JP2509771B2 - ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム抗菌剤 - Google Patents

２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム抗菌剤

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JP2509771B2 JP3280913A JP28091391A JP2509771B2 JP 2509771 B2 JP2509771 B2 JP 2509771B2 JP 3280913 A JP3280913 A JP 3280913A JP 28091391 A JP28091391 A JP 28091391A JP 2509771 B2 JP2509771 B2 JP 2509771B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は２位側鎖が以下で更に詳細に記載
される種々のカチオン及び中性置換基によって置換され
た９−フルオレノン部分に特徴のあるカルバペネム類の
抗菌剤に関する。
【０００２】チエナマイシンは広いスペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有する。
【化４０】 後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され式
【化４１】 を有する。
【０００３】本発明の２−（９−フルオレノニル）−カ
ルバペネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴で
はない。むしろこれらの活性スペクトルは主にグラム陽
性菌、特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカスアウレ
ウム（Staphylococcus aureus)(MRSA)、メチシリン耐性
菌スタフィロコッカスエピデルミディス（Staphylococc
us epidermidis)(MRSE）及びメチシリン耐性コアグラー
ゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococci)(MRCNS) に限定され
る。従って本発明の抗菌化合物は病原菌を制御すること
が困難な治療法に寄与することが重要である。更にその
上このような病原菌（MRSA／MRCNS)に対して有効である
と同時に安全な即ち望ましくない毒性副作用のない薬剤
がますます必要とされている。β−ラクタム抗菌剤はこ
れらの要件を満たすことがまだ見い出されていない。ま
た現在の選択された薬剤バンコマイシン、糖ペプチド抗
菌剤はMRSA／MRCNS 病原菌に於て耐性の量が常に増加す
ることを経験している。
【０００４】更に最近例えばアミノメチル及び置換アミ
ノメチルで任意に置換されたアリール部分である２−置
換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されている。こ
れらの薬剤は米国特許第4,543,257 号及び同第4,260,62
7 号に記載され式
【化４２】 を有する。
【０００５】しかしながら本発明の化合物の特徴である
置換フルオレン−９−オニル２−置換基の記載も示唆も
なく本発明の化合物の驚くほどに良好な抗−MRSA／MRCN
S 活性も示唆されていない。
【０００６】欧州特許出願第0277743 号は式
【化４３】 で表わされる化合物の個々の種類が記載されているがこ
の限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚く
ほどに良好な抗−MRSA／MRCNS 活性も示唆していない。
【０００７】最近メルクアンドカンパニー社は米国特許
出願第561,541 号及び同第561,547号（代理人整理番号
各々17938 及び18093)を出願し抗−MRSA／MRCNS 活性を
有する２−及び３−（フルオレン−９−オニル）−２−
カルバペネム類を開示した。本発明は２−及び３−フル
オレン−９−オニル−２−カルバペネム抗菌剤の製造に
有用な中間体を開示する。
【０００８】本発明は下記式の新規カルバペネム化合物
を提供する。
【化４４】 式中、Ｙは
【化４５】 であり； ＲはＨ又はCH3 であり； R1及びR2はそれぞれ独立に、Ｈ、CH3-、CH2CH3- 、(C
H3)2CH- 、HOCH2- 、CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2
CH(OH)- 、F2CHCH(OH)- 、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH
3CF2- 又は(CH3)2C(F)- であり； Ｒa はそれぞれ独立に、水素及び下記に基からなる群か
ら選択される、（但し、Ｒa の１個だけはタイプＩ置換
基から選択され、そして零乃至３個のＲa はタイプII置
換基から選択される）、
【０００９】タイプＩ： ａ）
【化４６】 式中、Ａは（CH2)m -Q-(CH2)n ( ここでｍは０乃至６そ
してｎは１乃至６でありそしてＱは共有結合、Ｏ、Ｓ、
SO、SO2 、NH、-SO2NH- 、-NHSO2- 、-CONH-、-NHCO-、
-SO2N(C1-C4 アルキル) 、-N(C1-C4アルキル)SO2- 、-C
ON(C1-C4アルキル)-、-N(C1-C4アルキル)CO-、-CH=CH-
、-CO-、-OC(O)- 、-C(O)O- 又は-N(C1-C4アルキル)-
であり、そして (CH2)m はフルオレン−９−オン部分に
結合している）であり；
【化４７】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
式複素環であり、その複素環は芳香族の５又は６員の第
一の環中に第一窒素を含み、その複素環は該第一窒素を
経由してＡに連結し、そして該第一窒素はそれへの環結
合に加えて連結のために４級であり、第一の環は０又は
１個のＯ又はＳのいずれかを含み、さらに上記に加え０
乃至３個の追加の窒素原子を含むが、３又は４員部分に
融合して任意の第二の環を形成してもよく、この部分は
少なくとも１個の炭素原子を含み、０又は１個のＯ又は
Ｓのいずれかを含み、０乃至２個の窒素原子を含み、そ
してこの部分は飽和又は不飽和でありそして第二の環は
芳香族又は非芳香族である；Ｒc は下記タイプIIで定義
されるＲa 、水素、又は−ＮＲy Ｒz ( ここでＲy及び
Ｒz は下記IIで定義される）であるが、もし２個以上の
Ｒc が存在する場合には、それぞれ独立にＲa から及び
お互いから選択され、そしてＲc は、その原子価が環結
合によって満たされていない炭素環原子又は窒素複素原
子と結合する；
【００１０】ｂ）
【化４８】 式中、
【化４９】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
式複素環であり、その複素環は芳香族の５又は６員の第
一の環中に第一窒素を含み、該第一窒素はそれへの環結
合に加えて置換基Ｒd のために４級であり、置換基Ｒd
の不在のとき中性であり、その複素環は環の炭素原子を
経由してＡ′に連結し、第一の環は０又は１個のＯ又は
Ｓのいずれかを含み、０乃至２個の追加の窒素原子を含
むが、３又は４員部分に融合して任意の第二の環を形成
してもよい、その部分は少なくとも１個の炭素原子を含
み、０又は１個のＯ又はＳのいずれかを含み、０乃至２
個の窒素原子を含む、そしてその部分は飽和又は不飽和
であり、そして第二の環は芳香族又は非芳香族である； Ｒc は上記定義の通りであり； Ｒd は水素、NH2 、Ｏ- 、又はC1-C4 アルキル、（ここ
で、アルキル基は下記IIｃで定義されたＲq で任意にモ
ノ置換されている）であり； Ａ′は (CH2)m -Q-(CH2)n ( ここで、ｍは０乃至６そし
てｎは０乃至６そしてＱはｍ及びｎの両方が０でしかし
てＱが共有結合でない時を除いて上記の通りであり、そ
して (CH2)m はフルオレン−９−オン部分に結合してい
る）である；
【００１１】 ｃ）−Ａp −Ｎ+ Ｒy （Ｒw ）(0-1) （Ｒz ) 式中、Ｒy 及びＲZ は下記IIで定義される、Ｒy 及びＲ
Z は更に一緒で N(O)Re 又は N+ (Re )2 (ここでＲe は
水素、C1-C4 アルキル又は下記で定義されたＲq でモノ
置換されたC1-C4 アルキルである）で中断された環（下
記定義のＲq で任意にモノ置換されている）を形成する
C2-C4 アルキレン基であり、Ｒw は水素、C1-C4 アルキ
ル、Ｏ- 、NH2 又は窒素が中性である時は存在しない、
Ｒw 、Ｒy 及びＲZ は、更に一緒でC5-C10分枝アルカン
トリイル基を形成し、それはＮ+ と共に二環式環を形成
し、ここで分枝アルカントリイル基は下記定義のＲq で
任意にモノ置換でき、そして分枝アルカントリイル基の
３級炭素は窒素、Ｎ+ Ｒe （ここでＲe は上記定義の通
り）又は N+ -O- で任意に置換出来る、ｐは０又は１で
あり、そしてＡは上記定義の通りである；
【００１２】ｄ）
【化５０】 式中、
【化５１】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
式複素環であり、その複素環は第一の環中に第一窒素を
含み、第一の環は飽和又は不飽和そして非芳香族であ
り、該第一窒素はそれへの環結合に加えて１又は２個の
置換基Ｒd のために４級であるか、そうでない時はそれ
への環結合に加えて零又は１個の置換基Ｒdのために中
性であり、その複素環は炭素原子又は環の非４級窒素を
経由してＡ′に連結し、第一の環は炭素及び第一窒素に
加えて、前記連結を作る非４級窒素、Ｏ、Ｓ、S(O)、S
(O)2 及びNRe (Re は上記定義の通り）からなる基から
選択される０乃至１個の基を有し、２、３又は４員部分
に融合して任意の第二の環を形成しても良く、この部分
は炭素のほかに連結を作る非４級窒素を有し、飽和又は
不飽和でも良く、第二の環は非芳香族である； Ｒd は上記定義の通りであり、Ｒd が２個以上窒素上に
存在する場合には、少なくとも１個のＲd は水素又はC1
-C4 アルキルであり；Ａ′は上記定義の通りであり； Ｒq は下記定義の通りであり； そしてタイプIIの置換基は以下のものである：
【００１３】タイプIIａ）トリフルオロメチル基：-C
F3； ｂ）ハロゲン原子：-Br 、-Cl 、-F又は-I； ｃ）C1-C4 アルコキシ基：-OC1-C4 アルキル、ここでア
ルキルはＲq により任意にモノ置換されていても良く、
Ｒq は-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH2 、-C
HO、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-SOC
H3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa (Ma は水素、アルカ
リ金属、メチル又はフェニル）、テトラゾリル（ただし
連結部位はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子
の１個は前記のＭa でモノ置換されている）及び -SO3M
b (Mb は水素又はアルカリ金属）からなる群から選択し
た基であり、 ｄ）水酸基：-OH ； ｅ）カルボニルオキシ基：-O(C=O)Rs (Rs は C1-C4アル
キル又はフェニルであり、いずれも上記定義のＲq によ
り任意にモノ置換されていても良い）； ｆ）カルバモイルオキシ基：-O(C=O)N(Ry )RZ 〔 Ry と
RZ はそれぞれＨ、C1-C4 アルキル（上記定義のＲq に
より任意にモノ置換されていても良い）であるか、一緒
になって３乃至５員のアルキレン基として環（上記定義
のＲq により任意にモノ置換されていても良い）を形成
するか、或は−Ｏ−、−Ｓ−、-S(O)-又は-S(O)2- で中
断された２乃至４員のアルキレン基として環（上記定義
のＲq により任意にモノ置換されていても良い）を形成
する； ｇ）硫黄基：S(O)n -Rs ( ｎは０乃至２であり、 Rs は
上記定義の通りである）； ｈ）スルファモイル基：-SO2N(R y )Rz (Ry と Rz は上
記定義の通りである)； ｉ）アジド：−Ｎ3 ； ｊ）フォルムアミド基：-N(Rt )(C=O)H (Rt はＨ又は C
1-C4アルキルであり、このアルキルは上記定義のＲq に
より任意にモノ置換されていても良い）； ｋ）（C1-C4 アルキル）カルボニルアミノ基：-N(Rt )
(C=O)C1-C4 アルキル（Rt は上記定義の通りであり、そ
してアルキルは上記定義のＲq により任意にモノ置換さ
れていても良い）； ｌ）（C1-C4 アルコキシ）カルボニルアミノ基：-N
(Rt )(C=O)OC1-C4アルキル（ Rt は上記定義の通りであ
り、そしてアルキルは上記定義のＲq により任意にモノ
置換されていても良い）； ｍ）ウレイド基：-N(Rt )(C=O)N(R y )RZ (Rt 、 Ry 及
び RZ は上記定義の通りである) ； ｎ）スルフォンアミド基：-N(Rt ) SO2Rs (Rs 及び Rt
は上記定義の通りである) ； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：-(C=O)H 又
は-CH(OCH3)2； ｑ）カルボニルをアセタール化した（C1-C4 アルキル）
カルボニル基：-C(OCH3)2C1-C4アルキル（アルキルは上
記定義のＲq により任意にモノ置換されていても良
い）； ｒ）カルボニル基： -(C=O)Rs (Rs は上記定義の通りで
ある) ； ｓ）酸素又は炭素原子が 1-C4 アルキル基で任意に置換
されていてもよいヒドロキシイミノメチル基： -(C=NOR
Z )Ry (RZ 及び Ry は共に結合して環を形成しないこと
を除けば上記定義の通りである) ； ｔ）（C1-C4 アルコキシ）カルボニル基： -(C=O)OC1-C
4 アルキル（アルキルは上記定義のＲq により任意にモ
ノ置換されていても良い）； ｕ）カルバモイル基： -(C=O)N(Ry )RZ (RZ 及び Ry は
上記定義の通りである) ； ｖ）窒素原子が更にC1-C4 アルキル基で置換されていて
もよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はN(C1-C4 アルコ
キシ) カルバモイル基：-(C=O)-N(Ry )RZ (RZ及び Ry
は共に結合して環を形成しないことを除けば上記定義の
通りである); ｗ）チオカルバモイル基： -(C=S)N(Ry )RZ (RZ 及び R
y は上記定義の通りである) ； ｘ）カルボキシル： -COOMb (Mb は上記定義の通りであ
る) ； ｙ）チオシアン酸基：-SCN； ｚ）トリフルオロメチルチオ：-SCF3 ； ａａ）連結点がテトラゾール環の炭素原子であり、窒素
原子の１個が水素、アルカリ金属又は、上記定義のＲq
により任意にモノ置換されていても良いC1-C4アルキル
のいずれかによってモノ置換されたテトラゾリル； ａｂ）以下の一群から選択したアニオン性官能基： ホスホノ〔P=O(OMb )2〕；アルキルホスホノ｛P=O(O
Mb )-〔O(C1-C4 アルキル) 〕｝；アルキルホスフィニ
ル〔P=O(OMb )-(C1-C4アルキル) 〕；ホスホルアミド
〔P=O(OMb )N(Ry )RZ 及び〔P=O(OMb )NHRx 〕；スルフ
ィノ (SO2Mb ) ；スルホ (SO3Mb 〕；式CONMb SO2Rx 、
CONMb SO2N(Ry )RZ 、 SO2NMb CON(R y )R Zから選択し
たアシルスルホンアミド；及び SO2NMb CN；（ここで、
Rx はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
ールは５又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水
素基であり、炭素原子が連結点であり、炭素原子の１個
は窒素に置き換えられており、更にもう１個の炭素原子
を、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
ても良い、更に１乃至２個の炭素原子を窒素ヘテロ原子
に任意に置き換えても良い、フェニル又はヘテロアリー
ルは上記定義のＲq により任意にモノ置換されていても
良い、Ｍb は上記定義の通りであり、ＲZ 及びＲyは上
記定義の通りである； ａｃ）以下の C5-C7シクロアルキル基： 環の炭素原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又は N(C1-C4アルキ
ル) より選択したヘテロ原子に置き換えられており、更
に炭素原子１個をＮＨ又は N(C1-C4アルキル)に置き換
えても良く、各窒素ヘテロ原子に隣接する炭素原子の少
なくとも１個は、結合している水素のいずれもが１個の
酸素で置換されていて、それによってカルボニル部分を
形成し、環には１又は２個のカルボニル部分が存在す
る； ａｄ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）及び、上記定義のＲ
q により任意に置換されていても良いフェニルの内の１
つにより任意にモノ置換されたC2-C4 アルケニル基； ａｅ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個で任意にモノ
置換されたC2-C4 アルキニル基； ａｆ）C1-C4 アルキル基； ａｇ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個でモノ置換さ
れたC1-C4 アルキル基； ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分： 連結点はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環炭素
原子はＳ及びNRt (Rtは上記定義の通りである) から選
択したヘテロ原子に任意に置き換えられ、そしてオキサ
ゾリジノン環の飽和炭素原子は上記の置換基ａ）乃至ａ
ｇ）の１個で任意にモノ置換されても良く； Ｍはｉ）水素； ii) 薬剤用のエステル化基又は除去できるカルボキシ保
護基； iii)アルカリ金属又はその他の薬剤用カチオン；又は iv) 正に帯電した基によって中性となる負の電荷； から選択される。
【００１４】本発明はまた下記式の中間体カルバペネム
化合物を提供する。
【化５２】 式中、Ｙは下記例外を除いて、上記定義のとおりであ
る。 （１）Ｒa ｃ）のタイプIIの定義で、Ｒq は更に -OP′
(P′は下記定義の通りである）を含むことができ、そし
てＭa 及びＭb は更にＭ（Ｍは下記定義の通りである）
を含むことができる。 （２）Ｒa ｄ）のタイプIIは更に保護基、 -OP′(P′は
下記定義の通りである）を含むことができ、そしてタイ
プＩのＲa 置換基はアニオン型Ｚでバランスしている
（ここでＺはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプ
ロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブルモベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキ
シ、ブロモ又はヨードである）； Ｐ′はトリアルキルシリル、アリール（アルキル）アル
コキシシリル、アルキルジアリールシリル、アルコキシ
ジアリールシリル、アリールジアルキルシリル、アルコ
キシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、又は置換アリルオキシカルボニルの様
な脱離出来るヒドロキシ保護基である； Ｍはアルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジ
ル、アリール、置換アリール、アリル、置換アリル、又
はトリオルガノシリルの様な脱離出来るカルボニル保護
基であり； その他の置換基は上記記載の通りである。
【００１５】更に好ましい中間体カルバペネムは下記式
のものである。
【化４７】 式中、Ｙは
【化４８】 であり； Ｒa はＨ、Br、Cl、Ｉ、CN、CHO 、CO2M、CO2CH3、CONH
2 、OP′、 CH2OP′、CH=C-OCH3 、SCH3、SOCH3 又はSO
2CH3からなる群から選択される。Ｐ′はトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブトキシジフェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェ
ニルシリル、ｏ−ニトロヘンジルオキシカルボニル、ｔ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−
トリクロロエチルオキシカルボニル又はアリルオキシカ
ルボニルである。Ｍはベンズヒロリル、ｐ−ニトロベン
ジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブ
チルジメチルシリル、２−（トリメチルシリル）−エチ
ル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、
ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリ
ジルメチル又はｔ−ブチルである。Ｚはアルキルスルホ
ニルオキシ、置換アルキルスルホニルオキシ、アリール
スルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ、フ
ルオロスルホニルオキシ又はハロゲンの様な脱離基であ
る。その他の置換基は上記記載の通りである。さらに本
発明は式（III）
【化４９】 ｛式中、ＲはＨ若しくはＣＨ3であり、Ｒ1及びＲ2は独
立にＨ、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、
ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ3）2Ｃ（Ｏ
Ｈ）−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）
−、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ3
ＣＦ2−、若しくは（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）−であり、Ｒaは
−Ａp−Ｎ+Ｒy（Ｒw）(0-1)（Ｒz）であり、ここでＲy
およびＲzは合わせてＣ1-4アルキレンラジカルであって
よく、Ｎ（Ｏ）Ｒe若しくはＮ+（Ｒe）2（ここでそれぞ
れのＲeは独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル若しくは、Ｒqで
モノ置換されたＣ1-4アルキルから選択される）によっ
て断続された環（場合によってはＲqで置換されていて
もよい）を形成し、Ｒwは、水素、Ｃ1-4アルキル、
Ｏ-、ＮＨ2若しくは、窒素が中性である場合不存在であ
り、Ｒw、Ｒy及びＲzはさらにＣ5-10分枝アルカントリ
イル基を形成してもよく、ここでＮ+を伴ったものは二
環式環を形成し、ここで分枝アルカントリイル基は場合
によってはＲqでモノ置換され、又ここで分枝アルカン
トリイル基の第三級炭素は場合によっては窒素、Ｎ
+Ｒe、若しくはＮ+−Ｏ-で置換され、ｐは１であり、Ｒ
qは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）
2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯＣ
Ｈ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、及び−ＣＦ3から成る群から
選択され、それぞれにおいてＲeは水素若しくは、場合
によってはＲqでモノ置換されていてもよいＣ1-4アルキ
ルであり、ＡはＣ1-6アルキルであり、そして Ｍは、 ｉ） 水素、 ｉｉ） 製薬的に許容できるエステル化基若しくは除去
可能なカルボキシル保護基、 ｉｉｉ）アルカリ金属若しくは他の製薬的に許容できる
カチオン、若しくは ｉｖ） 陰電荷である。｝のカルバペネム化合物を提供
する。さらに本発明は式（IV）
【化５０】 ｛式中、ＲはＨ若しくはＣＨ3、Ｒ1及びＲ2は独立に
Ｈ、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＨＯ
ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）
−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、
Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ3ＣＦ2
−、若しくは（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）−であり、Ｒaは、
【化５１】 ここでＸはＮＲcであり、ｐは１であり、ＷはＮＲeもし
くはＺ-Ｎ+（Ｒe）2であり、Ｗ’はＮ+Ｒe若しくはＮＯ
であり、ここでＲqは不定の位置を占めるように示さ
れ、環のいずれの炭素原子にも付加してよく、それぞれ
Ｒqは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨ
2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、及び−ＳＯ2ＣＨ3から成る群
から選択され、Ｒcは、場合によってはＲqで置換されて
いてもよいＣ1-4アルキルであり、それぞれＲeは独立
に、水素若しくはＣ1-4アルキルであり、ここでＣ1-4ア
ルキルは場合によってはＲqで置換され、ＡはＣ1-6アル
キルであり、そして Ｍは、 ｉ） 水素、 ｉｉ） 製薬的に許容できるエステル化基若しくは除去
可能なカルボキシル保護基、 ｉｉｉ）アルカリ金属若しくは他の製薬的に許容できる
カチオン、若しくは ｉｖ） 陰電荷である。｝から成る群から選択される、
カルバペネム化合物を提供する。上記式（IV）のうち、
Ｒ1が水素でありＲ2が（Ｒ）−ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−で
ある化合物は好ましく、各Ｒqが独立に、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2そして−ＳＯ2ＮＨ2から成る群か
ら選択されるものはさらに好ましい。さらにＲaが
【化５２】 から成る群から選択される、さらにＷが、Ｎ+（Ｃ1-4ア
ルキル）Ｒeであり、ここでＲeはＲqでモノ置換された
メチルであり、Ｗ’がＮ+Ｒeであり、そしてＸが、Ｒc
がＲqでモノ置換されたエチルであるＮＲcである化合物
は更に好ましい。この化合物の内、Ｒaが
【化５３】 から選択されるもの、又はＲaが
【化５４】 から成る群から選択されるもの、又はＲaが
【化５５】 から成る群から選択されるもの、又はＲがβ−メチル若
しくは水素であるものは、それぞれ更に好ましい。又、
本発明は、製薬的に許容できる担体及び重量基準で０．
１％乃至約９９％の式（Ｉ）の活性材料を含んで成るヒ
ト若しくは動物における細菌感染を治療するための組成
物を提供する。さらに、阻害的に有効な量のＤＨＰ阻害
剤を含んで成る、組成物を提供する。該ＤＨＰ阻害剤が
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸であるものは好ましい。
【００１６】一般式Ｉの化合物の製造は３段階合成スキ
ーム、ついで保護基の除去により実施できる。第１合成
段階の目的は、一般式Ｉのカルバペネムの２−位置換基
に変換できる基体９−フルオレノン化合物をつくること
である。第２合成段階の目的は基体９−フルオレノンを
カルバペネムに結合することである。最後に、第３合成
段階の目的は９−フルオレノンに望むＲa を置換するこ
とである。この第３合成段階は、種々のＲa 置換基の性
質に従って、第１合成段階中またはその後、または第２
合成工程後に実施できる。
【００１７】流れ図Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは第１段階合成を示
す。流れ図Ｅ、Ｆは２種の第２段階合成を示す。第３段
階合成は選んだＲa により変化し、したがって流れ図
Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊに示される。
【００１８】１−、５−、６−、７−、または８−置換
フルオレノンを次のスキーム（流れ図Ａ、Ｂ、Ｃ）に記
載する。一般経路は望むフルオレノン環系をつくり出す
ため閉環に必要な２−カルボン酸基、および望むフルオ
レノンに仕上げるための他の官能基およびカルバペネム
に結合するのに必要な官能基を含む適当に置換したビフ
ェニルの製造を含む。
【化５５】
【００１９】流れ図Ｄは、類似の化学を使う１，７−二
置換−９−フルオレノン製造経路を示唆している。Ｄ２
およびＤ４の置換パタンを変えることにより、異なる二
置換フルオレノンを得ることができる。Ｄ９またはＤ１
０のカルボン酸メチルをヒドロキシメチル、アルデヒ
ド、カルボキシアミド、またはニトリル置換基に変換で
きる。
【００２０】
【化５６】
【化５７】
【００２１】
【化５８】
【化５９】
【００２２】
【化６０】
【化６１】
【００２３】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【００２４】第１合成段階でつくった望むフルオレノン
を次の二つの可能な経路の一つを使い、第２段階でカル
バペネムに結合させる。１）アセトキシアゼチジノン中
間物に結合させ、ついでカルバペネムにWittig環化す
る、または２）カルバペネムトリフラートに直接結合さ
す。流れ図Ｅは第１の方法を記載し、流れ図Ｆはカルバ
ペネムへの直接結合を記載している。
【００２５】流れ図Ｅで、Ｃ８のような適当に置換した
３−アセチル−９−フルオレノンのシリルエノールエー
テルを、ルイス酸触媒を使い既知のアゼチジノンＥ１
〔P.J.Reider、E.J.Grabowski 、Tetrahedron Letters
、２３巻、２２９３頁（１９８２年）；K.Hirai 、Y.I
wano 、K.Fujimoto、Heterocycles、１７巻、２０１頁
（１９８２年）〕に結合し、アゼチジノン中間物Ｅ２を
得る。アゼチジノンＥ２を経路Ｂに従って、アゼチジノ
ン窒素をアリルオキサリルクロリドでアシル化し、生成
オキサルイミドを亜リン酸トリエチルと反応させてイリ
ド中間物とし、これを少量のヒドロキノンの存在または
不在でキシレン中９０〜１４０℃で１〜４時間加熱して
カルバペネムＥ３を得る。一方、経路Ａに従い、Ｅ２と
グリオキシル酸アリルとを縮合させ、生成ヘミアミナー
ルを塩化チオニル／２，６−ルチジンで塩素化し、つい
でトリフェニルホスフィンと反応させ、重炭酸ナトリウ
ムと反応させ、最後に生成したイリド中間物をキシレン
中９０〜１４０℃で１〜４時間加熱し環化しカルバペネ
ムＥ３を得る。必要ならば、中間物Ｅ３で、ヒドロキシ
メチルのような前駆体置換基からの置換基Ｒa の最終仕
上を遂行できる。ついで保護基を除去すると一般式Ｉの
最終化合物を与える。上記最終仕上げおよび脱保護をさ
らに詳しく以下で記載する。
【００２６】流れ図Ｅで、異性体２−メチルカルボニル
Ｃ８を使うと、カルバペネムがフルオレノンの２−位に
結合しているカルバペネムＥ３の相当する２−フルオレ
ノン誘導体を与える。異性体２−メチルカルボニルＣ８
は、流れ図Ａ、Ｂ、Ｃの工程で適当に置換したビフェニ
ルを使うことにより得られる。
【００２７】
【化６５】
【化６６】
【００２８】流れ図Ｆは別の第２段階合成、すなわち基
体フルオレノンのカルバペネムの２−位への結合を示
す。この合成はカルバペネムトリフラートと適当に置換
したアリールスタナンとの間のパラジウム触媒クロスカ
ップリング反応を含み、この方法は米国特許出願485,09
6(１９９０年２月２６日出願）に記載されている。この
合成を応用するには、まずブロモ−９−フルオレノン
（たとえばＦ３）をトリメチルスタニル−９−フルオレ
ノン（たとえばＦ４）に変形する必要がある。上記ブロ
モ化合物、ヘキサメチルジスズ、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）、トリフェニルホス
フィンをトルエン中１１０℃で反応させることにより上
記変形を遂行する。流れ図Ｆで、２−オキソカルバペネ
ムＦ１をトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフ
ルオロメタンスルホニルクロリドのような適当なトリフ
ルオロメタンスルホニル源と、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミンなどのような有機窒素塩基の存在で、
テトラヒドロフランのような極性非プロトン溶剤中で反
応させる。トリエチルアミンなどのような有機窒素塩基
を反応溶液に加え、ついで直ちにトリメチルシリルまた
はトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナートの
ようなシリル化剤を加えトリフラート中間物Ｆ２を得
る。ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリジノンなどのよう
な非プロトン極性配位溶剤を加える。ついで、トリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／クロロホル
ム、酢酸パラジウムなどのようなパラジウム化合物、所
望によりトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、
トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィ
ンなどのような適当に置換したフェニルホスフィン、ス
タナンＦ４を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛などのよ
うな金属ハロゲン化物を加え、反応溶液を０〜５０℃の
ような適当な温度に加温し、数分から４８時間のような
適当な時間かきまぜる。当該技術で既知の通常の単離／
精製の方法論によりカルバペネムＦ５を得る。Ｆ５の相
当する２−（９−フルオレノン）位置異性体は、Ｆ３に
相当する２−ブロモ−９−フルオレノンから出発し、同
様にして合成できる。２−ブロモ−９−フルオレノンは
流れ図Ａ、Ｂ、Ｃの工程に従って適当な置換ビフェニル
から誘導される。
【００２９】一般にいって、流れ図Ｆに示した合成の一
層温和な条件は、流れ図Ｅに示した合成よりも、９−フ
ルオレノンを結合させる場合に一層広い範囲の官能基Ｒ
a の存在を許す。しかし、ある場合には、保護形または
前駆体形でスタナンＦ４のＲa 置換基を導入するのが有
利である。前駆体置換基、たとえばヒドロキシメチルか
らＲa の最後の仕上はカルバペネム中間物Ｆ５で遂行で
きる。ついで保護基を除くと、一般式Ｉの最終化合物を
与える。
【００３０】アゼチジン−２−オンＥ１はカルバペネム
製造においてよく知られた化合物である。Ｅ１をつくる
のに有用な種々の合成スキームは当業者が想像できる。
この中間物の製造工程は P.J.Reider 、E.J.Grabowski
、Tetrahedron Letters 、２３巻、２２９３頁（１９
８２年）および K.Hirai、Y.Iwano 、K.Fujimoto、Hete
rocycles、１７巻、２０１頁（１９８２年）に記載の操
作に類似である。
【００３１】２−オキソカルバペネム中間物Ｆ１の製造
工程は当業者によく知られており、D.G.Melilla ら、Te
trahedron Letters 、２１巻、２７８３頁（１９８０
年）、T.Salzmannら、J.Am.Chem.Soc.、１０２巻、６１
６１頁（１９８０年）、L.M.Fuentes 、I.Shinkai 、T.
N.Salzmann、J.Am.Chem.Soc.、１０８巻、４６７５頁
（１９８６年）に詳細に説明されている。上記合成はま
た米国特許第4,269,772 号、第4,350,631 号、第4,383,
946 号、第4,414,155 号（全てMerck and Co. 、Inc.に
譲渡された）に記載されている。
【００３２】前駆体置換基、たとえばヒドロメチルから
Ｒa の最終仕上はカルバペネム中間物Ｆ５で遂行でき
る。流れ図Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊは代表的操作を示す。流れ図
Ｇは型Ｉａ陽イオン置換基導入の１段階法を記載し、ト
リフラートを発生させ求核置換を行うため求核性窒素塩
基２．５当量を利用する。流れ図Ｈに示した別法は、非
求核性塩基とトリフルオロメタンスルホン酸無水物を利
用し、トリフラートＨ１を発生させ、ついで求核性窒素
塩基で処理して求核置換を行なう２段階法を記載してい
る。流れ図Ｉ、Ｊは型Ｉｂ陽イオン置換基導入のための
合成を示す。ヒドロキシメチルのような前駆体置換基か
らＲa の仕上および保護基の除去による一般式Ｉの最終
化合物の形成に関する議論を次に述べる。
【００３３】
【化６７】
【化６８】
【００３４】
【化６９】
【化７０】
【００３５】
【化７１】
【化７２】
【００３６】流れ図で示した一般合成はカルバペネムの
６−位の保護１−ヒドロキシエチル置換を示している。
最後の脱保護後、１−ヒドロキシエチル置換基が得ら
れ、大部分の場合これが好ましい。しかし、ある種の２
−側鎖の選択においては、代りに６−（２−フルオロエ
チル）残基の選択によって、分子全体において好ましい
性質の最終的均衡を増加できる。この発明の範囲内であ
る６−フルオロアルキル化合物の製造は、カルバペネム
抗菌化合物の製造技術でよく知られた技術を使い簡単な
方式で実施される。たとえば、J.G.deVries ら、Hetero
cycles、２３巻（８号）、１９１５頁（１９８５年）；
BE 900 718A（Sandoz) ；日本特許公報第6-0163-882-A
（三楽オーシャン）参照。
【００３７】この発明の化合物においては、Ｒa 置換基
の一つは型Ｉのものでなければならない。一般問題とし
て、抗−MRSA／MRCNS 活性は、フルオレノン核により独
特に与えられる分子全体の立体配置により生じると推定
される。型Ｉの置換基は分子に対し一層大きい抗−MRSA
／MRCNS 活性を与える。流れ図Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊは望む型
ＩのＲa 置換基の若干の発生法を記載している。
【００３８】型IIのＲa 置換基は、化学的におよび与え
る生物学的性質に関し型ＩのＲa 置換基とは区別でき
る。関連化合物において、型II置換化合物は一層大きい
水溶解度とＣＮＳ副作用に対し減少した効力を与える。
化合物全体に対し改良された水溶解度を与える傾向のあ
る置換基は有用なことがわかっている。それにより化合
物の輸送を改良するからである。かなりの数および範囲
の型IIの置換基を記載してきたが、その薬化学に関連し
た置換基の生物学的性質に基づき、上記のすべてはこの
発明の一部分であることが意図されている。
【００３９】この発明の化合物においては、要求される
型ＩのＲa 置換基と任意の型IIのＲa 置換基を一緒にで
きるから、１個の置換基では達成できない望む特質の組
合せを最終の分子全体で得ることができる。すなわち増
加した水溶解度と共に改良された抗−MRSA／MRCNS 活性
を得ることができる。
【００４０】この発明の化合物で使う型ＩのＲa 置換基
は四級窒素基を含むことができ、これらはＩで記載のよ
うに環式および非環式の両者を含む。すでに指摘したよ
うに、置換基Ｒa の一つ（しかし一つ以上ではない）は
型Ｉで定義した群から選ばれる１員でなければならな
い。所望により、残りの置換基の一つまたはせいぜい三
つは、型IIで定義した群から選ばれる１員である。たと
えば、７−位のＲa が型Ｉであり、１−位のＲa は型II
であり、残りの置換基は水素である。
【００４１】一般式１の好ましい化合物においては、R1
は水素である。さらに好ましくは、R1が水素であり、R2
は(R)-CH3CH(OH)-または(R)-CH3CH(F)- である。最も好
ましい場合には、R1が水素で、R2が(R)-CH3CH(OH)-であ
る。R=H がふつうは好ましいが、R=CH3 が改良された化
学安定性、水溶解度、または薬物動態学的挙動を与え得
る場合がある。置換基R=CH3 はどちらの立体配置、すな
わちα−またはβ−立体異性体であることができる。さ
らに、一般式Ｉの好ましい化合物においては、合計２個
までのＲa 置換基で、３−（９−フルオレノン）の１
−、６−、７−、または８−位または２−（９−フルオ
レノン）の４−、６−、または７−位は水素以外であ
る。さらに好ましくは、Ｙはｂ、（９−フルオレノン）
−３−イル置換基である。
【００４２】好ましい型Ｉａ置換基は次のものを含む：
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】 式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲc である。型Ｉａの構造
において、Ｒc が不定の位置をもつことが示されている
場合は、Ｒc は環のどの炭素にでも結合する。
【００４３】好ましい型Ｉｂ置換基は次のものを含む：
【化７７】
【化７８】
【化７９】
【化８０】 式中、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲc であり、Ｘ′はＯまた
はＳである。型Ｉｂの構造において、Ｒc および（また
は）Ａ′が不安の位置で示されているときは、それらは
独立に環のどの炭素原子にも結合する。
【００４４】好ましいＩｃ置換基は次のものを含む： -Ap-+ N(CH3)3 , -Ap-+ N(CH2CH3)3 , -Ap-+ N(CH3)2CH2R q -Ap-+ N(CH2CH3)2CH2CH2R q ,
【化８１】 式中、ＷはＯ、Ｓ、NRe 、N(O)Ｒe 、SO、SO2 、または
N+ (Re )2で、Ｗ′はN+ R e またはＮＯである。型Ｉ
ｃの構造において、Ｒq が不定の位置で示されていると
きは、Ｒq は環の炭素原子のどれにも結合する。
【００４５】好ましい型Ｉｄ置換基は次のものを含む：
【化８２】 型Ｉｄの構造において、Ｒq および（または）Ａ′q が
不定の位置で示されているときは、それらは環のどの炭
素原子にも結合する。ここでＲc 置換基は、フルオレノ
ンイル環の型ＩａまたはＩｂ置換基上の適当な別の置換
基を表わすことが意図されている。上記からわかるよう
に、これらの型ＩａまたはＩｂ置換基はヘテロ原子を含
む単環式または２環式芳香族基である。この但の一次置
換基に対し、さらに適当な置換基はカルバペネム技術に
おいて容易に見出すことができる。たとえば、型Ｉａま
たはＩｂ置換基に対する適当な置換基は一般に米国特許
第4,729,993 号（Merk and Co.に譲渡された) 、または
米国特許第4,746,736 号（Bristol-Myers Co. に譲渡さ
れた）に記載されている。
【００４６】一般的に、Ｒc は同一かまたは異なること
ができ、上記群から独立に選択できる。１個の上記置換
基が好ましいが、Ｒa 上に２個までの上記置換基を使う
場合がある。たとえば複数の置換基を使うことにより特
定の置換基の効果を増すことが望ましい場合がそうであ
る。Ｒc の特定の選択は状況による。たとえば、特定の
Ｒc は窒素陽イオンに特定の安定性を与え得る。他の場
合、特定のバクテリアに対する分子全体の抗菌活性を増
すことが知られている置換基を使うことが望ましいこと
がある。たとえば、また水溶解度または作用時間のよう
な若干の他の性質を改良することが知られている置換基
を使うことがある。ここでＲc の範囲は、型Ｉａまたは
Ｉｂ置換基に結合する別の置換基の２種の特別の型を含
む。第１の型のＲc は環炭素に結合するものであり、第
２の型のＲc は中性の環窒素に結合するものである。当
業者は広い範囲の有機置換基をＲcとして適当に使える
ことを容易に認識できる。また、当業者はＲc の一目
的、すなわち炭素置換に有用な -NRy R Z 基を含め若干
の置換基は他の目的、すなわち窒素置換には同じように
有用でないこともわかる。
【００４７】環炭素原子に結合する好ましいＲc は -NH2, -SCH3, -SOCH3, -CH2OH, -(CH2)2OH, -OCH3, -CO
OMb , -CH2COOMb , -CH2CH2COOM b , -CH2SOCH3, -CH2S
CH3, -SO3Mb , -CH2SO3Mb , -CH2CH2SO3M b ,-Br, -Cl,
-F, -I, -CH3, -CH2CH3, CH2CONH2, CH2CON(C1-C4 alk
yl)2 である。ただしＭD は上記で定義した通りであ
る。中性の窒素原子に結合する好ましいＲc は -CH2OH,
-(CH2)2OH, -CH2COOMb , -CH2CH2COOM b , -CH2SOCH3,
-CH2SCH3,-CH2SO3M b , -CH2CH2SO3M b , -CH3, CH2CH
3, CH2CONH2, CH2CON(C1-C4 alkyl)2である。ただしＭ
b は上記で定義した通りである。
【００４８】各型ＩａまたはＩｂ置換基は、水素以外の
２個以下のＲc 置換基をもつことが好ましい。そこで、
型Ｉａ置換基に対し上で示した式は、２個までのＲc 置
換基をもち、残りは勿論水素である。さらに、型Ｉｂ置
換基に対する式も２個までのＲc を許す。これらの式に
より、先に挙げた特定の構造は各単環式または２環式基
に対し２個以下のＲc をもつと解釈すべきである。同様
に、型ＩｃまたはＩｄ置換基に対しても、単環式または
２環式基は１個のＲq 置換基以下をもつことが好まし
い。
【００４９】Ｒd の範囲は型ＩｂまたはＩｄ置換基に結
合する別の置換基の単一型を含む。Ｒｄ置換基は、芳香
族であるかまたはそうでない陽イオン窒素に結合する。
陽イオン窒素原子に結合する好ましいＲd は水素、C
H3 、CH2CH3、CH2CH2CH3 、CH2COOM b 、CH2SO3M b 、N
H2 、 O(-) である。ただしＭb は上記で定義した通り
である。式で示した型Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄの置換基は、こ
れらの置換基に対しては正荷電状態を示す。窒素に結合
したプロトン水素原子をもつために陽イオンである上記
置換基のあるものは、上記水素原子の不在のためにある
条件では中性置換基として存在もできることを理解すべ
きである（すなわち、複素環の型に依存し、型Ｉｂでは
Ｒd がないとき、型ＩｃではＲw がないとき、型Ｉｄで
は０〜１のＲd のとき）。上記型Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩ
ｄの置換基が与えられた物理状態で主として陽イオンか
または中性であるかは、当業者によく知られた酸−塩基
化学の原理に支配される。たとえば、中性形対陽イオン
形の特定の比はアミンの塩基性度と溶液の酸性度に依存
する。上記置換基がプロトン化四級化状態であるとき
は、化合物は電荷に関し内部的に釣合った双性イオンと
して、または外部的に釣合ったアンモニウム塩として存
在する。たとえば、型Ｉｂ置換基にＲd がないときは、
上記置換基は中性である（窒素に正荷電はない）。上記
置換基を含む化合物は典型的には塩（Ｍはアルカリ金
属）としてこの形で製造され、中性形で溶液中に存在で
きる。しかし、条件に依存し、中性型Ｉｂ置換基を含む
化合物は、Ｒdが存在し水素原子である四級化プロトン
化置換基を含む相当する化合物と平衡にあることがで
き、またそれを示す式で表わすこともできる。さらに、
同一化合物がたとえば強鉱酸の化学量論量の存在で水溶
液中におけるように、完全にプロトン化四級化形のＩｂ
置換基で存在できる。上記型Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄの置換基
のプロトン化（陽イオン）形と非プロトン化（中性）形
の両者はこの発明の範囲内であることが意図されてい
る。
【００５０】適当なＡスペーサー残基は -CH2-, -CH2-C
H2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -OCH2CH2-,
-SOCH2-, -SO2CH2-, -SCH2CH2-, -SOCH2CH2-, -SO2CH2C
H2-,-NHCH2CH2-, -N(CH3)CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2CH2-,
-CONHCH2CH2-, -SO2NHCH2CH2-, -COCH2-, -CH=CHCH2-,
-CH2OCH2CH2-. を含む。好ましくは、ＱがＯ、Ｓ、N
H、または N(C1-4 アルキル) のときは、ｎは２−６で
ある。適当なＡ′は上記Ａで列挙したものである。さら
に、Ａ′は適当に -O-, -S-,-NH-, -SO2-, -SO2NH-, -C
ONH-, -CH=CH-, -CH2S-, -CH2NH-, -CONHCH2-, または
-SO2NHCH2- であることができる。
【００５１】型Ｉの陽イオン置換基は一般に９−フルオ
レノンに結合させ、ついでこの９−フルオレノンをカル
バペネムに結合する。便利には、９−フルオレノン側鎖
は、望む陽イオン置換基に仕上げられる前駆体置換基を
もつよう合成すべきである。前駆体置換基は望む特定の
Ｒa に従って変化する。たとえば、そのような前駆体置
換基の一つはヒドロキシメチルのような−Ａ−OHであ
る。
【００５２】ヒドロキシメチル前駆体置換基は、そのヒ
ドロキシルをヨージドのような（−Ａ−Ｉ) 活性脱離基
Ｚに変え、ついで望む窒素含有芳香族化合物と反応させ
ることにより、型Ｉａの陽イオン置換基にすることがで
きる。さらに特に、残基−Ａ−に脱離基をつくり、つい
でこの脱離基を上記型の陽イオン置換基で交換するの
に、２種の操作を利用できる。
【００５３】第１の操作では、トリエチルアミンの存在
でメタンスルホニルクロリドで処理することにより、−
Ａ−OHのヒドロキシル基をメタンスルホナート基に変換
できる。適当な溶剤、たとえばジクロロメタンを使い、
低温で反応を行なう。ついで、自身良好な脱離基である
メタンスルホナート中間物を、適当な溶剤、たとえばア
セトン中で低温または室温でヨウ化ナトリウムで処理す
ることにより、反応性ヨージド誘導体に変換できる。一
方、当該技術で既知の一般法により、ヒドロキシル基を
直接ヨージド基に変換できる。たとえば、ジメチルホル
ムアミドのような適当な溶剤中低温または室温でヒドロ
キシル基をメチルトリフェニルホスホニウムヨージドで
処理すると、直接望むヨージドが得られる。一旦ヨージ
ドが形成されたら、ヨージドを望む窒素含有化合物、た
とえばピリジンのようなヘテロ芳香族化合物で処理する
ことにより、陽イオン置換基を導入できる。反応はアセ
トニトリルのような適当な溶剤中でほぼ室温で進む。反
応混合物に過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀の添
加により、この交換反応を容易にすることもでき、この
場合低温がしばしば望ましい。
【００５４】第２の操作では、−Ａ−OHの水酸基を反応
性トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）基
に変えることができる。しかし、このような活性化基は
常法では単離できないが、反応系内で形成し、使用でき
る。そこで、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジ
ン、または２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリ
ジンのような立体障害のある非求核性塩基の存在で、ジ
クロロメタンのような適当な溶剤中でわずかに過剰のト
リフルオロメタンスルホン酸無水物でヒドロキシル基を
処理すると、トリフラート活性化基を生成する。フルオ
ロスルホナート基を類似の方式で製造できる。ついで、
反応系内で上記トリフラートと望む窒素含有化合物とを
低温で反応させることにより、陽イオン基を導入でき
る。ある場合には、トリフラート活性化基の形成に塩基
として反応する窒素含有化合物を使うことが可能であり
望ましい。この場合、上記条件下反応する窒素化合物少
なくとも２当量の存在でトリフルオロメタンスルホン酸
無水物でヒドロキシル基を処理すると、陽イオン置換基
を与える。
【００５５】上記はアルキルおよび置換アルキルスルホ
ナート、アリールおよび置換アリールスルホナート、ハ
リドのような適当な脱離基の代表である。ふつうのスル
ホナート脱離基はメタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−トリ
イソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシである。好ましいハロ脱離基はブロモ、ヨード
である。このアルキルおよびアリールスルホナート脱離
基は、塩化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使い、
上記の一つと類似の経路で製造できる。好ましいハロ脱
離基はブロモ、ヨードである。
【００５６】陽イオン置換基が置換基Ｒc をもつとき
は、上記置換基を与える最も容易な方法は、上記製造法
において反応物として既に望む置換基をもつ窒素含有化
合物を使うことである。上記置換化合物は容易に入手で
きる原料であるかまたは既知の文献の方法を使い簡単な
方式で製造できる。
【００５７】９−フルオレノン環上の中性前駆体置換基
の芳香族窒素の四級化によって、型Ｉｂの陽イオン置換
基を製造できる。中性前駆体置換基の例は -CONHCH2-(2
−ピリジル）、-CONHCH2-(４−ピリジル）、または -SO
2CH2-(４−ピリジル）である。この窒素化合物を不活性
有機溶剤（たとえば CH2Cl2)中で約０℃〜室温でアルキ
ル化剤Ｒd −Ｇと反応させることにより、四級化を遂行
する。上記式中、Ｒdは上で示した通りであり、Ｇはヨ
ージド、ブロミド、メシラート（メタンスルホナー
ト）、トシラート（ｐ−トルエンスルホナート）、また
はトリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）の
ような脱離基である。一方、適当な溶剤（たえば CH2Cl
2 または CH3CN )中でほぼ室温で３−クロロ過安息香酸
のような酸化剤（Ｎ−オキシドを与える）またはＯ−
（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）
ヒドロキシルアミンのようなアミジン化剤（Ｎ−アミノ
誘導体を与える）と反応させることにより、芳香環窒素
を四級化できる。さらに、塩基性芳香環窒素のプロトン
化によって、中性前駆体置換基を陽イオンにすることが
できる。中性前駆体を適当な無機酸または有機酸、たと
えば塩酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、または安息香酸
で処理することにより、上記を遂行できる。カルバペネ
ムのＣ−３カルボキシルを含めて分子内の他の場所のカ
ルボン酸官能基によって、プロトン化を遂行することも
できる。中性前駆体置換基は、カルバペネムへの結合時
に９−フルオレノン環に既に結合していることができ
る。またはカルバペネムに結合後一層簡単な前駆体から
つくることができる。仕上げるための前駆体置換基の例
はヒドロキシメチルのような−Ａ′−OHである。一つの
示唆した合成においては、ヒドロキシルを上記のように
ヨードのような反応性脱離基に変換できる。ついで、こ
のヨージドを求核交換反応で、CH2SH または CH2NH2 の
ような求核性側鎖置換基をもつ窒素含有芳香族化合物と
反応させる。この交換反応では、反応性求核試薬は側鎖
置換基であって、芳香環窒素ではない。この反応の適当
な基質は２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミ
ノピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、または４
−（メルカプトメチル）ピリジンである。不活性有機溶
剤たとえば塩化メチレン中で約０℃〜室温で、トリエチ
ルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような非
求核性塩基の存在で反応を実施する。ついで、上記のよ
うな四級化またはプロトン化は型Ｉｂの陽イオン置換基
を与える。前駆体−Ａ′−OH（たとえばヒドロキシメチ
ル）からはじまり型Ｉｂの陽イオン置換基の第２の示唆
した合成は、アルコールをアルデヒドに酸化し、ついで
適当な窒素含有芳香族置換試薬でWittig型オレフィン化
をし、最後に四級化することからなる。上記酸化は、塩
化オキサリル−ジメチルスルホキシドを使い、ついでト
リエチルアミンを使うSwern 酸化により便利に遂行でき
る。溶剤として塩化メチレン中で−７０〜０℃で反応を
行う。アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのよ
うな極性溶剤中でほぼ室温で、アルデヒドと望むWittig
試薬を反応させることにより、Wittig反応を行う。適当
なWittig試薬はピリジルメチレントリフェニルホスホラ
ン、キノリルメチレントリフェニルホスホラン、チアゾ
リルメチレントリフェニルホスホランを含む。ついで上
記のような四級化またはプロトン化は、型Ｉｂの陽イオ
ン置換基の合成を完結する。望む型Ｉｂの特定のＲaに
依存し、有機化学者に明らかなように、多くの他の合成
スキームを使用できる。
【００５８】交換反応に使う窒素含有化合物が脂肪族ア
ミン（すなわちNRy R z R w ) である以外は、型Ｉａ置
換基で記載したものと類似の方式で型Ｉｃ陽イオン置換
基を製造できる。しかし、アミノ基を９−フルオレン核
に直接結合する場合は（すなわち、-ApN+ R y R z R
w 、p=0)、カルバペネム系に導入前に９−フルオレノ
ンにアミンを結合するのが最も便利である。上記アミン
が一級または二級のときは、９−フルオレノンをカルバ
ペネムに結合する工程中アミンを適当なアミン保護基で
保護する必要がある。三級アミンは保護を必要としない
が、型Ｉｂ陽イオン置換基で記載のように四級化または
プロトン化できる。
【００５９】型Ｉｄ陽イオン置換基は、９−フルオレノ
ン環上の適当な中性前駆体置換基の非芳香環窒素の四級
化またはプロトン化により製造できる。四級化またはプ
ロトン化は型Ｉｂ置換基で記載したようにして遂行す
る。型Ｉｂ置換基の場合のように、中性前駆体はカルバ
ペネムに結合時に９−フルオレノン環にすでに結合して
いることができ、またはカルバペネムに結合後９−フル
オレノン環上の簡単な前駆体置換基から中性前駆体を仕
上げることができる。中性前駆体置換基の例は、-CONH
(３−キヌクリジニル）、 -CO〔４−（Ｎ−メチルピペ
リジニル）〕、-SO2CH2CH2〔２−（Ｎ−メチルピロリジ
ニル）〕、-SO2〔１−（４−メチルピペラジニル）〕、
-CH2〔１−（４−メチルピペラジニル）〕である。ヒド
ロキシメチルのような簡単な置換基から中性前駆体置換
基を仕上げることは、適当な試薬を使い型Ｉｂ置換基で
記載したものと類似の方式で遂行でき、あとで四級化ま
たはプロトン化する型Ｉｄ非芳香環窒素残基を導入す
る。
【００６０】型IIの好ましいＲa はヒドロキシメチルの
ようなヒドロキシルを一置換したC1-4アルキル、ホルミ
ル、-COOM のようなカルボキシル、-CONH2のようなカル
バモイル、-CH=NOH のようなヒドロキシイミノメチル、
またはシアノである。
【００６１】この好ましい置換基に関しては、流れ図
Ａ、Ｂ、Ｃに示すように９−フルオレノン環の１−、５
−、６−、７−、８−位のいずれでもヒドロキシメチル
を得ることができる。流れ図Ａは１−置換異性体の合成
を示す。Ｂ６の適当な異性体から出発し、流れ図Ｂの操
作に従って、５−、６−、７−、または８−位にヒドロ
キシメチルを得ることができる。異性体Ｂ６のメチルを
三酸化クロムで酸化したとえばカルボキシルにでき、Ｎ
−ブロモスクシンイミドでブロモメチルにできる。酸化
条件が次のカルバペニムと相容れないから、前駆体置換
基メチルの酸化はカルバペネムに結合前に行うのが有利
である。生成５−、６−、７−、または８−カルボキシ
またはブロモメチル置換−９−フルオレノンをさらに仕
上げて望むヒドロキシメチル化合物Ｂ９をつくることが
できる。
【００６２】流れ図Ｆに従い、原料Ｆ３としてＡ１１ま
たは異性体Ｂ９を使い、相当するヒドロキシメチル置換
Ｆ５が得られる。一方、ヒドロキシメチル置換基の別の
好ましい型IIＲa 置換基への仕上は、９−フルオレノン
側鎖のカルバペネムへの結合前に次に記載のように実施
できる。ある場合には、特定のＲa 置換基に依存し、９
−フルオレノン側鎖のカルバペネムへの結合後、上記仕
上をＦ５で実施もできる。前述のように、Ｆ５の相当す
る２−（９−フルオレノン）位置異性体は、Ｆ３の適当
な２−ブロモ−９−フルオレノン異性体から出発し同様
に製造でき、上記２−ブロモ−９−フルオレノン異性体
は流れ図Ａ、Ｂ、Ｃに示した工程に従って適当に置換し
たビフェニルから誘導される。
【００６３】９−フルオレノン上の好ましいホルミル置
換基は、Swern 酸化で記載したように、Ａ１１または異
性体Ｂ９のヒドロキシメチル置換基から得られる。たと
えば、活性剤として塩化オキサリル−ジメチルスルホキ
シドを使い、異性体Ｂ９を塩化メチレン中で−７０℃か
ら室温で酸化する。明らかに、生成ホルミル置換基の位
置は異性体Ｂ９のヒドロキシメチル置換基の位置に依存
する。
【００６４】９−フルオレノン上の好ましい -CH=NOH置
換基は、上記ホルミル置換基から便利に得ることができ
る。適当な溶剤中で室温でホルミル置換化合物をヒドロ
キシルアミンに単にさらすことにより、上記を遂行でき
る。
【００６５】９−フルオレノン上の好ましいシアノ置換
基は、上記 -CH=NOH置換基から得られる。溶剤中−７０
℃で -CH=NOH置換化合物をトリフルオロメタンスルホン
酸無水物とトリエチルアミンで脱水する。
【００６６】９−フルオレノン上の好ましい-COOM 置換
基は、異性体Ｂ９のヒドロキシメチルから得られる。た
とえば、異性体Ｂ９を Jones試薬で酸化し、ヒドロキシ
メチル置換基をカルボキシル基に変換する。 Jones試薬
による酸化はカルバペネムとは相容れないから、カルバ
ペネムとの結合前に行うのが最適である。結合前に、カ
ルボキシル基をそのｐ−ニトロベンジルエステルとして
保護する。ｐ−ニトロベンジルブロミドとトリエチルア
ミンでアルキル化により、上記保護を行う。１−置換異
性体はＡ７の類似の保護により製造できる。最終工程で
水素化分解により脱保護を行い、望むナトリウムまたは
カリウム塩を得る。
【００６７】９−フルオレノン上の好ましいカルバモイ
ル置換基は、上記のようにヒドロキシメチルを Jones試
薬で相当するカルボン酸に酸化することにより、異性体
Ｂ９から得られる。ついで、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、アンモニアと有機溶剤中
で室温で接触させることにより、Ａ７のこのカルボキシ
ルを、-CONH2に変換する。勿論、アンモニアの代りに相
当する置換アミンを使うと、置換アミドが得られる。
【００６８】上記の他に、型IIの適当なＲa は次のもの
を含む： -OCH3 -OCH2CH2OH -OCH2CO2Na -F -CF3 -Br -Cl -OH -I -OCONH2 -OCOCH3 -SOCH3 -SCH3 -SCH2CH2OH -SO2CH3 -SO2NH2 -SOCH2CH2OH -NHCHO -SO2N(CH3)2 -NHCO2CH3 -NHCOCH3 -CN -NHSO2CH3 -COCH3 -CHO -CH=NOH -COCH2OH -CH=NOCH2CO2H -CH=NOCH3 -SO2CH2CH2OH -CH=NOCMe2CO2H -CH=NOCMe2CO2Me -CO2CH2CH2OH -CONH2 -CONHCH3 -CON(CH3)2 -CONHCH2CN -CONHCH2CONH2 -CONHCH2CO2H -CONHOH -CONHCH3 -tetrazolyl -CO2Na -SCF3 -PO3NaH -CONHSO2Ph -CONHSO2NH2 -SO3Na -SO2NHCN -SO2NHCONH2 -CH=CHCN -CH=CHCONH2 -CH=CHCO2Na -C≡C-CONH2 -C≡C-CN -CH2OH -CH2N3 -CH2CO2Na 及び -CH2I ．
【００６９】上記製造法において、カルバペネムの３−
位のカルボキシル基および８−位のヒドロキシル基は、
最終生成物をつくるまで保護基により封鎖されて残る。
この保護基は容易に除去できる。すなわち、分子の残り
の部分を開裂しないまたは破壊しない操作により除去で
きる。上記操作は化学的および酵素的加水分解、温和な
条件での化学還元剤または酸化剤による処理、フッ化物
イオンによる処理、遷移金属触媒と求核試薬による処
理、接触的水素化を含む。スキームに示した他に、適当
なヒドロキシ保護基Ｐ′は、ｔ−ブチルメトキシフェニ
ルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニルである。スキームに示した他に、適
当なカルボキシル保護基Ｍは、ベンズヒドリル、ｏ−ニ
トロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチ
ル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２
−トリクロロエチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−
ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エ
チル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニ
ル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、ｔ−
ブチルである。多くの他の適当なヒドロキシルおよびカ
ルボキシル保護基が知られている〔たとえば、T.W.Gree
ne、「有機合成における保護基」、John Wiley & Sons
、Inc.、１９８１年（２章、５章）参照〕。
【００７０】常法で脱保護を実施できる。流れ図Ｅに従
ってつくった化合物では、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドと酢酸を使ってまず脱シリルし、ついで２−エ
チルヘキサン酸カリウムまたはピロリジンのような別の
適当な求核試薬を含む溶液中でパラジウム接触反応を使
い脱アリルすることにより、脱保護を実施できる。一
方、流れ図Ｆによりつくった化合物では、脱保護を順次
に行なう。そこで、化合物Ｆ５をまずテトラヒドロフラ
ンのような有機溶剤中で０〜５℃で数分ないし数時間、
酸性水性条件、酢酸または希塩酸などにさらす。得られ
る脱シリルカルバペネムを常法で単離できるが、一層便
利には最終脱保護工程に送る。NaHCO3またはKHCO3 のよ
うな無機塩基またはリン酸ナトリウムのような緩衝液と
１０％Pd／Ｃを添加し、ついで水素化しｐ−ニトロベン
ジル保護基を除去し、一般式Ｉの最終化合物を形成す
る。
【００７１】分子全体は電子的に釣合っていなければな
らない。この発明の化合物では四級窒素が存在するか
ら；つり合う陰イオンが存在する必要がある。これはふ
つうCOOMを COO- にすることにより遂行される。しか
し、Ｍがたとえば製薬上許容されるエステルである場合
は、対イオン（陰イオン）Ｚ- を与える必要があり、ま
たは陰イオン置換基を利用できる。１個以上の四級窒素
が存在する場合には、対イオンを与える必要があり、ま
たは追加の陰イオン置換基を利用する必要がある。四級
窒素がCOOM＝ COO- によってすでに釣合っている場合、
陰イオン置換基を利用することはこの発明の範囲内であ
る。この場合、陰イオン置換基に対し対イオン（陰イオ
ン）を与える必要のあることは理解されよう。しかし、
上記選択のため、多くの適当な陰イオン、陽イオン対イ
オンを利用できることは、医化学者にはよく知られてい
る。
【００７２】上記定義に関し、“アルキル”は直鎖また
は枝分れ鎖脂肪族炭化水素基を意味する。ここで使う
“四級窒素”の用語は、四価陽イオン窒素原子を意味
し、テトラアルキルアンモニウム基（たとえばテトラメ
チルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中の陽イ
オン窒素原子、プロトン化アンモニウム化学種（たとえ
ばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニ
ウム）中の陽イオン窒素原子、アミンＮ−オキシド（た
とえばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、ピリジンＮ
−オキシド）中の陽イオン窒素原子、Ｎ−アミノアンモ
ニウム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）中の陽イ
オン窒素原子を含む。
【００７３】“ヘテロ原子”の用語は、独立に選ばれる
Ｎ、Ｓ、またはＯを意味す。“ヘテロアリール”の用語
は、ここではＲx 基に関して定義され、特定の限定され
た意味を有し、単環式のみを指す。型Ｉ ａ）および
ｂ）の陽イオン基も明らかに単環式および２環式のヘテ
ロアリール基を含むが、“ヘテロアリール”の用語は上
記陽イオン基の定義に関連しては使わない。単環式ヘテ
ロアリールは少なくとも１個の窒素原子をもつ必要があ
り、所望によりせいぜい１個だけの追加の酸素または硫
黄ヘテロ原子が存在できる。この型のヘテロアリールは
ピロール、ピリジン（１個のＮ）、オキサゾール、チア
ゾール、またはオキサジン（１個のＮ＋１個のＯまたは
１個のＳ）である。第１の窒素および酸素または硫黄と
共に追加の窒素原子が存在でき、たとえばチアジアゾー
ル（２個のＮ＋１個のＳ）があるが、好ましいヘテロア
リールは、１個以上が存在する場合に、１個だけの窒素
ヘテロ原子が存在するものである。上記の典型的なもの
はピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン
（２個のＮ）、トリアジン（３個のＮ）である。
【００７４】Ｒx のヘテロアリール基は、常に所望によ
り上で定義したＲq により一置換され；置換は炭素原子
の一つまたはヘテロ原子の一つ上であることができる
が、後者の場合にはある種の置換基の選択は適当でない
ことがある。表Ｉ、II、III 、IVに、この発明の特定の
化合物を列挙した。
【００７５】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
【化８８】
【化８９】
【化９０】
【００７６】
【化９１】
【化９２】
【化９３】
【化９４】
【化９５】
【化９６】
【００７７】
【化９７】
【化９８】
【化９９】
【化１００】
【化１０１】
【化１０２】
【化１０３】
【化１０４】
【化１０５】
【化１０６】
【化１０７】
【００７８】
【化１０８】
【化１０９】
【化１１０】
【化１１１】
【化１１２】
【化１１３】
【化１１４】
【化１１５】
【化１１６】
【化１１７】
【化１１８】
【化１１９】
【化１２０】
【００７９】
【化１２１】
【化１２２】
【化１２３】
【化１２４】
【化１２５】
【化１２６】
【化１２７】
【化１２８】
【化１２９】
【化１３０】
【化１３１】
【化１３２】
【００８０】
【化１３３】
【化１３４】
【化１３５】
【化１３６】
【化１３７】
【化１３８】
【００８１】本発明のカルバペネム化合物は動物及びヒ
ト患者に於て細菌感染症の治療にこれ自体でまたその医
薬的に使用し得る塩及びエステル形として有用である。
“医薬的に使用し得るエステル又は塩”は薬化学者に明
白である本発明の化合物の塩及びエステル形即ち無毒で
且つ該化合物の薬物動態特性、美味性吸収、分配、代謝
及び排出に良好に影響するものを意味する。選択にも重
要である実際上更に実施し易い他の要因は原材料の価
格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び得られ
たかさ薬剤の流動性である。医薬組成物は有効成分から
医薬的に使用し得る担体と混合して得ることが都合が良
い。従って本発明はまた有効成分として本発明の新規な
カルバペネム化合物を使用する医薬組成物及び細菌感染
症の治療方法に関する。
【００８２】上述した医薬的に使用し得る塩は−COOMの
形を用いることができる。Ｍはアルカリ金属カチオン例
えばナトリウム又はカリウムであることができる。Ｍと
して他の医薬的に使用し得るカチオンはカルシウム、マ
グネシウム、亜鉛、アンモニウム又はアルキルアンモニ
ウムカチオン例えばテトラメチルアンモニウム、テトラ
ブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモ
ニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウ
ム等であることができる。
【００８３】上記に示した医薬組成物は無毒性の酸の付
加塩も含まれる。したがって、式Ｉの化合物は無機また
は有機酸から由来する塩の形で使用することができる。
そのような塩類の中には以下のものが含まれる：酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ブチル
酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホ
ン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸
塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸
塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸
塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−
ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ
エート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピ
ン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸
塩及びウンデカン酸塩。
【００８４】本発明の新規なカルバペネム化合物の医薬
的に使用し得るエステルは薬化学者に容易に明白である
ようなものであり例えば米国特許第4,309,438 号、第９
欄６１行〜第１２欄５１行に詳細に記載されるものを含
む。このような医薬的に使用し得るエステルにはピバロ
イルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、イ
ンダニル及びメトキシメチルのような生理学的条件下で
加水分解されるもの及び米国特許第4,479,947 号で詳細
に記載されるものが含まれる。
【００８５】本発明の新規なカルバペネム化合物はCOOM
（Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保護基である）の
形を用いることができる。このような通常の保護基は上
述の合成操作中カルボキシル基を保護的に閉塞するため
に用いられる既知のエステル基からなる。これらの通常
の保護基は容易に除去可能であり、即ち所望される場合
分子の残りの部分の分解又は他の破壊を引き起こさない
方法で除去することができる。このような方法には化学
的及び酵素的加水分解、緩和な条件下化学還元又は酸化
剤による処理、遷移金属触媒及び求核基による処理及び
接触水素添加がある。このようなエステル保護基の具体
例としてはベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、
ｔ−ブチルジフェニルシリル、アセトニル、ｐ−メトキ
シフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルがあ
る。
【００８６】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
これ程ではないがグラム陰性菌に有効な価値のある抗菌
剤であり従ってヒト及び動物薬として有用性が見い出さ
れる。本発明の抗菌剤は医薬としての使用に限定され
ず、工業のあらゆる面で例えば動物飼料の添加剤として
食品の保存に、感染防止に及び細菌の生育阻止が望まれ
る他の工業の系で使用することが可能である。例えば医
用及び歯科用器具上での有害な細菌の増殖を抑え殺菌す
るために及び工業面へ応用するための殺菌剤として例え
ば有害な細菌の増殖を抑えるために水性塗料中や製紙の
白水へ抗菌剤の濃度が０．１〜１００ppm の範囲となる
ように水性組成物中に添加する。
【００８７】本発明の化合物は種々の医薬製剤中に使用
することができる。これらはカプセル粉末溶液又は懸濁
液として使用することができる。これらは種々の方法で
投与することができ主な方法としては局所的又は非経口
的注射（静脈又は筋肉内）による投与があげられる。
【００８８】好ましい投与経路である注射用組成物はア
ンプル又は多回投与用の容器に入れた投薬単位型として
調製することができる。この組成物は懸濁液剤、液剤又
は油性又は水性賦形剤中乳剤の型にすることができ、調
合用薬剤を含有することができる。また有効成分を粉末
にしておき使用時に適当な賦形剤例えば滅菌水で再構成
することもできる。局所用は軟膏、クリーム剤、ローシ
ョン剤、塗布剤又は散剤として親水性又は疎水性基剤中
に調合することができる。
【００８９】投与量は大部分治療すべき対象の症状や体
重並びに投与方法や回数にかなり依存するが注射による
非経口方法が一般的な感染に対して好ましい。しかしな
がらこのような事柄は抗菌剤業界に於て周知の治療法の
原則に従う医者の基礎的な裁量に任されている。感染の
種類及び治療を受ける個人差を別にして、正確な投薬量
に影響するもう１つの要因は選択する本発明の化合物の
分子量である。
【００９０】ヒトへの投与用の組成物は単位投薬量当た
り、液状又は固体を問わず、０．１〜９９％、好ましく
は約１０〜６０％の範囲の有効物質を含有することがで
きる。組成物は一般に約１５〜１５００mgの有効成分を
含有するが一般には約２５０〜１０００mgの範囲の投薬
量を採用することが好ましい。非経口投与の場合投薬単
位は通常滅菌水に純粋な化合物Ｉを溶かしたものあるい
は溶液用を意図した可溶性粉末とする。
【００９１】式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法は静
脈内注入静脈内ボラス又は筋肉内注射による非経口であ
る。成人に対して体重１kg当たり式Ｉの抗菌化合物５〜
５０mgを１日２、３又は４回投与することが好ましい。
好ましい投薬量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１０００mgを１
日２回（b.i.d.) 、３回（t.i.d.) 又は４回（q.i.d.)
投与される。更に詳細には軽度の感染症に対しては投与
量２５０mg t.i.d. 又はq.i.d.が勧められる。非常に感
受性のあるグラム陽性菌に対する中度の感染症に対して
は投与量５００mg t.i.d. 又はq.i.d.が勧められる。抗
生物質に感受性のある上限にある菌に対する重度の生命
に危険のある感染に対しては投与量１０００mg t.i.d.
又はq.i.d.が勧められる。子供に対しては体重１kg当た
り５〜２５mgの投与量が１日２、３又は４回投与される
のが好ましく、通常投与量１０mg／kg t.i.d. 又はq.i.
d.が勧められる。
【００９２】式Ｉの抗菌化合物はカルバペネム類又は１
−カルバデチアペネム類として知られる広範囲の種類の
ものである。天然のカルバペネム類はデヒドロペプチダ
ーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素による攻撃に対し
て感受性がある。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌
剤の効力を低下させることができる。他方本発明の化合
物はこのような攻撃を受けることが著しく少なく、従っ
てＤＨＰ阻害剤の使用を必要としなくてもよい。ＤＨＰ
阻害剤及びカルバペネム抗菌剤との使用は先行技術に開
示されている〔１９７９年７月２４日に出願された欧州
特許出願第79102616.4号（特許第0007614 号）及び１９
８２年８月９日に出願された同第82107174.3号（公告第
0072014 号）参照〕。
【００９３】ＤＨＰ阻害が望ましいか又は必要とする場
合本発明の化合物は前述の特許及び公告された出願に記
載される適当なＤＨＰ阻害剤と併用することができる。
引用した欧州特許出願は本発明のカルバペネム類のＤＨ
Ｐ感受性を定量する方法を定義し、そして適当な阻害
剤、併用組成物及び治療方法を開示する。併用組成物中
式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：１
である。好ましいＤＨＰ阻害剤は７−（Ｌ−２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又
はその有用な塩である。
【００９４】実施例１
【化１３９】 ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロ
キシメチル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリエチルシリルオキシエチル）カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−
（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）カルパペネム−３−カル
ボキシレート（１４３mg、０．４１mmole ）を２mlのＴ
ＨＦに溶解し、窒素下で−７８゜に冷却し、ジイソプロ
ピルアミン（６３マイクロリットル、１．１等量）を加
え、１０分後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（７５マイクロリットル、１．１等量）を加えた。反応
混合物を−７８゜で１５分撹拌した。トリエチルアミン
（６２μｌ、１．１等量）をついで加え、次にトリエチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０８μl
、１．１等量）を加えた。反応混合物を−７８゜で２
０分撹拌した。Pd2(DBA)3 ・CHCl3(８．５mg、０．０２
等量）と、トリス（２，４，６−トリメトキシフェニ
ル）ホスフィン（１７．４mg、０．０８等量）を加え、
ついでＴＨＦ（１ml）中に含まれる３−トリメチルスタ
ニル−１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン（１０
０mg、０．２７mmole ）を加えた。Ｎ−メチルピロリド
ン（３ml）を加え、次にZnCl2(０．４５ml、Et2Oによる
１Ｍ溶液）を加えた。冷却用バスを除き、反応混合物を
速やかに室温まで加温し、０．５時間撹拌した。反応混
合物を、４：１のEt2O／EtOAc ２５mlで稀釈し、pH７の
りん酸塩緩衝液（０．２Ｍ）で洗浄し、ついで水、塩水
で洗浄後、Na2SO4で脱水し、蒸発させて残渣を得、これ
を調整用薄層クロマトグラフィー（３０％EtOAc ／ヘキ
サン溶離）で精製し、生成物（１２８mg、７３％）を得
た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ0.62(q, J=7, CH3-CＨ 2-S
i) ；0.96(t, J=7, CＨ 3-CH2-Si) ；1.32(d, J=7, CH3-
C) ；3.32(m, C-6 H 及び C-1 H) ；4.32(m、 C-5H 及
び CH3-CＨ-)；4.86(S, CH2OH)；5.21, 5.37(2d, J=12,
ArCH2O)；7.13-8.2(m, ArH).
【００９５】実施例２
【化１４０】 ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロ
キシメチル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート 実施例１のトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホ
ネートの代りに、１．１等量のトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホネートを用い、所期の生成物を得
た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ0.096(s, CH3-Si)；1.32
(d, J=7, CＨ 3-C)；3.32(m, C-6 H 及び C-1 H) ；4.32
(m, C-5 H 及び CH3-CＨ-)；4.86(s, CH2OH)；5.21, 5.
37(2d, J=12, ArCH2O)；7.13-8.2(m, ArH).
【００９６】実施例３
【化１４１】 Ｎ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒドロ
キシメチル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリメチルシリルオキシエチル）カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート 実施例１の、３−トリメチルスタニル−１−ヒドロキシ
メチル−９−フルオレノンの代りに、３−トリメチルス
タニル−７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン、ま
た、トリエチルシリルトリフレートの代りにトリメチル
シリルトリフレートの１．１等量を用い、所期の生成物
を得た。1 H-NMR(CDCl3, 200 MHz)：δ0.16(s, CH3-Si) ；1.33
(d, J=7, CH3-C) ；3.30(m, C-6H and C-1 H) ；4.31
(m, C-5 H 及び CH3-CＨ-)；4.74(s, CH2OH)；5.27(AB
q, J=14, ArCH2O) ；7.18-8.04(m, ArH).
【００９７】実施例４
【化１４２】 Ｎ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（７−ヒドロ
キシメチル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリエチルシリルオキシエチル）カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート 実施例１の、３−トリメチルスタニル−１−ヒドロキシ
メチル−９−フルオレノンの代りに、３−トリメチルス
タニル−７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノンを用
い、所期の生成物を得た。1 H-NMR(CDCl3, 200 MHz)：δ0.63(q, J=7, CH3-CＨ 2-S
i) ；0.96(t, J=7, CH3CＨ 2-Si) ；1.30(d, J=7, CH3-
C) ；3.32(m, C-6H及びC-1 H)；4.31(m, C-5 H及び CH3
-CＨ-)；4.72(s, CH2OH)；5.25(ABq, J=12, ArCH2O) ；
7.18-8.04(m, ArH).IR (CH2Cl2, cm-1) ：1778, 1715.
【００９８】実施例５
【化１４３】 ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−ヒドロ
キシメチル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリエチルシリルオキシエチル）カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレート 実施例１の、３−トリメチルスタニル−１−ヒドロキシ
メチル−９−フルオレノンの代りに、３−トリメチルス
タニル−６−ヒドロキシメチル−９−フルオレノンを用
い、標記の生成物を得た。
【００９９】実施例６
【化１４４】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（１−メチルイミダゾリウ
ム−３−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イル〕
−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロ
キシメチル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリエチルシリルオキシエチル）−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（２７mg）を、窒素下、
CH2Cl2（１ml、篩乾燥）に溶解し、１−メチルイミダゾ
ール（８．１２mg、２．４等量）で処理し、ついでトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（８．３μl 、１．２
等量）で処理した。この反応混合物を、０．５時間室温
で撹拌した。この反応混合物を、CH2Cl2で稀釈し、１度
pH７の緩衝液、ついで塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水、ｐ
−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（１−メ
チルイミダゾリウム−３−イル）−メチル−９−フルオ
レノン−３−イル〕−６−（１Ｒ−トリエチルシリルオ
キシ−エチル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートクロライドを得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ0.63(q, J=7, CH3-CＨ 2-S
i) ；0.98(t, J=7, CＨ 3-CH2-Si) ；1.31(d, J=7, CH3-
C) ；3.32(dのd, C-1 Ha)；3.21(dのd, C-6 H)；3.62(d
のd, C-1 Hb)；3.97(s, N-CH3)；4.37(m, C-5 H 及び C
H3-CＨ-)；5.27, 5.43(2d, J=12, ArCH2O)；5.75(s, CH
2N) ；7.13-8.2(m, ArH)；9.45(s, イミダゾリウムの C
-2 H).これを、窒素下で、ＴＨＦ（１ml）に溶解した。
HOAc（１５μl 、６等量）を加え、ついでテトラアンモ
ニウムフルオライド（８２．５μl 、１Ｍ溶液、２等
量）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌
し、ついでCHCl3 で稀釈し、１度pH７の、りん酸緩衝
液、ついで塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、蒸発させ
た。粗製の、ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−
〔１−（１−メチルイミダゾリウム−３−イル）メチル
−９−フルオレノン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロ
キシエチル）カルパペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート（ＩＲ（純品、cm-1）、１７７０、１７２０、１７
０２）を、ＴＨＦ（１ml）、EtOH（１ml）、水（０．５
ml）及びpH７のりん酸ナトリウム緩衝液（０．５ml、
０．２Ｍ）に溶解した。５％ Pd／Ｃ触媒８mg）を添加
し、この混合物を、常圧、１時間で水素化した。この触
媒を濾過して除去し、水で洗浄し、まとめた濾液と洗浄
液を、CHCl3 で３回抽出し、ついで少量となるまで蒸発
させた。生成物を、水／CH3CN 勾配溶剤を用いて、ホワ
ットマンパーテシル（Whatman Partisil) ＯＤＳ３カラ
ム上で逆相高速液体クロマトグラフィーにかけ、生成物
を得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.43(d, J=7, CH3-C) ；3.1
8(dのd, J=16, J=9.5,C-1 Ha) ；3.45(dのd, J=16, J=1
0, C-1 Hb)；3.63(dのd, J=6, J=2.5, C-6 H)；3.96(s,
N-CH3)；4.375(m, CH3-CＨ-)；4.68(dのt, J=9, J=2.
5, C-5 H) ；5.43, 5.54(2d, J=15, ArCH2N)；7.1-7.6
(m, ArH) ；8.83(s, イミダゾリウム H)UV(H2O, λma
x)：257, 307, 368.
【０１００】実施例７
【化１４５】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（１−メチル−１，２，４
−トリアゾリウム−４−イル）メチル−９−フルオレノ
ン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例６の、１−メチルイミダゾールを、１−メチル−
１，２，４−トリアゾールに置き換えて、（５Ｒ，６
Ｓ）−２−〔１−（１−メチル−１，２，４−トリアゾ
リウム−４−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イ
ル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートを得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.43(d, J=7, CH3-C) ；3.2
6(dのd, J=17, J=10, C-1 Ha)；3.45(dのd, J=17, J=8.
5, C-1 Hb) ；3.7(d のd, J=7, J=3, C-6 H) ；4.17(s,
N-CH3)；4.384(m, CH3-CＨ-)；4.74(dのt, J=9, J=3.
0, C-5 H) ；5.64, 5.73(2d, J=15, ArCH2N)；7.1-7.6
(m, ArH) ；3.91(s, イミダゾリウム H).UV(H2O, λma
x)：257, 307, 365.
【０１０１】実施例８
【化１４６】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（４−メチル−１，２，４
−トリアゾロリウム−１−イル）メチル−９−フルオレ
ノン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例６の、１−メチルイミダゾールを、４−メチル−
１，２，４−トリアゾールに置き換えて、（５Ｒ，６
Ｓ）−２−〔１−（４−メチル−１，２，４−トリアゾ
リウム−１−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イ
ル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートを得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.43(d, J=7, CH3-C) ；3.1
5(dのd, J=16, J=9, C-1 Ha) ；3.44(dのd, J=16, J=8.
5, C-1 Hb) ；3.65(dのd, J=5, J=2.5, C-6H)；4.09(s,
N-CH3)； 4.38(m, CH3-CＨ-)；4.35(dのt, J=9.5, J=
2.5, C-5 H) ；5.7(s, ArCH2N)；7.1-7.6(m, ArH) ；8.
9(s,トリアゾリウム H) ．UV(H2O, λmax)：257, 307,
365.
【０１０２】実施例９
【化１４７】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（４−アミノ−１，２，４
−トリアゾリウム−１−イル）メチル−９−フルオレノ
ン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例６の、１−メチルイミダゾールを４−アミノ−
１，２，４−トリアゾールに置き換えて、（５Ｒ，６
Ｓ）−２−〔１−（４−アミノ−１，２，４−トリアゾ
リウム−１−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イ
ル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートを得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.45(d, J=7, CH3-C) ；3.1
7(dのd, J=16, J=10, C-1 Ha)；3.46(dのd, J=16, J=9,
C-1 Hb) ；3.65(dのd, J=5, J=2.5, C-6 H) ；4.38(m,
CH3-CＨ-)；4.35(dのt, J=9.5, J=2.5, C-5 H) ；5.72
(s, ArCH2N) ；7.1-7.6(m, ArH) ；8.93(s, トリアゾリ
ウム H) ．UV(H2O, λmax)：257, 307, 365.
【０１０３】実施例１０
【化１４８】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（１−ベンジルイミダゾリ
ウム−３−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イ
ル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート 実施例６の、１−メチルイミダゾールを、１−ベンジル
イミダゾールに置き換えて、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１
−（１−ベンジルイミダゾリウム−３−イル）メチル−
９−フルオレノン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキ
シエチル）カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トを得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.45(d, J=7, CH3-C) ；3.1
5(dのd, J=16, J=10, C-1 Ha)；3.46(dのd, J=16, J=7.
5, C-1 Hb) ；3.64(dのd, J=6, J=2.5, C-6 H)；4.38
(m, CH3-CＨ-)；4.45(dのt, J=9.5, J=2.5, C-5 H) ；
5.46(s, ArCH2N)；5.44, 5.56(2d, J=13, ArCH2N)； 7.
1-7.6(m, ArH)；8.97(s, イミダゾリウムH) ．UV(H2O,
λmax)：258, 307, 360.
【０１０４】実施例１１
【化１４９】 （５Ｒ，６Ｓ）２−〔７−（１−メチルイミダゾリウム
−３−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イル〕−
６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エム
−３−カルボキシレート 実施例６の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
の代りに、出発材料として、実施例の７−ヒドロキシメ
チル−９−フルオレノン誘導体に置き換え、所期の生成
物を得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.43(d, J=6, CH3-C) ；3.1
4(dのd, J=17, J=11, C-1 Ha)；3.47(dのd, J=17, J=9,
C-1 Hb) ；3.65(dのd, J=6, J=3.0, C-6 H) ；4.01(s,
N-CH3)；4.39(m,CH3-CＨ-)；4.44(dのt, J=9, J=3.0,
C-5H)；5.40(s,ArCH2N) ；7.06-7.7(m, ArH)；8.93(s,
イミダゾリウム H).UV(H2O, λmax)：257, 305, 367.
【０１０５】実施例１２
【化１５０】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔６−（１−メチルイミダゾリウ
ム−３−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イル〕
−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エ
ム−３−カルボキシレート 実施例６の、１−ヒドロキシフルオレノンを、実施例５
の６−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン誘導体に置
き換えて、標記の化合物を得る。
【０１０６】実施例１３ 実施例７の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
を、実施例４の、７−ヒドロキシメチル−９−フルオレ
ノン誘導体に置き換えて、所期の化合物を得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.44(d, J=7, CH3-C) ；3.1
2(dのd, J=17, J=9.5,C-1 Ha) ；3.45(dのd, J=17, J=
8.5, C-1 Hb) ；3.65(dのd, J=5, J=2, C-6 H)；4.12
(s, N-CH3)；4.40(m,CH3-CＨ-)；4.94(m, C-5H) 5.58
(s, ArCH2N) ；7.02-7.50(m, ArH) ；8.98(s, トリアゾ
リウム H).UV(H2O, λmax)：255, 304．
【０１０７】実施例１４ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔６−（４−メチル−１，２，４
−トリアゾリウム−１−イル）メチル−９−フルオレノ
ン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例７の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
を、実施例５の６−ヒドロキシメチル−９−フルオレノ
ン誘導体に置き換え、標記の化合物を得る。
【０１０８】実施例１５ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔７−（１−メチル−１，２，４
−トリアゾリウム−４−イル）メチル−９−フルオレノ
ン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例８の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
を、実施例４の７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノ
ン誘導体に置き換えて、所期の化合物を得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.45(d, J=7, CH3-C) ；3.2
3(dのd, J=16, J=10, C-1 Ha)；3.56(dのd, J=16, J=8,
C-1 Hb) ；3.68(dのd, J=2.5, J=6, C-6 H) ；4.23(s,
N-CH3)；4.395( m,CH3-CＨ-)；4.47(dのt, J=8, J=2.
5, C-5 H) ；5.6(s, ArCH2N)；7.2-7.7(m, ArH) ；9.05
(s, トリアゾリウム H).UV(H2O, λmax)：257, 305, 36
5.
【０１０９】実施例１６ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔６−（１−メチル−１，２，４
−トリアゾリウム−４−イル）メチル−９−フルオレノ
ン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例８の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
を実施例５の、６−ヒドロキシメチル−９−フルオレノ
ン誘導体に置き換えて、標記の化合物を得る。
【０１１０】実施例１７ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔７−（４−アミノ−１，２，４
−トリアゾリウム−１−イル）メチル−９−フルオレノ
ン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例９の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
を、実施例４の、７−ヒドロキシメチル−９−フルオレ
ノン誘導体に置き換え、所期の化合物を得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.47(d, J=7, CH3C)；3.11
(dのd, J=16, J=9, C-1Ha) ；3.45(dのd, J=16, J=9, C
-1 Hb) ；3.65(dのd J=5, J=2.5, C-6 H)；4.42(m,CH3-
CＨ-)；4.9(m, C-5 H) ；5.54(s, ArCH2N) ；7.0-7.38
(m, ArH)；9.04(s, トリアゾリウム H).UV(H2O, λma
x)：259, 303.
【０１１１】実施例１８ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔６−（４−アミノ−１，２，４
−トリアゾリウム−１−イル）メチル−９−フルオレノ
ン−３−イル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート 実施例９の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
を、実施例５の、６−ヒドロキシメチル−９−フルオレ
ノンに置き換えて、標記の化合物を得る。
【０１１２】実施例１９ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔７−（１−ベンジルイミダゾリ
ウム−３−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イ
ル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート 実施例１０の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノ
ンを、実施例４の、７−ヒドロキシメチル−９−フルオ
レノン誘導体に置き換え、標記の化合物を得る。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.40(d, J=7, CH3C)；3.16
(m, C-1 Ha) ；3.47(m,C-1 Hb) ；3.62(m, C-6H) ；4.3
9(m,CH3-CＨ) ；4.89(m, C-5H) ；5.38(d, J=3,CＨ 2-A
r) ；5.48(s, CH2-N)；7.16-7.64(m, ArH) ；9.09(s,
イミダゾリウム H).UV(H2O, λmax)：259, 303.
【０１１３】実施例２０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔６−（１−ベンジルイミダゾリ
ウム−３−イル）メチル−９−フルオレノン−３−イ
ル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート 実施例１０の、１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノ
ンを実施例５の、６−ヒドロキシメチル−９−フルオレ
ノン誘導体に置き換え、標記の化合物を得る。
【０１１４】実施例２１
【化１５１】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（２−アミノピリジニウ
ム）メチル−９−フルオレノン−３−イル〕−６−（１
Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロ
キシメチル−９−フルオレノン−３−イル）−６−（１
Ｒ−トリエチルシリルオキシエチル）−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレート（２４mg）を、CH2Cl
2（１ml）に溶解し、窒素下、０゜に冷却した。２，６
−ルチジン（５．２μl 、１．２等量）を加え、つい
で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．４μl
、１．２等量）を加えた。この反応混合物を０゜で、
０．５時間撹拌した。２−アミノピリジン（４mg、１．
２等量）を加え、この混合物を０゜で１時間撹拌し、つ
いで乾燥するまで蒸発させ、粗製のｐ−ニトロベンジル
（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（２−アミノピリジニウ
ム）メチル−９−フルオレノン−３−イル〕−６−（１
Ｒ−トリエチルシリルオキシエチル）カルバペン−２−
エム−３−カルボキシレートトリフルオロメタンスルホ
ネートを得た。このトリエチルシリル及びｐ−ニトロベ
ンジル基を、実施例６に記載したようにブロックし、最
終生成物を得た。1 H-NMR (D2O, 300 MHz)：δ1.41(d, J=7, CH3-C) ；2.9
4(m, 9.5, C-1 Ha)；3.44(m, C-1 Hb) ；3.56(dのd, J=
6, J=2.5, C-6H ； 4.32(m, CH3-CＨ及びC-5 H)；5.38,
5.47(2d, J=18)；6.7-8.05(m, ArH).UV(H2O, λmax)：
256, 305, 355, 362.
【０１１５】実施例２２
【化１５２】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔７−（２−アミノピリジニウ
ム）メチル−９−フルオレノン−３−イル〕−６−（１
Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 実施例４の、７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
を置き換え、実施例２１の方法に従って、標記の化合物
を得る。
【０１１６】実施例２３
【化１５３】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−〔６−（２−アミノピリジニウ
ム）メチル−９−フルオレノン−３−イル〕−６−（１
Ｒ−ヒドロキシエチル）カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート 実施例の、６−ヒドロキシメチル−９−フルオレノンを
置き換え、実施例２１の方法に従って、標記の化合物を
得る。
【０１１７】実施例２４ ３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボン酸
【化１５４】 工程Ａ：１−ブロモ−２，３，５−トリメチルベンゼン
の調製 トリフェニルホスフィン５７．６ｇを、５０mlのCH3CN
中に懸濁させ、窒素下、０゜に冷却した。６０mlのCH2C
N 中に含まれる臭素１１．２ml（３５．２ｇ）を、０．
５時間かけて滴下した。氷浴を除き、４０mlのCH3CN 中
に含まれる２７．２ｇのフェノールを、１度に加えた。
この反応混合物を３０分間で６０−７０゜に加熱し、固
形物を溶液とした。アセトニトリルをハウス減圧下で溜
去し、この間油浴温度を１１０゜にあげた。CH3CN の蒸
溜が停止した時点で、反応フラスコに広い穴のあいたガ
ラス管を付け、この頂部をゴム管で、２００mlの水を入
れた５００mlの３首フラスコに連結し、１つの首は栓さ
し、他の首は窒素バブラーに連結した。この反応混合物
を砂浴上で４時間、３４０゜に加熱した。しばらくして
溶液はガラス管内を還流しはじめた。このガラス管を蒸
溜ユニットに切替え、フラスコ内の溶液をライン減圧
下、約１９０゜の沸点で留去した。蒸溜により、２２ｇ
の所期の生成物を得た。砂浴の高温により、液体が飛び
散ることがあるので、減圧を徐々にかけるよう注意を払
うべきであり、熔融したトリフェニルホスフィンオキサ
イドであるポット残留から、生成物の大部分を得るのに
高温が必要であった。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.25, 2.28, 3.01(3s, CH
3-Ar)：6.88, 7.21(2s,ArH).
【化１５５】
【０１１８】工程Ｂ：１−フェニル−２，３，５−トリ
メチルベンゼンの調製 ブロム化合物５ｇを、４．６ｇのC6H5B(OH)2、５０mlの
トルエン、２５mlのNa2CO3（２Ｍ）、１２．５mlのNaOH
及び０．２１ｇのトテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウムで処理した。反応混合物を窒素下で、
一夜加熱し、エーテルを用いて抽出を行ない、水、飽和
食塩水で洗浄、脱水後蒸発させた。暗褐色の残渣を、ヘ
キサンを溶離液として用いて、シリカゲル（１２０ｇ）
を通した。蒸発後、ヘキサン溶離液から４．５ｇの生成
物を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.17(s, Ar-CH3) ；2.33
(s, 2s, Ar-CH3) ；6.92(s, Ar-H) ；7.01(s, Ar-H) ；
7.2-7.5(m, Ar-H).
【化１５６】
【０１１９】工程Ｃ：１−フェニル−２，３，５−トリ
カルボン酸の調製 トリメチルビフェニル１８ｇを１．８リットルの水に懸
濁させ、KMnO4(１０３ｇ）を加え、ついで１４．２ｇの
Na2CO3を加えた。反応物は、一夜、おだやかに還流させ
た。KMnO4 を完全に反応させたが油状物が表面になお浮
いていた（未反応の出発材料）。この溶液を濾過し、残
渣（MnO2) を水で洗浄した。この濾液と、洗浄液をエー
テルで抽出した。水相を酸性とし、３×３００mlのEtOA
c で抽出した。このEtOAc 抽出液を脱水、蒸発させ、１
１．５ｇのトリアシッドを得た。エーテル抽出液を脱
水、蒸発させ、４．８ｇの出発材料を回収した。1 H-NMR (D2O, NaOD, 200 MHz)：δ7.23(m, Ar-H) ；7.7
8(s, Ar-H) ；7.95(s,Ar -H).
【化１５７】
【０１２０】工程Ｄ：１−フェニル−ベンゼン−２，
３，５−トリカルボン酸２，３−アンハイドライドの調
製 １１．５ｇのトリアシッドを、ライン減圧下、１時間２
３０゜に加熱し、ついで室温まで冷却し、アンハイドラ
イドを得た。1 H-NMR (CD3COCD3, 200 MHz) ：δ7.34(m, Ar-H) ；7.7
2(m, Ar-H) ；8.46(s,Ar-H) ；8.49(s, Ar-H).IR（ニー
ト，cm-1）1830, 1782, 1705.
【化１５８】
【０１２１】工程Ｅ：１−フェニル−５−ブロモベンゼ
ン−２，３−ジカルボン酸の調製 ４．２ｇの１−フェニルベンゼン−２，３，５−トリカ
ルボン酸２，３−アンハイドライドを、窒素下で、２０
０mlのCH2Cl2に懸濁し、CH2Cl2によるオキザリルクロラ
イドの２Ｍ溶液の１５．７mlで処理した。ジメチルスル
ホンアミド０．２mlを加え、ついで、この混合物を、室
温で３時間撹拌し、この間にもとの固体は溶解し、新し
い固体が沈澱してきた。減圧下で、溶剤と、過剰のオキ
ザリルクロライドを留去し、酸クロライドを得た。これ
をBrCCl3（２０ml）に懸濁し、窒素下で１００゜に加熱
した。２mlのCH2Cl2中に、２−メルカプトピリジン−Ｎ
−オキサイド（２．５ｇ）と、アゾビスイソブチロニト
リル（１．４ｇ）を含む溶液、及び２５mlのBrCCl3中に
１．２４mlのピリジンを含むものを、０．５時間かけて
滴下し、さらに０．５時間加熱を行なった。この反応混
合物を冷却し、BrCCl3を除くために蒸発させ、この残渣
を過剰の２Ｎ、NaOHと１０分間撹拌した。この塩基性溶
液を、エーテルで２回抽出し、ついで酸性とし、再びEt
OAc で抽出した。２回目のEtOAc 抽出液を脱水、蒸発さ
せ、酸の固体混合物を得た。熱CHCl3を用いた抽出で、
所期の生成物１．２２ｇを得た。このCHCl3 不溶物は、
１−フェニルベンゼン−２，３，５−トリカルボン酸
（３．２ｇ）であった。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ7.36(broad s, Ar-H) ；
7.7(s, Ar-H)；8.13(s,Ar-H).
【化１５９】
【０１２２】工程Ｆ：３−ブロモ−９−フルオレノン−
１−カルボン酸の調製 １−フェニル−５−ブロモベンゼン−２，３−ジカルボ
ン酸（１．２ｇ）を硫酸（２０ml）に溶解し、４０゜で
６時間加熱した。この溶液を冷却し、氷（５０ｇ）に注
いだ。沈澱した黄色生成物を濾過し水で洗浄後、風乾し
た。濾液と洗浄液を、CH2Cl2で抽出し、飽和食塩水を用
いて１回洗浄し、ついで脱水後、蒸発させ、さらに生成
物を得た。合計収量０．８４ｇ．1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ7.3-7.8(m, Ar-H)；7.84
(s, Ar-H) ；8.33(s, Ar-H).
【０１２３】実施例２５ ３−メトキシカルボニル−９−フルオレノン−１−カル
ボン酸
【化１６０】 工程Ａ：１−フェニルベンゼン−２，３，５−トリカル
ボン酸−２，３−アンハイドライド−５−メチル−エス
テルの調製 実施例２４の工程Ｄからの生成物を、２００mlの１：１
のEt2O／CH2Cl2に溶解させた（完全には溶解しなかっ
た）。この溶液を０゜に冷却し、２００mlのEt2O中に２
０ｇのＮ−ニトロソメチルウレアを溶解させて調製した
ジアゾメタン溶液で処理した。この反応混合物の添加
後、窒素の発生が止まり、反応混合物が、継続して黄色
となるまで撹拌した。この時点で、この溶液は結晶で満
ちていた。過剰の、ジアゾメタンを、混合物中を通して
窒素を吹き込んで除き、結晶を濾過し、少量のエーテル
で洗浄し、吸引で乾燥し、６．１ｇの生成物を得た。濾
液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕し、
０゜に冷却、さらに僅かに黄色の結晶の所期の生成物
２．５ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ4.03(s, O-CH3)；7.54(m,
Ar-H) ；8.5(s, Ar-H)；8.59(s, Ar-H).
【化１６１】
【０１２４】工程Ｂ：３−メトキシカルボニル−９−フ
ルオレノン−１−カルボン酸の調製 １−フェニルベンゼン−２，３，５−トリカルボン酸−
２，３−アンハイドライド−５−メチル−エステル（４
ｇ）を濃硫酸の８０mlに溶解し、４０℃で６時間加熱し
た。この反応混合物を冷却し、固体の氷４００ｇに注い
だ。黄色の沈澱を濾過し、（非常におそい濾過）少量の
水で洗浄した。濁ったケーキを１００mlのＴＨＦに溶解
し、４００mlのCH2Cl2で稀釈した。この溶液を塩水で洗
浄し、MgSO4 で脱水し、少容量まで蒸発させ、蒸発中に
結晶化した所期の生成物を得た。生成物を濾過、乾燥し
黄色の生成物３．６ｇを得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MH
z)：δ4.02(s, O-CH3)；7.3-7.85(m, Ar-H) ；8.34(s,A
r-H) ；8.81(s, Ar-H).
【０１２５】実施例２６ ３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
【化１６２】 工程Ａ：３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−フル
オレノールの調製 ３−ブロモ−９−フルオレノン−１−カルボン酸（１．
２３ｇ）を、２０mlのＴＨＦに溶解し、BH3 ・ＴＨＦ
（８ｍ、ＴＨＦ中による１Ｍ溶液、２等量）で処理し
た。この反応混合物を、窒素下、室温で一夜撹拌した。
塩酸（２Ｎ溶液）を加え、H2の発生が停止するまで撹拌
を継続した。反応混合物を水で稀釈し、EtOAc で抽出
し、脱水、蒸発させ、固体の生成物（１．２３ｇ）を
得、これをさらに精製することなく、次の工程に使用し
た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ4.71, 4.98 (2d, J=12, A
r-CＨ 2OH)；5.73 (s, ArCＨOHAr) ；7.3-7.8(m, Ar-H).
【化１６３】
【０１２６】工程Ｂ ３−ブロモ−１−アセトキシメチ
ル−９−フルオレノールの調製 ３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノー
ル（１．２３ｇ）を、ピリジン（５ml）に溶解し、Ac2O
（１．１等量）で処理した。この反応混合物を、室温で
１時間撹拌した。ピリジンを減圧下で留去し、その残渣
をEtOAc に溶解し、１ＮのHCl 、ついでNaHCO3（１０％
溶液）で洗浄し、ついで脱水、蒸発させ粗製の生成物を
得、これをシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、出発
材料（０．２５２ｇ）、及び３−ブロモ−１−アセトキ
シメチル−９−アセトキシフルオレン（０．４０６ｇ）
と共に、所期の生成物（０．４０６ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.16(s, CH3-C=O)；5.30,
5.44 (2d, J=14, Ar-CＨ 2O-)； 5.68(s, ArCＨOHAr)
；7.3-7.8(m, Ar-H).
【化１６４】
【０１２７】工程Ｃ：３−ブロモ−１−アセトキシメチ
ル−９−フルオレノンの調製 ジクロロメタン（５ml）を、窒素下で−６０゜に冷却
し、オキザリルクロライド（１．６５ml、CH2Cl2による
１Ｍ溶液、１．１等量）、ついでＤＭＳＯ（CH2Cl2の１
ml中に２３４ml）を添加した。得られた溶液を−６０゜
で１０分間撹拌した。CH2Cl2（２ml）中に懸濁させた３
−ブロモ−１−アセトキシメチル−９−フルオレノール
（０．４８０ｇ）を滴下し、この溶液を−６０゜で１５
分間撹拌した。冷却用バスを除き、水（５ml）を加え、
反応混合物を室温で２０分撹拌した。有機相を分離し、
水相をEtOAc で抽出し、まとめた抽出液を、さらに精製
することなく、次の工程に脱水した。
【化１６５】
【０１２８】工程Ｄ：３−ブロモ−１−ヒドロキシメチ
ル−９−フルオレノンの調製 前の反応からの生成物をMeOH（５ml）に溶解し、NaOMe
(０．０５４ml、MeOHによる５．５Ｍ溶液、０．２等
量）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌した。
減圧下でこのメタノールを留去し、残渣をEtOAc に溶解
し、pH７の緩衝液、水、及び飽和食塩水で洗浄し、脱水
後蒸発させ粗の生成物０．３９６ｇを得た。調整用薄層
クロマトグラフィー（２０％EtOAc ／ヘキサン溶離）
で、精製された生成物（０．２８９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ4.01(t, J=6, OH)； 4.86
(d, J=6, Ar-CＨ 2OH)；7.3-7.8(m, Ar-H).
【０１２９】実施例２７ １−ヒドロキシメチル−３−メチルカルボニル−９−フ
ルオレノン
【化１６６】 工程Ａ：３−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチ
ル−９−フルオレノール の調製 実施例２５の工程Ｂで得た３−メトキシカルボニル−９
−フルオレノン−１−カルボン酸（０．７５ｇ）を、実
施例２６の工程Ａの手順に従って還元し、表記の化合物
（０．７４ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ3.80(s, OCH3) ；4.64,
4.94(2d, J=14, ArCＨ 2OH)；5.63 (s, ArCＨOHAr) ；7.
2-7.68(m, Ar-H) ；7.71(s, ArH)；8.03(s, ArH).
【化１６７】
【０１３０】工程Ｂ：３−メトキシカルボニル−１−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシメ チル−９−フル
オレノールの調製 ３−メトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−９−
フルオレノール（０．９６ｇ）をジヒドロピラン（０．
４３ml）とｐ−トルエンスルホン酸（２０mg）のCH2Cl2
（２０ml）溶液で０．５時間処理した。反応混合物をNa
HCO3（１０％溶液）で１回洗浄した後乾燥し、蒸発させ
て混合化合物を得た。溶離剤としてEtOAc ／ヘキサン
１：１を用いてシリカゲルによるクロマトグラフィーで
精製して表記の化合物（４０３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.4-2.0(m, CH2-CH2-CH
2-)；3.6(m, CH2-CH2O)；3.94(s, OCH3) ；4.76(m, ArC
H2O) ；5.12(t, OCHO) ；5.8(m, ArCＨOHAr) ；7.2-8.3
(m, Ar-H).
【化１６８】
【０１３１】工程Ｃ：３−メトキシカルボニル−１−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシメ チル−９−フル
オレノンの調製 ３−メトキシカルボニル−１−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシメチル−９−フルオレノール（４０３mg）
を、実施例２４、工程Ｃに記載した条件下で酸化して表
記の化合物を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.4-2.0(m, CH2-CＨ 2-C
H2)：3.6(m, CH2-CＨ 2O)；3.96(s, OCH3) ：4.82(t, OC
HO) ；5.04, 5.2(2d, J=13, ArCH2O) ；7.2-7.8(m, Ar-
H)：8.05(s, ArH)；8.16(s, ArH).IR（ニート，cm-1)
：1760, 1712.
【化１６９】
【０１３２】工程Ｄ：１−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシメチル−９−フルオレノン− ３−カルボン酸
の調製 前工程で得た３−メトキシカルボニル−１−（２−テト
ラヒドロピラニル）−オキシメチル−９−フルオレノン
をMeOH（２０ml）と水（１０ml）に溶解し、NaOH（２当
量）で処理した。この反応混合物を油浴により８０℃で
１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下でMeOHを
除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで一度抽出し、
ついで酸性化してEtOAc で一度抽出した。２回目のEtOA
c 抽出液を乾燥し、蒸発させて所望の酸（２７５mg）を
得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.4-2.0(m, CH2-CＨ 2-C
H2)；3.6, 3.95 (2m, CH2-CＨ 2O) ；4.87(t, OCHO) ：
5.04, 5.22(2d, J=13, ArCH2O)；7.2-7.7(m, Ar-H)：8.
08(s, ArH)：8.15(s, ArH).
【化１７０】
【０１３３】工程Ｅ：１−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシメチル−３−（２−ピリジル ）−チオカルボ
ニル−９−フルオレノンの調製 １−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−９−
フルオレノン−３−カルボン酸（５７mg）をＴＨＦ（２
ml）に溶解した。トリフェニルホスフィン（４６．４m
g）と２，２′−ジピリジルジスルフィド（３９mg）を
添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリ
フェニルホスフィン（２３．３mg）と２，２′ジピリジ
ルジスルフィド（２０mg）を再度添加し、反応混合物を
さらに２時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固し、
残留物をEtOAc ／ヘキサン１：１を溶離液とし、シリカ
ゲルによる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して
表記の化合物（７６mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.4-2.0(m, CH2-CH2-CH2)
；3.6, 3.95 (2m, CH2-CＨ 2O) ：4.87(t, OCHO) ：5.
1, 5.25(2d, J=15, ArCH2O) ；7.0-8.8(m, Ar-H及びピ
リジル−H).
【化１７１】
【０１３４】工程Ｆ：１−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシメチル−３−メチルカルボニ ル−９−フルオ
レノンの調製 １−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−３−
（２−ピリジル）チオカルボニル−９−フルオレノン
（４７０mg）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、Ｎ2下で−
１５℃に冷却した。MeMgBrのＴＨＦ溶液（１．２当量）
を５分間かけて滴下し、−１０℃で０．５時間撹拌して
反応させた。この反応を塩化アンモニウム飽和溶液で停
止し、EtOAc で希釈して、水および食塩飽和溶液で洗浄
した後乾燥し、蒸発させて得られた残留物をシリカゲル
によるクロマトグラフィーで精製して表記の化合物（２
３３mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ1.4-2.0(m, CH2-CH2-CH2)
；2.67(s, CH3CO)：3.6, 3.95 (2m, CH2-CＨ 2O) ；4.8
2(t, OCHO) ；5.06, 5.22(2d, J=17, ArCH2O)；7.2-7.7
(M, Ar-H)；7.98(s, ArH)；8.06(s, ArH).
【化１７２】
【０１３５】工程Ｇ：１−ヒドロキシメチル−３−メチ
ルカルボニル−９−フルオレノンの調 製 １−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−３−
メチルカルボニル−９−フルオレノン（１９７mg）を１
％ H2SO4溶液（５ml）に溶解し、室温に０．５時間放置
した。この反応混合物を過剰のNaHCO3溶液（１０％）で
希釈した。MeOHを減圧下で除去し、残留物をEtOAc で抽
出し、乾燥し蒸発させて、表題の化合物（１３５ｍｇ）
を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.67(s, CH3CO)；4.96(Ar
CH2OH) ；7.2-7.72(m,Ar-H) ；7.8(s, ArH) ；7.98(s,
ArH).IR（ニート，cm-1）：1710, 1690.
【０１３６】実施例２８ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−フルオレノン−２−イル）
−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸ナトリウム
【化１７３】 工程Ａ：３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−〔２− （９−フルオレノン−２−イ
ル）−２−オキシ〕−エチルアゼチジン− ２−オンの調
製 ２−アセチル−９−フルオレノン（６４４mg）を塩化メ
チレン２０mlに溶解し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１Ｒ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセト
キシアゼチジン−２−オン（８８０mg）を加え、得られ
た混合物を窒素下で０℃に冷却した。トリエチルアミン
（１．１２ml）、つづいてトリメチルシリルトリフラー
ト（１．４２ml）を添加した。この反応混合物を０℃で
１５分間撹拌し、ついで室温に戻した。トリメチルシリ
ルトリフラート（０．２０４ml）を添加し、この混合物
を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物
を得、これを５０％EtOAc ／ヘキサンを溶離剤とし、シ
リカゲルによるクロマトグラフィーで精製して所望の化
合物（３０４mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ0.06(s, Me3Si)；0.84(s,
Me3C-Si)；1.23(d, J=7, CH3-C) ；2.89(dのd, J=5, J
=2, C-3 H) ；3.16(dのd, J=4.5, J=2.5, CH2-C=O) ；
3.48(dのd, J=4.5, J=1, CH2-C=O) ；4.16 (m, C-4 H a
nd CH3-CＨ-)；6.15(s, NH), 7.25-8.2(m, ArH).IR（ニ
ート，cm-1) 3340(NH), 1755(β−ラクタム), 1718 及
び 1680(ケトン）．
【化１７４】
【０１３７】工程Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオ
キシカルボニル）−（ヒドロキシメチ ル）−３−（１Ｒ
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−〔 ２
−（９−フルオレノン−２−イル）−２−オキソ〕エチ
ルアゼチジン −２−オンの調製 前工程の反応で得た生成物（３０４mg）を塩化メチレン
（１２ml）に溶解し、これをグリオキサル酸アリル水和
物（１５４mg）とトリエチルアミン（１８８ml）で処理
し、MgSO4(３ｇ）を添加して、混合物を室温で１夜撹拌
した。MgSO4 を濾別し、濾液を蒸発させて得られた残留
物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して表
題の化合物（９８mg）を得た。IR （ニート，cm-1) 3400(NH 及び OH), 1755( β−ラク
タム), 1718 及び 1680.
【化１７５】
【０１３８】工程Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオ
キシカルボニル）−トリフェニルホス ホラニリデン−メ
チル−３−（１Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −
エチル）−４−〔２−（９−フルオレノン−２−イル）
−２−オキソ 〕−エチルアゼチジン−２−オンの調製 前工程の反応で得た生成物（８mg）をＴＨＦ １mlに溶
解し、窒素下で−１０℃に冷却した。２，６−ルチジン
（２５ml）を加え、ついでSOCl2(１５．５ml）を添加し
た。反応混合物を１．５時間撹拌したが、この間温度は
０℃になった。得られた溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固
し、残留物を窒素下でＤＭＦ（１ml）に溶解し、トリフ
ェニルホスフィン（５４．７mg）で処理した。この反応
混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をEtOAc で
希釈し、１０％NaHCO3溶液で洗浄し、蒸発させて残留す
るＤＭＦをトルエンで２回置換することで蒸発除去し
た。残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して表
題の化合物（５６mg）を得た。IR （ニート，cm-1) 1740( β−ラクタム), 1718 及び 1
678, 1610.
【化１７６】
【０１３９】工程Ｄ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−フル
オレノン−２−イル）−６−（１Ｒ− ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）カルバペン−２−エム−３− カ
ルボン酸アリルの調製 前工程の反応で得た生成物（５６mg）をキシレン（５m
l）に溶解し、窒素を５分間バブリングさせて脱ガス
し、得られた溶液を窒素下、１３０℃で１．５時間加熱
した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を分取薄層クロマ
トグラフィーで精製して表題の化合物（３３mg）を得
た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ0.13(s, Me3Si)；0.93(s,
Me3C-Si)；1.31(d, J=7, CH3-C) ；3.25(m, C-6 H 及
び C-1 H) ；4.25 (m, C-5 H及び CH3-CＨ-)；4.5-6.0
(m,アリル H) ；7.25-7.8(m, ArH).IR（ニート，cm-1)
1775( β−ラクタム), 1718 ．
【化１７７】
【０１４０】工程Ｅ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−フル
オレノン−２−イル）−６−（１Ｒ− ヒドロキシエチ
ル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸アリルの
調製 前工程の反応で得た生成物（３３mg）をＴＨＦ（１ml）
に溶解し、酢酸（４７．６μl ）とｎ−Bu4N+ F - ( Ｔ
ＨＦ １Ｍ溶液を２６５μl ）で処理した。得られた反
応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物をEtOA
c で希釈し、氷水、１０％ NaHCO3 溶液および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し蒸発させて粗生成物を得た。これを
分取薄層クロマトグラフィーで精製して表題の化合物
（４mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz)：δ1.38(d, J=7, CH3-C) ；
3.28(m, C-6 H 及びC-1H)；4.25(m, C-5 H 及び CH3-C
Ｈ-)；4.5-6.0(m,アリル H) ；7.25-7.7(m, ArH).
【化１７８】
【０１４１】工程Ｆ：（５Ｒ，６Ｓ）−２−（９−フル
オレノン−２−イル）−６−（１Ｒ− ヒドロキシエチ
ル）−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウ
ムの調製 前工程の反応で得た生成物（４mg）を、EtOAc(０．２５
ml）とCH2Cl2（０．２５ml）に溶解した。２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム（２．０mg）を添加し、ついでトリ
フェニルホスフィン（１mg）とテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（１mg）を添加した。
得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ついでEt
OAc(２ml）と水（２ml）で希釈した。烈しく振とうさせ
た後、層が分離する。有機層を水（２ml）で抽出し、水
性相を一緒にして１ml迄蒸発させ、残留物を CH3CN／H2
O を用いる勾配溶離によって、逆相高圧液体クロマトグ
ラフィーで精製して希望する化合物２．３mgを得た。1 H-NMR (H2O, 300 MHz)：δ1.42(d, J=7, CH3-C) ；3.1
7(dのd, J=16, J=9, C-1 Ha) ；3.52(dのd, J=16, J=8,
C-1 Hb) ；3.62(dのd, J=6, J=2.5, C-6 H) ；4.4(m,
C-5 H 及び CH3-CＨ-)；7.3-7.6(m, ArH).UV(H2O, λm
ax)：255, 300, 340(s).
【０１４２】実施例２９
【化１７９】 １−アリルオキシカルボニルオキシメチル−３−メチル
カルボニル−９−フルオレノン １−ヒドロキシメチル−３−メチルカルボニル−９−フ
ルオレノン（１３５mg）をＴＨＦ（４ml）に溶解し、Ｎ
2 下で０℃に冷却した。ピリジン（５１μl 、１．２当
量）を添加し、ついで塩化アリルオキシカルボニル（７
０μl 、１．２当量）を添加した。反応混合物を一夜撹
拌し、室温に戻した。この反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。得られた生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精
製し、表題の化合物（８０mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.64(s, CH3CO)；4.68
(d, CH2=CHCＨ 2O) ；5.35(m, CH2=)； 5.68(s, ArCＨ 2O
H)；7.2-7.7(m, Ar-H)；7.86(s, ArH)；7.99(s, ArH).I
R（ニート，cm-1) ：1750, 1715, 1695.
【０１４３】実施例３０
【化１８０】 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル−９−フ
ルオレノン−３−イル）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチ
ル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例２９の生成物を出発原料とし、実施例２８の工程
ＡからＦの手順に従って、実施例４の生成物と同一の所
望の化合物を得る。工程Ｆにおいては、２−エチルヘキ
サン酸１当量も反応混合物に添加した。
【０１４４】実施例３１ ３−ブロモ−７−メチル−９−フルオレノン
【化１８１】 工程Ａ：２−ブロモ−テレフタル酸ジメチルの調製 ２−ブロモテレフタル酸（１４．２ｇ）を塩化チオニル
（３５ml）で処理し、反応混合物を加熱し一夜還流させ
た。反応混合物を冷却し、過剰のSOCl2 を減圧下で除去
した。残留物をメタノール（１７４ml）と−１０℃で
１．５時間かけて反応させ、ついでトリエチルアミン
（１７．４ml）と反応させた。室温で１５分間後、メタ
ノールで減圧下で除去した。ついで残留物をエチルエー
テルに溶解し、水で洗浄し、乾燥、蒸発させて白色固体
（１４．６５ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ3.87(s, CH3)；7.8-8.32
(m, ArH).IR (CH2Cl2, cm-1) ：1720.
【０１４５】
【化１８２】 工程Ｂ：２−（４−トルイル）−テレフタル酸ジメチル
の調製 ４−ブロモトルエン（６ｇ）をテトラヒドロフラン（２
０ml）に溶解した。この溶液に、Ｎ2 下−７８℃で１０
分間かけ、１．７Ｍのt-BuLi（４２ml）を添加した。室
温で２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ZnC
l2（３６ml）を１０分間かけて添加した。室温で１．５
時間後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
（II) （１．３２ｇ）を添加し、ついで２−ブロモ−テ
レフタル酸ジメチル（６ｇ）のテトラヒドロフラン（９
２０ml）溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を室
温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除
去した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ HClで処理し、層分
離させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。５％ヘキ
サン／塩化メチレンを使用し、シリカゲルによるクロマ
トグラフィーで精製して所望の化合物（５．３３ｇ）を
得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.42(s, CH3)；3.71, 3.9
6(2s, CH3O)； 7.24-8.11(m, ArH).IR (CH2Cl2, cm-1)
：1720.
【化１８３】
【０１４６】工程Ｃ：２−（４−トルイル）テレフタル
酸の調製 ２−（４−トルイル）テレフタル酸ジメチル（１１．８
８ｇ）をメタノール（９９ml）に懸濁させた。５Ｍ NaO
H(５０ml）を添加した。得られた反応混合物を加熱し、
１．５時間還流させた。メタノールを減圧下で除去し
た。残留物を酢酸エチルと水で処理し、層分離させた。
水性相を酢酸エチルで１回洗浄した。ついで水性相を２
Ｎ HClで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。これら
の有機抽出液を一緒にして、MgSO4 上で乾燥させ、濾過
し、減圧下で蒸発させて表題の化合物（７．０９ｇ）を
得た。1 H-NMR (DMSO, 200 MHz) ：δ2.34(s, CH3)；7.24-8.08
(m, ArH).
【化１８４】
【０１４７】工程Ｄ：７−メチル−９−フルオレノン−
３−カルボン酸の調製 ２−（４−トルイル）テレフタル酸（７ｇ）を０℃で濃
H2SO4(４１ml）中に懸濁させた。反応混合物を４０℃で
４時間加熱した（黒色溶液となる）。この反応混合物に
水を加え、沈殿した黄色固体を濾過し、水で十分洗浄し
て高真空下で乾燥した。濾液は酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を一緒にしてMgSO4 で乾燥し、濾過し、減圧
下で蒸発させて黄色固体の所望の生成物を得た。この生
成物と先に沈殿した黄色固体とを一緒にして所望の生成
物６．５ｇを得た。1 H-NMR (DMSO, 200 MHz) ：δ2.33(s, CH3)；7.42-8.21
(m, ArH).
【化１８５】
【０１４８】工程Ｅ：７−メチル−９−フルオレノン−
３−カルボン酸クロリドの調製 ７−メチル−９−フルオレノン−３−カルボン酸（６．
５ｇ）を０℃で塩化メチレン（１１０ml）中に懸濁させ
た。２Ｍ塩化オキサリル（３０ml）を添加し、ついでＤ
ＭＦ（１．１７ml）を３時間かけて添加した。得られた
反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾
過し、塩化メチレンを減圧下で除去して粗生成物（７．
０ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.42(s, CH3)；7.38-8.41
(m, ArH).
【化１８６】
【０１４９】工程Ｆ：３−ブロモ−７−メチル−９−フ
ルオレノンの調製 ７−メチル−９−フルオレノン−３−カルボン酸クロリ
ド（７ｇ）をBrCCl3（１３０ml）に溶解し、ＡＩＢＮ
（２．３３ｇ）の塩化メチレン（２０ml）溶液を添加し
た。２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシドのナトリウ
ム塩（６．１３ｇ）をBrCCl3（７０ml）に懸濁させ、こ
の懸濁液に上記の溶液を１００℃で４５分間かけて滴下
した。ついでＡＩＢＮ（２３５mg）を最小量の塩化メチ
レンで溶解した溶液をさらに添加した。反応混合物を１
００℃で２０分間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、乾燥、蒸発させ
た。残留物を５０％ヘキサン／塩化メチレンを用いるシ
リカゲルによるクロマトグラフィーで精製し、所望の化
合物（２．９ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.41(s, CH3)；7.32-7.64
(m, ArH).IR (CH2Cl2, cm-1）：1715.
【０１５０】実施例３２ ３−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
【化１８７】 工程Ａ：７−ブロモメチル−３−ブロモ−９−フルオレ
ノンの調製 ３−ブロモ−７−メチル−９−フルオレノン（２．６
ｇ）をCCl4（７０ml）に溶解した。この溶液に８０℃で
ＮＢＳ（１．７８ｇ）とＡＩＢＮ（２６０mg）を添加し
た。１．５時間後、さらにＡＩＢＮ（５２０mg）、１５
時間目に、さらにＮＢＳ（１７８mg）を添加した。この
反応混合物を還流下で２２．５時間撹拌した。CCl4を減
圧下で除去した。ついで残留物を酢酸エチルで希釈し、
水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗
生成物を得た。５０％酢酸エチル／ヘキサンからの再結
晶で純粋の生成物（１．７ｇ）と、母液中に７−ジ−ブ
ロモメチル−３−ブロモ−９−フルオレノンおよび７−
ブロモメチル−３−ブロモ−９−フルオレノンの１／１
混合物（４７６mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ4.52(s, CH2Br)；7.44-7.
68(m, ArH).IR (CH2Cl2, cm-1）：1720.
【化１８８】
【０１５１】工程Ｂ：３−ブロモ−７−アセトキシメチ
ル−９−フルオレノンの調製 ７−ブロモメチル−３−ブロモ−９−フルオレノン
（１．７ｇ）をＤＭＦ（２５ml）に懸濁した。この懸濁
液に酢酸カリウム（５７６mg）を添加した。この反応混
合物を１００℃で１時間撹拌した。ついで酢酸エチルで
希釈し、水で４回、食塩水で２回洗浄して、乾燥、蒸発
させた。残留物を２％酢酸エチル／塩化メチレンを使用
し、シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して所
望の生成物（１．１８ｇ）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ2.12(s, CH3-C=O)；7.42-
7.68(m, ArH).IR (CH2Cl2, cm-1）：1720.
【化１８９】
【０１５２】工程Ｃ：３−ブロモ−７−ヒドロキシメチ
ル−９−フルオレノンの調製 ３−ブロモ−７−アセトキシメチル−９−フルオレノン
（１．１８ｇ）をメタノール（１０２ml）とＴＨＦ（２
３ml）中に懸濁させた。この懸濁液に０．０５４Ｍ NaO
Me（６．６ml）を添加した。この反応混合物を室温で
１．２５時間撹拌した。ついで０．２M pH７のリン酸塩
緩衝液で中和した。テトラヒドロフランとメタノールを
減圧下で除去した。ついで反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水と食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて表題の
化合物（１．０ｇ）を得た。1 H-NMR (DMSO, 200 MHz) ：δ4.53(d, J=6, CＨ 2OH)；
5.35(t, J=6, OH)；7.46-8.06(m, ArH).
【０１５３】実施例３３
【化１９０】 ３−トリメチルスタンニル−７−ヒドロキシメチル−９
−フルオレノン ３−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
（２００mg）をトルエン（１０ml）に溶解した。ついで
反応混合物に窒素を５分間バブリングさせて脱気した。
この溶液に１１０℃で、ヘキサメチル二スズ（２８２μ
l ）を添加し、ついで、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（４７mg）とトリフェニルホ
スフィン（３．６mg）のトルエン（１０ml）溶液を５分
間かけて滴下した。反応混合物を１１０℃で５分間撹拌
した。トルエンを減圧下で除去した。残留物を２０％酢
酸エチル／塩化メチレンを使用する分取薄層クロマトグ
ラフィーで精製して所望の化合物（２０５mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ0.36(s, SnMe3)；1.8(t,
J=6, OH) ；4.73(d, J=6, CH2OH) ；7.42-7.65(m, Ar
H).IR（CH2Cl2, cm-1) ：1713.
【０１５４】実施例３４
【化１９１】 ３−トリメチルスタンニル−１−ヒドロキシメチル−９
−フルオレノン ３−ブロモ−１−ヒドロキシメチル−９−フルオレノン
（２８９mg）をトルエン（４ml）に溶解して、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０
mg、０．０６当量）とトリフェニルホスフィン（３．８
mg、０．０２当量）を添加した。ついでこの溶液に窒素
を５分間バブリングさせて脱ガスした後、ヘキサメチル
ジスタンナン（２０８μl 、１．４当量）で処理した。
この反応混合物をＮ2 下、１１０℃で１時間撹拌した。
トルエンを減圧下で除去し、残留物を２０％酢酸エチル
／塩化メチレンを使用する分取薄層クロマトグラフィー
で精製して、表題の所望の化合物（２３０mg）を得た。1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz)：δ0.35(s, SnMe3)；4.32(t,
J=8, OH)；4.85 (d, J=8, Ar-CＨ 2OH)；7.2-7.7(m, Ar
H).
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/495 31/495 31/535 31/535 (72)発明者 マーク エル．グリーンリー アメリカ合衆国，07065 ニュージャー シィ，ローウェイ・キャンベル ストリ ート 1470，アパートメント ピービー １ (72)発明者 フランク ピー．ディニッノ アメリカ合衆国，08857 ニュージャー シィ，オールド ブリッジ，ベンジャミ ン コート ５ (72)発明者 ジェームス ヴィ．ヘック アメリカ合衆国，07076 ニュージャー シィ，スコッチ プレインズ，ネパウィ ン レーン 961

Claims (44)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物： ｛式中、Ｙは 【化２】 であり； ＲはＨ又はCH3 であり； R1及びR2はそれぞれ独立に、Ｈ、CH3-、CH2CH3- 、(C
    H3)2CH- 、HOCH2- 、CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2
    CH(OH)- 、F2CHCH(OH)- 、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH
    3CF2- 又は(CH3)2C(F)- であり； Ｒa はそれぞれ独立に、水素及び下記に基からなる群か
    ら選択される、（但し、Ｒa の１個だけはタイプＩ置換
    基から選択され、そして零乃至３個のＲa はタイプII置
    換基から選択される）、 タイプＩ： ａ） 【化３】 〔式中、 Ａは（CH2)m -Q-(CH2)n ( ここでｍは０乃至６そしてｎ
    は１乃至６でありそしてＱは共有結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO
    2 、NH、-SO2NH- 、-NHSO2- 、-CONH-、-NHCO-、-SO2N
    (C1-C4 アルキル)- 、-N(C1-C4アルキル)SO2- 、-CON
    (C1-C4アルキル)-、-N(C1-C4アルキル)CO-、-CH=CH- 、
    -CO-、-OC(O)- 、-C(O)O- 又は-N(C1-C4アルキル)-であ
    り、そして (CH2)m はフルオレン−９−オン部分が結合
    している）であり； 【化４】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
    式複素環であり、その複素環は芳香族の５又は６員の第
    一の環中に第一窒素を含み、その複素環は該第一窒素を
    経由してＡに連結し、そして該第一窒素はそれへの環結
    合に加えて連結のために４級であり、第一の環は０又は
    １個のＯ又はＳのいずれかを含み、さらに上記に加え０
    乃至３個の追加の窒素原子を含むが、３又は４員部分に
    融合して任意の第二の環を形成してもよく、この部分は
    少なくとも１個の炭素原子を含み、０又は１個のＯ又は
    Ｓのいずれかを含み、０乃至２個の窒素原子を含み、そ
    してこの部分は飽和又は不飽和でありそして第二の環は
    芳香族又は非芳香族である； Ｒc は下記タイプIIで定義されるＲa 、水素、又は−Ｎ
    Ｒy Ｒz ( ここでＲy及びＲz は下記IIで定義される）
    であるが、もし２個以上のＲc が存在する場合には、そ
    れぞれ独立にＲa から及びお互いから選択され、そして
    Ｒc は、その原子価が環結合によって満たされていない
    炭素環原子又は窒素複素原子と結合する〕； ｂ） 【化５】 〔式中、 【化６】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
    式複素環であり、その複素環は芳香族の５又は６員の第
    一の環中に第一窒素を含み、該第一窒素はそれへの環結
    合に加えて置換基Ｒd のために４級であり、置換基Ｒd
    の不在のとき中性であり、その複素環は環の炭素原子を
    経由してＡ′に連結し、第一の環は０又は１個のＯ又は
    Ｓのいずれかを含み、０乃至２個の追加の窒素原子を含
    むが、３又は４員部分に融合して任意の第二の環を形成
    してもよい、その部分は少なくとも１個の炭素原子を含
    み、０又は１個のＯ又はＳのいずれかを含み、０乃至２
    個の窒素原子を含む、そしてその部分は飽和又は不飽和
    であり、そして第二の環は芳香族又は非芳香族である； Ｒc は上記定義の通りであり； Ｒd は水素、NH2 、Ｏ- 、又はC1-C4 アルキル、（ここ
    で、アルキル基は下記IIｃで定義されたＲq で任意にモ
    ノ置換されている）であり； Ａ′は (CH2)m -Q-(CH2)n ( ここで、ｍは０乃至６そし
    てｎは０乃至６そしてＱはｍ及びｎの両方が０でしかし
    てＱが共有結合でない時を除いて上記の通りであり、そ
    して (CH2)m はフルオレン−９−オン部分に結合してい
    る）である〕； ｃ）−Ａp −Ｎ+ Ｒy （Ｒw ）(0-1) （Ｒz ) 〔式中、 Ｒy 及びＲZ は下記IIで定義される、 Ｒy 及びＲZ は更に一緒で N(O)Re 又は N+ (Re )2 (こ
    こでＲe は水素、C1-C4 アルキル又は下記で定義された
    Ｒq でモノ置換されたC1-C4 アルキルである）で中断さ
    れた環（下記定義のＲq で任意にモノ置換されている）
    を形成するC2-C4 アルキレン基であり、 Ｒw は水素、C1-C4 アルキル、Ｏ- 、NH2 又は窒素が中
    性である時は存在しない、 Ｒw 、Ｒy 及びＲZ は、更に一緒でC5-C10分枝アルカン
    トリイル基を形成し、それはＮ+ と共に二環式環を形成
    し、ここで分枝アルカントリイル基は下記定義のＲq で
    任意にモノ置換でき、そして分枝アルカントリイル基の
    ３級炭素は窒素、Ｎ+ Ｒe （ここでＲe は上記定義の通
    り）又は N+ -O- で任意に置換出来る、ｐは０又は１で
    あり、そして Ａは上記定義の通りである〕； ｄ） 【化７】 〔式中、 【化８】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
    式複素環であり、その複素環は第一の環中に第一窒素を
    含み、第一の環は飽和又は不飽和そして非芳香族であ
    り、該第一窒素はそれへの環結合に加えて１又は２個の
    置換基Ｒd のために４級であるか、そうでない時はそれ
    への環結合に加えて零又は１個の置換基Ｒdのために中
    性であり、その複素環は炭素原子又は環の非４級窒素を
    経由してＡ′に連結し、第一の環は炭素及び第一窒素に
    加えて、前記連結を作る非４級窒素、Ｏ、Ｓ、S(O)、S
    (O)2 及びNRe (Re は上記定義の通り）からなる基から
    選択される０乃至１個の基を有し、２、３又は４員部分
    に融合して任意の第二の環を形成しても良く、この部分
    は炭素のほかに連結を作る非４級窒素を有し、飽和又は
    不飽和でも良く、第二の環は非芳香族である； Ｒd は上記定義の通りであり、Ｒd が２個以上窒素上に
    存在する場合には、少なくとも１個のＲd は水素又はC1
    -C4 アルキルであり； Ａ′は上記定義の通りであり； Ｒq は下記定義の通りであり； そしてタイプIIの置換基は以下のものである： タイプII ａ）トリフルオロメチル基：-CF3； ｂ）ハロゲン原子：-Br 、-Cl 、-F又は-I； ｃ）C1-C4 アルコキシ基：-OC1-C4 アルキル、ここでア
    ルキルはＲq により任意にモノ置換されていても良く、 Ｒq は-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH2 、-C
    HO、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-SOC
    H3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa (Ma は水素、アルカ
    リ金属、メチル又はフェニル）、テトラゾリル（ただし
    連結部位はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子
    の１個は前記のＭa でモノ置換されている）及び -SO3M
    b (Mb は水素又はアルカリ金属）からなる群から選択し
    た基であり、 ｄ）水酸基：-OH ； ｅ）カルボニルオキシ基：-O(C=O)Rs (Rs はC1-C4 アル
    キル又はフェニルであり、いずれも上記定義のＲq によ
    り任意にモノ置換されていても良い）； ｆ）カルバモイルオキシ基：-O(C=O)N(Ry )RZ 〔 Ry と
    RZ はそれぞれＨ、C1-C4 アルキル（上記定義のＲq に
    より任意にモノ置換されていても良い）であるか、一緒
    になって３乃至５員のアルキレン基として環（上記定義
    のＲq により任意にモノ置換されていても良い）を形成
    するか、或は−Ｏ−、−Ｓ−、-S(O)-又は-S(O)2- で中
    断された２乃至４員のアルキレン基として環（上記定義
    のＲq により任意にモノ置換されていても良い）を形成
    する； ｇ）硫黄基：S(O)n -Rs ( ｎは０乃至２であり、 Rs は
    上記定義の通りである）； ｈ）スルファモイル基：-SO2N(R y )Rz (Ry と Rz は上
    記定義の通りである)； ｉ）アジド：−Ｎ3 ； ｊ）フォルムアミド基：-N(Rt )(C=O)H (Rt はＨ又はC1
    -C4 アルキルであり、このアルキルは上記定義のＲq に
    より任意にモノ置換されていても良い）； ｋ）（C1-C4 アルキル）カルボニルアミノ基：-N(Rt )
    (C=O)C1-C4 アルキル（Rt は上記定義の通りであり、そ
    してアルキルは上記定義のＲq により任意にモノ置換さ
    れていても良い）； ｌ）（C1-C4 アルコキシ）カルボニルアミノ基：-N
    (Rt )(C=O)OC1-C4アルキル（ Rt は上記定義の通りであ
    り、そしてアルキルは上記定義のＲq により任意にモノ
    置換されていても良い）； ｍ）ウレイド基：-N(Rt ) (C=O)N(Ry )RZ (Rt 、 Ry 及
    び RZ は上記定義の通りである) ； ｎ）スルフォンアミド基：-N(Rt ) SO2Rs (Rs 及び Rt
    は上記定義の通りである) ； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：-(C=O)H 又
    は-CH(OCH3)2； ｑ）カルボニルをアセタール化した（C1-C4 アルキル）
    カルボニル基：-C(OCH3)2C1-C4アルキル（アルキルは上
    記定義のＲq により任意にモノ置換されていても良
    い）； ｒ）カルボニル基： -(C=O)Rs (Rs は上記定義の通りで
    ある) ； ｓ）酸素又は炭素原子がC1-C4 アルキル基で任意に置換
    されていてもよいヒドロキシイミノメチル基： -(C=NOR
    Z )Ry (RZ 及び Ry は共に結合して環を形成しないこと
    を除けば上記定義の通りである) ； ｔ）（C1-C4 アルコキシ）カルボニル基： -(C=O)OC1-C
    4 アルキル（アルキルは上記定義のＲq により任意にモ
    ノ置換されていても良い）； ｕ）カルバモイル基： -(C=O)N(Ry )RZ (RZ 及び Ry は
    上記定義の通りである) ； ｖ）窒素原子が更にC1-C4 アルキル基で置換されていて
    もよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はN(C1-C4 アルコ
    キシ) カルバモイル基：-(C=O)-N(Ry )RZ (RZ及び Ry
    は共に結合して環を形成しないことを除けば上記定義の
    通りである) ； ｗ）チオカルバモイル基： -(C=S)N(Ry )RZ (RZ 及び R
    y は上記定義の通りである) ； ｘ）カルボキシル： -COOMb (Mb は上記定義の通りであ
    る) ； ｙ）チオシアン酸基：-SCN； ｚ）トリフルオロメチルチオ：-SCF3 ； ａａ）連結点がテトラゾール環の炭素原子であり、窒素
    原子の１個が水素、アルカリ金属又は、上記定義のＲq
    により任意にモノ置換されていても良いC1-C4アルキル
    のいずれかによってモノ置換されたテトラゾリル； ａｂ）以下の一群から選択したアニオン性官能基： ホスホノ〔P=O(OMb )2〕；アルキルホスホノ｛P=O(O
    Mb )-〔O(C1-C4 アルキル) 〕｝；アルキルホスフィニ
    ル〔P=O(OMb )-(C1-C4アルキル) 〕；ホスホルアミド
    〔P=O(OMb )N(Ry )RZ 及び〔P=O(OMb )NHRx 〕；スルフ
    ィノ (SO2Mb ) ；スルホ (SO3Mb 〕；式CONMb SO2Rx 、
    CONMb SO2N(Ry )RZ 、 SO2NMb CON(R y )R Zから選択し
    たアシルスルホンアミド；及び SO2NMb CN；（ここで、
    Rx はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
    ールは５又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水
    素基であり、炭素原子が連結点であり、炭素原子の１個
    は窒素に置き換えられており、更にもう１個の炭素原子
    を、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
    ても良い、更に１乃至２個の炭素原子を窒素ヘテロ原子
    に任意に置き換えても良い、フェニル又はヘテロアリー
    ルは上記定義のＲq により任意にモノ置換されていても
    良い、Ｍb は上記定義の通りであり、ＲZ 及びＲyは上
    記定義の通りである； ａｃ）以下のC5-C7 シクロアルキル基： 環の炭素原子の１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はN(C1-C4 アルキ
    ル) より選択したヘテロ原子に置き換えられており、更
    に炭素原子１個をＮＨ又はN(C1-C4 アルキル)に置き換
    えても良く、各窒素ヘテロ原子に隣接する炭素原子の少
    なくとも１個は、結合している水素のいずれもが１個の
    酸素で置換されていて、それによってカルボニル部分を
    形成し、環には１又は２個のカルボニル部分が存在す
    る； ａｄ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）及び、上記定義のＲ
    q により任意に置換されていても良いフェニルの内の１
    つにより任意にモノ置換されたC2-C4 アルケニル基； ａｅ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個で任意にモノ
    置換されたC2-C4 アルキニル基； ａｆ）C1-C4 アルキル基； ａｇ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個でモノ置換さ
    れたC1-C4 アルキル基； ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分： 連結点はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環炭素
    原子はＳ及びNRt (Rtは上記定義の通りである) から選
    択したヘテロ原子に任意に置き換えられ、そしてオキサ
    ゾリジノン環の飽和炭素原子は上記の置換基ａ）乃至ａ
    ｇ）の１個で任意にモノ置換されても良く； Ｍはｉ）水素； ii) 薬剤用のエステル化基又は除去できるカルボキシ保
    護基； iii)アルカリ金属又はその他の薬剤用カチオン；又は iv) 正に帯電した基によって中性となる負の電荷； から選択される｝。
  2. 【請求項２】 R1が水素でありR2が(R)-CH3CH(OH)-又は
    (R)-CH3CH(F)- である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが 【化９】 である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｙが 【化１０】 である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 タイプＩａ置換基のＲa が 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 （式中、ＸはＯ、Ｓ又はNRc であり、ここでＲc は不確
    定の位置を占める様に図示してあるが、環のいずれかの
    炭素に結合している）である請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 タイプＩｂ置換基のＲa が 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 （式中、ＸはＯ、Ｓ又はNRc であり、Ｘ′はＯ又はＳで
    あり、ここでＲc 及び／又はＡ′は不確定の位置を占め
    る様に図示してあるが、環のいずれかの炭素に結合して
    いる）である請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 タイプＩｃ置換基のＲa が 【化１９】 （式中、ＷはＯ、Ｓ、NRe 、 N(O)Re 、SO、SO2 又は N
    + (Re )2であり、Ｗ′はN+ R e 又はNOであり、ここで
    Ｒq は不確定の位置を占める様に図示してあるが、環の
    いずれかの炭素に結合している）である請求項２記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 タイプＩｄ置換基のＲa が 【化２０】 （ここでＲq 及び／又はＡ′p は不確定の位置を占める
    様に図示してあるが、環のいずれかの炭素に結合してい
    る）である請求項２記載の化合物。
  9. 【請求項９】 １乃至３個のＲa 基が下記タイプIIの置
    換基からそれぞれ選択された請求項２記載の化合物： -OCH3 -OCH2CH2OH -OCH2CO2Na -F -CF3 -Br -Cl -OH -I -OCONH2 -OCOCH3 -SOCH3 -SCH3 -SCH2CH2OH -SO2CH3 -SO2NH2 -SOCH2CH2OH -NHCHO -SO2N(CH3)2 -NHCO2CH3 -NHCOCH3 -CN -NHSO2CH3 -COCH3 -CHO -CH=NOH -COCH2OH -CH=NOCH2CO2H -CH=NOCH3 -SO2CH2CH2OH -CH=NOCMe2CO2H -CH=NOCMe2CO2Me -CO2CH2CH2OH -CONH2 -CONHCH3 -CON(CH3)2 -CONHCH2CN -CONHCH2CONH2 -CONHCH2CO2H -CONHOH -CONHCH3 −テトラゾリル -CO2Na -SCF3 -PO3NaH -CONHSO2Ph -CONHSO2NH2 -SO3Na -SO2NHCN -SO2NHCONH2 -CH=CHCN -CH=CHCONH2 -CH=CHCO2Na -C≡C-CONH2 -C≡C-CN -CH2OH -CH2N3 -CH2CO2Na 及び -CH2I 。
  10. 【請求項１０】 構造式が 【化２１】 であり、そしてＭがNa+ 、Ｋ+ 又は負の電荷、及びＲa
    置換基が下記である請求項４記載の化合物： 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【表１２】
  11. 【請求項１１】 構造式が 【化２２】 であり、そしてＭがＮａ+ 、Ｋ+ 又は負の電荷、及びＲ
    a 置換基が下記である請求項４記載の化合物： 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【表１８】 【表１９】 【表２０】 【表２１】 【表２２】 【表２３】 【表２４】
  12. 【請求項１２】 構造式が 【化２３】 であり、そしてＭがＮａ+ 、Ｋ+ 又は負の電荷、及びＲ
    a 置換基が下記である請求項３記載の化合物： 【表２５】 【表２６】 【表２７】 【表２８】 【表２９】 【表３０】 【表３１】 【表３２】 【表３３】 【表３４】 【表３５】 【表３６】
  13. 【請求項１３】 構造式が 【化２４】 であり、そしてＭがＮａ+ 、Ｋ+ 又は負の電荷、及びＲ
    a 置換基が下記である請求項３記載の化合物： 【表３７】 【表３８】 【表３９】 【表４０】 【表４１】 【表４２】 【表４３】 【表４４】 【表４５】 【表４６】 【表４７】 【表４８】
  14. 【請求項１４】 下記からなる群から選択された構造式
    の化合物： 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】
  15. 【請求項１５】 抗菌有効量の請求項１記載の化合物及
    び薬剤用キャリヤーを含む抗菌用製薬組成物。
  16. 【請求項１６】 式 【化２９】 の化合物： ｛式中、Ｙは 【化３０】 であり； ＲはＨ又はCH3 であり； Ｐ′は除去可能なヒドロキシ保護基； Ｒa はそれぞれ独立に、水素及び下記に基からなる群か
    ら選択される、（但し、Ｒa の１個だけはタイプＩ置換
    基から選択され、そして零乃至３個のＲa はタイプII置
    換基から選択される）、 ここに、タイプＩの置換基は以下のものである： タイプＩ： ａ） 【化３１】 〔式中、 Ａは（CH2)m -Q-(CH2)n ( ここでｍは０乃至６そしてｎ
    は１乃至６でありそしてＱは共有結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO
    2 、NH、-SO2NH- 、-NHSO2- 、-CONH-、-NHCO-、-SO2N
    (C1-C4 アルキル)-、-N(C1-C4アルキル)SO2- 、-CON(C1
    -C4アルキル)-、-N(C1-C4アルキル)CO-、-CH=CH- 、-CO
    -、-OC(O)- 、-C(O)O- 又は-N(C1-C4アルキル)-であ
    り、そして（CH2)m はフルオレン−９−オン部分に結合
    している）であり； 【化３２】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
    式複素環であり、その複素環は芳香族の５又は６員の第
    一の環中に第一窒素を含み、その複素環は該第一窒素を
    経由してＡに連結し、そして該第一窒素はそれへの環結
    合に加えて連結のために４級であり、第一の環は０又は
    １個のＯ又はＳのいずれかを含み、さらに上記に加え０
    乃至３個の追加の窒素原子を含むが、３又は４員部分に
    融合して任意の第二の環を形成してもよく、この部分は
    少なくとも１個の炭素原子を含み、０又は１個のＯ又は
    Ｓのいずれかを含み、０乃至２個の窒素原子を含み、そ
    してこの部分は飽和又は不飽和でありそして第二の環は
    芳香族又は非芳香族である；Ｒc は下記タイプIIで定義
    されるＲa 、水素、又は -NRy R Z （ここでＲy 及びＲ
    Z は下記IIで定義される）であるが、もし２個以上のＲ
    c が存在する場合には、それぞれ独立にＲa から及びお
    互いから選択され、そしてＲc は、その原子価が環結合
    によって満たされていない炭素環原子又は窒素複素原子
    と結合する〕； ｂ） 【化３３】 〔式中、 【化３４】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
    式複素環であり、その複素環は芳香族の５又は６員の第
    一の環中に第一窒素を含み、該第一窒素はそれへの環結
    合に加えて置換基Ｒd のために４級であり、置換基Ｒd
    の不在のとき中性であり、その複素環は環の炭素原子を
    経由してＡ′に連結し、第一の環は０又は１個のＯ又は
    Ｓのいずれかを含み、０乃至２個の追加の窒素原子を含
    むが、３又は４員部分に融合して任意の第二の環を形成
    してもよい、その部分は少なくとも１個の炭素原子を含
    み、０又は１個のＯ又はＳのいずれかを含み、０乃至２
    個の窒素原子を含む、そしてその部分は飽和又は不飽和
    であり、そして第二の環は芳香族又は非芳香族である； Ｒc は上記定義の通りであり； Ｒd は水素、NH2 、Ｏ- 、又は C1-C4アルキル、（ここ
    で、アルキル基は下記IIｃで定義されたＲq で任意にモ
    ノ置換されている）であり； Ａ′は（CH2)m -Q-(CH2)n （ここで、ｍは０乃至６そし
    てｎは０乃至６そしてＱはｍ及びｎの両方が０でしかし
    てＱが共有結合でない時を除いて上記の通りであり、そ
    して（CH2)m はフルオレン−９−オン部分に結合してい
    る）である〕； ｃ）-Ap -N + R y(Rw ) (0-1) (Rz ) 〔式中、 Ｒy 及びＲZ は下記IIで定義される、 Ｒy 及びＲZ は更に一緒で N(O)Re 又は N+ (Re )2（こ
    こでＲe は水素、C1-C4 アルキル又は下記で定義された
    Ｒq でモノ置換されたC1-C4 アルキルである）で中断さ
    れた環（下記定義のＲq で任意にモノ置換されている）
    を形成するC2-C4 アルキレン基であり、 Ｒw は水素、C1-C4 アルキル、Ｏ- 、NH2 又は窒素が中
    性である時は存在しない、 Ｒw 、Ｒy 及びＲZ は、更に一緒でC5-C10分枝アルカン
    トリイル基を形成し、それはＮ+ と共に二環式環を形成
    し、ここで分枝アルカントリイル基は下記定義のＲq で
    任意にモノ置換でき、そして分枝アルカントリイル基の
    ３級炭素は窒素、Ｎ+ Ｒe （ここでＲe は上記定義の通
    り）又は N+ -O- で任意に置換出来る、ｐは０又は１で
    あり、そしてＡは上記定義の通りである〕； ｄ） 【化３５】 〔式中、 【化３６】 は５又は６員単環式複素環又は８、９又は１０員の二環
    式複素環であり、その複素環は第一の環中に第一窒素を
    含み、第一の環は飽和又は不飽和そして非芳香族であ
    り、該第一窒素はそれへの環結合に加えて１又は２個の
    置換基Ｒd のために４級であるか、そうでない時はそれ
    への環結合に加えて零又は１個の置換基Ｒdのために中
    性であり、その複素環は炭素原子又は環の非４級窒素を
    経由してＡ′に連結し、第一の環は炭素及び第一窒素に
    加えて、前記連結を作る非４級窒素、Ｏ、Ｓ、S(O)、S
    (O)2 及びNRe (Re は上記定義の通り）からなる基から
    選択される０乃至１個の基を有し、２、３又は４員部分
    に融合して任意の第二の環を形成しても良く、この部分
    は炭素のほかに連結を作る非４級窒素を有し、飽和又は
    不飽和でも良く、第二の環は非芳香族である； Ｒd は上記定義の通りであり、Ｒd が２個以上窒素上に
    存在する場合には、少なくとも１個のＲd は水素又はC1
    -C4 アルキルであり； Ａ′は上記定義の通りであり； Ｒq は下記定義の通りであり； タイプＩの置換基Ｒa はアニオン型のＺでバランスして
    いる（Ｚはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ
    ンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−
    トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロ
    ピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロムベンゼンス
    ルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホォニルオキ
    シ、ブロモ及びヨードから選択される）； そしてタイプIIの置換基は以下のものである： タイプII ａ）トリフルオロメチル基：-CF3； ｂ）ハロゲン原子：-Br 、-Cl 、-F又は-I； ｃ）C1-C4 アルコキシ基：-OC1-C4 アルキル、ここでア
    ルキルはＲq により任意にモノ置換されていても良く、 Ｒq は-OH 、 -OP′( Ｐ′は上記定義の通りである）、
    -OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH2 、-CHO、-OC(O)N
    (CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-SOCH3、-SO2C
    H3 、-F、-CF3、 -COOMa (Ma は水素、アルカリ金属、
    メチル又はフェニル）、テトラゾリル（ただし連結部位
    はテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子の１個は
    前記のＭa でモノ置換されている）及び -SO3Mb (Mb は
    水素又はアルカリ金属）からなる群から選択した基であ
    り、 ｄ）水酸基又はヒドロキシ保護基：-OH 又はOP′（Ｐ′
    は上記定義の通りである）； ｅ）カルボニルオキシ基：-O(C=O)Rs (Rs はC1-C4 アル
    キル又はフェニルであり、いずれも上記定義のＲq によ
    り任意にモノ置換されていても良い）； ｆ）カルバモイルオキシ基：-O(C=O)N(Ry )RZ 〔Ｒy と
    ＲZ はそれぞれＨ、C1-C4 アルキル（上記定義のＲq に
    より任意にモノ置換されていても良い）であるか、一緒
    になって３乃至５員のアルキレン基として環（上記定義
    のＲq により任意にモノ置換されていても良い）を形成
    するか、或は−Ｏ−、−Ｓ−、-S(O)-又は-S(O)2- で中
    断された２乃至４員のアルキレン基として環（上記定義
    のＲq により任意にモノ置換されていても良い）を形成
    する； ｇ）硫黄基： -S(O)n -Rs （ｎは０乃至２であり、 Rs
    は上記定義の通りである）； ｈ）スルファモイル基：-SO2N(R y )Rz (Ry と RZ は上
    記定義の通りである）； ｉ）アジド：−Ｎ3 ； ｊ）フォルムアミド基：-N(Rt )(C=O)H (Rt はＨ又は C
    1-C4アルキルであり、このアルキルは上記定義のＲq に
    より任意にモノ置換されていても良い）； ｋ）(C1-C4アルキル) カルボニルアミノ基：-N(Rt )(C=
    O)C1-C4 アルキル(Rtは上記定義の通りであり、そして
    アルキルは上記定義のＲq により任意にモノ置換されて
    いても良い）； ｌ）(C1-C4アルコキシ) カルボニルアミノ基：-N(Rt )
    (C=O)OC1-C4アルキル(Rt は上記定義の通りであり、そ
    してアルキルは上記定義のＲq により任意にモノ置換さ
    れていても良い）； ｍ）ウレイド基：-N(Rt )(C=O)N(R y )Rz (Rt 、 Ry 及
    び Rz は上記定義の通である) ； ｎ）スルフォンアミド基：-N(Rt )SO2R s (Rs 及び Rt
    は上記定義の通りである) ； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化ホルミル基：-(C=O)H 又
    は-CH(OCH3)2； ｑ）カルボニルをアセタール化した（ C1-C4アルキル）
    カルボニル基：-C(OCH3)2C1-C4アルキル（アルキルは上
    記定義のＲq により任意にモノ置換されていても良
    い）； ｒ）カルボニル基： -(C=O)Rs (Rs は上記定義の通りで
    ある) ； ｓ）酸素又は炭素原子がC1-C4 アルキル基で任意に置換
    されていてもよいヒドロキシイミノメチル基： -(C=NOR
    z )Ry (Rz 及び Ry は共に結合して環を形成しないこと
    を除けば上記定義の通りである) ； ｔ）(C1-C4アルコキシ）カルボニル基：-(C=O)OC1-C4ア
    ルキル（アルキルは上記定義のＲq により任意にモノ置
    換されていても良い）； ｕ）カルバモイル基：-(C=O)N(R y )Rz (Rz 及び Ry は
    上記定義の通りである) ； ｖ）窒素原子が更に C1-C4アルキル基で置換されていて
    もよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又は N(C1-C4アルコ
    キシ) カルバモイル基：-(C=O)N(R y )Rz (Rz及び Ry
    は共に結合して環を形成しないことを除けば上記定義の
    通りである) ； ｗ）チオカルバモイル基：-(C=S)N(R y )Rz (Rz 及び R
    y は上記定義の通りである) ； ｘ）カルボキシル： -COOMb (Mb は上記定義の通りであ
    る) ； ｙ）チオシアン酸基：-SCN； ｚ）トリフルオロメチルチオ：-SCF3 ； ａａ）連結点がテトラゾール環の炭素原子であり、窒素
    原子の１個が水素、アルカリ金属又は、上記定義のＲq
    により任意にモノ置換されていても良い C1-C4アルキル
    のいずれかによってモノ置換されたテトラゾリル； ａｂ）以下の一群から選択したアニオン性官能基： ホスホノ〔P=O(OMb )2〕；アルキルホスホノ｛P=O(O
    Mb )-〔O(C1-C4 アルキル) 〕｝；アルキルホスフィニ
    ル〔P=O(OMb )-(C1-C4アルキル) 〕；ホスホルアミド
    〔P=O(OMb )N(Ry )RZ 及び〔P=O(OMb )NHRx 〕；スルフ
    ィノ(SO2M b ) ；スルホ(SO3M b ) ；式CONMb SO2Rx 、
    CONMb SO2N(Ry )RZ 、 SO2NMb CON(R y )Rz から選択し
    たアシルスルホンアミド；及び SO2NMb CN；( ここで、
    Rx はフェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリ
    ールは５又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水
    素基であり、炭素原子が連結点であり、炭素原子の１個
    は窒素に置き換えられており、更にもう１個の炭素原子
    を、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換え
    ても良い、更に１乃至２個の炭素原子を窒素ヘテロ原子
    に任意に置き換えても良い、フェニル又はヘテロアリー
    ルは上記定義のＲq により任意にモノ置換されていても
    良い、Ｍb は上記定義の通りであり、ＲZ 及びＲyは上
    記定義の通りである； ａｃ）以下の C5-C7シクロアルキル基： 環の炭素原子の１個はＯ、Ｓ、NH又は N(C1-C4アルキ
    ル) より選択したヘテロ原子に置き換えられており、更
    に炭素原子１個をNH又は N(C1-C4アルキル）に置き換え
    ても良く、各窒素ヘテロ原子に隣接する炭素原子の少な
    くとも１個は、結合している水素のいずれもが１個の酸
    素で置換されていて、それによってカルボニル部分を形
    成し、環には１又は２個のカルボニル部分が存在する； ａｄ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）及び、上記定義のＲ
    q により任意に置換されていても良いフェニルの内の１
    つにより任意にモノ置換された C2-C4アルケニル基； ａｅ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個で任意にモノ
    置換された C2-C4アルキニル基； ａｆ） C1-C4アルキル基； ａｇ）上記の置換基ａ）乃至ａｃ）の１個でモノ置換さ
    れた C1-C4アルキル基； ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分： 連結点はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、環炭素
    原子はＳ及びNRt (Rtは上記定義の通りである）から選
    択したヘテロ原子に任意に置き換えられ、そしてオキサ
    ゾリジノン環の飽和炭素原子は上記の置換基ａ）乃至ａ
    ｇ）の１個で任意にモノ置換されても良い； Ｍは除去できるカルボキシ保護基である｝。
  17. 【請求項１７】 Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
    ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
    置換アリル及びトリオルガノシリルから選択された請求
    項１６記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｍが、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
    ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
    ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブ
    チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２
    −（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メト
    キシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
    メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチ
    ルから成る群から選択される、請求項１７の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
    アルキルアルコキシシリル、アルキルジアリールシリ
    ル、アルコキシジアリールシリル、アリールジアルキル
    シリル、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキ
    シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジ
    ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、置換ア
    リルオキシカルボニルから選択された請求項１６記載の
    化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｐ’が、トリメチルシリル、トリエチ
    ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブトキシジ
    フェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、
    ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
    ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
    −ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
    チルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルか
    ら成る群から選択される、請求項１９の化合物。
  21. 【請求項２１】 式 【化３７】 の化合物： （式中、Ｙは 【化３８】 であり； ＲはＨ又はCH3 であり； Ｒa はＨ、Br、Cl、Ｉ、CN、CHO 、CO2M、CO2CH3、CONH
    2 、OP′、 CH2OP′、CH=N-OCH3 、SCH3、SOCH3 及びSO
    2CH3からなる群から選択され、 Ｐ′は除去可能なヒドロキシ保護基； Ｍは除去可能なカルボキシル保護基； Ｚはアルキルスルホニルオキシ、置換アルキルスルホニ
    ルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換アリールス
    ルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及びハロゲ
    ンから選択された脱離基である）。
  22. 【請求項２２】 Ｍがアルキル、置換アルキル、ベンジ
    ル、置換ベンジル、アリール、置換アリール、アリル、
    置換アリル及びトリオルガノシリルから選択された請求
    項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｍが、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
    ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
    ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブ
    チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２
    −（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メト
    キシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
    メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチ
    ルから成る群から選択される、請求項２２の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｐ′がトリアルキルシリル、アリール
    アルキルアルコキシシリル、アルキルジアリールシリ
    ル、アルコキシジアリールシリル、アリールジアルキル
    シリル、アルキルオキシカルボニル、置換アルキルオキ
    シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジ
    ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、置換ア
    リルオキシカルボニルから選択された請求項２１記載の
    化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｐ’が、トリメチルシリル、トリエチ
    ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブトキシジ
    フェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、
    ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
    ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
    −ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
    チルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルか
    ら成る群から選択される、請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｚがメタンスルホニルオキシ、トリフ
    ルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオ
    キシ、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ、２，４，６−
    トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロ
    ムベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスル
    ホォニルオキシ、ブロモ及びヨードからなる群から選択
    された請求項２１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 構造式が 【化３９】 の請求項２１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｐ’が、トリメチルシリル、トリエチ
    ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブトキシジ
    フェニルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、
    ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
    ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ
    −ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
    チルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルか
    ら成る群から選択される、請求項２７記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｍが、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
    ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリ
    ル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブ
    チルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２
    −（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メト
    キシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
    メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチ
    ルから成る群から選択される、請求項２８記載の化合
    物。
  30. 【請求項３０】 Ｚが、メタンスルホニルオキシ、トリ
    フルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニル
    オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，４，６−
    トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロ
    モベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスル
    ホニルオキシ、臭素、及びヨウ素から成る群から選択さ
    れる、請求項２９の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒaが水素であり、Ｐ’がトリエチル
    シリル若しくはトリメチルシリルであり、Ｚがトリフル
    オロメタンスルホニルオキシであり、そしてＭがｐ−ニ
    トロベンジルである、請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 式 【化４０】 ｛式中、ＲはＨ若しくはＣＨ3であり、 Ｒ1及びＲ2は独立にＨ、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、（Ｃ
    Ｈ3）2ＣＨ−、ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、
    （ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
    ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ
    （Ｆ）−、ＣＨ3ＣＦ2−、若しくは（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）
    −であり、 Ｒaは−Ａp−Ｎ+Ｒy（Ｒw）(0-1)（Ｒz）であり、ここ
    でＲyおよびＲzは合わせてＣ1-4アルキレンラジカルで
    あってよく、Ｎ（Ｏ）Ｒe若しくはＮ+（Ｒe）2（ここで
    それぞれのＲeは独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル若しくは、
    Ｒqでモノ置換されたＣ1-4アルキルから選択される）に
    よって断続された環（場合によってはＲqで置換されて
    いてもよい）を形成し、 Ｒwは、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｏ-、ＮＨ2若しくは、窒
    素が中性である場合不存在であり、 Ｒw、Ｒy及びＲzはさらにＣ5-10分枝アルカントリイル
    基を形成してもよく、ここでＮ+を伴ったものは二環式
    環を形成し、ここで分枝アルカントリイル基は場合によ
    ってはＲqでモノ置換され、又ここで分枝アルカントリ
    イル基の第三級炭素は場合によっては窒素、Ｎ+Ｒe、若
    しくはＮ+−Ｏ-で置換され、 ｐは１であり、 Ｒqは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ
    Ｈ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ
    ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、及び−ＣＦ3から成る群か
    ら選択され、 それぞれにおいてＲeは水素若しくは、場合によっては
    Ｒqでモノ置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり、 ＡはＣ1-6アルキルであり、そして Ｍは、 ｉ） 水素、 ｉｉ） 製薬的に許容できるエステル化基若しくは除去
    可能なカルボキシル保護基、 ｉｉｉ）アルカリ金属若しくは他の製薬的に許容できる
    カチオン、若しくは ｉｖ） 陰電荷 である。｝のカルバペネム化合物。
  33. 【請求項３３】 式 【化４１】 ｛式中、ＲはＨ若しくはＣＨ3、 Ｒ1及びＲ2は独立にＨ、ＣＨ3−、ＣＨ3ＣＨ2−、（Ｃ
    Ｈ3）2ＣＨ−、ＨＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、
    （ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ2
    ＣＨＣＨ（ＯＨ）−、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ
    （Ｆ）−、ＣＨ3ＣＦ2−、若しくは（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）
    −であり、 Ｒaは、 【化４２】 ここでＸはＮＲcであり、 ｐは１であり、 ＷはＮＲeもしくはＺ-Ｎ+（Ｒe）2であり、 Ｗ’はＮ+Ｒe若しくはＮＯであり、ここでＲqは不定の
    位置を占めるように示され、環のいずれの炭素原子にも
    付加してよく、 それぞれＲqは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−
    ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2
    ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、及び−ＳＯ2ＣＨ3から成
    る群から選択され、Ｒcは、場合によってはＲqで置換さ
    れていてもよいＣ1-4アルキルであり、 それぞれＲeは独立に、水素若しくはＣ1-4アルキルであ
    り、ここでＣ1-4アルキルは場合によってはＲqで置換さ
    れ、 ＡはＣ1-6アルキルであり、そして Ｍは、 ｉ） 水素、 ｉｉ） 製薬的に許容できるエステル化基若しくは除去
    可能なカルボキシル保護基、 ｉｉｉ）アルカリ金属若しくは他の製薬的に許容できる
    カチオン、若しくは ｉｖ） 陰電荷 である。｝から成る群から選択される、カルバペネム化
    合物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ1が水素でありＲ2が（Ｒ）−ＣＨ3
    ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項３３記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 各Ｒqが独立に、−ＯＨ、−ＣＮ、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ2そして−ＳＯ2ＮＨ2から成る群から選択
    される、請求項３４記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒaが 【化４３】 から成る群から選択される、請求項３５記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｗが、Ｎ+（Ｃ1-4アルキル）Ｒeであ
    り、ここでＲeはＲqでモノ置換されたメチルであり、 Ｗ’がＮ+Ｒeであり、そしてＸが、ＲcがＲqでモノ置換
    されたエチルであるＮＲcである、請求項３６記載の化
    合物。
  38. 【請求項３８】 Ｒaは 【化４４】 から選択される、請求項３７記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｒaが 【化４５】 から成る群から選択される、請求項３７記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｒaが 【化４６】 から成る群から選択される、請求項３７記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｒがβ−メチル若しくは水素である、
    請求項３７記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 製薬的に許容できる担体及び重量基準
    で０．１％乃至約９９％の請求項１記載の化合物を含ん
    で成るヒト若しくは動物における細菌感染を治療するた
    めの組成物。
  43. 【請求項４３】 さらに、阻害的に有効な量のＤＨＰ阻
    害剤を含んで成る、請求項４２記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 該ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミ
    ノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
    チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
    である、請求項４３記載の組成物。
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