選択することによって高められるということを見
いだした。本発明の範囲内にある６−フルオロアルキル
化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物を製造する当
業界で周知の技術を用いる方法により行われる。例えば
J. G. deVries., Heterocycles. 23(8)、1915(1985)；
BE 900718 A (Sandoz) 及び日本特許公報第6-0163-882
-A号（三楽オーシャン）参照。
ルバペネムの６位上の保護された１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最終脱保護の後、１−ヒドロキシ
エチル置換基は得られ、これはほとんどの場合において
好ましいものである。しかしなから、ある２位の側鎖を
選択した場合、分子全体において究極的な好ましいバラ
ンスの取れた特性は６−（１−フルオロエチル）部分の
置換を選択することによって高められるということを見
いだした。本発明の範囲内にある６−フルオロアルキル
化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物を製造する当
業界で周知の技術を用いる方法により行われる。例えば
J. G. deVries., Heterocycles. 23(8)、1915(1985)；
BE 900718 A (Sandoz) 及び日本特許公報第6-0163-882
-A号（三楽オーシャン）参照。
【００２３】本願発明の化合物において、Ｒa 置換基は
参照している生物学的特性に基づいて選択できる。関連
する化合物において、中性またはアニオン性の置換され
た化合物はより高い水溶性を与え、そしてＣＮＳ副作用
を減少させるということを見いだした。化合物全体の水
溶性を改良するような置換基は、同時に化合物の輸送を
改良するものと考えられるので、有用であることがわか
った。置換基の実質的な数及び範囲をここに記載してい
るが、これらはすべて医化学において置換基に相関した
生物学的特性に基づく本発明の一部分である。
参照している生物学的特性に基づいて選択できる。関連
する化合物において、中性またはアニオン性の置換され
た化合物はより高い水溶性を与え、そしてＣＮＳ副作用
を減少させるということを見いだした。化合物全体の水
溶性を改良するような置換基は、同時に化合物の輸送を
改良するものと考えられるので、有用であることがわか
った。置換基の実質的な数及び範囲をここに記載してい
るが、これらはすべて医化学において置換基に相関した
生物学的特性に基づく本発明の一部分である。
【００２４】
【化２１】 は２以内の炭素原子がＯ又はＳで置換された５、８又は
９員単又は二環式芳香環系である。ＨＡＲは
９員単又は二環式芳香環系である。ＨＡＲは
【化２２】 （上記式中
【化２３】 は１炭素原子がＯ又はＳで置換されたフェニレン又は二
価５員芳香環である）で表すことができる。
価５員芳香環である）で表すことができる。
【００２５】このため、このアリール構造は５員フラン
又はチオフェン、８員フロフラン、チエノフラン又はチ
エノチオフェンあるいは９員ベンゾフラン又はベンゾチ
オフェンの基である。しかしながら、結合位置における
炭素原子はヘテロ原子で置換することができない。
又はチオフェン、８員フロフラン、チエノフラン又はチ
エノチオフェンあるいは９員ベンゾフラン又はベンゾチ
オフェンの基である。しかしながら、結合位置における
炭素原子はヘテロ原子で置換することができない。
【００２６】Ｒa 置換基はアリール環系の炭素原子上に
あり、結合位置の炭素原子にはない。結合位置に対して
αである場合には、Ｒa ＝Ｈであることが好ましい。
あり、結合位置の炭素原子にはない。結合位置に対して
αである場合には、Ｒa ＝Ｈであることが好ましい。
【００２７】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1 が水素であ
る。更に好ましくは、Ｒ1 が水素でありそしてＲ2 が
(R)-CH3CH(OH)- または (R)-CH3CH(F)-である。最も好
ましくは、Ｒ1 がＨでありそしてＲ2 が (R)-CH3CH(OH)
である。ＲがＨである事が通常好ましいが、ＲがＣＨ3
の場合は、化学的安定性、水溶性、または薬物動態特性
が改良された化合物を与える。ＲがＣＨ3 の置換体はα
またはβ立体異性体のどちらかの配置をとることができ
る。さらに、好ましい化合物において、他の芳香環に対
する結合位置からメタ位のＨＡＰ部分における少なくと
も１つのＲa は水素以外である。最も好ましい化合物に
おいて、全部で２以内のＲa 置換基は水素以外である。
る。更に好ましくは、Ｒ1 が水素でありそしてＲ2 が
(R)-CH3CH(OH)- または (R)-CH3CH(F)-である。最も好
ましくは、Ｒ1 がＨでありそしてＲ2 が (R)-CH3CH(OH)
である。ＲがＨである事が通常好ましいが、ＲがＣＨ3
の場合は、化学的安定性、水溶性、または薬物動態特性
が改良された化合物を与える。ＲがＣＨ3 の置換体はα
またはβ立体異性体のどちらかの配置をとることができ
る。さらに、好ましい化合物において、他の芳香環に対
する結合位置からメタ位のＨＡＰ部分における少なくと
も１つのＲa は水素以外である。最も好ましい化合物に
おいて、全部で２以内のＲa 置換基は水素以外である。
【００２８】好ましいＲa 置換基は、ヒドロキシメチル
のようなヒドロキシ、ホルミル、−CONH2 のようなカル
バモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨのようなヒドロキシイミノメ
チル、シアノ又はクロロ、ブロモ及びヨードのようなハ
ロゲンで単置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルである。
のようなヒドロキシ、ホルミル、−CONH2 のようなカル
バモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨのようなヒドロキシイミノメ
チル、シアノ又はクロロ、ブロモ及びヨードのようなハ
ロゲンで単置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルである。
【００２９】フローシートＤ この好ましい置換に関して、ヒドロキシメチル基はフロ
ーシートＤに示すようにＨＡＰのフェニル部分のＲa 位
置で得ることができ、Ａ３はフローシートＡで示すよう
に得られる。Ａ３の選択的金属化及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを使用するホルミル化は合成体Ｄ１を与え
る。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いるＤ
１の還元は好ましい置換基を与え、これは次の工程にお
いてＤ３を与えるようにシリルエーテルとして保護され
る。次いで後者の試薬はＡ３としてフローシートＢ１に
組み込まれる。好ましいヒドロキシメチル基はＨＡＰの
ヘテロアリール部分の適当なＲa 位置でも得られる。し
たがって、フローシートＡで示すように出発物質の賢明
な選択によって、所望の置換パターンを容易に得られ
る。
ーシートＤに示すようにＨＡＰのフェニル部分のＲa 位
置で得ることができ、Ａ３はフローシートＡで示すよう
に得られる。Ａ３の選択的金属化及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを使用するホルミル化は合成体Ｄ１を与え
る。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いるＤ
１の還元は好ましい置換基を与え、これは次の工程にお
いてＤ３を与えるようにシリルエーテルとして保護され
る。次いで後者の試薬はＡ３としてフローシートＢ１に
組み込まれる。好ましいヒドロキシメチル基はＨＡＰの
ヘテロアリール部分の適当なＲa 位置でも得られる。し
たがって、フローシートＡで示すように出発物質の賢明
な選択によって、所望の置換パターンを容易に得られ
る。
【化２４】
【００３０】ＨＡＰ部分の好ましいホルミル置換体はフ
ローシートＢ１に記載したＢ３または異性体Ｂ３＊のヒ
ドロキシメチル置換体からスワン酸化によって得ること
ができる。例えば、異性体Ｂ３は塩化メチレン中−７０
℃から室温で活性試薬としてオキザリルクロリド−ジメ
チルスルホキシドを使用する事により酸化される。明ら
かに、得られるホルミル置換基の位置は異性体Ｂ３のヒ
ドロキシメチル置換基の位置に依存するであろう。
ローシートＢ１に記載したＢ３または異性体Ｂ３＊のヒ
ドロキシメチル置換体からスワン酸化によって得ること
ができる。例えば、異性体Ｂ３は塩化メチレン中−７０
℃から室温で活性試薬としてオキザリルクロリド−ジメ
チルスルホキシドを使用する事により酸化される。明ら
かに、得られるホルミル置換基の位置は異性体Ｂ３のヒ
ドロキシメチル置換基の位置に依存するであろう。
【００３１】ＨＡＰ部分上の好ましい−ＣＨ＝ＮＯＨ置
換基はこの記載したホルミル置換体から容易に得ること
ができる。これはこのホルミル置換した化合物を適当な
溶媒中室温でヒドロキシアミンにさらすことにより簡単
に達成される。
換基はこの記載したホルミル置換体から容易に得ること
ができる。これはこのホルミル置換した化合物を適当な
溶媒中室温でヒドロキシアミンにさらすことにより簡単
に達成される。
【００３２】ＨＡＰ部分上の好ましいシアノ置換基はこ
の−ＣＨ＝ＮＯＨ置換基から得ることができる。この−
ＣＨ＝ＮＯＨで置換された化合物は溶媒中−７０℃で無
水トリフル酸及びトリエチルアミンを用いて脱水され
る。
の−ＣＨ＝ＮＯＨ置換基から得ることができる。この−
ＣＨ＝ＮＯＨで置換された化合物は溶媒中−７０℃で無
水トリフル酸及びトリエチルアミンを用いて脱水され
る。
【００３３】好ましいカルバモイル置換基、−CONH
2 は、ジョーンズ試薬でヒドロキシメチルを上で記載し
たような相当するカルボン酸置換基へ酸化することによ
り、Ｂ２または異性体Ｂ２から得ることができる。この
カルボン酸は、有機溶媒中室温で、１−エチル−３−
（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、そしてアン
モニアと順次接触させることにより−CONH2 に変換され
る。置換されたアミドはもちろんアンモニアを相当する
置換アミンに変えることによって得ることができる。カ
ルボン酸置換基と対照的に、このカルバモイル置換基は
カルバペネムの環化の条件に対して保護を必要としな
い。環化後の脱保護はマコービー及びジェフリー、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第４７
巻、第２５０５頁、１９８３年〔McCombie and Jeffre
y, J. Org. Chem., 47 、2505(1983)〕で記載されたよ
うに２−エチルヘキサン酸カリウム又はナトリウム含有
溶液中においてパラジウム触媒脱アリル化により行われ
る。このような溶液中における脱保護で望ましいカリウ
ム又はナトリウム塩を得る。
2 は、ジョーンズ試薬でヒドロキシメチルを上で記載し
たような相当するカルボン酸置換基へ酸化することによ
り、Ｂ２または異性体Ｂ２から得ることができる。この
カルボン酸は、有機溶媒中室温で、１−エチル−３−
（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、そしてアン
モニアと順次接触させることにより−CONH2 に変換され
る。置換されたアミドはもちろんアンモニアを相当する
置換アミンに変えることによって得ることができる。カ
ルボン酸置換基と対照的に、このカルバモイル置換基は
カルバペネムの環化の条件に対して保護を必要としな
い。環化後の脱保護はマコービー及びジェフリー、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第４７
巻、第２５０５頁、１９８３年〔McCombie and Jeffre
y, J. Org. Chem., 47 、2505(1983)〕で記載されたよ
うに２−エチルヘキサン酸カリウム又はナトリウム含有
溶液中においてパラジウム触媒脱アリル化により行われ
る。このような溶液中における脱保護で望ましいカリウ
ム又はナトリウム塩を得る。
【００３４】前記製造方法おいて、カルバペネムの３位
におけるカルボキシル基及び８位におけるヒドロキシル
基は最終生成物が製造されるまで保護基でブロックされ
たままである。適切なヒドロキシル保護基Ｐ′はトリア
ルキルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリ
ル、アルコキシジアリールシリル及びジアリールアルキ
ルシリルのようなシリル基並びにアルキルオキシカルボ
ニル、置換アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル及び置換アリルオキシカルボニルのよう
なカーボネート基である。スキームで示されたものに加
えて又はそれを含めて好ましい保護基はｔ−ブチルメト
キシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−
トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリルオキシカ
ルボニルである。スキームで示されたものに加えて又は
それを含めて適切なカルボキシル保護基Ｍは以下で記載
される。
におけるカルボキシル基及び８位におけるヒドロキシル
基は最終生成物が製造されるまで保護基でブロックされ
たままである。適切なヒドロキシル保護基Ｐ′はトリア
ルキルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリ
ル、アルコキシジアリールシリル及びジアリールアルキ
ルシリルのようなシリル基並びにアルキルオキシカルボ
ニル、置換アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル及び置換アリルオキシカルボニルのよう
なカーボネート基である。スキームで示されたものに加
えて又はそれを含めて好ましい保護基はｔ−ブチルメト
キシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−
トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリルオキシカ
ルボニルである。スキームで示されたものに加えて又は
それを含めて適切なカルボキシル保護基Ｍは以下で記載
される。
【００３５】脱保護は常法で行ってもよいが、最終生成
分子の他の部分を壊すほど苛酷な操作を避けるように注
意が払われる。フローシートＢ１に従い製造される化合
物の場合、脱保護は２−エチルヘキサン酸カリウム及び
２−エチルヘキサン酸又は代わりにピロリジンのような
他の適切な求核剤を含有した溶液中でパラジウム触媒反
応により行ってもよい。一方フローシートＢ２で製造さ
れる化合物の場合、脱保護は連続的に行われる。このた
め、化合物Ｂ７は最初にテトラヒドロフランのような有
機溶媒中０℃以上環境温度以下で数分間〜数時間にわた
り水性酸性条件、酢酸又は希ＨＣｌ等と接触される。得
られた脱シリル化カルバペネムは慣習的技術で単離して
もよいが、但し最終脱保護プロセスに移行させることが
より都合よい。このため、NaHCO3又は KHCO3のような無
機塩基及び１０％Pd／Ｃ又は５％Rh／Al2O3 のような触
媒の添加しかる後水素添加により、ｐ−ニトロベンジル
保護基を除去して、式Ｉの最終化合物を形成する。
分子の他の部分を壊すほど苛酷な操作を避けるように注
意が払われる。フローシートＢ１に従い製造される化合
物の場合、脱保護は２−エチルヘキサン酸カリウム及び
２−エチルヘキサン酸又は代わりにピロリジンのような
他の適切な求核剤を含有した溶液中でパラジウム触媒反
応により行ってもよい。一方フローシートＢ２で製造さ
れる化合物の場合、脱保護は連続的に行われる。このた
め、化合物Ｂ７は最初にテトラヒドロフランのような有
機溶媒中０℃以上環境温度以下で数分間〜数時間にわた
り水性酸性条件、酢酸又は希ＨＣｌ等と接触される。得
られた脱シリル化カルバペネムは慣習的技術で単離して
もよいが、但し最終脱保護プロセスに移行させることが
より都合よい。このため、NaHCO3又は KHCO3のような無
機塩基及び１０％Pd／Ｃ又は５％Rh／Al2O3 のような触
媒の添加しかる後水素添加により、ｐ−ニトロベンジル
保護基を除去して、式Ｉの最終化合物を形成する。
【００３６】上記の定義に関して、“アルキル”は直鎖
または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。
または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。
【００３７】“ヘテロ原子”という用語は原則として独
立に選択されたＮ，Ｓ，またはＯを意味する。
立に選択されたＮ，Ｓ，またはＯを意味する。
【００３８】“ヘテロアリール”という用語は、Ｒx 基
に関して、特定の及び限定した意味を有しており、ここ
では単環式として定義する。この単環式ヘテロアリール
は少なくとも１個の窒素原子を有しており、そして更に
多くて１個の酸素またはイオウヘテロ原子が任意に存在
している必要がある。この型のヘテロアリール類はピロ
ール及びピリジン（１個のＮ）；オキサゾール、チアゾ
ールまたはオキサジン（１個のＮ＋１個のＯまたは１個
のＳ）である。更に窒素原子が第一番目の窒素及び酸素
またはイオウと一緒に存在する場合、例えばチアジアゾ
ール（２個のＮ＋１個のＳ）を与え、好ましいヘテロア
リール類はヘテロ原子が２個以上の場合窒素原子のみが
存在するものである。これらの典型例は、ピラゾール、
イミダゾール、ピリミジン及びピラジン（２個のＮ）及
びトリアジン（３個のＮ）である。
に関して、特定の及び限定した意味を有しており、ここ
では単環式として定義する。この単環式ヘテロアリール
は少なくとも１個の窒素原子を有しており、そして更に
多くて１個の酸素またはイオウヘテロ原子が任意に存在
している必要がある。この型のヘテロアリール類はピロ
ール及びピリジン（１個のＮ）；オキサゾール、チアゾ
ールまたはオキサジン（１個のＮ＋１個のＯまたは１個
のＳ）である。更に窒素原子が第一番目の窒素及び酸素
またはイオウと一緒に存在する場合、例えばチアジアゾ
ール（２個のＮ＋１個のＳ）を与え、好ましいヘテロア
リール類はヘテロ原子が２個以上の場合窒素原子のみが
存在するものである。これらの典型例は、ピラゾール、
イミダゾール、ピリミジン及びピラジン（２個のＮ）及
びトリアジン（３個のＮ）である。
【００３９】Ｒx のヘテロアリール基は常に上で定義し
たＲq により任意に単置換されており、置換は１個の炭
素原子または１個のヘテロ原子上であるが、後者の場合
ある置換基の選択は適当ではない。
たＲq により任意に単置換されており、置換は１個の炭
素原子または１個のヘテロ原子上であるが、後者の場合
ある置換基の選択は適当ではない。
【００４０】表Ｉに示したものは本発明の特定化合物で
ある。この表において、キラル中心を含むＲ2 置換基
（即ち、−CH(F)CH3及び−CH(OH)CH3 ）は（Ｒ）配置を
有し、Ｒa 欄はフェニル環上の置換基に関する。
ある。この表において、キラル中心を含むＲ2 置換基
（即ち、−CH(F)CH3及び−CH(OH)CH3 ）は（Ｒ）配置を
有し、Ｒa 欄はフェニル環上の置換基に関する。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【００４１】本発明のカルバペネム化合物は動物及びヒ
ト対象における細菌感染の治療においてそれ自体で並び
にそれらの薬学上許容される塩及びエステルの形で有用
である。“薬学上許容されるエステル又は塩”という用
語は薬化学者にとって明らかな本発明の化合物の塩及び
エステル形、即ち無毒性であってかつ上記化合物の薬物
動態性質、それらの嗜好性、吸収、分布、代謝及び排出
に好ましい影響を与えるものに関する。選択上も重要で
ある性質上より実際的な他のファクターは原料のコス
ト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性及び得られ
るバルク薬物の流動性である。好都合には、医薬組成物
は薬学上許容されるキャリアと組合せて活性成分から製
造される。このため、本発明は活性成分として本発明の
新規カルバペネム化合物を利用した医薬組成物及び細菌
感染治療方法にも関する。
ト対象における細菌感染の治療においてそれ自体で並び
にそれらの薬学上許容される塩及びエステルの形で有用
である。“薬学上許容されるエステル又は塩”という用
語は薬化学者にとって明らかな本発明の化合物の塩及び
エステル形、即ち無毒性であってかつ上記化合物の薬物
動態性質、それらの嗜好性、吸収、分布、代謝及び排出
に好ましい影響を与えるものに関する。選択上も重要で
ある性質上より実際的な他のファクターは原料のコス
ト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性及び得られ
るバルク薬物の流動性である。好都合には、医薬組成物
は薬学上許容されるキャリアと組合せて活性成分から製
造される。このため、本発明は活性成分として本発明の
新規カルバペネム化合物を利用した医薬組成物及び細菌
感染治療方法にも関する。
【００４２】上記の薬学上許容される塩は−COOMの形を
とってもよい。Ｍはナトリウム又はカリウムのようなア
ルカリ金属カチオンであってもよい。Ｍに関する他の薬
学上許容されるカチオンはカルシウム、マグネシウム、
亜鉛、アンモニウム又はアルキルアンモニウムカチオ
ン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラブチルア
ンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、
メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等であ
る。
とってもよい。Ｍはナトリウム又はカリウムのようなア
ルカリ金属カチオンであってもよい。Ｍに関する他の薬
学上許容されるカチオンはカルシウム、マグネシウム、
亜鉛、アンモニウム又はアルキルアンモニウムカチオ
ン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラブチルア
ンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、
メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等であ
る。
【００４３】上記の薬学上許容される塩としては無毒性
の酸付加塩もある。このため、式Ｉの化合物は無機又は
有機酸から誘導される塩の形で用いることができる。こ
のような塩としては以下がある：酢酸塩、アジピン酸
塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸
塩、ショウノウ酸塩、カルホルスルホン酸塩、シクロペ
ンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、
ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチ
ン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピク
リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン
酸塩。
の酸付加塩もある。このため、式Ｉの化合物は無機又は
有機酸から誘導される塩の形で用いることができる。こ
のような塩としては以下がある：酢酸塩、アジピン酸
塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸
塩、ショウノウ酸塩、カルホルスルホン酸塩、シクロペ
ンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、
ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホ
ン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチ
ン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピク
リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン
酸塩。
【００４４】本発明の新規カルバペネム化合物の薬学上
許容されるエステルとは薬化学者により容易に明らかに
なるようなものであり、例えば参考のためここに組込ま
れる米国特許第４，３０９，４３８号、第９欄、６１行
目〜第１２欄、５１行目で詳細に記載されたものを含
む。このような薬学上許容されるエステルの中にはピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル及びメトキシメチルのような生理的条件下で
加水分解されるエステルと参考のためここに組込まれる
米国特許第４，４７９，９４７号で詳細に記載されたエ
ステルが含まれる。
許容されるエステルとは薬化学者により容易に明らかに
なるようなものであり、例えば参考のためここに組込ま
れる米国特許第４，３０９，４３８号、第９欄、６１行
目〜第１２欄、５１行目で詳細に記載されたものを含
む。このような薬学上許容されるエステルの中にはピバ
ロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、
インダニル及びメトキシメチルのような生理的条件下で
加水分解されるエステルと参考のためここに組込まれる
米国特許第４，４７９，９４７号で詳細に記載されたエ
ステルが含まれる。
【００４５】本発明の新規カルバペネム化合物はＣＯＯ
Ｍの形をとってもよく、その場合にＭは容易に除去可能
なカルボキシル保護基である。このような慣習的ブロッ
ク基は前記合成操作中でカルボキシル基を保護ブロック
するこために用いられる公知のエステル基からなる。こ
れらの慣習的ブロック基は容易に除去でき、即ちそれら
は所望であれは分子の残留部分の開裂又は他の破壊を生
じない操作によって除去することができる。このような
操作には化学的及び酵素的加水分解、穏やかな条件下で
化学的還元又は酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求
核剤による処理並びに接触還元を含む。広義には、この
ようなエステル保護基としてアルキル、置換アルキル、
ベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、ア
リル、置換アリル及びトリオルガノシリルがある。具体
的なこのようなエステル保護基の例としてはベンズヒド
リル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリ
ル、２−クロロアリル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，
２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、
２−（トリメチル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メ
トキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル及び
４−ピリジルメチルがある。
Ｍの形をとってもよく、その場合にＭは容易に除去可能
なカルボキシル保護基である。このような慣習的ブロッ
ク基は前記合成操作中でカルボキシル基を保護ブロック
するこために用いられる公知のエステル基からなる。こ
れらの慣習的ブロック基は容易に除去でき、即ちそれら
は所望であれは分子の残留部分の開裂又は他の破壊を生
じない操作によって除去することができる。このような
操作には化学的及び酵素的加水分解、穏やかな条件下で
化学的還元又は酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求
核剤による処理並びに接触還元を含む。広義には、この
ようなエステル保護基としてアルキル、置換アルキル、
ベンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、ア
リル、置換アリル及びトリオルガノシリルがある。具体
的なこのようなエステル保護基の例としてはベンズヒド
リル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリ
ル、２−クロロアリル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，
２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、
２−（トリメチル）シリルエチル、フェナシル、ｐ−メ
トキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル及び
４−ピリジルメチルがある。
【００４６】本発明の化合物は様々なグラム陽性及びそ
れより狭い範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値のあ
る抗菌剤であり、したがって人及び獣医学上有用性を有
する。本発明の抗菌剤は医薬としての有用性に限定され
ず、それらは例えば動物飼料への添加剤、食品の保存
剤、消毒剤及び細菌増殖のコントロールが望まれる他の
産業システムのようなあらゆる種類の産業で用いてよ
い。例えば、それらは医療及び歯科器具における有害細
菌の増殖を破壊又は阻害するために並びに有害細菌の増
殖を阻害するため例えば水性塗料及びペーパーミルの白
水のような産業用途で殺菌剤として溶液百万部当たり抗
生物質０．１〜１００部範囲内の濃度で水性組成物にお
いて用いられる。
れより狭い範囲のグラム陰性菌に対して活性な価値のあ
る抗菌剤であり、したがって人及び獣医学上有用性を有
する。本発明の抗菌剤は医薬としての有用性に限定され
ず、それらは例えば動物飼料への添加剤、食品の保存
剤、消毒剤及び細菌増殖のコントロールが望まれる他の
産業システムのようなあらゆる種類の産業で用いてよ
い。例えば、それらは医療及び歯科器具における有害細
菌の増殖を破壊又は阻害するために並びに有害細菌の増
殖を阻害するため例えば水性塗料及びペーパーミルの白
水のような産業用途で殺菌剤として溶液百万部当たり抗
生物質０．１〜１００部範囲内の濃度で水性組成物にお
いて用いられる。
【００４７】本発明の化合物は様々な医薬製剤のいずれ
で用いてもよい。それらはカプセル、粉末形、液体溶液
又は懸濁液で用いられる。それらは様々な手段で投与さ
れ、主要な手段としては局所的又は注射による非経口的
（静脈内又は筋肉内）がある。
で用いてもよい。それらはカプセル、粉末形、液体溶液
又は懸濁液で用いられる。それらは様々な手段で投与さ
れ、主要な手段としては局所的又は注射による非経口的
（静脈内又は筋肉内）がある。
【００４８】好ましいデリバリー経路の注射用組成物は
アンプル又は多用量容器中で単位剤形として製造され
る。その組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶
液又は乳濁液のような形をとり、処方剤を含有してもよ
い。一方、活性成分は無菌水のような適切なビヒクルで
デリバリー時に再調製される粉末形であってもよい。局
所適用剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布剤又は粉
末として疎水性又は親水性基剤で処方してもよい。
アンプル又は多用量容器中で単位剤形として製造され
る。その組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶
液又は乳濁液のような形をとり、処方剤を含有してもよ
い。一方、活性成分は無菌水のような適切なビヒクルで
デリバリー時に再調製される粉末形であってもよい。局
所適用剤は軟膏、クリーム、ローション、塗布剤又は粉
末として疎水性又は親水性基剤で処方してもよい。
【００４９】投与される投薬量は治療される対象の症状
及びサイズ並びに投与の経路及び頻度に大部分依存して
いるが、注射による腸管外経路が全身感染にとり好まし
い。しかしながら、このような事項は抗菌業界で周知の
治療原理に従い治療専門家の日常的裁量に委ねられる。
正確な投薬法に影響を与えるものう１つのファクター
は、感染の性質及び治療される個体に特有の独自性を別
にして、本発明の選択された種類の分子量である。
及びサイズ並びに投与の経路及び頻度に大部分依存して
いるが、注射による腸管外経路が全身感染にとり好まし
い。しかしながら、このような事項は抗菌業界で周知の
治療原理に従い治療専門家の日常的裁量に委ねられる。
正確な投薬法に影響を与えるものう１つのファクター
は、感染の性質及び治療される個体に特有の独自性を別
にして、本発明の選択された種類の分子量である。
【００５０】単位投薬当たりのヒトデリバリー用組成物
は液体又は固体にかかわらず０．１〜９９％の活性物質
を含有するが、好ましい範囲は約１０〜６０％である。
組成物は通常約１５〜約１５００mgの活性成分を含有す
るが、しかしながら一般には約２５０〜１０００mgの範
囲内で投薬量を用いることが好ましい。非経口投与の場
合、単位投薬は通常無菌水溶液中の純粋な化合物Ｉ又は
溶液用として可溶性粉末の形である。
は液体又は固体にかかわらず０．１〜９９％の活性物質
を含有するが、好ましい範囲は約１０〜６０％である。
組成物は通常約１５〜約１５００mgの活性成分を含有す
るが、しかしながら一般には約２５０〜１０００mgの範
囲内で投薬量を用いることが好ましい。非経口投与の場
合、単位投薬は通常無菌水溶液中の純粋な化合物Ｉ又は
溶液用として可溶性粉末の形である。
【００５１】式Ｉ抗菌化合物の好ましい投与方法はi.v.
注入、i.v.ボーラス又はi.m.注射による非経口である。
注入、i.v.ボーラス又はi.m.注射による非経口である。
【００５２】成人の場合、１日２、３又は４回で式Ｉの
抗菌化合物５〜５０mg／kg体重が好ましい。好ましい投
薬量は１日２回（b.i.d.) 、３回（t.i.d.) 又は４回
（q.i.d.) で式Ｉの抗菌剤２５０〜１０００mgである。
更に具体的には、軽い感染の場合で２５０mg t.i.d. 又
はq.i.d.の用量が推めらる。高感受性グラム陽性菌に対
する中度感染の場合には５００mg t.i.d. 又はq.i.d.の
用量が推めらる。上限の抗生物質感受性で生物に対する
重度の生命脅威的感染の場合には１０００mg t.i.d. 又
はq.i.d.の用量が推めらる。
抗菌化合物５〜５０mg／kg体重が好ましい。好ましい投
薬量は１日２回（b.i.d.) 、３回（t.i.d.) 又は４回
（q.i.d.) で式Ｉの抗菌剤２５０〜１０００mgである。
更に具体的には、軽い感染の場合で２５０mg t.i.d. 又
はq.i.d.の用量が推めらる。高感受性グラム陽性菌に対
する中度感染の場合には５００mg t.i.d. 又はq.i.d.の
用量が推めらる。上限の抗生物質感受性で生物に対する
重度の生命脅威的感染の場合には１０００mg t.i.d. 又
はq.i.d.の用量が推めらる。
【００５３】子供の場合、１日２、３又は４回で５〜２
５mg／kg体重の用量が好ましく、１０mg／kg t.i.d. 又
はq.i.d.の用量が通常推めらる。
５mg／kg体重の用量が好ましく、１０mg／kg t.i.d. 又
はq.i.d.の用量が通常推めらる。
【００５４】式Ｉの抗菌化合物はカルバペネム類又は１
−カルバドチアペネム類として知られる広域種類に属す
る。天然カルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）として知られる腎臓酵素による攻撃をうけやすい。
この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の効力を低下さ
せることがある。本発明の化合物はこのような攻撃を有
意にうけにくく、したがってＤＨＰ阻害剤の使用を要し
ない。しかしながら、このような使用は任意であり、本
発明の一部であると考えられる。ＤＨＰの阻害剤及びカ
ルバペネム抗菌剤とのそれらの併用は先行技術で開示さ
れている〔１９７９年７月２４日付で出願された欧州特
許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１
４号）及び１９８２年８月９日付で出願された第８２１
０７１７４．３号（公開第００７２０１４号）参照〕。
−カルバドチアペネム類として知られる広域種類に属す
る。天然カルバペネム類はデヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）として知られる腎臓酵素による攻撃をうけやすい。
この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の効力を低下さ
せることがある。本発明の化合物はこのような攻撃を有
意にうけにくく、したがってＤＨＰ阻害剤の使用を要し
ない。しかしながら、このような使用は任意であり、本
発明の一部であると考えられる。ＤＨＰの阻害剤及びカ
ルバペネム抗菌剤とのそれらの併用は先行技術で開示さ
れている〔１９７９年７月２４日付で出願された欧州特
許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１
４号）及び１９８２年８月９日付で出願された第８２１
０７１７４．３号（公開第００７２０１４号）参照〕。
【００５５】本発明の化合物はＤＨＰ阻害が望まれる又
は必要である場合に前記特許及び公開出願で記載された
ような適切なＤＨＰ阻害剤と組合せても又は併用しても
よい。このため引用された欧州特許出願が１）本カルバ
ペネム類のＤＨＰ感受性の測定操作について示しかつ
２）適切な阻害剤、組合せ組成物及び治療方法について
開示する程度まで、それらは参考のためここに組込まれ
る。組合せ組成物における式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤の
好ましい重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害
剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
は必要である場合に前記特許及び公開出願で記載された
ような適切なＤＨＰ阻害剤と組合せても又は併用しても
よい。このため引用された欧州特許出願が１）本カルバ
ペネム類のＤＨＰ感受性の測定操作について示しかつ
２）適切な阻害剤、組合せ組成物及び治療方法について
開示する程度まで、それらは参考のためここに組込まれ
る。組合せ組成物における式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤の
好ましい重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害
剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
【００５６】本発明は以下の実施例を参照することによ
ってさらに定義されるが、それらの実施例は説明的なも
のでありそれによって本発明を限定すべきではない。全
ての温度はセルシウス度である。
ってさらに定義されるが、それらの実施例は説明的なも
のでありそれによって本発明を限定すべきではない。全
ての温度はセルシウス度である。
【００５７】原料合成
【化２５】 ３−ブロモフェニルボロン酸 無水エーテル５００ml中のｍ−ジブロモベンゼン（２５
ｇ、０．１０６Ｍ）の激しくかきまぜた溶液に、窒素下
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ；４４ml、
０．１１Ｍ）を１５分で滴下した。さらに１０分かくは
ん後、無水エーテル（２００ml）中のホウ酸トリイソプ
ロピル（２５．３ml、０．１１Ｍ）を２０分で加えた。
ついで、冷却浴を除去し、かくはん溶液を約２時間で室
温に加温した。少量の固形物が分離した。さらに室温で
１５分かくはん後、氷冷８％塩酸水溶液１５０mlを注意
して加え、１５分かくはんを続けた。有機相を分離し、
飽和塩化ナトリウム溶液２×１００mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、半固形
物として粗生成物約３０ｇが得られ、これをヘキサン１
５０mlとよく振とうした。固形物を濾過し、ヘキサン２
×２５mlで洗った。得られた絹状固形物（約１６０℃で
軟化後、mp１７８−９℃）（６．５ｇ）を少量の汚染物
を有する３−ブロモフェニルボロン酸として使用した。
ヘキサン濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル（３０〜
６０℃）１５０mlと共によくかきまぜた。得られた固形
物を濾過し、石油エーテル２×２５mlで洗った。こうし
て得られた固形物（４．４ｇ）は、融点１７８．３−１
７９℃であり、所望の３−ブロモフェニルボロン酸であ
った。 ＮＭＲ：7.38-7.46; 7.70-7.80; 8.1-8.18； 8.31(芳香
族Ｈ）。
ｇ、０．１０６Ｍ）の激しくかきまぜた溶液に、窒素下
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ；４４ml、
０．１１Ｍ）を１５分で滴下した。さらに１０分かくは
ん後、無水エーテル（２００ml）中のホウ酸トリイソプ
ロピル（２５．３ml、０．１１Ｍ）を２０分で加えた。
ついで、冷却浴を除去し、かくはん溶液を約２時間で室
温に加温した。少量の固形物が分離した。さらに室温で
１５分かくはん後、氷冷８％塩酸水溶液１５０mlを注意
して加え、１５分かくはんを続けた。有機相を分離し、
飽和塩化ナトリウム溶液２×１００mlで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、半固形
物として粗生成物約３０ｇが得られ、これをヘキサン１
５０mlとよく振とうした。固形物を濾過し、ヘキサン２
×２５mlで洗った。得られた絹状固形物（約１６０℃で
軟化後、mp１７８−９℃）（６．５ｇ）を少量の汚染物
を有する３−ブロモフェニルボロン酸として使用した。
ヘキサン濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル（３０〜
６０℃）１５０mlと共によくかきまぜた。得られた固形
物を濾過し、石油エーテル２×２５mlで洗った。こうし
て得られた固形物（４．４ｇ）は、融点１７８．３−１
７９℃であり、所望の３−ブロモフェニルボロン酸であ
った。 ＮＭＲ：7.38-7.46; 7.70-7.80; 8.1-8.18； 8.31(芳香
族Ｈ）。
【００５８】
【化２６】 ２−（３′−ブロモフェニル）チオフェン チオフェン（２００ml）中のｍ−ブロモアニリン（３
４．４ｇ、０．２Ｍ）のかくはん溶液に、０℃で亜硝酸
イソアミル（４６．８６ｇ、０．４Ｍ）を３０分で滴下
した。生成混合物を注意して室温に加温し、１６時間還
流加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル４００mlで
希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液３×１００mlで洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤と過剰のチオフ
ェンを除去した。エーテル２００ml中の残留物の溶液
を、シリカゲル床５０ｇに通し濾過した。溶剤を除去
し、残留物を蒸留し、１３０−２℃／約０．２mm沸点を
有する黄色液体として２−（３′−ブロモフェニル）チ
オフェンを３４％収率で得た。この液体は、冷蔵庫で放
置すると固化した。 ＮＭＲ：７．０６−７．７８。
４．４ｇ、０．２Ｍ）のかくはん溶液に、０℃で亜硝酸
イソアミル（４６．８６ｇ、０．４Ｍ）を３０分で滴下
した。生成混合物を注意して室温に加温し、１６時間還
流加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル４００mlで
希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液３×１００mlで洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤と過剰のチオフ
ェンを除去した。エーテル２００ml中の残留物の溶液
を、シリカゲル床５０ｇに通し濾過した。溶剤を除去
し、残留物を蒸留し、１３０−２℃／約０．２mm沸点を
有する黄色液体として２−（３′−ブロモフェニル）チ
オフェンを３４％収率で得た。この液体は、冷蔵庫で放
置すると固化した。 ＮＭＲ：７．０６−７．７８。
【００５９】
【化２７】 ２−（４′−ブロモフェニル）チオフェン 同様に、４−ブロモアニリンから２−（４′−ブロモフ
ェニル）チオフェンを１４６−８℃／約０．５mm沸点の
黄色油状物として２９％収率で製造した。 ＮＭＲ（C6D6) ：６．６８−６．９２（チオフェンの
Ｈ）、７．０３−７．２０（ｐ−フェニルのＨ）。
ェニル）チオフェンを１４６−８℃／約０．５mm沸点の
黄色油状物として２９％収率で製造した。 ＮＭＲ（C6D6) ：６．６８−６．９２（チオフェンの
Ｈ）、７．０３−７．２０（ｐ−フェニルのＨ）。
【００６０】２−フェニルチオフェン 上記方法を使用して、アニリンから２−フェニルチオフ
ェンを１１０〜１１３℃／約３mm沸点の無色液体として
１１％収率で製造した。
ェンを１１０〜１１３℃／約３mm沸点の無色液体として
１１％収率で製造した。
【００６１】
【化２８】 ３−（３′−ブロモフェニル）チオフェン G. Martelli ら、J. Chem. Soc.(B)、９０１頁、（１９
６８年）に従って、３−（３′−ブロモフェニル）チオ
フェンを製造した。
６８年）に従って、３−（３′−ブロモフェニル）チオ
フェンを製造した。
【００６２】
【化２９】 ２−（３′，５′−ジブロモフェニル）チオフェン ３，５−ジブロモアニリンを同様に処理し、２−
（３′，５′−ジブロモフェニル）チオフェンを黄色油
状物として５５％収率で得た。この油状物はガラス状固
形物に固化した。 ＮＭＲ：７．０４−７．６８（芳香族のＨ）。
（３′，５′−ジブロモフェニル）チオフェンを黄色油
状物として５５％収率で得た。この油状物はガラス状固
形物に固化した。 ＮＭＲ：７．０４−７．６８（芳香族のＨ）。
【００６３】
【化３０】 ２−ホルミル−５−（３′−ブロモフェニル）チオフェ
ン オキシ塩化リン（１．１５ml、１５．４mM）を、攪拌し
たジメチルホルムアミド（０．９５ml、１２．２mM）に
窒素下−１０℃で徐々に加えた。生成混合物を１５分攪
拌した。ついで、２−（３′−ブロモフェニル）チオフ
ェン（２．１２ｇ、９mM）を加えた。反応混合物を１時
間で徐々に１１０℃に加温し、冷却し、氷に注ぎ、炭酸
ナトリウムで注意して中和した。酢酸エチルで抽出し、
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、所望
のアルデヒドを油状固形物として２．１６ｇを得た。 ＮＭＲ：７．２６−７．８４（芳香族のＨ）、９．９２
（−C(O)H 、S)。
ン オキシ塩化リン（１．１５ml、１５．４mM）を、攪拌し
たジメチルホルムアミド（０．９５ml、１２．２mM）に
窒素下−１０℃で徐々に加えた。生成混合物を１５分攪
拌した。ついで、２−（３′−ブロモフェニル）チオフ
ェン（２．１２ｇ、９mM）を加えた。反応混合物を１時
間で徐々に１１０℃に加温し、冷却し、氷に注ぎ、炭酸
ナトリウムで注意して中和した。酢酸エチルで抽出し、
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、所望
のアルデヒドを油状固形物として２．１６ｇを得た。 ＮＭＲ：７．２６−７．８４（芳香族のＨ）、９．９２
（−C(O)H 、S)。
【００６４】
【化３１】 ２−ヒドロキシメチル−５−（３′−ブロモフェニル）
チオフェン メタノール１００ml中の上記粗製アルデヒド（２．１６
ｇ）の攪拌した懸濁液に、０℃でホウ水素化ナトリウム
（４００mg、１０mM）を５分で少しずつ加えた。得られ
た透明溶液を３０分攪拌した。溶媒を室温で減圧で除去
した。残留物を酢酸エチル５０mlに溶かし、飽和塩化ナ
トリウム溶液３×２０mlで洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を除去し、塩化メチレンでシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、所望のアルコール１．３５
５ｇを無定形固形物として得た。 ＮＭＲ： 1.83 (OH, t, J-6Hz)、4.82 (CH2, d, J-6H
z)、6.96〜7.75（芳香族のＨ）。
チオフェン メタノール１００ml中の上記粗製アルデヒド（２．１６
ｇ）の攪拌した懸濁液に、０℃でホウ水素化ナトリウム
（４００mg、１０mM）を５分で少しずつ加えた。得られ
た透明溶液を３０分攪拌した。溶媒を室温で減圧で除去
した。残留物を酢酸エチル５０mlに溶かし、飽和塩化ナ
トリウム溶液３×２０mlで洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶剤を除去し、塩化メチレンでシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、所望のアルコール１．３５
５ｇを無定形固形物として得た。 ＮＭＲ： 1.83 (OH, t, J-6Hz)、4.82 (CH2, d, J-6H
z)、6.96〜7.75（芳香族のＨ）。
【００６５】
【化３２】 ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−
（３′−ブロモフェニル）チオフェン 塩化メチレン２０ml中の２−（ヒドロキシメチル）−５
−（３′−ブロモフェニル）チオフェン（１．０８ｇ、
４mM）およびトリエチルアミン（１．４ml、１０mM）の
攪拌した溶液に、室温でｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン（１．５ｇ、１０mM）を加えた。この混合物を一晩攪
拌し、酢酸エチル３０mlで希釈し、飽和塩化ナトリウム
２×１５mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を除去して残留物を得、これを溶媒混合物としてエ
ーテル／石油エーテル（１：２０）を用いシリカゲルで
精製した。溶出液を希釈し、２−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−５−（３′−ブロモフェニル）
チオフェン０．９９ｇを１６７−１７０℃／約０．２mm
沸点の無色液体として得た。 ＮＭＲ： 0.17 、0.95（シリルメチル）、4.88 (S, C
H2) 、6.88〜7.75（芳香族のＨ）。
（３′−ブロモフェニル）チオフェン 塩化メチレン２０ml中の２−（ヒドロキシメチル）−５
−（３′−ブロモフェニル）チオフェン（１．０８ｇ、
４mM）およびトリエチルアミン（１．４ml、１０mM）の
攪拌した溶液に、室温でｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン（１．５ｇ、１０mM）を加えた。この混合物を一晩攪
拌し、酢酸エチル３０mlで希釈し、飽和塩化ナトリウム
２×１５mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を除去して残留物を得、これを溶媒混合物としてエ
ーテル／石油エーテル（１：２０）を用いシリカゲルで
精製した。溶出液を希釈し、２−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−５−（３′−ブロモフェニル）
チオフェン０．９９ｇを１６７−１７０℃／約０．２mm
沸点の無色液体として得た。 ＮＭＲ： 0.17 、0.95（シリルメチル）、4.88 (S, C
H2) 、6.88〜7.75（芳香族のＨ）。
【００６６】
【化３３】 ２−〔３′−ブロモ−５′−メチルチオ）フェニル〕チ
オフェン 無水テトラヒドロフラン７ml中の２−（３′，５′−ジ
ブロモフェニル）チオフェン（１．０６ｇ、３．３３m
M）の溶液に、窒素下−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウム（１．５ml、３．７５mM）を滴下した。反応
混合物を１０分かきまぜ、無水テトラヒドロフラン３ml
中のジメチルジスルフィド（０．９ml、１０mM）の溶液
を加えた。生成混合物を室温で一晩かくはん後、飽和塩
化アンモニウム５mlと酢酸エチル２０mlを加えた。有機
相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２×１０mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、
溶媒としてヘキサンを用いシリカゲルで精製して液体を
得、これを蒸留し、２−（３′−ブロモ−５′−メチル
チオフェニル）チオフェンを約１５０−１５２℃／約
０．２mm（油浴温度、１８０℃）で沸とうする無色油状
物として５２％収率で得た。 ＮＭＲ： 1.52 (SCH3 、S)、 7.00-7.50（芳香族の
Ｈ）。
オフェン 無水テトラヒドロフラン７ml中の２−（３′，５′−ジ
ブロモフェニル）チオフェン（１．０６ｇ、３．３３m
M）の溶液に、窒素下−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ブチ
ルリチウム（１．５ml、３．７５mM）を滴下した。反応
混合物を１０分かきまぜ、無水テトラヒドロフラン３ml
中のジメチルジスルフィド（０．９ml、１０mM）の溶液
を加えた。生成混合物を室温で一晩かくはん後、飽和塩
化アンモニウム５mlと酢酸エチル２０mlを加えた。有機
相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２×１０mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、
溶媒としてヘキサンを用いシリカゲルで精製して液体を
得、これを蒸留し、２−（３′−ブロモ−５′−メチル
チオフェニル）チオフェンを約１５０−１５２℃／約
０．２mm（油浴温度、１８０℃）で沸とうする無色油状
物として５２％収率で得た。 ＮＭＲ： 1.52 (SCH3 、S)、 7.00-7.50（芳香族の
Ｈ）。
【００６７】
【化３４】 ２−ブロモ−５−〔３′−ブロモフェニル〕チオフェン 氷酢酸８０ml中の２−（３′−ブロモフェニル）チオフ
ェン（１２ｇ、５０mM）の激しく攪拌した溶液に、氷酢
酸２０ml中の臭素（８ｇ、５０mM）の溶液を滴下した。
生成混合物を５時間還流加熱し、冷却し、氷に注いだ。
分離した固形物を濾過し、氷水で洗い、溶媒としてヘキ
サンを用いシリカゲルで精製し、無定形固形物として２
−ブロモ−５−（３′−ブロモフェニル）チオフェンを
６８％収率で得た。 ＮＭＲ：７．００〜７．６８（芳香族のＨ）。
ェン（１２ｇ、５０mM）の激しく攪拌した溶液に、氷酢
酸２０ml中の臭素（８ｇ、５０mM）の溶液を滴下した。
生成混合物を５時間還流加熱し、冷却し、氷に注いだ。
分離した固形物を濾過し、氷水で洗い、溶媒としてヘキ
サンを用いシリカゲルで精製し、無定形固形物として２
−ブロモ−５−（３′−ブロモフェニル）チオフェンを
６８％収率で得た。 ＮＭＲ：７．００〜７．６８（芳香族のＨ）。
【００６８】３−（３′−ブロモフェニル）−５−ブロ
モチオフェン
モチオフェン
【化３５】 酢酸（６．２ml）中の３−（３′−ブロモフェニル）チ
オフェン（G. Martelli ら、J. Chem. Soc. (B) 、９０
１頁、１９６８年）（７１２mg、３mmol）の溶液に、Ｎ
2 下でかきまぜながら酢酸（４．８ml）中の Br2（１５
４μｌ、３mmol）の溶液を滴下した。得られた橙赤色溶
液を１００℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を
かきまぜて氷水に注いだ。濾過できないミルク状沈澱物
をEt2Oで２回抽出した。集めたEt2O層を、NaHCO3溶液で
３回注意して抽出し、ついでブラインで２回抽出した。
MgSO4 で乾燥後、濾過し、濃縮し、残留物を Bakers Si
ゲル（６０〜２００メッシュ）充填カラムでクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサンで溶出した。わずかに極性で
ない生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した（７６
３mg）。この物質６６３mgを７−１０００μ Ｓｉゲル
ＧＦプレート（ヘキサンで溶出し、CH2Cl2で抽出）で分
取用ＴＬＣにかけ、所望の５−ブロモ異性体（４１６m
g）の一層純粋な試料（すなわち、望ましくない２−ブ
ロモ異性体が一層少なく存在する）を得た。この物質約
１６２mgを、４−１０００μ ＳｉゲルＧＦ（上記のよ
うに溶出し、抽出）で分取用ＴＬＣで更に精製し、つぎ
の反応に十分純粋な３−（３′−ブロモフェニル）−５
−ブロモチオフェン（１９６mg）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６／３１８／３２０（ＭＩ）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 7.01 (d, J=6Hz,２
−ブロモ化合物のH4) 、7.23-7.70 （一連の多重線、少
量の２−Brおよび所望のブロモ異性体のフェニルおよび
チオフェンのプロトン）。
オフェン（G. Martelli ら、J. Chem. Soc. (B) 、９０
１頁、１９６８年）（７１２mg、３mmol）の溶液に、Ｎ
2 下でかきまぜながら酢酸（４．８ml）中の Br2（１５
４μｌ、３mmol）の溶液を滴下した。得られた橙赤色溶
液を１００℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を
かきまぜて氷水に注いだ。濾過できないミルク状沈澱物
をEt2Oで２回抽出した。集めたEt2O層を、NaHCO3溶液で
３回注意して抽出し、ついでブラインで２回抽出した。
MgSO4 で乾燥後、濾過し、濃縮し、残留物を Bakers Si
ゲル（６０〜２００メッシュ）充填カラムでクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサンで溶出した。わずかに極性で
ない生成物を含む画分を集め、減圧下で濃縮した（７６
３mg）。この物質６６３mgを７−１０００μ Ｓｉゲル
ＧＦプレート（ヘキサンで溶出し、CH2Cl2で抽出）で分
取用ＴＬＣにかけ、所望の５−ブロモ異性体（４１６m
g）の一層純粋な試料（すなわち、望ましくない２−ブ
ロモ異性体が一層少なく存在する）を得た。この物質約
１６２mgを、４−１０００μ ＳｉゲルＧＦ（上記のよ
うに溶出し、抽出）で分取用ＴＬＣで更に精製し、つぎ
の反応に十分純粋な３−（３′−ブロモフェニル）−５
−ブロモチオフェン（１９６mg）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６／３１８／３２０（ＭＩ）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 7.01 (d, J=6Hz,２
−ブロモ化合物のH4) 、7.23-7.70 （一連の多重線、少
量の２−Brおよび所望のブロモ異性体のフェニルおよび
チオフェンのプロトン）。
【００６９】
【化３６】 ２−メチルチオ−５−〔３′−ブロモフェニル〕チオフ
ェン テトラヒドロフラン１０ml中の２−ブロモ−５−（３′
−ブロモフェニル）チオフェン（１．５９ｇ、５mM）の
溶液に、窒素下−７８℃で、ｎ−ブチルリウチム２．５
Ｍ溶液（２．２ml、５．５mM）を徐々に加えた。混合物
を１０分かきまぜ、ジメチルジスルフィド（１．３５m
l、１５mM）を徐々に加えた。この混合物を室温で一晩
かきまぜ、飽和塩化アンモニウム５mlと酢酸エチル１５
mlを加えた。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム２×
５mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
除去し、溶媒としてヘキサンを用いシリカゲルで精製
し、１４２−５℃／０．５mm沸点の無色油状物として２
−メチルチオ−５−（３′−ブロモフェニル）チオフェ
ンを得た。 ＮＭＲ： 2.54 (SCH3 、S)、 7.02-7.72（芳香族の
Ｈ）。
ェン テトラヒドロフラン１０ml中の２−ブロモ−５−（３′
−ブロモフェニル）チオフェン（１．５９ｇ、５mM）の
溶液に、窒素下−７８℃で、ｎ−ブチルリウチム２．５
Ｍ溶液（２．２ml、５．５mM）を徐々に加えた。混合物
を１０分かきまぜ、ジメチルジスルフィド（１．３５m
l、１５mM）を徐々に加えた。この混合物を室温で一晩
かきまぜ、飽和塩化アンモニウム５mlと酢酸エチル１５
mlを加えた。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム２×
５mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
除去し、溶媒としてヘキサンを用いシリカゲルで精製
し、１４２−５℃／０．５mm沸点の無色油状物として２
−メチルチオ−５−（３′−ブロモフェニル）チオフェ
ンを得た。 ＮＭＲ： 2.54 (SCH3 、S)、 7.02-7.72（芳香族の
Ｈ）。
【００７０】３−（３′−ブロモフェニル）−５−チオ
フェンカルボキシアルデヒド
フェンカルボキシアルデヒド
【化３７】 エーテル（２．７ml）中の臭素化チオフェン（主として
正しい５−ブロモ異性体、１９６mg、０．６２mmol）の
溶液に、Ｎ2 下−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ BuL
i(３８８μｌ、０．６２mmol）を滴下した。−７８℃で
１５分後、ＤＭＦ（６３μｌ、０．８１mmol）を加え、
反応混合物を雰囲気温度で一晩かきまぜた。反応混合物
をＥＡと食塩水との間に分配した。相分離後、有機層を
再び食塩水で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製ホ
ルミル化生成物（１５１mg）を得た。３−１０００μ
ＳｉゲルＧＦプレート（２０％ Et2O ／ヘキサンで溶出
し、CH2Cl2で抽出）で分取用ＴＬＣにかけ、少量の２−
ホルミル異性体で汚染された所望の５−ホルミル異性体
の混合物（８０mg）を含む主バンドを得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６／２６８（ＭＩ）。 ＩＲ（CH2Cl2）：１６７０cm-1（ホルミル）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 7.22（低い幅のｄ,
J=5Hz,少量の２−ホルミルのH4) 、7.29-8.00 （一連
の多重線、フェニルおよびチオフェンのプロトン) 、9.
88 (d, J=1Hz, 少量の２−ホルミルの遠隔分裂）、9.98
(d, J=1Hz, ５−ホルミルの CHO、アリル分裂）。
正しい５−ブロモ異性体、１９６mg、０．６２mmol）の
溶液に、Ｎ2 下−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ BuL
i(３８８μｌ、０．６２mmol）を滴下した。−７８℃で
１５分後、ＤＭＦ（６３μｌ、０．８１mmol）を加え、
反応混合物を雰囲気温度で一晩かきまぜた。反応混合物
をＥＡと食塩水との間に分配した。相分離後、有機層を
再び食塩水で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製ホ
ルミル化生成物（１５１mg）を得た。３−１０００μ
ＳｉゲルＧＦプレート（２０％ Et2O ／ヘキサンで溶出
し、CH2Cl2で抽出）で分取用ＴＬＣにかけ、少量の２−
ホルミル異性体で汚染された所望の５−ホルミル異性体
の混合物（８０mg）を含む主バンドを得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６／２６８（ＭＩ）。 ＩＲ（CH2Cl2）：１６７０cm-1（ホルミル）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 7.22（低い幅のｄ,
J=5Hz,少量の２−ホルミルのH4) 、7.29-8.00 （一連
の多重線、フェニルおよびチオフェンのプロトン) 、9.
88 (d, J=1Hz, 少量の２−ホルミルの遠隔分裂）、9.98
(d, J=1Hz, ５−ホルミルの CHO、アリル分裂）。
【００７１】３−〔（３′−ブロモフェニル）−（５−
ヒドロキシメチル）〕チオフェン
ヒドロキシメチル）〕チオフェン
【化３８】 ０℃でMeOH（３ml）中でかきまぜたホルミル化チオフェ
ン（７９mg、０．３mmol）の溶液に、NaBH4(１３．６m
g、０．３４mmol）を加え、４０分かくはんを続けた。
Ｎ2 流下油状物に濃縮し、残留物をＥＡと食塩水との間
に分配し、有機層を再び食塩水で洗い、乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮し、粗製生成物（７７mg）を得た。２
−１０００μ ＳｉゲルＧＦプレート（CH2Cl2で溶出
し、主ＵＶバンドを１０％ MeOH／CH2Cl2で抽出）で分
取用ＴＬＣにかけ、精製した５−ヒドロキシメチル化合
物（７０mg、８８％収率）を得た。少量の一層速く溶出
する物質（５mg、６％収率）は、広く分裂するＨ4 −二
重線（Ｊ＝４．５Hz）をもつ望ましくない２−ヒドロキ
シメチルチオフェン化合物であることがわかった。所望
の生成物はこの不純分を全く含んでいなかった。 ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８／２５０（ＭＩ）。 ＩＲ（CH2Cl2）：３６００cm-1（ＯＨ）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 1.84（t, J=6Hz, O
H); 4.85 (dd, J=0.5Hz,(H4にアリルカップリング) お
よび 6Hz, CH 2OH)、7.24、7.42、7.50および7.70（４組
の多重線、フェニルおよびチオフェンのＨ）。 一層極性でない２−ヒドロキシメチルチオフェンのＮＭ
Ｒデータ（上記の５mg）：1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 1.81（t, J=6Hz, O
H); 4.82 (d, J=6Hz, CＨ 2OH)、 4.86 (br d, J=6Hz,
少量の５−異性体の CＨ 2OH)、7.08 (d, J=5Hz,H4) 、
7.25-7.71（一連の多重線、フェニルおよびチオフェン
のプロトン）。
ン（７９mg、０．３mmol）の溶液に、NaBH4(１３．６m
g、０．３４mmol）を加え、４０分かくはんを続けた。
Ｎ2 流下油状物に濃縮し、残留物をＥＡと食塩水との間
に分配し、有機層を再び食塩水で洗い、乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮し、粗製生成物（７７mg）を得た。２
−１０００μ ＳｉゲルＧＦプレート（CH2Cl2で溶出
し、主ＵＶバンドを１０％ MeOH／CH2Cl2で抽出）で分
取用ＴＬＣにかけ、精製した５−ヒドロキシメチル化合
物（７０mg、８８％収率）を得た。少量の一層速く溶出
する物質（５mg、６％収率）は、広く分裂するＨ4 −二
重線（Ｊ＝４．５Hz）をもつ望ましくない２−ヒドロキ
シメチルチオフェン化合物であることがわかった。所望
の生成物はこの不純分を全く含んでいなかった。 ＭＳ：ｍ／ｚ ２６８／２５０（ＭＩ）。 ＩＲ（CH2Cl2）：３６００cm-1（ＯＨ）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 1.84（t, J=6Hz, O
H); 4.85 (dd, J=0.5Hz,(H4にアリルカップリング) お
よび 6Hz, CH 2OH)、7.24、7.42、7.50および7.70（４組
の多重線、フェニルおよびチオフェンのＨ）。 一層極性でない２−ヒドロキシメチルチオフェンのＮＭ
Ｒデータ（上記の５mg）：1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 1.81（t, J=6Hz, O
H); 4.82 (d, J=6Hz, CＨ 2OH)、 4.86 (br d, J=6Hz,
少量の５−異性体の CＨ 2OH)、7.08 (d, J=5Hz,H4) 、
7.25-7.71（一連の多重線、フェニルおよびチオフェン
のプロトン）。
【００７２】３−（３′−ブロモフェニル）−５−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）チオフェン
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）チオフェン
【化３９】 ０℃でCH2Cl2（１．１ml）中の５−ヒドロキシメチルチ
オフェン（６２mg、０．２３mmol）の溶液に、Ｎ2 下で
かきまぜて TBDNSiCl （１８３mg、０．５５mmol）と E
t3N(８０μｌ、０．５９mmol）を加えた。冷却浴を除去
し、反応混合物を雰囲気温度で一晩かきまぜた。試料を
処理し、変換が不完全なことがわかった。そこで、CH2C
l2 １ml中のＤＭＦ（２０μｌ）を加え、数時間かくは
んを再開した。* １Ｍ K2HPO4 （１ml）を含む食塩水お
よび追加のCH2Cl2を、反応混合物にかきまぜながら加え
た。相分離後、水層を再びCH2Cl2で抽出し、集めた有機
層を食塩水で洗い、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、
粗製生成物（９７mg）を得た。２−１０００μ Ｓｉゲ
ルＧＦプレート（２０％ Et2O ／ヘキサンで溶出し、CH
2Cl2で抽出）で分取用ＴＬＣにかけ、精製した５−シリ
ルオキシメチルチオフェン（７９mg、９０％収率）を得
た。 ＊後の実験では、ＤＭＦをはじめに導入し〔すなわち、
原料（８２０mg）、CH2Cl2（１０．５ml）、 TBDMSiCl
(８２０mg）、 Et3N(７８８μｌ）、ＤＭＦ（８３０μ
ｌ）〕、一晩反応させると完全なシリル化が起った。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３２５／３２７（ＭＩ−ｔ−ブチル）、
２５１／２５３（ＭＩ−ＯＴＢＤＭＳｉ）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 0.13（s, Si(C
H3)2)、 0.94 (s, t-ブチル-Si)、4.89 (s, CＨ 2OTBDMS
i) 、7.16-7.70 （一連の多重線、フェニルおよびチオ
フェンのＨ）。
オフェン（６２mg、０．２３mmol）の溶液に、Ｎ2 下で
かきまぜて TBDNSiCl （１８３mg、０．５５mmol）と E
t3N(８０μｌ、０．５９mmol）を加えた。冷却浴を除去
し、反応混合物を雰囲気温度で一晩かきまぜた。試料を
処理し、変換が不完全なことがわかった。そこで、CH2C
l2 １ml中のＤＭＦ（２０μｌ）を加え、数時間かくは
んを再開した。* １Ｍ K2HPO4 （１ml）を含む食塩水お
よび追加のCH2Cl2を、反応混合物にかきまぜながら加え
た。相分離後、水層を再びCH2Cl2で抽出し、集めた有機
層を食塩水で洗い、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、
粗製生成物（９７mg）を得た。２−１０００μ Ｓｉゲ
ルＧＦプレート（２０％ Et2O ／ヘキサンで溶出し、CH
2Cl2で抽出）で分取用ＴＬＣにかけ、精製した５−シリ
ルオキシメチルチオフェン（７９mg、９０％収率）を得
た。 ＊後の実験では、ＤＭＦをはじめに導入し〔すなわち、
原料（８２０mg）、CH2Cl2（１０．５ml）、 TBDMSiCl
(８２０mg）、 Et3N(７８８μｌ）、ＤＭＦ（８３０μ
ｌ）〕、一晩反応させると完全なシリル化が起った。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３２５／３２７（ＭＩ−ｔ−ブチル）、
２５１／２５３（ＭＩ−ＯＴＢＤＭＳｉ）。1 ＨＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) ：δ 0.13（s, Si(C
H3)2)、 0.94 (s, t-ブチル-Si)、4.89 (s, CＨ 2OTBDMS
i) 、7.16-7.70 （一連の多重線、フェニルおよびチオ
フェンのＨ）。
【００７３】
【化４０】 ２−（３′−ブロモフェニル）フラン ｂｐ：９８−１０５℃／０．１mm 文献： E. L. Plumer, T. Agric. Food Chem.,３１巻、
７１８−７２１頁（１９８３年）。
７１８−７２１頁（１９８３年）。
【００７４】
【化４１】 ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フラン 無水塩化メチレン（２００ml）中の２−フランメタノー
ル（３３ｇ、約０．３３５Ｍ）とトリエチルアミン（４
７ml、約０．３３５Ｍ）のかきまぜた混合物に、窒素下
室温でｔ−ブチルジメチルクロロシランを少しずつ加え
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlを加えた。得
られた混合物を３時間かきまぜた。エーテル４００mlで
希釈後、反応混合物を氷水３×１００ml、飽和塩化ナト
リウム溶液１００mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶剤を除去し、粗製生成物を得、これを蒸留し
て所望のシリルエーテル３９．８ｇを７６−７℃／約
０．５mm沸点の無色液体として得た。
ル（３３ｇ、約０．３３５Ｍ）とトリエチルアミン（４
７ml、約０．３３５Ｍ）のかきまぜた混合物に、窒素下
室温でｔ−ブチルジメチルクロロシランを少しずつ加え
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlを加えた。得
られた混合物を３時間かきまぜた。エーテル４００mlで
希釈後、反応混合物を氷水３×１００ml、飽和塩化ナト
リウム溶液１００mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶剤を除去し、粗製生成物を得、これを蒸留し
て所望のシリルエーテル３９．８ｇを７６−７℃／約
０．５mm沸点の無色液体として得た。
【００７５】
【化４２】 ２−（３′−ブロモフェニル）−５−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル）フラン ０℃で２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
フラン４２．２ｇ（０．２Ｍ）中のｍ−ブロモアニリン
（６．８８ｇ、０．０４Ｍ）のかきまぜた溶液に、亜硝
酸イソアミル（１０．７５ml、０．０８Ｍ）を０．５時
間で滴下した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱
した。反応混合物を冷却し、エーテル１５０mlで希釈
し、氷冷水２×１００mlで洗った。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、シリカゲル床５０ｇを通して濾過
後、残留物を蒸留し、所望の２−（３′−ブロモフェニ
ル）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
フランを１６３−７℃／約０．５mm沸点の無色液体とし
て２６％収率で得た。
チルシリルオキシメチル）フラン ０℃で２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
フラン４２．２ｇ（０．２Ｍ）中のｍ−ブロモアニリン
（６．８８ｇ、０．０４Ｍ）のかきまぜた溶液に、亜硝
酸イソアミル（１０．７５ml、０．０８Ｍ）を０．５時
間で滴下した。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱
した。反応混合物を冷却し、エーテル１５０mlで希釈
し、氷冷水２×１００mlで洗った。有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、シリカゲル床５０ｇを通して濾過
後、残留物を蒸留し、所望の２−（３′−ブロモフェニ
ル）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
フランを１６３−７℃／約０．５mm沸点の無色液体とし
て２６％収率で得た。
【００７６】工程Ａ：アリールケトンの一般合成
【化４３】 方法１：窒素下室温で、無水テトラヒドロフラン２ml中
のマグネシウム削りくず（１．２５mM）のかきまぜた懸
濁液に臭化アリール（１mM）を加えた。ついで、１，２
−ジブロモエタン８μｌを加えた。得られた混合物を３
時間かきまぜると、大部分の金属は消化した。得られた
暗黄色溶液をアリールグリニャール試薬の０．５Ｍ溶液
として使用した。窒素下０℃の無水テトラヒドロフラン
２ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔〔（アリルオキシ）カ
ルボニル〕（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕
−３−〔（１Ｒ）−１−〔（アリルオキシ）カルボニル
オキシ〕エチル〕−４−〔〔（２′−ピリジルチオ）カ
ルボニル〕メチル〕アゼチジン−２−オン（約０．５m
M）のかきまぜた溶液に、上記グリニャール試薬溶液を
加えた。反応混合物を０℃で１５分かきまぜた。飽和塩
化アンモニウム溶液５mlと酢酸エチル１０mlを加えた。
有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２×５mlで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、
ついで溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１〜
２：１）混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、所望のイリドアリールケトンを淡黄色泡状物とし
て得た。
のマグネシウム削りくず（１．２５mM）のかきまぜた懸
濁液に臭化アリール（１mM）を加えた。ついで、１，２
−ジブロモエタン８μｌを加えた。得られた混合物を３
時間かきまぜると、大部分の金属は消化した。得られた
暗黄色溶液をアリールグリニャール試薬の０．５Ｍ溶液
として使用した。窒素下０℃の無水テトラヒドロフラン
２ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔〔（アリルオキシ）カ
ルボニル〕（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕
−３−〔（１Ｒ）−１−〔（アリルオキシ）カルボニル
オキシ〕エチル〕−４−〔〔（２′−ピリジルチオ）カ
ルボニル〕メチル〕アゼチジン−２−オン（約０．５m
M）のかきまぜた溶液に、上記グリニャール試薬溶液を
加えた。反応混合物を０℃で１５分かきまぜた。飽和塩
化アンモニウム溶液５mlと酢酸エチル１０mlを加えた。
有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２×５mlで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、
ついで溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１〜
２：１）混合物を用いシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、所望のイリドアリールケトンを淡黄色泡状物とし
て得た。
【００７７】方法２：
【化４４】 窒素下−７８℃の無水エーテル１２ml中の臭化アリール
（３mM）のかきまぜた溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（２．５Ｍ溶液、１．３２ml、３．３mM）を滴下した。
得られた溶液を０．５時間かきまぜた。無水テトラヒド
ロフラン２４ml中のマグネシウムくず（６．６mM）を
１，２−ジブロモエタン（６mM）と窒素下雰囲気温度で
かきまぜることにより新しく製造した臭化マグネシウム
溶液を、−７８℃で上記のかきまぜたリチウム塩に滴下
した。得られた混合物を、−７８℃で１５分、０℃で３
０分かきまぜた。こうして得られた濁った溶液を、必要
とされる臭化アリールマグネシウムの０．０８３３Ｍ溶
液として使用した。
（３mM）のかきまぜた溶液に、ｎ−ブチルリチウム
（２．５Ｍ溶液、１．３２ml、３．３mM）を滴下した。
得られた溶液を０．５時間かきまぜた。無水テトラヒド
ロフラン２４ml中のマグネシウムくず（６．６mM）を
１，２−ジブロモエタン（６mM）と窒素下雰囲気温度で
かきまぜることにより新しく製造した臭化マグネシウム
溶液を、−７８℃で上記のかきまぜたリチウム塩に滴下
した。得られた混合物を、−７８℃で１５分、０℃で３
０分かきまぜた。こうして得られた濁った溶液を、必要
とされる臭化アリールマグネシウムの０．０８３３Ｍ溶
液として使用した。
【００７８】窒素下０℃で無水テトラヒドロフラン５ml
中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔〔（アリルオキシ）カルボ
ニル〕（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕−３
−〔（１Ｒ）−１−〔（アリルオキシ）カルボニルオキ
シ〕エチル〕−２−〔〔（２′−ピリジルチオ）カルボ
ニル〕メチル〕アゼチジン−２−オン（１．４mM）のか
きまぜた溶液に、上記グリニャール試薬の溶液を徐々に
加えた。反応混合物を０℃で１５分かきまぜ、飽和塩化
アンモニウム１５mlと酢酸エチル３０mlを加えた。有機
層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２×１５mlで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、
酢酸エチル：ヘキサンの（１：１〜２：１）混合物を用
いシリカゲルで精製し、所望のアリールケトンを淡黄色
泡状物として得た。
中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔〔（アリルオキシ）カルボ
ニル〕（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕−３
−〔（１Ｒ）−１−〔（アリルオキシ）カルボニルオキ
シ〕エチル〕−２−〔〔（２′−ピリジルチオ）カルボ
ニル〕メチル〕アゼチジン−２−オン（１．４mM）のか
きまぜた溶液に、上記グリニャール試薬の溶液を徐々に
加えた。反応混合物を０℃で１５分かきまぜ、飽和塩化
アンモニウム１５mlと酢酸エチル３０mlを加えた。有機
層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２×１５mlで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、
酢酸エチル：ヘキサンの（１：１〜２：１）混合物を用
いシリカゲルで精製し、所望のアリールケトンを淡黄色
泡状物として得た。
【００７９】工程Ｂ：環化の一般操作
【化４５】 ヒドロキノンの小さな結晶を含むｐ−キシレン２ml中の
イリドケトン（０．２５mM）の溶液を、窒素下１３０℃
で４５分〜３時間（Ｒの性質に依存する）加熱した。溶
液を冷却し、適当な溶媒でヘキサン充填シリカゲルカラ
ムに適用し、まずヘキサンで溶出し、ついでヘキサン：
酢酸エチル４：１〜２：３混合物で溶出し、所望のカル
バペネム類似体を得た。
イリドケトン（０．２５mM）の溶液を、窒素下１３０℃
で４５分〜３時間（Ｒの性質に依存する）加熱した。溶
液を冷却し、適当な溶媒でヘキサン充填シリカゲルカラ
ムに適用し、まずヘキサンで溶出し、ついでヘキサン：
酢酸エチル４：１〜２：３混合物で溶出し、所望のカル
バペネム類似体を得た。
【００８０】工程Ｃ：脱アリルの一般操作
【化４６】 窒素下０℃の遠心分離管内の塩化メチレン：エーテル
１：１混合物３ml中のカルバペネム（０．２mM）のかき
まぜた溶液に、２−エチルヘキサン酸（０．２mM）、ト
リフェニルホスフィン（０．０５mM）、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４mM）およ
び２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム
（０．２mM）を加えた。この混合物を２時間かきまぜる
と、固形物が析出した。エーテル１０mlで希釈後、混合
物を遠心分離し、上澄溶液をデカンテーションした。残
った固形物を酢酸エチル２mlとかきまぜ、遠心分離し
た。得られた固形物を水１mlに溶かし、１０００μ逆相
シリカゲルプレートに適用した。アセトニトリル：水ま
たは EtOH ：水の混合物で溶離し、紫外活性領域を得、
この領域をかき取り、４：１アセトニトリル：水の混合
物５mlとかきまぜた。固形物を濾過し、４：１アセトニ
トリル：水の混合物３×２mlで洗った。濾液をヘキサン
４×１０mlで洗い、室温で減圧下で１mlに濃縮し、凍結
乾燥しカルバペネムのナトリウム塩またはカリウム塩を
白色ないしクリーム色のふわふわした塊として得た。
１：１混合物３ml中のカルバペネム（０．２mM）のかき
まぜた溶液に、２−エチルヘキサン酸（０．２mM）、ト
リフェニルホスフィン（０．０５mM）、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４mM）およ
び２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム
（０．２mM）を加えた。この混合物を２時間かきまぜる
と、固形物が析出した。エーテル１０mlで希釈後、混合
物を遠心分離し、上澄溶液をデカンテーションした。残
った固形物を酢酸エチル２mlとかきまぜ、遠心分離し
た。得られた固形物を水１mlに溶かし、１０００μ逆相
シリカゲルプレートに適用した。アセトニトリル：水ま
たは EtOH ：水の混合物で溶離し、紫外活性領域を得、
この領域をかき取り、４：１アセトニトリル：水の混合
物５mlとかきまぜた。固形物を濾過し、４：１アセトニ
トリル：水の混合物３×２mlで洗った。濾液をヘキサン
４×１０mlで洗い、室温で減圧下で１mlに濃縮し、凍結
乾燥しカルバペネムのナトリウム塩またはカリウム塩を
白色ないしクリーム色のふわふわした塊として得た。
【００８１】次に実施例においては、ＩＲデータはcm-1
で示し、ＵＶデータはλmax 水に対しnmで示し、ことわ
らない限りＮＭＲスペクトルは CDCl3溶媒中で測定し
た。
で示し、ＵＶデータはλmax 水に対しnmで示し、ことわ
らない限りＮＭＲスペクトルは CDCl3溶媒中で測定し
た。
【００８２】実施例１ 工程Ａ
【化４７】 条件 Ａ： １） 〜１時間；室温；Ｍｇ／ＴＨＦ ２） ０°；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル 収率： ５４％工程Ｂ 条件： キシレン；１３５℃；１．５時間 収率： ７９％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４１−３．４７；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８．５Hz Ｈ５：４．２４−４．３５；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５＆
１０Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ+ 条件： PPh3； Pd(PPh3)4 ;
８．５Hz Ｈ５：４．２４−４．３５；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５＆
１０Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ+ 条件： PPh3； Pd(PPh3)4 ;
【化４８】 CH2Cl2：Et2O；２時間 収率 ６３％ スペクトル ＵＶ： ２８８ εext ： ５３４５
【００８３】実施例２ 工程Ａ
【化４９】 条件： １） １時間；室温；Ｍｇ／ＴＨＦ ２） ０°；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル 収率： ７６％スペクトル ＩＲ： １７４５；１６８０；１６１５工程Ｂ 条件： キシレン；１３６−８°；１．５時間 収率： ５０％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７１８ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．２５−４．３６；ｄｄｄ；Ｊ＝３，１０＆９
Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ+ 条件： Pd(PPh3)4 ; PPh3
８Hz Ｈ５：４．２５−４．３６；ｄｄｄ；Ｊ＝３，１０＆９
Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ+ 条件： Pd(PPh3)4 ; PPh3
【化５０】 CH2Cl2：Et2O；２時間 収率 ４２％スペクトル ： ＵＶ： ２８１
【００８４】実施例５ 工程Ａ
【化５１】 条件 １） BuLi／ＴＨＦ；−７８° ２） MgBr2 ；ＴＨＦ ３） ０°；３０分；ピリジルチオエステル 収率： ５７％スペクトル ＩＲ： １７４５；１６８５；１６５０；１６２０工程Ｂ 条件： キシレン；１３０°；２．５時間 収率： ６０％スペクトル ： ＩＲ： １７８５；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４−３．５；ｄｄ；Ｊ＝３＆８Hz Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ； ＰＰｈ３
Hz工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ； ＰＰｈ３
【化５２】 スペクトル： ＵＶ： ２９２
【００８５】実施例９、１１、１３ 工程Ａ
【化５３】 条件： １） ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；−７８° ２） MgBr2 ；ＴＨＦ ３） ０°；３０分；ピリジルチオエステル 収率： ２９％スペクトル ＩＲ： １７４５；１６８５；１６５０；１６２５工程Ｂ 工程Ｂ１ ：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ：スルフィドのスルホキシドへの酸化工程Ｂ３ ：スルフィドのスルホンへの酸化 条件： Ｂ１： キシレン；１３０°；２時間 収率： ７５％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４−３．４６；ｄｄ；Ｊ＝３＆８
Hz Ｈ５：４．２４−４．３６；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz 条件： Ｂ２： mCPBA ；１．５eq. ；NaHCO3；０°；１時間 CH2Cl2；Na2S2O3 で仕上げ；シリカゲル上で精製 収率： ５３％（スルホキシド）スペクトル ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４３−３．８０；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．２７−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz 条件： Ｂ３： mCPBA ；２．５当量； NaHCO3 ；０°；１時
間；CH2Cl2 収率： ７４％（スルホン）スペクトル ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４６−３．５２；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．３−４．４１；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０Hz SCH3：３．１２（ｓ）工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｎａ+ 条件： ＰＰｈ３ ； Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ；
Hz Ｈ５：４．２４−４．３６；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz 条件： Ｂ２： mCPBA ；１．５eq. ；NaHCO3；０°；１時間 CH2Cl2；Na2S2O3 で仕上げ；シリカゲル上で精製 収率： ５３％（スルホキシド）スペクトル ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４３−３．８０；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．２７−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz 条件： Ｂ３： mCPBA ；２．５当量； NaHCO3 ；０°；１時
間；CH2Cl2 収率： ７４％（スルホン）スペクトル ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４６−３．５２；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．３−４．４１；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０Hz SCH3：３．１２（ｓ）工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｎａ+ 条件： ＰＰｈ３ ； Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ；
【化５４】 ＣＨ２Ｃｌ２：Et2O ;０°；２．５時間 収率： 工程Ｂ１からスルフィド９ １７％スペクトル ＵＶ： ２９５ εexf ： ２８２０ 収率： 工程Ｂ２からスルホキド１１ ６２％スペクトル ＵＶ： ２９５ εexf ： ７３４３ 収率： 工程Ｂ３からスルホン１３ ７３％ スペクトル： ＵＶ： ２９６ εexf.： ７２８０
【００８６】実施例１７ 工程Ａ
【化５５】 条件： １） Mg／ＴＨＦ；１時間；室温 ２） ０°；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル 収率： ５７％工程Ｂ 条件： キシレン；１３０°；２時間 収率： ４９％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４７；ｄｄ；３＆８．
５Hz Ｈ５：４．２３−４．３６；ｄｄｄ；３，８．５＆９．
５Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ+ 条件： PPh3；Pd(PPh3)4 ；
５Hz Ｈ５：４．２３−４．３６；ｄｄｄ；３，８．５＆９．
５Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ+ 条件： PPh3；Pd(PPh3)4 ；
【化５６】 CH2Cl2：Et2O ;２時間 収率： ３６％ ＵＶ： ３００ εexf ： ５３６５
【００８７】実施例３５および３７ 工程Ａ 工程Ａ１ ：イリドケトンの調製工程Ａ２ ：シリルエーテルの脱シリル化工程Ａ１
【化５７】 条件： １） Mg／ＴＨＦ；３時間／室温 ２） ０°；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル 収率： ６７％工程Ａ２ 条件： CH3OH ／H2SO4 ；０°；１．２５時間 収率： ８１％工程Ｂ 工程Ｂ１ イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ カルビノールのアルデヒドへの酸化 条件： Ｂ１： キシレン；１３０°；１．５時間 収率： ８３％ 条件： Ｂ２： 粉末状３Å分子篩；Ｎ−メチルモルホリンＮ
−オキシド；テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウムパー
ルテネート；塩化メチレン；１５分；室温；シリカゲル
を通して濾過、そして溶剤を蒸発 収率： １５％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０工程Ｃ 工程Ｃ１ カルビノールの実施例３５への脱アリル化工程Ｃ２ アルデヒドの実施例３７への脱アリル化 Ｍ+ ＝Ｋ＋ 条件： ＰＰｈ３；Pd(PPh3)4 Ｃ１：
−オキシド；テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウムパー
ルテネート；塩化メチレン；１５分；室温；シリカゲル
を通して濾過、そして溶剤を蒸発 収率： １５％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０工程Ｃ 工程Ｃ１ カルビノールの実施例３５への脱アリル化工程Ｃ２ アルデヒドの実施例３７への脱アリル化 Ｍ+ ＝Ｋ＋ 条件： ＰＰｈ３；Pd(PPh3)4 Ｃ１：
【化５８】 CH2Cl2：Et2O ;２時間 収率： ３５ ３６％スペクトル ： ＵＶ： ３０２ εexf ： ４０３０ 条件： Ｍ+ ＝Ｎａ+ Ｃ２： PPh3；Pd(PPh3)4
【化５９】 CH2Cl2；エーテル ;２時間 収率： ３７ ２８％ スペクトル： ＵＶ： ３３３ εexf ： ２０２５
【００８８】実施例３６ 工程Ａ
【化６０】 条件： １） 〜１時間；室温；Ｍｇ／ＴＨＦ ２） ０°；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル 収率： ４５％工程Ｂ 工程Ｂ１ ：イリドケトンからのカルバペネムの形成工程Ｂ２ ：シリルエーテルのカルビノールへの脱シリル 条件： Ｂ１： キシレン；１３６−８°；１．５時間 収率： ５６％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．３８−３．４４；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．２２−４．３４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz 条件： Ｂ２： ｎ−Bu4NF ；AcOH；ＴＨＦ；３時間；０° 収率： ３２％スペクトル ＮＭＲ： Ｈ６：３．４１−３．４７；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．２３−４．３５；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ＋
８Hz Ｈ５：４．２２−４．３４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz 条件： Ｂ２： ｎ−Bu4NF ；AcOH；ＴＨＦ；３時間；０° 収率： ３２％スペクトル ＮＭＲ： Ｈ６：３．４１−３．４７；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８Hz Ｈ５：４．２３−４．３５；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｋ＋
【化６１】 条件： ＰＰｈ３；Pd(PPh3)4 ；
【化６２】 CH2Cl2；Et2O ;２時間 収率： ２７％スペクトル ＵＶ： ３００
【００８９】実施例６０ 工程Ａ 工程Ａ１ ：イリドケトンの調製工程Ａ２ ：シリルエーテルのカルビリールへの脱シリル
【化６３】 条件： Ａ１： １） Ｍｇ／ＴＨＦ；３時間；室温 ２） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： イリドケトンの２３％スペクトル ： ＩＲ： １７４０；１６９０；１６４５；１６２０ Ａ２： CH3OH ；H2SO4 収率： カルビノール ７２％ スペクトル： ＩＲ： ３１００（ＯＨ）；１７４０；１６８５；１
６２０工程Ｂ 条件： キシレン；１３０°；３時間 収率： ８１％スペクトル ： ＩＲ： ３５００（ＯＨ）；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： ＯＨ：１．９６−２．０６；ｔ；Ｊ＝６Hz CH2O：４．８０−４．８６；ｄ；Ｊ＝６Hz Ｈ６：３．４０−３．４９；ｄｄ；Ｊ＝３＆８Hz Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５＆
９．５Hz工程Ｂ 条件： PPh3；Pd(PPh3)4 ；
６２０工程Ｂ 条件： キシレン；１３０°；３時間 収率： ８１％スペクトル ： ＩＲ： ３５００（ＯＨ）；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： ＯＨ：１．９６−２．０６；ｔ；Ｊ＝６Hz CH2O：４．８０−４．８６；ｄ；Ｊ＝６Hz Ｈ６：３．４０−３．４９；ｄｄ；Ｊ＝３＆８Hz Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５＆
９．５Hz工程Ｂ 条件： PPh3；Pd(PPh3)4 ；
【化６４】 CH2Cl2；Et2O ;０°；２時間 収率： ６３％ スペクトル ＵＶ： ２９６ εexf ： ５６３８
【００９０】実施例１２０、１２２および１２４ 工程Ａ
【化６５】 条件： １） BuLi／ＴＨＦ；−７８° ２） MgBr2 ；ＴＨＦ ３） ０°；３０分；ピリジルチオエステル 収率： ６９％工程Ｂ 工程Ｂ１ ：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ：スルフィドのスルホキシドおよびスルホンへ
の酸化 条件： Ｂ１： キシレン；１３０°；２．５時間 収率： ９４％スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８．５Hz Ｈ５：４．２４−４．３７；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz SCH3：２．５３（ｓ） 条件： Ｂ２： mCPBA ；NaHCO3；CH2Cl2 ０°；１時間；Na
2S2O3 で仕上げ；シリカゲル上で精製 収率： ４９％（スルホキシド）スペクトル ＮＭＲ： Ｈ６：３．４０−３．４９；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８．５Hz H5:4.25-4.39;ddd;J=3,9.5&10Hz SCH3：２．９６（ｓ） 収率： ２８％（スルホン）スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２５ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４３−３．５１；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８．５Hz Ｈ５：４．２６−４．４０；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz SCH3：３．２２（ｓ）工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｎａ+ 条件： PPh3 ; Pd(PPh3)4 ;
の酸化 条件： Ｂ１： キシレン；１３０°；２．５時間 収率： ９４％スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８．５Hz Ｈ５：４．２４−４．３７；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz SCH3：２．５３（ｓ） 条件： Ｂ２： mCPBA ；NaHCO3；CH2Cl2 ０°；１時間；Na
2S2O3 で仕上げ；シリカゲル上で精製 収率： ４９％（スルホキシド）スペクトル ＮＭＲ： Ｈ６：３．４０−３．４９；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８．５Hz H5:4.25-4.39;ddd;J=3,9.5&10Hz SCH3：２．９６（ｓ） 収率： ２８％（スルホン）スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２５ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４３−３．５１；ｄｄ；Ｊ＝３＆
８．５Hz Ｈ５：４．２６−４．４０；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９＆１０
Hz SCH3：３．２２（ｓ）工程Ｃ Ｍ+ ＝Ｎａ+ 条件： PPh3 ; Pd(PPh3)4 ;
【化６６】 CH2Cl2 : Et2O ；０°；２時間 収率： 工程Ｂ１からスルフィド（１２０）８％ ＵＶ： ３０８ εexf ： ５５８４ 収率： 工程Ｂ２からスルホキシド（１２２）５４％スペクトル ＵＶ： ３０１ εexf ： ８３０１ 収率： 工程Ｂ２からスルホン（１２４）４５％スペクトル ＵＶ： ２９８ εexf ： ６００６
【００９１】実施例１８１、１８３および１９３
【化６７】 工程Ａ 工程Ａ１ イリドシリルエーテルケトンの調製 条件： １）方法Ａ：Ｍｇ（２．２当量）；
【化６８】 （１．２当量）；ＴＨＦ；還流；３時間 ２）ピリジルチオエステル；ＴＨＦ；０°；１．５時間 収率： ５３％ スペクトル： ＭＳ： ｍ／ｚ ９０１（ＭＩ）；２６２（Ph3P) ＩＲ(CH2Cl2)：１７４０（カルボニル）；１６２０（イ
リド）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) : 選択された吸光度
δ 0.14 (s, Si(CH3)2);0.94 (s, t-ブチルSi); 1.16
(d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 2.79 (dd, H6); 4.90 (s, CH2O
Si-); 5.75-6.00 (m, two CH2CＨ=CH2); 711-8.21(全て
芳香族プロトン）。工程Ａ２ イリドシリルエーテルケトンのイリドアルコ
ールケトンへの脱シリル化アリールケトン（工程Ａ１か
らの）（１１６mg、 mmol）の溶液を、Ｎ2 の下に
攪拌しながら０℃で、MeOH：H2O （９：１）（５．４m
l）中の０．２ＮHClに溶解した。０℃で１時間後その反
応混合物を１Ｍ K2HPO4 ２．７mlと１ＭKH2PO4 １．６m
lとH2O とＥＡとに添加し、よく振盪した。相分離した
上で、水性相を再びＥＡで抽出し、合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空
中濃縮した。２−１０００μ Ｓｉゲルプレート上の調
製用ＴＬＣ（５０％ＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、１０
％MeOH／CH2Cl2で抽出）は精製されたヒドロキシメチル
アリールケトン（８２mg、８０％）を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ ７８７（ＭＩ）；５０９（MI-Ph3P=O);
２６２（Ph3P) ＩＲ２９６５(CH2Cl2)：３６００（ＯＨ）；１７４０
（カルボニル）；１６２０（ylid）cm-1。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) :δ 選択された吸光度
1.15 (d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 2.78 (dd, J=2 & 10Hz,
H6); 4.87 (s, CＨ 2OH); 5.74-6.00 (m, ２つの CH2-
CＨ=CH2) 。工程Ａ３ アルコールの酸への酸化およびアリルエステ
ルとしての保護０℃で攪拌されているアセトン（０．７
ml）中の、工程Ａ２からのヒドロキシメチルアリールケ
トン（５４mg、０．０７ml）の溶液を CrO3 中２．６Ｍ
Jones試薬（３５μｌ、０．０９mmol）で処理した。２
０分後、Jones 試薬の２回目の当量の量を加え、攪拌を
１５分間続けた。冷却浴を取去って、攪拌を３０分間続
け、それからイソプロパノール（３０μｌ）を加えた。
５分後 Na2SO4 を加え、反応混合物を攪拌し、濾過し、
不溶性残渣を CH2Cl2 でよく洗浄した。濾液を真空中で
濃縮し、トルエンを用いて数回繰返して黄色泡状物を得
た。その泡状物を、シリカゲル充填の小さいカラム上で
クロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2を使用し、それから
０．５％ＨＡｃ／CH2Cl2を用いて溶離した。所望の画分
を真空中で濃縮し、トルエンを用いて繰り返すと精製さ
れたカルボン酸（５４mg、収率９４％）を得た。その酸
を直ちにＤＭＦ（０．８ml）中に溶解し、Ｎ2 の下、Ｄ
ＩＥＡ（１７．３μｌ、０．１mmol）と臭化アリル
（８．６μｌ、０．１mmol）と攪拌した。１時間後、更
に、追加してＤＩＥＡ（３５μｌ、０．２mmol）と臭化
アリル（１７μｌ、０．２mmol）とを加え、反応混合物
を更に数時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、
残渣を酢酸エチル（ＥＡ）と１Ｍ K2HPO4 （１ml）と１
Ｍ KH2PO4 （１ml）との間に分配し、それからブライン
で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮する
と粗生成物（４６mg）が得られた。２−１０００μＳｉ
ゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（２０％ＥＡ／CH
2Cl2で溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）で精製され
たアリル化アリールケトン（３５mg、６３％収率）が得
られた。 Ｒf （Ｓｉゲル分取用プレート上）（溶離液＝０．５％
ＨＡｃ／CH2Cl2）；Ｒf （酸）＝０．３、（溶離液＝２
０％ＥＡ／CH2Cl2）；Ｒf （アリルエステル）＝０．
８。工程Ｂ 工程Ｂ１ ： 工程Ａ１からのイリドシリルエーテルケト
ンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ： カルバペネムシリルエーテルの脱シリル工程Ｂ３ ： カルビノールのアルデヒドへの酸化工程Ｂ４ ： 工程Ａ３からのジエステルのカルバペネム
への環化Ｂ１ ： 条件： キシレン；還流；１時間 収率： ８０％ スペクトル：1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.14 (s, Si(C
H3)2); 0.95 (s, t-ブチル-Si); 1.49 (d, J=6Hz, CＨ
3CHO-); 3.22 (dd, J=10 & 18Hz, H1a); 3.32 (dd, J=8
& 18Hz, H1b ); 3.42 (dd, J=3 & 8Hz, H6); 4.30 (m,
H5); 4.50-4.74 (m,２つの CＨ 2CH=CH2); 4.88 (s, C
Ｈ 2OTBDMSi); 5.11-5.40 (m,２つの CH2CH=CＨ 2); 5.76
-6.01 (m,２つの CH2-CＨ=CH2); 7.16-7.53 (m's,フェ
ニルおよびチエニルプロトン）。Ｂ２ ：Ｎ2 の下、０℃で攪拌されている、ＴＨＦ（０．
６ml）中の環化されている材料（１２mg、０．０２mmo
l）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ Bu4NF（８０μｌ、０．０
８mmol）と酢酸（１４μｌ、０．２４mmol）を加えた。
その反応混合物を雰囲気温度で１時間攪拌した。その反
応混合物にＥＡとH2O との両方を加えた。相分離の後、
その水性層をＥＡで再び抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物（１１mg）を得た。１〜１０００μ Ｓ
ｉゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（５０％ＥＡ／
ヘキサンで溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）で精製
されたヒドロキシメチルカルバペネム（３．５mg、３５
％収率）を得た。 ＩＲ（CH2Cl2) ：１７８０（β−ラクタム）；１７４０
および１７５０（カーボネートおよびエステル）cm-1。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 1.49 (d, J=6Hz, C
Ｈ 3CHO-); 1.85 (t, J=6Hz, OH); 3.13 (dd, J=10 およ
び 18Hz, H1a ); 3.32 (dd, J=9 & 18Hz, H1b );3.43
(dd, J=3 & 8Hz, H6); 4.59-4.74 (m's,２つの CＨ 2CH=
CH2); 4.88 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 5.13-5.40 (m, ２つ
の CH2CH=CＨ 2); 5.76-6.01 (m, ２つのCH2CＨ=CH2);
7.24-7.55 (m's,フェニルおよびチエニルプロトン）。Ｂ３ ：攪拌している（乾燥管つき）分子篩処理したCH2C
l2（１．８ml）中の工程Ｂ２からのヒドロキシメチルカ
ルバペネム溶液（７０mg、０．１４mmol）に、４−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシド（２４mg、０．２mmol）と
粉末３Å分子篩（予め１１０℃で活性化）２０mgとを加
えた。攪拌を１０分間続けた後、テトラプロピルアンモ
ニウムパールテネート（５．７mg、０．０２mmol）を加
え、その反応混合物を雰囲気温度で２０分間攪拌した。
それから全反応混合物を、CH2Cl2中で充填した８ｇ Ba
kers Ｓｉゲル（６０−２００メッシュ）のカラムを通
して濾過し、１０％ＥＡ／CH2Cl2で溶離して２０％ＥＡ
／CH2Cl2中のＳｉゲル上にＲf ＝０．８を有する精製さ
れたホルミル化合物（５４mg、収率７７％）を得た。同
じ系中での、出発ヒドロキシメチルカルバペネムのＲf
は０．４であった。Ｂ４ ：ヒドロキノンの結晶数個存在の下に、キシレン
（３ml）中のトリス−アリル化されたアリールケトン
（３５mg；０．０４mmol）の溶液を、Ｎ2 の下、１時間
還流させて加熱した。その反応混合物を加熱することな
く真空中で濃縮した。残渣を１−５００μ ＳｉゲルＧ
Ｆプレート上での分取用ＴＬＣ（１０％ＥＡ／CH2Cl2で
溶離し、１０％ MeOH ／CH2Cl2で抽出）で精製して、ト
リスアリル−保護されたカルバペネム（５．４mg、収率
２３％）を得た。 Ｒf （１０％ ＥＡ／CH2Cl2）：０．６８ ＩＲ（CH2Cl2) ：１７８０（β−ラクタム）；１７４５
および１７１５（カーボネートおよびエステルカルボニ
ル）ｃｍ−１ 工程Ｃ： カルビノール、アルデヒドおよ
びカルボン酸の脱保護 条件： Ｐｄ（Ｐｈ３）４ ； ＰＰｈ３
リド）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) : 選択された吸光度
δ 0.14 (s, Si(CH3)2);0.94 (s, t-ブチルSi); 1.16
(d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 2.79 (dd, H6); 4.90 (s, CH2O
Si-); 5.75-6.00 (m, two CH2CＨ=CH2); 711-8.21(全て
芳香族プロトン）。工程Ａ２ イリドシリルエーテルケトンのイリドアルコ
ールケトンへの脱シリル化アリールケトン（工程Ａ１か
らの）（１１６mg、 mmol）の溶液を、Ｎ2 の下に
攪拌しながら０℃で、MeOH：H2O （９：１）（５．４m
l）中の０．２ＮHClに溶解した。０℃で１時間後その反
応混合物を１Ｍ K2HPO4 ２．７mlと１ＭKH2PO4 １．６m
lとH2O とＥＡとに添加し、よく振盪した。相分離した
上で、水性相を再びＥＡで抽出し、合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空
中濃縮した。２−１０００μ Ｓｉゲルプレート上の調
製用ＴＬＣ（５０％ＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、１０
％MeOH／CH2Cl2で抽出）は精製されたヒドロキシメチル
アリールケトン（８２mg、８０％）を与えた。 ＭＳ ｍ／ｚ ７８７（ＭＩ）；５０９（MI-Ph3P=O);
２６２（Ph3P) ＩＲ２９６５(CH2Cl2)：３６００（ＯＨ）；１７４０
（カルボニル）；１６２０（ylid）cm-1。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3) :δ 選択された吸光度
1.15 (d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 2.78 (dd, J=2 & 10Hz,
H6); 4.87 (s, CＨ 2OH); 5.74-6.00 (m, ２つの CH2-
CＨ=CH2) 。工程Ａ３ アルコールの酸への酸化およびアリルエステ
ルとしての保護０℃で攪拌されているアセトン（０．７
ml）中の、工程Ａ２からのヒドロキシメチルアリールケ
トン（５４mg、０．０７ml）の溶液を CrO3 中２．６Ｍ
Jones試薬（３５μｌ、０．０９mmol）で処理した。２
０分後、Jones 試薬の２回目の当量の量を加え、攪拌を
１５分間続けた。冷却浴を取去って、攪拌を３０分間続
け、それからイソプロパノール（３０μｌ）を加えた。
５分後 Na2SO4 を加え、反応混合物を攪拌し、濾過し、
不溶性残渣を CH2Cl2 でよく洗浄した。濾液を真空中で
濃縮し、トルエンを用いて数回繰返して黄色泡状物を得
た。その泡状物を、シリカゲル充填の小さいカラム上で
クロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2を使用し、それから
０．５％ＨＡｃ／CH2Cl2を用いて溶離した。所望の画分
を真空中で濃縮し、トルエンを用いて繰り返すと精製さ
れたカルボン酸（５４mg、収率９４％）を得た。その酸
を直ちにＤＭＦ（０．８ml）中に溶解し、Ｎ2 の下、Ｄ
ＩＥＡ（１７．３μｌ、０．１mmol）と臭化アリル
（８．６μｌ、０．１mmol）と攪拌した。１時間後、更
に、追加してＤＩＥＡ（３５μｌ、０．２mmol）と臭化
アリル（１７μｌ、０．２mmol）とを加え、反応混合物
を更に数時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、
残渣を酢酸エチル（ＥＡ）と１Ｍ K2HPO4 （１ml）と１
Ｍ KH2PO4 （１ml）との間に分配し、それからブライン
で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮する
と粗生成物（４６mg）が得られた。２−１０００μＳｉ
ゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（２０％ＥＡ／CH
2Cl2で溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）で精製され
たアリル化アリールケトン（３５mg、６３％収率）が得
られた。 Ｒf （Ｓｉゲル分取用プレート上）（溶離液＝０．５％
ＨＡｃ／CH2Cl2）；Ｒf （酸）＝０．３、（溶離液＝２
０％ＥＡ／CH2Cl2）；Ｒf （アリルエステル）＝０．
８。工程Ｂ 工程Ｂ１ ： 工程Ａ１からのイリドシリルエーテルケト
ンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ： カルバペネムシリルエーテルの脱シリル工程Ｂ３ ： カルビノールのアルデヒドへの酸化工程Ｂ４ ： 工程Ａ３からのジエステルのカルバペネム
への環化Ｂ１ ： 条件： キシレン；還流；１時間 収率： ８０％ スペクトル：1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.14 (s, Si(C
H3)2); 0.95 (s, t-ブチル-Si); 1.49 (d, J=6Hz, CＨ
3CHO-); 3.22 (dd, J=10 & 18Hz, H1a); 3.32 (dd, J=8
& 18Hz, H1b ); 3.42 (dd, J=3 & 8Hz, H6); 4.30 (m,
H5); 4.50-4.74 (m,２つの CＨ 2CH=CH2); 4.88 (s, C
Ｈ 2OTBDMSi); 5.11-5.40 (m,２つの CH2CH=CＨ 2); 5.76
-6.01 (m,２つの CH2-CＨ=CH2); 7.16-7.53 (m's,フェ
ニルおよびチエニルプロトン）。Ｂ２ ：Ｎ2 の下、０℃で攪拌されている、ＴＨＦ（０．
６ml）中の環化されている材料（１２mg、０．０２mmo
l）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ Bu4NF（８０μｌ、０．０
８mmol）と酢酸（１４μｌ、０．２４mmol）を加えた。
その反応混合物を雰囲気温度で１時間攪拌した。その反
応混合物にＥＡとH2O との両方を加えた。相分離の後、
その水性層をＥＡで再び抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物（１１mg）を得た。１〜１０００μ Ｓ
ｉゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（５０％ＥＡ／
ヘキサンで溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）で精製
されたヒドロキシメチルカルバペネム（３．５mg、３５
％収率）を得た。 ＩＲ（CH2Cl2) ：１７８０（β−ラクタム）；１７４０
および１７５０（カーボネートおよびエステル）cm-1。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 1.49 (d, J=6Hz, C
Ｈ 3CHO-); 1.85 (t, J=6Hz, OH); 3.13 (dd, J=10 およ
び 18Hz, H1a ); 3.32 (dd, J=9 & 18Hz, H1b );3.43
(dd, J=3 & 8Hz, H6); 4.59-4.74 (m's,２つの CＨ 2CH=
CH2); 4.88 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 5.13-5.40 (m, ２つ
の CH2CH=CＨ 2); 5.76-6.01 (m, ２つのCH2CＨ=CH2);
7.24-7.55 (m's,フェニルおよびチエニルプロトン）。Ｂ３ ：攪拌している（乾燥管つき）分子篩処理したCH2C
l2（１．８ml）中の工程Ｂ２からのヒドロキシメチルカ
ルバペネム溶液（７０mg、０．１４mmol）に、４−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシド（２４mg、０．２mmol）と
粉末３Å分子篩（予め１１０℃で活性化）２０mgとを加
えた。攪拌を１０分間続けた後、テトラプロピルアンモ
ニウムパールテネート（５．７mg、０．０２mmol）を加
え、その反応混合物を雰囲気温度で２０分間攪拌した。
それから全反応混合物を、CH2Cl2中で充填した８ｇ Ba
kers Ｓｉゲル（６０−２００メッシュ）のカラムを通
して濾過し、１０％ＥＡ／CH2Cl2で溶離して２０％ＥＡ
／CH2Cl2中のＳｉゲル上にＲf ＝０．８を有する精製さ
れたホルミル化合物（５４mg、収率７７％）を得た。同
じ系中での、出発ヒドロキシメチルカルバペネムのＲf
は０．４であった。Ｂ４ ：ヒドロキノンの結晶数個存在の下に、キシレン
（３ml）中のトリス−アリル化されたアリールケトン
（３５mg；０．０４mmol）の溶液を、Ｎ2 の下、１時間
還流させて加熱した。その反応混合物を加熱することな
く真空中で濃縮した。残渣を１−５００μ ＳｉゲルＧ
Ｆプレート上での分取用ＴＬＣ（１０％ＥＡ／CH2Cl2で
溶離し、１０％ MeOH ／CH2Cl2で抽出）で精製して、ト
リスアリル−保護されたカルバペネム（５．４mg、収率
２３％）を得た。 Ｒf （１０％ ＥＡ／CH2Cl2）：０．６８ ＩＲ（CH2Cl2) ：１７８０（β−ラクタム）；１７４５
および１７１５（カーボネートおよびエステルカルボニ
ル）ｃｍ−１ 工程Ｃ： カルビノール、アルデヒドおよ
びカルボン酸の脱保護 条件： Ｐｄ（Ｐｈ３）４ ； ＰＰｈ３
【化６９】 EtOAc : CH2Cl2（１：１）；２時間；雰囲気温度 収率： カルビノール１８１ ４７％１８１ のスペクトル： ＵＶ（H2O)： λmax ＝２６７nm；λsh＝３０５nm（NH
2OH 消光可能） ε： ８，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0にて）；δ 1.28 (d,J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.02 (dd, J=
10 & 18Hz, H1a ); 3.39 (dd, J=8 & 18Hz, H1 b ); 3.4
4 (dd, J=3 & 6Hz, H6); 4.15-4.26 (m, H5 および CH
3CＨO); 4.79 (s, CＨ 2OH); 7.20-7.56 (m's, フェニル
およびチエニルプロトン）。 収率： アルデヒド１９３ ６４％１９３ のスペクトル： ＵＶ（H2O)： λmax ＝２６０nm；λsh＝３００nm（NH
2OH 消光可能） ｅ： １１，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0にて）；δ 1.27 (d,J=6Hz, CＨ 3CHO); 2.92 (dd, J=1
0 & 18Hz, H1a ); 3.31 (dd, J=8 & 18Hz, H1b ); 3.42
(br, dd, H6); 4.21 (m, CH3CＨO & H5); 7.19-8.00
(フェニルおよびチオフェンプロトン); 9.63 (s, CH
O)。 収率： カリウム塩１８３ ３３％１８３ 調製のためには、第３のアリル基の脱保護を助け
るため、１またはそれ以上の当量の２−エチルヘキサン
酸カリウムの添加のほかは一般の脱アリル化法に従う。１８３ のスペクトル：1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0にて）；δ 1.29 (d,J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.11 (dd, J=
10 & 18Hz, H1a ); 3.47 (dd, J=8 & 18Hz, H1 b ); 3.5
1 (m, H6); 4.22-4.34 (m, CH3CＨO & H5); 7.28-7.86
(m's, フェニルおよびチオフェンプロトン) 。 スタンナン化学を用いる実施例
2OH 消光可能） ε： ８，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0にて）；δ 1.28 (d,J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.02 (dd, J=
10 & 18Hz, H1a ); 3.39 (dd, J=8 & 18Hz, H1 b ); 3.4
4 (dd, J=3 & 6Hz, H6); 4.15-4.26 (m, H5 および CH
3CＨO); 4.79 (s, CＨ 2OH); 7.20-7.56 (m's, フェニル
およびチエニルプロトン）。 収率： アルデヒド１９３ ６４％１９３ のスペクトル： ＵＶ（H2O)： λmax ＝２６０nm；λsh＝３００nm（NH
2OH 消光可能） ｅ： １１，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0にて）；δ 1.27 (d,J=6Hz, CＨ 3CHO); 2.92 (dd, J=1
0 & 18Hz, H1a ); 3.31 (dd, J=8 & 18Hz, H1b ); 3.42
(br, dd, H6); 4.21 (m, CH3CＨO & H5); 7.19-8.00
(フェニルおよびチオフェンプロトン); 9.63 (s, CH
O)。 収率： カリウム塩１８３ ３３％１８３ 調製のためには、第３のアリル基の脱保護を助け
るため、１またはそれ以上の当量の２−エチルヘキサン
酸カリウムの添加のほかは一般の脱アリル化法に従う。１８３ のスペクトル：1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0にて）；δ 1.29 (d,J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.11 (dd, J=
10 & 18Hz, H1a ); 3.47 (dd, J=8 & 18Hz, H1 b ); 3.5
1 (m, H6); 4.22-4.34 (m, CH3CＨO & H5); 7.28-7.86
(m's, フェニルおよびチオフェンプロトン) 。 スタンナン化学を用いる実施例
【００９２】実施例２７ （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔３″−ヒドロキシメチル−５″−（チエン
−２″′−イル）フェニル〕カルバペン−２−エム−カ
ルボン酸ナトリウム 出発材料の合成
ル）−２−〔３″−ヒドロキシメチル−５″−（チエン
−２″′−イル）フェニル〕カルバペン−２−エム−カ
ルボン酸ナトリウム 出発材料の合成
【化７０】 Ｎ2 の下、−７８℃で攪拌されているＴＨＦ（３０ml）
中の２−（３′，５′−ジブロモフェニル）チオフェン
（２．８６mg、９mmol）溶液に、１．６Ｍ BuLi（５．
８ml、９．３mmol）を添加ロートを通し、滴下して加え
た。数分後、更に攪拌しつつ５分間でＤＭＦ（０．９m
l、１１．６mmol）を加え、反応させ、雰囲気温度に温
めた。攪拌を３時間続けた。それからその黄色溶液をブ
ライン（２００ml）とEt2O（１００ml）との中にそそぎ
こみ、振盪、分離した。水性層を再びEt2Oで抽出し、合
わせた有機層を１：１ブライン／H2O(１００ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し黄褐色沈
澱物を有する黄色液体を得た。ヘキサン（数ml）を添加
し、残渣をスラリー状にし、濾過した。不溶性部分をヘ
キサン（数ml）で２回洗浄し、固形物を真空中で乾燥し
てジホルミル化された材料（４９６mg、収率１９％）を
得た。ヘキサン可溶の濾液を真空中再濃縮し（２．３８
ｇ）、ヘキサン中で充填されている Bakers Siゲル（６
０−１２０メッシュ) ６０ｇでクロマトグラフィーにか
けた。材料を１：２ CH2Cl2 ／ヘキサン中カラムに加
え、同じ溶剤系（３００ml）で溶離し、その後、ヘキサ
ン中１０％Et2Oを用いてモノホルミル材料（８１４mg）
を溶離した。約６３０mgのこの材料は更に１０−１００
０μ ＳｉゲルＧＦプレート（CH2Cl2で溶離、抽出）で
の精製を要し、精製されたモノホルミル化化合物（７１
３mg、収率３０％）を得た。 ２−（３′−ブロモ−５′−ホルミル）フェニルチオフ
ェンのデータ： ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６／２６８（ＭＩ）1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 7.06 (dd, J=4 と
6Hz, Hβ); 7.32 (dd,J=0.5 と 6Hz, Hα ); 7.33
(dd, J=0.5 と 4Hz, Bβ' ); 7.82, 7.90 と 7.96 (3
m's, 3 フェニル H's); 9.93 (s, CHO)。 ５−（３′−ブロモ−５′−ホルミル）フェニル−２−
チオフェン−カルボキシアルデヒドのデータ： ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４／２９６（ＭＩ）1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 7.43 & 7.73 (2d'
s, J=4Hz, Hβ & Hβ'); 7.95, 7.97 と 8.01 (3 m's,
3 フェニル H' s); 9.87 & 9.94 (2 s's, 2 CHO's)。
中の２−（３′，５′−ジブロモフェニル）チオフェン
（２．８６mg、９mmol）溶液に、１．６Ｍ BuLi（５．
８ml、９．３mmol）を添加ロートを通し、滴下して加え
た。数分後、更に攪拌しつつ５分間でＤＭＦ（０．９m
l、１１．６mmol）を加え、反応させ、雰囲気温度に温
めた。攪拌を３時間続けた。それからその黄色溶液をブ
ライン（２００ml）とEt2O（１００ml）との中にそそぎ
こみ、振盪、分離した。水性層を再びEt2Oで抽出し、合
わせた有機層を１：１ブライン／H2O(１００ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し黄褐色沈
澱物を有する黄色液体を得た。ヘキサン（数ml）を添加
し、残渣をスラリー状にし、濾過した。不溶性部分をヘ
キサン（数ml）で２回洗浄し、固形物を真空中で乾燥し
てジホルミル化された材料（４９６mg、収率１９％）を
得た。ヘキサン可溶の濾液を真空中再濃縮し（２．３８
ｇ）、ヘキサン中で充填されている Bakers Siゲル（６
０−１２０メッシュ) ６０ｇでクロマトグラフィーにか
けた。材料を１：２ CH2Cl2 ／ヘキサン中カラムに加
え、同じ溶剤系（３００ml）で溶離し、その後、ヘキサ
ン中１０％Et2Oを用いてモノホルミル材料（８１４mg）
を溶離した。約６３０mgのこの材料は更に１０−１００
０μ ＳｉゲルＧＦプレート（CH2Cl2で溶離、抽出）で
の精製を要し、精製されたモノホルミル化化合物（７１
３mg、収率３０％）を得た。 ２−（３′−ブロモ−５′−ホルミル）フェニルチオフ
ェンのデータ： ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６／２６８（ＭＩ）1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 7.06 (dd, J=4 と
6Hz, Hβ); 7.32 (dd,J=0.5 と 6Hz, Hα ); 7.33
(dd, J=0.5 と 4Hz, Bβ' ); 7.82, 7.90 と 7.96 (3
m's, 3 フェニル H's); 9.93 (s, CHO)。 ５−（３′−ブロモ−５′−ホルミル）フェニル−２−
チオフェン−カルボキシアルデヒドのデータ： ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４／２９６（ＭＩ）1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 7.43 & 7.73 (2d'
s, J=4Hz, Hβ & Hβ'); 7.95, 7.97 と 8.01 (3 m's,
3 フェニル H' s); 9.87 & 9.94 (2 s's, 2 CHO's)。
【００９３】２′−（３′−ブロモ−５′−ヒドロキシ
メチル）フェニルチオフェン
メチル）フェニルチオフェン
【化７１】 ０℃で攪拌しているMeOH（２６ml）中の、２−（３′−
ブロモ−５′−ホルミル）チオフェン溶液（７０７mg、
２．７mmol）に NaBH4（１２５mg、３．３mmol）を添加
し、最初の発泡の後、攪拌を０℃で３５分間続けた。反
応混合物をＮ２気流の下、小容量の黄色油状物に濃縮し
た。Ｅｔ２Ｏ（３０ml）とブライン（３０ml）とを加
え、反応混合物を分離ロート中で振盪した。相分離の
後、水性層を再びエーテルで抽出した。合わせた有機層
をブラインで逆洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空
中で濃縮すると粗アルコール（７３５mg）を黄白色固形
物として得た。４〜１０００μ ＳｉゲルＧＦプレート
上でのこの物質３０４mgの分取用ＴＬＣ（５％ＥＡ／CH
2Cl2での溶離、１０％MeOH／CH2Cl2での抽出）で精製さ
れたヒドロキシメチル化合物（２７８mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 4.72 (s,CＨ 2OH);
7.06 (m,チオフェンの Hβ); 7.30 (m，チオフェンの H
αと Hβ′); 7.42, 7.50 & 7.66 (3 br m's, フェニル
H's) 。
ブロモ−５′−ホルミル）チオフェン溶液（７０７mg、
２．７mmol）に NaBH4（１２５mg、３．３mmol）を添加
し、最初の発泡の後、攪拌を０℃で３５分間続けた。反
応混合物をＮ２気流の下、小容量の黄色油状物に濃縮し
た。Ｅｔ２Ｏ（３０ml）とブライン（３０ml）とを加
え、反応混合物を分離ロート中で振盪した。相分離の
後、水性層を再びエーテルで抽出した。合わせた有機層
をブラインで逆洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空
中で濃縮すると粗アルコール（７３５mg）を黄白色固形
物として得た。４〜１０００μ ＳｉゲルＧＦプレート
上でのこの物質３０４mgの分取用ＴＬＣ（５％ＥＡ／CH
2Cl2での溶離、１０％MeOH／CH2Cl2での抽出）で精製さ
れたヒドロキシメチル化合物（２７８mg）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 4.72 (s,CＨ 2OH);
7.06 (m,チオフェンの Hβ); 7.30 (m，チオフェンの H
αと Hβ′); 7.42, 7.50 & 7.66 (3 br m's, フェニル
H's) 。
【００９４】２′−〔３′−（トリメチル錫）−５′−
（ヒドロキシメチル）フェニル〕チオフェン
（ヒドロキシメチル）フェニル〕チオフェン
【化７２】 トルエン（４ml）中のブロモヒドロキシメチル化合物
（２７４mg、１．０mmol）溶液にテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（２４mg、０．０２mmol）とト
リフェニルホスフィン（２．９mg、０．０１mmol）を添
加した。その反応混合物にＮ2 気流を静かに吹き込み、
つづいてトルエン（１ml）中のヘキサメチルジ錫（４５
９mg、１．４mmol）を加えた。反応混合物をＮ2 で覆
い、２時間還流させた。分析用ＴＬＣによれば反応は変
換５０％で停止されているようで、更に追加してテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（２２mg）を添
加し、更に１時間加熱を続けると、分析用ＴＬＣは、よ
り少い極性斑点に、本質的に１００％の変換を示した
（５％ＥＡ／CH2Cl2）。反応混合物をＥＡ／H2O と冷飽
和NaHCO3との間で分配した。それから有機層を冷飽和Na
HCO3で３回、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4)、
濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物を得た。４〜１０
００μ ＳｉゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（５
％ＥＡ／CH2Cl2で溶離、CH2Cl2で抽出）で精製トリメチ
ル錫化合物が得られた（２４６mg、収率６９％）。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.33 (m, (CH3)3S
n); 1.72 (t, J=6Hz, OH); 4.73 (d, J=6Hz, CＨ 2OH);
7.10 (m,チオフェンの Hβ); 7.30 (2-m's, チオフェ
ンの Hαと Hβ' ); 7.40, 7.55 & 7.63 (3-br m's, フ
ェニル H's) 。
（２７４mg、１．０mmol）溶液にテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（２４mg、０．０２mmol）とト
リフェニルホスフィン（２．９mg、０．０１mmol）を添
加した。その反応混合物にＮ2 気流を静かに吹き込み、
つづいてトルエン（１ml）中のヘキサメチルジ錫（４５
９mg、１．４mmol）を加えた。反応混合物をＮ2 で覆
い、２時間還流させた。分析用ＴＬＣによれば反応は変
換５０％で停止されているようで、更に追加してテトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（２２mg）を添
加し、更に１時間加熱を続けると、分析用ＴＬＣは、よ
り少い極性斑点に、本質的に１００％の変換を示した
（５％ＥＡ／CH2Cl2）。反応混合物をＥＡ／H2O と冷飽
和NaHCO3との間で分配した。それから有機層を冷飽和Na
HCO3で３回、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4)、
濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物を得た。４〜１０
００μ ＳｉゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（５
％ＥＡ／CH2Cl2で溶離、CH2Cl2で抽出）で精製トリメチ
ル錫化合物が得られた（２４６mg、収率６９％）。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.33 (m, (CH3)3S
n); 1.72 (t, J=6Hz, OH); 4.73 (d, J=6Hz, CＨ 2OH);
7.10 (m,チオフェンの Hβ); 7.30 (2-m's, チオフェ
ンの Hαと Hβ' ); 7.40, 7.55 & 7.63 (3-br m's, フ
ェニル H's) 。
【００９５】カルバペネム調製のためのスタンナンのカ
ップリング
ップリング
【化７３】 ２口２５ml丸底フラスコ中で、無水ＴＨＦ（１．５ml）
中の、前記に示した（フローシートＢ２中の如く得られ
た）β−ケトエステルの溶液（１０９mg、０．３１mmo
l）をＮ2 でパージした。攪拌しながら、その溶液を−
７８℃に冷却し、シリンジを通して滴下してジイソプロ
ピルアミン（４８μｌ、０．３４mmol）を加えた。１０
分後無水トリフリック酸（triflic anhydride)（５７μ
ｌ、０．３２mmol）をシリンジを通して滴下して加え
た。１５分後、トリエチルアミン（４７μｌ、０．３４
mmol）、次いでトリメチルシリルトリフレート（trimet
hylsilyltriflate)（６６μｌ、０．３４mmol）を加
え、攪拌を２０分間続けた。Ｎ−メチル−３−ピロリジ
ノン中のトリメチル錫化合物の溶液（１１８mg、０．３
４mmol）、つづいてトリス（２，４，６−トリメトキシ
フェニル）ホスフィン（１３．５mg、０．０２５mmol）
と Pd2(DBA)3・CHCl3(７．６mg、０．００７mmol）との
混合物を加え、それに続いて直ちに Et2O 中の１．５Ｍ
ZnCl2（２２７μｌ、０．３４mmol）を加えた。−７８
℃の冷浴を取り去り、その反応混合物を微温湯浴中で速
やかに雰囲気温度にした。その赤茶褐色溶液を３０分間
攪拌し、それから Et2O(６０ml）／ＥＡ（１５ml）／H2
O(１１ml）中に注いだ。よく振盪し、相分離後、その有
機層を１：１ブライン／H2O(１５ml）で３回洗浄し、乾
燥し、（MgSO4 そして木炭３０mgで処理）、濾過し、真
空中で濃縮して、ピンクの泡状の粗生成物（２３８mg）
を得た。CH2Cl2中で充填し、適用した Bakers Siゲル
（６０−２００メッシュ) の小さいカラム上、CH2Cl
2（２０ml）と５％ＥＡ／CH2Cl2（１００ml）、１０％
ＥＡ／CH2Cl2、などで溶離するクロマトグラフィーで、
精製されたカルバペネム（１０６mg、収率５８％）を得
た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ５９２（ＭＩ）；４３４（ＭＩ−β−ラ
クタム開裂）；１１７（CH3CHOTMS)、７３（ＴＭＳ） ＩＲ（CH2Cl2）：１７７５（β−ラクタム）；１７２２
（エステル）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.14 (s, TMS); 1.2
9 (d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 1.76 (t, J=6Hz, OH); 3.22
(dd, J=10 & 18 Hz, H1a); 3.25 (dd, J=3および 6Hz,
H6); 3.33 (dd, J=8 & 18Hz, H1b); 4.20-4.31 (m's,
CH3CＨO & H5);4.69 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 5.25 (2d
の中央, J=14Hz, 非当量 CO2CＨ 2Ar);7.04 (m, 4'''
- チオフェンの H); 7.27 (m, 2-チオフェン H's & 1-
フェニルH); 7.41 と8.07 (2 d's, J=9Hz, ArｐNO2);
7.46 & 7.54 (2-br s's フェニルH's) 。
中の、前記に示した（フローシートＢ２中の如く得られ
た）β−ケトエステルの溶液（１０９mg、０．３１mmo
l）をＮ2 でパージした。攪拌しながら、その溶液を−
７８℃に冷却し、シリンジを通して滴下してジイソプロ
ピルアミン（４８μｌ、０．３４mmol）を加えた。１０
分後無水トリフリック酸（triflic anhydride)（５７μ
ｌ、０．３２mmol）をシリンジを通して滴下して加え
た。１５分後、トリエチルアミン（４７μｌ、０．３４
mmol）、次いでトリメチルシリルトリフレート（trimet
hylsilyltriflate)（６６μｌ、０．３４mmol）を加
え、攪拌を２０分間続けた。Ｎ−メチル−３−ピロリジ
ノン中のトリメチル錫化合物の溶液（１１８mg、０．３
４mmol）、つづいてトリス（２，４，６−トリメトキシ
フェニル）ホスフィン（１３．５mg、０．０２５mmol）
と Pd2(DBA)3・CHCl3(７．６mg、０．００７mmol）との
混合物を加え、それに続いて直ちに Et2O 中の１．５Ｍ
ZnCl2（２２７μｌ、０．３４mmol）を加えた。−７８
℃の冷浴を取り去り、その反応混合物を微温湯浴中で速
やかに雰囲気温度にした。その赤茶褐色溶液を３０分間
攪拌し、それから Et2O(６０ml）／ＥＡ（１５ml）／H2
O(１１ml）中に注いだ。よく振盪し、相分離後、その有
機層を１：１ブライン／H2O(１５ml）で３回洗浄し、乾
燥し、（MgSO4 そして木炭３０mgで処理）、濾過し、真
空中で濃縮して、ピンクの泡状の粗生成物（２３８mg）
を得た。CH2Cl2中で充填し、適用した Bakers Siゲル
（６０−２００メッシュ) の小さいカラム上、CH2Cl
2（２０ml）と５％ＥＡ／CH2Cl2（１００ml）、１０％
ＥＡ／CH2Cl2、などで溶離するクロマトグラフィーで、
精製されたカルバペネム（１０６mg、収率５８％）を得
た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ５９２（ＭＩ）；４３４（ＭＩ−β−ラ
クタム開裂）；１１７（CH3CHOTMS)、７３（ＴＭＳ） ＩＲ（CH2Cl2）：１７７５（β−ラクタム）；１７２２
（エステル）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.14 (s, TMS); 1.2
9 (d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 1.76 (t, J=6Hz, OH); 3.22
(dd, J=10 & 18 Hz, H1a); 3.25 (dd, J=3および 6Hz,
H6); 3.33 (dd, J=8 & 18Hz, H1b); 4.20-4.31 (m's,
CH3CＨO & H5);4.69 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 5.25 (2d
の中央, J=14Hz, 非当量 CO2CＨ 2Ar);7.04 (m, 4'''
- チオフェンの H); 7.27 (m, 2-チオフェン H's & 1-
フェニルH); 7.41 と8.07 (2 d's, J=9Hz, ArｐNO2);
7.46 & 7.54 (2-br s's フェニルH's) 。
【００９６】脱保護（シリルエーテルの加水分解とｐ−
ニトロベンジルエステルの水素化分解）
ニトロベンジルエステルの水素化分解）
【化７４】 ＴＨＦ（３．９ml）、EtOH（３．９ml）およびH2O(３m
l）中の保護されているカルバペネム（１００mg、０．
１７mmol）の溶液をＨＯＡｃ（３μｌ、０．０５mmol）
で処理した。透明で無色のその溶液を３５℃で、Ｎ2 の
下３時間攪拌した。雰囲気温度に冷却後、脱シリル化さ
れた反応混合物を NaHCO3(３１mg、０．３７mmol）と簡
単に攪拌した。その反応混合物をＮ2 で覆った。１０％
Pd／Ｃ（１３mg）を添加し、その反応混合物をＨ2 充填
バルーン下に置き、雰囲気温度で１時間攪拌した。セラ
イトのパッドを通して濾過し、追加の水でそのパッドを
よく洗浄後、その黄色濾液は濁り、固形物が沈澱した。
この濾液を遠心分離管に移し、EtOAc で抽出しても、尚
乳化のため相分離は困難であった。水性層を分離し、０
℃で凍結乾燥して黄色の凍結乾燥物６０mgを得た。その
６０mgを１２％MeCN／H2O （１．５ml）で処理し、よく
攪拌した後遠心分離し、その後その黄色水性層を、３〜
１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレート上での分取用ＴＬＣ
（冷時１２％MeCN／H2O で溶離し、主要なＵＶ活性帯を
４：１ MeCN／H2O ６０mlで抽出）で精製した。このプ
レートを通常の仕上げをし、凍結乾燥して、精製された
表記の化合物（１９mg、２８％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９０nm、ε＝１９，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0で) δ 1.27 (d, J=6Hz, CＨ 3CHOH-); 2.94 (dd, J=10
& 18 Hz, H1a ); 3.33 (dd, J=8 & 18Hz, H1b); 3.43
(dd, J=3 & 6Hz, H6); 4.18-4.24 (m's, H1, & H5); 4.
57 (s,CＨ 2OH);7.11 (m, 4''' - チオフェン H); 7.39-
7.46 (m's, 2- チオフェン H's & 3- フェニル H's) 。
l）中の保護されているカルバペネム（１００mg、０．
１７mmol）の溶液をＨＯＡｃ（３μｌ、０．０５mmol）
で処理した。透明で無色のその溶液を３５℃で、Ｎ2 の
下３時間攪拌した。雰囲気温度に冷却後、脱シリル化さ
れた反応混合物を NaHCO3(３１mg、０．３７mmol）と簡
単に攪拌した。その反応混合物をＮ2 で覆った。１０％
Pd／Ｃ（１３mg）を添加し、その反応混合物をＨ2 充填
バルーン下に置き、雰囲気温度で１時間攪拌した。セラ
イトのパッドを通して濾過し、追加の水でそのパッドを
よく洗浄後、その黄色濾液は濁り、固形物が沈澱した。
この濾液を遠心分離管に移し、EtOAc で抽出しても、尚
乳化のため相分離は困難であった。水性層を分離し、０
℃で凍結乾燥して黄色の凍結乾燥物６０mgを得た。その
６０mgを１２％MeCN／H2O （１．５ml）で処理し、よく
攪拌した後遠心分離し、その後その黄色水性層を、３〜
１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレート上での分取用ＴＬＣ
（冷時１２％MeCN／H2O で溶離し、主要なＵＶ活性帯を
４：１ MeCN／H2O ６０mlで抽出）で精製した。このプ
レートを通常の仕上げをし、凍結乾燥して、精製された
表記の化合物（１９mg、２８％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９０nm、ε＝１９，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH 4.8
0で) δ 1.27 (d, J=6Hz, CＨ 3CHOH-); 2.94 (dd, J=10
& 18 Hz, H1a ); 3.33 (dd, J=8 & 18Hz, H1b); 3.43
(dd, J=3 & 6Hz, H6); 4.18-4.24 (m's, H1, & H5); 4.
57 (s,CＨ 2OH);7.11 (m, 4''' - チオフェン H); 7.39-
7.46 (m's, 2- チオフェン H's & 3- フェニル H's) 。
【００９７】実施例２９ （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３″−ホルミル−５″−チエン−２″′−
イル）フェニル〕−カルバペン−２−エムカルボン酸ナ
トリウム 出発材料合成 ２−〔３′−（トリメチル錫）−５′−（ホルミル）フ
ェニル〕チオフェン
ル）−２−（３″−ホルミル−５″−チエン−２″′−
イル）フェニル〕−カルバペン−２−エムカルボン酸ナ
トリウム 出発材料合成 ２−〔３′−（トリメチル錫）−５′−（ホルミル）フ
ェニル〕チオフェン
【化７５】 ２−〔３′−（トリメチル錫）−５′−（ヒドロキシメ
チル）フェニル〕チオフェン（１１８mg、０．３４mmo
l）の溶液をベンゼン中（１０ml）、MnO2（１ｇ、過
剰）存在の下で再酸化した。その反応混合物を２４時間
はげしく攪拌した。次の日、反応物を濾過し、不溶物を
CH2Cl2で繰返しすすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮
し、それからCH2Cl2中に再溶解し、乾燥し（MgSO4)、濾
過し、前記の如く濃縮して、粗生成物を得た。２〜１０
００μ ＳｉゲルＧＦプレート上の分取用ＴＬＣ（１：
１ヘキサン：CH2Cl2で溶離し、CH2Cl2で抽出）により精
製されたホルミル化合物（８４mg、７１％）を得た。 ＩＲ（CH2Cl2）：１６９５（ＣＨＯ）cm-1：1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.38(m, (CH3)3Sn);
7.11 (m,4''' - チオフェン H); 7.35 & 7.39 (2-m's,
2- チオフェン H's); 7.89, 7.94 & 8.00 (3-m 's, 3-
フェニル H's); 10.04 (s, CHO) 。
チル）フェニル〕チオフェン（１１８mg、０．３４mmo
l）の溶液をベンゼン中（１０ml）、MnO2（１ｇ、過
剰）存在の下で再酸化した。その反応混合物を２４時間
はげしく攪拌した。次の日、反応物を濾過し、不溶物を
CH2Cl2で繰返しすすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮
し、それからCH2Cl2中に再溶解し、乾燥し（MgSO4)、濾
過し、前記の如く濃縮して、粗生成物を得た。２〜１０
００μ ＳｉゲルＧＦプレート上の分取用ＴＬＣ（１：
１ヘキサン：CH2Cl2で溶離し、CH2Cl2で抽出）により精
製されたホルミル化合物（８４mg、７１％）を得た。 ＩＲ（CH2Cl2）：１６９５（ＣＨＯ）cm-1：1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.38(m, (CH3)3Sn);
7.11 (m,4''' - チオフェン H); 7.35 & 7.39 (2-m's,
2- チオフェン H's); 7.89, 7.94 & 8.00 (3-m 's, 3-
フェニル H's); 10.04 (s, CHO) 。
【００９８】スタンナンカップリング
【化７６】 β−ケトエステル（７９mg、０．２３mmol）の溶液を、
実施例２７、スタンナンカップリング中で示した如く、
ホルミル化合物（８４mg、０．２４mmol）溶液を用いて
処理すると、仕上げをしてピンクの泡状の粗カルバペネ
ム（１３４mg）を得た。CH2Cl2中で充填し、適用された
Bakers Ｓｉゲル（６０−２００メッシュ）の小さいカ
ラムでのクロマトグラフィーではCH2Cl2を用いてピンク
のバンドが現れるまで溶離し、つづいて１％ EtOAc／CH
2Cl2で溶離した。適当な画分を乾燥し（MgSO4)、濃縮し
て精製されたカルバペネム（７９mg、５８％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ５９０（ＭＩ）；４３２（β−ラクタム
開裂）；１１７（CH3CHOTMS)；７３（ＴＭＳ）。 ＩＲ（CH2Cl2）：１７８０（β−ラクタム）；１７２５
（エステルカルボニル）；１７００（ホルミル）cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.15 (s, TMS); 1.3
0 (d, J=6Hz, CＨ 3CHOTMS) ; 3.27 (dd, J=10 & 18 H
z, H1a ); 3.30 (dd, J=3 & 6Hz, H6); 3.39 (dd, J=8
＆ 18Hz, H1b ); 4.22-4.36 (m's, H1, & H5); 5.27 (2
dの中央, J=14Hz,非当量 CO2CＨ 2Ar); 7.09 (m, 4'''
- チオフェン H); 7.34 (m, 2-チオフェンH's); 7.46 &
8.09 (2 d's, J=8Hz, ArｐNO2); 7.72, 7.80 & 8.01
(3-m's, 3-フェニル H's); 10.00 (s, CHO) 。
実施例２７、スタンナンカップリング中で示した如く、
ホルミル化合物（８４mg、０．２４mmol）溶液を用いて
処理すると、仕上げをしてピンクの泡状の粗カルバペネ
ム（１３４mg）を得た。CH2Cl2中で充填し、適用された
Bakers Ｓｉゲル（６０−２００メッシュ）の小さいカ
ラムでのクロマトグラフィーではCH2Cl2を用いてピンク
のバンドが現れるまで溶離し、つづいて１％ EtOAc／CH
2Cl2で溶離した。適当な画分を乾燥し（MgSO4)、濃縮し
て精製されたカルバペネム（７９mg、５８％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ５９０（ＭＩ）；４３２（β−ラクタム
開裂）；１１７（CH3CHOTMS)；７３（ＴＭＳ）。 ＩＲ（CH2Cl2）：１７８０（β−ラクタム）；１７２５
（エステルカルボニル）；１７００（ホルミル）cm-1；1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.15 (s, TMS); 1.3
0 (d, J=6Hz, CＨ 3CHOTMS) ; 3.27 (dd, J=10 & 18 H
z, H1a ); 3.30 (dd, J=3 & 6Hz, H6); 3.39 (dd, J=8
＆ 18Hz, H1b ); 4.22-4.36 (m's, H1, & H5); 5.27 (2
dの中央, J=14Hz,非当量 CO2CＨ 2Ar); 7.09 (m, 4'''
- チオフェン H); 7.34 (m, 2-チオフェンH's); 7.46 &
8.09 (2 d's, J=8Hz, ArｐNO2); 7.72, 7.80 & 8.01
(3-m's, 3-フェニル H's); 10.00 (s, CHO) 。
【００９９】脱保護
【化７７】 カルバペネム（７７mg、０．１３mmol）の溶液を、触媒
１０％Pd／Ｃを増量（２２mg）して用いることを除き、
実施例２７における類似体ヒドロキシメチルカルバペネ
ムと同様に脱保護した。Ｈ2 を充填したバルーン下で３
０分後、更に１０％Pd／Ｃ２２mgを導入し、水素化分解
を更に３０分間続けた。その溶液を遠心分離管に移し、
殆んどの触媒を底に遠心分離した。上澄液をフラスコ中
に入れ、触媒を H2O（５ml）で４回洗浄し、セライトの
パッドを通して元のフラスコ中に濾過した。その透明な
濾液を真空中殆んど加熱することなく小体積に濃縮し、
それから０℃で凍結乾燥して粗生成物（６９mg）を得
た。その粗材料を１．２ml H2O中、２−１０００μ Ｒ
ＰＳ−Ｆプレートに適用し、冷時３０％ CH2CN／H2Oで
溶離すると、通常の仕上げと凍結乾燥とで表記の化合物
（２３mg）の試料が得られ、それは３００ＭHz 1Ｈ−Ｎ
ＭＲによれば不純物が含有されていた。更に１５％ CH3
CN／H2O を用いて溶離する、２〜１０００μ ＲＰＳ−
Ｆプレート上での精製により、所望の生成物を、２重結
合の還元による類似体カルバペネムではないかと思われ
る先に流出する不純物から分離した。プレートの通常の
仕上げと凍結乾燥により不純物のない表記の化合物（１
２mg、収率２３％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９０ｍμ，ε＝８，９００1 Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, D2O)： 1.32 (d, J=6Hz, CＨ 3CH
OH-); 2.98 (dd, J=10& 16Hz, H1a ); 3.34 (dd, J=8 &
16Hz, H1b ); 3.48 (dd, J=3 & 6Hz, H6); 4.20-4.30
(m′s, H1, & H5); 7.12 (m, 4''' - チオフェン H);
7.38 & 7.44 (2-m's, 2- チオフェン H's); 7.58, 7.68
& 7.78 (3 br s' s,フェニル H's); 9.70 (s, ホルミ
ル）。
１０％Pd／Ｃを増量（２２mg）して用いることを除き、
実施例２７における類似体ヒドロキシメチルカルバペネ
ムと同様に脱保護した。Ｈ2 を充填したバルーン下で３
０分後、更に１０％Pd／Ｃ２２mgを導入し、水素化分解
を更に３０分間続けた。その溶液を遠心分離管に移し、
殆んどの触媒を底に遠心分離した。上澄液をフラスコ中
に入れ、触媒を H2O（５ml）で４回洗浄し、セライトの
パッドを通して元のフラスコ中に濾過した。その透明な
濾液を真空中殆んど加熱することなく小体積に濃縮し、
それから０℃で凍結乾燥して粗生成物（６９mg）を得
た。その粗材料を１．２ml H2O中、２−１０００μ Ｒ
ＰＳ−Ｆプレートに適用し、冷時３０％ CH2CN／H2Oで
溶離すると、通常の仕上げと凍結乾燥とで表記の化合物
（２３mg）の試料が得られ、それは３００ＭHz 1Ｈ−Ｎ
ＭＲによれば不純物が含有されていた。更に１５％ CH3
CN／H2O を用いて溶離する、２〜１０００μ ＲＰＳ−
Ｆプレート上での精製により、所望の生成物を、２重結
合の還元による類似体カルバペネムではないかと思われ
る先に流出する不純物から分離した。プレートの通常の
仕上げと凍結乾燥により不純物のない表記の化合物（１
２mg、収率２３％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９０ｍμ，ε＝８，９００1 Ｈ−ＮＭＲ (300MHz, D2O)： 1.32 (d, J=6Hz, CＨ 3CH
OH-); 2.98 (dd, J=10& 16Hz, H1a ); 3.34 (dd, J=8 &
16Hz, H1b ); 3.48 (dd, J=3 & 6Hz, H6); 4.20-4.30
(m′s, H1, & H5); 7.12 (m, 4''' - チオフェン H);
7.38 & 7.44 (2-m's, 2- チオフェン H's); 7.58, 7.68
& 7.78 (3 br s' s,フェニル H's); 9.70 (s, ホルミ
ル）。
【０１００】実施例７６ （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔３″−ヒドロキシメチル−５″−（２″′
−ヒドロキシメチルチエン−５″′−イル）−フェニ
ル〕−カルバペン−２−エム−カルボン酸ナトリウム 出発材料合成 ５−（３′−ブロモ−５′−ヒドロキシメチル）フェニ
ル−２−ヒドロキシメチル−チオフェン
ル）−２−〔３″−ヒドロキシメチル−５″−（２″′
−ヒドロキシメチルチエン−５″′−イル）−フェニ
ル〕−カルバペン−２−エム−カルボン酸ナトリウム 出発材料合成 ５−（３′−ブロモ−５′−ヒドロキシメチル）フェニ
ル−２−ヒドロキシメチル−チオフェン
【化７８】 実施例２７からの５−（３′−ブロモ−５′−ホルミ
ル）フェニル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド
（２２３mg、０．７６mmol）の試料をMeOH（１５ml）中
に溶解し、攪拌しながら０℃に冷却した。部分的に不均
一な反応混合物 NaBH4（７３mg、１．９mmol）を加え
た。０℃で１時間後、その間に均一になった溶液をＮ2
気流の下で濃縮した。ブライン（２０ml）／Et2O（２０
ml）／およびＥＡ（１０ml）の間で分配し、相を分離し
て、水性層を再びＥＡで抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中濃縮
して粗生成物を得た。４−１０００μ ＳｉゲルＧＦプ
レート上での分取用ＴＬＣ（温アセトン中適用し、１０
％MeOH／CH2Cl2で溶離し、抽出）で精製されたジオール
（１６１mg、収率７１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, d6DMSO) ：δ 4.52 (d, J=6Hz,
CＨ 2OH); 4.63 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 5.40 (t, J=6H
z, CH2OＨ); 5.65 (t, J=6Hz, CH2OＨ); 6.96& 7.43
(2 d's, J=4Hz, チオフェン H's); 7.40, 7.52 & 7.68
(3 br s's, 3 フェニル Ｈ’ｓ）
ル）フェニル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド
（２２３mg、０．７６mmol）の試料をMeOH（１５ml）中
に溶解し、攪拌しながら０℃に冷却した。部分的に不均
一な反応混合物 NaBH4（７３mg、１．９mmol）を加え
た。０℃で１時間後、その間に均一になった溶液をＮ2
気流の下で濃縮した。ブライン（２０ml）／Et2O（２０
ml）／およびＥＡ（１０ml）の間で分配し、相を分離し
て、水性層を再びＥＡで抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中濃縮
して粗生成物を得た。４−１０００μ ＳｉゲルＧＦプ
レート上での分取用ＴＬＣ（温アセトン中適用し、１０
％MeOH／CH2Cl2で溶離し、抽出）で精製されたジオール
（１６１mg、収率７１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, d6DMSO) ：δ 4.52 (d, J=6Hz,
CＨ 2OH); 4.63 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 5.40 (t, J=6H
z, CH2OＨ); 5.65 (t, J=6Hz, CH2OＨ); 6.96& 7.43
(2 d's, J=4Hz, チオフェン H's); 7.40, 7.52 & 7.68
(3 br s's, 3 フェニル Ｈ’ｓ）
【０１０１】５−（５′−ヒドロキシメチル−３′−ト
リメチル錫）フェニル−２−ヒドロキシメチルチオフェ
ン
リメチル錫）フェニル−２−ヒドロキシメチルチオフェ
ン
【化７９】 ジオール（１６１ｍｇ、０．５４mmol）を、ヘキサメチ
ルジ錫（２００μｌ、０．９mmol）を用い、実施例２７
においてモノヒドロキシメチル化合物を処理したように
処理した。１時間還流後、分析用ＴＬＣによるとほんの
少ししか反応が進行していないようであった。テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム１９mgを追加し、
１時間還流をつづけた。更に触媒（２６mg）を添加し、
還流１時間後、変換は可成り完全であった。実施例２７
中のごとく仕上げをすると、粗生成物（３０３mg）を得
た。１０％MeOH／CH2Cl2で溶離し、単離し、それから５
０％ＥＡ／ヘキサンで溶離し、単離し、それから５％Me
OH／CH2Cl2で溶離する大規模分取用ＴＬＣで最終的に精
製されたトリメチル錫化合物（９２mg、収率４５％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.32 (m, (CH3)3S
n); 1.68 (t, J=6Hz, OH); 1.79 (t, J=6Hz, OH); 4.72
(d, J=6Hz, CＨ 2OH); 4.83 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 6.9
7 & 7.18 (2 d's, J=4Hz,チオフェン H′s); 7.40, 7.5
2 & 7.60 (3 m's,3 フェニル H's) 。
ルジ錫（２００μｌ、０．９mmol）を用い、実施例２７
においてモノヒドロキシメチル化合物を処理したように
処理した。１時間還流後、分析用ＴＬＣによるとほんの
少ししか反応が進行していないようであった。テトラキ
ストリフェニルホスフィンパラジウム１９mgを追加し、
１時間還流をつづけた。更に触媒（２６mg）を添加し、
還流１時間後、変換は可成り完全であった。実施例２７
中のごとく仕上げをすると、粗生成物（３０３mg）を得
た。１０％MeOH／CH2Cl2で溶離し、単離し、それから５
０％ＥＡ／ヘキサンで溶離し、単離し、それから５％Me
OH／CH2Cl2で溶離する大規模分取用ＴＬＣで最終的に精
製されたトリメチル錫化合物（９２mg、収率４５％）を
得た。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.32 (m, (CH3)3S
n); 1.68 (t, J=6Hz, OH); 1.79 (t, J=6Hz, OH); 4.72
(d, J=6Hz, CＨ 2OH); 4.83 (d, J=6Hz, CＨ 2OH); 6.9
7 & 7.18 (2 d's, J=4Hz,チオフェン H′s); 7.40, 7.5
2 & 7.60 (3 m's,3 フェニル H's) 。
【０１０２】スタンナンカップリングおよび脱シリル化
【化８０】 β−ケトエステル（７５mg、０．２２mmol）の溶液を、
ジオール（９０mg、０．２４mmol）を用い、実施例２
７、スタンナンカップリングに示した如く処理して、通
常の仕上げで粗カルバペネム（１０４mg）を得た。この
粗材料はＳｉゲル上で部分的に脱シリルしているような
ので、直ちにＴＨＦ（５．５ml）、EtOH（５．５ml）、
H2O(４．２ml）、HOAc（４．２μｌ）で、３５℃、Ｎ2
の下に攪拌しながら１時間処理すると、より極性の、脱
シリルされたカルバペネムを得た。その反応混合物をＮ
2 の下少し濃縮した後１Ｍ K2HPO4(１ml）、H2O および
ＥＡとよく攪拌した。相分離後、その有機層を１Ｍ K2H
PO4(１ml）／H2O ／ブラインの組合せで抽出した。有機
層を乾燥し（Na2SO4)、真空中で濃縮した。分取用ＴＬ
Ｃ（８％MeOH／CH2Cl2中で適用し、溶離し、そして１０
％MeOH／CH2Cl2で抽出）で容易に水素化分解できる精製
された脱シリルカルバペネム（６８mg、収率６４％）を
得た。
ジオール（９０mg、０．２４mmol）を用い、実施例２
７、スタンナンカップリングに示した如く処理して、通
常の仕上げで粗カルバペネム（１０４mg）を得た。この
粗材料はＳｉゲル上で部分的に脱シリルしているような
ので、直ちにＴＨＦ（５．５ml）、EtOH（５．５ml）、
H2O(４．２ml）、HOAc（４．２μｌ）で、３５℃、Ｎ2
の下に攪拌しながら１時間処理すると、より極性の、脱
シリルされたカルバペネムを得た。その反応混合物をＮ
2 の下少し濃縮した後１Ｍ K2HPO4(１ml）、H2O および
ＥＡとよく攪拌した。相分離後、その有機層を１Ｍ K2H
PO4(１ml）／H2O ／ブラインの組合せで抽出した。有機
層を乾燥し（Na2SO4)、真空中で濃縮した。分取用ＴＬ
Ｃ（８％MeOH／CH2Cl2中で適用し、溶離し、そして１０
％MeOH／CH2Cl2で抽出）で容易に水素化分解できる精製
された脱シリルカルバペネム（６８mg、収率６４％）を
得た。
【０１０３】脱保護基
【化８１】 ＴＨＦ（２．９ml）、EtOH（２．９ml）およびH2O(２．
２ml）中の、脱シリル化カルバペネム（６８mg、０．１
２mmol）の攪拌されている溶液に、NaHCO3（１４mg、
０．１７mmol）、つづいて１０％Pd／Ｃ（２９mg）を加
え、その反応物を３０分間Ｈ2 のバルーンで覆った。触
媒３０mgを追加して加え、水素化分解をもう１時間前記
の如くつづけた。通常の仕上げと凍結乾燥とにより粗生
成物を得、それを冷時１５％ CH3CN／H2O で溶離する２
〜１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレートでの分取用ＴＬＣで
精製した。そのプレートの通常の仕上げと凍結乾燥とで
精製された表記化合物（２４mg、収率４６％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９５ｍμ； ε＝２０，００
０。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：δ 1.26 (d, J=6Hz, CＨ 3
CHOH-); 2.94 (dd, J=10 & 17Hz, H1a ); 3.31 (dd, J=
8 & 17Hz, H1b ); 3.42 (dd, J=2 & 3Hz, H6);4.2 (m,
H1, & H5); 4.54 & 4.72 (2 s's, 2 CＨ 2OH' s); 6.99
＆ 7.22 (2 d' s, J=4Hz,チオフェン H's); 7.14, 7.40
＆ 7.43 (3 br s' s,フェニル H's) 。
２ml）中の、脱シリル化カルバペネム（６８mg、０．１
２mmol）の攪拌されている溶液に、NaHCO3（１４mg、
０．１７mmol）、つづいて１０％Pd／Ｃ（２９mg）を加
え、その反応物を３０分間Ｈ2 のバルーンで覆った。触
媒３０mgを追加して加え、水素化分解をもう１時間前記
の如くつづけた。通常の仕上げと凍結乾燥とにより粗生
成物を得、それを冷時１５％ CH3CN／H2O で溶離する２
〜１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレートでの分取用ＴＬＣで
精製した。そのプレートの通常の仕上げと凍結乾燥とで
精製された表記化合物（２４mg、収率４６％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９５ｍμ； ε＝２０，００
０。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：δ 1.26 (d, J=6Hz, CＨ 3
CHOH-); 2.94 (dd, J=10 & 17Hz, H1a ); 3.31 (dd, J=
8 & 17Hz, H1b ); 3.42 (dd, J=2 & 3Hz, H6);4.2 (m,
H1, & H5); 4.54 & 4.72 (2 s's, 2 CＨ 2OH' s); 6.99
＆ 7.22 (2 d' s, J=4Hz,チオフェン H's); 7.14, 7.40
＆ 7.43 (3 br s' s,フェニル H's) 。
【０１０４】実施例７８ （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔３″−ホルミル−５″−（２″′−ホルミ
ルチエン−５″′−イル）−フェニル〕−カルバペン−
２−エム−カルボン酸ナトリウム 出発材料合成
ル）−２−〔３″−ホルミル−５″−（２″′−ホルミ
ルチエン−５″′−イル）−フェニル〕−カルバペン−
２−エム−カルボン酸ナトリウム 出発材料合成
【化８２】 実施例２７からの５−（３′−ブロモ−５′−ホルミ
ル）フェニル−２−チオフェン−カルボキシアルデヒド
（２２５mg、０．７７mmol）を実施例２７においてヒド
ロキシメチル化合物にした如く錫化した。１．５時間還
流後、追加の触媒（２１mg）と全部で４８５mgのヘキサ
メチルジ錫（１．５mmol）を加えた。２時間追加して攪
拌後、変換は分析用ＴＬＣにより完結と判断され、反応
混合物を一晩冷却した。実施例２７における如く仕上げ
て粗生成物（３４０mg）を得た。４〜１０００μ Ｓｉ
ゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（３０％ＥＡ／ヘ
キサンで溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）で、精製
したトリメチル錫化合物（１５９mg、収率５４％）を得
た。 ＩＲ（CH2Cl2）：１７００および１６７０（ホルミル）
cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.37 (m, (CH3)3S
n); 7.03 & 7.30 (2 d's, J=4Hz, チオフェン H's); 7.
50 & 7.59 (2, m's, フェニル H's); 9.31 & 9.46 (2
s' s, 2 CHO's)。
ル）フェニル−２−チオフェン−カルボキシアルデヒド
（２２５mg、０．７７mmol）を実施例２７においてヒド
ロキシメチル化合物にした如く錫化した。１．５時間還
流後、追加の触媒（２１mg）と全部で４８５mgのヘキサ
メチルジ錫（１．５mmol）を加えた。２時間追加して攪
拌後、変換は分析用ＴＬＣにより完結と判断され、反応
混合物を一晩冷却した。実施例２７における如く仕上げ
て粗生成物（３４０mg）を得た。４〜１０００μ Ｓｉ
ゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ（３０％ＥＡ／ヘ
キサンで溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）で、精製
したトリメチル錫化合物（１５９mg、収率５４％）を得
た。 ＩＲ（CH2Cl2）：１７００および１６７０（ホルミル）
cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.37 (m, (CH3)3S
n); 7.03 & 7.30 (2 d's, J=4Hz, チオフェン H's); 7.
50 & 7.59 (2, m's, フェニル H's); 9.31 & 9.46 (2
s' s, 2 CHO's)。
【０１０５】スタンナンカップリング
【化８３】 β−ケトエステル（１３３mg、０．３８mmol）の溶液
を、ジアルデヒド（１５５mg、０．４１mmol）の溶液を
用いて実施例２７スタンナンカップリングで示したよう
に処理して、仕上げして粗カルバペネム（２２１mg）を
得た。Bakers Siゲル（６０−２００メッシュ）の小カ
ラムで、赤色バンドがカラムの中途まで下って来るまで
CH2Cl2で溶離した後５％ＥＡ／CH2Cl2での溶離に変えて
精製されたカルバペネム（１１５mg、４９％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８（ＭＩ）４６０（β−ラクタム開
裂）、１１７（CH3CHOTMS)、７３（ＴＭＳ） ＩＲ（CH2Cl2）：１７８０（β−ラクタム）、１７２５
（エステル）、１７００と１６７０（ホルミル）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.16 (d, J=6Hz,
CＨ 3CHOTMS); 3.27 (dd, J=10 & 18Hz, H1a ); 3.30 (d
d, J=2.5 & 6Hz, H6); 3.40 (dd, J=9 & 18Hz,H1b );
4.24-4.38 (m' s, H1, & H5); 5.30 (2 dの中央，J=14H
z, 非当量 CO2CＨ 2Ar); 7.44 & 7.76 (2 d's, J=4Hz,
2チオフェン H's); 7.55 & 8.14 (2 d's,J=9Hz, ArｐNO
2); 7.85, 7.93 & 8.08 (3 m's, 3 フェニル H's); 9.9
2 & 10.04 (2 s's, 2 CHO's)。
を、ジアルデヒド（１５５mg、０．４１mmol）の溶液を
用いて実施例２７スタンナンカップリングで示したよう
に処理して、仕上げして粗カルバペネム（２２１mg）を
得た。Bakers Siゲル（６０−２００メッシュ）の小カ
ラムで、赤色バンドがカラムの中途まで下って来るまで
CH2Cl2で溶離した後５％ＥＡ／CH2Cl2での溶離に変えて
精製されたカルバペネム（１１５mg、４９％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８（ＭＩ）４６０（β−ラクタム開
裂）、１１７（CH3CHOTMS)、７３（ＴＭＳ） ＩＲ（CH2Cl2）：１７８０（β−ラクタム）、１７２５
（エステル）、１７００と１６７０（ホルミル）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3)：δ 0.16 (d, J=6Hz,
CＨ 3CHOTMS); 3.27 (dd, J=10 & 18Hz, H1a ); 3.30 (d
d, J=2.5 & 6Hz, H6); 3.40 (dd, J=9 & 18Hz,H1b );
4.24-4.38 (m' s, H1, & H5); 5.30 (2 dの中央，J=14H
z, 非当量 CO2CＨ 2Ar); 7.44 & 7.76 (2 d's, J=4Hz,
2チオフェン H's); 7.55 & 8.14 (2 d's,J=9Hz, ArｐNO
2); 7.85, 7.93 & 8.08 (3 m's, 3 フェニル H's); 9.9
2 & 10.04 (2 s's, 2 CHO's)。
【０１０６】脱保護
【化８４】 カルバペネム（１１０mg、０．１８mmol）の溶液を実施
例２７脱保護でそのカルバペネムにしたように脱保護し
た。仕上げでセライトパッドのはげしい目詰まりがあっ
た。セライトをＴＨＦ／EtOH／H2O 混合物で洗浄し、全
ての濾液を真空中殆んどまたは全く加熱せずに濃縮し、
それから０℃で黄色固形物に凍結乾燥した。水（２ml）
を加えてスラリーを作り、それをＥＡ（２ml）で２回抽
出し、その水性層を、冷時１０％MeCN／H2O で溶離させ
る、３〜１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレートでの分取用Ｔ
ＬＣで精製した。プレートの通常の仕上げと凍結乾燥と
で低収率で純粋な表記の化合物（４mg、５％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝３２８nm ，ε＝２３，０００。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：δ 1.35 (d, J=6Hz, CＨ 3
CHOH-); 3.09 (dd, J=10 & 16Hz, H1a ); 3.44 (dd, J=
8 & 16Hz, H1b ); 3.54 (dd, J=3 & 6Hz, H6);4.26-4.3
7 (m's, H1, & H5); 7.49 & 7.90 (2 d's, J=4Hz, 2 チ
オフェン H's);7.76, 7.79 と7.90 (3 m's, 3フェニル
H's); 9.74 & 9.81 (2 s's, CHO's) 。
例２７脱保護でそのカルバペネムにしたように脱保護し
た。仕上げでセライトパッドのはげしい目詰まりがあっ
た。セライトをＴＨＦ／EtOH／H2O 混合物で洗浄し、全
ての濾液を真空中殆んどまたは全く加熱せずに濃縮し、
それから０℃で黄色固形物に凍結乾燥した。水（２ml）
を加えてスラリーを作り、それをＥＡ（２ml）で２回抽
出し、その水性層を、冷時１０％MeCN／H2O で溶離させ
る、３〜１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレートでの分取用Ｔ
ＬＣで精製した。プレートの通常の仕上げと凍結乾燥と
で低収率で純粋な表記の化合物（４mg、５％）を得た。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝３２８nm ，ε＝２３，０００。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：δ 1.35 (d, J=6Hz, CＨ 3
CHOH-); 3.09 (dd, J=10 & 16Hz, H1a ); 3.44 (dd, J=
8 & 16Hz, H1b ); 3.54 (dd, J=3 & 6Hz, H6);4.26-4.3
7 (m's, H1, & H5); 7.49 & 7.90 (2 d's, J=4Hz, 2 チ
オフェン H's);7.76, 7.79 と7.90 (3 m's, 3フェニル
H's); 9.74 & 9.81 (2 s's, CHO's) 。
【０１０７】実施例１８５ （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔（３″−カルバミル−５″−チエン−
２″′−イル）フェニル〕カルバペン−２−エム−カル
ボン酸ナトリウム 出発材料合成 ３−ブロモ−５−（チエン−２′−イル）安息香酸
ル）−２−〔（３″−カルバミル−５″−チエン−
２″′−イル）フェニル〕カルバペン−２−エム−カル
ボン酸ナトリウム 出発材料合成 ３−ブロモ−５−（チエン−２′−イル）安息香酸
【化８５】 ０℃で攪拌されているアセトン（３．９ml）中の、実施
例２７からの２−（３′−ブロモ−５′−ホルミル）フ
ェニルチオフェン（１００mg、０．３８mmol）の溶液に
Jones試薬（８５μｌ、CrO3中２．６Ｍ、０．２２mmo
l）を加えた。３０分後、ＴＬＣによればまだ幾らかの
アルデヒドが存在した。追加の Jones試薬８５μｌを加
え、０℃で３０分間攪拌をつづけた。イソプロパノール
（７３μｌ）を加え、過剰のオキシダントを失活させ、
０℃で５分後、反応混合物をＮ2 気流下で濃縮した。緑
色の残渣をＥＡとH2O との間で分配した。その水性相を
再びＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣
をＥＡとH2O と中に溶解し、それに５Ｎ NaOH(１５２μ
ｌ、０．７６mmol）を加え、層をよく振盪した。その淡
褐色の水性層をＥＡで２回抽出し、それから第３の新し
い量のＥＡで層を作った。２Ｎ HCl(３８０μｌ、０．
７６mmol）の添加とはげしい振盪後、有機層を分離し、
水性層を再びＥＡで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し
て精製されたカルボン酸（８４mg、７９％）を得た。
例２７からの２−（３′−ブロモ−５′−ホルミル）フ
ェニルチオフェン（１００mg、０．３８mmol）の溶液に
Jones試薬（８５μｌ、CrO3中２．６Ｍ、０．２２mmo
l）を加えた。３０分後、ＴＬＣによればまだ幾らかの
アルデヒドが存在した。追加の Jones試薬８５μｌを加
え、０℃で３０分間攪拌をつづけた。イソプロパノール
（７３μｌ）を加え、過剰のオキシダントを失活させ、
０℃で５分後、反応混合物をＮ2 気流下で濃縮した。緑
色の残渣をＥＡとH2O との間で分配した。その水性相を
再びＥＡで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣
をＥＡとH2O と中に溶解し、それに５Ｎ NaOH(１５２μ
ｌ、０．７６mmol）を加え、層をよく振盪した。その淡
褐色の水性層をＥＡで２回抽出し、それから第３の新し
い量のＥＡで層を作った。２Ｎ HCl(３８０μｌ、０．
７６mmol）の添加とはげしい振盪後、有機層を分離し、
水性層を再びＥＡで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し
て精製されたカルボン酸（８４mg、７９％）を得た。
【０１０８】３−ブロモ−５−（チエン−２′−イル）
ベンズアミド
ベンズアミド
【化８６】 攪拌されている CH3CN（４．３ml）中のカルボン酸（８
４mg、０．３mmol）溶液に、ＴＨＦ（４．３ml）中に溶
解した１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドヒドロクロリド（７５mg、０．３９mm
ol）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート
（７８mg、０．５８mmol）とを添加した。その溶液をＮ
2 下２０分間攪拌し、それからエタノール中２．３Ｍ N
H3の溶液（３．４ml、７．８mmol）を加えると、前に透
明な反応物が濁りに変った。室温で２０分間攪拌後、反
応物をＮ2 気流中、それから真空中で濃縮した。残渣を
ＥＡとH2O との間で分配し、よく振盪し、相を分離し、
水性層を再びＥＡで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し
て粗アミド（９５mg）を黄褐色固形物として得た。その
材料をＴＨＦ中に溶解し、２〜１０００μ ＳｉゲルＧ
Ｆプレート上でのクロマトグラフィーにかけて（５％Me
OH／CH2Cl2で溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）、精
製されたアミド（６９mg、収率８２％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１／２８３（ＭＩ）。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, アセトン−d6 )：δ 6.85 (br
abs, アミドの１つのNH); 7.20, 7.58 と 7.56 (3 m's,
3 チオフェン H's); 7.76 (br abs,アミドの第２のN
H); 8.00 & 8.20 (br m's, 3 フェニル H's) 。
４mg、０．３mmol）溶液に、ＴＨＦ（４．３ml）中に溶
解した１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドヒドロクロリド（７５mg、０．３９mm
ol）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート
（７８mg、０．５８mmol）とを添加した。その溶液をＮ
2 下２０分間攪拌し、それからエタノール中２．３Ｍ N
H3の溶液（３．４ml、７．８mmol）を加えると、前に透
明な反応物が濁りに変った。室温で２０分間攪拌後、反
応物をＮ2 気流中、それから真空中で濃縮した。残渣を
ＥＡとH2O との間で分配し、よく振盪し、相を分離し、
水性層を再びＥＡで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し
て粗アミド（９５mg）を黄褐色固形物として得た。その
材料をＴＨＦ中に溶解し、２〜１０００μ ＳｉゲルＧ
Ｆプレート上でのクロマトグラフィーにかけて（５％Me
OH／CH2Cl2で溶離し、１０％MeOH／CH2Cl2で抽出）、精
製されたアミド（６９mg、収率８２％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１／２８３（ＭＩ）。1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, アセトン−d6 )：δ 6.85 (br
abs, アミドの１つのNH); 7.20, 7.58 と 7.56 (3 m's,
3 チオフェン H's); 7.76 (br abs,アミドの第２のN
H); 8.00 & 8.20 (br m's, 3 フェニル H's) 。
【０１０９】３−（トリメチル錫）−５−（チエン−
２′−イル）ベンズアミド
２′−イル）ベンズアミド
【化８７】 ベンズアミド（６７mg、０．２４mmol）を実施例２７で
類似体ヒドロキシメチル化合物を処理したように処理し
た。１時間還流後、Pd°とホスフィンの触媒の第２回目
分を加え、より速く流出する生成物への変換が完結する
まで還流をつづけた。実施例２７における如く仕上げ
て、粗生成物（１０１mg）を得た。この材料を、２〜１
０００μ ＳｉゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ
（１０％MeOH／CH2Cl2で溶離し、抽出）で部分的に精製
した。第２回目の分取用ＴＬＣ（５０％ＥＡ／ヘキサン
による溶離と、５０％ＥＡ／CH2Cl2による抽出）で精製
されたトリメチル錫化合物（５９mg、収率６７％）が得
られた。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７（ＭＩ）；３５２（ＭＩ−ＣＨ3) ＩＲ（CH2Cl2) ：１６８０（アミド）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3 ) ：δ 0.35 (m, (CH3)3
Sn); 6.05 & 6.20 (2ハンプス、CONH2's); 7.09 (m,
4'''-チオフェン H); 7.32 & 7.36 (2 m's, 2チオフェ
ン H's); 7.81, 7.83 と 7.95 (3 m's, 3 フェニル H'
s) 。
類似体ヒドロキシメチル化合物を処理したように処理し
た。１時間還流後、Pd°とホスフィンの触媒の第２回目
分を加え、より速く流出する生成物への変換が完結する
まで還流をつづけた。実施例２７における如く仕上げ
て、粗生成物（１０１mg）を得た。この材料を、２〜１
０００μ ＳｉゲルＧＦプレート上での分取用ＴＬＣ
（１０％MeOH／CH2Cl2で溶離し、抽出）で部分的に精製
した。第２回目の分取用ＴＬＣ（５０％ＥＡ／ヘキサン
による溶離と、５０％ＥＡ／CH2Cl2による抽出）で精製
されたトリメチル錫化合物（５９mg、収率６７％）が得
られた。 ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７（ＭＩ）；３５２（ＭＩ−ＣＨ3) ＩＲ（CH2Cl2) ：１６８０（アミド）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3 ) ：δ 0.35 (m, (CH3)3
Sn); 6.05 & 6.20 (2ハンプス、CONH2's); 7.09 (m,
4'''-チオフェン H); 7.32 & 7.36 (2 m's, 2チオフェ
ン H's); 7.81, 7.83 と 7.95 (3 m's, 3 フェニル H'
s) 。
【０１１０】スタンナン カップリング
【化８８】 β−ケトエステル（５３mg、０．１５mmol）の溶液を、
アミド（５７mg、０．１６mmol）の溶液を用い、実施例
２７スタンナンカップリングで示した如く処理し、仕上
げて粗カルバペネム（８８mg）を得た。CH2Cl2（５０m
l）、それから２０％ＥＡ／CH2Cl2で溶離する、 Bakers
Ｓｉゲル（６０−２００メッシュ）の小カラムでのク
ロマトグラフィーで精製されたカルバペネム（５７mg、
収率６３％）を得た。 ＩＲ（CH2Cl2) ：１７８０（β−カラタム）、１７２５
（エステル）、１６８５（アミド）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3 ) ：δ 0.16 (s, TMS);
1.31 (d, J=6Hz, CＨ 3CHOTMS-); 3.22-3.41 (3 dd, H
1a , H1b ＆ H6); 4.22-4.32 (m, H1, & H5); 5.27(mid
pt. 2d's, J=14Hz, 非当量 CO2CＨ 2Ar); 5.63 & 6.10
(2 ハンプス, CONH2); 7.08 (m, 4'''-チオフェン
H); 7.33 (2 m's, 2 チオフェン H's); 7.46& 8.10 (2
d' s, J=9Hz, ArｐNO2); 7.49, 7.54 & 7.93 (3 m's, 3
フェニル H's) 。
アミド（５７mg、０．１６mmol）の溶液を用い、実施例
２７スタンナンカップリングで示した如く処理し、仕上
げて粗カルバペネム（８８mg）を得た。CH2Cl2（５０m
l）、それから２０％ＥＡ／CH2Cl2で溶離する、 Bakers
Ｓｉゲル（６０−２００メッシュ）の小カラムでのク
ロマトグラフィーで精製されたカルバペネム（５７mg、
収率６３％）を得た。 ＩＲ（CH2Cl2) ：１７８０（β−カラタム）、１７２５
（エステル）、１６８５（アミド）cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, CDCl3 ) ：δ 0.16 (s, TMS);
1.31 (d, J=6Hz, CＨ 3CHOTMS-); 3.22-3.41 (3 dd, H
1a , H1b ＆ H6); 4.22-4.32 (m, H1, & H5); 5.27(mid
pt. 2d's, J=14Hz, 非当量 CO2CＨ 2Ar); 5.63 & 6.10
(2 ハンプス, CONH2); 7.08 (m, 4'''-チオフェン
H); 7.33 (2 m's, 2 チオフェン H's); 7.46& 8.10 (2
d' s, J=9Hz, ArｐNO2); 7.49, 7.54 & 7.93 (3 m's, 3
フェニル H's) 。
【０１１１】脱保護
【化８９】 カルバペネム（５５mg、０．０９mmol）の溶液を、実施
例２９脱保護でカルバペネムにしたように脱保護した。
通常の脱シリル後、１０％Pd／Ｃ（２７mg）を加え、反
応混合物をＨ2 バルーンの下、３０分間攪拌した。追加
の１０％Pd／Ｃ２８mgを加え、水素化分解をもう１時間
つづけた。実施例２９に記載の如く仕上げた後、凍結乾
燥物を、２〜１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレート上、冷時
１５％MeCN／H2O で溶離させる分取用ＴＬＣで精製し、
仕上げそして凍結乾燥で、３００ＭHz 1Ｈ ＮＭＲによ
れば２重結合が還元されている様に見える類似体の少量
を含有する表記の化合物（２１mg）を得た。その材料
を、７％MeCN／H2O で溶離する、２〜５００μ ＲＰＳ
−Ｆプレートで処理し、ＵＶバンドを任意に２つに分け
た。通常の仕上げと凍結乾燥との後、 1Ｈ ＮＭＲによ
ればバンドのより遅い半分（４．４mg）はより速く流出
する半分（７．５mg）より不純物の含有が少いことが示
された。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９０nm ，ε＝１４，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：δ 1.28 (d, J=6Hz, CＨ 3
CHOH-); 3.01 (dd, J=10 & 16Hz, H1a ); 3.38 (dd, J=
8と 16Hz, H1b ); 3.47 (m, H6); 4.24 (m, H1,& H5);
7.12, 7.38 & 7.42 (3 m's, 3 チオフェン H's); 7.50,
7.66 & 7.80 (3 br s's, 3 フェニル H's) 。
例２９脱保護でカルバペネムにしたように脱保護した。
通常の脱シリル後、１０％Pd／Ｃ（２７mg）を加え、反
応混合物をＨ2 バルーンの下、３０分間攪拌した。追加
の１０％Pd／Ｃ２８mgを加え、水素化分解をもう１時間
つづけた。実施例２９に記載の如く仕上げた後、凍結乾
燥物を、２〜１０００μ ＲＰＳ−Ｆプレート上、冷時
１５％MeCN／H2O で溶離させる分取用ＴＬＣで精製し、
仕上げそして凍結乾燥で、３００ＭHz 1Ｈ ＮＭＲによ
れば２重結合が還元されている様に見える類似体の少量
を含有する表記の化合物（２１mg）を得た。その材料
を、７％MeCN／H2O で溶離する、２〜５００μ ＲＰＳ
−Ｆプレートで処理し、ＵＶバンドを任意に２つに分け
た。通常の仕上げと凍結乾燥との後、 1Ｈ ＮＭＲによ
ればバンドのより遅い半分（４．４mg）はより速く流出
する半分（７．５mg）より不純物の含有が少いことが示
された。 ＵＶ（H2O)：λmax ＝２９０nm ，ε＝１４，０００1 Ｈ ＮＭＲ (300MHz, D2O)：δ 1.28 (d, J=6Hz, CＨ 3
CHOH-); 3.01 (dd, J=10 & 16Hz, H1a ); 3.38 (dd, J=
8と 16Hz, H1b ); 3.47 (m, H6); 4.24 (m, H1,& H5);
7.12, 7.38 & 7.42 (3 m's, 3 チオフェン H's); 7.50,
7.66 & 7.80 (3 br s's, 3 フェニル H's) 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495:00） Ｃ０７Ｄ 495:00） (Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:00 487:00 493:00） 493:00） (72)発明者 ラヴィンドラ エヌ．グチコンダ アメリカ合衆国，08820 ニュージャー シィ，エジソン，サヴォイ アヴェニュ ー 289 (72)発明者 スーザン エム．シュミット アメリカ合衆国，07076 ニュージャー シィ，スコッチ プレインズ，エム サ ウスウィック ヴィレッジ 50
Claims (10)
- 【請求項１】 下記の式の化合物 【化１】 〔式中、 ＲはＨまたはＣＨ3 であり、 Ｒ1 およびＲ2 は独立的に、Ｈ、CH3-、CH3CH2-、(CH3)
2CH- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(O
H)- 、F2CHCH(OH)- 、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)-、CH3CF2-
または(CH3)2C(F)- であり; 【化２】 は１個の原子がＯまたはＳである５員または９員の単環
式または二環式ヘテロアリール環系であるか、あるいは
２個の原子がＯおよび／またはＳである８員の二環式ヘ
テロアリール環系であり；Ｒa は各独立的に、水素およ
び下記の基からなる群より選択される： ａ）トリフルオロメチル基、すなわち−ＣＦ3 、 ｂ）ハロゲン原子、すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまた
は−Ｉ、 ｃ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、すなわち−ＯＣ1-4 アル
キル（ここでアルキルはＲq によって任意にモノ置換さ
れ、Ｒq は -OH、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH
2 、CHO 、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2、-
SOCH3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここでＭa は
水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テトラ
ゾリル（ここにおいて、結合位置はテトラゾール環の炭
素原子であり、窒素原子の１個は上記定義のＭa でモノ
置換される）および -SO3Mb （ここでＭb は水素または
アルカリ金属である）からなる群より選択されるもので
ある、 ｄ）ヒドロキシ基、すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基、すなわち-O(C=O)Rs （ここに
おいて、Ｒs はＣ1-4アルキルまたはフェニルであり、
それぞれは任意に上記定義のＲq でモノ置換又は−Ｆで
三置換される）、 ｆ）カルバモイルオキシ基、すなわち-O(C=O)N(Ry )Rz
（ここにおいて、ＲyとＲz とは独立的にＨ、Ｃ1-4 ア
ルキル（これは上記定義のＲq で任意にモノ置換され
る）であり、一緒になって環を形成する３〜５員のアル
キリデン基（上記定義のＲq で任意に置換される）また
は一緒になって環を形成する -O-、-S- 、-S(O)-、-S
(O)2- または -NRe - で中断される２〜４員のアルキリ
デン基（ここでＲe は水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルおよび
Ｒq でモノ置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、環は
上記定義のＲq で任意にモノ置換される））、 ｇ）イオウ基、すなわち -S(O)n -Rs （ここでｎは０〜
２であり、ＲS は上記定義通りである）、 ｈ）スルファモイル基すなわち -SO2N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｉ）アジド、すなわちＮ3 、 ｊ）ホルムアミド基、すなわち-N(Rt )-C(O)H （ここで
Ｒt はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、このアルキ
ルは上記定義のＲq で任意にモノ置換される）、 ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基、すな
わち-N(Rt )-C(O)C1-C4 アルキル（ここでＲt は上記定
義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に
モノ置換される）、 ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ基、す
なわち-N(Rt )-C(O)OC 1-4 アルキル（ここでＲt は上記
定義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲq で任意
にモノ置換される）、 ｍ）ウレイド基、すなわち-N(Rt )-C(O)N(R y )Rz （こ
こでＲt 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りである）、 ｎ）スルホンアミド基、すなわち-N(Rt )SO2R s （ここ
でＲs とＲt とは上記定義の通りである）、 ｏ）シアノ基、すなわち−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基、すなわち
-C(O)Hまたは-C(OCH3)2H、 ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）カルボニル基、すなわち-C(OCH3)2C1-4 アルキル
（ここでアルキルは上記定義のＲq で任意にモノ置換さ
れる）、 ｒ）カルボニル基、すなわち-C(O)Rs （ここでＲs は上
記定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で任意
に置換されたヒドロキシイミノメチル基、すなわち-C(R
y )=NOR z （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、すなわち
-C(O)OC1-4アルキル（ここでアルキルは上記定義のＲq
で任意にモノ置換される）、 ｕ）カルバモイル基、すなわち-C(O)N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｖ）窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で付加的に置換さ
れてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基、すなわち-(C=O)-N
(Ry )Rz （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｗ）チオカルバモイル基、すなわち-C(S)N(Ry )(R z )
（ここでＲy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｘ）カルボキシル、すなわち -COOMb （ここでＭb は上
記定義の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち -SCN 、 ｚ）トリフルオロメチルチオ、すなわち -SCF3、 ａａ）テトラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカリ金
属または上記定義のＲq で任意に置換されたＣ1 −Ｃ4
アルキルでモノ置換される）、 ａｂ）ホスホノ〔P=O(OMb )2] 、アルキルホスホノ｛P=
O(OMb )-[0(C1-C4アルキル)]｝、アルキルホスフィニル
〔P=O(OMb )-(C1-C4アルキル)]、ホスホルアミド〔P=O
(OMb )N(Ry )Rz およびP=O(OMb )NHRx ] 、スルフィノ
(SO2M b ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造式 CONMb SO
2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)Rz およ
び SO2NMb CNから選択されたアシルスルホンアミドから
なる群より選択されるアニオン性基（ここでＲx は、フ
ェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５または６個の環形成原子を有する単環式芳香族性炭化
水素基であり、この基において炭素原子が結合位置であ
り、炭素原子の１個は窒素原子で置換され、別の１個の
炭素原子は５員環の場合にはＯまたはＳから選択された
ヘテロ原子によって任意に置換され、別の１〜２個の炭
素原子は窒素のヘテロ原子で任意に置換され、そして、
フェニルおよびヘテロアリールは上記定義のＲq で任意
にモノ置換される（ここでＭb 、Ｒy およびＲz は上記
定義の通りである））、 ａｃ）Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基（環内における炭素
原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）から選択されるヘテロ原子で置換されている；もう
１個の炭素原子がＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
で置換されていてもよい；各窒素ヘテロ原子に隣接した
少なくとも１個の炭素原子はその結合水素原子の双方に
おいて１個の酸素で置換されてカルボニル部分を形成し
ており、環内に１個又は２個のカルボニル部分が存在し
ている）、 ａｄ）上記の置換基ａ）からａｃ）および上記定義のＲ
q で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意にモ
ノ置換されるＣ2 −Ｃ4 アルケニル基、 ａｅ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個で任意
にモノ置換されるＣ2−Ｃ4 アルキニル基、 ａｆ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｇ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個でモノ
置換されるＣ1 −Ｃ4アルキル、 ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分（ここで結合位置は
オキサゾリジノン環の窒素である；環酸素原子は−Ｓ−
及びＮＲt （Ｒt は前記定義の通りである）から選択さ
れるヘテロ原子で任意に置換されている；オキサゾリジ
ノン環の飽和炭素原子の１個は上記の置換基ａ）からａ
ｇ）のうちの１個で任意に単置換されている）からなる
群から選択され、 Ｍはｉ）水素、 ii）医薬的に許容されうるエステル化する基または除去
可能なカルボキシル保護基、または iii) アルカリ金属または他の医薬的に許容されうるカ
チオンから選択される。〕。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が (R)-CH3CH(O
H)- または (R)-CH3CH(F)-である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 各Ｒ2 が独立的に、下記から選択される
請求項２に記載の化合物 -OCH3 -OCH2CO2CH3 -OCH2CH2OH -CF3 -F -Cl -Br -I -OH -OCOCH3 -OCONH2 -SCH3 -SOCH3 -SO2CH3 -SCH2CH2OH -SOCH2CH2OH -SO2NH2 -SO2N(CH3)2 -NHCHO -NHCOCH3 -NHCO2CH3 -NHSO2CH3 -CN -CHO -COCH3 -COCH2OH -CH=NOH -CH=NOCH3 -CH=NOCH2CO2CH3 -CH=NOCMe2CONH2 -SO2CH2CH2OH -CO2CH2CH2OH -CH=NOCMe2CO2Me -CONHCH3 -CONH2 -CONHCH2CN -CON(CH3)2 -CONHCH2CO2CH3 -CONHCH2CONH2 -CONHCH3 -CONHOH -CO2CH3 -tetrazolyl -CONHSO2NH2 -SCF3 -SO2NHCN -CONHSO2NH2 -CH=CHCN -SO2CF3 -CH=CHCO2CH3 -SO2NHCONH2 -CH≡C-CN -CH=CHCONH2 -CH2N3 -CH≡C-CONH2 -CH2I -CH2OH -CH2CO2CH3 。 - 【請求項４】 下記の式で表わされる請求項１に記載の
化合物 【化３】 〔式中、 キラル中心を有する置換基Ｒ2 は（Ｒ）コンフィグレー
ションを有し；そして上記式中の置換基は下記の通りで
ある〕。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 - 【請求項５】 下記から成る群より選択された請求項１
に記載の化合物。 【化４】 - 【請求項６】 下記の式の化合物 【化５】 〔式中、 Ｐ′はヒドロキシル基用の除去可能な保護基であり；Ｒ
はＨまたはＣＨ3 であり、 Ｒ1 およびＲ2 は独立的に、Ｈ、CH3-、CH3CH2-、(CH3)
2CH- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(O
H)- 、F2CHCH(OH)- 、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)-、CH3CF2-
または(CH3)2C(F)- であり; 【化６】 は１個の原子がＯまたはＳである５員または９員の単環
式または二環式ヘテロアリール環系であるか、あるいは
２個の原子がＯおよび／またはＳである８員の二環式ヘ
テロアリール環系であり；Ｒa は各独立的に、水素およ
び下記の基からなる群より選択される： ａ）トリフルオロメチル基、すなわち−ＣＦ3 、 ｂ）ハロゲン原子、すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまた
は−Ｉ、 ｃ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、すなわち−ＯＣ1-4 アル
キル（ここでアルキルはＲq によって任意にモノ置換さ
れ、Ｒq は -OH、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH
2 、CHO 、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2、-
SOCH3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここでＭa は
水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テトラ
ゾリル（ここにおいて、結合位置はテトラゾール環の炭
素原子であり、窒素原子の１個は上記定義のＭa でモノ
置換される）および -SO3Mb （ここでＭb は水素または
アルカリ金属である）からなる群より選択されるもので
ある、 ｄ）ヒドロキシ基、すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基、すなわち-O(C=O)Rs （ここに
おいて、Ｒs はＣ1-4アルキルまたはフェニルであり、
それぞれは任意に上記定義のＲq でモノ置換又は−Ｆで
三置換される）、 ｆ）カルバモイルオキシ基、すなわち-O(C=O)N(Ry )Rz
（ここにおいて、ＲyとＲz とは独立的にＨ、Ｃ1-4 ア
ルキル（これは上記定義のＲq で任意にモノ置換され
る）であり、一緒になって環を形成する３〜５員のアル
キリデン基（上記定義のＲq で任意に置換される）また
は一緒になって環を形成する -O-、-S- 、-S(O)-、-S
(O)2- または -NRe - で中断される２〜４員のアルキリ
デン基（ここでＲe は水素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルおよび
Ｒq でモノ置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、環は
上記定義のＲq で任意にモノ置換される））、 ｇ）イオウ基、すなわち -S(O)n -Rs （ここでｎは０〜
２であり、ＲS は上記定義通りである）、 ｈ）スルファモイル基すなわち -SO2N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｉ）アジド、すなわちＮ3 、 ｊ）ホルムアミド基、すなわち-N(Rt )-C(O)H （ここで
Ｒt はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、このアルキ
ルは上記定義のＲq で任意にモノ置換される）、 ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基、すな
わち-N(Rt )-C(O)C1-C4 アルキル（ここでＲt は上記定
義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に
モノ置換される）、 ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ基、す
なわち-N(Rt )-C(O)OC1-4 アルキル（ここでＲt は上記
定義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲq で任意
にモノ置換される）、 ｍ）ウレイド基、すなわち-N(Rt )-C(O)N(R y )Rz （こ
こでＲt 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りである）、 ｎ）スルホンアミド基、すなわち-N(Rt )SO2R s （ここ
でＲs とＲt とは上記定義の通りである）、 ｏ）シアノ基、すなわち−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基、すなわち
-C(O)Hまたは-C(OCH3)2H、 ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）カルボニル基、すなわち-C(OCH3)2C1-4 アルキル
（ここでアルキルは上記定義のＲq で任意にモノ置換さ
れる）、 ｒ）カルボニル基、すなわち-C(O)Rs （ここでＲs は上
記定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で任意
に置換されたヒドロキシイミノメチル基、すなわち-C(R
y )=NOR z （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基、すなわち
-C(O)OC1-4アルキル（ここでアルキルは上記定義のＲq
で任意にモノ置換される）、 ｕ）カルバモイル基、すなわち-C(O)N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｖ）窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で付加的に置換さ
れてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基、すなわち-(C=O)-N
(Ry )Rz （ここでＲy とＲz とは上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｗ）チオカルバモイル基、すなわち-C(S)N(Ry )(R z )
（ここでＲy とＲz とは上記定義の通りである）、 ｘ）カルボキシル、すなわち -COOMb （ここでＭb は上
記定義の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち -SCN 、 ｚ）トリフルオロメチルチオ、すなわち -SCF3、 ａａ）テトラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカリ金
属または上記定義のＲq で任意に置換されたＣ1 −Ｃ4
アルキルでモノ置換される）、 ａｂ）ホスホノ〔P=O(OMb )2] 、アルキルホスホノ｛P=
O(OMb )-[0(C1-C4アルキル)]｝、アルキルホスフィニル
〔P=O(OMb )-(C1-C4アルキル)]、ホスホルアミド〔P=O
(OMb )N(Ry )Rz およびP=O(OMb )NHRx ] 、スルフィノ
(SO2M b ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造式 CONMb SO
2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)Rz およ
び SO2NMb CNから選択されたアシルスルホンアミドから
なる群より選択されるアニオン性基（ここでＲx は、フ
ェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５または６個の環形成原子を有する単環式芳香族性炭化
水素基であり、この基において炭素原子が結合位置であ
り、炭素原子の１個は窒素原子で置換され、別の１個の
炭素原子は５員環の場合にはＯまたはＳから選択された
ヘテロ原子によって任意に置換され、別の１〜２個の炭
素原子は窒素のヘテロ原子で任意に置換され、そして、
フェニルおよびヘテロアリールは上記定義のＲq で任意
にモノ置換される（ここでＭb 、Ｒy およびＲz は上記
定義の通りである））、 ａｃ）Ｃ5 −Ｃ7 シクロアルキル基（環内における炭素
原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）から選択されるヘテロ原子で置換されている；もう
１個の炭素原子がＮＨまたはＮ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）
で置換されていてもよい；各窒素ヘテロ原子に隣接した
少なくとも１個の炭素原子はその結合水素原子の双方に
おいて１個の酸素で置換されてカルボニル部分を形成し
ており、環内に１個又は２個のカルボニル部分が存在し
ている）、 ａｄ）上記の置換基ａ）からａｃ）および上記定義のＲ
q で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意にモ
ノ置換されるＣ2 −Ｃ4 アルケニル基、 ａｅ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個で任意
にモノ置換されるＣ2−Ｃ4 アルキニル基、 ａｆ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｇ）上記の置換基ａ）からａｃ）のうちの１個でモノ
置換されるＣ1 −Ｃ4アルキル、 ａｈ）２−オキサゾリジノニル部分（ここで結合位置は
オキサゾリジノン環の窒素である；環酸素原子は−Ｓ−
及びＮＲt （Ｒt は前記定義の通りである）から選択さ
れるヘテロ原子で任意に置換されている；オキサゾリジ
ノン環の飽和炭素原子の１個は上記の置換基ａ）からａ
ｇ）のうちの１個で任意に単置換されている）からなる
群から選択され、 Ｍは除去可能なカルボキシル保護基である〕。 - 【請求項７】 Ｍが、ベンツヒドリル、ｐ−ニトロベン
ジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ト
リメチルシリル、２−（トリメチル）シリルエチル、フ
エナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニ
トロベンジルおよび４−ピリジルメチルから成る群より
選択され；そしてＰ′が、ｔ−ブチルメトキシフェニル
シリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｏ−ニトロベンジルオキシルカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
エチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル
から成る群より選択される請求項６に記載の化合物。 - 【請求項８】 下記の式で表わされる請求項１に記載の
化合物 【化７】 〔式中、 ＲはＨまたはＣＨ3 であり；Ｐ′はヒドロキシル基のた
めの離脱可能な保護基であり；Ｍはカルボキシル基のた
めの離脱可能な保護基であり；Ｒa は、H 、OP′、Cl、
Br、I 、SCH3、CN、CHO 、SOCH3 、SO2CH3、CO2M、 CH2
OP′およびCONH2 から成る群より選択される；ただし、
置換基-CH2OHは芳香族性複素環の３−位または４位にあ
り；そしてＸはＯまたはＳである〕。 - 【請求項９】 Ｍが、ベンツヒドリル、ｐ−ニトロベン
ジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ト
リメチルシリル、２−（トリメチル）シリルエチル、フ
ェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニ
トロベンジルおよび４−ピリジルメチルから成る群より
選択される請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｐ′が、ｔ−ブチルメトキシフェニル
シリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
チルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルか
ら成る群より選択される請求項８に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/720,324 US5220011A (en) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | Intermediates for preparing 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US720324 | 1991-06-25 | ||
| US720325 | 1991-06-25 | ||
| US07/720,325 US5143914A (en) | 1991-06-25 | 1991-06-25 | 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625242A JPH0625242A (ja) | 1994-02-01 |
| JP2500286B2 true JP2500286B2 (ja) | 1996-05-29 |
Family
ID=27110236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4167454A Expired - Lifetime JP2500286B2 (ja) | 1991-06-25 | 1992-06-25 | ２−ヘテロアリ―ルフェニル−カルバペネム抗菌剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0520553A1 (ja) |
| JP (1) | JP2500286B2 (ja) |
| CA (1) | CA2071439A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008504370A (ja) * | 2004-06-09 | 2008-02-14 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 重合性チエノ［３，２−ｂ］チオフェン類 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2018487A1 (en) * | 1989-06-08 | 1990-12-08 | Frank P. Dininno | 2- (substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| US5034385A (en) * | 1990-06-26 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(heteroarylsubstituted)phenyl carbapenem antibacterial agents |
| US5128335A (en) * | 1990-10-15 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-06-17 CA CA002071439A patent/CA2071439A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-17 EP EP92201768A patent/EP0520553A1/en not_active Ceased
- 1992-06-25 JP JP4167454A patent/JP2500286B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2071439A1 (en) | 1992-12-26 |
| JPH0625242A (ja) | 1994-02-01 |
| EP0520553A1 (en) | 1992-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5025006A (en) | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents | |
| US5006519A (en) | 2-naphthyl-carbapenem antibacterial agents | |
| US5004739A (en) | 2-phenanthrenyl carbapenem antibacterial agents | |
| US5025007A (en) | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents | |
| JPH04243881A (ja) | ２−（ヘテロアリール置換）フェニルカルバペネム抗菌剤 | |
| JPH0755950B2 (ja) | ２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム抗菌剤 | |
| EP0405774A1 (en) | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl)carbapenem antibacterial agents | |
| US5144028A (en) | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates | |
| JP2500286B2 (ja) | ２−ヘテロアリ―ルフェニル−カルバペネム抗菌剤 | |
| JP2509771B2 (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム抗菌剤 | |
| US5350846A (en) | 2-biphenyl-carbapenems | |
| US5162314A (en) | 2-benzocoumarinyl carbapenems | |
| US5132420A (en) | Intermediates for preparing 2-(substituted-dibenzo-furanyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents | |
| US5220011A (en) | Intermediates for preparing 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents | |
| JPH05105681A (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム | |
| US5192758A (en) | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents | |
| WO1994005669A1 (en) | Cationic-2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents | |
| JPH05310739A (ja) | ２−ビフェニルカルバペネム類 | |
| US5177202A (en) | 2-phenanthrenyl-carbapenems | |
| US5247074A (en) | (2-substituted phenyl) carbapenems | |
| JPH05239057A (ja) | ２−ベンゾクマリニルカルバペネム類 | |
| US5196529A (en) | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates | |
| JPH04230384A (ja) | ２−ナフチルカルバペネム類 | |
| JPH05310741A (ja) | ２−フェナンスリドニル カルバペネム類 | |
| JPH05213955A (ja) | （ｎ−ピリジニウムフェニル）−カルバペネム |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19960111 |