JPH05247042A - ２−ベンゾクマリニル−カルバペネム類 - Google Patents
２−ベンゾクマリニル−カルバペネム類Info
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- JPH05247042A JPH05247042A JP4173615A JP17361592A JPH05247042A JP H05247042 A JPH05247042 A JP H05247042A JP 4173615 A JP4173615 A JP 4173615A JP 17361592 A JP17361592 A JP 17361592A JP H05247042 A JPH05247042 A JP H05247042A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１０２】
のカルバペネム類。
【効果】 この化合物は、抗菌剤への有用な中間体であ
る。
る。
Description
【０００１】本発明はカルバペネム類の抗菌剤に関す
る。これは以下により詳細に説明するように、側鎖２位
がベンゾクマリン部分で特徴づけられており、多様なカ
チオン性および中性置換基で置換される。
る。これは以下により詳細に説明するように、側鎖２位
がベンゾクマリン部分で特徴づけられており、多様なカ
チオン性および中性置換基で置換される。
【０００２】チエナマイシンは、早くから広い範囲の抗
菌スペクトルを有するカルバペネムの抗菌剤であり、以
下の構造式を有する：
菌スペクトルを有するカルバペネムの抗菌剤であり、以
下の構造式を有する：
【化３４】 その後、構造式：
【化３５】 のＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された。
【０００３】本発明の２−ベンゾクマリニル−カルバペ
ネムは、チエナマイシンあるいはＮ−ホルムイミドイル
チエナマイシンのような広い適用範囲を持つという特徴
はない。むしろ本発明の物質の作用範囲は、もっぱら、
グラム陽性微生物、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌Ｍ
ＲＳＡ（Ｓtaphylococcus aureus）、メチシリン耐性ブ
ドウ球菌ＭＲＳＥ（Ｓtaphylococcus epidermidis）及
び メチシリン耐性コアグラーゼネガティブブドウ球菌
ＭＲＣＮＳ（Ｓtaphylococci）に限定される。したがっ
て、本発明の抗菌化合物は、これらの抑制の困難な病原
体の治療に重要な貢献をなす。さらに、このような病原
体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であって、同
時に安全な、つまり、望ましくない毒性副作用のない薬
剤に対する需要が高まっている。これらの要求を満たす
β−ラクタム抗菌剤はまだ発見されていない。そして、
現在よく用いられるグリコペプチド抗菌剤であるバンコ
マイシンに対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体の耐
性がどんどん高くなってきている。
ネムは、チエナマイシンあるいはＮ−ホルムイミドイル
チエナマイシンのような広い適用範囲を持つという特徴
はない。むしろ本発明の物質の作用範囲は、もっぱら、
グラム陽性微生物、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌Ｍ
ＲＳＡ（Ｓtaphylococcus aureus）、メチシリン耐性ブ
ドウ球菌ＭＲＳＥ（Ｓtaphylococcus epidermidis）及
び メチシリン耐性コアグラーゼネガティブブドウ球菌
ＭＲＣＮＳ（Ｓtaphylococci）に限定される。したがっ
て、本発明の抗菌化合物は、これらの抑制の困難な病原
体の治療に重要な貢献をなす。さらに、このような病原
体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であって、同
時に安全な、つまり、望ましくない毒性副作用のない薬
剤に対する需要が高まっている。これらの要求を満たす
β−ラクタム抗菌剤はまだ発見されていない。そして、
現在よく用いられるグリコペプチド抗菌剤であるバンコ
マイシンに対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体の耐
性がどんどん高くなってきている。
【０００４】ごく最近、アミノメチルおよび置換したア
ミノメチル等で任意に置換したアリール部分を２位の置
換基として持つカルバペネム抗菌剤が開示された。これ
らの薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号及び第
４，２６０，６２７号に記述されており、構造式
ミノメチル等で任意に置換したアリール部分を２位の置
換基として持つカルバペネム抗菌剤が開示された。これ
らの薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号及び第
４，２６０，６２７号に記述されており、構造式
【化３６】 を有する。
【０００５】しかしながら、本発明の化合物を特徴づけ
る置換したベンゾクマリニルである２位の置換基につい
ての記述や示唆はなく、又、本発明の化合物の非常に優
秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用に関する示唆もない。
る置換したベンゾクマリニルである２位の置換基につい
ての記述や示唆はなく、又、本発明の化合物の非常に優
秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用に関する示唆もない。
【０００６】米国特許第４，９７８，６５９号は、構造
式：
式：
【化３７】 を有する特徴的な一群の化合物について説明している。
しかしこの限定された開示は、本発明の全く異なってい
る化合物にも、それらの非常に優秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ作用にも全く触れていない。
しかしこの限定された開示は、本発明の全く異なってい
る化合物にも、それらの非常に優秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ作用にも全く触れていない。
【０００７】本発明は、次の式の新規なカルバペネム化
合物を提供する。
合物を提供する。
【化３８】 式中、ＲはＨまたはＣＨ3であり；Ｒ1およびＲ2は独立
的にＨ、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、
ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ
Ｈ）−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）
−、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ3Ｃ
Ｆ2−、または（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）−であり；ＸhはＯま
たはＳであり；Ｒaは水素および以下に列挙する基から
成る群より独立的に選ばれ、但し１個のしかし１個より
多くないＲaはタイプＩの置換基であり、残りの非水素
置換基はタイプＩＩから選ばれ、そして合計で４個より
多くないＲa基は水素以外のものである： Ｉ． ａ）
的にＨ、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、
ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ
Ｈ）−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）
−、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ3Ｃ
Ｆ2−、または（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）−であり；ＸhはＯま
たはＳであり；Ｒaは水素および以下に列挙する基から
成る群より独立的に選ばれ、但し１個のしかし１個より
多くないＲaはタイプＩの置換基であり、残りの非水素
置換基はタイプＩＩから選ばれ、そして合計で４個より
多くないＲa基は水素以外のものである： Ｉ． ａ）
【化３９】 式中、Ａは（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ2）nであり、ここに
おいてｍは０〜６であり、ｎは１〜６であり、Ｑは共有
結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、−ＳＯ2ＮＨ−、−
ＮＨＳＯ2−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）
ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮ（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）であり、そして（ＣＨ2）mはベンゾクマリニル
部分に結合している；
おいてｍは０〜６であり、ｎは１〜６であり、Ｑは共有
結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、−ＳＯ2ＮＨ−、−
ＮＨＳＯ2−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）
ＳＯ2−、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮ（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）であり、そして（ＣＨ2）mはベンゾクマリニル
部分に結合している；
【化４０】 は５−員または６−員の単環式複素環または８−員、９
−員または１０−員の二環式複素環であり、その複素環
は芳香族５−員または６−員の第一の環中に第一の窒素
を含んでおり、さらに前記第一の窒素を経由してその複
素環はＡに結合し、該第一の窒素は結合と環結合とによ
って第四級であり、第一の環はゼロ個または１個のＯま
たはＳを含有し、第一の環はゼロ〜３個の追加の窒素原
子を含有し、場合によっては、第一の環は３−員または
４−員の部分と融合して随意の第二の環を形成し、その
部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、その部分は
ゼロ個または１個のＯまたはＳを含有し、その部分はゼ
ロ〜２個の窒素原子を含有し、その部分は飽和または不
飽和であり、第二の環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒc は下記のＩＩに定義されるＲa、水素、または−Ｎ
ＲyＲz（但し、ＲyおよびＲzは下記のＩＩにおいて定義
する）であるが、Ｒcが１個より多く存在する場合に
は、Ｒaおよび互いから独立的に選ばれ、炭素原子また
は窒素ヘテロ原子に結合し、その原子価は環結合により
満たされない；Ｐは０または１であり； ｂ）
−員または１０−員の二環式複素環であり、その複素環
は芳香族５−員または６−員の第一の環中に第一の窒素
を含んでおり、さらに前記第一の窒素を経由してその複
素環はＡに結合し、該第一の窒素は結合と環結合とによ
って第四級であり、第一の環はゼロ個または１個のＯま
たはＳを含有し、第一の環はゼロ〜３個の追加の窒素原
子を含有し、場合によっては、第一の環は３−員または
４−員の部分と融合して随意の第二の環を形成し、その
部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、その部分は
ゼロ個または１個のＯまたはＳを含有し、その部分はゼ
ロ〜２個の窒素原子を含有し、その部分は飽和または不
飽和であり、第二の環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒc は下記のＩＩに定義されるＲa、水素、または−Ｎ
ＲyＲz（但し、ＲyおよびＲzは下記のＩＩにおいて定義
する）であるが、Ｒcが１個より多く存在する場合に
は、Ｒaおよび互いから独立的に選ばれ、炭素原子また
は窒素ヘテロ原子に結合し、その原子価は環結合により
満たされない；Ｐは０または１であり； ｂ）
【化４１】 は５−員または６−員の単環式複素環、または８−員、
９−員または１０−員の二環式複素環であり、該複素環
は５−員または６−員の第一の環中に第一の窒素を含有
し、さらに前記第一の窒素は環結合に加えて置換基Ｒd
によって第四級であり、該第一の窒素は置換基Ｒdの不
在によって中性であり、複素環は環の炭素原子を経由し
てＡ’に結合し、第一の環はゼロ個または１個のＯまた
はＳを含有し、第一の環はゼロ乃至２個の追加の窒素原
子を含有し、場合によっては、第一の環は３−員または
４−員の部分と融合して随意の第二の環を形成し、その
部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、その部分は
ゼロ個または１個のＯまたはＳを含有し、その部分はゼ
ロ〜２個の窒素原子を含有し、その部分は飽和または不
飽和であり、第二の環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒcは前記に定義した通りであり；Ｒdは水素、ＮＨ2、
Ｏ-またはＣ1〜Ｃ4アルキル（但し、アルキル基は、場
合によっては、下記のIIｃに定義されるＲqによってモ
ノ置換される）であり；Ａ’は（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ
2）nであり、但しｍはゼロ〜６であり、ｎはゼロ〜６で
あり、Ｑは上記に定義した通りであり； ｃ） −Ａp−Ｎ+Ｒy（Ｒw）0-1（Ｒz） 式中、ＲyおよびＲzは下記ＩＩに定義される通りであ
り、ＲyおよびＲz は、Ｃ2〜Ｃ4アリキリデン基と共
に、Ｎ（Ｏ）Ｒe またはＮ+（Ｒe）2（ここにおいてＲe
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または以下に定義されるＲ
qによってモノ置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルである）に
よって分断された環（所望によって、以下に定義される
Ｒqによってモノ置換された）を形成することもでき、
Ｒw は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ-、ＮＨ2、または窒
素が中性である場合には存在せず、Ｒw、Ｒy およびＲz
は、さらに、Ｎ+ と二環式複素環を形成するＣ5〜Ｃ10
ｔｅｒｔアルキリデン基を生成し、ここにおいて、その
ｔｅｒｔアルキリデン基は、場合によっては、以下に定
義されるＲqによってモノ置換され、該ｔｅｒｔアルキ
リデン基の第三級炭素は場合によっては窒素、Ｎ+Ｒ
e（但しＲeは上文に定義されている）、またはＮ+−Ｏ-
によって置換され、ｐは０または１であり、そしてＡは
上文に定義された通りであり； ｄ）
９−員または１０−員の二環式複素環であり、該複素環
は５−員または６−員の第一の環中に第一の窒素を含有
し、さらに前記第一の窒素は環結合に加えて置換基Ｒd
によって第四級であり、該第一の窒素は置換基Ｒdの不
在によって中性であり、複素環は環の炭素原子を経由し
てＡ’に結合し、第一の環はゼロ個または１個のＯまた
はＳを含有し、第一の環はゼロ乃至２個の追加の窒素原
子を含有し、場合によっては、第一の環は３−員または
４−員の部分と融合して随意の第二の環を形成し、その
部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、その部分は
ゼロ個または１個のＯまたはＳを含有し、その部分はゼ
ロ〜２個の窒素原子を含有し、その部分は飽和または不
飽和であり、第二の環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒcは前記に定義した通りであり；Ｒdは水素、ＮＨ2、
Ｏ-またはＣ1〜Ｃ4アルキル（但し、アルキル基は、場
合によっては、下記のIIｃに定義されるＲqによってモ
ノ置換される）であり；Ａ’は（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ
2）nであり、但しｍはゼロ〜６であり、ｎはゼロ〜６で
あり、Ｑは上記に定義した通りであり； ｃ） −Ａp−Ｎ+Ｒy（Ｒw）0-1（Ｒz） 式中、ＲyおよびＲzは下記ＩＩに定義される通りであ
り、ＲyおよびＲz は、Ｃ2〜Ｃ4アリキリデン基と共
に、Ｎ（Ｏ）Ｒe またはＮ+（Ｒe）2（ここにおいてＲe
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または以下に定義されるＲ
qによってモノ置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルである）に
よって分断された環（所望によって、以下に定義される
Ｒqによってモノ置換された）を形成することもでき、
Ｒw は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ-、ＮＨ2、または窒
素が中性である場合には存在せず、Ｒw、Ｒy およびＲz
は、さらに、Ｎ+ と二環式複素環を形成するＣ5〜Ｃ10
ｔｅｒｔアルキリデン基を生成し、ここにおいて、その
ｔｅｒｔアルキリデン基は、場合によっては、以下に定
義されるＲqによってモノ置換され、該ｔｅｒｔアルキ
リデン基の第三級炭素は場合によっては窒素、Ｎ+Ｒ
e（但しＲeは上文に定義されている）、またはＮ+−Ｏ-
によって置換され、ｐは０または１であり、そしてＡは
上文に定義された通りであり； ｄ）
【化４２】 は５−員または６−員の単環式複素環または８−員、９
−員または１０−員の二環式複素環であり、その複素環
は第一の環中に第一の窒素を含有し、そして第一の環
は、飽和または不飽和であって、かつ非芳香族であり、
第一の窒素は環結合に加えて１個または２個の置換基Ｒ
d によって第四級であり、または第一の窒素は、環結合
に加えて、ゼロ個または１個の置換基Ｒd によって中性
であって環の炭素原子または非第四級窒素原子を経由し
てＡ’へ複素環が結合し、第一の環は、炭素および第一
の窒素のほかに、結合している非第四級窒素、Ｏ、Ｓ、
Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）2 およびＮＲe（但しＲeは上記に
定義されている）より成る群から選ばれたゼロ個乃至１
個の構成員を含有し、第一の環は、場合によっては、２
−員、３−員または４−員の部分と融合して随意の第二
の環を形成し、その部分は、場合によっては、炭素のほ
かに、結合している非第四級窒素を含有し、その部分は
飽和または不飽和であり、第二の環は非芳香族であり；
Ｒdは上記に定義されており、１個より多いＲdが窒素上
に存在する場合には、少なくとも１個のＲdは水素また
はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ａ’は上記に定義されてお
り；そしてＰは上記に定義されており；Ｒqは以下に定
義される； II． ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉ； ｃ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基：−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、但
しアルキルは場合によってはＲqによってモノ置換され
ていて、ここにおいてＲqは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ
（ＣＨ3）2、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ
3、−ＣＯＯＭa（ここにおいて、Ｍaは水素、アルカリ
金属、メチルまたはフェニルである）、テトラゾリル
（ここにおいて、結合個所はテトラゾール環の炭素原子
であり、窒素原子の１個は上記に定義されたようにＭa
によってモノ置換されている）および−ＳＯ3Ｍb（ここ
において、Ｍbは水素またはアルカリ金属である）より
成る群から選ばれる一員であり； ｄ）ヒドロキシル基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシル基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、ここ
において Ｒs はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルであり、そのお
のおのは、場合によっては上記に定義したようにＲqに
よってモノ置換されるか、または−Ｆによって三置換さ
れる； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、ここにおいて ＲyとＲzは独立的にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（場合によっ
ては上記に定義したようなＲqによってモノ置換され
る）であり、３−員〜５−員のアルキリデン基と一緒に
環（場合によっては上記に定義したようなＲqによって
置換される）環を形成し、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって、分断された２
−員〜４−員のアルキリデン基と一緒に環（但し、環は
場合によっては上記に定義したようなＲqによってモノ
置換される）を形成し； ｇ）スルフル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｒs、ここにおいてｎは０
〜２、Ｒsは上記に定義されている； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ここに
おいて、ＲyおよびＲzは上記に定義された通りであり； ｉ）アジド：Ｎ3 ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、ここ
において Ｒt はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そのアルキル
は場合によっては上記に定義したようなＲqによってモ
ノ置換され； ｋ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいて、
Ｒtは上記に定義した通りであり、またアルキル基は場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｌ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいて
Ｒtは上記に定義した通りであり、またアルキル基は場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、ここにおいてＲt、ＲyおよびＲzは上記に定義した
通りであり； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt）ＳＯ2Ｒs、ここに
おいてＲsおよびＲt は上記に定義した通りであり； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3）2； ｑ）カルボニルがアセタール化されている（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）カルボニル基：−Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、ここにおいてアルキルは、場合によっては、上記
に定義したようなＲqによってモノ置換され； ｒ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、ここでＲsは上記
に定義した通りであり； ｓ）場合によっては酸素または炭素原子がＣ1〜Ｃ4アル
キル基によって置換されているヒドロキシイミノメチル
基：−（Ｃ＝ＮＯＲz）Ｒy、ここにおいて、Ｒyおよび
Ｒzはそれらが一緒に結合して環を形成できないこと以
外は、上記に定義した通りであり； ｔ）（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいてアルキルは、場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｕ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、ここ
においてＲyおよびＲzは上記に定義した通りであり； ｖ）窒素原子がさらにＣ1〜Ｃ4アルキル基により置換さ
れることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｎ（ＯＲy）Ｒz、ここにおいてＲyおよびＲzは、それ
らが一緒に結合して環を形成できないこと以外は、上記
に定義した通りであり； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、
ここにおいて、ＲyとＲzは上記に定義した通りであり； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb、ここにおいて、Ｍbは
上記に定義した通りであり； ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3； ａａ）テトラゾリル、ここにおいて結合個所はテトラゾ
ール環の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アル
カリ金属または場合によっては上記に定義したようなＲ
qによって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルによってモノ置
換され； ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2〕；アルキルホスホ
ノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−〔Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（Ｏ
Ｍb）Ｎ（Ｒy）Ｒz およびＰ＝Ｏ（ＯＭb）ＮＨＲx〕；
スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）；スルホ（ＳＯ3Ｍb）；構造Ｃ
ＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2
ＮＭbＣＯＮ（Ｒy）Ｒz；およびＳＯ2ＮＭbＣＮより成
る群から選ばれたアニオン性官能、ここにおいて Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここにお
いてヘテロアリールは５員または６員環原子を有する一
環式芳香族炭化水素基であり、そこの１個の炭素原子が
結合個所であり、そこの該炭素原子の１個は窒素原子に
よって置換されており、そこにおいては１個の追加の炭
素原子は、場合によっては、ＯまたはＳから選ばれたヘ
テロ原子によって置換され、そこにおいては１個〜２個
の追加の炭素原子は、場合によっては、窒素ヘテロ原子
によって置換され、そしてここにおいてはフェニルおよ
びヘテロアリールは、場合によっては、上記に定義した
如きＲqによってモノ置換され；Ｍb は上記に定義した
通りであり；ＲyおよびＲzは上記に定義した通りであ
り； ａｃ）環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から選ばれたヘテロ原子によって
置換され、追加の１個の炭素原子が、ＮＨまたはＮ（Ｃ
1〜Ｃ4アルキル）によって置換されることができ、各窒
素ヘテロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子が、
１個の酸素につて置換される結合した水素原子を２個有
し、かくしてカルボニル部分を生成し、１個または２個
のカルボニル部分が環中に存在するＣ5−Ｃ7シクロアル
キル基； ａｄ）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個
によってモノ置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル基、および
場合によっては上記に定義されたようなＲqにより置換
されたフェニル； ａｅ）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個
によってモノ置換されたＣ2〜Ｃ4アルキニル基； ａｆ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル基； ａｇ）上記の置換ａ）〜ａｃ）の１個によってモノ置換
されたＣ1〜Ｃ4アルキル； ａｈ）結合個所がオキサゾリジノン環の窒素原子であ
り、環の酸素原子が場合によっては−Ｓ−およびＮＲt
（ただしＲtは上記に定義された通りである）から選ば
れたヘテロ原子によって置換され、オキサゾリジノン環
の飽和炭素原子の１個が場合によっては上記の置換基
ａ）〜ａｇ）の１個によってモノ置換された２−オキサ
ゾリジノニル部分；および Ｍはｉ）水素； ii）薬学的に許容し得るエステル化基または除外可能な
カルボキシル保護基； iii）アルカリ金属またはその他の薬学的に許容し得る
カチオン；または iv） 正に帯電された基によって平衡させられた負電荷
から選ばれる。
−員または１０−員の二環式複素環であり、その複素環
は第一の環中に第一の窒素を含有し、そして第一の環
は、飽和または不飽和であって、かつ非芳香族であり、
第一の窒素は環結合に加えて１個または２個の置換基Ｒ
d によって第四級であり、または第一の窒素は、環結合
に加えて、ゼロ個または１個の置換基Ｒd によって中性
であって環の炭素原子または非第四級窒素原子を経由し
てＡ’へ複素環が結合し、第一の環は、炭素および第一
の窒素のほかに、結合している非第四級窒素、Ｏ、Ｓ、
Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）2 およびＮＲe（但しＲeは上記に
定義されている）より成る群から選ばれたゼロ個乃至１
個の構成員を含有し、第一の環は、場合によっては、２
−員、３−員または４−員の部分と融合して随意の第二
の環を形成し、その部分は、場合によっては、炭素のほ
かに、結合している非第四級窒素を含有し、その部分は
飽和または不飽和であり、第二の環は非芳香族であり；
Ｒdは上記に定義されており、１個より多いＲdが窒素上
に存在する場合には、少なくとも１個のＲdは水素また
はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ａ’は上記に定義されてお
り；そしてＰは上記に定義されており；Ｒqは以下に定
義される； II． ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉ； ｃ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基：−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、但
しアルキルは場合によってはＲqによってモノ置換され
ていて、ここにおいてＲqは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ
（ＣＨ3）2、−ＳＯＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ
3、−ＣＯＯＭa（ここにおいて、Ｍaは水素、アルカリ
金属、メチルまたはフェニルである）、テトラゾリル
（ここにおいて、結合個所はテトラゾール環の炭素原子
であり、窒素原子の１個は上記に定義されたようにＭa
によってモノ置換されている）および−ＳＯ3Ｍb（ここ
において、Ｍbは水素またはアルカリ金属である）より
成る群から選ばれる一員であり； ｄ）ヒドロキシル基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシル基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、ここ
において Ｒs はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルであり、そのお
のおのは、場合によっては上記に定義したようにＲqに
よってモノ置換されるか、または−Ｆによって三置換さ
れる； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、ここにおいて ＲyとＲzは独立的にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（場合によっ
ては上記に定義したようなＲqによってモノ置換され
る）であり、３−員〜５−員のアルキリデン基と一緒に
環（場合によっては上記に定義したようなＲqによって
置換される）環を形成し、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって、分断された２
−員〜４−員のアルキリデン基と一緒に環（但し、環は
場合によっては上記に定義したようなＲqによってモノ
置換される）を形成し； ｇ）スルフル；−Ｓ（Ｏ）n−Ｒs、ここにおいてｎは０
〜２、Ｒsは上記に定義されている； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ここに
おいて、ＲyおよびＲzは上記に定義された通りであり； ｉ）アジド：Ｎ3 ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、ここ
において Ｒt はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そのアルキル
は場合によっては上記に定義したようなＲqによってモ
ノ置換され； ｋ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいて、
Ｒtは上記に定義した通りであり、またアルキル基は場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｌ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいて
Ｒtは上記に定義した通りであり、またアルキル基は場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、ここにおいてＲt、ＲyおよびＲzは上記に定義した
通りであり； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt）ＳＯ2Ｒs、ここに
おいてＲsおよびＲt は上記に定義した通りであり； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3）2； ｑ）カルボニルがアセタール化されている（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）カルボニル基：−Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、ここにおいてアルキルは、場合によっては、上記
に定義したようなＲqによってモノ置換され； ｒ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、ここでＲsは上記
に定義した通りであり； ｓ）場合によっては酸素または炭素原子がＣ1〜Ｃ4アル
キル基によって置換されているヒドロキシイミノメチル
基：−（Ｃ＝ＮＯＲz）Ｒy、ここにおいて、Ｒyおよび
Ｒzはそれらが一緒に結合して環を形成できないこと以
外は、上記に定義した通りであり； ｔ）（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいてアルキルは、場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｕ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、ここ
においてＲyおよびＲzは上記に定義した通りであり； ｖ）窒素原子がさらにＣ1〜Ｃ4アルキル基により置換さ
れることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｎ（ＯＲy）Ｒz、ここにおいてＲyおよびＲzは、それ
らが一緒に結合して環を形成できないこと以外は、上記
に定義した通りであり； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、
ここにおいて、ＲyとＲzは上記に定義した通りであり； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb、ここにおいて、Ｍbは
上記に定義した通りであり； ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3； ａａ）テトラゾリル、ここにおいて結合個所はテトラゾ
ール環の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アル
カリ金属または場合によっては上記に定義したようなＲ
qによって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルによってモノ置
換され； ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2〕；アルキルホスホ
ノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−〔Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（Ｏ
Ｍb）Ｎ（Ｒy）Ｒz およびＰ＝Ｏ（ＯＭb）ＮＨＲx〕；
スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）；スルホ（ＳＯ3Ｍb）；構造Ｃ
ＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2
ＮＭbＣＯＮ（Ｒy）Ｒz；およびＳＯ2ＮＭbＣＮより成
る群から選ばれたアニオン性官能、ここにおいて Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここにお
いてヘテロアリールは５員または６員環原子を有する一
環式芳香族炭化水素基であり、そこの１個の炭素原子が
結合個所であり、そこの該炭素原子の１個は窒素原子に
よって置換されており、そこにおいては１個の追加の炭
素原子は、場合によっては、ＯまたはＳから選ばれたヘ
テロ原子によって置換され、そこにおいては１個〜２個
の追加の炭素原子は、場合によっては、窒素ヘテロ原子
によって置換され、そしてここにおいてはフェニルおよ
びヘテロアリールは、場合によっては、上記に定義した
如きＲqによってモノ置換され；Ｍb は上記に定義した
通りであり；ＲyおよびＲzは上記に定義した通りであ
り； ａｃ）環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から選ばれたヘテロ原子によって
置換され、追加の１個の炭素原子が、ＮＨまたはＮ（Ｃ
1〜Ｃ4アルキル）によって置換されることができ、各窒
素ヘテロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子が、
１個の酸素につて置換される結合した水素原子を２個有
し、かくしてカルボニル部分を生成し、１個または２個
のカルボニル部分が環中に存在するＣ5−Ｃ7シクロアル
キル基； ａｄ）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個
によってモノ置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル基、および
場合によっては上記に定義されたようなＲqにより置換
されたフェニル； ａｅ）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個
によってモノ置換されたＣ2〜Ｃ4アルキニル基； ａｆ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル基； ａｇ）上記の置換ａ）〜ａｃ）の１個によってモノ置換
されたＣ1〜Ｃ4アルキル； ａｈ）結合個所がオキサゾリジノン環の窒素原子であ
り、環の酸素原子が場合によっては−Ｓ−およびＮＲt
（ただしＲtは上記に定義された通りである）から選ば
れたヘテロ原子によって置換され、オキサゾリジノン環
の飽和炭素原子の１個が場合によっては上記の置換基
ａ）〜ａｇ）の１個によってモノ置換された２−オキサ
ゾリジノニル部分；および Ｍはｉ）水素； ii）薬学的に許容し得るエステル化基または除外可能な
カルボキシル保護基； iii）アルカリ金属またはその他の薬学的に許容し得る
カチオン；または iv） 正に帯電された基によって平衡させられた負電荷
から選ばれる。
【０００８】本発明はまた次の式の新規のカルバペネム
中間体を提供する：
中間体を提供する：
【化４３】 式中、ＲはＨまたはＣＨ3であり；ＸhはＯまたはＳであ
り；Ｒaは上記に定義されている、ただしＲqはさらにＯ
Ｐ’を含み、ここにおいてＰ’は以下に定義され、Ｒq
のＭaおよびＭbは両方ともＭを含み、そしてタイプｄの
ヒドロキシル置換基はさらに保護されたヒドロキシル、
ＯＰ’であることができ；Ｐ’はヒドロキシルのための
除去可能な保護基であり；そしてＭはカルボキシのため
の除去可能な保護基であり；そしてタイプＩ、Ｒa置換
基はアニオン型のＺで平衡させられ、ここにおいて Ｚはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、臭素
およびヨードである。好ましい中間体は次の式を有す
る。
り；Ｒaは上記に定義されている、ただしＲqはさらにＯ
Ｐ’を含み、ここにおいてＰ’は以下に定義され、Ｒq
のＭaおよびＭbは両方ともＭを含み、そしてタイプｄの
ヒドロキシル置換基はさらに保護されたヒドロキシル、
ＯＰ’であることができ；Ｐ’はヒドロキシルのための
除去可能な保護基であり；そしてＭはカルボキシのため
の除去可能な保護基であり；そしてタイプＩ、Ｒa置換
基はアニオン型のＺで平衡させられ、ここにおいて Ｚはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、臭素
およびヨードである。好ましい中間体は次の式を有す
る。
【化４４】 式中、Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3であり；Ｒa はＨ、Ｏ
Ｐ’、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＯ
ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｍ、ＣＨ2ＯＰ’およびＣＯ
ＮＨ2よりなる群から選ばれ；Ｐ’はヒドロキシルのた
めの除去可能な保護基であり；Ｍはカルボキシルのため
の除去可能な保護基であり；そしてＺはアルキルスルホ
ニルオキシ、置換されたアルキルスルホニルオキシ、ア
リールスルホニルオキシ、置換されたアリールスルホニ
ルオキシ、フルオロスルホニルオキシおよびハロゲンよ
り成る群から選ばれ；但し、−ＣＨ2-Ｚ部分は上記に番
号を付したベンゾクマリンの３−位または４位にある。
Ｐ’、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＯ
ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｍ、ＣＨ2ＯＰ’およびＣＯ
ＮＨ2よりなる群から選ばれ；Ｐ’はヒドロキシルのた
めの除去可能な保護基であり；Ｍはカルボキシルのため
の除去可能な保護基であり；そしてＺはアルキルスルホ
ニルオキシ、置換されたアルキルスルホニルオキシ、ア
リールスルホニルオキシ、置換されたアリールスルホニ
ルオキシ、フルオロスルホニルオキシおよびハロゲンよ
り成る群から選ばれ；但し、−ＣＨ2-Ｚ部分は上記に番
号を付したベンゾクマリンの３−位または４位にある。
【０００９】式Ｉの化合物の製造は３工程の合成スキー
ムとそれに続く保護基の除去を行なう最終スキームによ
って行なうことができる。第１合成工程の目的は式Ｉの
カルバペネムの２位の置換基となる基体ベンゾクマリン
化合物の生成である。第２合成工程の目的はこの基体ベ
ンゾクマリンをカルバペネムに結合することである。最
後に、第３合成工程の目的はベンゾクマリンを所望のＲ
a で置換することである。この第３合成工程は、多様な
Ｒaの性質に応じて、第１合成工程の後、あるいは第２
合成工程の途中又は後に行なうことができる。
ムとそれに続く保護基の除去を行なう最終スキームによ
って行なうことができる。第１合成工程の目的は式Ｉの
カルバペネムの２位の置換基となる基体ベンゾクマリン
化合物の生成である。第２合成工程の目的はこの基体ベ
ンゾクマリンをカルバペネムに結合することである。最
後に、第３合成工程の目的はベンゾクマリンを所望のＲ
a で置換することである。この第３合成工程は、多様な
Ｒaの性質に応じて、第１合成工程の後、あるいは第２
合成工程の途中又は後に行なうことができる。
【００１０】フローシートＡ１およびＡ２はここに提案
した第１工程の合成を示す。フローシートＢおよびＣは
２通りの第２工程の合成を示す。第３工程は選択したＲ
aに応じて変わる。
した第１工程の合成を示す。フローシートＢおよびＣは
２通りの第２工程の合成を示す。第３工程は選択したＲ
aに応じて変わる。
【００１１】ここに提案した第１合成法、フローシート
Ａ１及びＡ２、はＳｕｚｕｋｉクロス−カップリング反
応に必要な原料を製造するためのオルト指向メタル化反
応（a directed ortho metalation reaction）及び初期
のベンゾクマリンプラットフォームを生成する最終的閉
環反応として一般的に記載されている。この提案された
第一合成法は、スニーカス（Ｓｎｉｅｃｋｕｓ．
Ｖ．），Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９０年，９０，８７９
−９３３頁；シャープ（Ｓｈａｒｐ，Ｊ．Ｍ．）及びス
ニーカス、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，１９８５年，２６，５９
７７−６０００頁によって類似のベンゾクマリン化合物
を製造するのに利用されている。ビアリール及びフェナ
ンスリドンの同様な製造法がベンゾクマリンに利用で
き、フー（Ｆｕ．Ｊ．Ｍ．）およびスニーカス、Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ，１９９０年、３１，１６６５頁；シディ
ッキ（Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．）ら、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９８８年、２９巻、５４６３
−５４６６頁；ミルズ（Ｍｉｌｌｓ，Ｒ．Ｊ．）ら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９年，５４，４３７２
−４３８５頁及びスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．）ら、Ｓ
ｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９８１年、１１，５１３−５１９
頁に記載されている。
Ａ１及びＡ２、はＳｕｚｕｋｉクロス−カップリング反
応に必要な原料を製造するためのオルト指向メタル化反
応（a directed ortho metalation reaction）及び初期
のベンゾクマリンプラットフォームを生成する最終的閉
環反応として一般的に記載されている。この提案された
第一合成法は、スニーカス（Ｓｎｉｅｃｋｕｓ．
Ｖ．），Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９０年，９０，８７９
−９３３頁；シャープ（Ｓｈａｒｐ，Ｊ．Ｍ．）及びス
ニーカス、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，１９８５年，２６，５９
７７−６０００頁によって類似のベンゾクマリン化合物
を製造するのに利用されている。ビアリール及びフェナ
ンスリドンの同様な製造法がベンゾクマリンに利用で
き、フー（Ｆｕ．Ｊ．Ｍ．）およびスニーカス、Ｔｅ
ｔ．Ｌｅｔｔ，１９９０年、３１，１６６５頁；シディ
ッキ（Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．）ら、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９８８年、２９巻、５４６３
−５４６６頁；ミルズ（Ｍｉｌｌｓ，Ｒ．Ｊ．）ら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９年，５４，４３７２
−４３８５頁及びスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．）ら、Ｓ
ｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９８１年、１１，５１３−５１９
頁に記載されている。
【００１２】フローシートＡ１を参照すると、化合物Ａ
１−１は上記スニーカスらの方法によって指向メタル化
基（a directed metalation group： ＤＭＧ）で置換さ
れている。指向メタル化基（ＤＭＧ）の機能は芳香族環
の飾り立てを配置することである。ＤＭＧが目的のベン
ゾクマリンのラクトン結合を形成するのに必要なカルボ
キシ機能又はフェノリック機能のための前駆置換基を準
備することはＤＭＧに多く望まれることである。カルボ
キシ前駆体として使用される適当なＤＭＧは２級又は３
級アミド類又はオキサゾリノ基である。特に、これらの
前駆体は、例えば、−ＣＯＮＥｔ2、−ＣＯＮＨＭｅ、
４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル、等であり得
る。化合物Ａ１−１の場合、ＤＭＧはカルボキシル前駆
体型である。フェノリック前駆体として使用される適当
なＤＭＧはカーバメート又エーテル類である。特にこれ
らの前駆体は、例えば、Ｏ−メトキシメチル（ＯＭＯ
Ｍ）、ＯＭｅ、ＯＣＯＮＥｔ2、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメトキシ（ＯＳＥＭ）などであり得る。下
記の化合物Ａ２−１は例えば、フェノリック前駆体型の
ものである。
１−１は上記スニーカスらの方法によって指向メタル化
基（a directed metalation group： ＤＭＧ）で置換さ
れている。指向メタル化基（ＤＭＧ）の機能は芳香族環
の飾り立てを配置することである。ＤＭＧが目的のベン
ゾクマリンのラクトン結合を形成するのに必要なカルボ
キシ機能又はフェノリック機能のための前駆置換基を準
備することはＤＭＧに多く望まれることである。カルボ
キシ前駆体として使用される適当なＤＭＧは２級又は３
級アミド類又はオキサゾリノ基である。特に、これらの
前駆体は、例えば、−ＣＯＮＥｔ2、−ＣＯＮＨＭｅ、
４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル、等であり得
る。化合物Ａ１−１の場合、ＤＭＧはカルボキシル前駆
体型である。フェノリック前駆体として使用される適当
なＤＭＧはカーバメート又エーテル類である。特にこれ
らの前駆体は、例えば、Ｏ−メトキシメチル（ＯＭＯ
Ｍ）、ＯＭｅ、ＯＣＯＮＥｔ2、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメトキシ（ＯＳＥＭ）などであり得る。下
記の化合物Ａ２−１は例えば、フェノリック前駆体型の
ものである。
【００１３】フローシートＡ１の第一工程として、化合
物 Ａ１−１ のブロミンは約−１００乃至−５０℃の間
で、トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳ−Ｃｌ）の存
在下、ハロゲン金属交換を経てシリル化によって保護さ
れアリールシラン化合物Ａ１−２が得られる。オルソ置
換基Ｒa 又はその適当な前駆体の化入は化合物Ａ１−２
に上記スニーカスら記載の標準的指向メタル化手法に従
って行なわれる。生成した置換アリールシランＡ１−３
は繰り返しオルトメタル化（オルト金属化）されそして
適当なボロン含有電子試薬で処理されて必要なアリール
ボロン酸Ａ１−４が得られる。適当なボロン含有親電子
試薬は硼酸トリメチル及び硼酸トリ−ｉ−プロピルの様
な硼酸低級アルキルを含む。また、フローシートには示
されてないが、オルト金属化された化合物はトリアルキ
ル錫ハライドの様な親電子試薬で処理されて対応するア
リールスタナンを生成し、このものは順にスチル（Ｓｔ
ｉｌｌｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８
７年，１０９巻，５４７８−５４８６頁によって報告さ
れている様にビフェニル類の製造に於て有用な中間体で
ある。ビフェニル中間体Ａ１−６の製造はＳｕｚｕｋｉ
クロス−カップリング手法及び適当に修飾されたアリー
ル化合物Ａ１−４及びＡ１−５を使用するフローシート
で完成される。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは一般にトル
エン／エタノール溶媒中で炭酸ナトリウム水溶液の存在
下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）触媒を使用するアリールボロン酸とアリールハラ
イドまたはハライド当価物との反応として記載される。
生成したビフェニル化合物は標準的方法で分離される。
化合物Ａ１−５はそれ自身標準的方法で製造され、ハロ
ゲン置換体、Ｘ″、フェノリック部分−ＯＲ'及び初期
の置換基Ｒaを有する化合物又はその前駆体を得ること
ができる。好ましいハロゲンＸ”は臭素、沃素またはハ
ロゲン当価のトリフロオロメタンスルホニルオキシであ
る。好ましいフェノリック部分、−ＯＲ’は上記酸素ベ
ースＤＭＧまたは保護基がＤＭＧでない適当に置換され
たフェノールのいずれでも良い。ビフェニル化合物Ａ１
−６は続いて塩化メチレンまたはその他の適当な溶媒中
でヨードモノクロライドを使用してトリメチルシリル部
分のｉｐｓｏ置換を経由してハロゲン化ビフェニルＡ１
−７に変換される。どんなハロゲン化試薬も適当であ
り、例えばＩＢｒ、ＮＢＳ、Ｉ2、Ｂｒ2等であり、これ
らは既に存在する官能性基と相溶性でなければならな
い。最終的に、目的化合物、Ｂ１−１、はフェノリック
部分とＤＭＧ中に潜在しているカルボキシ前駆体とのラ
クトン化を経て得られる。
物 Ａ１−１ のブロミンは約−１００乃至−５０℃の間
で、トリメチルシリルクロライド（ＴＭＳ−Ｃｌ）の存
在下、ハロゲン金属交換を経てシリル化によって保護さ
れアリールシラン化合物Ａ１−２が得られる。オルソ置
換基Ｒa 又はその適当な前駆体の化入は化合物Ａ１−２
に上記スニーカスら記載の標準的指向メタル化手法に従
って行なわれる。生成した置換アリールシランＡ１−３
は繰り返しオルトメタル化（オルト金属化）されそして
適当なボロン含有電子試薬で処理されて必要なアリール
ボロン酸Ａ１−４が得られる。適当なボロン含有親電子
試薬は硼酸トリメチル及び硼酸トリ−ｉ−プロピルの様
な硼酸低級アルキルを含む。また、フローシートには示
されてないが、オルト金属化された化合物はトリアルキ
ル錫ハライドの様な親電子試薬で処理されて対応するア
リールスタナンを生成し、このものは順にスチル（Ｓｔ
ｉｌｌｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８
７年，１０９巻，５４７８−５４８６頁によって報告さ
れている様にビフェニル類の製造に於て有用な中間体で
ある。ビフェニル中間体Ａ１−６の製造はＳｕｚｕｋｉ
クロス−カップリング手法及び適当に修飾されたアリー
ル化合物Ａ１−４及びＡ１−５を使用するフローシート
で完成される。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは一般にトル
エン／エタノール溶媒中で炭酸ナトリウム水溶液の存在
下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）触媒を使用するアリールボロン酸とアリールハラ
イドまたはハライド当価物との反応として記載される。
生成したビフェニル化合物は標準的方法で分離される。
化合物Ａ１−５はそれ自身標準的方法で製造され、ハロ
ゲン置換体、Ｘ″、フェノリック部分−ＯＲ'及び初期
の置換基Ｒaを有する化合物又はその前駆体を得ること
ができる。好ましいハロゲンＸ”は臭素、沃素またはハ
ロゲン当価のトリフロオロメタンスルホニルオキシであ
る。好ましいフェノリック部分、−ＯＲ’は上記酸素ベ
ースＤＭＧまたは保護基がＤＭＧでない適当に置換され
たフェノールのいずれでも良い。ビフェニル化合物Ａ１
−６は続いて塩化メチレンまたはその他の適当な溶媒中
でヨードモノクロライドを使用してトリメチルシリル部
分のｉｐｓｏ置換を経由してハロゲン化ビフェニルＡ１
−７に変換される。どんなハロゲン化試薬も適当であ
り、例えばＩＢｒ、ＮＢＳ、Ｉ2、Ｂｒ2等であり、これ
らは既に存在する官能性基と相溶性でなければならな
い。最終的に、目的化合物、Ｂ１−１、はフェノリック
部分とＤＭＧ中に潜在しているカルボキシ前駆体とのラ
クトン化を経て得られる。
【００１４】フローシートＡ２を参照すると、レジオ異
性（regioisomeric）ベンゾクマリンＢ１−２はベンゾ
クマリンＢ１−１のそれと同様な方法で製造できる。化
合物Ａ２−１は化合物Ａ２−１のＤＭＧがアミノ前駆体
型である点において化合物Ａ１−４と相互に似ていな
い。化合物Ａ２−１は適宜に修飾された化合物Ａ２−２
と反応してＳｕｚｕｋｉクロス−カップリング手法を利
用してビフェニル中間体Ａ２−３とすることができる。
上記の様にビフェニル化合物Ａ２−３はハロゲン化ビフ
ェニルｉｐｓｏ置換体Ａ２−４に変換されてそして最終
的にラクトン化によって目的のベンゾクマリンＢ１−２
に変換される。
性（regioisomeric）ベンゾクマリンＢ１−２はベンゾ
クマリンＢ１−１のそれと同様な方法で製造できる。化
合物Ａ２−１は化合物Ａ２−１のＤＭＧがアミノ前駆体
型である点において化合物Ａ１−４と相互に似ていな
い。化合物Ａ２−１は適宜に修飾された化合物Ａ２−２
と反応してＳｕｚｕｋｉクロス−カップリング手法を利
用してビフェニル中間体Ａ２−３とすることができる。
上記の様にビフェニル化合物Ａ２−３はハロゲン化ビフ
ェニルｉｐｓｏ置換体Ａ２−４に変換されてそして最終
的にラクトン化によって目的のベンゾクマリンＢ１−２
に変換される。
【００１５】フローシートＡ１及びＡ２で示される如
く、当業者は可能な限り有利ないくつかの変形を認識す
るであろう。一つの変形法に於ては、シリコンのハロゲ
ンへのｉｐｓｏ置換は環化の後で行なわれて目的のベン
ゾクマリンを生成する。他の変形法に於ては、化合物Ａ
１−５及びＡ２−２はそれぞれ−ＮＲ'2 及びＣＯ2Ｍｅ
に代えて、ＤＭＧ置換基を使用して修飾される。上記の
様に、ＤＭＧ置換基は製造時に於るＲa 又はその前駆体
の修飾を指向している。上記の様に、ＤＭＧは適宜には
カルボキシ前駆体型又はフェノリック前駆体型のもので
ある。更に別の変形法では、中間体Ｂ１−１又はＢ１−
２のオキソカルボニルはＬａｗｅｓｓｏｎ型試薬を使用
して、または適当な溶媒中で５硫化燐で処理してチオカ
ルボニルに変換されてＳとしてＸhを生成する。Ｓとし
てＸhを生成する別の変形法は炭素ベースのＤＭＧを使
用する事であり、ここではオキソカルボニル部分はチオ
カルボニルで置換される。チオカルボニルを含む適当な
炭素ベースのＤＭＧは−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−フェニルであ
る。ＸhがＳである化合物が適当であるが、ＸhがＯであ
る化合物も好ましい。
く、当業者は可能な限り有利ないくつかの変形を認識す
るであろう。一つの変形法に於ては、シリコンのハロゲ
ンへのｉｐｓｏ置換は環化の後で行なわれて目的のベン
ゾクマリンを生成する。他の変形法に於ては、化合物Ａ
１−５及びＡ２−２はそれぞれ−ＮＲ'2 及びＣＯ2Ｍｅ
に代えて、ＤＭＧ置換基を使用して修飾される。上記の
様に、ＤＭＧ置換基は製造時に於るＲa 又はその前駆体
の修飾を指向している。上記の様に、ＤＭＧは適宜には
カルボキシ前駆体型又はフェノリック前駆体型のもので
ある。更に別の変形法では、中間体Ｂ１−１又はＢ１−
２のオキソカルボニルはＬａｗｅｓｓｏｎ型試薬を使用
して、または適当な溶媒中で５硫化燐で処理してチオカ
ルボニルに変換されてＳとしてＸhを生成する。Ｓとし
てＸhを生成する別の変形法は炭素ベースのＤＭＧを使
用する事であり、ここではオキソカルボニル部分はチオ
カルボニルで置換される。チオカルボニルを含む適当な
炭素ベースのＤＭＧは−（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−フェニルであ
る。ＸhがＳである化合物が適当であるが、ＸhがＯであ
る化合物も好ましい。
【００１６】ベンゾクマリンＢ１−１又はＢ１−２を製
造する前記方法はここでは好ましいが、もちろん他に適
当な方法がある。一つの方法としては、既知の手法で製
造されたベンゾクマリンを生成するアブデル−ラチフ
（Ｆ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｌａｔｉｆ），Ｇａｚｚ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｉｔａｌ．１９９１年、１２１，９−１０頁の方
法はそれに続くブロム化又は出発原料のブロム置換で修
飾されてここに必要なベンゾクマリンを得る事ができ
る。ブリッグマン（Ｇ．Ｂｒｉｇｍａｎｎ）ら、Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．英語国際版、１９９０年、２９，９７
７−９９１頁の方法、又はユング（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ）
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８８年、
２９，２５１７−２５２０頁の方法又はデシュパンド
（Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｐ．Ｐ．）ら、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０年、３１，６３１３−６
３１６頁の方法も利用出来る。フローシートＡ１
造する前記方法はここでは好ましいが、もちろん他に適
当な方法がある。一つの方法としては、既知の手法で製
造されたベンゾクマリンを生成するアブデル−ラチフ
（Ｆ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｌａｔｉｆ），Ｇａｚｚ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｉｔａｌ．１９９１年、１２１，９−１０頁の方
法はそれに続くブロム化又は出発原料のブロム置換で修
飾されてここに必要なベンゾクマリンを得る事ができ
る。ブリッグマン（Ｇ．Ｂｒｉｇｍａｎｎ）ら、Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．英語国際版、１９９０年、２９，９７
７−９９１頁の方法、又はユング（Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ）
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８８年、
２９，２５１７−２５２０頁の方法又はデシュパンド
（Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ，Ｐ．Ｐ．）ら、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９０年、３１，６３１３−６
３１６頁の方法も利用出来る。フローシートＡ１
【化４５】 フローシートＡ１（続き）
【化４６】 フローシートＡ２
【化４７】
【００１７】フローシートＡ１およびＡ２の目的化合
物、ベンゾクマリリン、Ｂ１−１及びＢ１−２はここで
教示するカルバペネム化合物の２位置置換基の核を形成
する。このように、Ｒaが置換されるように示されてい
る。しかしながら、もし化合物Ａ１−１ 、Ａ１−５、Ａ
２−１又はＡ２−２上の置換が残っていないか、又は化
合物Ｂ１−１又はＢ１−２の合成を許容しないのであれ
ば、Ｒaが上記で示されることは、当業者に直ちに明らか
なことである。それゆえ、Ｒaが化合物Ｂ１−１又はＢ
１−２上に望まれ、そしてこのＲaがＢ１−１又はＢ１
−２を生成する合成スキームと両立しない場合には、両
立し得る前駆置換基を合成中に用いることができる。
物、ベンゾクマリリン、Ｂ１−１及びＢ１−２はここで
教示するカルバペネム化合物の２位置置換基の核を形成
する。このように、Ｒaが置換されるように示されてい
る。しかしながら、もし化合物Ａ１−１ 、Ａ１−５、Ａ
２−１又はＡ２−２上の置換が残っていないか、又は化
合物Ｂ１−１又はＢ１−２の合成を許容しないのであれ
ば、Ｒaが上記で示されることは、当業者に直ちに明らか
なことである。それゆえ、Ｒaが化合物Ｂ１−１又はＢ
１−２上に望まれ、そしてこのＲaがＢ１−１又はＢ１
−２を生成する合成スキームと両立しない場合には、両
立し得る前駆置換基を合成中に用いることができる。
【００１８】使用される前駆体置換基の本質は、Ｂ１−
１又はＢ１−２への合成を妨げず、その後により好まし
い置換基へ転換され得る限りにおいて、決定的でない。
好ましい前駆体置換基Ｒa は、メチル、ヒドロキシメチ
ル及び保護されたヒドロキシメチルである。
１又はＢ１−２への合成を妨げず、その後により好まし
い置換基へ転換され得る限りにおいて、決定的でない。
好ましい前駆体置換基Ｒa は、メチル、ヒドロキシメチ
ル及び保護されたヒドロキシメチルである。
【００１９】それ故、化合物Ｂ１−１又はＢ１−２上の
置換基Ｒa に関しては、化合物Ｂ１−１又はＢ１−２を
製造する条件に対して安定であり、且それに続くカルバ
ペネムへのＢ１−１又はＢ１−２の付加の条件に安定で
ある保護基を有するＲaであるか、又は有さないＲaであ
る事ができる。あるいは又、Ｂ１−１又はＢ１−２を作
る条件に対して安定であり、所望の場合には、Ｂ１−１
又はＢ１−２のカルバペネムへの付加の条件に対して安
定であり、そして所望のＲa へ転換できるか、又は他の
前駆体置換基へ転換できる安定な前駆体置換基であるこ
とができる。
置換基Ｒa に関しては、化合物Ｂ１−１又はＢ１−２を
製造する条件に対して安定であり、且それに続くカルバ
ペネムへのＢ１−１又はＢ１−２の付加の条件に安定で
ある保護基を有するＲaであるか、又は有さないＲaであ
る事ができる。あるいは又、Ｂ１−１又はＢ１−２を作
る条件に対して安定であり、所望の場合には、Ｂ１−１
又はＢ１−２のカルバペネムへの付加の条件に対して安
定であり、そして所望のＲa へ転換できるか、又は他の
前駆体置換基へ転換できる安定な前駆体置換基であるこ
とができる。
【００２０】上述のごとく、第２工程の合成は基本ベン
ゾクマリンＢ１−１又はＢ１−２のカルバペネムの２−
位置への付加である。基本カルバペネムへＢ１−１又は
Ｂ１−２を付加する一つの方法はグリニヤール反応を利
用する。しかしながら、この方法ではＢ１−１又はＢ１
−２そのように利用できない。その代わり、ベンゾクマ
リン前駆体、即ちビフェニル、は第２工程でグリニヤー
ル試薬として使用できる。このように、グリニヤール反
応を利用するこの方法では、上記のように、第１工程合
成は第２工程合成で完結する。安定なＲa 又は適当な前
駆体置換基の場合、ビフェニルＡ１−７はフローシート
Ｂに示される如くグリニヤール反応において、アゼチジ
ン−２−オンＢ２に付加される。同様にビフェニルＡ２
−４はメチルエステル部分が酸に加水分解されてしまっ
ている所に付加される。グリニヤール反応は、例えばＡ
１−７が、２０乃至６０℃のＴＨＦ中においてマグネシ
ウム及び１，２−ジブロモエタンと反応してグリニヤー
ル試薬に変換され、続いて−７０乃至約２０℃のＴＨＦ
中において、グリニヤール試薬としてのＡ１−７がＢ２
と接触して、アゼチジン−２−オンＢ３を生成する。あ
るいは又、Ｂ１−１は、−７８乃至−５０℃のＴＨＦ中
において、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムな
どと反応し、次にマグネシウムを加えて、同じグリニヤ
ール試薬を生成する。Ｂ３のＲiは、実際にはピリジ−
２−イルであるが、芳香族又はヘテロ芳香族置換基を含
む種々の置換であることができる。更に、Ｒi は、例え
ばフェニル、２−ピリミジニル又は２−チアゾリルであ
ることも出来る。グリニヤール反応に続いて、上記の如
くビフェニル部分はＢ４を生成するベンゾクマリンプラ
ットフォームに転換される。
ゾクマリンＢ１−１又はＢ１−２のカルバペネムの２−
位置への付加である。基本カルバペネムへＢ１−１又は
Ｂ１−２を付加する一つの方法はグリニヤール反応を利
用する。しかしながら、この方法ではＢ１−１又はＢ１
−２そのように利用できない。その代わり、ベンゾクマ
リン前駆体、即ちビフェニル、は第２工程でグリニヤー
ル試薬として使用できる。このように、グリニヤール反
応を利用するこの方法では、上記のように、第１工程合
成は第２工程合成で完結する。安定なＲa 又は適当な前
駆体置換基の場合、ビフェニルＡ１−７はフローシート
Ｂに示される如くグリニヤール反応において、アゼチジ
ン−２−オンＢ２に付加される。同様にビフェニルＡ２
−４はメチルエステル部分が酸に加水分解されてしまっ
ている所に付加される。グリニヤール反応は、例えばＡ
１−７が、２０乃至６０℃のＴＨＦ中においてマグネシ
ウム及び１，２−ジブロモエタンと反応してグリニヤー
ル試薬に変換され、続いて−７０乃至約２０℃のＴＨＦ
中において、グリニヤール試薬としてのＡ１−７がＢ２
と接触して、アゼチジン−２−オンＢ３を生成する。あ
るいは又、Ｂ１−１は、−７８乃至−５０℃のＴＨＦ中
において、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムな
どと反応し、次にマグネシウムを加えて、同じグリニヤ
ール試薬を生成する。Ｂ３のＲiは、実際にはピリジ−
２−イルであるが、芳香族又はヘテロ芳香族置換基を含
む種々の置換であることができる。更に、Ｒi は、例え
ばフェニル、２−ピリミジニル又は２−チアゾリルであ
ることも出来る。グリニヤール反応に続いて、上記の如
くビフェニル部分はＢ４を生成するベンゾクマリンプラ
ットフォームに転換される。
【００２１】アゼチジン−２−オンＢ４は、カルバペネ
ムへ閉環できる中間体である。この中間体上において、
Ｒa、又は前駆体置換基は、その修飾がカルバペネム核
と両立できない場合には、修飾される。
ムへ閉環できる中間体である。この中間体上において、
Ｒa、又は前駆体置換基は、その修飾がカルバペネム核
と両立できない場合には、修飾される。
【００２２】化合物Ｂ４をキシレン中、痕跡のｐ−ヒド
ロキノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流する
ことにより、カルバペネムＢ５に閉環出来る。この中間
物上で、前駆体置換基からＲa、例えばヒドロキシメチ
ルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシル又はヒド
ロキシル保護基の除去は一般式Ｉの最終化合物をを与え
る。このような最終の仕上げと脱保護を更に詳細に次に
記載する。フローシートＢ
ロキノンと共に約１〜２時間不活性雰囲気中で還流する
ことにより、カルバペネムＢ５に閉環出来る。この中間
物上で、前駆体置換基からＲa、例えばヒドロキシメチ
ルの最後の仕上げを遂行できる。カルボキシル又はヒド
ロキシル保護基の除去は一般式Ｉの最終化合物をを与え
る。このような最終の仕上げと脱保護を更に詳細に次に
記載する。フローシートＢ
【化４８】
【００２３】フローシートＣは、別の好ましい第２工
程、即ちＢ１−１のような基本ベンゾクマリンを、カル
バペネムの２位に結合させる合成を示す。この合成はカ
ルバペネムトリフラートと適当に置換したアリールスタ
ナンの、パラジウムを触媒としたクロスカップリング反
応を含むが、ここに組入れた１９９１年２月４日出願の
米国特許出願第６５０，０１１号に説明されている。こ
の合成を適用するためには、まずベンゾクマリンＢ１−
１をトリメチルスタニルベンゾクマリンＣ３に修飾する
必要がある。これは、ベンゾクマリンＢ１−１を、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の
ようなパラジウム（Ｏ）触媒の存在下トルエンのような
不活性溶媒中で２５乃至１１０℃、０．２５乃至２４時
間ヘキサメチル二錫と反応して、同じスタナンＣ３を得
る事ができる。フローシートＣを参照しつつ、２−オキ
ソカルバペネムＣ１を、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような適当なトリフルオロメタンスルホニル供給
源と、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有
機窒素塩基の存在下、テトラヒドロフラン又は塩化メチ
レンのような極性非プロトン性溶媒中で反応させる。所
望の場合その後、トリエチルアミン等の有機窒素塩基を
反応溶液に加えて、その後直ちにトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホン酸塩等のシリル化剤を加えて、
中間体Ｃ２を作る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジ
ノン等の非プロトン性極性配位溶媒を任意に加える。引
き続きトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
−クロロフォルム、酢酸パラジウム等のパラジウム化合
物、所望の場合、トリス（４−メトキシフェニル）ホス
フィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）
ホスフィン等の適当な置換フェニルホスフィン及びスタ
ナンＣ３を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛、又は塩化
アンモニウム等のハライド源を加えて、反応溶液を０乃
至５０℃の適当な温度に温めて、数分間乃至４８時間攪
拌する。カルバペネムＣ４はこの分野で既知の従来の単
離／精製方法で得られる。
程、即ちＢ１−１のような基本ベンゾクマリンを、カル
バペネムの２位に結合させる合成を示す。この合成はカ
ルバペネムトリフラートと適当に置換したアリールスタ
ナンの、パラジウムを触媒としたクロスカップリング反
応を含むが、ここに組入れた１９９１年２月４日出願の
米国特許出願第６５０，０１１号に説明されている。こ
の合成を適用するためには、まずベンゾクマリンＢ１−
１をトリメチルスタニルベンゾクマリンＣ３に修飾する
必要がある。これは、ベンゾクマリンＢ１−１を、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）の
ようなパラジウム（Ｏ）触媒の存在下トルエンのような
不活性溶媒中で２５乃至１１０℃、０．２５乃至２４時
間ヘキサメチル二錫と反応して、同じスタナンＣ３を得
る事ができる。フローシートＣを参照しつつ、２−オキ
ソカルバペネムＣ１を、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような適当なトリフルオロメタンスルホニル供給
源と、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有
機窒素塩基の存在下、テトラヒドロフラン又は塩化メチ
レンのような極性非プロトン性溶媒中で反応させる。所
望の場合その後、トリエチルアミン等の有機窒素塩基を
反応溶液に加えて、その後直ちにトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホン酸塩等のシリル化剤を加えて、
中間体Ｃ２を作る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジ
ノン等の非プロトン性極性配位溶媒を任意に加える。引
き続きトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
−クロロフォルム、酢酸パラジウム等のパラジウム化合
物、所望の場合、トリス（４−メトキシフェニル）ホス
フィン、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）
ホスフィン等の適当な置換フェニルホスフィン及びスタ
ナンＣ３を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛、又は塩化
アンモニウム等のハライド源を加えて、反応溶液を０乃
至５０℃の適当な温度に温めて、数分間乃至４８時間攪
拌する。カルバペネムＣ４はこの分野で既知の従来の単
離／精製方法で得られる。
【００２４】一般的に言って、フローシートＣに示した
より穏やかな合成条件の方が、フローシートＢに説明し
た合成よりも、より広範囲の官能基Ｒaの存在を許容す
る。しかし場合によっては、スタナンＣ３のＲa置換基
が保護された形又は前駆体の形で導入されるのが有利で
ある。例えば、ヒドロキシメチル等の前駆体置換基から
Ｒaを最終的に仕上げるには、カルバペネム中間体Ｃ４
上で行なう。その後、ヒドロキシル又はカルボキシル保
護基を取り除くと、式Ｉの最終化合物が得られる。この
ような最終的な仕上げと保護基の除去については、後に
更に詳しく説明する。フローシートＣ
より穏やかな合成条件の方が、フローシートＢに説明し
た合成よりも、より広範囲の官能基Ｒaの存在を許容す
る。しかし場合によっては、スタナンＣ３のＲa置換基
が保護された形又は前駆体の形で導入されるのが有利で
ある。例えば、ヒドロキシメチル等の前駆体置換基から
Ｒaを最終的に仕上げるには、カルバペネム中間体Ｃ４
上で行なう。その後、ヒドロキシル又はカルボキシル保
護基を取り除くと、式Ｉの最終化合物が得られる。この
ような最終的な仕上げと保護基の除去については、後に
更に詳しく説明する。フローシートＣ
【化４９】
【００２５】ピリジル−チオエステルであるアゼチジン
−２−オンＢ２は、カルバペネムの製造において良く知
られた化合物である。当業者であれば、Ｂ２を作るのに
役立つ様々な合成スキームを思い付くであろう。特に本
発明に役立つのは以下のフローシートＤの合成スキーム
であり、記号Ｒは先に定義した通りである。中間体Ｂ２
の製造工程は、例えばここに参考として組み入れた米国
特許第４,２６０,６２７号、第４,５４３,２５７号；ガ
マ（Ｌ．Ｄ．Ｃａｍａ）らＴetrahedron，３９、２５３
１頁（１９８３）；グチコンダ（Ｒ．Ｎ．Ｇuthikond
a）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０、８７１頁（１９
８７）に記載の方法と類似のものである。フローシートＤ
−２−オンＢ２は、カルバペネムの製造において良く知
られた化合物である。当業者であれば、Ｂ２を作るのに
役立つ様々な合成スキームを思い付くであろう。特に本
発明に役立つのは以下のフローシートＤの合成スキーム
であり、記号Ｒは先に定義した通りである。中間体Ｂ２
の製造工程は、例えばここに参考として組み入れた米国
特許第４,２６０,６２７号、第４,５４３,２５７号；ガ
マ（Ｌ．Ｄ．Ｃａｍａ）らＴetrahedron，３９、２５３
１頁（１９８３）；グチコンダ（Ｒ．Ｎ．Ｇuthikond
a）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０、８７１頁（１９
８７）に記載の方法と類似のものである。フローシートＤ
【化５０】 フローシートＤ（続き）
【化５１】
【００２６】２−オキソカルバペネム中間体Ｃ１の製造
工程は、この分野でよく知られており、その詳細は、メ
リロ（Ｄ．Ｇ．Ｍelillo）ら、Ｔetrahedron Ｌett．，
２１、２７８３頁（１９８０）、ザルツマン（Ｔ．Ｓal
zmann）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、６１
６１頁（１９８０）、及びフューテ（Ｌ．Ｍ．Ｆueute
s）、シンカイ（Ｉ．Ｓhinkai）とザルツマン、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８、４６７５頁（１９８
６）に豊富に説明されている。また、この合成は、すべ
てメルク社の有する米国特許第４，２６９，７７２号、
第４，３５０，６３１号、第４，３８３，９４６号及び
第４，４１４，１５５号にも開示されている。これらを
参考としてここに組み入れる。
工程は、この分野でよく知られており、その詳細は、メ
リロ（Ｄ．Ｇ．Ｍelillo）ら、Ｔetrahedron Ｌett．，
２１、２７８３頁（１９８０）、ザルツマン（Ｔ．Ｓal
zmann）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、６１
６１頁（１９８０）、及びフューテ（Ｌ．Ｍ．Ｆueute
s）、シンカイ（Ｉ．Ｓhinkai）とザルツマン、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８、４６７５頁（１９８
６）に豊富に説明されている。また、この合成は、すべ
てメルク社の有する米国特許第４，２６９，７７２号、
第４，３５０，６３１号、第４，３８３，９４６号及び
第４，４１４，１５５号にも開示されている。これらを
参考としてここに組み入れる。
【００２７】前出フローシートで示されている一般的な
合成は、カルバペネムの６−位上の保護された１−ヒド
ロキシエチルの置換を示している。最後の保護基の除去
の後に、１−ヒドロキシエチル置換基が得られるが、こ
れは殆どの場合において好ましい。しかしながら、ある
種の２位の側鎖を選択した場合には、分子全体の好まし
い性質の究極的なバランスが、６−（１−フルオロエチ
ル）部分を代りに選択することで高められる、というこ
とが知られている。本発明の範囲にある６−フルオロア
ルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物の製造
の分野で周知の技術を用いてそのまま行なわれる。例え
ばデブリース（Ｊ．Ｇ．deVries）ら、Ｈeterocycles，
２３（８）、１９１５頁（１９８５）；ＢＥ９００，７
１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）及び特開昭６０−１６３８８２
（サンラク・オーシャン）を参照のこと。
合成は、カルバペネムの６−位上の保護された１−ヒド
ロキシエチルの置換を示している。最後の保護基の除去
の後に、１−ヒドロキシエチル置換基が得られるが、こ
れは殆どの場合において好ましい。しかしながら、ある
種の２位の側鎖を選択した場合には、分子全体の好まし
い性質の究極的なバランスが、６−（１−フルオロエチ
ル）部分を代りに選択することで高められる、というこ
とが知られている。本発明の範囲にある６−フルオロア
ルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物の製造
の分野で周知の技術を用いてそのまま行なわれる。例え
ばデブリース（Ｊ．Ｇ．deVries）ら、Ｈeterocycles，
２３（８）、１９１５頁（１９８５）；ＢＥ９００，７
１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）及び特開昭６０−１６３８８２
（サンラク・オーシャン）を参照のこと。
【００２８】本発明の化合物において、Ｒa置換基の一
つはタイプＩでなければならない。一般的に、抗ＭＲＳ
Ａ／ＭＲＣＮＳ作用は、ベンゾクマリン核によって与え
られる独特な分子全体の立体的形状の結果であると推測
される。タイプＩの置換基は分子に更に大きな抗ＭＲＳ
Ａ／ＭＲＣＮＳ作用を与える。
つはタイプＩでなければならない。一般的に、抗ＭＲＳ
Ａ／ＭＲＣＮＳ作用は、ベンゾクマリン核によって与え
られる独特な分子全体の立体的形状の結果であると推測
される。タイプＩの置換基は分子に更に大きな抗ＭＲＳ
Ａ／ＭＲＣＮＳ作用を与える。
【００２９】タイプＩＩのＲa 置換基は、化学的におよ
びそれらが与える生物学的特性の点で、タイプＩの置換
基と区別できる。関連化合物ではタイプＩＩで置換した
化合物の方がより水に溶けやすく、ＣＮＳの副作用の程
度をおさえることが知られている。分子全体の水へのよ
り大きな溶解度をもたらすであろう置換基が有利である
ことが知られているが、これは、それによって当該化合
物の移動を改善すると期待されているからである。ここ
にはかなりの数の様々なタイプＩＩの置換基が述べられ
ているが、これらはすべて、医化学的観点から見た置換
基の生物学的特性に基づく本発明の一部と考えるべきで
ある。
びそれらが与える生物学的特性の点で、タイプＩの置換
基と区別できる。関連化合物ではタイプＩＩで置換した
化合物の方がより水に溶けやすく、ＣＮＳの副作用の程
度をおさえることが知られている。分子全体の水へのよ
り大きな溶解度をもたらすであろう置換基が有利である
ことが知られているが、これは、それによって当該化合
物の移動を改善すると期待されているからである。ここ
にはかなりの数の様々なタイプＩＩの置換基が述べられ
ているが、これらはすべて、医化学的観点から見た置換
基の生物学的特性に基づく本発明の一部と考えるべきで
ある。
【００３０】本発明の化合物では、必要なタイプＩの置
換基と任意のタイプＩＩの置換基を組み合わせることが
できるので、一つの置換基のみでは得ることのできない
最終分子全体の望ましい特質の組み合わせ、即ちよりよ
い抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用と高められた水への溶解
性を得ることができる。
換基と任意のタイプＩＩの置換基を組み合わせることが
できるので、一つの置換基のみでは得ることのできない
最終分子全体の望ましい特質の組み合わせ、即ちよりよ
い抗ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用と高められた水への溶解
性を得ることができる。
【００３１】本発明の化合物に用いるタイプＩの置換基
は、４級窒素基を有する事ができ、前述のタイプＩで説
明したように、環状タイプと非環状タイプのどちらも含
む。既に指摘したように、ただ１個の置換基Ｒaが、タ
イプＩに定義した一群から選択されたものでなければな
らない。一個又は多くとも３個の残りの置換基は、任意
にタイプＩＩに定義した一群から選択出来る。例えば３
−位のＲaをタイプＩとし、７−位のＲaをタイプＩＩと
し、残りの置換基を水素とすることができる。
は、４級窒素基を有する事ができ、前述のタイプＩで説
明したように、環状タイプと非環状タイプのどちらも含
む。既に指摘したように、ただ１個の置換基Ｒaが、タ
イプＩに定義した一群から選択されたものでなければな
らない。一個又は多くとも３個の残りの置換基は、任意
にタイプＩＩに定義した一群から選択出来る。例えば３
−位のＲaをタイプＩとし、７−位のＲaをタイプＩＩと
し、残りの置換基を水素とすることができる。
【００３２】好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ1は水
素である。より好ましくは、Ｒ1が水素で、Ｒ2 が
（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ
（Ｆ）−である。最も好ましいものは、Ｒ1が水素、Ｒ2
が（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−である。大抵はＲがＨ
であることが好ましいが、ＲがＣＨ3 であるとよりよい
化学安定性、水への溶解性又は薬動力学的挙動を与える
場合がある。ＣＨ3である置換基Ｒは、α及びβのどち
らの立体異性体であっても良い。更に好ましい化合物で
は、ベンゾクマリンの３−、４−又は７−位の少なくと
も一個のＲa は水素以外のものである。最も好ましい化
合物においては、全体で、２個のＲa置換基は水素以外
である。
素である。より好ましくは、Ｒ1が水素で、Ｒ2 が
（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ
（Ｆ）−である。最も好ましいものは、Ｒ1が水素、Ｒ2
が（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−である。大抵はＲがＨ
であることが好ましいが、ＲがＣＨ3 であるとよりよい
化学安定性、水への溶解性又は薬動力学的挙動を与える
場合がある。ＣＨ3である置換基Ｒは、α及びβのどち
らの立体異性体であっても良い。更に好ましい化合物で
は、ベンゾクマリンの３−、４−又は７−位の少なくと
も一個のＲa は水素以外のものである。最も好ましい化
合物においては、全体で、２個のＲa置換基は水素以外
である。
【００３３】好ましいタイプＩ．ａ）の置換基は以下の
ものを含む：
ものを含む：
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】 式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、又はＮＲc。タイプＩ．ａ）の構造
式では、Ｒcは不特定の位置を占めることが示され、そ
れは環のいずれかの炭素に結合している。
式では、Ｒcは不特定の位置を占めることが示され、そ
れは環のいずれかの炭素に結合している。
【００３４】好ましいタイプＩ．ｂ）の置換基は以下の
ものを含む：
ものを含む：
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】 式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、又はＮＲcそしてＸ'＝Ｏ又はＳ。タ
イプＩ．ｂ）の構造式では、Ｒc及び／又はＡ'は不特定
の位置を占めることが示され、それらはそれぞれ環のい
ずれかの炭素に結合している。
イプＩ．ｂ）の構造式では、Ｒc及び／又はＡ'は不特定
の位置を占めることが示され、それらはそれぞれ環のい
ずれかの炭素に結合している。
【００３５】好ましいタイプＩ．ｃ）の置換基は以下の
ものを含む：
ものを含む：
【化６０】 式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲe、Ｎ（Ｏ）Ｒe、ＳＯ、Ｓ
Ｏ2、又はＮ+（Ｒe）そしてＷ'はＮ+Ｒe又はＮＯであ
る。タイプＩ．ｃ）の構造式では、Ｒqが不特定の位置
を占めることが示され、それは環のいずれかの炭素に結
合している。
Ｏ2、又はＮ+（Ｒe）そしてＷ'はＮ+Ｒe又はＮＯであ
る。タイプＩ．ｃ）の構造式では、Ｒqが不特定の位置
を占めることが示され、それは環のいずれかの炭素に結
合している。
【００３６】好ましいタイプＩ．ｄ）の置換基は以下の
ものを含む：
ものを含む：
【化６１】 タイプＩ．ｄ）の構造式では、Ｒq及び／又はＡ'qが不
特定の位置を占めることが示され、それは環のいずれか
の炭素に結合している。
特定の位置を占めることが示され、それは環のいずれか
の炭素に結合している。
【００３７】ここにＲc 置換基は、ベンゾクマリニル環
のタイプＩ.ａ）又はＩ.ｂ）の置換基のさらなる置換基
を表わしている。前に見たように、これらのタイプＩ.
ａ）又はＩ．ｂ）の置換基はヘテロ原子を有する単環又
は二環の芳香族基である。この一群の第１の置換基が決
まれば、さらなる適当な置換基は、ペネム及びカルバペ
ネムの分野の技術で簡単に見つけられる。たとえば、タ
イプＩ．ａ）又はｂ）に対する適当な置換基について
は、Ｍerck and Ｃo. の有する米国特許第４，７２９,
９９３号又はＢristol-Ｍyers Ｃo. の有する米国特許
第４，７４６，７３６号に教示されている。これらの特
許は本出願書に引用されとりこまれている。
のタイプＩ.ａ）又はＩ.ｂ）の置換基のさらなる置換基
を表わしている。前に見たように、これらのタイプＩ.
ａ）又はＩ．ｂ）の置換基はヘテロ原子を有する単環又
は二環の芳香族基である。この一群の第１の置換基が決
まれば、さらなる適当な置換基は、ペネム及びカルバペ
ネムの分野の技術で簡単に見つけられる。たとえば、タ
イプＩ．ａ）又はｂ）に対する適当な置換基について
は、Ｍerck and Ｃo. の有する米国特許第４，７２９,
９９３号又はＢristol-Ｍyers Ｃo. の有する米国特許
第４，７４６，７３６号に教示されている。これらの特
許は本出願書に引用されとりこまれている。
【００３８】大まかには、Ｒc は同じでも異なってもよ
く、前記で定義した基とは独立に選択できる。そのよう
な置換基が１個だけあるのが好ましいが、たとえば複数
の置換基を用いてある特定の置換基の効果を高めること
が望ましい場合には、Ｒa に２個までのそのような置換
基を用いることがある。具体的なＲc の選択は、状況に
よって変わる。たとえば、特定のＲc は窒素カチオンに
特に安定性を与えるであろう。別の場合には、たとえば
一方で水への溶解度又は分子全体の作用の持続等の他の
性質を向上させることがわかっている置換基を用いるこ
とが望ましいこともあるし、特定の微生物に対する分子
全体の抗菌作用を高めることがわかっている置換基もま
た用いるのが望ましいこともあるだろう。
く、前記で定義した基とは独立に選択できる。そのよう
な置換基が１個だけあるのが好ましいが、たとえば複数
の置換基を用いてある特定の置換基の効果を高めること
が望ましい場合には、Ｒa に２個までのそのような置換
基を用いることがある。具体的なＲc の選択は、状況に
よって変わる。たとえば、特定のＲc は窒素カチオンに
特に安定性を与えるであろう。別の場合には、たとえば
一方で水への溶解度又は分子全体の作用の持続等の他の
性質を向上させることがわかっている置換基を用いるこ
とが望ましいこともあるし、特定の微生物に対する分子
全体の抗菌作用を高めることがわかっている置換基もま
た用いるのが望ましいこともあるだろう。
【００３９】ここでのＲc の範囲には、タイプＩ．ａ）
又はｂ）の置換基と結合する２つの特定のタイプのさら
なる置換基が含まれる。第１のタイプのＲc は環の炭素
に結合するものであり、第２のタイプのＲc は中性の環
窒素に結合するものである。この分野に精通する者なら
ば、広い範囲の有機置換基をＲc として適切に用いるこ
とができるのが容易にわかるだろう。又、この分野に精
通する者は、−ＮＲyＲz を含めたいくつかの置換基
が、Ｒc の一方の目的、すなわち炭素の置換に有用であ
っても、他方の目的、すなわち窒素の置換には同じよう
な有用でないのがわかるだろう。
又はｂ）の置換基と結合する２つの特定のタイプのさら
なる置換基が含まれる。第１のタイプのＲc は環の炭素
に結合するものであり、第２のタイプのＲc は中性の環
窒素に結合するものである。この分野に精通する者なら
ば、広い範囲の有機置換基をＲc として適切に用いるこ
とができるのが容易にわかるだろう。又、この分野に精
通する者は、−ＮＲyＲz を含めたいくつかの置換基
が、Ｒc の一方の目的、すなわち炭素の置換に有用であ
っても、他方の目的、すなわち窒素の置換には同じよう
な有用でないのがわかるだろう。
【００４０】環の炭素原子と結合する好ましいＲc は、
−ＮＨ2、−ＳＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−
（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＯＯＭb、−ＣＨ2Ｃ
ＯＯＭb、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＳＯＣＨ3、
−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ
2ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ
3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2 及びＣＨ2ＣＯＮ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）である。ただしここにＭb は前記に定
義したものである。中性の環の窒素と結合する好ましい
Ｒcは−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＨ2
ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＳＯＣ
Ｈ3、−ＣＨ2ＳＣＨ3、 −ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ2ＣＨ2
ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2 及び
ＣＨ2ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。ただしここ
にＭb は前記に定義したものである。
−ＮＨ2、−ＳＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−
（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＯＯＭb、−ＣＨ2Ｃ
ＯＯＭb、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＳＯＣＨ3、
−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ
2ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＨ
3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2 及びＣＨ2ＣＯＮ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）である。ただしここにＭb は前記に定
義したものである。中性の環の窒素と結合する好ましい
Ｒcは−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＨ2
ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ2ＳＯＣ
Ｈ3、−ＣＨ2ＳＣＨ3、 −ＣＨ2ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ2ＣＨ2
ＳＯ3Ｍb、−ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2 及び
ＣＨ2ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。ただしここ
にＭb は前記に定義したものである。
【００４１】タイプＩ．ａ）又はｂ）の置換基それぞれ
が、水素以外のＲc 置換基を２個しか持たないことが好
ましい。したがって、前者のタイプＩ．ａ）の置換基に
関する構造式は、２個までＲc 置換基を持ち、もちろん
残りは水素である。さらに、タイプＩ．ｂ）の置換基の
構造式もまた、２個までのＲc を許容する。これらの構
造式に対応して、すでに掲げたより具体的な構造は各単
環又は二環基に対して２個しかＲc を持たないと考える
べきである。タイプＩ．ｃ）又はｄ）の置換基に関して
も同様に、各単環又は二環基は１個のＲq 置換基しか持
たないのが好ましい。
が、水素以外のＲc 置換基を２個しか持たないことが好
ましい。したがって、前者のタイプＩ．ａ）の置換基に
関する構造式は、２個までＲc 置換基を持ち、もちろん
残りは水素である。さらに、タイプＩ．ｂ）の置換基の
構造式もまた、２個までのＲc を許容する。これらの構
造式に対応して、すでに掲げたより具体的な構造は各単
環又は二環基に対して２個しかＲc を持たないと考える
べきである。タイプＩ．ｃ）又はｄ）の置換基に関して
も同様に、各単環又は二環基は１個のＲq 置換基しか持
たないのが好ましい。
【００４２】Ｒd の範囲には、タイプＩ．ｂ）又はｄ）
の置換基に結合する一種類のタイプのさらなる置換基が
含まれる。Ｒd 置換基はカチオン性窒素原子に結合する
が、芳香族であってもなくてもよい。カチオン性の窒素
原子と結合する好ましいＲdは水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2
ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ
2ＳＯ3Ｍb、−ＮＨ2及びＯ(-)であるが、ここにＭbは前
記に定義したものである。
の置換基に結合する一種類のタイプのさらなる置換基が
含まれる。Ｒd 置換基はカチオン性窒素原子に結合する
が、芳香族であってもなくてもよい。カチオン性の窒素
原子と結合する好ましいＲdは水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2
ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＯＭb、−ＣＨ
2ＳＯ3Ｍb、−ＮＨ2及びＯ(-)であるが、ここにＭbは前
記に定義したものである。
【００４３】タイプＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換基
を示す構造式は、これら置換の正に帯電した状態を示
す。これらの置換基のうちのあるものについては、窒素
原子に結合するプロトン付与性水素原子を持つためにカ
チオン性になっているが、一定の条件下、たとえば、そ
のような水素原子が存在しない時には（すなわち、タイ
プＩｂではＲdがない場合、タイプＩｃではＲwがない場
合、そしてタイプＩｄでは０ないし１個のＲd がある場
合、といようにヘテロ環のタイプに依存する）、中性の
置換基としても存在する、あるいは生成できると考えら
れる。このようなタイプＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの置
換基が与えられた物理的状態で主にカチオン性となるか
又は中性となるかは、酸塩基化学の原理により決定する
が、これはこの分野に精通する者にはよく知られてい
る。たとえばカチオンの形態に対する中性の形態の特定
の比率は、アミンの塩基性度と溶液の酸性度に左右され
る。そのような置換基がプロトン化された第４級の状態
の時、化合物は、電気的に分子内部で中性である双性イ
オンか、あるいは分子外部で電気的に中和されたアンモ
ニウム塩として存在する。説明のため、もしタイプＩｂ
の置換基上にＲd が存在しなければ、その置換基は中性
と考えられる（窒素に正の荷電がない）。このような置
換基を有する化合物は、通常は塩のかたちで生成する
が、ここにＭはアルカリ金属であり、その中性の形態で
溶液として存在することもできる。しかし、条件によっ
ては、中性のタイプＩｂの置換基を有する化合物は、第
４級化したプロトン化された置換基を有する、対応する
化合物と平衡状態にあり、又、その化合物を示す構造式
で表わすことができるが、この式中にはＲd が存在し、
それは水素原子である。さらに、同じ化合物は、完全に
プロトン化されて第４級化した形態、たとえば、当量の
強い鉱酸の存在下の水溶液の形態でタイプＩｂの置換基
を有して存在できる。本出願書では、今述べた種類のタ
イプＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換基のプロトン化さ
れた（カチオン性の）形態と、プロトン化されない（中
性の）形態のいずれも、本発明の範囲内にあると考え
る。
を示す構造式は、これら置換の正に帯電した状態を示
す。これらの置換基のうちのあるものについては、窒素
原子に結合するプロトン付与性水素原子を持つためにカ
チオン性になっているが、一定の条件下、たとえば、そ
のような水素原子が存在しない時には（すなわち、タイ
プＩｂではＲdがない場合、タイプＩｃではＲwがない場
合、そしてタイプＩｄでは０ないし１個のＲd がある場
合、といようにヘテロ環のタイプに依存する）、中性の
置換基としても存在する、あるいは生成できると考えら
れる。このようなタイプＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ又はＩｄの置
換基が与えられた物理的状態で主にカチオン性となるか
又は中性となるかは、酸塩基化学の原理により決定する
が、これはこの分野に精通する者にはよく知られてい
る。たとえばカチオンの形態に対する中性の形態の特定
の比率は、アミンの塩基性度と溶液の酸性度に左右され
る。そのような置換基がプロトン化された第４級の状態
の時、化合物は、電気的に分子内部で中性である双性イ
オンか、あるいは分子外部で電気的に中和されたアンモ
ニウム塩として存在する。説明のため、もしタイプＩｂ
の置換基上にＲd が存在しなければ、その置換基は中性
と考えられる（窒素に正の荷電がない）。このような置
換基を有する化合物は、通常は塩のかたちで生成する
が、ここにＭはアルカリ金属であり、その中性の形態で
溶液として存在することもできる。しかし、条件によっ
ては、中性のタイプＩｂの置換基を有する化合物は、第
４級化したプロトン化された置換基を有する、対応する
化合物と平衡状態にあり、又、その化合物を示す構造式
で表わすことができるが、この式中にはＲd が存在し、
それは水素原子である。さらに、同じ化合物は、完全に
プロトン化されて第４級化した形態、たとえば、当量の
強い鉱酸の存在下の水溶液の形態でタイプＩｂの置換基
を有して存在できる。本出願書では、今述べた種類のタ
イプＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換基のプロトン化さ
れた（カチオン性の）形態と、プロトン化されない（中
性の）形態のいずれも、本発明の範囲内にあると考え
る。
【００４４】適当なＡスペーサー部分には、−ＣＨ
2−、−ＣＨ2ＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯＣＨ
2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2
ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2
ＣＨ2−、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2
ＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−及び−
ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−が含まれる。好ましくは、Ｑが
Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1-4アルキル）であれば、その
時ｎ＝２〜６である。
2−、−ＣＨ2ＣＨ2 −、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯＣＨ
2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2
ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、
−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2
ＣＨ2−、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2
ＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−及び−
ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−が含まれる。好ましくは、Ｑが
Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ1-4アルキル）であれば、その
時ｎ＝２〜６である。
【００４５】適当なＡ'は上にＡとして掲げたものであ
り、さらに、Ａ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2
−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ2−又は−
ＳＯ2ＮＨＣＨ2−であってよい。
り、さらに、Ａ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＳＯ2
−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ2−又は−
ＳＯ2ＮＨＣＨ2−であってよい。
【００４６】ベンゾクマリンをカルバペネムに結合され
た後、一般的には、タイプＩのカチオン性置換基をベン
ゾクマリンに付加する。簡単には望ましいカチオン性置
換基へと仕上げのできる先駆体置換基を有するベンゾク
マリンの側鎖を合成する。先駆体置換基の種類は、望ま
しい個々のＲaによって異なる。たとえば、このような
先駆体置換基の１つは、ヒドロキシメチルのような−Ａ
−ＯＨである。
た後、一般的には、タイプＩのカチオン性置換基をベン
ゾクマリンに付加する。簡単には望ましいカチオン性置
換基へと仕上げのできる先駆体置換基を有するベンゾク
マリンの側鎖を合成する。先駆体置換基の種類は、望ま
しい個々のＲaによって異なる。たとえば、このような
先駆体置換基の１つは、ヒドロキシメチルのような−Ａ
−ＯＨである。
【００４７】ヒドロキシメチル先駆体置換基は、水酸基
をヨウ化物などの（−Ａ−Ｉを与える）活性脱離基にか
えた後に、望みの窒素を有する芳香族化合物と反応させ
ることによって、タイプＩ．ａ）のカチオン性置換基へ
と仕上げることができる。さらに具体的には、−Ａ−部
分上に脱離基を作って、ひきつづきこの脱離基を今述べ
たタイプのカチオン性置換基で置換するのに、２つの別
の工程が利用できる。
をヨウ化物などの（−Ａ−Ｉを与える）活性脱離基にか
えた後に、望みの窒素を有する芳香族化合物と反応させ
ることによって、タイプＩ．ａ）のカチオン性置換基へ
と仕上げることができる。さらに具体的には、−Ａ−部
分上に脱離基を作って、ひきつづきこの脱離基を今述べ
たタイプのカチオン性置換基で置換するのに、２つの別
の工程が利用できる。
【００４８】最初の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基を、
トリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルで処
理して、スルホン化メタンに変える。たとえばジクロロ
メタンなどの適当な溶媒を用いて、反応は低い温度で行
なう。次にそれ自体が脱離基であるこのスルホン化メタ
ン中間体を、たとえばアセトン等の適当な溶媒中で、低
い温度又は室温で、ヨウ化ナトリウムと処理して、反応
性ヨウ化物誘導体に変える。別の方法としては、水酸基
を、この分野で周知の方法で直接にヨウ化物基に変えて
もよい。たとえば、水酸基を、ジメチルホルムアミド等
の適当な溶媒中で、低い温度又は室温で、ヨウ化メチル
トリフェノキシホスホニウムで処理すると、ただちに望
みのヨウ化物が得られる。いったんヨウ化物が形成され
ると、このヨウ化物を、例えばピリジン等のヘテロ芳香
族化合物である所望の窒素を有する化合物と処理するだ
けで、カチオン性置換基の導入が行なえる。又、この置
換反応は、反応混合物に過剰のトリフルオロメタンスル
ホン化銀を加えることで促進できるが、この場合には、
しばしば低い温度が望ましい。
トリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルで処
理して、スルホン化メタンに変える。たとえばジクロロ
メタンなどの適当な溶媒を用いて、反応は低い温度で行
なう。次にそれ自体が脱離基であるこのスルホン化メタ
ン中間体を、たとえばアセトン等の適当な溶媒中で、低
い温度又は室温で、ヨウ化ナトリウムと処理して、反応
性ヨウ化物誘導体に変える。別の方法としては、水酸基
を、この分野で周知の方法で直接にヨウ化物基に変えて
もよい。たとえば、水酸基を、ジメチルホルムアミド等
の適当な溶媒中で、低い温度又は室温で、ヨウ化メチル
トリフェノキシホスホニウムで処理すると、ただちに望
みのヨウ化物が得られる。いったんヨウ化物が形成され
ると、このヨウ化物を、例えばピリジン等のヘテロ芳香
族化合物である所望の窒素を有する化合物と処理するだ
けで、カチオン性置換基の導入が行なえる。又、この置
換反応は、反応混合物に過剰のトリフルオロメタンスル
ホン化銀を加えることで促進できるが、この場合には、
しばしば低い温度が望ましい。
【００４９】第２の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基は、
反応性トリフルオロメタンスルホン化物（トリフラー
ト）基に変えられる。しかし、このような活性化基は、
従来の技術では単離できず、形成してそのままの状態で
用いる。したがって、水酸基を、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジン又は２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルピリジン等の束縛された非求核性塩基の存在下
に、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で低い温度で、ト
リフルオロメタンスルホン酸（トリフリック）無水物で
処理して、トリフレート活性化基を作る。その後、その
まま前記トリフレートを、望ましい窒素を有する化合物
と低い温度で反応させることによって、カチオン性の基
の導入が行なわれる。ある場合には、反応する窒素を有
する化合物を、トリフレート活性基の形成のための塩基
として用いることが可能であり望ましい。この場合、水
酸基を、少なくとも倍当量の反応する窒素化合物の存在
下に、前記の条件の下に無水トリフレート酸で処理する
と、カチオン性置換基が得られる。
反応性トリフルオロメタンスルホン化物（トリフラー
ト）基に変えられる。しかし、このような活性化基は、
従来の技術では単離できず、形成してそのままの状態で
用いる。したがって、水酸基を、２，６−ルチジン、
２，４，６−コリジン又は２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルピリジン等の束縛された非求核性塩基の存在下
に、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で低い温度で、ト
リフルオロメタンスルホン酸（トリフリック）無水物で
処理して、トリフレート活性化基を作る。その後、その
まま前記トリフレートを、望ましい窒素を有する化合物
と低い温度で反応させることによって、カチオン性の基
の導入が行なわれる。ある場合には、反応する窒素を有
する化合物を、トリフレート活性基の形成のための塩基
として用いることが可能であり望ましい。この場合、水
酸基を、少なくとも倍当量の反応する窒素化合物の存在
下に、前記の条件の下に無水トリフレート酸で処理する
と、カチオン性置換基が得られる。
【００５０】以下は適当な脱離基の代表例である。すな
わちアルキルスルホニルオキシ、置換したアルキルスル
ホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換したア
リールスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及
びハロゲンである。通常のスルホン酸塩脱離基は、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、２，４，６−トリ−イソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ブロモ−ベンゼンスルホニルオ
キシ及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。
好ましいハロゲン脱離基は、臭素とヨウ素である。これ
らのアルキル及びスルホン酸アリールの脱離基は、塩化
スルホニル又は無水スルホン酸に用いた前記の経路と類
似の経路を用いて製造できる。
わちアルキルスルホニルオキシ、置換したアルキルスル
ホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換したア
リールスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及
びハロゲンである。通常のスルホン酸塩脱離基は、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、２，４，６−トリ−イソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ブロモ−ベンゼンスルホニルオ
キシ及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。
好ましいハロゲン脱離基は、臭素とヨウ素である。これ
らのアルキル及びスルホン酸アリールの脱離基は、塩化
スルホニル又は無水スルホン酸に用いた前記の経路と類
似の経路を用いて製造できる。
【００５１】カチオン性置換基が置換基Ｒc を有する場
合に、この置換基を得る最も簡単な方法は、前記の製造
方法において、すでに所望の置換基を持っている窒素を
有する化合物を反応物として用いることである。このよ
うな置換された化合物は、容易に入手できる出発物質で
あり、もしくは既知の文献に記載の方法を用いた単純な
方法で製造できる。
合に、この置換基を得る最も簡単な方法は、前記の製造
方法において、すでに所望の置換基を持っている窒素を
有する化合物を反応物として用いることである。このよ
うな置換された化合物は、容易に入手できる出発物質で
あり、もしくは既知の文献に記載の方法を用いた単純な
方法で製造できる。
【００５２】タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基は、ベ
ンゾクマリン環上で、中性先駆体置換基の芳香族環の窒
素を第４級化することにより製造する。中性先駆体置換
の例は、−ＣＯＮＨＣＨ2−（２−ピリジル）、−ＣＯ
ＮＨＣＨ2−（４−ピリジル）又は−ＳＯ2ＣＨ2−（４
−ピリジル）である。第４級化は、不活性有機溶媒中で
（例えばＣＨ2Ｃｌ2）、約０゜ないし室温で、窒素化合
物をアルキル化剤Ｒd−Ｙと反応させて行なうが、ここ
にＲdは前記のものであり、Ｙはヨウ化物、臭化物、メ
シレート（メタンスルホン酸塩）、トシレート（ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩又はＯ−トリフレートのような脱離
基である。別の方法としては、適当な溶媒中で（例えば
ジクロロメタン又はＣＨ3ＣＮ）、ほぼ室温で、３−クロ
ロ過安息香酸等の（Ｎ−オキシドを与える）酸化剤、又
はｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニル）ヒドロキシアミン等の（Ｎ−アミノ誘導体を与え
る）アミジン化剤と反応させて、芳香族環窒素を第４級
化できる。さらに、中性先駆体置換基は、塩基性芳香族
環窒素のプロトン化によってカチオン性になる。これ
は、中性先駆体を適当な無機又は有機酸、たとえば塩
酸、リン酸、臭化水素、酢酸又は安息香酸で処理して行
なえる。さらに、プロトン化は、カルバペネム上のＣ−
３位カルボキシルを含めた、分子中の他の場所のカルボ
ン酸官能基によって行なえる。中性先駆体置換基は、カ
ルバペネムへナフタレンを組合させる時に、すでにベン
ゾクマリン環に結合していてもよいし、カルバペネムへ
ナフタレンを結合した後に、より簡単な先駆体から仕上
げてもよい。仕上げのための先駆体置換基の例は、ヒド
ロキシメチル等の−Ａ'−ＯＨである。提案した合成の
ひとつでは、ヒドロキシを、前記のヨード等の反応性脱
離基に変えることができる。その後ヨーソは、ＣＨ2Ｓ
Ｈ又はＣＨ2ＮＨ2 等の求核性の側鎖置換基を持った窒
素を有する芳香族化合物と、求核置換反応させる。この
置換反応によって、反応性求核試薬は側鎖置換基であっ
て、芳香族環の窒素ではない。この反応の適当な基質に
は、２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミノピ
リジン、２−（アミノメチル）ピリジン又は４−（メル
カプトメチル）ピリジンが含まれる。反応は、たとえば
塩化メチレン等の不活性有機溶媒中で、約０℃から室温
において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチル
アミン等の非求核塩基の存在下に行なう。その後、前記
の芳香族環窒素の第４級化又はプロトン化を行なうと、
タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基が得られる。先駆体
−Ａ’−ＯＨ（たとえばヒドロキシメチル）を開始物質
とする、提案された第２のタイプＩ．ｂ）のカチオン性
置換基の合成は、アルコール官能基を酸化してアルデヒ
ドに変えた後に、適当な窒素を有する芳香族置換基試薬
を用いてウイッティヒのオレフィン化を行ない、最後に
第４級化することから成る。酸化は、塩化オキザリル−
ジメチルスルホキシド、つづいてトリエチルアミンを用
いたスウェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により簡単に行なえ
る。反応は、溶媒の塩化メチレン中で−７０℃から０℃
で行なう。ウィッティヒ反応は、アセトニトリル又はジ
メチルスルホキシド等の極性溶媒中で、およそ室温で、
アルデヒドと望ましいウィッティヒ試薬を反応させて行
なう。適当なウィッティヒ試薬には、ピリジルメチレン
トリフェニルホスホラン、キノリルメチレントリフェニ
ルホスホラン及びチアゾリルメチレントリフェニルホス
ホランが含まれる。その後前記の第４級化又はプロトン
化により、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基の合成が
完了する。この分野に精通する有機化学者には明らかな
ように、所望のタイプＩ．ｂ）のそれぞれＲa によっ
て、多くの他の合成計画を用いる。
ンゾクマリン環上で、中性先駆体置換基の芳香族環の窒
素を第４級化することにより製造する。中性先駆体置換
の例は、−ＣＯＮＨＣＨ2−（２−ピリジル）、−ＣＯ
ＮＨＣＨ2−（４−ピリジル）又は−ＳＯ2ＣＨ2−（４
−ピリジル）である。第４級化は、不活性有機溶媒中で
（例えばＣＨ2Ｃｌ2）、約０゜ないし室温で、窒素化合
物をアルキル化剤Ｒd−Ｙと反応させて行なうが、ここ
にＲdは前記のものであり、Ｙはヨウ化物、臭化物、メ
シレート（メタンスルホン酸塩）、トシレート（ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩又はＯ−トリフレートのような脱離
基である。別の方法としては、適当な溶媒中で（例えば
ジクロロメタン又はＣＨ3ＣＮ）、ほぼ室温で、３−クロ
ロ過安息香酸等の（Ｎ−オキシドを与える）酸化剤、又
はｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニル）ヒドロキシアミン等の（Ｎ−アミノ誘導体を与え
る）アミジン化剤と反応させて、芳香族環窒素を第４級
化できる。さらに、中性先駆体置換基は、塩基性芳香族
環窒素のプロトン化によってカチオン性になる。これ
は、中性先駆体を適当な無機又は有機酸、たとえば塩
酸、リン酸、臭化水素、酢酸又は安息香酸で処理して行
なえる。さらに、プロトン化は、カルバペネム上のＣ−
３位カルボキシルを含めた、分子中の他の場所のカルボ
ン酸官能基によって行なえる。中性先駆体置換基は、カ
ルバペネムへナフタレンを組合させる時に、すでにベン
ゾクマリン環に結合していてもよいし、カルバペネムへ
ナフタレンを結合した後に、より簡単な先駆体から仕上
げてもよい。仕上げのための先駆体置換基の例は、ヒド
ロキシメチル等の−Ａ'−ＯＨである。提案した合成の
ひとつでは、ヒドロキシを、前記のヨード等の反応性脱
離基に変えることができる。その後ヨーソは、ＣＨ2Ｓ
Ｈ又はＣＨ2ＮＨ2 等の求核性の側鎖置換基を持った窒
素を有する芳香族化合物と、求核置換反応させる。この
置換反応によって、反応性求核試薬は側鎖置換基であっ
て、芳香族環の窒素ではない。この反応の適当な基質に
は、２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミノピ
リジン、２−（アミノメチル）ピリジン又は４−（メル
カプトメチル）ピリジンが含まれる。反応は、たとえば
塩化メチレン等の不活性有機溶媒中で、約０℃から室温
において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチル
アミン等の非求核塩基の存在下に行なう。その後、前記
の芳香族環窒素の第４級化又はプロトン化を行なうと、
タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基が得られる。先駆体
−Ａ’−ＯＨ（たとえばヒドロキシメチル）を開始物質
とする、提案された第２のタイプＩ．ｂ）のカチオン性
置換基の合成は、アルコール官能基を酸化してアルデヒ
ドに変えた後に、適当な窒素を有する芳香族置換基試薬
を用いてウイッティヒのオレフィン化を行ない、最後に
第４級化することから成る。酸化は、塩化オキザリル−
ジメチルスルホキシド、つづいてトリエチルアミンを用
いたスウェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により簡単に行なえ
る。反応は、溶媒の塩化メチレン中で−７０℃から０℃
で行なう。ウィッティヒ反応は、アセトニトリル又はジ
メチルスルホキシド等の極性溶媒中で、およそ室温で、
アルデヒドと望ましいウィッティヒ試薬を反応させて行
なう。適当なウィッティヒ試薬には、ピリジルメチレン
トリフェニルホスホラン、キノリルメチレントリフェニ
ルホスホラン及びチアゾリルメチレントリフェニルホス
ホランが含まれる。その後前記の第４級化又はプロトン
化により、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基の合成が
完了する。この分野に精通する有機化学者には明らかな
ように、所望のタイプＩ．ｂ）のそれぞれＲa によっ
て、多くの他の合成計画を用いる。
【００５３】タイプＩ．ｃ）のカチオン性置換基は、置
換反応に用いる窒素を有する化合物が脂肪族アミン（す
なわち ＮＲyＲzＲw）であることをのぞけば、Ｉ．ａ）
置換基について述べたのと同様のやり方で製造できる。
しかし、アミノ基が直接にベンゾクマリン核に結合して
いる場合には（すなわち−ＡpＮ+ＲyＲzＲw、ここでｐ
＝０）、アミンは、カルバペネム系にとり込まれるのに
先立ってベンゾクマリンと結合させるのが最も都合がよ
い。このアミンが第１級又は第２級であれば、ベンゾク
マリンをカルバペネムに結合させるステップのあいだ、
適当なアミン保護基で保護する必要がある。第３級アミ
ンは保護を必要とせず、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置
換基について述べたように第４級化するかプロトン化す
ることができる。
換反応に用いる窒素を有する化合物が脂肪族アミン（す
なわち ＮＲyＲzＲw）であることをのぞけば、Ｉ．ａ）
置換基について述べたのと同様のやり方で製造できる。
しかし、アミノ基が直接にベンゾクマリン核に結合して
いる場合には（すなわち−ＡpＮ+ＲyＲzＲw、ここでｐ
＝０）、アミンは、カルバペネム系にとり込まれるのに
先立ってベンゾクマリンと結合させるのが最も都合がよ
い。このアミンが第１級又は第２級であれば、ベンゾク
マリンをカルバペネムに結合させるステップのあいだ、
適当なアミン保護基で保護する必要がある。第３級アミ
ンは保護を必要とせず、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置
換基について述べたように第４級化するかプロトン化す
ることができる。
【００５４】タイプＩ．ｄ）のカチオン性置換基は、ベ
ンゾクマリン環上の適当な中性先駆体置換基の芳香族で
ない環の窒素を第４級化するか、又はプロトン化するこ
とにより製造する。第４級化又はプロトン化は、タイプ
Ｉ．ｂ）の置換基について前に述べたのと同様に行な
う。タイプＩ．ｄ）の置換基に関しては、中性先駆体
は、ベンゾクマリンをカルバペネムに結合する時点で、
すでにベンゾクマリン環に結合していてもよく、あるい
はベンゾクマリンのカルバペネムへの結合後に、ベンゾ
クマリン環上のより簡単な先駆体置換基から中性先駆体
に仕上げてもよい。中性先駆体置換基の例は、−ＣＯＮ
Ｈ（３−キヌクリジニル）、−ＣＯＮＨ〔４−（Ｎ−メ
チルピペリジニル）〕、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2〔２−（Ｎ
−メチルピロリジニル）〕、−ＳＯ2ＮＨ〔１−（４−
メチルピペリジニル）〕及び−ＣＨ2〔１−（４−メチ
ルピペリジニル）〕である。ヒドロキシメチル等のより
簡単な置換基からこの中性先駆体置換基を仕上げるに
は、タイプＩ．ｂ）の置換基についてすでに述べたのと
同様なやり方で、後で第４級化又はプロトン化されるタ
イプＩ．ｄ）の芳香族でない環の窒素部分を導入するた
めの適当な試薬を用いて行なえる。
ンゾクマリン環上の適当な中性先駆体置換基の芳香族で
ない環の窒素を第４級化するか、又はプロトン化するこ
とにより製造する。第４級化又はプロトン化は、タイプ
Ｉ．ｂ）の置換基について前に述べたのと同様に行な
う。タイプＩ．ｄ）の置換基に関しては、中性先駆体
は、ベンゾクマリンをカルバペネムに結合する時点で、
すでにベンゾクマリン環に結合していてもよく、あるい
はベンゾクマリンのカルバペネムへの結合後に、ベンゾ
クマリン環上のより簡単な先駆体置換基から中性先駆体
に仕上げてもよい。中性先駆体置換基の例は、−ＣＯＮ
Ｈ（３−キヌクリジニル）、−ＣＯＮＨ〔４−（Ｎ−メ
チルピペリジニル）〕、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2〔２−（Ｎ
−メチルピロリジニル）〕、−ＳＯ2ＮＨ〔１−（４−
メチルピペリジニル）〕及び−ＣＨ2〔１−（４−メチ
ルピペリジニル）〕である。ヒドロキシメチル等のより
簡単な置換基からこの中性先駆体置換基を仕上げるに
は、タイプＩ．ｂ）の置換基についてすでに述べたのと
同様なやり方で、後で第４級化又はプロトン化されるタ
イプＩ．ｄ）の芳香族でない環の窒素部分を導入するた
めの適当な試薬を用いて行なえる。
【００５５】タイプＩ．ａ）乃至Ｉ．ｂ）置換基のいず
れについても、その置換基はカルバペネムへの結合に先
立ってベンゾクマリン上に好適に形成することができる
ことは明白である。従って、その置換基はＣ３上に形成
し、Ｃ２と反応させて保護されたカルバペネムＣ４を形
成することができる。例えば、３−ヒドロキシメチル−
９−トリメチルスタニルベンゾクマリン、すなわちＣ３
は、−７８℃乃至室温において、窒素下で、ジクロロメ
タンのような好適な溶媒中において無水トリフリックお
よびＮ−メチルイミダゾールと反応させることにより置
換され、タイプＩ．ａ）置換ベンゾクマリン、すなわち
Ｃ３を形成することができる。この置換ベンゾクマリン
は、また本明細書中に記載の条件を用い、特に塩化アン
モニウム源を使用することでＣ２と反応させることがで
きる。
れについても、その置換基はカルバペネムへの結合に先
立ってベンゾクマリン上に好適に形成することができる
ことは明白である。従って、その置換基はＣ３上に形成
し、Ｃ２と反応させて保護されたカルバペネムＣ４を形
成することができる。例えば、３−ヒドロキシメチル−
９−トリメチルスタニルベンゾクマリン、すなわちＣ３
は、−７８℃乃至室温において、窒素下で、ジクロロメ
タンのような好適な溶媒中において無水トリフリックお
よびＮ−メチルイミダゾールと反応させることにより置
換され、タイプＩ．ａ）置換ベンゾクマリン、すなわち
Ｃ３を形成することができる。この置換ベンゾクマリン
は、また本明細書中に記載の条件を用い、特に塩化アン
モニウム源を使用することでＣ２と反応させることがで
きる。
【００５６】好適なＲa については式Ｉの説明に関連し
て上述した。とりわけ、好ましいタイプＩＩのＲa はヒ
ドロキシでモノ置換されたＣ1-4 アルキル、例えば、ヒ
ドロキシメチル；ホルミル；アルコキシカルボニル、例
えば；−ＣＯＯＣＨ3；カルバモイル、例えば −ＣＯＮ
Ｈ2；ヒドロキシイミノメチル、例えば−ＣＨ＝ＮＯＨ
又はシアノである。
て上述した。とりわけ、好ましいタイプＩＩのＲa はヒ
ドロキシでモノ置換されたＣ1-4 アルキル、例えば、ヒ
ドロキシメチル；ホルミル；アルコキシカルボニル、例
えば；−ＣＯＯＣＨ3；カルバモイル、例えば −ＣＯＮ
Ｈ2；ヒドロキシイミノメチル、例えば−ＣＨ＝ＮＯＨ
又はシアノである。
【００５７】この好ましい置換に関連して、Ｒa につい
ては、７，１，２，３又は４位のいずれの位置において
もヒドロキシメチルを以下のようにして得ることができ
る。一つの方法として、ヒドロキシメチルは、環Ａ１−
４及びＡ１−５又はＡ２−１及びＡ２−２のいずれの環
上においても、標準的操作により置換されることがで
き、適切に保護される。あるいは、前駆体置換基として
のメチルは、出発物質Ａ１−４及びＡ１−５又はＡ２−
１及びＡ２−２上において、周知の手段により適切な位
置で置換され、出発物質はフローシートＡ１またはＡ２
のそれぞれに従って反応して対応するメチル置換Ｂ１−
１又はＢ１−２となる。続いて、メチル置換Ｂ１−１又
はＢ１−２のメチル置換基はＮ−ブロモスクシンイミド
を用いてブロモメチルへ酸化されることができる。前駆
体置換基メチルのこの酸化は、好適には、アゼチジン−
２−オン上でのベンゾクマリンの置換に先立って行なわ
れる。その理由は、酸化性条件はアゼチジン−２−オン
又は続くカルバペネムのいずれかに適合しないためであ
る。ブロモメチル置換基の場合、ヒドロキシメチル置換
Ｂ１−１又はＢ１−２への変換は三段階シーケンスによ
って達成することができる。８０℃におけるＤＭＦ中で
の酢酸カリウムとのブロモメチル化合物の反応は、対応
するアセトキシメチル化合物を与える。メタノール性水
酸化ナトリウムでの加水分解又はＴＨＦ中水素化ジイソ
ブチルアルミニウムでの還元等によるアセテート基の除
去により、ヒドロキシメチル置換化合物Ｂ１−１又はＢ
１−２が得られる。フローシートＢに従いヒドロキシメ
チル置換Ａ１−７又はＡ２−４をさらに処理して対応す
るＢ４及びＢ５が得られる。
ては、７，１，２，３又は４位のいずれの位置において
もヒドロキシメチルを以下のようにして得ることができ
る。一つの方法として、ヒドロキシメチルは、環Ａ１−
４及びＡ１−５又はＡ２−１及びＡ２−２のいずれの環
上においても、標準的操作により置換されることがで
き、適切に保護される。あるいは、前駆体置換基として
のメチルは、出発物質Ａ１−４及びＡ１−５又はＡ２−
１及びＡ２−２上において、周知の手段により適切な位
置で置換され、出発物質はフローシートＡ１またはＡ２
のそれぞれに従って反応して対応するメチル置換Ｂ１−
１又はＢ１−２となる。続いて、メチル置換Ｂ１−１又
はＢ１−２のメチル置換基はＮ−ブロモスクシンイミド
を用いてブロモメチルへ酸化されることができる。前駆
体置換基メチルのこの酸化は、好適には、アゼチジン−
２−オン上でのベンゾクマリンの置換に先立って行なわ
れる。その理由は、酸化性条件はアゼチジン−２−オン
又は続くカルバペネムのいずれかに適合しないためであ
る。ブロモメチル置換基の場合、ヒドロキシメチル置換
Ｂ１−１又はＢ１−２への変換は三段階シーケンスによ
って達成することができる。８０℃におけるＤＭＦ中で
の酢酸カリウムとのブロモメチル化合物の反応は、対応
するアセトキシメチル化合物を与える。メタノール性水
酸化ナトリウムでの加水分解又はＴＨＦ中水素化ジイソ
ブチルアルミニウムでの還元等によるアセテート基の除
去により、ヒドロキシメチル置換化合物Ｂ１−１又はＢ
１−２が得られる。フローシートＢに従いヒドロキシメ
チル置換Ａ１−７又はＡ２−４をさらに処理して対応す
るＢ４及びＢ５が得られる。
【００５８】ベンゾクマリン上の好ましいホルミルへの
置換は、スウェン酸化により、Ｒaの場合にはヒドロキシ
メチルの置換でＢ５上で得られる。たとえば、Ｂ５を、
塩化メチレン中で、−７０℃から室温で、塩化オキザリ
ル−ジメチルスルホキシド、さらにトリエチルアミンを
活性化剤に用いて酸化する。明らかに、得られたホルミ
ル置換基の位置は、Ｂ５上のヒドロキシメチル置換の位
置によって決まる。
置換は、スウェン酸化により、Ｒaの場合にはヒドロキシ
メチルの置換でＢ５上で得られる。たとえば、Ｂ５を、
塩化メチレン中で、−７０℃から室温で、塩化オキザリ
ル−ジメチルスルホキシド、さらにトリエチルアミンを
活性化剤に用いて酸化する。明らかに、得られたホルミ
ル置換基の位置は、Ｂ５上のヒドロキシメチル置換の位
置によって決まる。
【００５９】ベンゾクマリン上での好ましい−ＣＨ＝Ｎ
ＯＨへの置換は今述べたホルミルへの置換により簡単に
行なえる。これはただ、ホルミルへ置換した化合物を、
室温で適当な溶媒中のヒドロキシアミンに浸して行な
う。
ＯＨへの置換は今述べたホルミルへの置換により簡単に
行なえる。これはただ、ホルミルへ置換した化合物を、
室温で適当な溶媒中のヒドロキシアミンに浸して行な
う。
【００６０】ベンゾクマリン上のシアノへの置換は、今
述べた−ＣＨ＝ＮＯＨの置換により行なえる。−ＣＨ＝
ＮＯＨに置換した化合物を、−７０℃の溶媒中で、無水
トリフリック酸及びトリエチルアミンで脱水する。
述べた−ＣＨ＝ＮＯＨの置換により行なえる。−ＣＨ＝
ＮＯＨに置換した化合物を、−７０℃の溶媒中で、無水
トリフリック酸及びトリエチルアミンで脱水する。
【００６１】ベンゾクマリン上の−ＣＯＯＣＨ3 への置
換は、今述べたヒドロキシメチルで置換したＢ４から得
られる。たとえば、化合物Ｂ４をジョーンズ試薬で酸化
して、ヒドロキシメチル置換基をカルボン酸基に変換す
る。ジョーンズ試薬を用いる酸化は、カルバペネムには
適切でないかもしれず、そのため、最適には環を閉じる
前に行なう。環を閉じる前に、カルボン酸基を、室温に
おいて、有機溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチ
ル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、及びメタノールに連続して
接触させることによりエステル化する。置換エステル
は、勿論メタノールを対応する置換アルコールに代える
ことにより得ることができる。また、上述したメチル置
換Ｂ１−１又はＢ１−２は、三酸化クロム又はnＢｕ4Ｎ
ＭnＯ4で酸化してカルボキシを形成することができる。
換は、今述べたヒドロキシメチルで置換したＢ４から得
られる。たとえば、化合物Ｂ４をジョーンズ試薬で酸化
して、ヒドロキシメチル置換基をカルボン酸基に変換す
る。ジョーンズ試薬を用いる酸化は、カルバペネムには
適切でないかもしれず、そのため、最適には環を閉じる
前に行なう。環を閉じる前に、カルボン酸基を、室温に
おいて、有機溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチ
ル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、及びメタノールに連続して
接触させることによりエステル化する。置換エステル
は、勿論メタノールを対応する置換アルコールに代える
ことにより得ることができる。また、上述したメチル置
換Ｂ１−１又はＢ１−２は、三酸化クロム又はnＢｕ4Ｎ
ＭnＯ4で酸化してカルボキシを形成することができる。
【００６２】ベンゾクマリン上の好ましいカルバモイル
への置換は、前記のようなジョーンズ試薬を用いて、ヒ
ドロキシメチル基を対応するカルボン酸基へと酸化する
ことにより、Ｂ３又はＢ４より得られる。このカルボン
酸置換基をさらに順番に塩酸１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール及びアンモニアと、室温で有機溶
媒中で接触させることにより、カルボキサミド基−ＣＯ
ＮＨ2 に変える。アンモニアのかわりに対応する置換し
たアミンによって、置換したアミドを得られるのはもち
ろんである。カルボキシルの置換とはちがって、このカ
ルバモイル基は、カルバペネムの環化条件に対して保護
を必要としない。
への置換は、前記のようなジョーンズ試薬を用いて、ヒ
ドロキシメチル基を対応するカルボン酸基へと酸化する
ことにより、Ｂ３又はＢ４より得られる。このカルボン
酸置換基をさらに順番に塩酸１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール及びアンモニアと、室温で有機溶
媒中で接触させることにより、カルボキサミド基−ＣＯ
ＮＨ2 に変える。アンモニアのかわりに対応する置換し
たアミンによって、置換したアミドを得られるのはもち
ろんである。カルボキシルの置換とはちがって、このカ
ルバモイル基は、カルバペネムの環化条件に対して保護
を必要としない。
【００６３】又、今述べたタイプＩＩの好ましいＲa で
置換した化合物を、フローシートＣに示した合成を用い
て得ることができる。この場合、今述べた合成変換は、
ベンゾクマリン側鎖がカルバペネムに結合する以前に中
間体Ｂ１−１又はＣ３上で行なうか、あるいはその結合
の後にＣ４上で行なう。
置換した化合物を、フローシートＣに示した合成を用い
て得ることができる。この場合、今述べた合成変換は、
ベンゾクマリン側鎖がカルバペネムに結合する以前に中
間体Ｂ１−１又はＣ３上で行なうか、あるいはその結合
の後にＣ４上で行なう。
【００６４】さらに前記のものに加えて、タイプＩＩの
適当なＲa には以下のものが含まれる。すなわち： −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3）2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −テトラゾリル −ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＣＦ3 −ＣＯＮＨＳＯ2Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2ＣＦ3 −ＳＯ2ＮＨＣＮ −ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3 −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2Ｎ3 −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＣＨ2ＣＯＮＨ2 及び −ＣＨ2Ｉ。
適当なＲa には以下のものが含まれる。すなわち： −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3）2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −テトラゾリル −ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＣＦ3 −ＣＯＮＨＳＯ2Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2ＣＦ3 −ＳＯ2ＮＨＣＮ −ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3 −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2Ｎ3 −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＣＨ2ＣＯＮＨ2 及び −ＣＨ2Ｉ。
【００６５】前記の製造方法において、カルバペネムの
３位のカルボキシル基と８位の水酸基は、最終生成物の
直前生成物が製造されるまで、保護基でブロックされた
ままである。適当な水酸基の保護基Ｐ’は以下のもので
ある。すなわち、トリアルキルシリル、アリール（アル
キル）アルコキシシリル、アルキルオキシジアリールシ
リル及びジアリールアルキルシリル等のシリル基、そし
て、アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び
置換したアリルオキシカルボニル等の炭酸塩基である。
合成計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた好
ましい保護基は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、
ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル
−オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル及びアリルオキシカルボニルである。合
成計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた適当
なカルボキシル保護基Ｍは、後述する。
３位のカルボキシル基と８位の水酸基は、最終生成物の
直前生成物が製造されるまで、保護基でブロックされた
ままである。適当な水酸基の保護基Ｐ’は以下のもので
ある。すなわち、トリアルキルシリル、アリール（アル
キル）アルコキシシリル、アルキルオキシジアリールシ
リル及びジアリールアルキルシリル等のシリル基、そし
て、アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び
置換したアリルオキシカルボニル等の炭酸塩基である。
合成計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた好
ましい保護基は、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、
ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチル
−オキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル及びアリルオキシカルボニルである。合
成計画で示したものに加えて、又はそれらを含めた適当
なカルボキシル保護基Ｍは、後述する。
【００６６】脱ブロック化は従来のやり方で行なえる。
フローシートＢに従って製造した化合物に関しては、脱
保護は、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチル
ヘキサン酸、あるいはまた、ピロリジン等の他の適当な
求核試薬を含んだ溶液中で、パラジウムを触媒とした反
応で行なう。別の方法としては、フローシートＣによっ
て製造した化合物に関しては、脱保護は、次の手順で行
なう。すなわち、化合物Ｃ４を、まず若干の水を含有す
るテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、０℃ないし室
温で、数分から数時間、酢酸又は希釈ＨＣｌ等の水性酸
性条件にさらす。この結果得られた脱シリル化したカル
バペネムを、従来の技術で単離することもできるが、よ
り簡単には、そのまま最終的な脱保護工程に入る。すな
わち、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3等の無機塩基と１０％
Ｐｄ／Ｃや５％Ａｌ2Ｏ3のような触媒を加えた後に、水
素添加すると、ｐ−ニトロベンジル保護基が除去され
て、構造式Ｉの最終的化合物が生成する。
フローシートＢに従って製造した化合物に関しては、脱
保護は、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチル
ヘキサン酸、あるいはまた、ピロリジン等の他の適当な
求核試薬を含んだ溶液中で、パラジウムを触媒とした反
応で行なう。別の方法としては、フローシートＣによっ
て製造した化合物に関しては、脱保護は、次の手順で行
なう。すなわち、化合物Ｃ４を、まず若干の水を含有す
るテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、０℃ないし室
温で、数分から数時間、酢酸又は希釈ＨＣｌ等の水性酸
性条件にさらす。この結果得られた脱シリル化したカル
バペネムを、従来の技術で単離することもできるが、よ
り簡単には、そのまま最終的な脱保護工程に入る。すな
わち、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3等の無機塩基と１０％
Ｐｄ／Ｃや５％Ａｌ2Ｏ3のような触媒を加えた後に、水
素添加すると、ｐ−ニトロベンジル保護基が除去され
て、構造式Ｉの最終的化合物が生成する。
【００６７】分子全体は電気的に中性でなければならな
い。第４級の窒素が本発明の化合物中に存在するので、
中和する陰イオンも又、この場合、存在する必要があ
る。これは通常、ＣＯＯＭをＣＯＯ-としてやることに
より行なわれる。しかし、Ｍが、たとえば薬剤用エステ
ルの時、対立イオン（陰イオン）Ｚ- を提供する必要が
あり、もしくはアニオン性置換基を利用してもよい。
又、２個以上の第４級窒素があるときは、やはり対立イ
オンを提供する必要があり、もしくはさらなるアニオン
性置換基を利用する。さらに、第４級窒素がすでにＣＯ
ＯＭ（すなわちＣＯＯ-）で中和されている場合に、ア
ニオン性の置換基を利用するのは、本発明の範囲内のこ
とである。その場合、アニオン性置換基に対する対立イ
オン（陰イオン）を提供することが必要だとわかるだろ
う。しかし、このような選択をするのは、多くの適当な
陰イオン及び陽イオンの対立イオンを用いることのでき
る医化学者の技術の範囲である。
い。第４級の窒素が本発明の化合物中に存在するので、
中和する陰イオンも又、この場合、存在する必要があ
る。これは通常、ＣＯＯＭをＣＯＯ-としてやることに
より行なわれる。しかし、Ｍが、たとえば薬剤用エステ
ルの時、対立イオン（陰イオン）Ｚ- を提供する必要が
あり、もしくはアニオン性置換基を利用してもよい。
又、２個以上の第４級窒素があるときは、やはり対立イ
オンを提供する必要があり、もしくはさらなるアニオン
性置換基を利用する。さらに、第４級窒素がすでにＣＯ
ＯＭ（すなわちＣＯＯ-）で中和されている場合に、ア
ニオン性の置換基を利用するのは、本発明の範囲内のこ
とである。その場合、アニオン性置換基に対する対立イ
オン（陰イオン）を提供することが必要だとわかるだろ
う。しかし、このような選択をするのは、多くの適当な
陰イオン及び陽イオンの対立イオンを用いることのでき
る医化学者の技術の範囲である。
【００６８】前記の定義に関して、「アルキル」は、直
鎖又は分岐状脂肪族炭化水素ラジカルである。
鎖又は分岐状脂肪族炭化水素ラジカルである。
【００６９】本出願書に用いた「第４級窒素」は、以下
を含む四価のカチオン性窒素原子である。すなわち、テ
トラ−アルキルアンモニウム基（たとえば、テトラメチ
ルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中のカチオ
ン性窒素原子、プロトン化したアンモニウム類（たとえ
ばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニ
ウム）中のカチオン性窒素原子、Ｎ−酸化アミン（たと
えば、Ｎ−酸化−Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−酸化ピリ
ジン）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミノアンモ
ニウム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）中のカチ
オン性窒素原子である。
を含む四価のカチオン性窒素原子である。すなわち、テ
トラ−アルキルアンモニウム基（たとえば、テトラメチ
ルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中のカチオ
ン性窒素原子、プロトン化したアンモニウム類（たとえ
ばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニ
ウム）中のカチオン性窒素原子、Ｎ−酸化アミン（たと
えば、Ｎ−酸化−Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−酸化ピリ
ジン）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミノアンモ
ニウム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）中のカチ
オン性窒素原子である。
【００７０】「ヘテロ原子」は独立した基準で選択した
Ｎ、Ｓ、又はＯを意味する。
Ｎ、Ｓ、又はＯを意味する。
【００７１】本出願書で定義した「ヘテロアリール」
は、Ｒx 基に関して、特定の限定された意味を持ち、単
環だけを意味する。タイプＩ．ａ）及びｂ）の置換基に
は、明らかに単環だけでなく二環のヘテロアリール基も
また含まれるが、「ヘテロアリール」の語は前記のカチ
オン性基の定義と関連して用いていない。単環ヘテロア
リールは、少なくとも１個の窒素原子を持つ必要があ
り、任意に最大１個のさらなる酸素又は硫黄のヘテロ原
子が存在してもよい。このタイプのヘテロアリールは、
ピロール及びピリジン（Ｎ１個）、オキサゾール、チア
ゾール又はオキサジン（Ｎ１個と、ＯかＳ１個）であ
る。第１の窒素及び、酸素又は硫黄に加えてさらに窒素
原子が存在して、たとえばチアジアゾール（Ｎ２個とＳ
１個）を成してもよいが、好ましいヘテロアリールは、
ヘテロ原子が２個以上のとき１個だけ窒素ヘテロ原子が
存在するものである。これらの代表的なものは、ピラゾ
ール、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン（Ｎ２
個）、及びトリアジン（Ｎ３個）である。
は、Ｒx 基に関して、特定の限定された意味を持ち、単
環だけを意味する。タイプＩ．ａ）及びｂ）の置換基に
は、明らかに単環だけでなく二環のヘテロアリール基も
また含まれるが、「ヘテロアリール」の語は前記のカチ
オン性基の定義と関連して用いていない。単環ヘテロア
リールは、少なくとも１個の窒素原子を持つ必要があ
り、任意に最大１個のさらなる酸素又は硫黄のヘテロ原
子が存在してもよい。このタイプのヘテロアリールは、
ピロール及びピリジン（Ｎ１個）、オキサゾール、チア
ゾール又はオキサジン（Ｎ１個と、ＯかＳ１個）であ
る。第１の窒素及び、酸素又は硫黄に加えてさらに窒素
原子が存在して、たとえばチアジアゾール（Ｎ２個とＳ
１個）を成してもよいが、好ましいヘテロアリールは、
ヘテロ原子が２個以上のとき１個だけ窒素ヘテロ原子が
存在するものである。これらの代表的なものは、ピラゾ
ール、イミダゾール、ピリミジン及びピラジン（Ｎ２
個）、及びトリアジン（Ｎ３個）である。
【００７２】Ｒxのヘテロアリール基は、つねに前記に
定義したＲaによって任意に１価置換される。置換は炭
素原子のひとつに、又はヘテロ原子の１つにも行なうこ
とができるが、後者の場合、ある種の置換基を選択する
のが適当でないことがある。
定義したＲaによって任意に１価置換される。置換は炭
素原子のひとつに、又はヘテロ原子の１つにも行なうこ
とができるが、後者の場合、ある種の置換基を選択する
のが適当でないことがある。
【００７３】本発明の具体的な化合物を表Ｉに列挙す
る。
る。
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【００７４】本発明のカルバペネム化合物は、それ自体
で、そして薬剤用の塩やエステルの形態で、動物及びヒ
トの患者における微生物感染の治療に有用である。「薬
剤用のエステル又は塩」とは、医化学者には明かであろ
うが、無毒性で、前記化合物の薬物動態学的特性すなわ
ち、服用しやすく、吸収性、分配、代謝及び排泄に好ま
しい効果のある、本発明の化合物の塩及びエステルの形
態を意味する。性格上より実際的で、また同様に選択す
るのに重要な他の要素は、原料物質の費用、結晶化の容
易で、収率、安定性、吸湿性及び作った原薬剤の流動性
である。簡単には、薬剤混合物は、薬剤用担体と組み合
わせた活性成物から製造する。したがって、又、本発明
は、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分とし
て用いる薬剤用混合物及び微生物感染の治療方法にも関
する。
で、そして薬剤用の塩やエステルの形態で、動物及びヒ
トの患者における微生物感染の治療に有用である。「薬
剤用のエステル又は塩」とは、医化学者には明かであろ
うが、無毒性で、前記化合物の薬物動態学的特性すなわ
ち、服用しやすく、吸収性、分配、代謝及び排泄に好ま
しい効果のある、本発明の化合物の塩及びエステルの形
態を意味する。性格上より実際的で、また同様に選択す
るのに重要な他の要素は、原料物質の費用、結晶化の容
易で、収率、安定性、吸湿性及び作った原薬剤の流動性
である。簡単には、薬剤混合物は、薬剤用担体と組み合
わせた活性成物から製造する。したがって、又、本発明
は、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分とし
て用いる薬剤用混合物及び微生物感染の治療方法にも関
する。
【００７５】前記の薬剤用の塩は、−ＣＯＯＭの形態を
とってもよい。このＭは、ナトリウム又はカリウム等の
アルカリ金属カチオンでよい。Ｍに用いる他の薬剤用カ
チオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニ
ウム、あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチ
ルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウ
ム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等
のアルキルアンモニウムカチオンでもよい。
とってもよい。このＭは、ナトリウム又はカリウム等の
アルカリ金属カチオンでよい。Ｍに用いる他の薬剤用カ
チオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニ
ウム、あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチ
ルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウ
ム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等
のアルキルアンモニウムカチオンでもよい。
【００７６】前記薬剤用塩にはまた、無毒性の酸付加塩
が含まれる。したがって、構造式Ｉの化合物は、無機又
は有機酸から誘導した塩の形態で用いることができる。
このような塩のうちには以下のものが含まれる。すなわ
ち：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過流酸塩、３−フェニ
ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩及びウンデカン酸塩である。
が含まれる。したがって、構造式Ｉの化合物は、無機又
は有機酸から誘導した塩の形態で用いることができる。
このような塩のうちには以下のものが含まれる。すなわ
ち：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過流酸塩、３−フェニ
ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩及びウンデカン酸塩である。
【００７７】本発明の新規なカルバペネム化合物の薬剤
用エステルは医化学者には容易に明らかであるが、たと
えば、米国特許第４，３０９，４３８号、第９段落、６
１行目から第１２段落５１行目にくわしく述べられてい
るようなものを含み、ここにそれを引用することによっ
てその内容を本明細書に組み入れたものとする。このよ
うな薬剤用エステルに含まれるのは、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及
びメトキシメチル等の生体条件下に加水分解するもの、
そして本出願書に引用されとり込まれている米国特許第
４，４７９，９４７号に詳しく述べられているものであ
る。
用エステルは医化学者には容易に明らかであるが、たと
えば、米国特許第４，３０９，４３８号、第９段落、６
１行目から第１２段落５１行目にくわしく述べられてい
るようなものを含み、ここにそれを引用することによっ
てその内容を本明細書に組み入れたものとする。このよ
うな薬剤用エステルに含まれるのは、ピバロイルオキシ
メチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及
びメトキシメチル等の生体条件下に加水分解するもの、
そして本出願書に引用されとり込まれている米国特許第
４，４７９，９４７号に詳しく述べられているものであ
る。
【００７８】本発明の新規なカルバペネム化合物は、Ｃ
ＯＯＭの形をとり得るが、ここにＭは、容易にとり除く
ことのできるカルボキシル保護基である。このような従
来の保護基は、前記合成過程中にカルボキシル基を保護
してブロックするのに用いる既知のエステル基から成
る。これらの従来の保護基は容易にとりのぞける。つま
り、それらは、必要な場合には、分子の他の部分の切断
やその他の破壊を生じない工程によってとりのぞくこと
ができる。そのような工程に含まれるのは、化学的及び
酵素的加水分解、穏やかな条件下での化学的還元剤又は
酸化剤処理、遷移金属触媒及び求核剤での処理、そして
触媒的水素添加である。大まかにいって、そのようなエ
ステル保護基には、アルキル、置換したアルキル、ベン
ジル、置換したベンジル、アリール、置換したアリー
ル、アリル、置換したアリル及びトリオルガノシリルが
含まれる。それらのエステル保護基の具体例には、ベン
ズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチ
ル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２
−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（ト
リメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベ
ンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジ
ルメチル及びｔ−ブチルが含まれる。
ＯＯＭの形をとり得るが、ここにＭは、容易にとり除く
ことのできるカルボキシル保護基である。このような従
来の保護基は、前記合成過程中にカルボキシル基を保護
してブロックするのに用いる既知のエステル基から成
る。これらの従来の保護基は容易にとりのぞける。つま
り、それらは、必要な場合には、分子の他の部分の切断
やその他の破壊を生じない工程によってとりのぞくこと
ができる。そのような工程に含まれるのは、化学的及び
酵素的加水分解、穏やかな条件下での化学的還元剤又は
酸化剤処理、遷移金属触媒及び求核剤での処理、そして
触媒的水素添加である。大まかにいって、そのようなエ
ステル保護基には、アルキル、置換したアルキル、ベン
ジル、置換したベンジル、アリール、置換したアリー
ル、アリル、置換したアリル及びトリオルガノシリルが
含まれる。それらのエステル保護基の具体例には、ベン
ズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチ
ル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２
−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（ト
リメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベ
ンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピリジ
ルメチル及びｔ−ブチルが含まれる。
【００７９】本発明の化合物は多種のグラム陽性菌と、
それよりはせまい範囲のグラム陰性菌に対して作用する
有用な抗菌剤であり、したがって、ヒト及び家畜の薬剤
として有用性がある。本発明の抗菌剤は、医薬としての
有用性に限定されず、あらゆる産業に用いることができ
る。たとえば、飼料の添加物として、食料の保存に、殺
菌剤として、そして微生物の成長抑制が必要な他の産業
のシステムにおいて用いることができる。たとえば、こ
れらを水性混合物中に０．１ないし１００ｐｐｍの濃度
で用いて、医科及び歯科器具に有害な微生物が成長する
のを滅菌したり抑制することができ、そして殺菌剤とし
て工業的に適用して、たとえば、水性ペンキや製紙工場
の白水に用いて、有害な微生物の成長を抑制することが
できる。
それよりはせまい範囲のグラム陰性菌に対して作用する
有用な抗菌剤であり、したがって、ヒト及び家畜の薬剤
として有用性がある。本発明の抗菌剤は、医薬としての
有用性に限定されず、あらゆる産業に用いることができ
る。たとえば、飼料の添加物として、食料の保存に、殺
菌剤として、そして微生物の成長抑制が必要な他の産業
のシステムにおいて用いることができる。たとえば、こ
れらを水性混合物中に０．１ないし１００ｐｐｍの濃度
で用いて、医科及び歯科器具に有害な微生物が成長する
のを滅菌したり抑制することができ、そして殺菌剤とし
て工業的に適用して、たとえば、水性ペンキや製紙工場
の白水に用いて、有害な微生物の成長を抑制することが
できる。
【００８０】本発明の化合物は、あらゆる種類の薬剤処
法で用いることができる。それらは、カプセル剤、末粉
の形態、溶液中、又は懸濁液中で用いることができる。
それらは種々の方法で投与できる。とりわけ重要な方法
には、（静脈内又は筋肉内）注射による局所又は非経口
投与が含まれる。
法で用いることができる。それらは、カプセル剤、末粉
の形態、溶液中、又は懸濁液中で用いることができる。
それらは種々の方法で投与できる。とりわけ重要な方法
には、（静脈内又は筋肉内）注射による局所又は非経口
投与が含まれる。
【００８１】好ましい投薬経路である注射用の組成物
は、アンプル中の単位服用量の形態で、又はバイアルび
ん中に製造する。組成物は、懸濁剤、溶液、あるいは油
性又は水性賦形剤中のエマルジョン剤等の形態をとるこ
とができ、また処方用剤を含んでよい。別の方法として
は、活性成分を、投薬時に滅菌水等の適当な賦形剤で再
構成するための粉末の形態にしてもよい。局所への適用
は、軟膏、クリーム剤、外用水剤、塗布剤又は粉剤など
の疎水性又は親水性の基剤中に処法してよい。
は、アンプル中の単位服用量の形態で、又はバイアルび
ん中に製造する。組成物は、懸濁剤、溶液、あるいは油
性又は水性賦形剤中のエマルジョン剤等の形態をとるこ
とができ、また処方用剤を含んでよい。別の方法として
は、活性成分を、投薬時に滅菌水等の適当な賦形剤で再
構成するための粉末の形態にしてもよい。局所への適用
は、軟膏、クリーム剤、外用水剤、塗布剤又は粉剤など
の疎水性又は親水性の基剤中に処法してよい。
【００８２】投与する服用量は、大部分は治療を受ける
対象の状態や大きさ、また同様に投与経路、投与頻度、
全身の感染に対して好ましい注射による非経口投与経路
に左右される。しかし、このような問題は、抗微生物の
分野で周知の治療原則にしたがって治療者のルーチンの
判断にまかせられる。感染の性質や治療を受ける個体の
特殊な個性の他に、的確な投与量管理に影響する別のフ
ァクターは、選択した本発明の化合物のモル重量であ
る。
対象の状態や大きさ、また同様に投与経路、投与頻度、
全身の感染に対して好ましい注射による非経口投与経路
に左右される。しかし、このような問題は、抗微生物の
分野で周知の治療原則にしたがって治療者のルーチンの
判断にまかせられる。感染の性質や治療を受ける個体の
特殊な個性の他に、的確な投与量管理に影響する別のフ
ァクターは、選択した本発明の化合物のモル重量であ
る。
【００８３】ヒトへ単位服用量の投薬をするための組成
物は、液体の場合にも固体の場合にも、０．１％ないし
９９％の活性物質を含むが、好ましくは、約１０〜６０
％の範囲である。通常、組成物は約１５ｍｇから約１５
００ｍｇの活性成分を含むが、一般に、約２５０ｍｇな
いし１０００ｍｇの範囲の服用量を用いるのが好まし
い。非経口投与の際には、単位服用形態は通常、純粋な
化合物Ｉの滅菌水溶液又は、溶液とするための溶解性の
粉末の形態である。
物は、液体の場合にも固体の場合にも、０．１％ないし
９９％の活性物質を含むが、好ましくは、約１０〜６０
％の範囲である。通常、組成物は約１５ｍｇから約１５
００ｍｇの活性成分を含むが、一般に、約２５０ｍｇな
いし１０００ｍｇの範囲の服用量を用いるのが好まし
い。非経口投与の際には、単位服用形態は通常、純粋な
化合物Ｉの滅菌水溶液又は、溶液とするための溶解性の
粉末の形態である。
【００８４】構造式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方
法は、静脈内点滴、静脈内ボーラス投与、又は筋肉内注
射による非経口投与である。
法は、静脈内点滴、静脈内ボーラス投与、又は筋肉内注
射による非経口投与である。
【００８５】大人には、体重１ｋｇあたり５〜５０ｍｇ
の構造式Ｉの抗菌剤化合物を、一日に２、３又は４回与
えるのが好ましい。好ましい服用は、２５０ｍｇないし
１０００ｍｇの構造式Ｉの抗菌剤を、一日あたり２回で
（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回で（ｔ．ｉ．ｄ．）又は４回で
（ｑ．ｉ．ｄ．）与えることである。さらに具体的に
は、軽度の感染に対してはｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．
ｄ．で２５０ｍｇの服用量が好ましい。非常に感受性の
あるグラム陽性生物に対する中程度の感染に関しては、
ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で５００ｍｇの服用量が
好ましい。生物に対する重度で生命をおびやかす感染に
関しては、抗生物質に対する感受性の上限で、ｔ．ｉ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で１０００ｍｇの服用量が好まし
い。
の構造式Ｉの抗菌剤化合物を、一日に２、３又は４回与
えるのが好ましい。好ましい服用は、２５０ｍｇないし
１０００ｍｇの構造式Ｉの抗菌剤を、一日あたり２回で
（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回で（ｔ．ｉ．ｄ．）又は４回で
（ｑ．ｉ．ｄ．）与えることである。さらに具体的に
は、軽度の感染に対してはｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．
ｄ．で２５０ｍｇの服用量が好ましい。非常に感受性の
あるグラム陽性生物に対する中程度の感染に関しては、
ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で５００ｍｇの服用量が
好ましい。生物に対する重度で生命をおびやかす感染に
関しては、抗生物質に対する感受性の上限で、ｔ．ｉ．
ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で１０００ｍｇの服用量が好まし
い。
【００８６】子供には、体重１kgあたり５〜２５ｍｇの
服用量を一日あたり２、３又は４回与えるのが好ましい
が、通常、ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で１０ｍｇ／
ｋｇの服用が望ましい。
服用量を一日あたり２、３又は４回与えるのが好ましい
が、通常、ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で１０ｍｇ／
ｋｇの服用が望ましい。
【００８７】構造式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム
又は１−カルバデチアペネムとして知られる広範囲の類
に属する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎の酵素の攻撃に弱い。こ
の攻撃、又は分解が、カルバペネム抗菌剤の効果を減ず
ることもあるだろう。それに対して、本発明の化合物
は、このような攻撃に非常にさらされることが少なく、
したがって、ＤＨＰ抑制物質の使用を必要としない。し
かし、抑制物質の使用は任意であるから、これは本発明
の一部と考えられる。ＤＨＰ抑制物質及びそれらのカル
バペネム抗菌剤との使用については、従来より説明され
ている（ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４、
１９７９年７月２４日出願（特許第０．００７６１４
号）；及び第８２１０７１７４．３、１９８２年８月９
日出願（公告第００７２０１４号）を参照）。
又は１−カルバデチアペネムとして知られる広範囲の類
に属する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎の酵素の攻撃に弱い。こ
の攻撃、又は分解が、カルバペネム抗菌剤の効果を減ず
ることもあるだろう。それに対して、本発明の化合物
は、このような攻撃に非常にさらされることが少なく、
したがって、ＤＨＰ抑制物質の使用を必要としない。し
かし、抑制物質の使用は任意であるから、これは本発明
の一部と考えられる。ＤＨＰ抑制物質及びそれらのカル
バペネム抗菌剤との使用については、従来より説明され
ている（ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４、
１９７９年７月２４日出願（特許第０．００７６１４
号）；及び第８２１０７１７４．３、１９８２年８月９
日出願（公告第００７２０１４号）を参照）。
【００８８】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制物質が望ま
しいか必要な場合には、前記の特許及び公開出願書が説
明する適当なＤＨＰ抑制物質と組み合わせるか、又は併
用してよい。したがって、引用したヨーロッパ特許出願
が、１）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定方
法を定義し、そして２）適切な抑制物質、組み合わせた
混合物及び治療方法を説明する、このかぎりにおいて、
それらをここに引用することによりその内容を本明細書
に組み入れたものとする。組み合わせた混合物中の、構
造式Ｉの化合物とＤＨＰ抑制物質の質量比の好ましい一
例は、約１：１である。好ましいＤＨＰ抑制物質は、７
−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２，２，−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
しいか必要な場合には、前記の特許及び公開出願書が説
明する適当なＤＨＰ抑制物質と組み合わせるか、又は併
用してよい。したがって、引用したヨーロッパ特許出願
が、１）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定方
法を定義し、そして２）適切な抑制物質、組み合わせた
混合物及び治療方法を説明する、このかぎりにおいて、
それらをここに引用することによりその内容を本明細書
に組み入れたものとする。組み合わせた混合物中の、構
造式Ｉの化合物とＤＨＰ抑制物質の質量比の好ましい一
例は、約１：１である。好ましいＤＨＰ抑制物質は、７
−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２，２，−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
【００８９】構造式Ｉのベンゾクマリン環は、本文中お
よび特許請求項中において慣用的な様式にそってナンバ
リングしていない。本実施例において、この環の慣用的
なナンバリングは以下の構造式に記載してある通りであ
る。
よび特許請求項中において慣用的な様式にそってナンバ
リングしていない。本実施例において、この環の慣用的
なナンバリングは以下の構造式に記載してある通りであ
る。
【化７６】
【００９０】
【実施例】実施例１
【化７７】 乾燥ＴＨＦ（１０３ｍＬ）中に溶解した１（７.０ｇ、
２７.３ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら、−７８℃に
て窒素置換下クロロトリメチルシラン（１０．４ｍＬ、
８１.９ｍｍｏｌ、３.０当量）を添加した。ｔｅｒｔ−
ブチルリチウム（２３．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．１
当量）を４５分間かけて−７８℃にて滴下添加した。反
応溶液を氷浴中で０℃まで暖め、その後飽和塩化アンモ
ニウム溶液（２５ｍＬ）で反応を終了させた。ＴＨＦを
減圧溜去し、反応混合物をエーテル（４００ｍＬ）に注
ぎ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍ
Ｌ）、水、食塩水の順で洗浄した。エーテル層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過後、減圧乾固した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて
精製し、５.７ｇ（８７％）のアリールシラン２を白色
固体として得た。２ の1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．２４（ｓ、９Ｈ）、１．０８（ブロード
ｓ、３Ｈ）、１.２１（ブロードｓ、３Ｈ）、３．２３
（ブロードｓ、２Ｈ）、３．５１（ブロードｓ、２
Ｈ）、７.３０（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３
０１０、１６１５ｃｍ-1。
２７.３ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら、−７８℃に
て窒素置換下クロロトリメチルシラン（１０．４ｍＬ、
８１.９ｍｍｏｌ、３.０当量）を添加した。ｔｅｒｔ−
ブチルリチウム（２３．１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．１
当量）を４５分間かけて−７８℃にて滴下添加した。反
応溶液を氷浴中で０℃まで暖め、その後飽和塩化アンモ
ニウム溶液（２５ｍＬ）で反応を終了させた。ＴＨＦを
減圧溜去し、反応混合物をエーテル（４００ｍＬ）に注
ぎ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍ
Ｌ）、水、食塩水の順で洗浄した。エーテル層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濾過後、減圧乾固した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にて
精製し、５.７ｇ（８７％）のアリールシラン２を白色
固体として得た。２ の1Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．２４（ｓ、９Ｈ）、１．０８（ブロード
ｓ、３Ｈ）、１.２１（ブロードｓ、３Ｈ）、３．２３
（ブロードｓ、２Ｈ）、３．５１（ブロードｓ、２
Ｈ）、７.３０（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３
０１０、１６１５ｃｍ-1。
【００９１】実施例２
【化７８】 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．７ｍＬ、１
７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液に−７８℃、窒素置
換下、セカンダリーブチルリチウム（１３．０ｍＬ、１
６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を攪拌しながら滴下し
た。１５分後、黄色の混合物を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）に溶解した２（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶
液で処理し、できた赤色混合物を１時間、−７８℃にて
攪拌した。ホウ酸トリメチル（２．０ｍＬ、１７．６ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応容器を氷浴中で
０℃まで暖め、５分間攪拌した。緑色の反応混合物を８
％ＨＣｌ（６０ｍｌ）で反応停止し、１０分間攪拌し、
有機層を減圧濃縮した。混合物をエーテルに注ぎ、エー
テル層を水（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）、濾過後、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（５：３：１、ＥｔＯＡｃ／アセトン／水）で精製
することにより、３．７７ｇ（８０％）のボロン酸（bo
ronic acid）３を白色泡状物質として得た。３ の1Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．２７（ｓ、９Ｈ）、０.８８から１.１６
（ｍ、６Ｈ）、３．２７から３.３６（ｍ、４Ｈ）、７.
２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.１５（ｓ、１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：２９６０、１６１５、１６０１ｃ
ｍ-1。
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．７ｍＬ、１
７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液に−７８℃、窒素置
換下、セカンダリーブチルリチウム（１３．０ｍＬ、１
６．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を攪拌しながら滴下し
た。１５分後、黄色の混合物を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）に溶解した２（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶
液で処理し、できた赤色混合物を１時間、−７８℃にて
攪拌した。ホウ酸トリメチル（２．０ｍＬ、１７．６ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応容器を氷浴中で
０℃まで暖め、５分間攪拌した。緑色の反応混合物を８
％ＨＣｌ（６０ｍｌ）で反応停止し、１０分間攪拌し、
有機層を減圧濃縮した。混合物をエーテルに注ぎ、エー
テル層を水（２×）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）、濾過後、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（５：３：１、ＥｔＯＡｃ／アセトン／水）で精製
することにより、３．７７ｇ（８０％）のボロン酸（bo
ronic acid）３を白色泡状物質として得た。３ の1Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．２７（ｓ、９Ｈ）、０.８８から１.１６
（ｍ、６Ｈ）、３．２７から３.３６（ｍ、４Ｈ）、７.
２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ
＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、８.１５（ｓ、１Ｈ）． ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：２９６０、１６１５、１６０１ｃ
ｍ-1。
【００９２】実施例３
【化７９】 乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解したブロモヒドロキシ安
息香酸（１.０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）溶液に０℃、窒素
置換下、ＴＨＦ・ＢＨ3（１３.８ｍＬ、１３．８ｍｍｏ
ｌ、３．０当量）を滴下した。添加が完全に完了した
ら、氷浴を取り去り、溶液を３０分間還流加熱した。反
応容器を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を
含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で反応を停止した。溶媒を減
圧溜去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨを減圧
溜去した（３×）。残った固体をピリジン（１０ｍＬ）
に溶解し、無水酢酸（１０ｍＬ）で処理した。室温にて
１時間攪拌した後、反応容器中の内容物をＥｔ2Ｏに注
ぎ、２Ｎ ＨＣｌ溶液（２×）、水（１×）、２Ｎ ＨＣ
ｌ（２×）、および食塩水で洗浄した。エーテル層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過後、減圧乾固した。油状残渣
を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーを行い、１．３２ｇ
（定量的収率）のビス酢酸塩４を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕：δ２．０９
（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、
２Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．５７
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
息香酸（１.０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）溶液に０℃、窒素
置換下、ＴＨＦ・ＢＨ3（１３.８ｍＬ、１３．８ｍｍｏ
ｌ、３．０当量）を滴下した。添加が完全に完了した
ら、氷浴を取り去り、溶液を３０分間還流加熱した。反
応容器を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を
含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で反応を停止した。溶媒を減
圧溜去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨを減圧
溜去した（３×）。残った固体をピリジン（１０ｍＬ）
に溶解し、無水酢酸（１０ｍＬ）で処理した。室温にて
１時間攪拌した後、反応容器中の内容物をＥｔ2Ｏに注
ぎ、２Ｎ ＨＣｌ溶液（２×）、水（１×）、２Ｎ ＨＣ
ｌ（２×）、および食塩水で洗浄した。エーテル層を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過後、減圧乾固した。油状残渣
を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％）を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーを行い、１．３２ｇ
（定量的収率）のビス酢酸塩４を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕：δ２．０９
（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、５．０４（ｓ、
２Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．５７
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９３】実施例４
【化８０】 トルエン（５．０ｍＬ）に溶解したボロン酸３（２０
０．０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２３．０ｍｇ；
３ｍｏｌ％）、Ｎａ2ＣＯ3（６８０μＬ；１.３６ｍｍo
ｌ；２．０当量）、およびエタノール（２．０ｍＬ）に
溶解したアリールブロミド５（１９６．０ｍｇ；０．６
８ｍｍｏｌ；１．０当量）を添加した。不均一混合物を
６０分間、窒素置換下、還流加熱した。反応混合物をＥ
ｔ2Ｏに注ぎ、水（３×）、食塩水（２×）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過後、溶媒を減圧溜去した。
フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により精製し、１４７．０ｍｇ（４７％）のビ
フェニル５を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．２４（ｓ、９Ｈ）、０.７５（ｔ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、
３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３
Ｈ）、２．６０−３．１０（ブロード、３Ｈ）、３．５
５−３．８５（ｂ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、
７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ブロー
ド、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
０．０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２３．０ｍｇ；
３ｍｏｌ％）、Ｎａ2ＣＯ3（６８０μＬ；１.３６ｍｍo
ｌ；２．０当量）、およびエタノール（２．０ｍＬ）に
溶解したアリールブロミド５（１９６．０ｍｇ；０．６
８ｍｍｏｌ；１．０当量）を添加した。不均一混合物を
６０分間、窒素置換下、還流加熱した。反応混合物をＥ
ｔ2Ｏに注ぎ、水（３×）、食塩水（２×）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過後、溶媒を減圧溜去した。
フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により精製し、１４７．０ｍｇ（４７％）のビ
フェニル５を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．２４（ｓ、９Ｈ）、０.７５（ｔ、Ｊ＝
６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、
３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３
Ｈ）、２．６０−３．１０（ブロード、３Ｈ）、３．５
５−３．８５（ｂ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、
７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ブロー
ド、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９４】実施例５
【化８１】 ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したビフェニル５（９
８．０ｍｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）に室温にてジクロロ
メタンに溶解したＩＣｌ（２．１５ｍＬ；２．１５ｍｍ
ｏｌ；１０．０当量）をゆっくりと滴下した。反応混合
物を１晩攪拌した。次の朝反応混合物をＥｔ2Ｏに注
ぎ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、および食塩水で
洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過
後、溶媒を減圧溜去し、１１０ｍｇのヨウ化物６を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．７０−０．９１（ｍ、６Ｈ）、２．１０
（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６０−３．
１０（ブロード、３Ｈ）、３．３０−３．８０（ブロー
ド、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．２
９（コンプレックスｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７８
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
８．０ｍｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）に室温にてジクロロ
メタンに溶解したＩＣｌ（２．１５ｍＬ；２．１５ｍｍ
ｏｌ；１０．０当量）をゆっくりと滴下した。反応混合
物を１晩攪拌した。次の朝反応混合物をＥｔ2Ｏに注
ぎ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、および食塩水で
洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過
後、溶媒を減圧溜去し、１１０ｍｇのヨウ化物６を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性
体〕：δ０．７０−０．９１（ｍ、６Ｈ）、２．１０
（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６０−３．
１０（ブロード、３Ｈ）、３．３０−３．８０（ブロー
ド、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．２
９（コンプレックスｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７８
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９５】実施例６
【化８２】 ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解したヨウ化物６（１０９．０
ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に２５重量
％ＮａＯＭｅ（２５０μｌ、１．１５ｍｍｏｌ、５．３
当量）を添加した。６の消費をシリカゲルＴＬＣ（５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で確認した後、反応混合物を
Ｅｔ2Ｏに注ぎ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水、食塩水の順に
洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濾過し、溶媒を減圧
溜去し、粗残渣をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、触媒
量のパラトルエンスルホン酸存在下、還流加熱した。中
間体であるジオールの消費をシリカゲルＴＬＣ（５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で確認した後、反応混合物をＥ
ｔ2Ｏに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3、水、食塩水の順に洗浄
した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過後、溶媒を減圧溜去
し ７５．７ｍｇ（定量的収量）のベンゾクマリン７を
白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、Ｄ6 ＤＭＳＯ〕：δ４.１
８（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、７.５３
（ｍ、２Ｈ）、７.８５ （ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、
１Ｈ）。
ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に２５重量
％ＮａＯＭｅ（２５０μｌ、１．１５ｍｍｏｌ、５．３
当量）を添加した。６の消費をシリカゲルＴＬＣ（５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で確認した後、反応混合物を
Ｅｔ2Ｏに注ぎ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水、食塩水の順に
洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濾過し、溶媒を減圧
溜去し、粗残渣をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、触媒
量のパラトルエンスルホン酸存在下、還流加熱した。中
間体であるジオールの消費をシリカゲルＴＬＣ（５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で確認した後、反応混合物をＥ
ｔ2Ｏに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3、水、食塩水の順に洗浄
した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過後、溶媒を減圧溜去
し ７５．７ｍｇ（定量的収量）のベンゾクマリン７を
白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、Ｄ6 ＤＭＳＯ〕：δ４.１
８（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、７.５３
（ｍ、２Ｈ）、７.８５ （ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、
１Ｈ）。
【００９６】実施例７
【化８３】 トルエン（２５ｍＬ）に溶解したヨウ化物７（５１０．
０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）にテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）（８４．０ｍｇ、
０．０７２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホ
スフィン（１１．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、３ｍｏ
ｌ％）およびヘキサメチルジチン（３２７．６ｍｇ、
１．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素置換
下還流加熱する前に、窒素を約５分間バブリングした。
ヨウ化物７の消費をシリカゲルＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ
に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）、水（１×）および
食塩水（１×）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過後、減圧濃縮することにより、黄褐色の
固体を得、これはＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液からくり返
し沈殿し、４５８ｍｇ（８１％）の黄褐色固体スタナン
８を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、Ｄ6 アセトン〕：δ０.４
１（ｓ、９Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、７.３６−
７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、
８.３４（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、
１Ｈ）。
０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）にテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）（８４．０ｍｇ、
０．０７２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、トリフェニルホ
スフィン（１１．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、３ｍｏ
ｌ％）およびヘキサメチルジチン（３２７．６ｍｇ、
１．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素置換
下還流加熱する前に、窒素を約５分間バブリングした。
ヨウ化物７の消費をシリカゲルＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ
に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）、水（１×）および
食塩水（１×）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過後、減圧濃縮することにより、黄褐色の
固体を得、これはＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液からくり返
し沈殿し、４５８ｍｇ（８１％）の黄褐色固体スタナン
８を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、Ｄ6 アセトン〕：δ０.４
１（ｓ、９Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、７.３６−
７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、
８.３４（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、
１Ｈ）。
【００９７】実施例８
【化８４】 乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した２環状βケトエス
テル９（１３４．６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に−７８℃、窒素置換下ジイソプロピルアミン（６
０．０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し
た。生成した黄色混合溶液を１０分間攪拌した後、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（７１．０μＬ、０.４
３ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。１５分後、トリ
エチルアミン（６０μＬ、０.４３ｍｍｏｌ、１.１当
量）、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンメタン
スルホネート（８２．０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ、１．
１当量）を添加し、反応混合溶液を２０分間攪拌した。
反応混合液を無水Ｎ−メチルピロリジノン（２．０ｍ
Ｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3 触媒（８．０ｍ
ｇ、２.０ｍｏｌ％）、アリールスタナン８（１００．
０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、０．６６当量）、塩化亜
鉛（０．１９ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ、０．６６当
量）で順に処理した。低温浴を取り除き、反応容器を温
浴中に移し、直ちに室温にした。溶液を１５分間、その
温度にて攪拌した。反応物をエーテルに注ぎ、飽和炭酸
水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し、減圧濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製することにより、１４６ｍｇ（９０％）の縮合物１
０を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１
４（ｓ、９Ｈ）、１.２９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３
Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．
２５−３．３４（コンプレックス ｍ、２Ｈ）、３．４
１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB=18.5Hz、JAX＝８．９Ｈｚ、１
Ｈ）、 ４．２３−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５
（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４
（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ＡＢｑ、Ｊ
AB＝１３．５Ｈｚ、ΔυAB＝６９．８Ｈｚ、２Ｈ）、
７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８
（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２
Ｈ）、７.４４（ｄｄ、Ｊ＝８.３，１．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５
（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝
８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、
１Ｈ）。 ＩＲ （ＣＨＣｌ3）：３６４０−３５８０、３０２０、
２９６０、１７８０、１７３０、１６１０、１５４０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）λ＝３２２ｎｍ、ε＝１３,５００；
λ＝３０５ｎｍ、ε＝１６,９００。
テル９（１３４．６ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に−７８℃、窒素置換下ジイソプロピルアミン（６
０．０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し
た。生成した黄色混合溶液を１０分間攪拌した後、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（７１．０μＬ、０.４
３ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。１５分後、トリ
エチルアミン（６０μＬ、０.４３ｍｍｏｌ、１.１当
量）、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンメタン
スルホネート（８２．０μｌ、０．４３ｍｍｏｌ、１．
１当量）を添加し、反応混合溶液を２０分間攪拌した。
反応混合液を無水Ｎ−メチルピロリジノン（２．０ｍ
Ｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3 触媒（８．０ｍ
ｇ、２.０ｍｏｌ％）、アリールスタナン８（１００．
０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、０．６６当量）、塩化亜
鉛（０．１９ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ、０．６６当
量）で順に処理した。低温浴を取り除き、反応容器を温
浴中に移し、直ちに室温にした。溶液を１５分間、その
温度にて攪拌した。反応物をエーテルに注ぎ、飽和炭酸
水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し、減圧濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製することにより、１４６ｍｇ（９０％）の縮合物１
０を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１
４（ｓ、９Ｈ）、１.２９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３
Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．
２５−３．３４（コンプレックス ｍ、２Ｈ）、３．４
１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB=18.5Hz、JAX＝８．９Ｈｚ、１
Ｈ）、 ４．２３−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５
（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４
（ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ＡＢｑ、Ｊ
AB＝１３．５Ｈｚ、ΔυAB＝６９．８Ｈｚ、２Ｈ）、
７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８
（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２
Ｈ）、７.４４（ｄｄ、Ｊ＝８.３，１．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５
（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝
８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、
１Ｈ）。 ＩＲ （ＣＨＣｌ3）：３６４０−３５８０、３０２０、
２９６０、１７８０、１７３０、１６１０、１５４０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）λ＝３２２ｎｍ、ε＝１３,５００；
λ＝３０５ｎｍ、ε＝１６,９００。
【００９８】実施例９
【化８５】 ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（９ｍＬ、２：１）に溶解した１０（６
６．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃に
てＥｔ2Ｏに溶解したＨＣｌ（５２．０μＬ、０．０５
２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。０℃にて１０分
間放置した後、飽和ＮａＨＣＯ3（２１０μＬ、０．２
１ｍｍｏｌ、２．０当量）、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（６．
６ｍｇ、１０重量％）を添加した。氷浴を取り除き、反
応容器を風船を用いてＨ2置換した。４５分後、Ｈ2を窒
素に置換し、更に攪拌を１５分間行った。反応混合物を
水を溶離液としたセライトカラムにて濾過した。ＴＨＦ
を減圧溜去し、ＴＨＦを減圧溜去し、残った水を０℃で
凍結除去した。生成した固体を逆相調製薄層クロマトグ
ラフィー（６：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）により精製し、
３５．７ｍｇ（７６．６％）のカルバペネム１１を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、Ｄ2Ｏ／ＣＤ3ＣＮ（２：
１）〕δ １.６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５０（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１６．５Ｈｚ、ＪAX ＝９．
８Ｈｚ、１Ｈ）、３.８１−３.８８（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６
５（ｄｔ、Ｊ＝９．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２
（ｓ、３Ｈ）、７.６７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、
Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、
８．４８−８．５１（ｍ、２Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５、１７１５、１６１０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ＝３３０ｎｍ、ε＝１４,
７００；λext＝３４０ｎｍ、εext＝１０,５００。
６．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃に
てＥｔ2Ｏに溶解したＨＣｌ（５２．０μＬ、０．０５
２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。０℃にて１０分
間放置した後、飽和ＮａＨＣＯ3（２１０μＬ、０．２
１ｍｍｏｌ、２．０当量）、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（６．
６ｍｇ、１０重量％）を添加した。氷浴を取り除き、反
応容器を風船を用いてＨ2置換した。４５分後、Ｈ2を窒
素に置換し、更に攪拌を１５分間行った。反応混合物を
水を溶離液としたセライトカラムにて濾過した。ＴＨＦ
を減圧溜去し、ＴＨＦを減圧溜去し、残った水を０℃で
凍結除去した。生成した固体を逆相調製薄層クロマトグ
ラフィー（６：１ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）により精製し、
３５．７ｍｇ（７６．６％）のカルバペネム１１を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、Ｄ2Ｏ／ＣＤ3ＣＮ（２：
１）〕δ １.６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５０（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１６．５Ｈｚ、ＪAX ＝９．
８Ｈｚ、１Ｈ）、３.８１−３.８８（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６
５（ｄｔ、Ｊ＝９．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２
（ｓ、３Ｈ）、７.６７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、
Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、
８．４８−８．５１（ｍ、２Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５、１７１５、１６１０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ＝３３０ｎｍ、ε＝１４,
７００；λext＝３４０ｎｍ、εext＝１０,５００。
【００９９】実施例１０
【化８６】 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した１０（３
３.０ｍｇ、０.０５２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（９．２ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）、および粉状４オングストロームモル
キュラーシーブ（２６．０ｍｇ、５００ｍｇ／ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液を、室温、窒素置換下にて過ルテニウム
酸テトラプロピルアンモニウム（１．０ｍｇ、５．０ｍ
ｏｌ％）で処理した。２０分後更に“ＴＰＡＰ”０．５
ｍｇを反応を完全に進行させるために添加した。反応混
合液を更に５分間攪拌した後、生成した黒色混合物を７
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としたシリカゲルの
ショートカラムを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮する
ことにより２１．０ｍｇ（６４％）のアルデヒド１２を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０.１４
（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２７−３．３６（コンプレックスｍ、２
Ｈ）、３．４３（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８．３Ｈｚ、Ｊ
AX＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．３０（ｍ、１
Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、２．８Ｈｚ、１
Ｈ）、５．２８（ＡＢｑ、ＪAB＝１４．２Ｈｚ、ΔυAB
＝６８.１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０
４−８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、
８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０５
（ｓ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０３０、２９７０、１７８５、
１７４０、１７０５、１６１０、１５２５ｃｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３２０ｎｍ、ε＝２０，４０
０；λ＝２９１ｎｍ、ε＝２６，５００。
３.０ｍｇ、０.０５２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（９．２ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）、および粉状４オングストロームモル
キュラーシーブ（２６．０ｍｇ、５００ｍｇ／ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液を、室温、窒素置換下にて過ルテニウム
酸テトラプロピルアンモニウム（１．０ｍｇ、５．０ｍ
ｏｌ％）で処理した。２０分後更に“ＴＰＡＰ”０．５
ｍｇを反応を完全に進行させるために添加した。反応混
合液を更に５分間攪拌した後、生成した黒色混合物を７
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としたシリカゲルの
ショートカラムを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮する
ことにより２１．０ｍｇ（６４％）のアルデヒド１２を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０.１４
（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２７−３．３６（コンプレックスｍ、２
Ｈ）、３．４３（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８．３Ｈｚ、Ｊ
AX＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．３０（ｍ、１
Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１０．０、２．８Ｈｚ、１
Ｈ）、５．２８（ＡＢｑ、ＪAB＝１４．２Ｈｚ、ΔυAB
＝６８.１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０
４−８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、
８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０５
（ｓ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０３０、２９７０、１７８５、
１７４０、１７０５、１６１０、１５２５ｃｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３２０ｎｍ、ε＝２０，４０
０；λ＝２９１ｎｍ、ε＝２６，５００。
【０１００】実施例１１
【化８７】 化合物１０にて記載した通常の脱保護手順を利用して１
２から４．６ｍｇ（３０％）のカルバペネム１３を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤ3Ｃ
Ｎ〕δ １.６４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．５
４（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１６．５Ｈｚ、ＪAX ＝９．９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．９２（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６
６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１
Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５
９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１
Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、１０.３
７（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０、１６９
５、１６１０ｃｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ＝３０２ｎｍ、ε＝１８,
０００；λext＝３１５ｎｍ、εext＝８,５００。
２から４．６ｍｇ（３０％）のカルバペネム１３を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤ3Ｃ
Ｎ〕δ １.６４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．５
４（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１６．５Ｈｚ、ＪAX ＝９．９
Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．９２（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６
６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１
Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５
９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１
Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、１０.３
７（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０、１６９
５、１６１０ｃｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ＝３０２ｎｍ、ε＝１８,
０００；λext＝３１５ｎｍ、εext＝８,５００。
【０１０１】実施例１２
【化８８】 無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解したアルコール８
（１００．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
無水ピリジン（１.０ｍＬ）に溶解したｎＢｕ4ＮＭＯ4
（１２３.０ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ、１.３３当量）
の溶液を滴下した。１５分後、反応混合液をＥｔ2Ｏに
注ぎ、ＮａＨＳＯ3溶液、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水、食塩
水で順に洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、減圧濃縮することにより粗製の酸を得た。こ
れを分離しないでＴＨＦ（６．５ｍＬ）およびＣＨ3Ｃ
Ｎ（１．５ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８．
５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、２当量）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（１０４．２ｍｇ、０．７
７１ｍｍｏｌ、３当量）、およびアンモニアエタノール
溶液（５００μＬ、１．２８ｍｍｏｌ、５当量）で順に
処理した。生成したミルク状の白色溶液を約１時間攪拌
した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。ＴＨＦ
およびＣＨ3ＣＮを減圧溜去した後、残渣をＥｔ2Ｏに注
ぎ、水、食塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、 濾過し、減圧濃縮した。再結晶化によって２
５．０ｍｇの１４の純物質を得た。母液をフラッシュク
ロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製することにより、更に２２．０ｍｇの１４を得た。
合計収率は４５％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０.４３
（ｓ、９Ｈ）、５．７０−６．３０（ブロード、２
Ｈ）、７．７５−７．９０（コンプレックスｍ、３
Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２
７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３５２０、３４２０、３０２０、
２９２０、１７３０、１６８０、１６００ｃｍ-1。
（１００．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
無水ピリジン（１.０ｍＬ）に溶解したｎＢｕ4ＮＭＯ4
（１２３.０ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ、１.３３当量）
の溶液を滴下した。１５分後、反応混合液をＥｔ2Ｏに
注ぎ、ＮａＨＳＯ3溶液、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水、食塩
水で順に洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
濾過し、減圧濃縮することにより粗製の酸を得た。こ
れを分離しないでＴＨＦ（６．５ｍＬ）およびＣＨ3Ｃ
Ｎ（１．５ｍＬ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８．
５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、２当量）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（１０４．２ｍｇ、０．７
７１ｍｍｏｌ、３当量）、およびアンモニアエタノール
溶液（５００μＬ、１．２８ｍｍｏｌ、５当量）で順に
処理した。生成したミルク状の白色溶液を約１時間攪拌
した後、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。ＴＨＦ
およびＣＨ3ＣＮを減圧溜去した後、残渣をＥｔ2Ｏに注
ぎ、水、食塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、 濾過し、減圧濃縮した。再結晶化によって２
５．０ｍｇの１４の純物質を得た。母液をフラッシュク
ロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で
精製することにより、更に２２．０ｍｇの１４を得た。
合計収率は４５％であった。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０.４３
（ｓ、９Ｈ）、５．７０−６．３０（ブロード、２
Ｈ）、７．７５−７．９０（コンプレックスｍ、３
Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２
７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３５２０、３４２０、３０２０、
２９２０、１７３０、１６８０、１６００ｃｍ-1。
【０１０２】実施例１３
【化８９】 化合物１５（５０．０ｍｇ、収率７０％）を、スタナン
８の代りにスタナン１４を用いたことを除いて化合物１
０調製において記載した通常のカップリング手順に従っ
て調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕δ ０．１４
（ｓ、９Ｈ）、１.３０（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）、
３．２５−３．３７（コンプレックスｍ、２Ｈ）、３.
４５（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１８．５Ｈｚ、ＪAX ＝８．
９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）、
４．３７（ｄｔ、Ｊ＝９.９、２.８Ｈz、１Ｈ）、５．
２５（ＡＢｑ、ＪAB＝１３．６Ｈｚ、ΔυAB ＝４９．
８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５−６．１０（ブロード、１
Ｈ）、６．３５−６．６０（ブロード、１Ｈ）、７．４
５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ
＝８.２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７４
（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１
Ｈ）、８.０３−８.０７（ｍ、３Ｈ）、８.２９（ｄ、
Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３５２０、３４２０、３０２０、
２９６０、１７８０、１７３０、１６８０、１６１０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３１０ｎｍ、ε＝１７,４０
０。
８の代りにスタナン１４を用いたことを除いて化合物１
０調製において記載した通常のカップリング手順に従っ
て調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ〔３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕δ ０．１４
（ｓ、９Ｈ）、１.３０（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ）、
３．２５−３．３７（コンプレックスｍ、２Ｈ）、３.
４５（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１８．５Ｈｚ、ＪAX ＝８．
９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）、
４．３７（ｄｔ、Ｊ＝９.９、２.８Ｈz、１Ｈ）、５．
２５（ＡＢｑ、ＪAB＝１３．６Ｈｚ、ΔυAB ＝４９．
８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５−６．１０（ブロード、１
Ｈ）、６．３５−６．６０（ブロード、１Ｈ）、７．４
５（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ
＝８.２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７４
（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１
Ｈ）、８.０３−８.０７（ｍ、３Ｈ）、８.２９（ｄ、
Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３５２０、３４２０、３０２０、
２９６０、１７８０、１７３０、１６８０、１６１０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）：λ＝３１０ｎｍ、ε＝１７,４０
０。
【０１０３】実施例１４
【化９０】 化合物１０において記載した通常の脱保護化手順を利用
して１５（２５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から１
２．５ｍｇ（７０％）のカルバペネム１６）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤ3Ｃ
Ｎ〕δ １.６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．５
２（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１５．７Ｈｚ、ＪAX ＝９．１
Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．９０（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６
７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１６
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．５８
（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）： １７２５、１６７０、１６００ｃｍ
-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ＝３０８ｎｍ、ε＝１５,
０００；λext＝３４２ｎｍ、εext＝９,４００。
して１５（２５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から１
２．５ｍｇ（７０％）のカルバペネム１６）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤ3Ｃ
Ｎ〕δ １.６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．５
２（1/2 ＡＢＸ、ＪAB ＝１５．７Ｈｚ、ＪAX ＝９．１
Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．９０（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６
７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１６
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．５８
（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）： １７２５、１６７０、１６００ｃｍ
-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）：λ＝３０８ｎｍ、ε＝１５,
０００；λext＝３４２ｎｍ、εext＝９,４００。
【０１０４】実施例１５
【化９１】 ピリジン（５ｍＬ）に溶解したオルトブロモフェノール
（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に無水酢酸（５ｍ
Ｌ）を添加した。出発物質の消費をシリカゲルＴＬＣに
て確認した後、溶媒を減圧溜去し６２１．０ｍｇ（当量
的収率）のアリールブロミド１７を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ２．３５
（ｓ、３Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．
２５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６５
（ｍ、１Ｈ）。
（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に無水酢酸（５ｍ
Ｌ）を添加した。出発物質の消費をシリカゲルＴＬＣに
て確認した後、溶媒を減圧溜去し６２１．０ｍｇ（当量
的収率）のアリールブロミド１７を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ２．３５
（ｓ、３Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．
２５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６５
（ｍ、１Ｈ）。
【０１０５】実施例１６
【化９２】 化合物５の調製において記載したＳｕｚｕｋｉの方法に
よって３（７０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１
７（５１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、４４．０
ｍｇ（４８％）のビフェニル１８を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体〕
δ ０．２８（ｓ、９Ｈ）、０．７２−０．８０（コン
プレックスｍ、６Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６
０−３．９０（ブロード、４Ｈ）、７．１３−７．６０
（コンプレックスｍ、７Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０００、２８６０、２８００、
１７６０、１７４０、１６１０ｃｍ-1。
よって３（７０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１
７（５１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、４４．０
ｍｇ（４８％）のビフェニル１８を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、回転異性体〕
δ ０．２８（ｓ、９Ｈ）、０．７２−０．８０（コン
プレックスｍ、６Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６
０−３．９０（ブロード、４Ｈ）、７．１３−７．６０
（コンプレックスｍ、７Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０００、２８６０、２８００、
１７６０、１７４０、１６１０ｃｍ-1。
【０１０６】実施例１７
【化９３】 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解したビフェニル１８（１６１
ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２５重量％のＮ
ａＯＭｅ溶液（９．０μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、１０
ｍｏｌ％）を添加した。約１時間後、トルエン（１５ｍ
Ｌ）、次にＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（１６．０ｍｇ、０．０８
４ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合液を
Ｄean−Ｓtark装置で２０分間還流加熱した。反応混合
液をＥｔ2Ｏに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム（３
×）、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、濾過し、溶媒を減圧溜去した。フラッシュ クロマ
トグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により７
１．５ｍｇ（６３％）のベンゾクマリン１９を白色結晶
性固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０.３９
（ｓ、９Ｈ）、７．３１−７．５２（コンプレックス
ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、
８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７
（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３０１０、２９８０、１７２８、１
６００ｃｍ-1。
ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２５重量％のＮ
ａＯＭｅ溶液（９．０μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、１０
ｍｏｌ％）を添加した。約１時間後、トルエン（１５ｍ
Ｌ）、次にＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（１６．０ｍｇ、０．０８
４ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合液を
Ｄean−Ｓtark装置で２０分間還流加熱した。反応混合
液をＥｔ2Ｏに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム（３
×）、食塩水（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、濾過し、溶媒を減圧溜去した。フラッシュ クロマ
トグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により７
１．５ｍｇ（６３％）のベンゾクマリン１９を白色結晶
性固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０.３９
（ｓ、９Ｈ）、７．３１−７．５２（コンプレックス
ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、
８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７
（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）:３０１０、２９８０、１７２８、１
６００ｃｍ-1。
【０１０７】実施例１８
【化９４】 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解した１９（７１．５ｍｇ、
０．２６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＣＨ2Ｃｌ2に溶解し
たＩＣＬ溶液（１.３３ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ、５．０当
量）を１時間かけて添加した。完全に添加が終了した
ら、反応混合液をＥｔ2Ｏに注ぎ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4水溶液、
水、食塩水で洗浄した。エーテル層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧溜去することにより８５.６ｍ
ｇ（当量的収率）のヨウ化物２０を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ７．３２
−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、１
Ｈ）、７．９２ （ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．
０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈz、１Ｈ）、８.５０（ｓ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０１０、１７３０、１６００ｃ
ｍ-1。
０．２６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＣＨ2Ｃｌ2に溶解し
たＩＣＬ溶液（１.３３ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ、５．０当
量）を１時間かけて添加した。完全に添加が終了した
ら、反応混合液をＥｔ2Ｏに注ぎ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4水溶液、
水、食塩水で洗浄した。エーテル層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧溜去することにより８５.６ｍ
ｇ（当量的収率）のヨウ化物２０を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ７．３２
−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、１
Ｈ）、７．９２ （ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．
０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈz、１Ｈ）、８.５０（ｓ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０１０、１７３０、１６００ｃ
ｍ-1。
【０１０８】実施例１９
【化９５】 ヨウ化物２０（８７．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を
乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１５ｍｇ、
５ｍｏｌ％）、次にトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、
３ｍｏｌ％）およびヘキサメチルジチン（９６．０ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素
を溶液に５分間バブリングした後、反応混合液を窒素置
換下、還流加熱した。反応が完全に終了してから（ＴＬ
Ｃ）、混合液をＥｔ2Ｏに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3、水、
食塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、濾過し、溶媒を減圧溜去した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製するこ
とにより７１ｍｇ（７４％）のスタナン２１を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．４２
（ｓ、９Ｈ）、７．３１−７．５３（コンプレックス
ｍ、３Ｈ）、７．７３ （ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８.２
６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０２０、２９８０、２９２０、
１７２５、１６００ｃｍ-1。
乾燥トルエン（１０ｍＬ）に溶解した。テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１５ｍｇ、
５ｍｏｌ％）、次にトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、
３ｍｏｌ％）およびヘキサメチルジチン（９６．０ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。窒素
を溶液に５分間バブリングした後、反応混合液を窒素置
換下、還流加熱した。反応が完全に終了してから（ＴＬ
Ｃ）、混合液をＥｔ2Ｏに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3、水、
食塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、濾過し、溶媒を減圧溜去した。フラッシュクロマト
グラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製するこ
とにより７１ｍｇ（７４％）のスタナン２１を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．４２
（ｓ、９Ｈ）、７．３１−７．５３（コンプレックス
ｍ、３Ｈ）、７．７３ （ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８.２
６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）： ３０２０、２９８０、２９２０、
１７２５、１６００ｃｍ-1。
【０１０９】実施例２０
【化９６】 ９（１０３．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびスタナ
ン２１（７１．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．６６当
量）から化合物１０の調製において記載した通常のクロ
スカップリング手順に従って８２．０ｍｇ（６９％）の
２２を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１４
（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２６−３．３３（コンプレックスｍ、２
Ｈ）、３.４１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８.３Ｈｚ、ＪAX
＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．２８（ｍ、１
Ｈ）、４．３３−４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．８、２．８
Ｈｚ、１Ｈ）、５.２４（ＡＢｑ、ＪAB＝１３.５Ｈｚ、
ΔυAB＝６４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７.２６−７.３５
（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．
８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０
７（ｍ、２Ｈ）、８.３３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２０、２９６０、１７６０、
１７３０、１６１０、１５２０ｃｍ-1。
ン２１（７１．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．６６当
量）から化合物１０の調製において記載した通常のクロ
スカップリング手順に従って８２．０ｍｇ（６９％）の
２２を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１４
（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２６−３．３３（コンプレックスｍ、２
Ｈ）、３.４１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８.３Ｈｚ、ＪAX
＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．２８（ｍ、１
Ｈ）、４．３３−４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．８、２．８
Ｈｚ、１Ｈ）、５.２４（ＡＢｑ、ＪAB＝１３.５Ｈｚ、
ΔυAB＝６４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７.２６−７.３５
（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．
８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０
７（ｍ、２Ｈ）、８.３３（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１
Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０２０、２９６０、１７６０、
１７３０、１６１０、１５２０ｃｍ-1。
【０１１０】実施例２１
【化９７】 化合物１１の調製において記載した通常の脱保護化手順
により、２２（４１．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）か
ら４．４ｍｇ（１５％）のカルバペネム２３を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤＣ
ｌ3〕：δ１．６０（ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１６．８Ｈｚ、ＪAX＝１０．
０Ｈｚ、１Ｈ）、３.８１−３.９０（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６
５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８０（ｍ、２
Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．５４−
８．５６（ｍ、３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０−１７２０（ブロード）、１
６１０ｃｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）λ＝３２８ｎｍ、ε＝１０,５
００；λext＝３３８ｎｍ、εext＝７,１００。
により、２２（４１．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）か
ら４．４ｍｇ（１５％）のカルバペネム２３を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤＣ
ｌ3〕：δ１．６０（ｄ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１６．８Ｈｚ、ＪAX＝１０．
０Ｈｚ、１Ｈ）、３.８１−３.９０（コンプレックス
ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６
５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８０（ｍ、２
Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．５４−
８．５６（ｍ、３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０−１７２０（ブロード）、１
６１０ｃｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）λ＝３２８ｎｍ、ε＝１０,５
００；λext＝３３８ｎｍ、εext＝７,１００。
【０１１１】実施例２２
【化９８】 化合物１０（１４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ2
Ｃｌ2（３．０ｍＬ）に溶解し、窒素置換下、−７８℃
に冷却した。この攪拌溶液にＮ−メチルイミダゾール
（４６．０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）、次
に無水トリフルオロメタンスルホン酸（４３．０μＬ、
０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）添加した。反応容器を
約１０分間−３０℃から−２０℃の間で暖め、Ｅｔ2Ｏ
を少量含むＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を水（５×）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過後、減圧濃縮する
ことにより１７５ｍｇ（８９％）の化合物２４を黄色泡
状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１
４（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２９（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８．３Ｈｚ、Ｊ
AX＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．
８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（1/2 ＡＢＸ、ＪAB
＝１８．６Ｈｚ、ＪAX＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００
（ｓ、３Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．
３７（ｄｔ、Ｊ−１０．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．
２１（ＡＢｑ、ＪAB＝１３．４Ｈｚ、ΔυAB＝６９．０
Ｈｚ、２Ｈ）、５.４７（ｓ、３Ｈ）、７.２０（ｓ、１
Ｈ）、７．２７−７．４６（コンプレックスｍ、１
Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９
２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）。
Ｃｌ2（３．０ｍＬ）に溶解し、窒素置換下、−７８℃
に冷却した。この攪拌溶液にＮ−メチルイミダゾール
（４６．０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２．５当量）、次
に無水トリフルオロメタンスルホン酸（４３．０μＬ、
０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）添加した。反応容器を
約１０分間−３０℃から−２０℃の間で暖め、Ｅｔ2Ｏ
を少量含むＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を水（５×）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過後、減圧濃縮する
ことにより１７５ｍｇ（８９％）の化合物２４を黄色泡
状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１
４（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２９（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８．３Ｈｚ、Ｊ
AX＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．
８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（1/2 ＡＢＸ、ＪAB
＝１８．６Ｈｚ、ＪAX＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００
（ｓ、３Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．
３７（ｄｔ、Ｊ−１０．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．
２１（ＡＢｑ、ＪAB＝１３．４Ｈｚ、ΔυAB＝６９．０
Ｈｚ、２Ｈ）、５.４７（ｓ、３Ｈ）、７.２０（ｓ、１
Ｈ）、７．２７−７．４６（コンプレックスｍ、１
Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９
２−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）。
【０１１２】実施例２３
【化９９】 シリル基を除去するために０℃、１時間、Ｅｔ2Ｏに溶
解した２．０当量のＨＣｌを用い、３．０当量のＮａＨ
ＣＯ3で酸を中和すること以外は、化合物１０調製にお
いて記載した通常の脱保護化手順を利用して化合物２５
（８．５ｍｇ、３３％）を化合物２４（４４．０ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）から得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤＣ
ｌ3〕：δ１．６２（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１５．３Ｈｚ、ＪAX＝９．７
Ｈｚ、１Ｈ）、３.８２−３.９０（コンプレックス
ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．５３−４．５
８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝８．９、２．４
Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、
１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（コンプ
レックスｍ、４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０、１７２５、１６００ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）： λ＝３２８ｎｍ、ε＝１
０，２００、；λext＝３４０ｎｍ、εext＝７，６０
０。
解した２．０当量のＨＣｌを用い、３．０当量のＮａＨ
ＣＯ3で酸を中和すること以外は、化合物１０調製にお
いて記載した通常の脱保護化手順を利用して化合物２５
（８．５ｍｇ、３３％）を化合物２４（４４．０ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）から得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤＣ
ｌ3〕：δ１．６２（ｄ、Ｊ＝６.１Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５１（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１５．３Ｈｚ、ＪAX＝９．７
Ｈｚ、１Ｈ）、３.８２−３.９０（コンプレックス
ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．５３−４．５
８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝８．９、２．４
Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、
１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（コンプ
レックスｍ、４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０、１７２５、１６００ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）： λ＝３２８ｎｍ、ε＝１
０，２００、；λext＝３４０ｎｍ、εext＝７，６０
０。
【０１１３】実施例２４
【化１００】 −７８℃、窒素置換下、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）に溶
解した１０（３３．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液にコリジン（８．３μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ、
１．２当量）次に無水トリフルオロメタンスルホン酸
（９．７μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添
加した。３５分後、４−メチル−１，２，４−トリアゾ
ール（９．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２．２当量）
を添加した。反応容器を−３０℃まで暖め、３０分間攪
拌した後、少量のＥｔ2Ｏを含むＥｔＯＡｃに注いだ。
有機層を水（４×）で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾
過後、減圧濃縮した。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、
Ｅｔ2０（２×）を用いて沈殿し、２６ｍｇ（６３％）
の化合物２６を黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１３
（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２６（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８.６Ｈｚ、Ｊ
AX＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．
１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（1/2 ＡＢＸ、ＪAB
＝１８.３Ｈｚ、ＪAX＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７
（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、
Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ＡＢｑ、ＪAB＝１
３.２Ｈｚ、ΔυAB＝６５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１
（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４４（コンプレックス
ｍ、６Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
８．７４（ｓ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７５、１７２５、１６０１ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ） λ＝３０５ｎｍ、ε＝１９，５０
０。
解した１０（３３．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液にコリジン（８．３μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ、
１．２当量）次に無水トリフルオロメタンスルホン酸
（９．７μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添
加した。３５分後、４−メチル−１，２，４−トリアゾ
ール（９．６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２．２当量）
を添加した。反応容器を−３０℃まで暖め、３０分間攪
拌した後、少量のＥｔ2Ｏを含むＥｔＯＡｃに注いだ。
有機層を水（４×）で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾
過後、減圧濃縮した。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、
Ｅｔ2０（２×）を用いて沈殿し、２６ｍｇ（６３％）
の化合物２６を黄色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔４００ＭＨz、ＣＤＣｌ3〕：δ ０．１３
（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３
Ｈ）、３．２６（1/2 ＡＢＸ、ＪAB＝１８.６Ｈｚ、Ｊ
AX＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．
１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（1/2 ＡＢＸ、ＪAB
＝１８.３Ｈｚ、ＪAX＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７
（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、
Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ＡＢｑ、ＪAB＝１
３.２Ｈｚ、ΔυAB＝６５．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１
（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４４（コンプレックス
ｍ、６Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
８．７４（ｓ、１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７５、１７２５、１６０１ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ） λ＝３０５ｎｍ、ε＝１９，５０
０。
【０１１４】実施例２５
【化１０１】 ０℃、３ｍＬのＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１）に溶解した２
６（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１Ｍ
ＨＣｌ溶液（１６．６μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ、
０．５当量）を添加した。１６分後、０℃にて、ＮａＨ
ＣＯ3の１Ｍ溶液（５０．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、
１．５当量）、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（８．４ｍｇ、３０
重量％）を添加した。氷浴を取り除き反応容器をＨ
2（風船）で１時間置換した。反応混合液を水を溶離液
としてセライト濾過した。凍結乾燥し、粗製の固体を得
た。これを逆相調製薄層クロマトグラフィー（３：１
Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）で精製し、１１．９ｍｇ（７４％）
の化合物２７を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤ3Ｃ
Ｎ〕：δ１．６８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９９
（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、３Ｈ）、４．５５−４．
７８（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、３Ｈ）、７．８２−
７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．５９−８．６８（ｍ、３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５、１７３０、１６１０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）： λ＝３３０ｎｍ、ε＝１
２，０００、；λext＝３４０ｎｍ、εext＝９，００
０。
６（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１Ｍ
ＨＣｌ溶液（１６．６μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ、
０．５当量）を添加した。１６分後、０℃にて、ＮａＨ
ＣＯ3の１Ｍ溶液（５０．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ、
１．５当量）、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（８．４ｍｇ、３０
重量％）を添加した。氷浴を取り除き反応容器をＨ
2（風船）で１時間置換した。反応混合液を水を溶離液
としてセライト濾過した。凍結乾燥し、粗製の固体を得
た。これを逆相調製薄層クロマトグラフィー（３：１
Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）で精製し、１１．９ｍｇ（７４％）
の化合物２７を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ〔２００ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ／ＣＤ3Ｃ
Ｎ〕：δ１．６８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．
５０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９９
（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、３Ｈ）、４．５５−４．
７８（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、３Ｈ）、７．８２−
７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．５９−８．６８（ｍ、３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５、１７３０、１６１０ｃ
ｍ-1。 ＵＶ（ＭＯＰＳ緩衝液）： λ＝３３０ｎｍ、ε＝１
２，０００、；λext＝３４０ｎｍ、εext＝９，００
０。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 7252−4Ｃ 31/44 7252−4Ｃ 31/495 7252−4Ｃ (72)発明者 トマス エー．ラノ アメリカ合衆国，08876 ニュージャーシ ィ，ソマーヴィル，カスケード テラス 34 (72)発明者 マーク エル．グリーンリー アメリカ合衆国，07065 ニュージャーシ ィ，ローウェイ，キャンベル ストリート 1470，ナンバーピービー−１
Claims (14)
- 【請求項１】 下記式の化合物 【化１】 〔式中、 ＲはＨまたはＣＨ3であり；Ｒ1およびＲ2は独立的に
Ｈ、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＨＯ
ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）
−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、
Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ3ＣＦ2
−、または（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）−であり；ＸhはＯまた
はＳであり；Ｒaは水素および以下に列挙する基から成
る群より独立的に選ばれ、但し１個のしかし１個より多
くないＲaはタイプＩの置換基であり、残りの非水素置
換基はタイプＩＩから選ばれ、そして合計で４個より多
くないＲa基は水素以外のものである： Ｉ． ａ） 【化２】 式中、 Ａは（ＣＨ2）m−Ｑ−（ＣＨ2）nであり、ここにおいて
ｍは０〜６であり、ｎは１〜６であり、Ｑは共有結合、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＳ
Ｏ2−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 アルキル）ＳＯ2
−、−ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4
アルキル）ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＯＣ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＮ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）であり、そして（ＣＨ2）mはベンゾクマリニル部分
に結合している； 【化３】 は５−員または６−員の単環式複素環または８−員、９
−員または１０−員の二環式複素環であり、その複素環
は芳香族５−員または６−員の第一の環中に第一の窒素
を含んでおり、さらに前記第一の窒素を経由してその複
素環はＡに結合し、該第一の窒素は結合と環結合とによ
って第四級であり、第一の環はゼロ個または１個のＯま
たはＳを含有し、第一の環はゼロ〜３個の追加の窒素原
子を含有し、場合によっては、第一の環は３−員または
４−員の部分と融合して随意の第二の環を形成し、その
部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、その部分は
ゼロ個または１個のＯまたはＳを含有し、その部分はゼ
ロ〜２個の窒素原子を含有し、その部分は飽和または不
飽和であり、第二の環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒc は下記のＩＩに定義されるＲa、水素、または−Ｎ
ＲyＲz（但し、ＲyおよびＲzは下記のＩＩにおいて定義
する）であるが、Ｒcが１個より多く存在する場合に
は、Ｒaおよび互いから独立的に選ばれ、炭素原子また
は窒素ヘテロ原子に結合し、その原子価は環結合により
満たされない；Ｐは０または１であり； ｂ） 【化４】 式中、 【化５】 は５−員または６−員の単環式複素環、または８−員、
９−員または１０−員の二環式複素環であり、該複素環
は５−員または６−員の第一の環中に第一の窒素を含有
し、さらに前記第一の窒素は環結合に加えて置換基Ｒd
によって第四級であり、該第一の窒素は置換基Ｒdの不
在によって、中性であり、複素環は環の炭素原子を経由
してＡ’に結合し、第一の環はゼロ個または１個のＯま
たはＳを含有し、第一の環はゼロ乃至２個の追加の窒素
原子を含有し、場合によっては、第一の環は３−員また
は４−員の部分と融合して随意の第二の環を形成し、そ
の部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し、その部分
はゼロ個または１個のＯまたはＳを含有し、その部分は
ゼロ〜２個の窒素原子を含有し、その部分は飽和または
不飽和であり、第二の環は芳香族または非芳香族であ
り；Ｒcは前記に定義した通りであり；Ｒdは水素、ＮＨ
2、Ｏ-またはＣ1〜Ｃ4アルキル（但し、アルキル基は、
場合によっては、下記のIIｃに定義されるＲqによって
モノ置換される）であり；Ａ’は（ＣＨ2）m−Ｑ−（Ｃ
Ｈ2）nであり、但しｍはゼロ〜６であり、ｎはゼロ〜６
であり、Ｑは上記に定義した通りであり； ｃ） −Ａp−Ｎ+Ｒy（Ｒw）0-1（Ｒz） 式中、 ＲyおよびＲzは下記ＩＩに定義される通りであり、 ＲyおよびＲz は、Ｃ2〜Ｃ4アルキリデン基と共に、Ｎ
（Ｏ）Ｒe またはＮ+（Ｒe）2（ここにおいてＲeは水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または以下に定義されるＲqに
よってモノ置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルである）によっ
て分断された環（所望によって、以下に定義されるＲq
によってモノ置換された）を形成することもでき、 Ｒw は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｏ-、ＮＨ2、または窒
素が中性である場合には存在せず、 Ｒw、Ｒy およびＲz は、さらに、Ｎ+ と二環式複素環
を形成するＣ5〜Ｃ10ｔｅｒｔアルキリデン基を生成
し、ここにおいて、そのｔｅｒｔアルキリデン基は、場
合によっては、以下に定義されるＲqによってモノ置換
され、該ｔｅｒｔアルキリデン基の第三級炭素は場合に
よっては窒素、Ｎ+Ｒe（但しＲeは上文に定義されてい
る）、またはＮ+−Ｏ-によって置換され、 ｐは０または１であり、そしてＡは上文に定義された通
りであり； ｄ） 【化６】 は５−員または６−員の単環式複素環または８−員、９
−員または１０−員の二環式複素環であり、その複素環
は第一の環中に第一の窒素を含有し、そして第一の環
は、飽和または不飽和であって、かつ非芳香族であり、
第一の窒素は環結合に加えて１個または２個の置換基Ｒ
d によって第四級であり、または第一の窒素は、環結合
に加えて、ゼロ個または１個の置換基Ｒd によって中性
であって環の炭素原子または非第四級窒素原子を経由し
てＡ’へ複素環が結合し、第一の環は、炭素および第一
の窒素のほかに、結合している非第四級窒素、Ｏ、Ｓ、
Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）2 およびＮＲe（但しＲeは上記に
定義されている）より成る群から選ばれたゼロ個乃至１
個の構成員を含有し、第一の環は、場合によっては、２
−員、３−員または４−員の部分と融合して随意の第二
の環を形成し、その部分は、場合によっては、炭素のほ
かに、結合している非第四級窒素を含有し、その部分は
飽和または不飽和であり、第二の環は非芳香族であり；
Ｒdは上記に定義されており、１個より多いＲdが窒素上
に存在する場合には、少なくとも１個のＲdは水素また
はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ａ’は上記に定義されてお
り；そしてＰは上記に定義されており；Ｒqは以下に定
義される； II． ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉ； ｃ）Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基：−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、但
しアルキルは場合によってはＲqによってモノ置換され
ていて、ここにおいて Ｒqは−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ
ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＯＯＭa（こ
こにおいて、Ｍaは水素、アルカリ金属、メチルまたは
フェニルである）、テトラゾリル（ここにおいて、結合
個所はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１
個は上記に定義されたようにＭa によってモノ置換され
ている）および−ＳＯ3Ｍb（ここにおいて、Ｍbは水素
またはアルカリ金属である）より成る群から選ばれる一
員であり； ｄ）ヒドロキシル基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシル基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、ここ
において Ｒs はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルであり、そのお
のおのは、場合によっては上記に定義したようにＲqに
よってモノ置換されるか、または−Ｆによって三置換さ
れる； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、ここにおいて ＲyとＲzは独立的にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（場合によっ
ては上記に定義したようなＲqによってモノ置換され
る）であり、３−員〜５−員のアルキリデン基と一緒に
環（場合によっては上記に定義したようなＲqによって
置換される）環を形成し、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−によって、分断された２
−員〜４−員のアルキリデン基と一緒に環（但し、環は
場合によっては上記に定義したようなＲqによってモノ
置換される）を形成し； ｇ）スルフル基；−Ｓ（Ｏ）n−Ｒs、ここにおいてｎは
０〜２、Ｒsは上記に定義されている； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ここに
おいて、ＲyおよびＲzは上記に定義された通りであり； ｉ）アジド：Ｎ3 ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、ここ
において Ｒt はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そのアルキル
は場合によっては上記に定義したようなＲqによってモ
ノ置換され； ｋ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいて、
Ｒtは上記に定義した通りであり、またアルキル基は場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｌ）（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ
（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいて
Ｒtは上記に定義した通りであり、またアルキル基は場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒt）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）
Ｒz、ここにおいてＲt、ＲyおよびＲzは上記に定義した
通りであり； ｎ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒt）ＳＯ2Ｒs、ここに
おいてＲsおよびＲt は上記に定義した通りであり； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基：−（Ｃ＝
Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ（ＯＣＨ3）2； ｑ）カルボニルがアセタール化されている（Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル）カルボニル基：−Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、ここにおいてアルキルは、場合によっては、上記
に定義したようなＲqによってモノ置換され； ｒ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs、ここでＲsは上記
に定義した通りであり； ｓ）場合によっては酸素または炭素原子がＣ1〜Ｃ4アル
キル基によって置換されているヒドロキシイミノメチル
基：−（Ｃ＝ＮＯＲz）Ｒy、ここにおいて、Ｒyおよび
Ｒzはそれらが一緒に結合して環を形成できないこと以
外は、上記に定義した通りであり； ｔ）（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝
Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、ここにおいてアルキルは、場
合によっては、上記に定義したようなＲqによってモノ
置換され； ｕ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、ここ
においてＲyおよびＲzは上記に定義した通りであり； ｖ）窒素原子がさらにＣ1〜Ｃ4アルキル基により置換さ
れることができるＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ
（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｎ（ＯＲy）Ｒz、ここにおいてＲyおよびＲzは、それ
らが一緒に結合して環を形成できないこと以外は、上記
に定義した通りであり； ｗ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz、
ここにおいて、ＲyとＲzは上記に定義した通りであり； ｘ）カルボキシル：−ＣＯＯＭb、ここにおいて、Ｍbは
上記に定義した通りであり； ｙ）チオシアネート：−ＳＣＮ； ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ3； ａａ）テトラゾリル、ここにおいて結合個所はテトラゾ
ール環の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アル
カリ金属または場合によっては上記に定義したようなＲ
qによって置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルによってモノ置
換され； ａｂ）ホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2〕；アルキルホスホ
ノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−〔Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）〕｝；アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（Ｏ
Ｍb）Ｎ（Ｒy）Ｒz およびＰ＝Ｏ（ＯＭb）ＮＨＲx〕；
スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）；スルホ（ＳＯ3Ｍb）；構造Ｃ
ＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2
ＮＭbＣＯＮ（Ｒy）Ｒz；およびＳＯ2ＮＭbＣＮより成
る群から選ばれたアニオン性官能、ここにおいて Ｒx はフェニルまたはヘテロアリールであり、ここにお
いてヘテロアリールは５員または６員環原子を有する一
環式芳香族炭化水素基であり、そこの１個の炭素原子が
結合個所であり、そこの該炭素原子の１個は窒素原子に
よって置換されており、そこにおいては１個の追加の炭
素原子は、場合によっては、ＯまたはＳから選ばれたヘ
テロ原子によって置換され、そこにおいては１個〜２個
の追加の炭素原子は、場合によっては、窒素ヘテロ原子
によって置換され、そしてここにおいてはフェニルおよ
びヘテロアリールは、場合によっては、上記に定義した
如きＲqによってモノ置換され；Ｍb は上記に定義した
通りであり；ＲyおよびＲzは上記に定義した通りであ
り； ａｃ）環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ
（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）から選ばれたヘテロ原子によって
置換され、追加の１個の炭素原子が、ＮＨまたはＮ（Ｃ
1〜Ｃ4アルキル）によって置換されることができ、各窒
素ヘテロ原子に隣接した少なくとも１個の炭素原子が、
１個の酸素につて置換される結合した水素原子を２個有
し、かくしてカルボニル部分を生成し、１個または２個
のカルボニル部分が環中に存在するＣ5−Ｃ7シクロアル
キル基； ａｄ）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個
によってモノ置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル基、および
場合によっては上記に定義されたようなＲqにより置換
されたフェニル； ａｅ）場合によっては上記の置換基ａ）〜ａｃ）の１個
によってモノ置換されたＣ2〜Ｃ4アルキニル基； ａｆ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル基； ａｇ）上記の置換ａ）〜ａｃ）の１個によってモノ置換
されたＣ1〜Ｃ4アルキル； ａｈ）結合個所がオキサゾリジノン環の窒素原子であ
り、環の酸素原子が場合によっては−Ｓ−およびＮＲt
（ただしＲtは上記に定義された通りである）から選ば
れたヘテロ原子によって置換され、オキサゾリジノン環
の飽和炭素原子の１個が場合によっては上記の置換基
ａ）〜ａｇ）の１個によってモノ置換された２−オキサ
ゾリジノニル部分；および Ｍはｉ）水素； ii）薬学的に許容し得るエステル化基または除外可能な
カルボキシル保護基； iii）アルカリ金属またはその他の薬学的に許容し得る
カチオン；または iv） 正に帯電された基によって平衡させられた負電荷
から選択される。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素であり、Ｒ2が（Ｒ）-ＣＨ3Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−または（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨＦ−である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 該タイプＩの置換基ａが、下記の群から
選択される請求項２記載の化合物 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 - 【請求項４】 該タイプＩの置換基ｂが、下記の群から
選択される請求項２記載の化合物 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 - 【請求項５】 該タイプＩの置換基ｃが、下記の群から
選択される請求項２記載の化合物 −Ａp−+Ｎ（ＣＨ3）3、−Ａp−+Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）3、
−Ａp−+Ｎ（ＣＨ3）2ＣＨ2Ｒq、−Ａp−+Ｎ（ＣＨ2Ｃ
Ｈ3）2ＣＨ2ＣＨ2Ｒq、 【化１５】 〔式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲe、Ｎ（Ｏ）Ｒe、ＳＯ、ＳＯ
2またはＮ+（Ｒe）2であり、Ｗ’はＮ+ＲeまたはＮＯで
ある〕。 - 【請求項６】 該タイプＩの置換基ｄが、下記の群から
選択される請求項２記載の化合物。 【化１６】 - 【請求項７】 該タイプＩＩの置換基Ｒaが、下記の群
から選択される請求項２記載の化合物 −ＯＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＦ3 −Ｆ −Ｃｌ −Ｂｒ −Ｉ −ＯＨ −ＯＣＯＣＨ3 −ＯＣＯＮＨ2 −ＳＣＨ3 −ＳＯＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ3 −ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2 −ＮＨＣＨＯ −ＮＨＣＯＣＨ3 −ＮＨＣＯ2ＣＨ3 −ＮＨＳＯ2ＣＨ3 −ＣＮ −ＣＨＯ −ＣＯＣＨ3 −ＣＯＣＨ2ＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＨ −ＣＨ＝ＮＯＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ3 −ＣＯＮ（ＣＨ3）2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＮ −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2 −ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＣＯＮＨＯＨ −ＣＯＮＨＯＣＨ3 −tetrazolyl −ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＣＦ3 −ＣＯＮＨＳＯ2Ｐｈ −ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨ2 −ＳＯ2ＣＦ3 −ＳＯ2ＮＨＣＮ −ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＮ −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ2 −ＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＣＨ3 −Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮＨ2 −Ｃ≡Ｃ−ＣＮ −ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2Ｎ3 −ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3 −ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ −ＣＨ2ＣＯＮＨ2 および −ＣＨ2Ｉ。 - 【請求項８】 下記の式を有する請求項２記載の化合物 【化１７】 〔式中、Ｒ″はＦまたはＯＨであり、ＲはＨまたはＭｅ
であり、Ｅは 【化１８】 であり、そしてＭおよびＲaは下記の群から選択され
る〕。 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 - 【請求項９】 薬学的に許容しうるキャリヤーと、請求
項１の活性物質の０．１乃至約９９重量％とを含有する
組成物。 - 【請求項１０】 下記の群から選択された化合物。 【化３２】
- 【請求項１１】 下記式の化合物 【化３３】 （式中、 Ｒは−Ｈまたは−ＣＨ3であり；Ｒa はＨ、ＯＰ’、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＯＣＨ3、Ｓ
Ｏ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｍ、ＣＨ2ＯＰ’およびＣＯＮＨ2から
成る群より選択され；Ｐ’はヒドロキシル基のための脱
離可能な保護基であり；Ｍはカルボキシル基のための脱
離可能な保護基であり；そしてＺはアルキルスルホニル
オキシ、置換されたアルキルスルホニルオキシ、アリー
ルスルホニルオキシ、置換されたアリールスルホニルオ
キシ、フルオロスルホニルオキシおよびハロゲンから成
る群より選択される；ただし、 −ＣＨ2-Ｚの部分は上記に番号を付したベンゾクマリン
の３−位または４−位にある）〕。 - 【請求項１２】 Ｍが、ベンゾヒドリル、ｐ−ニトロベ
ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
ル、ベンジル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル、トリメチルシリル、２−（トリメチル）シリ
ルエチル、フェナチル、ｐ−メトキシベンジル、アセト
ニル、ｏ−ニトロベンジル及び４−ピリジルメチルから
なる群から選択される請求項１１の化合物。 - 【請求項１３】 Ｐ’が、ｔ−ブチルメトキシフェニル
シリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
チルオキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルから
なる群から選択される請求項１１の化合物。 - 【請求項１４】 Ｚが、メタンスルホニルオキシ、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−
トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンス
ルホニルオキシ、ブロモ及びヨードからなる群から選択
される請求項１１の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US705233 | 1991-05-24 | ||
| US07/705,239 US5153186A (en) | 1991-05-24 | 1991-05-24 | 2-benzocoumarinyl-carbapenems |
| US07/705,233 US5216146A (en) | 1991-05-24 | 1991-05-24 | 2-benzocoumarinyl-carbapenems |
| US705239 | 1996-08-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05247042A true JPH05247042A (ja) | 1993-09-24 |
| JPH0791297B2 JPH0791297B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=27107469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4173615A Expired - Lifetime JPH0791297B2 (ja) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | ２−ベンゾクマリニル−カルバペネム類 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0515232A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0791297B2 (ja) |
| CA (1) | CA2069135A1 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5004740A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-02 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5034384A (en) * | 1990-08-01 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents |
| CA2052730A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Frank P. Dininno | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-05-21 CA CA002069135A patent/CA2069135A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-22 EP EP92304707A patent/EP0515232A1/en not_active Withdrawn
- 1992-05-22 JP JP4173615A patent/JPH0791297B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0515232A1 (en) | 1992-11-25 |
| JPH0791297B2 (ja) | 1995-10-04 |
| CA2069135A1 (en) | 1992-11-25 |
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Legal Events
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