JPH04230384A - ２−ナフチルカルバペネム類 - Google Patents

２−ナフチルカルバペネム類

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JPH04230384A
JPH04230384A JP3171354A JP17135491A JPH04230384A JP H04230384 A JPH04230384 A JP H04230384A JP 3171354 A JP3171354 A JP 3171354A JP 17135491 A JP17135491 A JP 17135491A JP H04230384 A JPH04230384 A JP H04230384A
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Frank P Dininno
フランク　ピー．ディニッノ
Mark L Greenlee
マーク　エル．グリーンリー
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はカルバペネムクラスの抗菌剤に関
するが、その場合に２位側鎖は以下で更に詳細に記載さ
れる様々な中性置換基で置換されたナフタレン部分で特
徴付けられる。
【０００２】チエナマイシンは広域スペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であったが、それは下記式を
有する：
【化５】 後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された
が、それは下記式を有する：
【化６】
【０００３】本発明の２−ナフチルカルバペネム類はチ
エナマイシン又はＮ−ホルムイミドイルチエナマイシン
の場合のような広域抗菌スペクトルで特徴付けられない
。むしろそれらの活性スペクトルはグラム陽性微生物、
特にメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲ
ＳＡ）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・エピダー
ミディス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（ＭＲＳＥ）及び
メチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（
ＭＲＣＮＳ）に大部分が限定される。このため本発明の
抗菌化合物は病原体のコントロールが困難なこれらの治
療に重大な寄与を有する。しかもこのような病原体（Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効でありかつ同時に安
全な、即ち望ましくない毒性副作用のない薬剤に関する
必要性が高まってきている。これらの要求に合致するβ
−ラクタム系抗菌剤はまだ発見されていない。現在の選
択薬剤バンコマイシン糖ペプチド抗菌剤はＭＲＳＡ／Ｍ
ＲＣＮＳ病原体に対して一層高い耐性量を有している。
【０００４】更に最近では、例えばアミノメチル及び置
換アミノメチルで場合により置換されたアリール部分で
ある２−置換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載され
ている。これらの薬剤は米国特許第４，５４３，２５７
号及び第４，２６０，６２７号明細書で記載されており
、下記式を有する：
【化７】
【０００５】しかしながら、本発明の化合物を特徴付け
るような２−置換基の置換ナフチルに関する記載はなく
、しかも本発明の化合物の驚くほど優れた抗ＭＲＳＡ／
ＭＲＣＮＳ活性に関していかなる示唆もない。
【０００６】欧州特許出願第２７７，７４３号明細書は
下記式の化合物の具体的クラスについて記載しているが
：
【化８】 但しこの限定的な開示では本発明の全体的に異なる化合
物のみならずそれらの驚くほど優れた抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性についても示唆すらしていない。
【０００７】本発明は下記式の新規カルバペネム化合物
を提供する：
【化９】 上記式中：ＲはＨ又はＣＨ３　である；Ｒ１　及びＲ２
　は各々独立してＨ，ＣＨ３−，　ＣＨ３ＣＨ２−，　
（ＣＨ３）２ＣＨ−，　ＨＯＣＨ２−，　ＣＨ３ＣＨ（
ＯＨ）−，　　（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）−，　　ＦＣＨ
２ＣＨ（ＯＨ）−，　Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＨ）−，　Ｆ３
ＣＣＨ（ＯＨ）−，　　ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−，　ＣＨ３
ＣＦ２−　又は　（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）−である；Ｒａ
　は各々独立して水素及び下記基からなる群より選択さ
れるが、但し４つのＲａ　基のうち１つは水素以外であ
る： ａ）トリフルオロメチル基：　−ＣＦ３　ｂ）ハロゲン
原子：　−Ｂｒ，　−Ｃｌ，−Ｆ又は−Ｉｃ）Ｃ１　−
Ｃ４　アルコキシ基：　−０Ｃ１−４　アルキル　（ア
ルキルは場合によりＲｑ　で一置換されており、ここで
Ｒｑ　とは　−ＯＨ，　−ＯＣＨ３，　−ＣＮ，　−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ２，　−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２，　ＣＨＯ，　−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２，　−ＳＯ２ＮＨ２，　−Ｓ
Ｏ２Ｎ（ＣＨ３）２，　−ＳＯＣＨ３，　−ＳＯ２ＣＨ
３，　−Ｆ，−ＣＦ３，　　−ＣＯＯＭａ　（Ｍａ　は
水素、アルカリ金属、メチル又はフェニルである）、テ
トラゾリル（結合箇所はテトラゾール環の炭素原子であ
り、窒素原子の１つは前記で定義したようなＭａ　で一
置換されている）及び　−ＳＯ３Ｍｂ　（Ｍｂ　は水素
又はアルカリ金属である）からなる群より選択される基
である） ｄ）ヒドロキシ基：　−ＯＨ ｅ）カルボニルオキシ基：　　−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（
Ｒｓ　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであるが、そ
の各々は前記で定義したようなＲｑ　で場合により一置
換されている） ｆ）カルバモイルオキシ基：　　−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
ｙ　）Ｒｚ（Ｒｙ　及びＲｚ　は各々独立してＨ、Ｃ１
−４　アルキル（場合により前記で定義したようなＲｑ
　で一置換されている）、一緒になって環（場合により
前記で定義したようなＲｑ　で置換されている）を形成
する３〜５員アルキレン基又は一緒になって環（環は場
合により前記で定義したようなＲｑ　で一置換されてい
る）を形成する−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，　−Ｓ
（Ｏ）２−　で介在された２〜４員アルキレン基である
）
【０００８】ｇ）イオウ基：　−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　
（ｎ＝０〜２；Ｒｓ　は前記と同義である） ｈ）スルファモイル基：　−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　
（Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同義である） ｉ）アジド：Ｎ３　 ｊ）ホルムアミド基：　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ
（Ｒｔ　はＨ又はＣ１−４　アルキルであるが、そのア
ルキルは場合により前記で定義したようなＲｑ　で一置
換されている） ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルアミノ基：
　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル（Ｒｔ
　は前記と同義である；　アルキル基は場合により前記
で定義したようなＲｑ　で一置換されている）ｌ）（Ｃ
１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ基：　−Ｎ
（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　アルキル（Ｒｔ　
は前記と同義である；アルキル基は場合により前記で定
義したようなＲｑ　で一置換されている） ｍ）ウレイド基：　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
　ｙ　）Ｒｚ　（Ｒｔ　，Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同
義である） ｎ）スルホンアミド基：　　−Ｎ（Ｒｔ　）ＳＯ２Ｒ　
ｓ　（Ｒｓ　及びＲｔ　は前記と同義である） ｏ）シアノ基：−ＣＮ
【０００９】ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基
：　−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は　−ＣＨ（ＯＣＨ３）２　ｑ）
（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニル基（カルボニル
はアセタール化されている）：　−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｃ
１−４アルキル（　アルキルは場合により前記で定義し
たようなＲｑ　で一置換されている） ｒ）カルボニル基：　−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓ　は前
記と同義である） ｓ）ヒドロキシイミノメチル基（酸素又は炭素原子は場
合によりＣ１　−Ｃ４　アルキル基で置換されている）
：　−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は
前記と同義であるが、但しそれらは互いに結合して環を
形成することはない）ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ
）カルボニル基：　−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル（
アルキルは場合により前記で定義したようなＲｑ　で一
置換されている） ｕ）カルバモイル基：　−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ
　（Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同義である） ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４
　アルコキシ）カルバモイル基（窒素原子は更にＣ１　
−Ｃ４　アルキル基で置換されていてもよい）：　−（
Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ　ｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は
前記と同義であるが、但しそれらは互いに結合して環を
形成することはない）ｗ）チオカルバモイル基：　−（
Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は前記
と同義である） ｘ）カルボキシル：　−ＣＯＯＭｂ　（Ｍｂ　は前記と
同義である） ｙ）チオシアネート：　−ＳＣＮ ｚ）トリフルオロメチルチオ：　−ＳＣＦ３
【００１０
】ａａ）　テトラゾリル（結合箇所はテトラゾール環の
炭素原子である；窒素原子の１つは水素、アルカリ金属
又は場合により前記で定義したようなＲｑ　で置換され
たＣ１　−Ｃ４　アルキルで一置換されている）ａｂ）
　ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２〕；アルキルホスホ
ノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−〔Ｏ（Ｃ１−４アルキル）〕
〕；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（Ｃ
１−Ｃ４アルキル）〕；ホスホラミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ
　）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　及び　　Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）Ｎ
ＨＲｘ　〕；スルフィノ（ＳＯ２Ｍｂ　）　；　　スル
ホ（ＳＯ３Ｍ　ｂ　）　；構造　ＣＯＮＭ　ｂ　ＳＯ２
Ｒｘ　、ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ
２ＮＭ　ｂ　ＣＯＮ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　から選択される
アシルスルホンアミド；　　及びＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮ
からなる群より選択される陰イオン官能基（Ｒｘ　はフ
ェニル又はヘテロアリールである（ヘテロアリールは環
原子５〜６を有する単環式芳香族炭化水素基であって、
その場合に炭素原子が結合箇所であり、炭素原子の１つ
は窒素原子で置き換えられ、もう１つの炭素原子は場合
によりＯ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えら
れ、更に１〜２個の炭素原子は場合により窒素ヘテロ原
子で置き換えられている；フェニル及びヘテロアリール
は場合により前記で定義したようなＲｑ　で一置換され
ている）；Ｍｂ　は前記と同義である；Ｒｙ　及びＲｚ
　は前記と同義である） ａｃ）　Ｃ５　−Ｃ７　シクロアルキル基（環内炭素原
子の１つはＯ，Ｓ，ＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
ル）から選択されるヘテロ原子で置き換えられ、更にも
う１つの炭素原子はＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
ル）で置き換えてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接した
少なくとも１つの炭素原子はその結合された水素原子の
双方で１つの酸素により置き換えられてカルボニル部分
を形成しており、環内に１個又は２個のカルボニル部分
が存在する）
【００１１】ａｄ）　場合により前置換基
ａ）〜ａｃ）及び前記で定義したようなＲｑ　で場合に
より置換されたフェニルのうち１つで一置換されたＣ２
　−Ｃ４　アルケニル基ａｅ）　場合により前置換基ａ
）〜ａｃ）のうち１つで一置換されたＣ２　−Ｃ４　ア
ルキニル基 ａｆ）　Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基 ａｇ）　前置換基ａ）〜ａｃ）のうち１つで一置換され
たＣ１　−Ｃ４　アルキル ａｈ）　２−オキサゾリジノニル基（結合箇所はオキサ
ゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は場合によ
りＳ及び　ＮＲ　ｔ　（Ｒｔ　は前記と同義である）か
ら選択されるヘテロ原子で置き換えられ、オキサゾリジ
ノン環の飽和炭素原子のうち１つは場合により前置換基
ａ）〜ａｇ）のうち１つで一置換されている）Ｍはｉ）
　　水素ｉｉ）　　　薬学上許容されるエステル化基又
は除去可能なカルボキシル保護基 ｉｉｉ）　　アルカリ金属又は他の薬学上許容される陽
イオンから選択される。
【００１２】下記式のカルバペネム化合物に関する新規
中間体も提供される：
【化１０】 上記式中：ＲはＨ又は　ＣＨ３である；Ｒａ　は前記で
定義したとおりであるが、但しＲｑ　は更にＯＰ′（Ｐ
′は下記で定義するとおりである）を含み、Ｒｑ　のＭ
ａ　及びＭｂ　は双方ともＭを含み、Ｒａ　は更に保護
ヒドロキシＯＰ′であってもよい；Ｍは除去可能なカル
ボキシル保護基である； Ｐ′はヒドロキシに関して除去可能な保護基である。
【００１３】好ましい中間体は下記式を有する：
【化１
１】 上記式中Ｐ′はヒドロキシに関して除去可能な保護基で
ある； Ｒａ　はＨ，Ｃｌ，　Ｂｒ，　Ｉ，　ＳＣＨ３，　ＣＮ
，　ＣＨＯ，　ＳＯＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＣＯ２Ｍ，
　ＣＨ２ＯＰ′，　ＣＯＮＨ２　及びＯＰ′からなる群
より選択される；Ｍはカルボキシルに関して除去可能な
保護基である。
【００１４】式Ｉの化合物の製造は３段階合成経路しか
る後保護基の除去により行われる。第一合成段階の目的
は式Ｉのカルバペネムの２位置換基に変換される基本ブ
ロモナフタレン化合物を製造することである。第二合成
段階の目的は基本ナフタレンをカルバペネムに結合する
ことである。最後に、第三合成段階の目的はナフタレン
を望ましいＲａ　で置換することである。第三合成段階
は様々なＲａ　の性質に応じて第一合成段階後に又は第
二合成段階中もしくはその後に行われる。
【００１５】フローシートＡは示された第一段階合成に
ついて説明するものである。フローシートＢ及びＣは代
わりの２つの第二段階合成について示す。第三合成は選
択されたＲａ　に応じて異なる。
【００１６】第一合成段階における置換ブロモナフタレ
ン化合物の合成は当業界で周知の多数の方法で行える。 ブロモナフタレン類を含めたナフタレン類の合成、置換
及び調製は化学文献で詳細に記載されている：Ｅ．Ｈ．
ロッド及びＪ．ファン・アルフェン・ロッドの炭素化合
物化学、第ＩＩＩ　巻，Ｂ部，芳香族化合物，第１２５
３頁，１９５６年〔Ｅ．Ｈ．　Ｒｏｄｄ　ａｎｄ　Ｊ．
　ｖａｎ　Ａｌｐｈｅｎ　ｉｎ　Ｐｏｄｄ’ｓ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｙ　ｏｆ　ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，
　Ｖｏｌ．ＩＩＩ，Ｐａｒｔ　Ｂ，　Ａｒｏｍａｔｉｃ
　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｐ．１２５３（１９５６）〕；Ｎ
．キャンベル（Ｎ．　Ｃａｍｐｂｅｌｌ），　ロッドの
炭素化合物化学，第２版，第ＩＩＩ　巻，Ｇ部，芳香族
化合物，第９９頁，１９７８年；Ｍ．Ｊ．Ｓ．デュワー
及びＰ．Ｊ．グリスデール，ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ，第８４巻，第３５４１頁
，１９６２年〔Ｍ．Ｊ．Ｓ．　Ｄｅｗａｒ　ａｎｄＰ．
Ｊ．　Ｇｒｉｓｄａｌｅ，　Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．　Ｓ
ｏｃ．，　８４，３５４１（１９６２）〕；Ｗ．アドコ
ック及びＰ．Ｒ．ウェルズ，オーストラリアン・ジャー
ナル・オブ・ケミストリー，第１８巻，第１３５１頁，
１９６５年〔Ｗ．　Ａｄｃｏｃｋ　ａｎｄ　Ｐ．Ｒ．Ｗ
ｅｌｌｓ，　Ａｕｓｔ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，　１８，
１３５１（１９６５）〕；Ｗ．アドコック及びＭ．Ｊ．
Ｓ．デュワー，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティ，第８９巻，第３８６頁，１９６７年；
Ｗアドコックら，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティ第９７巻，第２１９８頁，１９７５年
；Ｅ．Ａ．ディクソンら、カナディアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリー，第５９巻，第２６２９頁，１９８
１年〔Ｅ．Ａ．　Ｄｉｘｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃａｎ
．　Ｊ．Ｃｈｅｍ．，　５９，２６２９（１９８１）〕
。下記フローシートＡは代表的な出発ブロモナフタレン
化合物Ａ１について示す。
【００１７】ナフタレンＡ１を用いて、示された第二段
階合成の出発物質Ｂ１が製造される。フローシートＡに
関してＡ１から出発する場合には、望ましいカルバペネ
ムの置換アゼチジン−２−オン前駆体にナフタレンを付
加する反応条件に対して安定な望ましいＲａ　置換基又
はその前駆置換基に１位カルボキシルを変換することが
まず必要である。ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル前駆置換基は２段階によりＡ１の１位で得られる。最
初に、カルボキシルは０℃〜室温（ＲＴ）でＴＨＦ、ジ
エチルエーテル等のような適切な極性非プロトン溶媒中
水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ボラン等のよ
うな還元剤とＡ１を反応させることによりヒドロキシメ
チルに還元される。第二に、反応生成物は単離され、ト
リエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン含有ジ
クロロメタン中でｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと
反応させられて保護ナフタレンＢ１を生じる。
【００１８】化合物Ａ１上のＲａ　置換基に関して、そ
れは化合物Ｂ１を製造する条件に対して安定でかつその
後にＢ１をカルバペネムに付加する条件に対して安定な
保護基を有するＲａ　でも又はそれを有しないＲａ　で
あってもよい。一方、それはＢ１を製造する条件に対し
て安定で、場合によりＢ１をカルバペネムに付加する条
件に対して安定でかつ望ましいＲａ　又は他の前駆置換
基に変換可能である安定な前駆置換基であってもよい。 用いられる前駆置換基の同一性は、それがＢ１合成を妨
げないかぎりかつそれがその後で更に望ましい置換基に
変換しうるかぎり重要ではない。好ましい前駆置換基は
メチル、ヒドロキシメチル及び保護ヒドロキシメチルで
ある。
【００１９】安定なＲａ　又はその適切な前駆置換基を
有する場合、ナフタレンＢ１はフローシートＢで示され
るようなグリニャール反応でアゼチジン−２−オンＢ２
に付加される。グリニャール反応では、Ｂ１が２０〜６
０℃でＴＨＦ中マグネシウム及び１，２−ジブロモエタ
ンとの反応によりグリニャール試薬に変換され、しかる
後アゼチジン−２−オンＢ３を得るためＢ１をグリニャ
ール試薬として−７０〜約２０℃でＴＨＦ中Ｂ２と接触
させることを要する。一方、Ｂ１は同じグリニャール試
薬を得るためＴＨＦ中−７８〜−５０℃でｔ−ブチルリ
チウム、ｎ−ブチルリチウム等としかる後臭化マグネシ
ウムの添加で反応させてもよい。Ｂ３のＲｉ　は実際に
はピリジン−２−イルであるが、但し明らかに芳香族及
びヘテロ芳香族置換基を含めた様々な置換基であっても
よい。更にＲｉ　は例えばフェニル、ピリミジニル又は
チアゾリルでもよい。
【００２０】アゼチジン−２−オンＢ３はカルバペネム
に閉環される中間体である。この中間体において、Ｒａ
　又はｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルのような
前駆置換基はかかる修正がカルバペネム核と適合しない
場合であれば修正されるべきである。例えば、化合物Ｂ
３においてナフタレンの１位ヒドロキシメチル置換基か
らｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するために便利な
反応はメタノール中０℃で化合物Ｂ３を希硫酸溶液と接
触させることである。フローシートＢは得られた化合物
Ｂ３Ａについて示す。ｔ−ブチルジメチルシリル基がＢ
３のカルバペネムへの環化後に同条件下で除去されたな
らば、カルバペネムの置換部分は分解されて失われるで
あろう。このためこの例における前駆置換基の修正及び
他の前駆置換基又はＲａ　との置き換えはカルバペネム
を閉環する前に行われることが最良である。勿論、ＴＨ
Ｆ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド及び酢
酸との反応でカルバペネムへのＢ３の環化後に低収率で
ｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することができる。
【００２１】化合物Ｂ３Ａは微量のｐ−ヒドロキノンと
共にキシレン中で約１〜２時間還流することによりカル
バペネムＢ４に閉環してもよい。この中間体において、
前駆置換基、例えばヒドロキシメチルからＲａ　の最終
的調製が行われてもよい。次いで保護基の除去により式
Ｉの最終化合物を得る。このような最終調製及び脱保護
は以下で更に詳細に記載されている。
【００２２】
【化１２】
【００２３】
【化１３】
【化１４】
【００２４】フローシートＣは別の第二段階合成、即ち
カルバペネムの２位へのＢ１のような基本ナフタレンの
結合について示す。この合成はカルバペネムトリフレー
トと適切な置換アリールスタネートとのパラジウム触媒
架橋反応であるが、そのプロセスは参考のためここに組
込まれる１９９０年２月２６日付出願の米国特許出願第
４８５，０９６号明細書で記載されている。この合成を
適用するためには、最初にブロモナフタレンＢ１をトリ
メチルスタニルナフタレンＣ３に修正することが必要で
ある。これはＴＨＦ中−７８〜−５０℃でＢ１をｔ−ブ
チルリチウムと反応させ、しかる後トリメチルスズクロ
リドを加えることで行われる。これは中間体を生じ、そ
こから１位ヒドロキシメチル置換基上のｔ−ブチルジメ
チルシリル保護基がＴＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオリドとの接触で除去され、Ｃ３を生じる。 一方、ブロモナフタレンＢ１はテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム（Ｏ）触
媒の存在下トルエンのような不活性溶媒中２５〜１１０
℃で０．２５〜２４時間ヘキサメチルジスズと反応せし
められ、前記のようなｔ−ブチルジメチルシリル保護基
の除去後に同様のスタネートＣ３を生じる。ｔ−ブチル
ジメチルシリル基がカルバペネムへのナフタレン側鎖の
結合後に同条件下で除去された場合には、このような除
去時におけるカルバペネムの分解のせいで著しく低い全
体収率となるであろう。このためこの例における前駆置
換基の修正及び他の前駆置換基又はＲａ　との置き換え
はカルバペネムとの結合前に行われることが最良である
。 フローシートＣに関して、２−オキソカルバペナムＣ１
はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のような
有機窒素塩基の存在下テトラヒドロフランのような極性
非プロトン溶媒中で無水トリフルオロメタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等のような適
切なトリフルオロメタンスルホニル源と反応せしめられ
る。次いでトリエチルアミン等のような有機窒素塩基、
しかる後直ちにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリルのようなシリル化剤が反応溶液に加えられて、
中間体Ｃ２を生じる。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリ
ジノン等のような非プロトン極性配位結合溶媒が加えら
れる。次いでトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパ
ラジウム−クロロホルム、酢酸パラジウム、ビス（アセ
トニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド等のようなパ
ラジウム化合物及びスタナンＣ３が加えられる。トリス
（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４
，６−トリメトキシフェニル）ホスフィン等のような適
切な置換アリールホスフィンの添加も有益である。塩化
リチウム、塩化亜鉛等のようなハロゲン化金属が加えら
れ、反応溶液は０〜５０℃のような適切な温度に加温さ
れ、数分間〜４８時間のような適切な時間にわたり撹拌
される。カルバペネムＣ４は当業界で公知の慣用的な単
離／精製法により得られる。
【００２５】一般的に言えば、フローシートＢで示され
る合成よりもフローシートＣで示される合成のより穏や
かな条件がナフタレンと結合するときに更に広範囲の官
能基Ｒａ　を存在させることができる。しかしながら、
ある場合においてはスタナンＣ３のＲａ　置換基が保護
又は前駆形で導入されることが有利である。前駆置換基
、例えばヒドロキシメチルからのＲａの最終調製はカル
バペネム中間体Ｃ４で行ってもよい。次いで保護基の除
去により式Ｉの最終化合物を生じる。このような最終調
製及び脱保護は以下で更に詳細に記載されている。
【００２６】
【化１５】
【００２７】アゼチジン−２−オンＢ２のピリジルチオ
エステルはカルバペネム類の製造に際して公知の化合物
である。Ｂ２の製造上有用な異なる合成経路は当業者で
あれば考えられるであろう、下記フローシートＤで更に
示される合成経路が本発明で特に有用であるが、その場
合に記号Ｒは前記で定義したとおりである。中間体Ｂ２
の製造ステップは、例えば米国特許第４，２６０，６２
７号、及び第４．５４３．２５７号明細書；Ｌ．Ｄ．カ
マら，テトラヘドロン，第３９巻，第２５３１頁，１９
８３年〔Ｌ．Ｄ．　Ｃａｍａ　ｅｌ　ａｌ．，　Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，３９，２５３１（１９８３）〕；Ｒ
．Ｎ．グチコンダら，ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー，第３０巻，第８７１頁，１９８７年〔
Ｒ．Ｎ．　Ｇｕｔｈｉｋｏｎｄａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ
．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，３０，８７１（１９８７）〕
で記載される操作と同様である。
【００２８】
【化１６】
【化１７】
【００２９】２−オキソカルバペナム中間体Ｃ１の製造
ステップは当業界で公知であり、Ｄ．Ｇ．メリロら、テ
トラヘドロン・レターズ，第２１巻，第２７８３頁，１
９８０年〔Ｄ．Ｇ．　Ｍｅｌｉｌｌｏ　ｅｔ　ａｌ．，
　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２１，
２７８３（１９８０）〕；Ｔ．ザルツマン（Ｔ．　Ｓａ
ｌｚｍａｎｎ）ら，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ，第１０２巻，第６１６１頁，１９
８０年；Ｌ．Ｍ．フュエンテス（Ｌ．Ｍ．　Ｆｕｅｎｔ
ｅｓ），Ｉ．シンカイ及びＴ．Ｎ．ザルツマン，ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ，第１
０８巻，第４６７５頁，１９８６年で十分詳細に説明さ
れている。その合成もすべてメルク社に譲渡された米国
特許第４，２６９，７７２号、米国特許第４，３５０，
６３１号、米国特許第４，３８３，９４６号及び米国特
許第４，４１４，１５５号明細書で開示されている。
【００３０】フローシートで前記された全般的合成記載
ではカルバペネムの６位における保護１−ヒドロキシエ
チル置換について示す。最終的脱保護後に１−ヒドロキ
シエチル置換基が得られるが、これはほとんどのケース
において好ましい。しかしながら、２位側鎖選択に関し
て全体分子における好ましい性質の究極的バランスは代
わりに６−（１−フルオロエチル）部分の選択により高
められることがわかった。本発明の範囲内に属する６−
フルオロアルキル化合物の製造はカルバペネム抗菌化合
物の製造業界で公知の技術を用いて直接的に行われる。 例えば、Ｊ．Ｇ．デブリーブ（Ｊ．Ｇ．　ｄｅ　Ｖｒｉ
ｅｓ）ら，ヘテロサイクルズ，第２３巻，第８号，第１
９１５頁，１９８５年；ＢＥ９００，７１８Ａ〔サンド
ス（Ｓａｎｄｏｚ）〕及び日本特許公開第６−０１６３
，８８２−Ａ号（三楽オーシャン）明細書参照。
【００３１】Ｒａ　置換基は性質上中性又は陰イオン性
のいずれかであり、化学的に及びそれらが付与する生物
学的性質に関して陽イオン性置換基と区別される。関連
化合物において、中性又は陰イオン性置換化合物はより
大きな水溶性及びＣＮＳ副作用に関して低い可能性を示
すことがわかった。全体化合物に改善された水溶性を付
与し易い置換基は、それらが結果的に関係化合物の輸送
を改善すると考えられることから有用とわかった。中性
及び陰イオン性置換基の置換数及び範囲はここで記載さ
れているが、これらのすべてがそれらの医化学の面から
みて関連置換基の生物学的性質に基づき本発明の一部で
あると考えられる。
【００３２】式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ１　は
水素である。更に好ましくは、Ｒ１　は水素、Ｒ２　は
　（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−　又は　（Ｒ）−ＣＨ
３ＣＨ（Ｆ）−である。最も好ましいケースにおいて、
Ｒ１　は水素、Ｒ２　は　（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）
−　である。Ｒ＝Ｈが通常好ましいが、Ｒ＝ＣＨ３　が
改善された化学的安定性、水溶性又は薬物動態を示すと
いう例もある。置換基Ｒ＝ＣＨ３　はいずれかの立体配
置、即ちα又はβ−立体異性体のいずれであってもよい
。加えて、好ましい化合物において、ナフタレンの１又
は７位における少なくとも１つのＲａ　は水素以外であ
る。
【００３３】好ましいＲａ　の中にはヒドロキシメチル
のようなヒドロキシ；ホルミル；　−ＣＯＯＫのような
カルボキシ；　−ＣＯＮＨ２　のようなカルバモイル；
　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　のようなヒドロキシイミノメチル
又はシアノで一置換されたＣ１−４　アルキルがある。
【００３４】この好ましい置換に関して、ヒドロキシメ
チルはフローシートＡにおける適切な置換出発物質Ａ１
を用いることによりナフタレン環の１，５，６，７又は
８位のいずれかで得られる。このためフローシートＡ及
びＢで示されるように進め、但し“異性体”Ａ１から出
発して、対応“異性体”Ｂ３Ａ及び対応“異性体”Ｂ４
が製造されてもよい。
【００３５】ナフタレン上の好ましいホルミル置換はス
ワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化で記載されるＢ４又は異性体
Ｂ４のヒドロキシメチル置換から得られる。例えば、異
性体Ｂ４は活性剤として塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドしかる後トリエチルアミンを用いて塩化メチレ
ン中−７０℃〜室温で酸化される。一方、この酸化は塩
化メチレン中でＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及
び触媒量のテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテ
ネートを用いて行われることも都合よい。明らかに得ら
れるホルミル置換の位置は異性体Ｂ４におけるヒドロキ
シメチル置換の位置に依存している。
【００３６】ナフタレン上における好ましい−ＣＨ＝Ｎ
ＯＨ　置換は前記ホルミル置換から好都合に得られる。 これは適切な溶媒中室温でホルミル置換化合物をヒドロ
キシルアミンと接触させることにより簡単に行われる。
【００３７】ナフタレン上における好ましいシアノ置換
は前記−ＣＨ＝ＮＯＨ置換から得られる。−ＣＨ＝ＮＯ
Ｈ　置換化合物は溶媒中−７０℃で無水トリフル酸（ｔ
ｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及びトリエチルア
ミンにより脱水される。
【００３８】ナフタレン上における好ましい−ＣＯＯＫ
　置換は前記ヒドロキシメチル置換Ｂ３Ａ又は異性体Ｂ
３Ａから得られる。例えば、異性体Ｂ３Ａはヒドロキシ
メチル置換基をカルボン酸基に変換するためジョーンズ
試薬で酸化される。ジョーンズ試薬による酸化はカルバ
ペネムと適合せず、このため最適には閉環前に行われる
。閉環前に、カルボキシはカルバペネムを環化させるた
めそのアリルエステルとして保護される。保護は臭化ア
リル及びトリエチルアミンでアルキル化することにより
行われる。環化後の脱保護はマッカンビー及びジェフリ
ー，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー，
第４７巻，第２５０５頁，１９８３年〔Ｍｃ　Ｃｏｍｂ
ｉｅ　ａｎｄ　Ｊｅｆｆｒｅｙ，　Ｊ．　Ｑｒｇ．　Ｃ
ｈｅｍ．，　４７，２５０５（１９８３）〕で記載され
るように２−エチルヘキサン酸カリウム含有溶液中のパ
ラジウム触媒脱アリル化で行われる。このような溶液中
における脱保護で望ましいカリウム塩を得る。
【００３９】ナフタレン上における好ましいカルバモイ
ル置換は前記のようにヒドロキシメチルをジョーンズ試
薬で対応カルボン酸に酸化することによりＢ３Ａ又は“
異性体”Ｂ３Ａから得られる。このカルボン酸は有機溶
媒中室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール及びアンモニアと連続的に接触させることに
より　−ＣＯＮＨ２　に変換される。一方、カルボキシ
はテトラヒドロフランのような非プロトン極性溶媒中で
１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応せしめられ
、しかる後水性アンモニアで処理されて、同様の　−Ｃ
ＯＮＨ２　を生じる。置換アミドは勿論アンモニアを対
応置換アミンに代えて得てもよい。カルボキシ置換とは
逆に、このカルバモイルはカルバペネム環化の条件とし
て保護を要しない。
【００４０】前記の好ましいＲａ　基で置換された化合
物はフローシートＣで示された合成を用いて得てもよい
。 このケースにおいて、前記の合成変換はカルバペネムへ
のナフチル側鎖結合前に中間体Ｃ３で又はかかる結合の
後にＣ４で行われる。
【００４１】前記製造方法において、カルバペネムにお
ける３位のカルボキシル基及び８位のヒドロキシル基は
最終生成物が製造されるまで保護基でブロックされたま
まである。適切なヒドロキシル保護基Ｐ′はトリアルキ
ルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、ア
ルコキシジアリールシリル、ジアリールアルキルシリル
のようなシリル基及びアルキルオキシカルボニル、置換
アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、置換ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、置換アリルオキシカルボニルのようなカーボネー
ト基である。好ましい保護基は経路で示されたものに加
えて又はそれらを含めて、ｔ−ブチルメトキシフェニル
シリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
チルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルであ
る。適切なカルボキシル保護基Ｍは経路で示されたもの
に加えて又はそれらを含めて以下で記載されている。
【００４２】脱保護は常法で行われる。フローシートＢ
に従い製造される化合物に関して、脱保護は２−エチル
ヘキサン酸カリウム及び２−エチルヘキサン酸又は代わ
りにピロリジンのような他の適切な求核試薬を含有した
溶液中でパラジウム触媒反応により行われる。一方、フ
ローシートＣで製造される化合物の場合には脱保護が続
いて行われる。このため、化合物Ｃ４はテトラヒドロフ
ランのような有機溶媒中０℃〜環境温度で数分間〜数時
間にわたり水性の酸性条件、即ち酢酸又は希　ＨＣｌ等
に最初付される。得られた脱シリル化カルバペネムは慣
用的技術で単離されるが、但し更に好都合には最終脱保
護プロセスに付される。このため、ＮａＨＣＯ３又は　
ＫＨＣＯ３のような無機塩基及び１０％　　Ｐｄ／Ｃ　
の添加しかる後水素添加でｐ−ニトロベンジル保護基の
除去及び式Ｉの最終化合物の形成を行う。
【００４３】前記定義に関して、“アルキル”とは直鎖
又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。“ヘテロ原子
”という用語は独立して選択されるＮ，Ｓ又はＯを意味
する。“ヘテロアリール”という用語はここではＲｘ　
基に関して具体的かつ制限的意味を有するように定義さ
れているが、但し単環のみである。単環式ヘテロアリー
ルは少なくとも１つの窒素原子を有することが必要であ
るが、場合により多くて更に１つのみの酸素又はイオウ
ヘテロ原子が存在していてもよい。このタイプのヘテロ
アリールはピロール及びピリジン（Ｎ１個）；並びにオ
キサゾール、チアゾール又はオキサジン（Ｎ１個＋Ｏ１
個又はＳ１個）である。更に窒素原子が第一の窒素及び
酸素又はイオウと共に存在する場合、例えばチアジアゾ
ール（Ｎ２個＋Ｓ１個）であってもよいが、好ましいヘ
テロアリールは窒素ヘテロ原子のみが２以上で存在する
化合物である。これらの典型例はピラゾール，イミダゾ
ール，ピリミジン，ピラジン（Ｎ２個）及びトリアジン
（Ｎ３個）である。
【００４４】Ｒｘ　のヘテロアリール基は常に前記Ｒｑ
　で場合により一置換され、置換は炭素原子の１つでも
又はヘテロ原子の１つであってもよいが、但し後者の場
合においてある置換基の選択は適切でない。
【００４５】表１では本発明の具体的化合物が示されて
いる。キラル中心を含むＲ２　置換基（即ち、　−ＣＨ
（Ｆ）ＣＨ３及び　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　）は示され
た化合物のすべてにおいて（Ｒ）立体配置を有すると理
解される。 表　　１
【化１８】 　　　＃　　　　　　Ｒ　　　　　　　Ｒ１　　　　　
　　　　Ｒ２　　　　　　　　　　Ｍ　　　　　　　Ｒ
ａ　　　　　　　　　　　　　Ｒａ位置　　　１　　　
　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｆ）Ｃ
Ｈ３　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　　　　
　　　　　　　　　１　　　　２　　　　　−Ｈ　　　
　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　　　　　　　　　　　
　　５　　　　３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
　　−ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　６　　　　
４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　
　　　　　　　　　　　　　７　　　　５　　　　　−
Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　　　　　　　
　　　　　　８　　　　６　　　　　−Ｈ　　　　　　
−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ
＋　　　　　−ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　８
　　　　７　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−
ＯＣＨ２ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　１　　　　８　　
　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＯＣＨ２ＣＨ２
ＯＨ　　　　　　　　７　　　　９　　　　　−Ｈ　　
　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＦ３　　　　　　　　　　　
　　　１　　　１０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　
　　　−Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　
１１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃｌ　
　　　　　　　　　　　　　　６　　　１２　　　　　
−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−Ｂｒ　　　　　　　　
　　　　　　　７　　　１３　　　　　−Ｈ　　　　　
　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎ
ａ＋　　　　　−Ｆ　　　　　　　　　　　　１，６，
７，８　　　１４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
　　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　６，７　　　１
５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＯＣＯＣ
Ｈ３　　　　　　　　　　　７　　　１６　　　　　−
Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＯＣＯＮＨ２　　　　　
　　　　　　１　　　１７　　　　　−Ｈ　　　　　　
−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ
＋　　　　　−ＳＣＨ３　　　　　　　　　　　　　１
　　　１８　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
　−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−
ＳＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　７　　　１９　　
　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＯ２ＣＨ３　
　　　　　　　　　　１　　　２０　　　　　−Ｈ　　
　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　
　　　１　　２１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
　　−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　６　　　２
２　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＳＣＨ２
ＣＯＮＨ２　　　　　　　　１　　　２３　　　　　−
Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＯ２ＮＨ２　　　　　
　　　　　　１　　　２４　　　　　−Ｈ　　　　　　
−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ
＋　　　　　−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　１，５
　　　２５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
　−ＣＦ２ＣＨ３　　　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−
ＮＨＣＨＯ　　　　　　　　　　６，８　　　２６　　
　　　−ＣＨ３　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＮＨＣＯＣＨ３
　　　　　　　　６，８　　　２７　　　　　−Ｈ　　
　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
　　　Ｋ＋　　　　　−ＮＨＣＯ２ＣＨ３　　　　　　
　１，６　　　２８　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
　　　−ＮＨＳＯ２ＣＨ３　　　　　　　　　１　　　
２９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＣ
Ｈ３　　　　　　　　　　　　１　　　３０　　　　　
−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＣＨ２ＯＨ　　　
　　　　　　　６　　　３１　　　　　−Ｈ　　　　　
　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎ
ａ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３　　　　　　　　　
６　　　３２　　　　　−ＣＨ３　　　　−Ｈ　　　　
　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　
−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯ２Ｎａ　　　　７　　　３３　
　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣ
Ｍｅ２ＣＯ２Ｈ　　　　１　　　３４　　　　　−Ｈ　
　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　
　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ２ＣＯ２Ｍ
ｅ　　　８　　　３５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ
　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　
　　　　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　１　　
　３６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯ
ＮＨＣＨ３　　　　　　　　　　８　　　３７　　　　
　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮ（ＣＨ３）２
　　　　　　　　６　　　３８　　　　　−Ｈ　　　　
　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　
　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮ　　　　　　　
　１　　　３９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　
　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　
　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２　　　　　１　　　４０
　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨＣ
Ｈ２ＣＯ２Ｈ　　　　　　６　　　４１　　　　　−Ｈ
　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　
　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯＮＨＯＨ　　　　　　
　　　　　１　　　４２　　　　　−Ｈ　　　　　　−
Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋
　　　　　−ＣＯＮＨＯＣＨ３　　　　　　　　　７　
　　４３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−　
テトラゾリル　　　　１　　　４４　　　　　−Ｈ　　
　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＣＦ３　　　　　　　　　　
　　　１　　　４５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　
　　　−ＰＯ３ＮａＨ　　　　　　　　　　　７　　　
４６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮ
ＨＳＯ２Ｐｈ　　　　　　　　７　　　４７　　　　　
−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２
　　　　　　　１　　　４８　　　　　−Ｈ　　　　　
　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎ
ａ＋　　　　　−ＳＯ３Ｎａ　　　　　　　　　　　　
７　　　４９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　
　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　
−ＳＯ２ＮＨＣＮ　　　　　　　　　　１　　５０　　
　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｆ）
ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＯ２ＮＨＣＯ
ＮＨ２　　　　　　　１　　　５１　　　　　−Ｈ　　
　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　　
　　　８　　　５２　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２　　　　　　　１　　　
５３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
Ｈ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＨ＝
ＣＨＣＯ２Ｎａ　　　　　　　７　　　５４　　　　　
−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ２　
　　　　　　１　　　５５　　　　　−ＣＨ３　　　　
−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ
＋　　　　　−Ｃ≡Ｃ−ＣＮ　　　　　　　　　　１　
　　５６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
−ＣＨ２ＣＨ３　　　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−Ｃ
Ｈ２Ｎ３　　　　　　　　　　　　８　　　５７　　　
　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ
　　　　　　　　　７　　　５８　　　　　−Ｈ　　　
　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ２ＣＨ３　　　　　　　
　　Ｋ＋　　　　　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　
　　３　　　５９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
　　−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　１　　　６
０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨＯ　
　　　　　　　　　　　　　５　　　６１　　　　　−
Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨＯ　　　　　　　　
　　　　　　６　　　６２　　　　　−Ｈ　　　　　　
−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ
＋　　　　　−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　７
　　　６３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−
ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　８　　　６４　　
　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　
　　　　　　　　　　１　　　６５　　　　　−Ｈ　　
　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　　　　　
　　　５　　　６６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　　　　　　　　６　　　
６７　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝
ＮＯＨ　　　　　　　　　　　７　　　６８　　　　　
−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　
　　　　　　　８　　　６９　　　　　−Ｈ　　　　　
　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　
Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　
１　　　７０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　
　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　
−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　５　　　７１　
　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　
　　　　　　　　　　　６　　　７２　　　　　−Ｈ　
　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３　　　
　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　
　　　　７　　　７３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ
　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　
　　　　−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　８　　
　７４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−
ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯ
２Ｎａ　　　　　　　　　　　　１　　　７５　　　　
　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯ２Ｎａ　　　　
　　　　　　　　５　　　７６　　　　　−Ｈ　　　　
　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　
Ｎａ＋　　　　　−ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　　　　
　６　　　７７　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　
　　　−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　
　−ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　　　　　７　　　７８
　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ２
ＯＨ　　　　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯ２Ｎａ
　　　　　　　　　　　　８　　７９　　　　　−Ｈ　
　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　
　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　
　　　　８　　　８０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ
　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　
　　　　−ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　５　　
　８１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−
ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ
２ＯＨ　　　　　　　　　　　　６　　　８２　　　　
　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ２ＯＨ　　　　
　　　　　　　　７　　　８３　　　　　−Ｈ　　　　
　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　
　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ２Ｎ３　　　　　　　　　　　
　１　　　８４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　
　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　
　−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２　　　　　　　　１　　　８５
　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　
　　　　　　　　　　　　１　　　８６　　　　　−Ｈ
　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　
　　　　　Ｋ＋　　　　　−（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　
　　　　　１　　　８７　　　　　−Ｈ　　　　　　−
Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋
　　　　　−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　１　
　　８８　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−Ｃ
Ｈ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　１　　　８９　　　
　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　　　
　　　　　　　　　７　　　９０　　　　　−Ｈ　　　
　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
　　Ｋ＋　　　　　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　
　　７　　　９１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
　　−（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　７　　　９
２　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−（Ｅ）−
ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　７　 　　　＃　　　　　　Ｒ　　　　　　　Ｒ１　　　　　
　　　　Ｒ２　　　　　　　　　　Ｍ　　　　　　　Ｒ
ａ　　　　　　　　　　　　　Ｒａ′　　９３　　　　
　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−Ｆ　　　　　　　
　　　　７−ＣＨ２ＯＨ　　　９４　　　　　−Ｈ　　
　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
　　　Ｋ＋　　　　　１−Ｆ　　　　　　　　　　　７
−ＣＨＯ　　　９５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
　　　１−Ｆ　　　　　　　　　　　７−ＣＯＮＨ２　
　　９６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−
ＳＯＣＨ３　　　　　　　７−ＣＨＯ　　　９７　　　
　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−ＳＯＣＨ３　　
　　　　　８−ＣＨＯ　　　９８　　　　　−Ｈ　　　
　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
　　Ｋ＋　　　　　１−ＣＮ　　　　　　　　　　７−
ＳＯＣＨ３　　　９９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ
　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　
　　　　１−ＣＯＮＨ２　　　　　　　７−ＣＨ２ＯＨ
　　１００　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１
−ＣＯＮＨ２　　　　　　　８−ＳＯＣＨ３　　１０１
　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−ＣＮ　　
　　　　　　　　８−ＣＨ２ＯＨ　　１０２　　　　　
−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
３　　　　　　Ｋ＋　　　　　７−ＣＨＯ　　　　　　
　　　８−ＯＨ　１０３　　　　　−Ｈ　　　　　　−
Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋
　　　　　１−ＣＯＮＨ２　　　　　　　７−ＣＨＯ　
　１０４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−
ＣＮ　　　　　　　　　　７−ＣＯ２Ｋ〕
【００４６】
本発明のカルバペネム化合物は動物及びヒト対象の細菌
感染の治療においてそれ自体並びにそれらの薬学上許容
される塩及びエステル形で有用である。 “薬学上許容されるエステル又は塩”という用語は薬化
学者にとって明らかな本発明の化合物の塩及びエステル
形、即ち無毒性であって上記化合物の薬物動態性質、そ
れらの嗜好性、吸収、分布、代謝及び排泄に好影響を与
える形に関する。選択上も重要な性質上更に現実的な他
のファクターは原料物質のコスト、得られるバルク薬物
の結晶化容易性、収率、安定性、吸湿性及び流動性であ
る。便宜上、医薬組成物は薬学上許容されるキャリアと
共に活性成分から製造される。このため、本発明は活性
成分として本発明の新規カルバペネム化合物を利用した
医薬組成物及び細菌感染の治療方法にも関する。
【００４７】前記の薬学上許容される塩は−ＣＯＯＭ　
形をとる。Ｍはナトリウム又はカリウムのようなアルカ
リ金属陽イオンでもよい。Ｍに関する他の薬学上許容さ
れる陽イオンはカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アン
モニウム又はテトラメチルアンモニウム、テトラブチル
アンモニウムクロリン、トリエチルヒドロアンモニウム
、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等の
ようなアルキルアンモニウム陽イオンであってもよい。
【００４８】本発明の新規カルバペネム化合物の薬学上
許容されるエステルとは薬化学者にとり容易に明らかに
なるものであり、例えば米国特許第４，３０９，４３８
号明細書の第９欄６１行目〜第１２欄５１行目で詳細に
記載されたものを含む。このような薬学上許容されるエ
ステルには生理的条件下で加水分解されるピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ル及びメトキシメチルのようなエステル並びに米国特許
第４，４７９，９７４号明細書で詳細に記載されたエス
テルが含まれる。
【００４９】本発明の新規カルバペネム化合物は　ＣＯ
ＯＭ　形をとってもよく、ここでＭは容易に除去しうる
カルボキシル保護基である。このような慣用的保護基は
前記合成操作中にカルボキシル基を保護ブロックするた
めに用いられる公知のエステル基からなる。これらの慣
用的保護基は容易に除去可能であり、即ちそれらは所望
であれば分子の残りの部分を開裂又は他の破壊させない
操作によって除去できる。このような操作としては化学
的及び酵素的加水分解、穏やかな条件下における化学的
還元又は酸化剤での処理、遷移金属触媒及び求核試薬で
の処理並びに接触水素添加がある。広義にはこのような
エステル保護基としてアルキル、置換アルキル、ベンジ
ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
置換アリル及びトリオルガノシリルがある。具体的なか
かるエステル保護基の例にはベンズヒドリル、ｐ−ニト
ロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロ
アリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル
、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジ
ルメチル及びｔ−ブチルがある。
【００５０】本発明の化合物は様々なグラム陽性及びそ
れより狭い範囲のグラム陰性菌に対して活性な有益抗菌
剤であり、したがってヒト及び獣医学において有用性を
有する。本発明の抗菌剤は医薬としての有用性に限定さ
れず、それらはあらゆる産業において、例えば動物飼料
の添加剤、食品の保存、消毒剤及び細菌増殖のコントロ
ールが望まれる他の産業システムにおいて用いられる。 例えば、それらは医療及び歯科用具において有害細菌の
増殖を破壊又は阻害するため並びに有害細菌の増殖を阻
害する上で水性塗料及びペーパーミルの白水のような産
業用品中における殺菌剤として溶液中の抗生物質０．１
〜１００ｐｐｍ　の濃度で水性組成物で用いられる。
【００５１】本発明の化合物は様々な医薬製品のいずれ
で用いてもよい。それらはカプセル、粉末形、液体溶液
又は懸濁液で用いられる。それらは様々な手段で投与さ
れるが、主に重要なものは局所的又は非経口的な注射（
静脈内又は筋肉内）による。
【００５２】好ましい運搬経路である注射用の組成物は
アンプル又は多用量容器中単位剤形で製造される。その
組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁液、溶液又は乳
濁液のような形をとり、処方剤を含有してもよい。一方
、活性成分は運搬時に滅菌水のような適切なビヒクルで
再調製される粉末形であってもよい。典型的な適用例で
は軟膏、クリーム、ローション、ペイント又は粉末とし
て疎水性又は親水性ベースで処方される。
【００５３】投与される用量は治療される対象の症状及
びサイズ並びに投与の経路及び頻度に大部分依存してい
るが、注射による非経口経路が全身感染に対して好まし
い。しかしながら、このような問題は抗菌剤分野で公知
の治療原則に従い治療医のルーチン的裁量に任ねられる
。正確な投薬法に影響を与えるもう１つのファクターは
、感染の性質及び治療される個体に特有の個性とは別に
、本発明の選択種の分子量である。
【００５４】単位投薬量毎のヒト運搬用組成物は液体で
も又は個体であっても０．１〜９９％の活性物質を含有
しているが、好ましい範囲は約１０〜６０％である。そ
の組成物は通常約１５〜約１５００ｍｇの活性成分を含
有するが、しかしながら一般には約２５０〜１０００ｍ
ｇ範囲内の投薬量を用いることが好ましい。非経口投与
の場合、単位投薬は通常無菌水溶液中における又は溶液
用の可溶性粉末の形における純粋な化合物Ｉである。
【００５５】式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法はｉ
．ｖ．注入、ｉ．ｖ．ボーラス又はｉ．ｍ．注射による
非経口投与である。
【００５６】成人の場合、式Ｉの抗菌化合物５〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ体重が１日２，３又は４回に分けられた場合に
好ましい。好ましい投与量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１０
００ｍｇであり、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回（ｔ
．ｉ．ｄ．）又は４回（ｑ．ｉ．ｄ．）に分けられる。 更に詳しくは、軽度感染の場合２５０ｍｇｔ．ｉ．ｄ．
又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推められる。高度に感受性の
グラム陽性生物に対する中度感染の場合には、５００ｍ
ｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用量が推められる。 抗生物質感受性の上限で生物に対して重度の生命危機的
な感染の場合には、１０００ｍｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．
ｉ．ｄ．の用量が推められる。
【００５７】子供の場合には、５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重
の用量が１日２，３又は４回に分けられた場合に好まし
く、１０ｍｇ／ｋｇｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．の用
量が通常推められる。
【００５８】式Ｉの抗菌化合物はカルバペネム又は１−
カルバドチアペネムとして知られる広域クラスに属する
。天然カルバペネムはデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）
として知られる腎酵素による攻撃をうけやすい。この攻
撃又は分解はカルバペネム抗菌剤の効力を低下させる。 他方で本発明の化合物はこのような攻撃を有意にはうけ
ずらく、したがってＤＨＰ阻害剤の使用を要しない。し
かしながら，そのような使用は任意であり、本発明の一
部であると考えられる。ＤＨＰの阻害剤及びカルバペネ
ム抗菌剤とのそれらの併用は従来技術で開示されている
〔１９７９年７月２４日付で出願された欧州特許出願第
７９１０２６１６．４号（特許第７，６１４号）及び１
９８２年８月９日付で出願された第８２１０７１７４．
３号（公開第７２，０１４号）明細書参照〕。
【００５９】本発明の化合物はＤＨＰ阻害が望まれるか
又は必要である場合に、前記特許及び公開出願で記載さ
れた適切なＤＨＰ阻害剤と共に組合せ又は用いられる。 このため、引用された欧州特許出願が１）本カルバペネ
ムのＤＨＰ感受性を調べる操作について規定しかつ２）
適切な阻害剤、組合せ組成物及び治療方法について開示
する範囲内までは、それらが参考のためここに組込まれ
る。組合せ組成物中における式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害
剤の好ましい重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ
阻害剤は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチル
チオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
【００６０】本発明は更に下記実施例を参考にして規定
されるが、それらは説明のためであって、限定のためで
はない。すべての温度は℃である。
【００６１】実施例１
【化１９】 ３−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）ナフタレン（１
） 無水ジエチルエーテル３８ｍｌ中３−ブロモ−１−ナフ
トエ酸１．０ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジエ
チルエーテル溶液中０．８６Ｍ水素化リチウムアルミニ
ウム（４４ｍｌ，３．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得ら
れたスラリーをＮ２　雰囲気下で３時間還流撹拌した。 スラリーを室温まで冷却し、湿潤Ｎａ２ＳＯ４を加えた
。得られたスラリーをＭｇＳＯ４　プラグで濾過し、濾
液を減圧下で濃縮して白色残渣７８２．７ｍｇを得た。 シリカゲルプレート上ＣＨ２Ｃｌ２で溶離させて精製し
、白色結晶固体物として３−ブロモ−１−（ヒドロキシ
メチル）ナフタレン７２２．３ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．７９　（ｂｒ　ｓ，　　ＣＨ２ＯＨ），　　５
．１５　（ｓ，　ＣＨ２ＯＨ），　　７．５４　（ｍ，
　ナフチル　−Ｈ６　　及びＨ７），　　７．６６　（
ｓ，ナフチル　−Ｈ２　），７．７９　（ｍ，　ナフチ
ル　−Ｈ５　），　　７．９７　（ｓ，　ナフチル　−
Ｈ４　），　　８．０３　ｐｐｍ　（ｍ，　ナフチル　
−Ｈ８　）．ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３６０５　
ｃｍ−１．
【００６２】実施例２
【化２０】 ３−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ナフタレン（２） 無水ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍｌ中３−ブロモ−１−（ヒドロ
キシメチル）ナフタレン１．４９ｇ（６．３ｍｍｏｌ）
の溶液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（７６
．８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン（１．２３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（１．２２ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）を連続的
に加えた。得られた溶液をＮ２　雰囲気下室温で２時間
撹拌し、しかる後　ＥｔＯＡｃ及び氷／Ｈ２Ｏ　に分配
した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色液体を得
た。粗反応残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル４４ｇ充填及び９：１ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出
）により精製し、澄明液体として標題化合物２．１９ｇ
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　０．１５　（ｓ，ＣＨ３Ｓｉ），　　０．９７　（
ｓ，　（ＣＨ３）３ＣＳｉ），　　５．１７　（ｓ，Ｃ
Ｈ２Ｏ），７．２２−７．９５　ｐｐｍ　（ｍ，　Ａｒ
Ｈ）．
【００６３】実施例３
【化２１】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔１−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−ナフチル
カルボニル〕メチルアゼチジン−２−オン（４）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　無水ＴＨＦ１５ｍｌ中マ
グネシウム屑（１６０ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）の混合物
に前実施例で製造されたブロモナフタレン２（２．０９
ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を停止し、１，２
−ジブロモエタン０．０３５ｍｌをマグネシウム表面の
近くに加えた。加熱して反応を開始させ、しかる後混合
液をＮ２　雰囲気下３０°で２．５時間撹拌した。次い
で熱をとり、黄色グリニャール溶液を下記のように用い
た。無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中（３Ｓ，４Ｒ）
−１−（アリルオキシカルボニルトリフェニルホスホラ
ニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）カ
ルボニル〕メチルアゼチジン−２−オン３（２．１１ｇ
，３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２　雰囲気下−９℃で上
記グリニャール溶液１１．５ｍｌ（約４．６ｍｍｏｌ）
を加えた。反応溶液をＮ２　雰囲気下−９°で５０分間
撹拌し、しかる後飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ
を加えた。 得られた混合液を　ＥｔＯＡｃ及び氷／Ｈ２Ｏ　に分配
した。有機相を分離し、氷／５Ｎ　ＮａＯＨ水溶液で２
回洗浄した。次いで有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色泡状物
３．０９ｇを得た。粗反応残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１５０ｇ充填及び３：２ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃで溶出）により精製し、淡黄色泡状物として標
題化合物２．２４ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　
ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：特にδ　０．１５　（ｓ，
　　ＣＨ３Ｓｉ），　　０．９６　（ｓ，　（ＣＨ３）
３ＣＳｉ），　　１．１８　（ｄ，　Ｊ＝６．９　Ｈｚ
，　　ＣＨ３ＣＨＣＨ），　　５．１８　ｐｐｍ　（ｓ
，　ナフチル　　−ＣＨ２）．ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）
　：　１７４５，　　１６８０，　　１６１５　ｃｍ−
１．
【００６４】実施例４
【化２２】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔１−（ヒ
ドロキシメチル）−３−ナフチルカルボニル〕メチルア
ゼチジン−２−オン（５）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　無
水ＭｅＯＨ３５ｍｌ中アゼチジノン４（２．９ｇ，３．
３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２　雰囲気下０°で０．７５
Ｍメタノール性硫酸溶液（６．６４ｍｌ，４．９８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。 得られた溶液を０°で１．５時間撹拌し、しかる後減圧
下で容量１５ｍｌまで濃縮した。次いで溶液を　ＥｔＯ
Ａｃ及び氷／Ｈ２Ｏ　／飽和水性炭酸水素塩に分配した
。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色泡状物として標
題化合物２．５０ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ　（３００　
ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：特にδ　１．１７　ｐｐｍ
　（ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，　　ＣＨ３ＣＨＣＨ）．
ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３６００，　　１７４５
，　　１６８０，　　１６２０ｃｍ−１．
【００６５】
実施例５
【化２３】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−３−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ア
リル（６）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　 無水キシレン３００ｍｌ中アゼチジノン５（２．５ｇ，
３．３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下室温で数結
晶のヒドロキノンを加えた。溶液をアルゴン雰囲気下１
５５°で２時間撹拌し、しかる後室温まで冷却した。溶
液を減圧下で黄色ペーストに濃縮し、粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ充填及び３：２
ヘキサン：　ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、標題化
合物１．２８ｇを得た。 １ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：δ　
１．４９　（ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ，　　ＣＨ３ＣＨ
），　　１．９６（ｔ，　ＣＨ２ＯＨ），　　３．３　
（ｄｄ，　Ｊ＝１０．０，　１８．１　Ｈｚ，　　ＣＨ
ＣＨ２Ｃ），　　３．４２　（ｍ，　ＣＨＣＨ２Ｃ　　
及び　ＣＨＣＨＣ＝Ｏ），　　４．３１　（ｄｔ，　Ｊ
＝４．４，　　７．８　Ｈｚ，　ＣＨＣＨＣＨ２），　
　４．６７　（ｍ，　ＣＨ３ＣＨＣＨ　　及び　ＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨ２），　　５．１２　（ｄ，　Ｊ＝５．４　
Ｈｚ，　　ＣＨ２ＯＨ），　　５．２９　（ｍ，　ＣＨ
２ＣＨ＝　ＣＨ２），　　５．９０　（ｍ，ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ２），　　７．５４　（ｍ，ナフチル−　Ｈ２，
　Ｈ６，　Ｈ７）　　７．７８　（ｓ，　ナフチル−　
Ｈ４），　７．８４　（ｄｄ，　Ｊ＝１．７，　８．４
　Ｈｚ，　ナフチル−　Ｈ５）　　　８．０５　ｐｐｍ
　（ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ，ナフチル−　Ｈ８）；Ｉ
Ｒ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７８０，　　１７４５，
　　１７２０　ｃｍ−１．ＵＶ　（ジオキサン）　：　
　λｍａｘ　＝　２８８，　３２５　ｎｍ．
【００６６】実施例６
【化２４】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−６−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ア
リル（７）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　 実施例１〜５で記載された場合と同様の方法で、但し６
−ブロモ−１−ナフトエ酸〔Ｍ．Ｊ．Ｓ．デュワー（Ｍ
．Ｊ．Ｓ．Ｄｅｗａｒ）及びＰ．Ｊ．グリスデール（Ｐ
．Ｊ．Ｇｒｉｓｄａｌｅ），ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ，第８４巻，第３５４１頁
，１９６２年〕から出発して、標題化合物を淡黄色泡状
物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．４７　（ｄ，　Ｊ＝６．３５　Ｈｚ，　３Ｈ，
　ＣＨ３），　　３．２５（ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　　
１８．１　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ１ａ），　　３．３７　
（ｄｄ，　Ｊ＝９．０，　１８．１　Ｈｚ，　１Ｈ，　
Ｈ１ｂ），　　３．４２　（ｄｄ，Ｊ＝８．２，　２．
８　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ５），　　４．２８　（ｄｔ，
　Ｊ＝２．８，　９．４　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　
　４．５５−４．７５　（ｍ，　４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ
＝Ｃ），　　５．０８　（ｂｓ，　２Ｈ，　ＡｒＣＨ２
Ｏ），　　５．１−５．４　（ｍ，　５Ｈ，　Ｈ８，−
Ｃ＝ＣＨ２），５．７５−６．０　（ｍ，　２Ｈ，　−
ＣＨ＝Ｃ），　　７．４−７．５５　（ｍ，　３Ｈ，　
ＡｒＨ），　　７．７９　（ｄ，　Ｊ＝１０．９　Ｈｚ
，　１Ｈ，　ＡｒＨ），　　７．８３　（ｓ，　１Ｈ，
　ＡｒＨ），　　８．０４　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝８．
７９，　１Ｈ，　ＡｒＨ），ＩＲ　（ＣＨＣｌ３）：　
３６１０　（ＯＨ），　　１７８０，（　β−ラクタム
），　　１７４５　（カーボネート），　　１７２５ｃ
ｍ−１　（エステル）．ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　＝
　４７８　（Ｍ＋Ｈ）．
【００６７】実施例７
【化２５】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−６−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ア
リル（８）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　 実施例１〜５で記載された場合と同様の方法で、但し６
−ブロモ−２−ナフトエ酸〔Ｌ．Ｇ．アンダーソン（Ｌ
．Ｇ．　Ａｎｄｅｒｓｏｎ）及びＤ．ジョンストン（Ｄ
．　Ｊｏｈｎｓｔｏｎ），　ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ，第６５巻，第２３９頁，
１９４３年〕から出発して、標題化合物を白色泡状物と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５０　（ｄ，　Ｊ＝６．７７　Ｈｚ，　３Ｈ，
　ＣＨ３），　　３．２５−３．５５　（ｍ，　２Ｈ，
　Ｈ１），　　３．４５　（ｄｄ，　Ｊ＝１３．２，　
２．７　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．３２　（ｄ
ｔ，　Ｊ＝２．７，９．５　Ｈｚ，１Ｈ，　Ｈ５），　
　４．５５−４．７５　（ｍ，　４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ
＝Ｃ），　　４．８６　（ｄ，　Ｊ＝５．３７　Ｈｚ，
　２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ），　　５．１−５．４　（ｍ，
　５Ｈ，　Ｈ８，　−Ｃ＝ＣＨ２），　　５．７５−６
．０　（ｍ，　２Ｈ，　−ＣＨ＝Ｃ），　　７．４−７
．５　（ｍ，　２Ｈ，　ＡｒＨ），　　７．７−７．８
５　ｐｐｍ　（ｍ，　４Ｈ，　ＡｒＨ）．ＩＲ　（ＣＨ
Ｃｌ３）：　３６００　（ＯＨ），　　１７８０　（　
β−　ラクタム），　　１７４５　（カーボネート），
　　１７２５ｃｍ−１　（エステル）．ＦＡＢ−ＭＳ：
　　ｍ／ｅ　＝　４７８　（Ｍ＋Ｈ）．
【００６８】実
施例８
【化２６】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−７−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ア
リル（９）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　 実施例１〜５で記載された場合と同様の方法で、但し７
−ブロモ−２−ナフトエ酸〔Ｗ．アドコック（Ｗ．　Ａ
ｄｃｏｃｋ）及びＰ．Ｒ．ウェルズ（Ｐ．Ｒ．　Ｗｅｌ
ｌｓ），オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミス
トリー，第１８巻，第１３５１頁，１９６５年〕から出
発して、標題化合物を淡黄色泡状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．４９　（ｄ，　Ｊ＝６．３５　Ｈｚ，　３Ｈ，
　ＣＨ３），　　３．２８（ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　１
８．１　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ１ａ），　　３．３９　（
ｄｄ，　Ｊ＝８．９，　１８．１　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ
１ｂ），　　３．４４　（ｄｄ，Ｊ＝８．４，　２．８
　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．３２　（ｄｔ，　
Ｊ＝２．８，　９．３　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ５），　　
４．５５−４．７５　（ｍ，　４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ＝
Ｃ），　　４．８５　（ｄ，　Ｊ＝５．６２　Ｈｚ，　
２Ｈ，　ＡｒＣＨ２Ｏ），　　５．１−５．４　（ｍ，
　５Ｈ，　Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２），　　５．７５−６．
０　（ｍ，　２Ｈ，　−ＣＨ＝Ｃ），　　７．４−７．
５５　（ｍ，　２Ｈ，　ＡｒＨ），　　７．７５−７．
８５　ｐｐｍ　（ｍ，　４Ｈ，　ＡｒＨ）．ＩＲ　（Ｃ
ＨＣｌ３）：　３６００　（ＯＨ），　　１７８０，（
　β−　ラクタム），　　１７４５　（カーボネート）
，　　１７２５ｃｍ−１　（エステル）．
【００６９】実施例９
【化２７】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−７−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ア
リル（１０）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　 実施例１〜５で記載された場合と同様の方法で、但し７
−ブロモ−１−ナフトエ酸〔Ｈ．ゴールドスタイン及び
Ｈ．Ａ．フィッシャー，ヘルベチカ・キミカ・アクタ，
第２１巻，第１５１９頁，１９３８年（Ｈ．　Ｇｏｌｄ
ｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　Ｈ．Ａ．　Ｆｉｓｈｅｒ，　Ｈｅ
ｌｖ．　Ｃｈｉｍ．　Ａｃｔａ　　２１，１５１９（１
９３８））〕から出発して、標題化合物を白色泡状物と
して得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５１　（ｄ，　Ｊ＝６．３５　Ｈｚ，　３Ｈ，
　ＣＨ３），　　３．３−３．５　（ｍ，２Ｈ，　Ｈ１
），　　３．４５　（ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　２．８　
Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．３３　（ｄｔ，　Ｊ
＝２．８，　９．９Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ５），　　４．
５５−４．７５　（ｍ，　４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ＝Ｃ）
，　　５．１　（ｄ，　Ｊ＝６．２５　Ｈｚ，　２Ｈ，
　ＡｒＣＨ２Ｏ），　　５．１−５．４　（ｍ，　５Ｈ
，　Ｈ８，　−Ｃ＝ＣＨ２），　　５．７５−６．０　
（ｍ，　２Ｈ，　−ＣＨ＝Ｃ），　　７．４−７．５５
　（ｍ，　３Ｈ，ＡｒＨ），　　７．７５−７．８５　
（ｍ，　２Ｈ，　ＡｒＨ），　　８．２０　ｐｐｍ　（
ｓ，　１Ｈ，　ＡｒＨ）．ＩＲ　（ＣＨＣｌ３）：　３
６１０　（ＯＨ），　　１７８０　（　β−　ラクタム
），　　１７４５　（カーボネート），　　１７２５ｃ
ｍ−１（エステル）．ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　＝　
４７８　（Ｍ＋Ｈ）．
【００７０】実施例１０
【化２８】 ２−トリメチルスタニル−６−ヒドロキシメチルナフタ
レン（１２） 実施例１及び２で記載された場合と同様の方法で、但し
６−ブロモ−２−ナフトエ酸から出発して製造されたブ
ロモナフタレン１１（１．７２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、窒素下で−７８℃に
冷却した。この撹拌溶液にペンタン中ｔ−ＢｕＬｉの１
．７Ｍ溶液（２．２当量、１０．８ｍｍｏｌ、６．３ｍ
ｌ）を加えた。−７８℃で２．５時間後、Ｍｅ３ＳｎＣ
ｌ（１．２当量、５．８８ｍｍｏｌ，１．１７ｇ）を固
体物として加えた。冷浴を取除き、反応液を環境温度に
戻した。４時間後、反応を水で停止した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣を　Ｅｔ２Ｏ　に溶解した。水及び塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濾過し、溶媒を除去
した。残渣を無水ＴＨＦに溶解し、環境温度で５分間Ｔ
ＨＦ中　ｎＢｕ４ＮＦ　の１．０Ｍ溶液（１．１当量、
５．４ｍｍｏｌ，５．４ｍｌ）で処理した。反応を飽和
　ＮＨ４Ｃｌで停止させた後、溶媒を減圧下で除去した
。残渣を　ＥｔＯＡｃに溶解し、水及び塩水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４　）、濾過し、溶媒を減圧下で除去
した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％　ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）による精製及び０℃で　Ｅｔ２Ｏ　／
ヘキサンからの結晶化により、白色固体物としてスタニ
ルアルコール１．３８ｇ（８７％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　０．３４　（ｓ，　９Ｈ），　　１．６９　（ｔ，
　Ｊ＝５．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　　４．８５　（ｄ，
　Ｊ＝６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　　７．４６　（ｄｄ
，　Ｊ＝８．５，　１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　　７．
５７　（ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ，１Ｈ），　　７．７
５−７．８１　（ｍ，　３Ｈ），　　７．９４　ｐｐｍ
　（ｓ，　１Ｈ）．
【００７１】実施例１１
【化２９】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−６−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（トリメチルシリルオキシ）エ
チル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル（１４）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　 乾燥１５ｍｌ受容フラスコに二環式β−ケトエステル１
３（１４３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、磁気撹拌
棒を装備して、系内を窒素で置換した。無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え、１３の溶解時に反応
容器をＮ２　下で−７８℃に冷却した。次いでジイソプ
ロピルアミン（０．０６３ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を
加え、撹拌を１０分間続けた。無水トリフルオロメタン
スルホン酸（０．０７５ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加
え、しかる後更に１５分間撹拌した。次いでトリエチル
アミン（０．０６２ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）しかる後
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．
０８７ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応液
を２０分間撹拌しながら、有機スタネート１２（１４４
ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンア
セトン）ジパラジウム−クロロホルム（８．５ｍｇ，０
．００８２ｍｍｏｌ）及びトリス（２，４，６−トリメ
トキシフェニル）ホスフィン（１７．４ｍｇ，０．０３
３ｍｍｏｌ）を秤量して単一のバイアルにいれ、そのバ
イアルを窒素で置換した。上記反応時間が経過した後、
Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍｌ）しかる後前記で秤量
された固体物を最初の反応混合液に加えた。次いでエー
テル溶液中０．８７Ｍ塩化亜鉛（０．５２ｍｌ，０．４
５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで低温浴を取り除き、反応
容器を微温水浴にいれて、それを素速く環境温度に戻し
た。環境温度に達した後、混合液を１５分間撹拌した。 次いでフラスコの内容物をジエチルエーテル、酢酸エチ
ル及び水含有１２５ｍｌ分液漏斗に注いで反応を停止さ
せた。有機相を分離し、水及び塩水で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで混合液を濾過し
、溶媒を減圧下で除去した。残渣のフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘ
キサン）で所望のカルバペネム１２３ｍｇ（５４％）を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　０．１４　（ｓ，　９Ｈ），　　１．３０　（ｄ，
　Ｊ＝６．２　Ｈｚ，　３Ｈ），　　１．８９　（ｄｄ
，　Ｊ１＝Ｊ２＝６．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　　３．２
２−３．４４　（複雑な　ｍ，　３Ｈ），　　４．２３
−４．３４（複雑な　ｍ，　２Ｈ），　　４．８５　（
ｄ，　Ｊ＝６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　　５．２０　（
ＡＢｑ，　Ｊ　ＡＢ＝１３．７　Ｈｚ，　ΔνＡＢ＝５
４．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　　７．２１　（ｄ，　Ｊ＝
８．７　Ｈｚ，　２Ｈ），　　７．３８　（ｄｄ，　Ｊ
＝８．６，　１．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　　７．４４　
（ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　
　７．６６−７．７６　（複雑な　ｍ，　４Ｈ），　　
７．８８　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝８．７　Ｈｚ，２Ｈ）
． ＩＲ　（ＣＨＣｌ３）：　３６００（ｗ），　　１７７
０（ｓ），　　１７２０（ｍ），　　１６００（ｍ），
　　１５２０（ｓ）ｃｍ−１．ＵＶ　（ＣＨ３ＣＮ）：
　　λｍａｘ　＝　３２０，　　ε＝　５０００；　　
λｍａｘ　＝　２７０，　　ε＝　７２００
【００７２
】実施例１２
【化３０】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−３−ナ
フチル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペネ
−２−エム−３−カルボン酸カリウム（１５）無水　　
ＣＨ２Ｃｌ２　　２ｍｌ及び　ＥｔＯＡｃ　　０．８ｍ
ｌ中カルバペネム６（５１．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム２５．２ｍｇ（０．０２１８ｍｍｏｌ）及び
トリフェニルホスフィン１７．２ｍｇ（０．０６ｍｍｏ
ｌ）の混合物しかる後　ＥｔＯＡｃ溶液中２−エチルヘ
キサン酸１９．２μｌ（０．１２ｍｍｏｌ）及び０．５
Ｍ２−エチルヘキサン酸カリウム２４０．４μｌ（０．
１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３．５
時間撹拌したところ、半透明沈殿物が３０分間後に生成
した。次いで反応液を　Ｅｔ２Ｏ　で希釈し、固体物を
分離し、　Ｅｔ２Ｏ　で２回洗浄し、減圧下で乾燥し、
緑色がかった固体物を得た。粗生成物を逆相ＰＬＣで精
製した（１０００μ、２０×２０ｃｍ逆相シリカゲルＦ
、５℃において　Ｈ２Ｏ中１３％　ＥｔＯＨ　で溶出）
。ＵＶ活性生成物バンドを　ＣＨ３ＣＮ：　Ｈ２Ｏ（４
：１）で８回抽出した。 合わせた水性抽出液をヘキサンで３回洗浄し、ゲルマン
・アクロディスク−ＣＲ（Ｇｅｌｍａｎ　Ａｃｒｏｄｉ
ｓｃ−ＣＲ）　０．４５μフィルターアセンブリーで濾
過し、減圧下で濃縮した。濃縮液を凍結乾燥し、白色綿
毛状固体物として標題化合物３４．２ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　：δ　
１．３４　（ｄ，　Ｊ＝８．３　Ｈｚ，　　ＣＨ３ＣＨ
ＣＨ），　　３．１２　　（ｄｄ，Ｊ＝９．９，　１６
．８　Ｈｚ，　ＣＨＣＨ２Ｃ），　　３．５１　（ｍ，
　ＣＨＣＨ２Ｃ　　及び　ＣＨＣＨＣ＝Ｏ），　４．２
７（ｍ，　ＣＨ３ＣＨＣＨ　及び　ＣＨＣＨＣＨ２），
　　５．０６　（ｓ，　ナフチル−ＣＨ２），　　７．
５３　（ｄ，　Ｊ＝１．５　Ｈｚ，　　ナフチル−　Ｈ
２），　７．６０　（ｍ，　ナフチル−Ｈ６　及び　Ｈ
７），　７．７８　（ｓ，ナフチル−Ｈ４），　　７．
９３　（ｍ，　ナフチル−　Ｈ５），　　８．０８　　
ｐｐｍ　（ｍ，　ナフチル−　Ｈ８　）；ＩＲ　（ヌジ
ョール）：　１７５０，　１５９０　ｃｍ−１．ＵＶ　
（Ｈ２Ｏ）：　　λｍａｘ　＝　２８２，　３１７　ｎ
ｍ．
【００７３】実施例１３
【化３１】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−６−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペネ
−２−エム−３−カルボン酸カリウム（１６）実施例１
２で記載された場合と同様の方法でカルバペネム８（１
１９．２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を脱アリル化し、
灰白色凍結乾燥固体物として標題化合物（４７．２ｍｇ
，４８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　２：１　Ｄ２Ｏ／
ＣＤ３ＣＮ）：δ　１．６５　（ｄ，　Ｊ＝６．３５　
Ｈｚ，　３Ｈ，　ＣＨ３），　　３．５０（ｄｄ，　Ｊ
＝９．７，　１６．７　Ｈｚ，　３Ｈ，　Ｈ１ａ），　
　４．７５−４．９５　（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ１ｂ，　Ｈ
６），　　４．５−５．７　（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ５，　
Ｈ８），　　５．１２　（ｓ，　２Ｈ，　−ＣＨ２−Ｏ
），　　７．８６　（ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ，　１Ｈ
），　　７．９４　（ｄ，Ｊ＝８．７　Ｈｚ，　１Ｈ）
，　　８．１８　（ｓ，　２Ｈ），　　８．１９　（ｄ
，　１Ｈ，　　部分的に不明確），　　８．２４　　ｐ
ｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝８．５　Ｈｚ，　１Ｈ）． ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７５０　（β−ラクタム），　
１５９０　ｃｍ−１（カルボキシレート）． ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：　　λｍａｘ　＝　３１８　ｎｍ；
ε　＝　１７，５００．
【００７４】実施例１４
【化３２】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイルオキシメチル
−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−１−カルバペネ−２−エム−３
−カルボン酸アリル（１７）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　 無水ＣＨ２Ｃｌ２　　１．５ｍｌ中前記カルバペネム６
（４９．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２　
雰囲気下０°でピリジン２５μｌ（０．３ｍｍｏｌ）及
びトリクロロアセチルイソシアネート１３．６μｌ（０
．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２　雰
囲気下０°で３時間撹拌し、しかる後　ＥｔＯＡｃ及び
氷／２．０Ｎ　ＨＣｌ　水溶液に分配した。有機相を分
離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮し、黄色泡状物８０ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　５．７６　ｐｐｍ　（ｓ，　ナフチル−ＣＨ２）． ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３５１０，　　３４００
，　　１８１０，　　１７８０，　　１７４５　ｃｍ−
１．泡状物を無水ＭｅＯＨ１．５ｍｌに溶解し、得られ
た溶液にシリカゲル６０（６１１ｍｇ）を加えた。得ら
れた混合液をＮ２　雰囲気下室温で１．７５時間及び５
°で１８時間撹拌した。次いで反応混合液を濾過し、シ
リカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧
下で濃縮して澄明なフィルムを得、これをシリカゲルＰ
ＬＣ（１０００μ，２０×２０ｃｍＧＦプレート、３：
１ＣＨ２Ｃｌ２：　ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、
澄明なフィルムとして標題化合物４３．８ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．４９　（ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　ＣＨ３Ｃ
ＨＣＨ），　　３．２７　（ｄｄ，　Ｊ＝９．８，　１
８．０　Ｈｚ，　ＣＨＣＨＣＨ２），　　３．３９　（
ｄｄ，　Ｊ＝８．４，　１８　Ｈｚ，　ＣＨＣＨＣＨ２
），　　３．４３　（ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　８，３　
Ｈｚ，　　ＣＨＣＨＣ＝Ｏ），　　４．３４　（ｄｔ，
　Ｊ＝２．９，　９，３　Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨ２），　
　４．６６　（ｍ，　ＣＨ３ＣＨＣＨ　　及び　ＣＨ２
ＣＨ＝ＣＨ２），　　４．８０　（ｂｓ，　ＮＨ２），
　　５．２７　（ｍ，　　ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），５．
５３　（ｓ，　ナフチル−ＣＨ２），　　５．９０　（
ｍ，　ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　　７．５１　（ｍ，　
３　ｘナフチル−　Ｈ），　　７．８３　（ｓ，ナフチ
ル　Ｈ４），　　７．８４　（ｄ，　ナフチル−　Ｈ５
），　　７．９９　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝７．３　Ｈｚ
，　ナフチル　Ｈ８）；ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　
３５３０，　　３４３０，　　１７８０，　　１７４０
ｃｍ−１．ＵＶ　（ジオキサン）　：　　λｍａｘ　＝
　２８７，　３２４　ｎｍ．
【００７５】実施例１５
【化３３】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイルオキシメチル
−３−ナフチル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−
１−カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸カリウム（
１８）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　 無水ＣＨ２Ｃｌ２　　１．６ｍｌ及び　ＥｔＯＡｃ０．
５ｍｌ中４３．７ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の１７の
撹拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム１７．１ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）及びトリフ
ェニルホスフィン１３．０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の
混合物しかる後　ＥｔＯＡｃ溶液中２−エチルヘキサン
酸１４．５μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）及び０．５Ｍ２−
エチルヘキサン酸カリウム１８２．１μｌ（０．０９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＮ２　雰囲気下室
温で２．７５時間及び０°で２時間撹拌した。次いで反
応混合液を　ＥｔＯＡｃで希釈し、固体物を分離し、　
Ｅｔ２Ｏ　で２回洗浄した。次いで固体物を減圧下で乾
燥し、逆相ＰＬＣ（１０００μ，２０×２０ｃｍ逆相シ
リカゲルＦ，５℃において　Ｈ２Ｏ中１３％　ＥｔＯＨ
で溶出）で精製した。ＵＶ活性生成物バンドを　ＣＨ３
ＣＮ：　Ｈ２Ｏ（４：１）で８回抽出した。合わせた水
性抽出液をヘキサンで３回洗浄し、ゲルマン−アクロデ
ィスク−ＣＲ０．４５μフィルターアセンブリーで濾過
し、減圧下で濃縮した。濃縮液を凍結乾燥し、綿毛状白
色固体物として標題化合物２５．４ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　：δ　
１．３３　（ｄ，　Ｊ＝５．８　Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨＣＨ
），　　３．０７（ｄｄ，　Ｊ＝９．３，　１７．０　
Ｈｚ，　ＣＨ２ＣＨＣＨ），　　３．４１　（ｄｄ，　
Ｊ＝８．０，　１６．１　Ｈｚ，　ＣＨ２ＣＨＣＨ），
　　３．５０　（ｍ，　ＣＨＣＨＣ＝Ｏ），　　４．２
７　（ｍ，　ＣＨ３ＣＨＯＨ　　及び　ＣＨＣＨＣＨ２
），　　５．４６　（ｓ，　ナフチル−ＣＨ２），７．
５３　（ｓ，　ナフチル−Ｈ２），　　７．５８　（ｍ
，　ナフチル−　Ｈ６　及び　　Ｈ７），　７．７７　
（ｓ，ナフチル−　Ｈ４），　　７．９１　（ｄ，　Ｊ
＝７．０　Ｈｚ，　ナフチル−Ｈ５），　　７．９８　
ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝９．０　Ｈｚ，　ナフチル−　Ｈ
８）；ＩＲ　（ヌジョール）　：　１７２０，　　１６
００ｃｍ−１．ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：　　λｍａｘ　＝　
２８３，　３１８　ｎｍ．
【００７６】実施例１６
【化３４】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヨードメチル−３−ナフチ
ル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸アリル
（１９）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　 無水ＣＨ２Ｃｌ２　　４ｍｌ中カルバペネム６（１０７
．０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２　雰囲気
下−２０℃でトリエチルアミン（５０．１μｌ，０．３
６ｍｍｏｌ）しかる後塩化メシル（２２．７μｌ，０．
２９ｍｍｏｌ）を加えた。 得られた溶液をＮ２　雰囲気下−２０°で３０分間撹拌
し、しかる後ＣＨ２Ｃｌ２及び氷／２．０Ｎ　ＨＣｌ　
水溶液に分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、澄
明なフィルム１５４．５ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　２．８８　（ｓ，　　ＣＨ３ＳＯ２），　　５．６
８　（ｓ，　ＣＨ２ＯＳＯ２）．粗反応残渣を無水アセ
トン４ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム（６７．５ｍｇ
，０．４５ｍｍｏｌ）を得られた溶液に加えた。溶液を
室温で１．５時間撹拌し、しかる後ＣＨ２Ｃｌ２及び氷
／０．５Ｍ　Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に分配した。有機相
を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮し、黄色フィルムを得た。粗反応
残渣を薄層クロマトグラフィー（２×１０００μ，２０
×２０ｃｍシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中４％　ＥｔＯＡ
ｃで溶出）により精製し、黄色泡状物として標題化合物
１２８．４ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５１　（ｄ，　Ｊ＝６．８　Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ
ＣＨ），　　３．３１　（ｄｄ，　Ｊ＝９．９，　１８
．２　Ｈｚ，　ＣＨ２ＣＨＣＨ），　　３．４１　（ｄ
ｄ，　Ｊ＝８．７，　１８．１　Ｈｚ，　ＣＨ２ＣＨＣ
Ｈ），　　３．４６　（ｄｄ，Ｊ＝２．７，　８．２　
Ｈｚ，　ＣＨ２ＣＨＣＨ），　　４．３３　（ｄｔ，　
Ｊ＝２．８，　９．２　Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨ２　），　
　４．７０　　（ｍ，　ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２　及び　　
ＣＨ３ＣＨＣＨ），　　４．８７　（ｓ，ナフチル−Ｃ
Ｈ２Ｉ），　　５．３　（ｍ，　ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ２
），　　５．９１　（ｍ，　ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　
　７．４３　（ｔ，　Ｊ＝７．１，　７．７　Ｈｚ，　
ナフチル−　Ｈ６），７．５９　（ｄ，　Ｊ＝１．７　
Ｈｚ，　ナフチル−Ｈ１），　　７．６７　（ｔ，　Ｊ
＝７．０，　７．１Ｈｚ，　　ナフチル−　Ｈ７），　
７．８０　（ｓ，ナフチル−　Ｈ４）；　７．７６　（
ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ，　ナフチル−　Ｈ５），８．
０７　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝８．１　Ｈｚ，　ナフチル
−　Ｈ８）．ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　１７８０，
　　１７４５，　　１７２０　ｃｍ−１．
【００７７】
実施例１７
【化３５】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−アジドメチル−３−ナフチ
ル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸アリル
（２０）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　 無水ＤＭＦ３ｍｌ中ヨウ化物１９（７８．９ｍｇ，０．
１３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２　雰囲気下０°でア
ジ化リチウム１３．２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた溶液をＮ２　雰囲気下０°で３０分間撹拌
し、しかる後　ＥｔＯＡｃ及び氷／Ｈ２Ｏ　に分配した
。有機相を分離し、氷水しかる後塩水で４回洗浄した。 有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮し、黄色泡状物として標題化合物６７．８ｍｇを得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（２００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５２　（ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，ＣＨ３ＣＨ
ＣＨ），　　３．３０　（ｄｄ，　Ｊ＝１０．２，　１
７．５　Ｈｚ，　　ＣＨ２ＣＨＣＨ），　　３．４４　
（ｍ，　　ＣＨ２ＣＨＣＨ），　　３．４６７　（ｄｄ
，　Ｊ＝２．５，　８．２　Ｈｚ，　ＣＨＣＨＣ＝Ｏ）
，　　４．３５　（ｄｔ，　Ｊ＝３．３，　９．１　Ｈ
ｚ，　　ＣＨＣＨＣＨ２），　　４．６７　（ｍ，　Ｃ
Ｈ３ＣＨＣＨ及び　ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），　　４．７
７　（ｓ，　ナフチル−ＣＨ２），　　７．４９　（ｓ
，ナフチル−　Ｈ２），　７．５８　（ｍ，　ナフチル
−　Ｈ６　及びＨ７），　　７．８４　（ｓ，　ナフチ
ル−　Ｈ４），　　７．８６　（ｄ，　ナフチル−Ｈ５
），　　７．９９　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝８．０　Ｈｚ
；ナフチル−　Ｈ８）． ＩＲ　（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　２１１０，　　１７８０
，　　１７４８，　１７２５　ｃｍ−１．ＵＶ　（ジオ
キサン）　：λｍａｘ　＝　２８９，　３２６　ｎｍ．
【００７８】実施例１８
【化３６】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ホルミル−３−ナフチル）
−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸アリル（２
１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　塩化メチレン２．５ｍｌ中ア
ルコール６（１００ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液
にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３７．３ｍｇ
，０．３１８ｍｍｏｌ）及び粉末４オングストロームモ
レキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。混合液を室温
で１０分間撹拌し、しかる後テトラ−ｎ−プロピルアン
モニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）３．７ｍｇ（０．
０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣでモニターし、
反応を完了させるため更に２回ＴＰＡＰ（３．７及び５
ｍｇ）を加えた。３０分間後、反応混合液をシリカゲル
３ｇ上酢酸エチルで溶出させて濾過した。濾液の蒸発に
より黄色油状物として標題化合物８５ｍｇ（８５％）を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．４９　（ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈｚ，　３Ｈ，　
ＣＨ３），　　３．２５−３．５０　（ｍ，　３Ｈ，　
Ｈ１，　Ｈ６），　　４．３５　（ｄｄｄ，　Ｊ＝２．
８，　９．０，　９．７　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ５），　
　４．５５−４．８０　（ｍ，４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ＝
Ｃ），　　５．１−５．４　（ｍ，　５Ｈ，　Ｈ８，　
−Ｃ＝ＣＨ２），　　５．７５−６．００　（ｍ，　２
Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ），７．６０（ｄｄ，　Ｊ＝７．６，　
１．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　　７．６９　（ｄｄ，　Ｊ
＝８，　１．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　　７．８７　（ｄ
，　Ｊ＝７．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　　８．０　（ｄ，
　Ｊ＝１．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　　８．０５　（ｂｓ
，　１Ｈ），　　９．１８　（ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ
，１Ｈ），　　１０．３　ｐｐｍ　（ｓ，　１Ｈ，　Ｃ
ＨＯ）．
【００７９】実施例１９
【化３７】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−シアノ−３−ナフチル）−
６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル
〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸アリル（２２
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　 エタノール（０．８８ｍｌ）及びピリジン（０．８８ｍ
ｌ）中アルデヒド２１（８３ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ
）の溶液に０°で塩酸ヒドロキシルアミン（１１．８ｍ
ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間後反応混
合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、　Ｈ２Ｏ
及び塩水で連続洗浄した。ＭｇＳＯ４　で乾燥し、蒸発
させて黄色泡状物を得、これを塩化メチレンに溶解し、
−７０°に冷却した。トリエチルアミン（０．０５１ｍ
ｌ，０．３７ｍｍｏｌ）しかる後無水トリフル酸（０．
０２９ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間後
、赤色反応混合液を酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和　
ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、　Ｈ２Ｏ及び塩水で連
続洗浄した。ＭｇＳＯ４　乾燥及び蒸発で油状物を得、
これをシリカゲル８ｇでフラッシュクロマトグラフィー
（７：３酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色泡状物
として標題化合物７１．６ｍｇ（９０％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．４９　（ｄ，　Ｊ＝６．４　Ｈｚ，　３Ｈ，　
ＣＨ３），　　３．２５−３．４５　（ｍ，２Ｈ，　Ｈ
１），　　３．４７　（ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　８．３
　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．３５　（ｄｄｄ，
　Ｊ＝２．９，　９．０，　９．７Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ
５），　　４．４５−４．８０　（ｍ，　４Ｈ，　−Ｏ
ＣＨ２Ｃ＝Ｃ），　　５．１−５．４　（ｍ，　５Ｈ，
　Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２），　　５．７５−６．０　（ｍ
，　２Ｈ，　−ＣＨ＝Ｃ），　　７．５５−７．７５　
（ｍ，　２Ｈ），　　７．８−８．０　（ｍ，　２Ｈ）
，　　８．０（ｓ，　１Ｈ），　　８．２　ｐｐｍ　（
ｄ，　Ｊ＝８．２　Ｈｚ，　１Ｈ）．ＩＲ　（ＣＨＣｌ
３）：　２２３０　（　ニトリル），　　１７８０　（
β−　ラクタム），　１７４０　（　カーボネート），
　１７３０　ｃｍ−１（エステル）．
【００８０】実施
例２０
【化３８】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−シアノ−３−ナフチル）−
６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペネ−２−エム
−３−カルボン酸カリウム（２３）　　　　　　　　　
　１：１酢酸エチル−塩化メチレン（２．４ｍｌ）中カ
ルバペネム２２（７１．６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）
の溶液に０°で酢酸エチル中２−エチルヘキサン酸カリ
ウムの溶液（０．５Ｍ，０．３１２ｍｌ）、塩化メチレ
ン中２−エチルヘキサン酸の溶液（１．０Ｍ，０．１５
６ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１２ｍｇ，０．０
４６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を連
続的に加えた。混合液を超音波浴中で３０秒間音波処理
し、しかる後０°で１時間撹拌した。反応液を冷エチル
エーテル含有遠心管中にピペットでいれ、固体物を遠心
によりエチルエーテルで２回洗浄して単離した。窒素流
下しかる後減圧下で乾燥後、有機固体物６６ｍｇを得た
。逆相プレパラティブＴＬＣ（４：１　Ｈ２Ｏ／ＣＨ３
ＣＮ　）による精製で淡澄色凍結乾燥固体物１０．１ｍ
ｇ（１８％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　２：１　Ｄ２Ｏ／
ＣＤ３ＣＮ）：δ　１．６２　（ｄ，　Ｊ＝６．３　Ｈ
ｚ，　３Ｈ，　ＣＨ３），　　３．４９（ｄｄ，　Ｊ＝
９．７，　１７　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ１ａ），　　３．
７５−３．９０　（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ１ｂ，　Ｈ６），
　　４．４５−４．７０　（ｍ，２Ｈ，　５Ｈ，　Ｈ８
），　　７．９５−８．１５　（ｍ，　２Ｈ），　　８
．３４　（ｄ，　Ｊ＝７．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　　８
．４３　（ｓ，　１Ｈ），　　８．４５　（ｄ，　１Ｈ
，　不明瞭），　　８．４７　ｐｐｍ　（ｓ，　１Ｈ）
． ＩＲ　（ＫＢｒ）：　２２３０　（ニトリル），　　１
７５０　（β−　ラクタム），　１５９５　ｃｍ−１　
（カルボキシレート）．ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：　　λｍａ
ｘ　＝　２９３　ｎｍ，　ε　＝　１４，０００．
【０
０８１】実施例２１
【化３９】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−６−ナフチル）
−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸アリル（２
４）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　 塩化メチレン１．５ｍｌ中塩化オキサリル（０．０２３
ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７０°でニー
トのジメチルスルホキシド（０．０２３ｍｌ，０．３２
ｍｍｏｌ）を加えた。５分間後、塩化メチレン０．５ｍ
ｌ中アルコール８（１１３ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）
の溶液を滴下した。反応混合液を−７０°で１５分間撹
拌し、しかる後トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ，０
．６５ｍｍｏｌ）を加えた。 温度を−７０°で更に５分間維持し、しかる後２時間か
けて０°まで徐々に加温した。反応混合液をｐＨ７のリ
ン酸緩衝液で反応停止させ、しかる後酢酸エチルで希釈
し、ｐＨ７リン酸緩衝液、水（２ｘ）及び塩水で連続洗
浄した。（ＭｇＳＯ４）乾燥及び蒸発により油状物とし
て標題アルデヒド１０５ｍｇ（９３％）を得たが、これ
は精製を要しなかった。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５１　（ｄ，　Ｊ＝５．６１　Ｈｚ，　３Ｈ，
　ＣＨ３），　　３．２５−３．５０　（ｍ，　３Ｈ，
　Ｈ６，　Ｈ１），　　４．３６　（ｄｔ，　Ｊ＝２．
７５，　９．４　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ５），　　４．５
５−４．８　（ｍ，４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ＝Ｃ），　　
５．１−５．４　（ｍ，　５Ｈ，　Ｈ８，　−Ｃ＝ＣＨ
２），　　５．７５−６．０　（ｍ，　２Ｈ，　−ＣＨ
＝Ｃ），　　７．５６　（ｄ，　Ｊ＝８．６１　Ｈｚ，
　１Ｈ，　ＡｒＨ），　　７．８−８．０　（ｍ，　４
Ｈ，　ＡｒＨ），　　８．３２　（ｓ，　１Ｈ，　Ａｒ
Ｈ），　　　１０．１６　ｐｐｍ　（ｓ，　１Ｈ，　Ｃ
ＨＯ）．
【００８２】実施例２２
【化４０】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−〔Ｅ−２−（シアノ）ビニ
ル〕−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル〕カルバペネ−２−エム−３−
カルボン酸アリル（２５Ｅ）及び（５Ｒ，６Ｓ）−２−
〔２−〔Ｚ−２−（シアノ）ビニル〕−６−ナフチル〕
−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸アリル（２
５Ｚ）　　 アセトニトリル２ｍｌ中アルデヒド２４（６８ｍｇ，０
．１４ｍｍｏｌ）の溶液に（シアノメチレン）トリフェ
ニルホスホラン（６９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合液を室温で３時間撹拌し、しかる後減圧下
で蒸発させた。 ＨＰＬＣ（５０ｃｍワットマン・パーティシル１０シリ
カＭ９カラム、１：４　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより６
ｍｌ／ｍｉｎで溶出）による生成混合物の分離で、無色
油状物として速く溶出するＥ−異性体２５Ｅ（２９ｍｇ
，４０％）及び更に極性のＺ−異性体２５Ｚ（１２ｍｇ
，１７％）を得た。 ２５Ｅ： １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５１　（ｄ，　Ｊ＝６．４１　Ｈｚ，　３Ｈ，
　ＣＨ３），　　３．２５−３．４５　（ｍ，　２Ｈ，
　Ｈ１），　　３．４７　（ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　２
．８　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．３４　（ｄｔ
，　Ｊ＝２．８，　９．４　Ｈｚ，１Ｈ，　Ｈ５），　
　４．６−４．８　（ｍ，　４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ＝Ｃ
），　　５．１−５．４　（ｍ，　５Ｈ，　Ｈ８，　−
Ｃ＝ＣＨ２），　　５．８−６．０　（ｍ，　２Ｈ，　
−ＣＨ＝Ｃ），　　５．９９　（ｄ，　Ｊ＝１６．７　
Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｃ＝ＣＨＣＮ），　　７．５４　（ｄ
，　Ｊ＝１６．７　Ｈｚ，　１Ｈ，　ＣＨ＝ＣＣＮ），
　　７．４５−７．６０　（ｍ，　２Ｈ，　ＡｒＨ），
　　７．７５−７．８５　ｐｐｍ　（ｍ，　４Ｈ，　Ａ
ｒＨ）．ＩＲ　（ＣＨＣｌ３）：　１７８０　（　β−
　ラクタム），　　１７４５　（カーボネート），　１
７２５（エステル），１６２０ｃｍ−１　（オレフィン
）． ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ　＝　４９９　（Ｍ＋Ｈ
）．２５Ｚ： １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５１　（ｄ，　Ｊ＝６．４１　Ｈｚ，　３Ｈ，
　ＣＨ３），　　３．２５−３．４５　（ｍ，　２Ｈ，
　Ｈ１），　　３．４７　（ｄｄ，　Ｊ＝２．９，　８
．４　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．３５　（ｄｔ
，　Ｊ＝２．９，　９．４　Ｈｚ，１Ｈ，　Ｈ５），　
　４．６−４．８　（ｍ，　４Ｈ，　−ＯＣＨ２Ｃ＝Ｃ
），　　５．１−５．４　（ｍ，　５Ｈ，　Ｈ８，　−
Ｃ＝ＣＨ２），　　５．５４（ｄ，　Ｊ＝１２．１　Ｈ
ｚ，　１Ｈ，　Ｃ＝ＣＨＣＮ），　　５．７５−６．０
　（ｍ，　２Ｈ，　−ＣＨ＝Ｃ），　　７．２７　（ｄ
，　Ｊ＝１２．１Ｈｚ，　１Ｈ，　−ＣＨ＝ＣＣＮ），
　　７．５１　（ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　１．７０　Ｈ
ｚ，　１Ｈ，　ＡｒＨ），　　７．８−７．９（ｍ，　
３Ｈ，ＡｒＨ），　　８．０４　（ｄｄ，　Ｊ＝８．６
，　１．７，　１Ｈ，　ＡｒＨ），　　８．１５　ｐｐ
ｍ　（ｓ，　１Ｈ，　ＡｒＨ）．ＩＲ　（ＣＨＣｌ３）
：　１７８０　（　β−　ラクタム），　　１７４５　
（カーボネート），　１７２５（エステル），１６１０
ｃｍ−１　（オレフィン）． ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｅ　＝　４９９　（Ｍ＋Ｈ
）．
【００８３】実施例２３
【化４１】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−〔Ｅ−２−（シアノ）ビニ
ル〕−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル
）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸カリウム（２
６Ｅ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　実施例２０で記載された場合と
同様の方法でカルバペネム２５Ｅ（２９ｍｇ，０．０５
８ｍｍｏｌ）を脱アリル化し、白色凍結乾燥固体物とし
て標題カルバペネム（１３ｍｇ，５４％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　：δ　
１．３５　（ｄ，　Ｊ＝５．９３　Ｈｚ，　３Ｈ，　Ｃ
Ｈ３），　　２．８−３．０　（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ１ａ
），　　３．２５−３．４０　（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ１ｂ
），　　３．４８　（ｂｓ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４
．２−４．４　（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ８，　Ｈ５），　　
５．８５　（ｄ，　Ｊ＝６．４８　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｃ
＝ＣＨＣＮ），　　７．１５−７．６０　ｐｐｍ　（ｍ
，　７Ｈ，　ＡｒＨ，　ＣＨ＝ＣＣＮ）．ＩＲ　（ＫＢ
ｒ）：　２２２０　（ＣＮ），　　１７５０　　（β−
　ラクタム），　　１６００ｃｍ−１（カルボキシレー
ト）． ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ　＝　３４３　ｎｍ，　ε
　＝　２６，２００，　　２７１，ε　＝　２９，２０
０，　　２４３，ε＝　２６，５００．
【００８４】実
施例２４
【化４２】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−〔Ｚ−２−（シアノ）ビニ
ル〕−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル
）カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸カリウム（２
６Ｚ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　実施例２０で記載された場合と
同様の方法でカルバペネム２５Ｚ（１２ｍｇ，０．０２
４ｍｍｏｌ）を脱アリル化し、白色凍結乾燥固体物とし
て標題カルバペネム（６．３ｍｇ，６３％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　：δ　
１．３７　（ｄ，　Ｊ＝６．４７　Ｈｚ），　３Ｈ，　
ＣＨ３），　　３．１８　（ｄｄ，　Ｊ＝１６．４，　
１０．０　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ１ａ），　　３．５０−
３．６５　（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ１ｂ，　Ｈ６），　　４
．２５−４．４５　（ｍ，　２Ｈ，Ｈ８，　Ｈ５），　
　５．７３　（ｄ，　Ｊ＝１２．２　Ｈｚ，　１Ｈ，　
Ｃ＝ＣＨＣＮ），　　７．４５−８．１５　ｐｐｍ　（
ｍ，　７Ｈ，ＡｒＨ，　ＣＨ＝ＣＣＮ）．ＩＲ　（ＫＢ
ｒ）：　２２２０　（ＣＮ），　　１６５０　　（β−
　ラクタム），　　１６００ｃｍ−１（カルボキシレー
ト）． ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ　＝　３４３　ｎｍ，　ε
　＝　２４，８００　；　２６９　ｎｍ，　　ε　＝　
２８，６００　；　２４２　ｎｍ，ε　＝　２６，００
０．
【００８５】実施例２５
【化４３】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（２−カル
ボキシ−６−ナフチルカルボニル）メチルアゼチジン−
２−オン（２８）（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシ
カルボニルトリフェニルホスホラニリデン）メチル−３
−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−（２−ヒドロキシメチル−６−ナフチルカルボニ
ル）メチルアゼチジン−２−オン２７を実施例１〜４で
記載されたように製造したが、但し６−ブロモ−２−ナ
フトエ酸（Ｌ．Ｇ．アンダーソン及びＤ．ジョンストン
，ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィ，第６５巻，第２３９頁，１９４３年）から出発した
。アセトン（１２ｍｌ）中カルビノール２７（５００ｍ
ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０°に冷却し、ジョー
ンズ試薬（２Ｎ，０．９９５ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）
を加えた。 ３０分間後，氷浴を取除き、反応液を室温で６時間撹拌
し、しかる後イソプロピルアルコール及び硫酸ナトリウ
ムで反応停止させた。混合液を濾過し、トルエン存在下
で蒸発乾固させ、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗
浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発により固体物４６
７ｍｇを得、これをシリカゲル３４ｇでフラッシュクロ
マトグラフィー（１０％メタノール−塩化メチレン）に
より精製して標題化合物１７１ｍｇ（３３．５％）を得
た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．１７　　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝６．０４，　３
Ｈ，　−ＣＨ３）．
【００８６】実施例２６
【化４４】 （３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルワスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−（２−カル
バモイル−６−ナフチルカルボニル）メチルアゼチジン
−２−オン（２９）　　テトラヒドロフラン６ｍｌ中前
記実施例で製造されたカルボン酸２８（１１６ｍｇ，０
．１５１ｍｍｏｌ）及び１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール（３６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で
撹拌した。２時間後水性水酸化アンモニウム（１：１Ｈ
２Ｏ／ＴＨＦ　３．０ｍｌ中０．５０Ｍ）を４時間かけ
て少しずつ加えた。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、
水及び塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発に
より油状物８８ｍｇを得、これをシリカゲル１０ｇでフ
ラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール−塩化
メチレン）により精製して標題化合物４６ｍｇ（３９％
）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　＝　７６９　（Ｍ＋Ｈ）．１
Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：δ
　１．１７　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝６．２９，　３Ｈ，
　−ＣＨ３）．
【００８７】実施例２７
【化４５】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−カルバモイル−６−ナフチ
ル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）
エチル〕カルバペネ−２−エム−３−カルボン酸アリル
（３０）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　 ｐ−キシレン３ｍｌ中カルバメート２９（４０ｍｇ，０
．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間還流し、しかる
後蒸発乾固させ、黄色油状物２９ｍｇを得た。シリカゲ
ルプレパラティブＴＬＣ（７．５：２：０．５酢酸エチ
ル：塩化メチレン：メタノール）による精製で標題カル
バペネム１０ｍｇ（３１％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　１．５０　（ｄ，　Ｊ＝６．３５　Ｈｚ，　３Ｈ，
　−ＣＨ３），　　３．２５−３．４４　（ｍ，　２Ｈ
，　Ｈ１ａ，ｂ），　　３．４７　（ｄｄ，　Ｊ＝８．
１８，　２．８６　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．
３４　（ｍ，　１Ｈ，　Ｈ５），４．６５−４．７２　
（ｍ，　４Ｈ，　Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−Ｏ），　　５．１３
−５．４０　（ｍ，　５Ｈ，　Ｈ８，　ＣＨ２＝Ｃ），
　５．７５−６．０５　（ｍ，　２Ｈ，　Ｃ＝ＣＨ−）
，　６．１−６．４　（ｂｓ，　２Ｈ，　−ＮＨ２），
　　７．５１　（ｄｄ，　Ｊ＝８．４８，　１．６４　
Ｈｚ，　１Ｈ），７．８３−７．８８　（ｍ，　４Ｈ）
，　　８．３０　ｐｐｍ　（ｓ，　１Ｈ）．ＩＲ　（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）　：　１７８０　（　β−　ラクタム），
　　１７５０（カーボネート），　１７２０　（エステ
ル），１６８０　　ｃｍ−１（アミド）．
【００８８】
実施例２８
【化４６】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−カルバモイル−６−ナフチ
ル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペネ−２
−エム−３−カルボン酸カリウム（３１）　　　　酢酸
エチル（０．１７ｍｌ）−塩化メチレン（０．０６ｍｌ
）中カルバペネム３０（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ
）の溶液に２−エチルヘキサン酸カリウム（ＥｔＯＡｃ
　０．０４２ｍｌ中０．５Ｍ，０．０２１ｍｍｏｌ）、
２−エチルヘキサン酸（ＣＨ２Ｃｌ２０．０２１ｍｌ中
１．０Ｍ，０．０２１ｍｍｏｌ）並びに塩化メチレン０
．１ｍｌ中トリフェニルホスフィン（１．６ｍｇ，０．
００６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（２．４ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）
の溶液を連続的に加えた。反応液を室温で３０分間撹拌
したが、その際に淡黄色沈殿物が生成した。 混合液を氷冷エチルエーテル２ｍｌに滴下し、沈殿物を
遠心回収し、エチルエーテルで洗浄した。乾燥後、淡黄
色固体物７．６ｍｇを得、これを逆相プレパラティブＴ
ＬＣ（１：６ＣＨ３ＣＮ　：　Ｈ２Ｏ）により精製し，
凍結乾燥固体物として標題化合物４．２ｍｇ（４９％）
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　２：１　Ｄ２Ｏ　
：　ＣＤ３ＣＮ）　：δ　１．６５　（ｄ，　Ｊ＝６．
３５　Ｈｚ，　３Ｈ，　−ＣＨ３），３．５２　（ｄｄ
，　Ｊ＝９．５８，　１６．２９　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ
１ａ），　　３．８２−３．９３　（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ
１ｂ，Ｈ６），　　４．５８−４．７０　（ｍ，　２Ｈ
，　Ｈ５，　Ｈ８），　　８．００−８．７３　ｐｐｍ
　（ｍ，　６Ｈ，　ＡｒＨ）．ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：λｍ
ａｘ　＝　３２８　ｎｍ；ε　＝　１４，２００．ＩＲ
　（ＫＢｒ）：　１７５０　（　β−　ラクタム），　
　１６７０（アミド），　１６００　ｃｍ−１（　カル
ボキシレート）．
【００８９】実施例２９
【化４７】 ２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
ナフタレン（３２）塩化メチレン６７ｍｌ中６−ブロモ
−２−ナフトール（３．００ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）
の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．１６４ｇ，
１．３４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド（２．６４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液
を０°に冷却し、トリエチルアミン（２．６０ｍｌ，１
８．７ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後に反応混合液
を酢酸エチルで希釈し、飽和　ＮＨ４Ｃｌ，Ｈ２Ｏ　及
び塩水で連続洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発及び
シリカゲル１３０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー
（１：４ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）による精製で標題化
合物３．８３ｇ（８５％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　：
δ　　０．２６　　（ｓ，　　６Ｈ，　　ＳｉＭｅ２）
，　　　　１．０４　　（ｓ，　　９Ｈ，　　Ｓｉｔ−
Ｂｕ），７．１１　　（ｄｄ，　　Ｊ＝７．９，　　２
．２　　Ｈｚ，　　１Ｈ），　　　　７．１７　　（ｓ
，　　１Ｈ），　　　　７．４９　　（ｄｄ，　　Ｊ＝
８．８，　　２．０　　Ｈｚ，１Ｈ），　　７．５７（
ｄ，　　Ｊ＝８．８　　Ｈｚ，　　１Ｈ），　　７．６
４（ｄ，　　Ｊ＝８．８　　Ｈｚ，　　１Ｈ），　　７
．９３　　ｐｐｍ　　（ｓ，　　１Ｈ）．
【００９０】
実施例３０
【化４８】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−６−ナフチル
）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペネ−２−
エム−３−カルボン酸カリウム（３３）　　　　　　実
施例３〜５及び１２で記載された場合と同様の方法で、
但し２−ブロモ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ナフタレン３２から出発して、標題化合物を灰白色
凍結乾燥固体物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ　　（３００　　ＭＨｚ，　　Ｄ２Ｏ）　
　：δ　１．３４　（ｄ，　Ｊ＝６．４１　Ｈｚ，　３
Ｈ，　ＣＨ３），　　３．０７　（ｄｄ，　Ｊ＝９．７
，　１６．９　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ１ａ），　　３．４
５　（ｄｄ，　Ｊ＝８．５，　１６．９　Ｈｚ，　１Ｈ
，　Ｈ１ｂ），　　３．４９　（ｄｄ，　Ｊ＝５．８，
　２．８　Ｈｚ，　１Ｈ，　Ｈ６），　　４．２０−４
．３５　（ｍ，　２Ｈ，　Ｈ８，　Ｈ５），　　７．１
６　（ｄｄ，　Ｊ＝８．９，　２．４Ｈｚ，　１Ｈ），
　　７．２２　（ｄ，　Ｊ＝２．３　Ｈｚ，　１Ｈ），
　　７．４５　（ｄｄ，　Ｊ＝８．６，　１．７　Ｈｚ
，　１Ｈ），　　７．６７　（ｄ，　Ｊ＝８．６　Ｈｚ
，　１Ｈ），　　７．７０　（ｓ，　１Ｈ），　　７．
７８　ｐｐｍ　（ｄ，　Ｊ＝８．９　Ｈｚ，　１Ｈ）．
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　１７４５　（　β−　ラクタム）
，　　１５８０ｃｍ−１（　カルボキシレート）． ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ　＝　３１８　ｎｍ，　ε
　＝１４，８００．
【００９１】実施例３１〜３３ 前実施例で記載されたように操作して、下記化合物を同
様に製造した：
【化４９】

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記式の化合物： 【化１】 〔上記式中：ＲはＨ又はＣＨ３　である；Ｒ１　及びＲ
    ２　は各々独立してＨ，ＣＨ３−，　ＣＨ３ＣＨ２−，
    　（ＣＨ３）２ＣＨ−，　ＨＯＣＨ２−，　ＣＨ３ＣＨ
    （ＯＨ）−，　　（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）−，　　ＦＣ
    Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）−，　Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＨ）−，　Ｆ
    ３ＣＣＨ（ＯＨ）−，　　ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−，　ＣＨ
    ３ＣＦ２−　又は　（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）−である；Ｒ
    ａ　は各々独立して水素及び下記基からなる群より選択
    されるが、但し４つのＲａ　基のうち１つは水素以外で
    ある： ａ）トリフルオロメチル基：　−ＣＦ３　；ｂ）ハロゲ
    ン原子：　−Ｂｒ，　−Ｃｌ，−Ｆ又は−Ｉ；ｃ）Ｃ１
    　−Ｃ４　　アルコキシ基：　−０Ｃ１−４　アルキル
    　（アルキルは場合によりＲｑ　で一置換されており、
    ここでＲｑ　とは　−ＯＨ，　−ＯＣＨ３，　−ＣＮ，
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，　−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２，　ＣＨＯ，
    　−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２，　−ＳＯ２ＮＨ２，　
    −ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，　−ＳＯＣＨ３，　−ＳＯ２
    ＣＨ３，　−Ｆ，−ＣＦ３，　　−ＣＯＯＭａ　（Ｍａ
    　は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニルである）
    、テトラゾリル（結合箇所はテトラゾール環の炭素原子
    であり、窒素原子の１つは前記のようなＭａ　で一置換
    されている）及び　−ＳＯ３Ｍｂ　（Ｍｂ　は水素又は
    アルカリ金属である）からなる群より選択される基であ
    る）； ｄ）ヒドロキシ基：　−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシ基：　　−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（
    Ｒｓ　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであるが、そ
    の各々は前記で定義したようなＲｑ　で場合により一置
    換されている）； ｆ）カルバモイルオキシ基：　　−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
    ｙ　）Ｒｚ（Ｒｙ　及びＲｚ　は各々独立してＨ、Ｃ１
    −４　アルキル（場合により前記で定義したようなＲｑ
    　で一置換されている）、一緒になって環（場合により
    前記で定義したようなＲｑ　で置換されている）を形成
    する３〜５員アルキレン基又は一緒になって環（環は場
    合により前記で定義したようなＲｑ　で一置換されてい
    る）を形成する−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，　−Ｓ
    （Ｏ）２−　で介在された２〜４員アルキレン基である
    ）； ｇ）イオウ基：　−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　（ｎ＝０〜２
    ；Ｒｓ　は前記と同義である）； ｈ）スルファモイル基：　−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　
    （Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同義である）； ｉ）アジド：Ｎ３　； ｊ）ホルムアミド基：　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ
    （Ｒｔ　はＨ又はＣ１−４　アルキルであるが、そのア
    ルキルは場合により前記で定義したようなＲｑ　で一置
    換されている）； ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルアミノ基：
    　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル（Ｒｔ
    　　は前記と同義である；アルキル基は場合により前記
    で定義したような　　Ｒｑ　で一置換されている）；ｌ
    ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ基：
    　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　アルキル（
    Ｒｔ　は前記と同義である；アルキル基は場合により前
    記で定義したようなＲｑ　で一置換されている）； ｍ）ウレイド基：　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
    　ｙ　）Ｒｚ　（Ｒｔ　，Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同
    義である）；ｎ）スルホンアミド基：　　−Ｎ（Ｒｔ　
    ）ＳＯ２Ｒ　ｓ　（Ｒｓ　及びＲｔ　は前記と同義であ
    る）； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：　−（Ｃ＝
    Ｏ）Ｈ　　又は　−ＣＨ（ＯＣＨ３）２　； ｑ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニル基（カルボ
    ニルはアセタール化されている）：　−Ｃ（ＯＣＨ３）
    ２Ｃ１−４アルキル（　アルキルは場合により前記で定
    義したようなＲｑ　で一置換されている）； ｒ）カルボニル基：　−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓ　は前
    記と同義である）； ｓ）ヒドロキシイミノメチル基（酸素又は炭素原子は場
    合によりＣ１　−Ｃ４　アルキル基で置換されている）
    ：　−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は
    前記と同義であるが、但しそれらは互いに結合して環を
    形成することはない）；ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキ
    シ）カルボニル基：　−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル
    （アルキルは場合により前記で定義したようなＲｑ　で
    一置換されている）； ｕ）カルバモイル基：　−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ
    　（Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同義である）； ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４
    　アルコキシ）カルバモイル基（窒素原子は更にＣ１　
    −Ｃ４　アルキル基で置換されていてもよい）：　−（
    Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ　ｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は
    前記と同義であるが、但しそれらは互いに結合して環を
    形成することはない）；ｗ）チオカルバモイル基：　−
    （Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は前
    記と同義である）； ｘ）カルボキシル：　−ＣＯＯＭｂ　（Ｍｂ　は前記と
    同義である）； ｙ）チオシアネート：　−ＳＣＮ　； ｚ）トリフルオロメチルチオ：　−ＳＣＦ３；ａａ）　
    テトラゾリル（結合箇所はテトラゾール環の炭素原子で
    ある；窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は場合に
    より前記で定義したようなＲｑ　で置換されたＣ１　−
    Ｃ４　アルキルで一置換されている）；ａｂ）　ホスホ
    ノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２〕；アルキルホスホノ〔Ｐ＝
    Ｏ（ＯＭｂ　）−〔Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）〕〕；ア
    ルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（Ｃ１−４
    　アルキル）〕；ホスホラミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）Ｎ
    （Ｒｙ　）Ｒｚ　及び　　Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）ＮＨＲｘ
    　〕；スルフィノ（ＳＯ２Ｍｂ　）　；　　スルホ（Ｓ
    Ｏ３Ｍ　ｂ　）　；構造　ＣＯＮＭ　ｂ　ＳＯ２Ｒｘ　
    、ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ２ＮＭ
    　ｂ　ＣＯＮ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　から選択されるアシル
    スルホンアミド；　　及びＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮからな
    る群より選択される陰イオン官能基（Ｒｘ　はフェニル
    又はヘテロアリールである（ヘテロアリールは環原子５
    〜６を有する単環式芳香族炭化水素基であって、その場
    合に炭素原子が結合箇所であり、炭素原子の１つは窒素
    原子で置き換えられ、もう１つの炭素原子は場合により
    Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、更
    に１〜２個の炭素原子は場合により窒素ヘテロ原子で置
    き換えられている；フェニル及びヘテロアリールは場合
    により前記で定義したようなＲｑ　で一置換されている
    ）；Ｍｂ　は前記と同義である；Ｒｙ　及びＲｚ　は前
    記と同義である）； ａｃ）　Ｃ５　−Ｃ７　シクロアルキル基（環内炭素原
    子の１つはＯ，Ｓ，ＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
    ル）から選択されるヘテロ原子で置き換えられ、更にも
    う１つの炭素原子はＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
    ル）で置き換えてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接した
    少なくとも１つの炭素原子はその結合された水素原子の
    双方で１つの酸素により置き換えられてカルボニル部分
    を形成しており、環内に１個又は２個のカルボニル部分
    が存在する）；ａｄ）　場合により前置換基ａ）〜ａｃ
    ）及び前記で定義したようなＲｑ　で場合により置換さ
    れたフェニルのうち１つで一置換されたＣ２　−Ｃ４　
    アルケニル基；ａｅ）　場合により前置換基ａ）〜ａｃ
    ）のうち１つで一置換されたＣ２　−Ｃ４　アルキニル
    基；ａｆ）　Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基； ａｇ）　前置換基ａ）〜ａｃ）のうち１つで一置換され
    たＣ１　−Ｃ４　アルキル； ａｈ）　２−オキサゾリジノニル基（結合箇所はオキサ
    ゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は場合によ
    りＳ及び　ＮＲ　ｔ　（Ｒｔ　は前記と同義である）か
    ら選択されるヘテロ原子で置き換えられ、オキサゾリジ
    ノン環の飽和炭素原子のうち１つは場合により前置換基
    ａ）〜ａｇ）のうち１つで一置換されている）； Ｍはｉ）　　水素； ｉｉ）　　　薬学上許容されるエステル化基又は除去可
    能なカルボキシル保護基； ｉｉｉ）　　アルカリ金属又は他の薬学上許容される陽
    イオンから選択される〕。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１　が水素であり、Ｒ２　が　（Ｒ
    ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−　又は　（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ
    （Ｆ）−である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒａ　が各々独立して水素及び下記基
    ：−ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｎａ−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
    Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＦ３
    −Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　−Ｃｌ−Ｂｒ　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　−Ｉ−ＯＨ　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＯＣＯＣ
    Ｈ３　−ＯＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　−ＳＣＨ３　−ＳＯＣＨ３　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２ＣＨ
    ３−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ＳＯ２ＮＨ２　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ
    ２Ｎ（ＣＨ３）２　−ＮＨＣＨＯ　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　−ＮＨＣＯＣＨ３−ＮＨ
    ＣＯ２ＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　−ＮＨＳＯ２ＣＨ３−ＣＮ　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨＯ−ＣＯＣＨ３
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−
    ＣＯＣＨ２ＯＨ−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３　−ＣＨ
    ＝ＮＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　
    　　−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ２ＣＯ２Ｈ−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ
    ２ＣＯ２Ｍｅ　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯ２
    ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ３−ＣＯＮ
    （ＣＨ３）２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮ−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２　
    　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ
    Ｏ２Ｈ−ＣＯＮＨＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　−ＣＯＮＨＯＣＨ３　−　テトラゾリ
    ル　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯ２Ｎａ−Ｓ
    ＣＦ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　−ＰＯ３ＮａＨ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ
    ２　−ＳＯ３Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　−ＳＯ２ＮＨＣＮ−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ
    ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝Ｃ
    ＨＣＮ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｎａ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ
    ＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｃ
    ≡Ｃ−ＣＮ−ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　−ＣＨ２Ｎ３−ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２
    ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ＣＨ２Ｉ． からなる群より選択されるが、但し４つのＲａ　基のう
    ち１つは水素以外である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　下記式の化合物： 【化２】 〔上記式中Ｒ，Ｒ１　，Ｒ２　，Ｒａ　（それは水素以
    外である）及びＭは下記のとおりである： 　　　＃　　　　　　Ｒ　　　　　　　Ｒ１　　　　　
    　　　　Ｒ２　　　　　　　　　　Ｍ　　　　　　　Ｒ
    ａ　　　　　　　　　　　　　Ｒａ位置　　　１　　　
    　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｆ）Ｃ
    Ｈ３　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　　　　
    　　　　　　　　　１　　　　２　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
    　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　　　　　　　　　　　
    　　５　　　　３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
    　　−ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　６　　　　
    ４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　
    　　　　　　　　　　　　　７　　　　５　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
    　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　　　　　　　
    　　　　　　８　　　　６　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ
    ＋　　　　　−ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　８
    　　　　７　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−
    ＯＣＨ２ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　１　　　　８　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ
    ）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＯＣＨ２ＣＨ２
    ＯＨ　　　　　　　　７　　　　９　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
    　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＦ３　　　　　　　　　　　
    　　　１　　　１０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　
    　　　−Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　
    １１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃｌ　
    　　　　　　　　　　　　　　６　　　１２　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
    ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−Ｂｒ　　　　　　　　
    　　　　　　　７　　　１３　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎ
    ａ＋　　　　　−Ｆ　　　　　　　　　　　　１，６，
    ７，８　　１４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　
    　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　６，７　　　１５
    　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（
    ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＯＣＯＣＨ
    ３　　　　　　　　　　　７　　　１６　　　　　−Ｈ
    　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　
    　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＯＣＯＮＨ２　　　　　　
    　　　　　１　　　１７　　　　　−Ｈ　　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋
    　　　　　−ＳＣＨ３　　　　　　　　　　　　　１　
    　　１８　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−Ｓ
    ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　７　　　１９　　　
    　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）
    ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＯ２ＣＨ３　　
    　　　　　　　　　１　　　２０　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
    　Ｎａ＋　　　　　−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　
    　　１　　　２１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
    　　−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　６　　　２
    ２　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＳＣＨ２
    ＣＯＮＨ２　　　　　　　　１　　　２３　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
    　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＯ２ＮＨ２　　　　　
    　　　　　　１　　　２４　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ
    ＋　　　　　−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　１，５
    　　　２５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−ＣＦ２ＣＨ３　　　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−
    ＮＨＣＨＯ　　　　　　　　　　６，８　　　２６　　
    　　　−ＣＨ３　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ
    ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＮＨＣＯＣＨ３
    　　　　　　　　６，８　　　２７　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
    　　　Ｋ＋　　　　　−ＮＨＣＯ２ＣＨ３　　　　　　
    　１，６　　　２８　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
    　　　−ＮＨＳＯ２ＣＨ３　　　　　　　　　１　　　
    ２９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＣ
    Ｈ３　　　　　　　　　　　　１　　　３０　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
    ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＣＨ２ＯＨ　　　
    　　　　　　　６　　　３１　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎ
    ａ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３　　　　　　　　　
    ６　　　３２　　　　　−ＣＨ３　　　　−Ｈ　　　　
    　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　
    −ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯ２Ｎａ　　　　７　　　３３　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣ
    Ｍｅ２ＣＯ２Ｈ　　　　１　　　３４　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　
    　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ２ＣＯ２Ｍ
    ｅ　　　８　　　３５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ
    　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　
    　　　　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　１　　
    　３６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−
    ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯ
    ＮＨＣＨ３　　　　　　　　　　８　　　３７　　　　
    　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
    Ｈ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮ（ＣＨ３）２
    　　　　　　　　６　　　３８　　　　　−Ｈ　　　　
    　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　
    　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮ　　　　　　　
    　１　　　３９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　
    　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２　　　　　１　　　４０
    　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（
    ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨＣ
    Ｈ２ＣＯ２Ｈ　　　　　　６　　　４１　　　　　−Ｈ
    　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　
    　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯＮＨＯＨ　　　　　　
    　　　　　１　　　４２　　　　　−Ｈ　　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋
    　　　　　−ＣＯＮＨＯＣＨ３　　　　　　　　　７　
    　４３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−
    ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−　テ
    トラゾリル　　　　１　　　４４　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
    　Ｎａ＋　　　　　−ＳＣＦ３　　　　　　　　　　　
    　　１　　　４５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　−Ｈ　　　　
    　　−ＰＯ３ＮａＨ　　　　　　　　　　　７　　　４
    ６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ
    ＳＯ２Ｐｈ　　　　　　　　７　　　４７　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
    　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２　
    　　　　　　１　　　４８　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ
    ＋　　　　　−ＳＯ３Ｎａ　　　　　　　　　　　　７
    　　　４９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−
    ＳＯ２ＮＨＣＮ　　　　　　　　　　１　　　５０　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｆ）
    ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＳＯ２ＮＨＣＯ
    ＮＨ２　　　　　　　１　　　５１　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
    　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　　
    　　　８　　　５２　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
    　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２　　　　　　　１　　　
    ５３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
    Ｈ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＨ＝
    ＣＨＣＯ２Ｎａ　　　　　　　７　　　５４　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
    ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ２　
    　　　　　　１　　　５５　　　　　−ＣＨ３　　　　
    −Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ
    ＋　　　　　−Ｃ≡Ｃ−ＣＮ　　　　　　　　　　１　
    　　５６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −ＣＨ２ＣＨ３　　　　　　　　　Ｋ＋　　　　　−Ｃ
    Ｈ２Ｎ３　　　　　　　　　　　　８　　　５７　　　
    　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）
    ＣＨ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ
    　　　　　　　　　７　　　５８　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ２ＣＨ３　　　　　　　
    　　Ｋ＋　　　　　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　
    　　３　　　５９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
    　　−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　１　　　６
    ０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨＯ　
    　　　　　　　　　　　　　５　　　６１　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
    　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨＯ　　　　　　　　
    　　　　　　６　　　６２　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ
    ＋　　　　　−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　７
    　　　６３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−
    ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　８　　　６４　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ
    ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　
    　　　　　　　　　　１　　　６５　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
    　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　　　　　
    　　　５　　　６６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
    　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　　　　　　　　６　　　
    ６７　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝
    ＮＯＨ　　　　　　　　　　　７　　　６８　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
    ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　
    　　　　　　　８　　　６９　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　
    Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　
    １　　　７０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　
    　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　
    −ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　５　　　７１　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　
    　　　　　　　　　　　６　　７２　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３　　　　
    　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　
    　　　７　　　７３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
    　　　−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　８　　　
    ７４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｃ
    Ｈ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯ２
    Ｎａ　　　　　　　　　　　　１　　　７５　　　　　
    −Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
    ３　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯ２Ｎａ　　　　　
    　　　　　　　５　　　７６　　　　　−Ｈ　　　　　
    　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　Ｎ
    ａ＋　　　　　−ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　　　　　
    ６　　　７７　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　
    　　−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ３　　　　　　Ｎａ＋　　　　　
    −ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　　　　　７　　　７８　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ２Ｏ
    Ｈ　　　　　　　　　Ｎａ＋　　　　　−ＣＯ２Ｎａ　
    　　　　　　　　　　　８　　　７９　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　
    　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　
    　　　　８　　　８０　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ
    　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　
    　　　　−ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　５　　
    　８１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−
    ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ
    ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　６　　　８２　　　　
    　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
    Ｈ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ２ＯＨ　　　　
    　　　　　　　　７　　　８３　　　　　−Ｈ　　　　
    　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　
    　Ｋ＋　　　　　−ＣＨ２Ｎ３　　　　　　　　　　　
    　１　　　８４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　
    　−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２　　　　　　　　１　　　８５
    　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（
    ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＮ　　　
    　　　　　　　　　　　　１　　　８６　　　　　−Ｈ
    　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　
    　　　　　Ｋ＋　　　　　−（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　
    　　　　　１　　　８７　　　　　−Ｈ　　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋
    　　　　　−（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　１　
    　　８８　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−Ｃ
    Ｈ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　１　　　８９　　　
    　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）
    ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−ＣＯＮＨ２　　　
    　　　　　　　　　７　　　９０　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
    　　Ｋ＋　　　　　−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　
    　　７　　　９１　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　
    　　−（Ｚ）−ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　７　　　９
    ２　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ
    （ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　−（Ｅ）−
    ＣＨ＝ＣＨＣＮ　　　　　　７　 　　　＃　　　　　　Ｒ　　　　　　　Ｒ１　　　　　
    　　　　Ｒ２　　　　　　　　　　Ｍ　　　　　　　Ｒ
    ａ　　　　　　　　　　　　　Ｒａ′　　９３　　　　
    　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
    Ｈ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−Ｆ　　　　　　　
    　　　　７−ＣＨ２ＯＨ　　　９４　　　　　−Ｈ　　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　
    　　　Ｋ＋　　　　　１−Ｆ　　　　　　　　　　　７
    −ＣＨＯ　　　９５　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
    　　　１−Ｆ　　　　　　　　　　　７−ＣＯＮＨ２　
    　　９６　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−
    ＳＯＣＨ３　　　　　　　７−ＣＨＯ　　　９７　　　
    　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）
    ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−ＳＯＣＨ３　　
    　　　　　８−ＣＨＯ　　　９８　　　　　−Ｈ　　　
    　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　
    　　Ｋ＋　　　　　１−ＣＮ　　　　　　　　　　７−
    ＳＯＣＨ３　　９９　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　
    　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　
    　　　１−ＣＯＮＨ２　　　　　　　７−ＣＨ２ＯＨ　
    　１００　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　
    −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−
    ＣＯＮＨ２　　　　　　　８−ＳＯＣＨ３　　１０１　
    　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−ＣＮ　　　
    　　　　　　　８−ＣＨ２ＯＨ　　１０２　　　　　−
    Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３
    　　　　　　Ｋ＋　　　　　７−ＣＨＯ　　　　　　　
    　　８−ＯＨ　１０３　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ
    　　　　　　−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　
    　　　　１−ＣＯＮＨ２　　　　　　　７−ＣＨＯ　　
    １０４　　　　　−Ｈ　　　　　　−Ｈ　　　　　　−
    ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３　　　　　　Ｋ＋　　　　　１−Ｃ
    Ｎ　　　　　　　　　　７−ＣＯ２Ｋ〕
  5. 【請求項５】　
    　下記式の化合物： 【化３】 〔上記式中：ＲはＨ又は　ＣＨ３である；Ｐ′はヒドロ
    キシに関して除去可能な保護基である；Ｒａ　は各々独
    立して水素及び下記基からなる群より選択されるが、但
    し４つのＲａ　基のうち１つは水素以外である：ａ）ト
    リフルオロメチル基：　−ＣＦ３　；ｂ）ハロゲン原子
    ：　−Ｂｒ，　−Ｃｌ，−Ｆ又は−Ｉ；ｃ）Ｃ１　−Ｃ
    ４　　アルコキシ基：　−０Ｃ１−４　アルキル　（ア
    ルキルは場合によりＲｑ　で一置換されており、ここで
    Ｒｑ　とは　−ＯＨ，　ＯＰ′，　−ＯＣＨ３，　−Ｃ
    Ｎ，　−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２，　ＣＨ
    Ｏ，　−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２，　−ＳＯ２ＮＨ２
    ，　−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，　−ＳＯＣＨ３，　−Ｓ
    Ｏ２ＣＨ３，　−Ｆ，−ＣＦ３，　　−ＣＯＯＭａ　（
    Ｍａ　は水素、アルカリ金属、メチル、フェニル又は下
    記のようなＭである）、テトラゾリル（結合箇所はテト
    ラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１つは前記で
    定義したようなＭａ　で一置換されている）及び　−Ｓ
    Ｏ３Ｍｂ　（Ｍｂ　は水素、アルカリ金属又は下記のよ
    うなＭである）からなる群より選択される基である）；
    ｄ）ヒドロキシ又は保護ヒドロキシ基：　−ＯＨ又は　
    −ＯＰ′； ｅ）カルボニルオキシ基：　　−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（
    Ｒｓ　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであるが、そ
    の各々は前記で定義したようなＲｑ　で場合により一置
    換されている）； ｆ）カルバモイルオキシ基：　　−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
    ｙ　）Ｒｚ（Ｒｙ　及びＲｚ　は各々独立してＨ、Ｃ１
    −４　アルキル（場合により前記で定義したようなＲｑ
    　で一置換されている）、一緒になって環（場合により
    前記で定義したようなＲｑ　で置換されている）を形成
    する３〜５員アルキレン基又は一緒になって環（環は場
    合により前記で定義したようなＲｑ　で一置換されてい
    る）を形成する−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，　−Ｓ
    （Ｏ）２−　で介在された２〜４員アルキレン基である
    ）； ｇ）イオウ基：　−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　（ｎ＝０〜２
    ；Ｒｓ　は前記と同義である）； ｈ）スルファモイル基：　−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　
    （Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同義である）； ｉ）アジド：Ｎ３　； ｊ）ホルムアミド基：　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ
    （Ｒｔ　はＨ又はＣ１−４　アルキルであるが、そのア
    ルキルは場合により前記で定義したようなＲｑ　で一置
    換されている）； ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルアミノ基：
    　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル（Ｒｔ
    　は前記と同義である；　アルキル基は場合により前記
    で定義したようなＲｑ　で一置換されている）；ｌ）（
    Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ基：　−
    Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　アルキル（Ｒｔ
    　は前記と同義である；アルキル基は場合により前記で
    定義したようなＲｑ　で一置換されている）； ｍ）ウレイド基：　−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
    　ｙ　）Ｒｚ　（Ｒｔ　，Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同
    義である）；ｎ）スルホンアミド基：　　−Ｎ（Ｒｔ　
    ）ＳＯ２Ｒ　ｓ　（Ｒｓ　及びＲｔ　は前記と同義であ
    る）； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：　−（Ｃ＝
    Ｏ）Ｈ　　又は　−ＣＨ（ＯＣＨ３）２　； ｑ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニル基（カルボ
    ニルはアセタール化されている）：　−Ｃ（ＯＣＨ３）
    ２Ｃ１−４アルキル（　アルキルは場合により前記で定
    義したようなＲｑ　で一置換されている）； ｒ）カルボニル基：　−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　（Ｒｓ　は前
    記と同義である）； ｓ）ヒドロキシイミノメチル基（酸素又は炭素原子は場
    合によりＣ１　−Ｃ４　アルキル基で置換されている）
    ：　−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は
    前記と同義であるが、但しそれらは互いに結合して環を
    形成することはない）；ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキ
    シ）カルボニル基：　−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル
    （アルキルは場合により前記で定義したようなＲｑ　で
    一置換されている）； ｕ）カルバモイル基：　−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ
    　（Ｒｙ　及びＲｚ　は前記と同義である）； ｖ）Ｎ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４
    　アルコキシ）カルバモイル基（窒素原子は更にＣ１　
    −Ｃ４　アルキル基で置換されていてもよい）：　−（
    Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ　ｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は
    前記と同義であるが、但しそれらは互いに結合して環を
    形成することはない）；ｗ）チオカルバモイル基：　−
    （Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　（Ｒｙ　及びＲｚ　は前
    記と同義である）； ｘ）カルボキシル：　−ＣＯＯＭｂ　（Ｍｂ　は前記と
    同義である）； ｙ）チオシアネート：　−ＳＣＮ　； ｚ）トリフルオロメチルチオ：　−ＳＣＦ３；ａａ）　
    テトラゾリル（結合箇所はテトラゾール環の炭素原子で
    ある；窒素原子の１つは水素、アルカリ金属又は場合に
    より前記で定義したようなＲｑ　で置換されたＣ１　−
    Ｃ４　アルキルで一置換されている）；ａｂ）　ホスホ
    ノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２〕；アルキルホスホノ〔Ｐ＝
    Ｏ（ＯＭｂ　）−〔Ｏ（Ｃ１−４アルキル）〕〕；アル
    キルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（Ｃ１−Ｃ４
    アルキル）〕；ホスホラミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）Ｎ（
    Ｒｙ　）Ｒｚ　及び　　Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）ＮＨＲｘ　
    〕；スルフィノ（ＳＯ２Ｍｂ　）　；　　スルホ（ＳＯ
    ３Ｍ　ｂ　）　；構造　ＣＯＮＭ　ｂ　ＳＯ２Ｒｘ　、
    ＣＯＮＭｂ　ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ２ＮＭ　
    ｂ　ＣＯＮ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　から選択されるアシルス
    ルホンアミド；　　及びＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮからなる
    群より選択される陰イオン官能基（Ｒｘ　はフェニル又
    はヘテロアリールである（ヘテロアリールは環原子５〜
    ６を有する単環式芳香族炭化水素基であって、その場合
    に炭素原子が結合箇所であり、炭素原子の１つは窒素原
    子で置き換えられ、もう１つの炭素原子は場合によりＯ
    又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、更に
    １〜２個の炭素原子は場合により窒素ヘテロ原子で置き
    換えられている；フェニル及びヘテロアリールは場合に
    より前記で定義したようなＲｑ　で一置換されている）
    ；Ｍｂ　は前記と同義である；Ｒｙ　及びＲｚ　は前記
    と同義である）； ａｃ）　Ｃ５　−Ｃ７　シクロアルキル基（環内炭素原
    子の１つはＯ，Ｓ，ＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
    ル）から選択されるヘテロ原子で置き換えられ、更にも
    う１つの炭素原子はＮＨ又はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキ
    ル）で置き換えてもよく、各窒素ヘテロ原子に隣接した
    少なくとも１つの炭素原子はその結合された水素原子の
    双方で１つの酸素により置き換えられてカルボニル部分
    を形成しており、環内に１個又は２個のカルボニル部分
    が存在する）；ａｄ）　場合により前置換基ａ）〜ａｃ
    ）及び前記で定義したようなＲｑ　で場合により置換さ
    れたフェニルのうち１つで一置換されたＣ２　−Ｃ４　
    アルケニル基；ａｅ）　場合により前置換基ａ）〜ａｃ
    ）のうち１つで一置換されたＣ２　−Ｃ４　アルキニル
    基；ａｆ）　Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基； ａｇ）　前置換基ａ）〜ａｃ）のうち１つで一置換され
    たＣ１　−Ｃ４　アルキル； ａｈ）　２−オキサゾリジノニル基（結合箇所はオキサ
    ゾリジノン環の窒素原子であり、環酸素原子は場合によ
    りＳ及び　ＮＲ　ｔ　（Ｒｔ　は前記と同義である）か
    ら選択されるヘテロ原子で置き換えられ、オキサゾリジ
    ノン環の飽和炭素原子のうち１つは場合により前置換基
    ａ）〜ａｇ）のうち１つで一置換されている）；Ｍは除
    去可能なカルボキシル保護基から選択される〕。
  6. 【請求項６】　　Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
    ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
    置換アリル及びトリオルガノシリルからなる群より選ば
    れる、請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
    （アルキル）アルコキシシリル、アルコキシ（ジアリー
    ル）シリル、（ジアリール）アルキルシリル、アルキル
    オキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニ
    ル、アリルオキシカルボニル及び置換アリルオキシカル
    ボニルからなる群より選択される、請求項５記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】　　下記式の化合物： 【化４】 〔上記式中：Ｐ′はヒドロキシに関して除去可能な保護
    基である；Ｍはカルボキシに関して除去可能な保護基で
    ある；Ｒａ　はＨ，Ｃｌ，　Ｂｒ，　Ｉ，　ＳＣＨ３，
    　ＣＮ，　ＣＨＯ，　ＳＯＣＨ３，　ＳＯ２ＣＨ３，　
    ＣＯ２Ｍ，ＣＨ２ＯＰ′，ＣＯＮＨ２　及びＯＰ　′か
    らなる群より選択される〕。
  9. 【請求項９】　　Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
    ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
    置換アリル及びトリオルガノシリルからなる群より選択
    される、請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　Ｐ′がトリアルキルシリル、アリー
    ル（アルキル）アルコキシシリル、アルコキシ（ジアリ
    ール）シリル、（ジアリール）アルキルシリル、アルキ
    ルオキシカルボニル、置換アルキルオキシカルボニル、
    ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボ
    ニル、アリルオキシカルボニル及び置換アリルオキシカ
    ルボニルからなる群より選択される、請求項８記載の化
    合物。
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US551707 1990-07-11
US594510 1990-10-09
US07/594,510 US5132422A (en) 1990-10-09 1990-10-09 2-naphthyl-carbapenem intermediates

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WO2006025475A1 (ja) * 2004-09-03 2006-03-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規なカルバペネム化合物
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