JPH05239057A

JPH05239057A - ２−ベンゾクマリニルカルバペネム類

Info

Publication number: JPH05239057A
Application number: JP4174642A
Authority: JP
Inventors: Frank Dininno; ディニッノフランク; Mark L Greenlee; エル．グリーンリーマーク; Thomas A Rano; エー．ラノトマス
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-05-24
Filing date: 1992-05-25
Publication date: 1993-09-17
Also published as: EP0515217A1; CA2069146A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（式中、Ｅは又はＲはＨ又はＣＨ_３、Ｘ^ｈはＯ又はＳ、Ｒ^１及びＲ^２は
Ｈ，ＣＨ_３−，ＣＨ_３ＣＨ_２−など、Ｒ^ａはＨ，−ＣＦ
_３、ハロゲン原子など、Ｍは水素、薬学的に許容し得る
エステル化基又は除去可能なカルボキシル保護基などを
示す）のカルバペネム類。【効果】このカルバペネム類は有用な抗菌剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、以下で詳細に記載される２−位
置の側鎖が、種々な中性置換基によって置換されている
ベンゾクマリニル部分によって特徴づけられるカルバペ
ネム類の抗菌剤に関する。

【０００２】チエナマイシンは広いスペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であった。それは次の式

【化１３】を有しいる。後に、Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ンが発見された。それは式

【化１４】を有している。

【０００３】本発明の２−ベンゾクマリニル−カルバペ
ネム類はチエナマイシンあるいはＮ−ホルムイミドイル
チエナマイシンのような広い抗菌スペクトルによって特
徴付けられるものではない。むしろ、それらの活性スペ
クトルは、グラム陽性微生物、特に、メチシリン耐性ス
タフィロコッカスアウレウス（Staphylococcus aureu
s （ＭＲＳＡ））、メチシリン耐性スカフィロコッカス
エピデルミジス（Staphylococcus epidermidis（ＭＲ
ＳＥ））、及びメチシリン耐性コアグラーゼ陰性スタフ
ィロコクシ（Staphylococci （ＭＲＣＮＳ））、に大い
に限定される。従って、本発明の抗菌性化合物は、病原
体を抑制することが困難なこれらの治療に非常に貢献す
る。さらに、そのような病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮ
Ｓ）に対して有効であり、同時に安全（すなわち、望ま
しくない毒性の副作用のない）な薬剤の要求が高まって
いる。現在のところ、これらの要求に合うβ−ラクタム
抗菌剤は発見されていない。最近の特別上等な薬剤であ
るグリコペプチド抗菌剤、バンコマイシン、に耐性なＭ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体が増加していることがこれま
での経験からわかる。

【０００４】さらに最近になって、アリール部分が場合
により、例えば、アミノメチル及び置換アミノメチルに
よって置換されている２−置換基を有するカルバペネム
抗菌剤が記載された。これらの薬剤は米国特許第４，５
４３，２７５及び４，２６０，６２７号に記載されてお
り、式：

【化１５】を有している。しかしながら、本発明の化合物を特徴づ
けているベンゾクマリニル２−置換基についての記載又
は提案はなく、また、本発明の化合物の非常に良好な抗
−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性についての記載は全くな
い。米国特許第４，９７８，６５９は式：

【化１６】の特別な種類の化合物を記載しているが、この限定され
た教示には本発明の化合物及びその非常に良好な抗−Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性については何も記載されていな
い。

【０００５】本発明は、下記の式の新規なカルバペネム
化合物を提供する。

【化１７】式中、ＲはＨまたは CH₃であり；Ｘ^hはＯまたはＳであ
り；Ｒ¹及びＲ²は独立的にＨ、 CH₃−、CH₃CH₂−、(C
H₃)₂CH−、 HOCH₂−、CH₃CH(OH) −、(CH₃)₂C(OH) −、
FCH₂CH(OH)−、F₂CHCH(OH)−、F₃CCH(OH) −、CH₃CH(F)
−、CH₃CF₂、または(CH₃)₂C(F)であり;Ｒ^aは水素およ
び以下に列挙する基から成る群より独立的に選ばれる、
ただし４個より多くないＲ^a基は水素以外の基である：ａ）トリフルオロメチル基：−CF₃；ｂ）ハロゲン原子：−Br、−Cl、−Ｆまたは−Ｉｃ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基：−OC_1-4アルキル（ここ
において、アルキルは、所望によっては、Ｒ^qによって
モノ置換される）、ここにおいて、

【０００６】Ｒ^qは−OH、−OCH₃、−CN、−C(O)NH₂、
−OC(O)NH₂、CHO 、−OC(O)N(CH₃)₂、−SO₂NH₂、−SO₂N
(CH₃)₂、−SOCH₃ 、−SO₂CH₃、−Ｆ、−CF₃、−COOM^a
（ここにおいて、Ｍ^aは水素、アルカリ金属、メチルま
たはフェニルである）、テトラゾリル（ここにおいて、
結合個所はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子
の１個は上記に定義されたようにＭ^aによってモノ置換
されている）および−SO₃M^b（ここにおいて、Ｍ^bは水
素またはアルカリ金属である）より成る群から選ばれる
一員であり；ｄ）ヒドロキシル基：−OH；ｅ）カルボニロキシル基：−O(C=O)R ^s、ここにおいて

【０００７】Ｒ^sはＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニル
であり、そのおのおのは、場合によっては上記に定義し
たようにＲ^qによってモノ置換されるか、または−Ｆに
よって三置換される；ｆ）カルバモイルオキシ基：−O(C=O)N(Ｒ^y)R^z、ここ
において

【０００８】Ｒ^yおよびＲ^zは独立的にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル（場合によっては上記に定義したようなＲ^qに
よってモノ置換される）であり、３−員〜５−員のアル
キリデン基と一緒に環（場合によっては上記に定義した
ようなＲ^qによって置換される）環を形成し、または−
Ｏ−、−Ｓ−、−S(O)−または−S(O)₂−によって、分
断された２−員〜４−員のアルキリデン基と一緒に環
（但し、環は場合によっては上記に定義したようなＲ^q
によってモノ置換される）を形成し；ｇ）スルフル基：−S(O)_n−Ｒ^s、ここにおいて、ｎは
０〜２、Ｒ^sは上記に定義されている；ｈ）スルファモイル基：−SO₂N(R^y)R^z、ここにおい
て、Ｒ^yおよびＲ^zは上記に定義された通りであり；ｉ）アジド：Ｎ₃ ｊ）ホルムアミド基：−N(Ｒ^t)(C=0)H 、ここにおいて

【０００９】Ｒ^tはＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであ
り、そのアルキルは場合によっては上記に定義したよう
なＲ^qによってモノ置換され；ｋ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基：−N
(Ｒ^t)(C=O)Ｃ₁〜Ｃ ₄アルキル、ここにおいて、Ｒ^t
は上記に定義した通りであり、またアルキル基は、場合
によっては、上記に定義したようなＲ^qによってモノ置
換され；ｌ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基：−N
(Ｒ^t)(C=O)O Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ここにおいて、Ｒ
^tは上記に定義した通りであり、またアルキル基は、場
合によっては、上記に定義したようなＲ^qによってモノ
置換され；ｍ）ウレイド基：−N(Ｒ^t) (C=O)N(R^y)R^z、ここにお
いてＲ^t、Ｒ^yおよびＲ^zは上記に定義した通りであ
り；

【００１０】ｎ）スルホンアミド基：−N(Ｒ^t)SO
₂Ｒ^s、ここにおいてＲ³およびＲ^tは上記に定義した
通りであり；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基：−(C=O)H
または−CH(OCH₃)₂；ｑ）カルボニルがアセタール化されている（Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル）カルボニル基：−C(OCH₃)₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、ここにおいてアルキルは、場合によっては、上記に
定義したようなＲ^qによってモノ置換され；ｒ）カルボニル基：−(C=O)R^s、ここでＲ^sは上記に定
義した通りであり；

【００１１】ｓ）場合によっては酸素または炭素原子が
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基によって置換されているヒドロキ
シイミノメチル基：−(C=NOR^z)R^y、ここにおいてＲ^y
およびＲ^zは、それらが一緒に結合して環を形成できな
いこと以外は、上記に定義した通りであり；ｔ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基：−(C=O)O
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ここにおいてアルキルは、場合に
よっては、上記に定義したようなＲ^qによってモノ置換
され；

【００１２】ｕ）カルバモイル基：−(C=O)N(R^y)R^z、
ここにおいてＲ^yおよびＲ^zは上記に定義した通りであ
り；ｖ）窒素原子がさらにＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換
されることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたは
Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルバモイル基：−(C=O)-
N(OR^y)R^z、ここにおいてＲ^yおよびＲ^zは、それらが
一緒に結合して環を形成できないこと以外は、上記に定
義した通りであり；ｗ）チオカルバモイル基：−(C=S)N(R^y)R^z、ここにお
いてＲ^yおよびＲ^zは上記に定義した通りであり；ｘ）カルボキシル：−COOM^b、ここにおいてＭ^bは上記
に定義した通りであり；ｙ）チオシアネート：−SCN ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−SCF₃；

【００１３】aa) テトラゾリル、ここにおいて結合個所
はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個は
水素、アルカリ金属または場合によっては上記に定義し
たようなＲ^qによって置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルに
よってモノ置換され； ab) ホスホノ〔P=O(OM^b)₂] ；アルキルホスホノ｛P=O
(OM^b)-〔0(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル) 〕｝; アルキルホス
フィニル〔P=O(OM^b)-（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）〕；ホス
ホルアミド〔P=O(OM^b)N(R^y)R^zおよび P=O(OM ^b)NHR
^x〕；スルフィノ（SO₂M^b) ；スルホ（SO₂M^b) ；構造
CONM⁶SO₂R^x、CONM^bSO₂N(R^y)R^z、SO₂NM ^bCON(R
^y)R^z；および SO₂NM^bCNより成る群から選ばれたアニ
オン性官能、ここにおいて

【００１４】Ｒ^xはフェニルまたはヘテロアリールであ
り、ここにおいてヘテロアリールは５員または６員環原
子を有する一環式芳香族炭化水素基であり、そこの１個
の炭素原子が結合個所であり、そこの該炭素原子の１個
は窒素原子によって置換されており、そこにおいては１
個の追加の炭素原子は、場合によっては、ＯまたはＳか
ら選ばれたヘテロ原子によって置換され、そこにおいて
は１個〜２個の追加の炭素原子は、場合によっては、窒
素ヘテロ原子によって置換され、そしてここにおいては
フェニルおよびヘテロアリールは、場合によっては、上
記に定義した如き、Ｒ^qによってモノ置換され；Ｍ^bは
上記に定義した通りであり；Ｒ^yおよびＲ^zは上記に定
義した通りであり；

【００１５】ac）環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓ、ＮＨ
またはN(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）から選ばれたヘテロ原子
によって置換され、追加の１個の炭素原子が、ＮＨまた
はN(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）によって置換されることがで
き、各窒素ヘテロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素
原子が、１個の酸素にって置換される結合した水素原子
を２個有し、かくしてカルボニル部分を生成し、１個ま
たは２個のカルボニル部分が環中に存在するＣ₅〜Ｃ₇
シクロアルキル基； ad）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個に
よってモノ置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルケニル基、および
場合によっては上記に定義されたようなＲ^qにより置換
されたフェニル； ae）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個に
よってモノ置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルキニル基； af）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基； ag）上記の置換ａ）〜ａｃ）の１個によってモノ置換さ
れたＣ₁〜Ｃ₄アルキル； ah）結合個所がオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
環の酸素原子が場合によっては−Ｓ−およびNR^t（但し
Ｒ^tは上記に定義された通りである）から選ばれたヘテ
ロ原子によって置換され、オキサゾリジノン環の飽和炭
素原子の１個が場合によっては上記の置換基ａ）〜ａ
ｇ）の１個によってモノ置換された２−オキサゾリジノ
ニル部分；そして

【００１６】Ｍはｉ）水素； ii）薬学的に許容し得るエステル化基または除去可能な
カルボキシル保護基； iii) アルカリ金属またはその他の薬学的に許容し得る
カチオンから選択される。

【００１７】本発明はまた次の式の新規なカルバペネム
中間体を提供する：

【化１８】式中、ＲはＨまたは CH₃であり；Ｘ^hはＯまたはＳであ
り；Ｒ^aは上記に定義されている、ただしＲ^qはさらに
ＯＰ′を含み、ここにおいてＰ′は以下に定義され、Ｒ
^qのＭ^aおよびＭ^bは両方ともＭを含み、そしてタイプ
ｄ）のヒドロキシル置換基はさらに保護されたヒドロキ
シル、ＯＰ′であることができ；Ｐ′はヒドロキシルの
ための除去可能な保護基であり；そしてＭはカルボキシ
のための除去可能な保護基である。

【００１８】好ましい中間体は、次の式を有する。

【化１９】式中、ＲはＨまたは CH₃であり；Ｐ′はヒドロキシル基
のための脱離可能な保護基であり、Ｍはカルボキシル基
のための脱離可能な保護基であり、Ｒ^aは、Ｈ、OP′、
Cl、Br、Ｉ、SCH₃、CN、CHO 、SOCH₃、SO₂CH₃、CO₂M、
CH₂OP ′およびCONH₂から成る群より選択される；ただ
し、−CH₂OH 置換基はベンゾクマリンの３−位または４
−位にある。

【００１９】式Ｉの化合物の製造は３工程の合成スキー
ムとそれに続く保護基の除去を行なう最終スキームによ
って行なうことができる。第１合成工程の目的は式Ｉの
カルバペネムの２位の置換基となる基体ベンゾクマリン
化合物の生成である。第２合成工程の目的はこの基体ベ
ンゾクマリンをカルバペネムに結合することである。最
後に、第３合成工程の目的はベンゾクマリンを所望のＲ
^aで置換することである。この第３合成工程は、多様な
Ｒ^aの性質に応じて、第１合成工程の後、あるいは第２
合成工程の途中又は後に行なうことができる。フローシ
ートＡ１およびＡ２はここに提案した第１工程の合成を
示す。フローシートＢ及びＣは２通りの第２工程の合成
を示す。第３工程は選択したＲ^aに応じて変わる。

【００２０】ここに提案した第一合成法、フローシート
Ａ１及びＡ２、は Suzuki クロスーカップリング反応に
必要な原料を製造するためのオルト指向メタル化反応
（adirected ortho metalation reaction)及び所期のベ
ンゾクマリンプラットフォームを生成する最終的閉環反
応として一般的に記載されている。この提案された第一
合成法は、スニーカス（Snieckus, V.) 、Chem. Rev.１
９９０年、９０、８７９−９３３頁；シャープ（Sharp,
M. J.) 及びスニーカス、Tet. Lett.１９８５年、２
６、５９７７−６０００頁によって類似のベンゾクマリ
ン化合物を製造するのに利用されている。ビアリール及
びフェナンスリドンの同様な製造法がベンゾクマリンに
利用でき、フー（Fu, J. M.)及びスニーカス、Tet. Let
t.１９９０年、３１、１６６５頁；シディッキ（Siddiq
ui, M. A.)ら、Tetrahedron Lett.,１９８８年、２９
巻、５４６３−５４６６頁；ミルズ（Mills, R. J. )
ら、J. Org. Chem.,１９８９年、５４、４３７２−４３
８５頁及びスズキ（Suzuki, A.) ら、Syn. Comm., １９
８１年、１１、５１３−５１９頁に記載されている。

【００２１】フローシートＡ１を参照すると、化合物Ａ
１−１は上記スニーカスらの方法によって指向メタル化
基（a directed metalation group;ＤＭＧ）で置換され
ている。指向メタル化基（ＤＭＧ）の機能は芳香族環の
飾り立てを配置することである。ＤＭＧが目的のベンゾ
クマリンのラクトン結合を形成するのに必要なカルボキ
シ機能又はフェノリック機能のための前駆置換基を準備
することはＤＭＧに多く望まれることである。カルボキ
シ前駆体として使用される適当なＤＭＧは２級又は３級
アミド類又はオキサゾリノ基である。特にこれらの前駆
体は、例えば、−CONEt₂、−CONEMe、４，４−ジメチル
−２−オキサゾリニル、等であり得る。化合物Ａ１−１
の場合、ＤＭＧはカルボキシル前駆体型である。フェノ
リック前駆体として使用される適当なＤＭＧはカーバソ
ート又はエーテル類である。特にこれらの前駆体は、例
えば、Ｏ−メトキシメチル（ＯＭＯＭ）、OMe 、OCONEt
₂、２−（トリメチルシリル）エトキシメトキシ（ＯＳ
ＥＭ）などであり得る。下記の化合物Ａ２−１は例え
ば、フェノリック前駆体型のものである。

【００２２】フローシートＡ１の第一工程として、化合
物Ａ１−１のブロミンは約−１００乃至−５０℃の間
で、トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳ−Ｃｌ）の存
在下、ハロゲン金属交換を経てシリル化によって保護さ
れアリールシラン化合物Ａ１−２が得られる。オルソ置
換基Ｒ^a又はその適当な前駆体の化入は化合物Ａ１−２
に上記スニーカスら記載の標準的指向メタル化手法に従
って行なわれる。生成した置換アリールシランＡ１−３
は繰り返しオルトメタル化（オルト金属化）されそして
適当なボロン含有親電子試薬で処理されて必要なアリー
ルボロン酸Ａ１−４が得られる。適当なボロン含有親電
子試薬は硼酸トリメチル及び硼酸トリ−ｉ−プロピルの
様な硼酸低級アルキルを含む。また、フローシートには
示されてないが、オルト金属化された化合物はトリアル
キル錫ハライドの様な親電子試薬で処理されて対応する
アリールスタナンを生成し、このものは順にスチル（St
ille) ら、J. Am. Chem. Soc.,１９８７年、１０９巻、
５４７８−５４８６頁によって報告されている様にビフ
ェニル類の製造に於て有用な中間体である。ビフェニル
中間体Ａ１−６の製造は Suzuki クロス−カップリング
手法及び適当に修飾されたアリール化合物Ａ１−４及び
Ａ１−５を使用するフローシートで完成される。 Suzuk
i カップリングは一般にトルエン／エタノール溶媒中で
炭酸ナトリウム水溶液の存在下でテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）触媒を使用するアリ
ールボロン類とアリールハライドまたはハライド当価物
との反応として記載される。生成したビフェニル化合物
は標準方法で分離される。化合物Ａ１−５はそれ自身標
準的方法で製造され、ハロゲン置換体、Ｘ、フェノリッ
ク部分−OR′及び所期の置換基Ｒ^aを有する化合物又は
その前駆体を得ることができる。好ましいハロゲンＸは
臭素、沃素又はハロゲン当価のトリフルオロメタンスル
ホニルオキシである。好ましいフェノリック部分−OR′
は上記酸素ベースＤＭＧまたは保護基がＤＭＧでない適
当に置換されたフェノールのいずれでも良い。ビフェニ
ル化合物Ａ１−６は続いて塩化メチレンまたはその他の
適当な溶媒中でヨードモノクロライドを使用してトリメ
チルシリル部分の ipso 置換を経由してハロゲン化ビフ
ェニルＡ１−７に変換される。どんなハロゲン化試薬も
適当であり、例えば IBr、NBS 、I₂、Br₂等であり、こ
れらは既に存在する官能性基を相溶性でなければならな
い。最終的に、目的化合物、Ｂ１−１、はフェノリック
部分とＤＭＧ中に潜在しているカルボキシ前駆体とのラ
クトン化を経て得られる。

【００２３】フローシートＡ２を参照すると、レジオ異
性（regioisomeric)ベンゾクマリンＢ１−２はベンゾク
マリンＢ１−１のそれと同様な方法で製造できる。化合
物Ａ２−１は化合物Ａ２−１のＤＭＧがフェノリック前
駆体型である点において化合物Ａ１−４と相互に似てい
ない。化合物Ａ２−１は適宜に修飾された化合物Ａ２−
２と反応して Suzuki クロス−カップリング手法を利用
してビフェニル中間体Ａ２−３とすることができる。上
記の様にビフェニル化合物Ａ２−３はハロゲン化ビフェ
ニル ipso 置換体Ａ２−４に変換されてそして最終的に
ラクトン化によって目的のベンゾクマリンＢ１−２に変
換される。

【００２４】フローシートＡ１及びＡ２で示される如
く、当業者は可能な限り有利ないくつかの変形を認識す
るであろう。一つの変形法に於ては、シリコンのハロゲ
ンへのipso 置換は環化の後で行なわれて目的のベンゾ
クマリンを生成する。他の変形法に於ては、化合物Ａ１
−５及びＡ２−２はそれぞれ−OR′及び−CO₂Me に代え
て、ＤＭＧ置換基を使用して修飾される。上記の様に、
ＤＭＧ置換基は製造時に於けるＲ^a又はその前駆体の修
飾を指向している。上記の様に、ＤＭＧは適宜にはカル
ボキシ前駆体型又はフェノリック前駆体型のものであ
る。更に別の変形法では、中間体Ｂ１−１又はＢ１−２
のオキソカルボニルは Lawesson 型試薬を使用して、ま
たは適当な溶媒中で５硫化燐で処理してチオカルボニル
に変換されてＳとしてＸ^hを生成する。ＳとしてＸ^hを
生成する別の変形法は炭素ベースのＤＭＧを使用する事
であり、ここではオキソカルボニル部分はチオカルボニ
ルで置換される。チオカルボニルを含む適当な炭素ベー
スのＤＭＧは−(C=S)NH −フェニルである。Ｘ^hがＳで
ある化合物が適当であるが、Ｘ^hがＯである化合物も好
ましい。

【００２５】ベンゾクマリンＢ１−１又はＢ１−２を製
造する前記方法はここでは好ましいが、もちろん他に適
当な方法がある。一つの方法としては、既知の手法で製
造されたベンゾクマリンを生成するアブデル−ラチフ
（F. F. Abdel-Latif)、Gazz.Chem. Ital. １９９１
年、１２１、９−１０頁の方法はそれに続くブロム化又
は出発原料のブロム置換で修飾されてここに必要なベン
ゾクマリンを得る事ができる。ブリングマン（G. Bring
mann) ら、Angew. Chem.英語国際版、１９９０年、２
９、９７７−９９１頁の方法、又はユング（Jung, M.
E) ら、Tetrahedron Lett. １９８８年、２９、２５１
７−２５２０頁の方法又はデジュパンド（Deshpande,
P. P.) ら、Tetrahedron Lett. １９９０年、３１、６
３１３−６３１６頁の方法も利用出来る。

【００２６】フローシートＡ１

【化２０】フローシートＡ１（続き）

【化２１】フローシートＡ２

【化２２】

【００２７】フローシートＡ１およびＡ２の目的化合
物、ベンゾクマリリン、Ｂ１−１及びＢ１−２はここで
教示するカルバペネム化合物の２位置置換基の核を形成
する。このように、Ｒ^aが置換されるように示されてい
る。しかしながら、もし化合物Ａ１−１、Ａ１−５、Ａ
２−１又はＡ２−２上の置換が残っていないか、又は化
合物Ｂ１−１又はＢ１−２の合成を許容しないのであれ
ば、Ｒ^aが上記で示されることは、当業者に直ちに明ら
かなことである。それゆえ、Ｒ^aが化合物Ｂ１−１又は
Ｂ１−２上に望まれ、そしてこのＲ^aがＢ１−１又はＢ
１−２を生成する合成スキームと両立しない場合には、
両立し得る前駆体置換基を合成中に用いることができ
る。

【００２８】使用される前駆体置換基の本質は、Ｂ１−
１又はＢ１−２への合成を妨げず、その後により好まし
い置換基へ転換され得る限りにおいて、決定的でない。
好ましい前駆体置換基Ｒ^aはメチル、ヒドロキシメチル
及び保護されたヒドロキシメチルである。

【００２９】それ故、化合物Ｂ１−１又はＢ１−２上の
置換基Ｒ^aに関しては、化合物Ｂ１−１又はＢ１−２を
製造する条件に対して安定であり、且それに続くカルバ
ペネムへのＢ１−１又はＢ１−２の付加の条件に安定で
ある保護基を有するＲ^aであるか、又は有さないＲ^aで
ある事ができる。あるいは又Ｂ１−１又はＢ１−２を作
る条件に対して安定であり、所望の場合には、Ｂ１−１
又はＢ１−２のカルバペネムへの付加の条件に対して安
定であり、そして所望のＲ^aへ転換できるか、又は他の
前駆体置換基へ転換できる安定な前駆体置換基であるこ
とができる。

【００３０】上述のごとく、第２工程合成は基本ベンゾ
クマリンＢ１−１又はＢ１−２のカルバペネムの２−位
への付加である。基本カルバペネムへＢ１−１及びＢ１
−２を付加する一つの方法はグリニヤール反応を利用す
る。しかしながら、この方法ではＢ１−１及びＢ１−２
をそのように利用できない。その代わり、ベンゾクマリ
ン前駆体、即ちビフェニル、は第２工程で出発グリニヤ
ール試薬として使用できる。このように、グリニヤール
反応を利用するこの方法では、上記のように、第１工程
合成は第２工程合成で完結する。安定なＲ^a又は適当な
前駆体置換基の場合、ビフェニルＡ１−７はフローシー
トＢに示される如くグリニヤール反応において、アゼチ
ジン−２−オンＢ２に付加される。同様にビフェニルＡ
２−４はメチルエステル部分が酸に加水分解されてしま
っている所に付加される。グリニヤール反応は、例えば
Ａ１−７が、２０乃至６０℃のＴＨＦ中においてマグネ
シウム及び１，２−ジブロモエタンと反応してグリニヤ
ール試薬に変換され、続いて−７０乃至約２０℃のＴＨ
Ｆ中において、グリニヤール試薬としてのＡ１−７がＢ
２と接触して、アゼチジン−２−オンＢ３を生成する。
あるいは又、Ａ１−７は−７８乃至約−５０℃のＴＨＦ
中において、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム
などと反応し、次にマグネシウムを加えて、同じグリニ
ヤール試薬を生成する。Ｂ３のＲⁱは、実際にはピリジ
−２−イルであるが、芳香族又はヘテロ芳香族置換基を
含む種々の置換基であることができる。更に、Ｒⁱは例
えばフェニル、２−ピリミジニル又は２−チアゾリルで
あることも出来る。グリニヤール反応に続いて、上記の
如くビフェニル部分はＢ４を生成するベンゾクマリンプ
ラットフォームに転換される。

【００３１】アゼチジン−２−オンＢ４はカルバペネム
へ閉環出来る中間体である。この中間体上において、Ｒ
^a又は前駆体置換基は、その修飾がカルバペネム核と両
立できない場合には、修飾される。

【００３２】化合物Ｂ４をキシレン中、痕跡のｐ−ヒド
ロキノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で加熱還流
することにより、カルバペネムＢ５に閉環出来る。この
中間物上で、前駆体置換基からＲ^a、例えばヒドロキシ
メチルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシル又は
ヒドロキシル保護基の除去は一般式Ｉの最終化合物を与
える。このような最終の仕上げと脱保護を更に詳細に次
に記載する。

【００３３】フローシートＢ

【化２３】

【００３４】フローシートＣは、別の好ましい第２工
程、即ちＢ１−１のような基本ベンゾクマリンを、カル
バペネムの２位に結合される合成を示す。この合成はカ
ルバペネムトリフラートと適当に置換したアリールスタ
ナンの、パラジウムを触媒としたクロスカップリング反
応を含むが、ここに組入れた１９９１年２月４日出願の
米国特許出願第６５０，０１１号に説明されている。こ
の合成を適用するためには、まづベンゾクマリンＢ１−
１をトリメチルスタニルベンゾクマリンＣ３に修飾する
必要がある。これは、ベンゾクマリンＢ１−１を、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の
ようなパラジウム（Ｏ）触媒の存在下トルエンのような
不活性溶媒中で２５乃至１１０℃、０．２５乃至２４時
間ヘキサメチル二錫と反応して、スタナンＣ３を得る事
ができる。フローシートＣを参照しつつ、２−オキソカ
ルバペネムＣ１を、無水トリフルオロメタンスルホン酸
のような適当なトリフルオロメタンスルホニル供給源
と、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機
窒素塩基の存在下、テトラヒドロフラン又は塩化メチレ
ンのような極性非プロトン性溶媒中で反応させる。所望
の場合その後、トリエチルアミン等の有機窒素塩基を反
応溶液に加えて、その後直ちにトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホン酸塩等のシリル化剤を加えて、中
間体Ｃ２を作る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノ
ン等の非プロトン性極性配位溶媒を任意に加える。引き
続きトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−
クロロフォルム、酢酸パラジウム等のパラジウム化合
物、所望の場合、トリス（４−メトキシフェニル）ホス
フィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）
ホスフィン等の適当な置換フェニルホスフィン及びスタ
ナンＣ３を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛、又は塩化
アンモニウム等のハライド源を加えて、反応溶液を０乃
至５０℃の適当な温度に温めて、数分間乃至４８時間攪
拌する。カルバペネムＣ４はこの分野で既知の従来の単
離／精製方法で得られる。

【００３５】一般的に言って、フローシートＣに示した
より穏やかな合成条件の方が、フローシートＢで説明し
た合成よりも、より広範囲の官能基Ｒ^aの存在を許容す
る。しかし場合によっては、スタナンＣ３のＲ^a置換基
が保護された形又は前駆体の形で導入されるのが有利で
ある。例えば、ヒドロキシメチル等の前駆体置換基から
Ｒ^aを最終的に仕上げるには、カルバペネム中間体Ｃ４
上で行なう。その後、ヒドロキシル又はカルボキシル保
護基を取り除くと、式Ｉの最終化合物が得られる。この
ような最終的な仕上げと保護基の除去については、後に
更に詳しく説明する。

【００３６】フローシートＣ

【化２４】

【００３７】ピリジル−チオエステルであるアゼチジン
−２−オンＢ２は、カルバペネムの製造において良く知
られた化合物である。当業者であれば、Ｂ２を作るのに
役立つ様々な合成スキームを思い付くであろう。特に本
発明に役立つのは以下のフローシートＤの合成スキーム
であり、記号Ｒは先に定義した通りである。中間体Ｂ２
の製造工程は、例えばここに参考として組入れた米国特
許第４，２６０，６２７号及び第４，５４３，２５７
号、ガマ（L. D. Gama) ら、Tetrahedron,３９、２５３
１頁（１９８３）、グチコンダ（R. N. Guthikonda)
ら、J. Med. Chem.３０、８７１頁（１９８７）に記載
の方法と類似のものである。

【００３８】フローシートＤ

【化２５】フローシートＤ（続き）

【化２６】

【００３９】２−オキソカルバペネム中間体Ｃ１の製造
工程は、この分野でよく知られており、その詳細は、メ
リロ（D. G. Mellilo)ら、Tetrahedron Lett. ２１、２
７８３頁（１９８０）、ザルツマン（T. Salzmann)ら、
J. Am. Chem. Soc. １０２、６１６１頁（１９８０）及
びフユーテ（L. M. Fueutes)、シンカイ（I. Shinkai)
とザルツマン、J. Am. Chem. Soc. １０８、４６７５頁
（１９８６）に豊富に説明されている。また、この合成
は、すべてメルク社の有する米国特許第４，２６９，７
７２号、第４，３５０，６３１号、第４，３８３，９４
６号及び第４，４１４，１５５号にも開示されている。
これらを参考としてここに組み入れる。

【００４０】前出のフローシートに示されている一般的
な説明は、カルバペネムの６−位上の保護された１−ヒ
ドロキシエチルの置換を示している。最後の保護基の除
去の後に、１−ヒドロキシエチル置換基が得られるが、
これは殆どの場合において好ましい。しかしながら、あ
る種の２位の側鎖を選択した場合には、分子全体の好ま
しい性質の究極的なバランスが、６−（１−フルオロエ
チル）部分を代わりに選択することで高められる、とい
うことが知られている。本発明の範囲にある６−フルオ
ロアルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物の
製造の分野で周知の技術を用いてそのまま行なわれる。
例えばデブリース（J. G. deVries)ら、Heterocycles,
２３、１９１５頁（１９８５）、ＢＥ９００，７１８Ａ
（Sandoz) 及び特開昭６０−１６３８８２（サンラク・
オーシャン）を参照のこと。

【００４１】好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ¹は水
素である。より好ましくはＲ¹が水素で、Ｒ²が (R)−
CH₃CH(OH) −又は (R)−CH₃CH(F)−である。最も好まし
いものは、Ｒ¹が水素、Ｒ²が (R)−CH₃CH(OH) −であ
る。大抵はＲがＨであることが好ましいが、Ｒが CH₃で
あるとよりよい化学安定性、水への溶解性又は薬動力学
的挙動を与える場合がある。 CH₃である置換基Ｒは、α
及びβのどちらかの立体異性体であっても良い。更に好
ましい化合物では、ベンゾクマリンの３−，４−又は７
−位の少なくとも一個のＲ^aは水素以外のものである。
最も好ましい化合物においては、全体で、２個のＲ^a置
換基は水素以外である。

【００４２】好適なＲ^aについては式Ｉの説に関して上
述した。とりわけ、好ましいＲ^aはヒドロキシでモノ置
換されたＣ_1-4アルキル、例えば、ヒドロキシメチル；
ホルミル；アルキキシカルボニル、例えば−COOCH₃；カ
ルバモイル、例えば−ＣＯＮＨ_２；ヒドロキシイミノメ
チル、例えば−ＣＨ＝NOH 又はシアノである。

【００４３】この好ましい置換に関連して、Ｒ^aについ
ては、７、１、２、３又は４位のいずれの位置において
もヒドロキシメチルを以下のようにして得ることができ
る。一つの方法として、ヒドロキシメチルは、環Ａ１−
４及びＡ１−５又はＡ２−１及びＡ２−２のいずれの環
上においても、標準的操作により置換されることがで
き、適切に保護される。あるいは、前駆体置換基として
のメチルは、出発物質Ａ１−４及びＡ１−５又はＡ２−
１及びＡ２−２上において、周知の手段により適切な位
置で置換され、出発物質はフローシートＡ１またはＡ２
のそれぞれに従って反応して対応するメチル置換Ｂ１−
１又はＢ１−２となる。続いて、メチル置換Ｂ１−１又
はＢ１−２のメチル置換基はＮ−ブロモスクシンイミド
を用いてブロモメチルへ酸化されることができる。前駆
体置換基メチルのこの酸化は、好適には、アゼチジン−
２−オン上でのベンゾクマリンの置換に先立って行なわ
れる。その理由は、酸化性条件はアゼチジン−２−オン
又は続くカルバペネムのいずれかに適合しないことため
である。ブロモメチル置換基の場合、ヒドロキシメチル
置換Ｂ１−１又はＢ１−２への変換は三段階シーケンス
によって達成することができる。８０℃におけるＤＭＦ
中での酢酸カリウムとのブロモメチル化合物の反応は、
対応するアセトキシメチル化合物を与える。メタノール
性水酸化ナトリウムでの加水分解又はＴＨＦ中水素化ジ
イソブチルアルミニウムでの還元等によるアセテート基
の除去により、ヒドロキシメチル置換化合物Ｂ１−１又
はＢ１−２が得られる。フローシートＢに従いヒドロキ
シメチル置換Ａ１−７又はＡ２−４をさらに処理して対
応するＢ４及びＢ５が得られる。

【００４４】ベンゾクマリン上の好ましいホルミルへの
置換は、スウェン酸化により、Ｒ^aの場合にはヒドロキ
シメチルの置換で、Ｂ５上で得られる。たとえば、Ｂ５
を、塩化メチレン中で、−７０℃から室温で、塩化オキ
ザリル−ジメチルスルホキシド、さらにトリエチルアミ
ンを活性化剤に用いて酸化する。明らかに、得られたホ
ルミル置換基の位置は、Ｂ５上のヒドロキシメチル置換
の位置によって決まる。

【００４５】ベンゾクマリン上での好ましい−CH＝NOH
への置換は今述べたホルミルへの置換により簡単に行な
える。これはただ、ホルミルへ置換した化合物を、室温
で適当な溶媒中のヒドロキシアミンに浸して行なう。

【００４６】ベンゾクマリン上のシアノへの置換は、今
述べた−CH＝NOH の置換により行なえる。−CH＝NOH に
置換した化合物を、−７０℃の溶媒中で、無水トリフラ
ート酸及びトリエチルアミンで脱水する。

【００４７】ベンゾクマリン上の好ましい−COOCH₃への
置換は、今述べたヒドロキシメチルで置換したＢ３又は
Ｂ４から得られる。たとえば、化合物Ｂ３又はＢ４をジ
ョーンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換基をカ
ルボン酸基に変換する。ジョーンズ試薬を用いる酸化
は、カルバペネムには適切でないかもしれず、そのた
め、最適には環を閉じる前に行なう。環を閉じる前に、
カルボン酸基を、室温において、有機溶媒中で、１−エ
チル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及
びメタノールに連続して接触させることによりエステル
化する。置換エステルは、勿論メタノールを対応する置
換アルコールに代えることにより得ることができる。ま
た、上述したメチル置換Ｂ１−１又はＢ１−２は、三酸
化クロム又はⁿBu₄NＭ_nO₄で酸化してカルボキシを形成
することができる。

【００４８】ベンゾクマリン上の好ましいカルバモイル
への置換は、前記のようなジョーンズ試薬を用いて、ヒ
ドロキシメチル基を対応するカルボン酸基へと酸化する
ことにより、Ｂ３又はＢ４より得られる。このカルボン
酸置換基をさらに順番に塩酸１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール及びアンモニアと、室温で有機溶
媒中で接触させることにより、カルボキサミド基−CONH
₂に変える。アンモニアのかわりに対応する置換したア
ミンによって、置換したアミドが得られるのはもちろん
である。カルボキシルの置換とはちがって、このカルバ
モイル基は、カルバペネムの環化条件に対して保護を必
要としない。

【００４９】又、今述べたタイプIIの好ましいＲ^aで置
換した化合物を、フロー・シートＣに示した合成を用い
て得ることができる。この場合、今述べた合成変換は、
ベンゾクマリン側鎖がカルバペネムに結合する以前に中
間体Ｂ１−１又はＣ３上で行なうか、あるいはその結合
の後にＣ４上で行なう。

【００５０】さらに前記のものに加えて、タイプIIの適
当なＲ^aには以下のものが含まれる。すなわち：

【００５１】前記の製造方法において、カルバペネムの
３位のカルボキシル基と８位の水酸基は、最終生成物の
直前生成物が製造されるまで、保護基でブロックされた
ままである。適当な水酸基の保護基Ｐ′は以下のもので
ある。すなわち、トリアルキルシリル、アリール（アル
キル）アルコキシシリル、アルキルオキシジアリールシ
リル及びジアリールアルキルシリル等のシリル基、そし
て、アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び
置換したアリルオキシカルボニル等の炭酸塩基である。
合成スキームで示したものに加えて、又はそれらを含め
た好ましい保護基は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリ
ル、ｔ−ブトシキジフェニルシリル、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブチル−オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
チルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルであ
る。合成計画で示したものに加えて、又はそれらを含め
た適当なカルボキシル保護基Ｍは、後述する。

【００５２】脱ブロックは従来のやり方で行なえる。フ
ロー・シートＢに従がって製造した化合物に関しては、
脱保護に、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチ
ルヘキサン酸、あるいはまた、ピロリジン等の他の適当
な求核試薬を含んだ溶液中で、パラジウムを触媒とした
反応で行なう。別の方法としては、フロー・シートＣに
よって製造した化合物に関しては、脱保護は、次の手順
で行なう。すなわち、化合物Ｃ４を、まずテトラヒドロ
フラン等の有機溶媒中で、０℃でないし室温で、数分か
ら数時間、酢酸又は稀釈ＨＣl 等の水性酸性条件にさら
す。この結果得られた脱シリル化したカルバペネムを、
従来の技術で単離することもできるが、より簡単には、
そのまま最終的な脱保護工程に入る。すなわち、NaHCO₃
又はKHCO₃等の無機塩基と１０％Ｐｄ／Ｃ又は５％Ph／
Al₂O₃のような触媒を加えた後に、水素添加すると、ｐ
−ニトロベンジル保護基が除去されて、構造式Ｉの最終
的化合物が生成する。

【００５３】前記の定義に関して、「アルキル」は、直
鎖又は分岐状脂肪族炭化水素ラジカルである。「ヘテロ
原子」は独立した基準で選択したＮ、Ｓ、又はＯを意味
する。

【００５４】本出願書で定義した「ヘテロアリール」
は、Ｒ^x基に関して、特定の限定された意味を持ち、単
環だけを意味する。単環ヘテロアリールは、少なくとも
１個の窒素原子を持つ必要があり、任意に最大１個のさ
らなる酸素又は硫黄のヘテロ原子が存在してもよい。こ
のタイプのヘテロアリールは、ピロール及びピリジン
（Ｎ１個）、オキサゾール、チアゾール又はオキサジン
（Ｎ個と、ＯかＳ１個）である。第１の窒素及び、酸素
又は硫黄に加えてさらに窒素原子が存在して、たとえは
チアジアゾール（Ｎ２個とＳ１個）を成してもよいが、
好ましいヘテロアリールは、ヘテロ原子が２個以上のと
き１個だけ窒素ヘテロ原子が存在するものである。これ
らの代表的なものは、ピラゾール、イミダゾール、ピリ
ミジン及びピラジン（Ｎ２個）、及びトリアジン（Ｎ３
個）である。Ｒ^xのヘテロアリール基は常に、場合によ
り前記Ｒ^qによってモノ置換されており、置換は炭素原
子の１つまたはヘテロ原子の１つで行うことができる
が、後者の場合には、選択することが適当でない一定の
置換基がある。

【００５５】本発明の具体的な化合物を表Ｉ及び表IIに
掲げる。

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【００５６】本発明のカルバペネム化合物は、それ自体
で、そして薬剤用の塩やエステルの形態で、動物及びヒ
トの患者における微生物感染の治療に有用である。「薬
剤用のエステル又は塩」とは、医化学者には明らかであ
ろうが、無毒性で、前記化合物の薬物動態学的特性すな
わち、服用しやすく、吸収性、分配、代謝及び排泄に好
ましい結果のある、本発明の化合物の塩及びエステルの
形態を意味する。性格上より実際的で、また同様に選択
するのに重要な他の要素は、原料物質の費用、結晶化の
容易で、収率、安定性、吸湿性及び作った原薬剤の流動
性である。簡単には、薬剤混合物は、薬剤用担体と組み
合わせた活性成物から製造する。したがって、又、本発
明は、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分と
して用いる薬剤用混合物及び微生物感染の治療方法にも
関れる。

【００５７】前記の薬剤用の塩は−COOMの形態をとって
もよい。このＭは、ナトリウム又はカリウム等のアルカ
リ金属カチオンでよい。Ｍに用いる他の薬剤用カチオン
は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、
あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアン
モニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メ
グルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等のアル
キルアンモニウムカチオンでもよい。

【００５８】本発明の新規なカルバペネム化合物の薬剤
用エステルは医化学者には容易に明らかであるが、たと
えば、米国特許第４，３０９，４３８号、第９段落、６
１行目から第１２段落５１行目にくわしく述べられてい
るようなものを含み、ここにそれを引用することによっ
てその内容を本明細書に組み入れたものとする。このよ
うな薬剤用エステルに含まれるのは、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及
びメトキシメチル等の生体条件下に加水分解するもの、
そして本出願書に引用されとり込まれている米国特許第
４，４７９，９４７号にくわしく述べられているもので
ある。

【００５９】本発明の新規なカルバペネム化合物は、CO
OMの形をとり得るが、ここにＭは、容易にとり除くこと
のできるカルボキシル保護基である。このような従来の
保護基は、前記合成過程中にカルボキシル基を保護して
ブロックするのに用いる既知のエステル基から成る。こ
れらの従来の保護基は容易にとりのぞける。つまり、そ
れらは、必要な場合には、分子の他の部分の切断やその
他の破壊を生じない工程によってとりのぞくことができ
る。そのような工程に含まれるのは、化学的及び酸素的
加水分解、穏やかな条件下での化学的還元剤又は酸化剤
処理、遷移金属触媒及び求核剤での処理、そして触媒的
水素添加である。大まかにいって、そのようなエステル
保護基には、アルキル、置換したアルキル、ベンジル、
置換したベンジル、アリール、置換したアリール、アリ
ル、置換したアリル及びトリオルガノシリルが含まれ
る。それらのエステル保護基の具体例には、ベンズヒド
リル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリ
ル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリク
ロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチル
シリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、
アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル
及びｔ−ブチルが含まれる。

【００６０】本発明の化合物は多種のグラム陽性菌と、
それよりはせまい範囲のグラム陰性菌に対して作用する
有用な抗菌剤であり、したがって、ヒト及び家畜の薬剤
として有用性がある。本発明の抗菌剤は、医薬としての
有用性に限定されず、あらゆる産業に用いることができ
る。たとえば、飼料の添加物として、飲料の保存に、殺
菌剤として、そして微生物の成長抑制が必要な他の産業
システムにおいて用いることができる。たとえば、これ
らを水性混合物中に０．１ないし１００ppm の濃度で用
いて、医科及び歯科器具に有害な微生物が成長するのを
滅菌したり抑制することができ、そして殺菌剤として工
業的に適用して、たとえば、水性ペンキや製紙工場の白
水に用いて、有害な微生物の成長を抑制することができ
る。

【００６１】本発明の化合物は、あらゆる種類の薬剤処
法で用いることができる。それらは、カプセル剤、末粉
の形態、溶液中、又は懸濁液中で用いることができる。
それらは種々の方法で投与できる。とりわけ重要な方法
には、（静脈内又は筋肉内）注射による局所又は非経口
投与が含まれる。

【００６２】好ましい投薬経路である注射用の化合物
は、アンプル中の単位服用量の形態で、又はバイアルび
ん中に製造する。化合物は、懸濁剤、溶液、あるいは油
性又は水性賦形剤中のエマルジョン剤等の形態をとるこ
とができ、また処方用剤を含んでよい。別の方法として
は、活性成分を、投薬時に滅菌水等の適当な賦形剤で再
構成するための粉末の形態にしてもよい。局所への適用
は、軟膏、クリーム剤、外用水剤、塗布剤又は粉剤など
の疎水性又は親水性の基剤中に処法してよい。

【００６３】投与する服用量は、大部分は治療を受ける
対象の状態や大きさ、また同様に投与経路、投与頻度、
全身の感染に対して好ましい注射による非経口投与経路
に左右される。しかし、このような問題は、抗微生物の
分野で周知の治療原則にしたがって治療者のルーチンの
判断にまかせられる。感染の性質や治療を受ける個体の
特殊な個性の他に、的確な投与量管理に影響する別のフ
ァクターは、選択した本発明の化合物のモル重量であ
る。

【００６４】ヒトへ単位服用量の投薬をするための化合
物は、液体の場合にも固体の場合にも、０．１％ないし
９９％の活性物質を含むが、好ましくは、約１０〜６０
％の範囲である。通常、化合物は約１５mgから約１５０
０mgの活性成分を含むが、一般に、約２５０mgないし１
０００mgの範囲の服用量を用いるのが好ましい。非経口
投与の際には、単位服用形態は通常、純粋な化合物Ｉの
滅菌水溶液又は、溶液とするための溶解性の粉末の形態
である。

【００６５】構造式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方
法は、静脈内点滴静脈内ボーラス投与、又は筋肉内注射
による非経口投与である。

【００６６】大人には、体重１kgあたり５〜５０mgの構
造式Ｉの抗菌剤化合物を、一日に２、３又は４回与える
のが好ましい。好ましい服用は２５０mgないし１０００
mgの構造式Ｉの抗菌剤を、一日あたり２回で（b.i.d.)
、３回で（t.i.d.) 又は４回で（q.i.d.) 与えること
である。さらに具体的には、軽度の感染に対してはt.i.
d.又はq.i.d.で２５０mgの服用量が好ましい。非常に感
受性のあるグラム陽性生物に対する中程度の感染に関し
ては、t.i.d.又はq.i.d.で５００mgの服用量が好まし
い。生物に対する重度で生命をおびやかす感染に関して
は、抗生物質に対する感受性の上限で、t.i.d.又はq.i.
d.で１０００mgの服用量が好ましい。

【００６７】子供には、体重１kgあたり５〜２５mgの服
用量を一日あたり２、３又は４回与えるのが好ましい
が、通常、t.i.d.又はq.i.d.で１０mg／kgの服用が望ま
しい。

【００６８】構造式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム
又は１−カルバデチアペネムとして知られる広範囲の類
に属する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎の酵素の攻撃に弱い。こ
の攻撃、又は分解が、カルバペネム抗菌剤の効果を減ず
ることもあるだろう。それに対して、本発明の化合物
は、このような攻撃に非常にさらされることが少なく、
したがって、ＤＨＰ抑制物質の使用を必要としない。し
かし、抑制物質の使用は任意であるから、これは本発明
の一部と考えられる。ＤＨＰ抑制物質及びそれらのカル
バペネム抗菌剤との使用については、従来より説明され
ている（ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４、
１９７９年７月２４日出願（特許第０．００７６１４
号）；及び第８２１０７１７４．３、１９８２年８月９
日出願（公告第００７２０１４号）を参照）。

【００６９】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制物質が望ま
しいか必要な場合には、前記の特許及び公開出願書が説
明する適当なＤＨＦ抑制物質と組み合わせるか、又は併
用してよい。したがって、引用したヨーロッパ特許出願
が、１）本発明のカルバペネムのＤＨＦ感受性の決定方
法を定義し、そして２）適切な抑制物質、組み合わせた
混合物及び治療方法を説明する、このかぎりにおいて、
それらはをここに引用することにより、その内容を本明
細書に組み入れたものとする。組み合わせた混合物中
の、構造式Ｉの化合物とＤＨＰ抑制物質の質量比の好ま
しい一例は、約１：１である。好ましいＤＨＦ抑制物質
は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オ）−２−（２，２，−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。

【００７０】構造式Ｉのベンゾクマリン環は本文中およ
び特許請求項中において慣用的な様式にそってナンバリ
ングしていない。本実施例において、この環の慣用的な
ナンバリングは以下の構造式に記載してある通りであ
る。

【化３２】

【００７１】実施例１

【化３３】

【００７２】乾燥ＴＨＦ（１０３mL）に溶解した１
（７．０ｇ、２７．３mmol）の溶液に攪拌しながら、−
７８℃にて窒素置換下クロロトリメチルシラン（１０．
４mL、８１．９mmol、３．０当量）を添加した。tert−
ブチルリチウム（２３．１mL、３０mmol、１．１当量）
を４５分間かけて−７８℃にて滴下した。反応溶液を氷
浴中で０℃まで暖め、その後飽和塩化アンモニウム溶液
（２５mL）で反応を終了させた。ＴＨＦを減圧留去し、
反応混合物をエーテル（４００mL）に注ぎ、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（２×５０mL）、水、食塩水の順
で洗浄した。エーテル層を乾燥し（MgSO₄)、濾過後、減
圧乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ E
tOAc／ヘキサン）にて精製し、５．７ｇ（８７％）のア
リールシラン２を白色固体として得た。２の¹Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、CDCl₃、回転異性
体〕：δ 0.24(s, 9H)、1.08（ブロードs 、3H) 、1.21
（ブロードs 、3H) 、3.24（ブロードs 、2H) 、3.51
（ブロードs 、2H) 、7.30(d、J=8.1 Hz、2H) 、7.50
(d、J=8.1 Hz、2H) IR(CHCl₃) : 3010、1615 cm^-1。

【００７３】実施例２

【化３４】

【００７４】乾燥ＴＨＦ（１００ml）に溶解したＮ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（２．
７mL、１７．６mmol、１．１当量）溶液に−７８℃、窒
素置換下、セカンダリーブチルリチウム（１３．０mL、
１６．８mmol、１．０５当量）を攪拌しながら滴下し
た。１５分後、黄色の混合物を乾燥ＴＨＦ（４０ml）に
溶解した２（４．０ｇ、１６．０mmol）の溶液で処理
し、できた赤色混合物を１時間、−７８℃にて攪拌し
た。ホウ酸トリメチル（２．０mL、１７．６mmol、１．
１当量）を滴下した。反応容器を氷浴中で０℃まで暖
め、５分間攪拌した。緑色の反応混合物を８％ＨＣl
（６０mL）で反応停止し、１０分間攪拌し、有機層を減
圧濃縮した。混合物をエーテルに注ぎ、エーテル層を水
（２Ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄)、濾過後、
減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５：
３：１ EtOAc／アセトン／水）で精製することにより、
３．７７ｇ（８０％）のボロン酸（boronic acid) ３を
白色泡状物質として得た。３の¹Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃、回転異性
体〕：δ 0.27(s, 9H)、0.88から1.16(m、6H) 、3.27か
ら3.36(m、4H) 、7.28(d、J=6.4 Hz、1H) 、7.52(d、J=
7.6 Hz、1H) 、8.15(s, 1H) 。 IR(CHCl₃) : 2960、1615、1601 cm^-1。

【００７５】実施例３

【化３５】

【００７６】乾燥ＴＨＦ（３０mL）に溶解したブロモヒ
ドロキシ安息香酸（１．０ｇ、４．６mmol）溶液に０
℃、窒素置換下ＴＨＦ・ＢＨ₃（１３．８mL、１３．８
mmol、３．０当量）を滴下した。添加が完全に完了した
ら、氷浴を取り去り、溶液を３０分間還流加熱した。反
応容器を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１mL）を含
むMeOH（３０mL）で反応を停止した。溶媒を減圧留去し
た。残渣をMeOHに溶解し、MeOHを減圧留去した（３
Ｘ）。残った固体をピリジン（１０mL）に溶解し、無水
酢酸（１０mL）で処理した。室温にて１時間攪拌した
後、反応容器中の内容物をEt₂Oに注ぎ、２ＮＨＣl 溶
液（２Ｘ）、水（１Ｘ）、２ＮＨＣl （２Ｘ）、およ
び食塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥し（MgSO₄)、濾
過後、減圧乾固した。油状残渣を溶離液として EtOAc／
ヘキサン（２０％）を用いたシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行い、１．３２ｇ（定量的収率）のビス酢
酸塩４を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、CDCl₃〕：
δ 2.09(s 、3H) 、2.34(s、3H) 、5.04(s、2H) 、7.08
-7.14(m 、2H) 、7.57(d、J=8.0 Hz、1H) 。

【００７７】実施例４

【化３６】

【００７８】トルエン（５．０mL）に溶解したボロン酸
３（２００．０mg；０．６８mmol）にテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．０mg；
３mol ％）、Na₂CO₃（６８０μｌ；１．３６mmol；２．
０当量）、およびエタノール（２．０mL）に溶解したア
リールブロミド５（１９６．０mg；０．６８mmol；１．
０当量）を添加した。不均一混合物を６０分間、窒素置
換下、還流加熱した。反応混合物をEt₂Oに注ぎ、水（３
Ｘ）、食塩水（２Ｘ）で洗浄し、乾燥（MgSO₄)し、濾過
後、溶媒を減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（４０％ EtOAc／ヘキサン）により精製し、１４７．
０mg（４７％）のビフェニル５を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、CDCl₃、回転異性体〕：δ
0.24(s, 9H)、0.75(t、J=6.5 Hz、3H) 、0.85(t、J=6.5
Hz、3H) 、2.04(s, 3H) 、2.08(s, 3H) 、2.60-3.10
(ブロード、3H) 、3.55-3.85(b 、1H) 、5.08(s、2H)
、7.13(s、1H) 、7.20(d、J=8.0 Hz、1H) 、7.33(d、J
=6.4 Hz、1H) 、7.39(s、1H) 、7.41-7.48(ブロード、1
H) 、7.52(d、J=6.4 Hz、1H) 。

【００７９】実施例５

【化３７】

【００８０】ジクロロメタン（１mL）に溶解したビフェ
ニル５（９８．０mg；０．２１５mmol）に室温にてジク
ロロメタンに溶解したＩＣl （２．１５mL；２．１５mm
ol；１０．０当量）をゆっくりと滴下した。反応混合物
を１晩攪拌した。次の朝反応混合物をEt₂Oに注ぎ、飽和
チオ硫酸ナトリウム溶液、水、および食塩水で洗浄し
た。エーテル層を乾燥（MgSO₄)し、濾過後、溶媒を減圧
留去し、１１０mgのヨウ化物６を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃、回転異性体〕：δ
0.70-0.91(m、6H) 、2.10(s, 3H) 、2.15(s, 3H) 、2.6
0-3.10(ブロード、3H) 、3.30-3.80(ブロード、1H) 、
5.10(s、2H) 、7.10-7.29(コンプレックスm 、3H) 、7.
42(d、J=7.2 Hz、1H) 、7.67(s、1H) 、7.78(d、J=7.6
Hz、1H) 。

【００８１】実施例６

【化３８】

【００８２】MeOH（８mL）に溶解したヨウ化物６（１０
９．０mg、０．２１５mmol）の攪拌した溶液に２５重量
％ NaOMe（２５０μｌ、１．１５mmol、５．３当量）を
添加した。６の消費をシリカゲルＴＬＣ（５０％ EtOAc
／ヘキサン）で確認した後、反応混合物をEt₂Oに注ぎ、
飽和 NH₄Cl溶液、水、食塩水の順に洗浄した。乾燥（Mg
SO₄)後、濾過し、溶媒を減圧留去し、粗残渣をトルエン
（１０mL）に懸濁し、触媒量のパラトルエンスルホン酸
存在下、還流加熱した。中間体であるジオールの消費を
シリカゲルＴＬＣ（５０％ EtOAc／ヘキサン）で確認し
た後、反応混合物をEt₂Oに注ぎ、飽和 NaHCO₃、水、食
塩水の順に洗浄した。乾燥（MgSO₄)し、濾過後、溶媒を
減圧留去し７５．７mg（定量的収率）のベンゾクマリン
７を白色固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、D₆ DMSO 〕：δ 4.18(s 、2
H) 、6.88(m、2H) 、7.53(m, 2H) 、7.85(m, 1H) 、8.3
5(s、1H) 。

【００８３】実施例７

【化３９】

【００８４】トルエン（２５mL）に溶解したヨウ化物７
（５１０．０mg、１．４５mmol）にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８４．０mg、
０．０７２５mmol、５mol ％）、トリフェニルホスフィ
ン（１１．０mg、０．０４４mmol、３mol ％）およびヘ
キサメチルジチン（３２７．６mg、１．５９mmol、１．
１当量）を添加した。窒素置換下還流加熱する前に、窒
素を約５分間バブリングした。ヨウ化物７の消費をシリ
カゲルＴＬＣ（５０％ EtOAc／ヘキサン）で確認した
後、反応混合物をEt₂Oに注ぎ、飽和 NaHCO₃(２Ｘ）、水
（１Ｘ）および食塩水（１Ｘ）で洗浄した。有機層を乾
燥（MgSO₄)し、濾過後、減圧濃縮することにより、黄褐
色の固体を得、これは EtOAc／ヘキサン溶液からくり返
し沈澱し、４５８mg（８１％）の黄褐色固体スタナン８
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、D₆アセトン〕：δ 0.41(s
、9H) 、4.75(s、2H) 、7.36-7.39(m, 2H)、7.82(d、J
=7.6 Hz、1H) 、8.22(d、J=7.6 Hz、1H) 、8.34(d、J=
8.0 Hz、1H) 、8.55(s、1H) 。

【００８５】実施例８

【化４０】

【００８６】乾燥ＴＨＦ（２．０mL）に溶解した２環状
βケトエステル９（１３４．６mg、０．３８６mmol）の
攪拌溶液に−７８℃、窒素置換下ジイソプロピルアミン
（６０．０μL 、０．４３mmol、１．１当量）を添加し
た。生成した黄色混合溶液を１０分間攪拌した後、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（７１．０μL 、０．４
３mmol、１．１当量）を添加した。１５分後、トリエチ
ルアミン（６０μL 、０．４３mmol、１．１当量）、次
にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホンネート
（８２．０μL 、０．４３mmol、１．１当量）を添加
し、反応混合溶液を２０分間攪拌した。反応混合液を無
水Ｎ−メチルピロリジノン（２．０mL）、Pd₂(dba)₃・
CHCl₃触媒（８．０mg、２．０mol ％) 、アリールスタ
ナン８（１００．０mg、０．２５７mmol、０．６６当
量）、塩化亜鉛（０．１９mL、０．２５７mmol、０．６
６当量）で順に処理した。低温浴を取り除き、反応容器
を温浴中に移し、直ちに室温にした。溶液を１５分間、
その温度にて攪拌した。反応物をエーテルに注ぎ、飽和
炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄した。有機層を
乾燥（MgSO₄)し、濾過後、減圧濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（６５％ EtOAc／ヘキサン）で精製す
ることにより、１４６mg（９０％）の縮合物１０を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、CDCl₃〕：δ 0.14(s, 9
H)、1.29(d、J=6.2 Hz、3H) 、2.34(t、J=6.0 Hz、1H)
、3.25-3.34(コンプレックスm 、2H) 、3.41(1/2 AB
X、 J_AB=18.5 Hz、 J_AX=8.9 Hz 、1H) 、4.23-4.29(m
、1H) 、4.35(dt 、J=10.0, 3.0 Hz、1H) 、4.74(d、J
=5.8 Hz、2H) 、5.22(ABq、 J_AB=13.5 Hz、Δυ_AB=69.8
Hz、2H) 、7.23(d、J=8.0 Hz、1H) 、7.28(s、1H) 、
7.40(d、J=8.8 Hz、2H) 、7.44(dd 、J=8.3, 1.6 Hz 、
1H) 、7.74(d、J=8.2 Hz、1H) 、7.95(d、J=1.5 Hz、1
H) 、7.99(d、J=8.7 Hz、2H) 、8.27(d、J=8.3 Hz、1H)
。 IR(CHCl₃) : 3640-3580 、3020、2960、1780、1730、16
10、1540 cm^-1。 UV(CH₃CN) λ=322 nm 、ε=13,500; λ=305 nm 、ε=1
6,900 。

【００８７】実施例９

【化４１】

【００８８】ＴＨＦ／H₂O （９mL、２：１）に溶解した
１０（６６．０mg、０．１０５mmol）の攪拌溶液に０℃
にてEt₂Oに溶解したＨＣl （５２．０μL 、０．０５２
mmol、０．５当量）を添加した。０℃にて１０分間放置
した後、飽和 NaHCO₃(２１０μL 、０．２１mmol、２．
０当量）、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（６．６mg、１０重量
％）を添加した。氷浴を取り除き、反応容器を風船を用
いてＨ₂置換した。４５分後、Ｈ₂を窒素に置換し、更
に攪拌を１５分間行った。反応混合物を水を溶離液とし
たセライトカラムにて濾過した。ＴＨＦを減圧留去し、
残った水を０℃にて凍結除去した。生成した固体を逆相
調製薄層クロマトグラフィー（６：１ H₂O／CH₃CN)によ
り精製し、３５．７mg（７６．６％）のカルバペネム１
１を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、 D₂O／CD₃CN(２：１）〕：
δ 1.61(d 、J=6.5 Hz、3H) 、3.50(1/2 ABX、 J_AB =1
6.5 Hz 、 J_AX=9.8 Hz 、1H) 、3.81-3.88(コンプレッ
クスm 、2H) 、4.51-4.57(m 、1H) 、4.65(dt 、J=9.7,
3.2 Hz 、1H) 、5.02(s、3H) 、7.67(s、1H) 、7.71
(d、J=8.3 Hz、1H) 、7.92(d、J=8.3 Hz、1H)、8.46
(d、J=8.2 Hz、1H) 、8.48-8.51(m 、2H) 。 IR(KBr) : 1755、1715、1610 cm^-1。 UV(MOPS 緩衝液) λ=330 nm 、ε=14,700;λ_ext=340 n
m 、ε_ext=10,500 。

【００８９】実施例１０

【化４２】

【００９０】乾燥ジクロロメタン（１．０mL）に溶解し
た１０（３３．０mg、０．０５２６mmol）、Ｎ−メチル
モルホリン−Ｎ−オキシド（９．２mg、０．０７８８mm
ol、１．５当量）、および粉状４Åモルキュラーシーブ
（２６．０mg、５００mg／mmol）の攪拌溶液を、室温、
窒素置換下にて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニ
ウム（１．０mg、５．０mol ％）で処理した。２０分後
更に“ＴＰＡＰ”０．５mgを反応を完全に進行させるた
めに添加した。反応混合液を更に５分間攪拌した後、生
成した黒色混合物を７０％ EtOAc／ヘキサンを溶離液と
したシリカゲルのショートカラムを用いて濾過した。濾
液を減圧濃縮することにより２１．０mg（６４％）のア
ルデヒド１２を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、CDCl₃〕：δ 0.14(s, 9
H)、1.29(d、J=6.3 Hz、3H) 、3.27-3.36(コンプレック
スm 、2H) 、3.43(1/2 ABX、 J_AB=18.3 Hz、 J_AX=8.7 H
z 、1H) 、4.24-4.30(m 、1H) 、4.37(dt 、J=10.0, 2.
8 Hz、1H) 、5.28(ABq、 J_AB=14.2 Hz、Δυ_AB=68.1 H
z、2H) 、7.50(d、J=8.6 Hz、2H) 、7.58(dd、J=8.3,
1.5 Hz 、1H) 、7.80-7.83(m 、2H) 、8.04-8.11(m 、3
H) 、8.18(s、1H) 、8.37(d、J=8.4 Hz、1H) 、10.05(s
、1H) 。 IR(CHCl₃) : 3030、1785、1740、1705、1610、1525 cm
^-1。 UV(CH₃CN) λ=320 nm 、ε=20,400; λ=291 nm 、ε=2
6,500 。

【００９１】実施例１１

【化４３】

【００９２】化合物１０にて記載した通常の脱保護手順
を利用して１２から４．６mg（３０％）のカルバペネム
１３を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、2:1 D₂O／CD₃CN 〕：δ 1.
64(d 、J=6.3 Hz、3H)、3.54(1/2 ABX、 J_AB =16.5 Hz
、 J_AX=9.9 Hz 、1H) 、3.85-3.92(コンプレックスm
、2H) 、4.53-4.60(m 、1H) 、4.66-4.72(m 、1H) 、
8.07(d、J=8.1 Hz、1H) 、8.23(d、J=1.4 Hz、1H) 、8.
29(d、J=8.1 Hz、1H) 、8.59(d、J=8.4 Hz、1H) 、8.64
(s、1H) 、8.74(d、J=8.1 Hz、1H) 、10.37(s 、1H) 。 IR(KBr) : 1730、1695、1610 cm^-1。 UV(MOPS 緩衝液) λ=302 nm 、ε=18,000;λ_ext=315 n
m 、ε_ext=8,500。

【００９３】実施例１２

【化４４】

【００９４】無水ピリジン（１．０mL）に溶解したアル
コール８（１００．０mg、０．２５７mmol）の攪拌溶液
に無水ピリシン（１．０mL）に溶解した nBu₄NMO₄(１２
３．０mg、０．３４２mmol、１．３３当量）の溶液を滴
下した。１５分後、反応混合液をEt₂Oに注ぎ、NaHCO₃溶
液、１ＮＨＣl 溶液、水、食塩水で順に洗浄した。エ
ーテル層を乾燥（MgSO₄)し、濾過し、減圧濃縮すること
により粗製の酸を得た。これを分離しないでＴＨＦ
（６．５mL）およびCH₃CN(１．５mL）に溶解し、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（９８．５mg、０．５１４mmol、２当
量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０
４．２mg、０．７７１mmol、３当量）、およびアンモニ
アエタノール溶液（５００μL 、１．２８mmol、５当
量）で順に処理した。生成したミルク状の白色溶液を約
１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止し
た。ＴＨＦおよびCH₃CN を減圧留去した後、残渣をEt₂O
に注ぎ、水、食塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥（Mg
SO₄)し、濾過し、減圧濃縮した。再結晶化によって２
５．０mgの１４の純物質を得た。母液をフラッシュクロ
マトグラフィー（１００％ EtOAc／ヘキサン）で精製す
ることにより、更に２２．０mgの１４を得た。合計収率
は４５％であった。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃〕：δ 0.43(s 、9H)
、5.70-6.30(ブロード、2H) 、7.75-7.90(コンプレッ
クスm 、3H) 、8.20(d、J=8.3 Hz、1H) 、8.27(s、1H)
、8.32(d、J=7.7 Hz、1H) 。 IR(CHCl₃) : 3520、3420、3020、2920、1730、1680、16
00 cm^-1。

【００９５】実施例１３

【化４５】

【００９６】化合物１５（５０．０mg、収率７０％）
を、スタナン８の代りにスタナン１４を用いたことを除
いて化合物１０調製において記載した通常のカップリン
グ手順に従って調製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔３００MHz 、CDCl₃ 〕：δ 0.14(s 、9H)
、1.30(d、J=6.2 Hz、3H) 、3.25-3.37(コンプレック
スm 、2H) 、3.45(1/2 ABX、 J_AB =18.5 Hz 、 J_AX=8.9
Hz 、1H) 、4.23-4.32(m 、1H) 、4.37(dt 、J=9.9,
2.8 Hz 、1H) 、5.25(ABq、 J_AB=13.6 Hz、Δυ_AB=49.8
Hz、2H) 、5.85-6.10(ブロード、1H) 、6.35-6.60(ブ
ロード、1H) 、7.45(d、J=8.8 Hz、1H) 、7.52(dd 、J=
8.2, 1.5 Hz、1H) 、7.71-7.74(m 、2H) 、7.89(d、J=
8.2 Hz、1H) 、8.03-8.07(m 、3H) 、8.29(d、J=8.2 H
z、1H) 。 IR(CHCl₃) : 3520、3420、3020、2960、1780、1730、16
80、1610 cm^-1。 UV(CH₃CN) λ=310 nm 、ε=17,400 。

【００９７】実施例１４

【化４６】

【００９８】化合物１０において記載した通常の脱保護
化手順を利用して１５（２５．０mg、０．０３９mmol）
から１２．５mg（７０％）のカルバペネム１６を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、2:1 D₂O／CD₃CN 〕：δ 1.
62(d 、J=6.5 Hz、3H)、3.52(1/2 ABX、 J_AB =15.7 Hz
、 J_AX=9.1 Hz 、1H) 、3.83-3.90(コンプレックスm
、2H) 、4.54-4.56(m 、1H) 、4.67(t、J=8.0 Hz、1H)
、8.01(d、J=8.2Hz、1H) 、8.13(s、1H) 、8.16(d、J=
8.4 Hz、1H) 、8.54-8.58(m 、2H) 、8.61(d、J=8.4 H
z、1H) 。 IR(KBr) : 1725、1670、1600 cm^-1。 UV(MOPS 緩衝液) λ=308 nm 、ε=15,400 ; λ_ext=342
nm 、ε_ext=9,400。

【００９９】実施例１５

【化４７】

【０１００】ピリジン（５mL）に溶解したオルトブロモ
フェノール（５００mg、２．８９mmol）に無水酢酸（５
mL）を添加した。出発物質の消費をシリカゲルＴＬＣに
て確認した後、溶媒を減圧留去し６２１．０mg（当量的
収率）のアリールブロミド１７を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃ 〕：δ 2.35(s 、3H)
、7.08-7.18(m 、2H)、7.25-7.40(m 、1H) 、7.58-7.6
5(m 、1H) 。

【０１０１】実施例１６

【化４８】

【０１０２】化合物５の調製において記載したSuzukiの
方法によって３（７０．０mg、０．２４mmol）および１
７（５１．０mg、０．２４mmol）から４４．０mg（４８
％）のビフェニル１８を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃、回転異性体〕：δ
0.28(s 、9H) 、0.72-0.80(コンプレックスm 、6H) 、
2.09(s 、3H) 、2.60-3.90(ブロード、4H) 、7.13-7.60
(コンプレックスm 、7H) 。 IR(CHCl₃) : 3000、2860、2800、1760、1740、1610 cm
^-1。

【０１０３】実施例１７

【化４９】

【０１０４】MeOH（５mL）に溶解したビフェニル１８
（１６１mg、０．４２mmol）の攪拌溶液に２５重量％の
NaOMe溶液（９．０μL 、０．０４２mmol、１０mol
％）を添加した。約１時間後、トルエン（１５mL）、次
にTsOH・H₂O(１６．０mg、０．０８４mmol、２０mol
％）を添加した。反応混合液を Dean-Stark 装置で２０
分間還流加熱した。反応混合液をEt₂Oに注ぎ、飽和炭酸
水素ナトリウム（３Ｘ）、食塩水（２Ｘ）で洗浄し、乾
燥（MgSO₄)後、濾過し、溶媒を減圧留去した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（１５％ EtOAc／ヘキサン）によ
り７１．５mg（６３％）のベンゾクマリン１９を白色結
晶性固体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃〕：δ 0.39(s 、9H)
、7.31-7.52(コンプレックスm 、3H) 、 7.73(d 、J=
8.7 Hz、1H) 、8.14(d、J=8.0 Hz、1H) 、8.27(s、1H)
、8.35(d、J=7.7 Hz、1H) 。 IR(CHCl₃) : 3010、2980、1728、1600 cm^-1。

【０１０５】実施例１８

【化５０】

【０１０６】CH₂Cl₂（１mL）に溶解した１９（７１．５
mg、０．２６６mmol）の攪拌溶液にCH₂Cl₂に溶解したＩ
Ｃl 溶液（１．３３mL、１．３mmol、５．０当量）を１
時間かけて添加した。完全に添加が終了したら、反応混
合液をEt₂Oに注ぎ、Na₂S₂O₄水溶液、水、食塩水で洗浄
した。エーテル層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧留去することにより８５．６mg（当量的収率）のヨウ
化物２０を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃〕：δ 7.32-7.40
(m、2H) 、7.48-7.56(m 、1H) 、7.92(d、J=8.5 Hz、1
H) 、8.05(d、J=8.2 Hz、1H) 、8.09(d、J=8.4 Hz、1H)
、8.50(s、1H) 。 IR(CHCl₃) : 3010、1730、1600 cm^-1。

【０１０７】実施例１９

【化５１】

【０１０８】ヨウ化物２０（８７．０mg、０．２６６mm
ol）を乾燥トルエン（１０mL）に溶解した。テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５m
g、５mol ％) 、次にトリフェニルホスフィン（２mg、
３mol ％) およびヘキサメチルジチン（９６．０mg、
０．２９mmol、１．１当量）を添加した。窒素を溶液に
５分間バブリングした後、反応混合液を窒素置換下、還
流加熱した。反応が完全に終了してから（ＴＬＣ）、混
合液をEt₂Oに注ぎ、飽和 NaHCO₃ 、水、食塩水で洗浄し
た。エーテル層を乾燥（MgSO₄)後、濾過し、溶媒を減圧
留去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ EtOAc
／ヘキサン）で精製することにより、７１mg（７４％）
のスタナン２１を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔２００MHz 、CDCl₃〕：δ 0.42(s 、9H)
、7.31-7.53(コンプレックスm 、3H) 、 7.73(d 、J=
7.8 Hz、1H) 、8.13(d、J=7.8 Hz、1H) 、8.26(s、1H)
、8.32(d、J=7.8 Hz、1H) 。 IR(CHCl₃) : 3020、2980、2920、1725、1600 cm^-1。

【０１０９】実施例２０

【化５２】

【０１１０】９（１０３．０mg、０．３０mmol）および
スタナン２１（７１．０mg、０．２mmol、０．６６当
量）から化合物１０の調製において記載した通常のクロ
スカップリング手順に従って８２．０mg（６９％）の２
２を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、CDCl₃ 〕：δ 0.14(s 、9H)
、1.30(d、J=6.1 Hz、3H) 、3.26-3.33(コンプレック
スm 、2H) 、3.41(1/2 ABX、 J_AB =18.3 Hz 、 J_AX=8.8
Hz 、1H) 、4.25-4.28(m 、1H) 、4.33-4.38(dt、J=9.
8, 2.8 Hz 、1H)、5.24(ABq、 J_AB=13.5 Hz、Δυ_AB=6
4.0 Hz、2H) 、7.26-7.35(m 、2H) 、7.43-7.87(m 、3
H) 、7.87(d、J=6.6 Hz、1H) 、8.04-8.07(m 、2H) 、
8.33(d、J=8.4 Hz、1H) 。 IR(CHCl₃) : 3020、2960、1760、1730、1610、1520 cm
^-1。

【０１１１】実施例２１

【化５３】

【０１１２】化合物１１の調製において記載した通常の
脱保護化手順により、２２（４１．０mg、０．０６８mm
ol）から４．４mg（１５％）のカルバペネム２３を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ〔４００MHz 、2:1 D₂O／CD₃CN 〕：δ 1.
60(d 、J=6.3 Hz、3H)、3.51(1/2 ABX、 J_AB =16.8 Hz
、 J_AX=10.0 Hz、1H) 、3.81-3.90(コンプレックスm
、2H) 、4.52-4.56(m 、1H) 、4.65(t、J=8.0 Hz、1H)
、7.74(d、J=8.1Hz、1H) 、7.78-7.80(m 、2H) 、7.89
-7.98(m 、2H) 、8.54-8.56(m 、3H) 。 IR(KBr) : 1780-1720(ブロード) 、1610 cm^-1。 UV(MOPS 緩衝液) λ=328 nm 、ε=10,500 ; λ_ext=338
nm 、ε_ext=7,100。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マークエル．グリーンリーアメリカ合衆国，07065 ニュージャーシィ，ローウェイ，キャンベルストリート 1470，ナンバーピービ−１ (72)発明者トマスエー．ラノアメリカ合衆国，08876 ニュージャーシィ．ソマーヴィル，カスケードテラス 34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式の化合物【化１】〔式中、ＲはＨまたは CH₃であり；Ｘ^hはＯまたはＳであり；Ｒ
¹及びＲ²は独立的にＨ、 CH₃−、CH₃CH₂−、(CH₃)₂CH
−、 HOCH₂−、CH₃CH(OH) −、(CH₃)₂C(OH) −、FCH₂CH
(OH)−、F₂CHCH(OH)−、F₃CCH(OH) −、CH₃CH(F)−、CH
₃CF₂−、または(CH₃)₂C(F)−であり;Ｒ^aは水素および
以下に列挙する基から成る群より独立的に選ばれる、た
だし４個より多くないＲ^a基は水素以外の基である：ａ）トリフルオロメチル基：−CF₃；ｂ）ハロゲン原子：−Br、−Cl、−Ｆまたは−Ｉｃ）Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基：−OC_1-4アルキル（ここ
において、アルキルは、所望によっては、Ｒ^qによって
モノ置換される）、ここにおいて、Ｒ^qは−OH、−OCH₃、−CN、−C(O)NH₂、−OC(O)NH₂、
CHO 、−OC(O)N(CH₃)₂、−SO₂NH₂、−SO₂N(CH₃)₂、−SO
CH₃ 、−SO₂CH₃、−Ｆ、−CF₃、−COOM^a（ここにおい
て、Ｍ^aは水素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル
である）、テトラゾリル（ここにおいて、結合個所はテ
トラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個は上記
に定義されたようにＭ^aによってモノ置換されている）
および−SO₃M^b（ここにおいて、Ｍ^bは水素またはアル
カリ金属である）より成る群から選ばれる一員であり；ｄ）ヒドロキシル基：−OH；ｅ）カルボニロキシル基：−O(C=O)R ^s、ここにおいて
Ｒ^sはＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであり、その
おのおのは、場合によっては上記に定義したようにＲ^q
によってモノ置換されるか、または−Ｆによって三置換
される；ｆ）カルバモイルオキシ基：−O(C=O)N(Ｒ^y)R^z、ここ
においてＲ^yおよびＲ^zは独立的にＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル（場合によっては上記に定義したようなＲ^qによっ
てモノ置換される）であり、３−員〜５−員のアルキリ
デン基と一緒に環（場合によっては上記に定義したよう
なＲ^qによって置換される）環を形成し、または−Ｏ
−、−Ｓ−、−S(O)−または−S(O)₂−によって、分断
された２−員〜４−員のアルキリデン基と一緒に環（但
し、環は場合によっては上記に定義したようなＲ^qによ
ってモノ置換される）を形成し；ｇ）スルフル基：−S(O)_n−Ｒ^s、ここにおいて、ｎは
０〜２、Ｒ^sは上記に定義されている；ｈ）スルファモイル基：−SO₂N(R^y)R^z、ここにおい
て、Ｒ^yおよびＲ^zは上記に定義された通りであり；ｉ）アジド：Ｎ₃ ｊ）ホルムアミド基：−N(Ｒ^t)(C=0)H 、ここにおいて
Ｒ^tはＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、そのアルキ
ルは場合によっては上記に定義したようなＲ^qによって
モノ置換され；ｋ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基：−N
(Ｒ^t)(C=O)Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ここにおいて、Ｒ^t
は上記に定義した通りであり、またアルキル基は、場合
によっては、上記に定義したようなＲ^qによってモノ置
換され；ｌ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）カルボニルアミノ基：−N
(Ｒ^t)(C=O)O Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ここにおいて、Ｒ
^tは上記に定義した通りであり、またアルキル基は、場
合によっては、上記に定義したようなＲ^qによってモノ
置換され；ｍ）ウレイド基：−N(Ｒ^t) (C=O)N(R^y)R^z、ここにお
いてＲ^t、Ｒ^yおよびＲ^zは上記に定義した通りであ
り；ｎ）スルホンアミド基：−N(Ｒ^t)SO₂Ｒ^s、ここにおい
てＲ³およびＲ^tは上記に定義した通りであり；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基：−(C=O)H
または−CH(OCH₃)₂；ｑ）カルボニルがアセタール化されている（Ｃ₁〜Ｃ₄
アルキル）カルボニル基：−C(OCH₃)₂Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、ここにおいてアルキルは、場合によっては、上記に
定義したようなＲ^qによってモノ置換され；ｒ）カルボニル基：−(C=O)R^s、ここでＲ^sは上記に定
義した通りであり；ｓ）場合によっては酸素または炭素原子がＣ₁〜Ｃ₄ア
ルキル基によって置換されているヒドロキシイミノメチ
ル基：−(C=NOR^z)R^y、ここにおいてＲ^yおよびＲ
^zは、それらが一緒に結合して環を形成できないこと以
外は、上記に定義した通りであり；ｔ）（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基：−(C=O)O
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ここにおいてアルキルは、場合に
よっては、上記に定義したようなＲ^qによってモノ置換
され；ｕ）カルバモイル基：−(C=O)N(R^y)R^z、ここにおいて
Ｒ^yおよびＲ^zは上記に定義した通りであり；ｖ）窒素原子がさらにＣ₁〜Ｃ₄アルキル基により置換
されることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたは
Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）カルバモイル基：−(C=O)-
N(OR^y)R^z、ここにおいてＲ^yおよびＲ^zは、それらが
一緒に結合して環を形成できないこと以外は、上記に定
義した通りであり；ｗ）チオカルバモイル基：−(C=S)N(R^y)R^z、ここにお
いてＲ^yおよびＲ^zは上記に定義した通りであり；ｘ）カルボキシル：−COOM^b、ここにおいてＭ^bは上記
に定義した通りであり；ｙ）チオシアネート：−SCN ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−SCF₃； aa) テトラゾリル、ここにおいて結合個所はテトラゾー
ル環の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカ
リ金属または場合によっては上記に定義したようなＲ^q
によって置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルによってモノ置
換され； ab) ホスホノ〔P=O(OM^b)₂] ；アルキルホスホノ｛P=O
(OM^b)-〔0(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル) 〕｝; アルキルホス
フィニル〔P=O(OM^b)-（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）〕；ホス
ホルアミド〔P=O(OM^b)N(R^y)R^zおよび P=O(OM ^b)NHR
^x〕；スルフィノ（SO₂M^b) ；スルホ（SO₃M^b) ；構造
CONM⁶ SO₂R^x、CONM^bSO₂N(R^y)R^z、SO₂NM ^bCON(R
^y)R^z；および SO₂NM^bCNより成る群から選ばれたアニ
オン性官能、ここにおいてＲ^xはフェニルまたはヘテロ
アリールであり、ここにおいてヘテロアリールは５員ま
たは６員環原子を有する一環式芳香族炭化水素基であ
り、そこの１個の炭素原子が結合個所であり、そこの該
炭素原子の１個は窒素原子によって置換されており、そ
こにおいては１個の追加の炭素原子は、場合によって
は、ＯまたはＳから選ばれたヘテロ原子によって置換さ
れ、そこにおいては１個〜２個の追加の炭素原子は、場
合によっては、窒素ヘテロ原子によって置換され、そし
てここにおいてはフェニルおよびヘテロアリールは、場
合によっては、上記に定義した如き、Ｒ^qによってモノ
置換され；Ｍ^bは上記に定義した通りであり；Ｒ^yおよ
びＲ^zは上記に定義した通りであり； ac）環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓ、ＮＨまたはN(Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル）から選ばれたヘテロ原子によって置換
され、追加の１個の炭素原子が、ＮＨまたはN(Ｃ₁〜Ｃ
₄アルキル）によって置換されることができ、各窒素ヘ
テロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子が、１個
の酸素にって置換される結合した水素原子を２個有し、
かくしてカルボニル部分を生成し、１個または２個のカ
ルボニル部分が環中に存在するＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキ
ル基； ad）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個に
よってモノ置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルケニル基、および
場合によっては上記に定義されたようなＲ^qにより置換
されたフェニル； ae）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個に
よってモノ置換されたＣ₂〜Ｃ₄アルキニル基； af）Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基； ag）上記の置換ａ）〜ａｃ）の１個によってモノ置換さ
れたＣ₁〜Ｃ₄アルキル； ah）結合個所がオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
環の酸素原子が場合によっては−Ｓ−およびNR^t（但し
Ｒ^tは上記に定義された通りである）から選ばれたヘテ
ロ原子によって置換され、オキサゾリジノン環の飽和炭
素原子の１個が場合によっては上記の置換基ａ）〜ａ
ｇ）の１個によってモノ置換された２−オキサゾリジノ
ニル部分；そしてＭはｉ）水素； ii）薬学的に許容し得るエステル化基または除去可能な
カルボキシル保護基； iii) アルカリ金属またはその他の薬学的に許容し得る
カチオンから選択される〕。
【請求項２】Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が (R)−CH₃CH
(OH）−または (R)−CH₃CH(F)−である請求項１記載の
化合物。
【請求項３】水素以外のＲ^aが下記の群から選択され
る請求項２記載の化合物 −OCH₃ −OCH₂CO₂CH₃ −OCH₂CH₂OH −CF₃ −Ｆ −Cl −Br −Ｉ −OH −OCOCH₃ -OCONH₂ −SCH₃ −SOCH₃ −SO₂CH₃ −SCH₂CH₂OH −SOCH₂CH₂OH −SO₂NH₂ −SO₂N(CH₃)₂ −NHCHO −NHCOCH₃ −NHCO₂CH₃ −NHSO₂CH₃ −CN −CHO −COCH₃ −COCH₂OH −CH＝NOH −CH＝NOCH₃ −CH＝NOCH₂CO₂CH₃ −CH＝NOCMe₂CONH₂ −CH＝NOCMe₂CO₂Me −CO₂CH₂CH₂OH −CONH₂ −CONHCH₃ −CON(CH₃)₂ −CONHCH₂CN −CONHCH₂CONH₂ −CONHCH₂CO₂CH₃ −CONHOH −CONHOCH₃ −tetrazolyl −CO₂CH₃ −SCF₃ −CONHSO₂Ph −CONHSO₂NH₂ −SO₂CF₃ −SO₂NHCN −SO₂NHCONH₂ −CH＝CHCN −CH＝CHCONH₂ −CH＝CHCO₂CH₃ −CH≡C −CONH₂ −CH≡C −CN −CH₂OH −CH₂N₃ −CH₂CO₂CH₃ −SO₂CH₂CH₂OH −CH₂I および −SCH₂CONH₂。
【請求項４】下記の式の化合物【化２】〔式中、Ｒ″はＦまたはＯＨであり、ＲはＨまたはMeであり、そしてＥは【化３】であり、ここにおいてＲ^aは下記の群から選択される〕。【化４】【化５】【化６】【化７】
【請求項５】下記の式の化合物【化８】〔式中、Ｒ″はＦまたはＯＨであり、ＲはＨまたはMeで
あり、そしてＥは【化９】であり、ここにおいてＲ^aは下記の群から選択され
る〕。【化１０】
【請求項６】下記の群から選択された化合物。【化１１】
【請求項７】下記の式の化合物【化１２】〔式中、ＲはＨまたは CH₃であり;Ｐ′はヒドロキシル基のため
の脱離可能な保護基であり；Ｍはカルボキシル基のため
の脱離可能な保護基であり；Ｒ^aは、Ｈ、OP′、Cl、B
r、Ｉ、SCH₃、CN、CHO 、SOCH₃、SO₂CH₃、CO₂M、CH₂OP
′およびCONH₂から成る群より選択される；ただし、 −CH₂OH 置換基はベンゾクマリンの３−位または４−位
にある〕。
【請求項８】Ｍが、ベンツヒドリル、ｐ−ニトロベン
ジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
ル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメチル）シリ
ルエチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセト
ニル、ｏ−ニトロベンシルおよび４−ピリジルメチルか
ら成る群より選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】Ｐ′が、トリアルキルシリル、アリール
（アルキル）アルコキシシリル、アルコキシジアリール
シリル、およびアルコキシカルボニル、置換されたアル
コキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換さ
れたベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ルおよび置換されたアリルオキシカルボニルの如きカー
ボネート基から成る群から選択される請求項６に記載の
化合物。
【請求項１０】Ｐ′が、ｔ−ブチルメトキシフェニル
シリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
チルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルか
ら成る群より選択される請求項６に記載の化合物。