【発明の詳細な説明】陽イオン性-２-へテロアリールフェニル-カルバペネム抗菌剤 発明の背景
本発明は、下記に更に詳細に述べるように、２位の側鎖が、種々の陽イオン性
および中性置換基によって置換されるヘテロアリールフェニル部分により特徴付
けられるカルバペネム系の抗菌剤に関する。
チエナマイシンは、下記一般式：
の広いスペクトルを有する初期のカルバペネム抗菌剤であったが、後に、一般式
：
を有するＮ‐ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された。
本発明の陽イオン性２‐ヘテロアリールフェニル‐カルバペネム類は、チエナマ
イシンまたはＮ‐ホルムイミドイルチエナマイシンのそれのような広い抗菌スペ
クトルにより特徴付けられない。むしろ、それらの活性スペクトルは、グラム陽
性微生物、特にメチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA）、メチシリン耐
性Staphylococcus epidermidis（MRSE）およびメチシリン耐性コアギュラーゼ陰
性Staphylococci（MRCNS）に主として限定される。そこで、本発明の抗菌化合物
は、病原体の制御が困難であるこれらの治療に重大な貢献をする。更に、このよ
うな病原体（MRSA/MRCNS）に対して効果的であると同時に安全、即ち好ましくな
い毒性副作用がない薬剤への要求が高まっている。これらの要求を満たすβ‐ラ
クタム抗菌剤は、未だ発見されて
いない。そして、現在選択可能な薬剤であるバンコマイシン、即ちグリコペプチ
ド抗菌剤は、MRSA/MRCNS病原体における耐性が引続き増加している。
更に最近では、例えば、アミノメチルおよび置換アミノメチルにより任意に置
換されたアリール部分である２‐置換基を有するカルバペネム抗菌剤についての
記載がある。これらの薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７および４，２６０
，６２７に記載されており、下記一般式を有する：
しかしながら、本発明の化合物を特徴付けるような陽イオン性ヘテロアリールフ
ェニル２‐置換基については、何等、記載も示唆もなく、また本発明の化合物の
驚異的に良好な抗−MRSA／MRCNS活性も何等示唆されていない。
米国特許４，９７８，６５９は、一般式：
の特別な系の化合物について述べているが、この限定された教示は、決して本発
明の全く異なる化合物を示唆しておらず、また驚異的に良好な抗-MRSA/MRCNS活
性も何等示唆していない。発明の概要
本発明は、下記一般式の新規なカルバペネム化合物を提供する：
式中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2‐、（ＣＨ3）2ＣＨ‐、ＨＯ
ＣＨ2‐、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）‐、
（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）‐、ＦＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）‐、Ｆ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）‐、Ｆ3
ＣＣＨ（ＯＨ）‐、ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）‐、ＣＨ3ＣＦ2‐、または（ＣＨ3）2Ｃ（
Ｆ）‐であり；ＨＡＲは、１原子がＯもしくはＳである５員もしくは９員の単も
しくは二環ヘテロアリール環システムであるか又は２原子がＯおよび／またはＳ
である８員の二環ヘテロアリール環システムであり；Ｒaは、各々、独立に、水
素および下記に示した基から成る群から選ばれるが、但し、１個（１個のみ）の
Ｒaは、型Ｉ置換基から選ばれる：
Ｉ． ａ）
（ここで、Ａは、ｍが０から６でありｎが１から６でありＱが共有結合である（
ＣＨ2）m‐Ｑ‐（‐ＣＨ2）n、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、‐ＳＯ2ＮＨ‐、‐
ＮＨＳＯ2‐、‐ＣＯＮＨ‐、‐ＮＨＣＯ‐、‐ＳＯ2Ｎ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）‐
、Ｎ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）ＳＯ2‐、‐ＣＯＮ（Ｃ1
‐Ｃ4アルキル）‐、‐Ｎ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）ＣＯ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐Ｃ
Ｏ‐、‐ＯＣ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐またはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）であり、
（ＣＨ2）mは、フェニル芳香族部分に結合しており；
は、５もしくは６員の単環式複素環または８、９もしくは１０員の二環式複素環
であり、この複素環は、芳香族５もしくは６員の第一環内に第一窒素を含有して
おり、この第一窒素を介して複素環とＡが結合しており、この第一窒素はこの結
合および環結合ゆえに四級であり、第一環は０もしくは１のＯまたはＳのいずれ
かを含有しており、第一環は０から３個の更なる窒素原子を含有しており、第一
環は任意に３もしくは４員部分と融合して任意の第二環を形成し、この部分は少
なくとも１個の炭素原子を含有し、この部分は０もしくは１個のＯまたはＳのい
ずれかを含有し、この部分は０から２個の窒素原子を含有し、この部分は飽和ま
たは未飽和であり、第二環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒcは、下記IIで定義するＲa、水素、または‐ＮＲyＲz（ＲyおよびＲzは、下記
IIで定義する）であるが、２つ以上のＲcが存在する場合にはそれぞれ独立にＲa
及びその他から選ばれ、その原子価が環結合によって満たされていない炭素環原
子または窒素ヘテロ原子に結合しており；
ｐは、０または１である）；
ｂ）
（ここで、
は、５もしくは６員の単環式複素環または８、９もしくは１０員の二環式複素環
であり、この複素環は、芳香族５もしくは６員の第一環内に第一窒素を含有して
おり、この第一窒素はそれの環結合に加え置換基Ｒdの故に四級であり、この第
一窒素は置換基Ｒdが存在しない場合中性であり、複素環は環の炭素原
子を介してＡ′と結合しており、第一環は０もしくは１個のＯまたはＳのいずれ
かを含有しており、第一環は０から２個の更なる窒素原子を含有しており、第一
環は任意に３もしくは４員部分と融合して任意の第二環を形成し、この部分は少
なくとも１個の炭素原子を含有し、この部分は０もしくは１個のＯまたはｓのい
ずれかを含有し、この部分は０から２個の窒素原子を含有し、この部分は飽和ま
たは未飽和であり、第二環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒcは、上記で定義しており；
Ｒdは、水素、ＮＨ2、Ｏ~またはＣ1‐Ｃ4アルキル（アルキル基は、下記IIｃで
定義するＲqで任意に一置換される）であり；
Ａ′は、ｍが０から６で、ｎが０から６で、Ｑが上記で定義したところの（ＣＨ2
）m‐Ｑ‐（ＣＨ2）nである）；
ｃ）
‐Ａp‐Ｎ+Ｒy（Ｒw）0-1（Ｒz）
（ここで、
ＲyおよびＲzは、下記IIで定義する通りであるか、
ＲyおよびＲzは、更にＣ2‐Ｃ4アルキリデン基と共に
Ｎ（Ｏ）ＲeまたはＮ+（Ｒe）２（ここで、Ｒeは、水素、Ｃ1‐Ｃ4アルキルまた
は下記で定義する通りのＲqで一置換されたＣ1‐Ｃ4アルキルである）が介在す
る環（任意に、下記で定義するＲqで一置換された）を形成し、
Ｒwは、水素、Ｃ1‐Ｃ4アルキル、Ｏ、ＮＨ2であるか又は存在せず（この場合Ｎ+
は中性である）、
Ｒｗ、ＲｙおよびＲｚは、更に、共に、Ｎ+と共に二環式環を形成するようなＣ5
‐Ｃ10三級アルキリデン基を形成してもよく、三級アルキリデン基は、任意に、
下記で定義するＲqで一置換され、三級アルキリデン基の三級炭素は、任意に、
窒素、Ｎ+Ｒe（Ｒeは、上記で定義した）、またはＮ+‐Ｏ~で置換され、
ｐは、０または１であり、
Ａは、上記で定義した通りである）；
ｄ）
（ここで、
は、５もしくは６員の単環式複素環または８、９もしくは１０員の二環式複素環
であり、この複素環は、第一環内に第一窒素を含有しており、第一環は飽和また
は未飽和で非芳香族であり、第一窒素はそれの環結合に加え１個もしくは２個の
置換基Ｒdの故に四級であり、あるいは第一窒素はそれの環結合に加え０個もし
くは１個の置換基Ｒdの故に中性であり、複素環は環の炭素原子もしくは非四級
窒素原子を介してＡ′と結合しており、第一環は炭素および第一窒素以外に非四
級窒素の結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2およびＮＲe（Ｒeについては上記
で定義している）から成る群から選ばれる０から１個を含有してお
り、第一環は任意に２、３もしくは４員部分と融合して任意の第二環を形成し、
この部分は任意に炭素原子以外に非四級窒素の結合を含有し、この部分は飽和ま
たは未飽和であり、第二環は非芳香族であり；
Ｒｄは、上記で定義したが、２つ以上のＲdが窒素上に存在する場合には、少な
くとも１つのＲdは水素またはＣ1‐Ｃ4アルキルであり；
Ａ′は、上記で定義しており；
ｐは、上記で定義しており；
Ｒｑは、下記で定義する）；
II．
ａ）トリフルオロメチル基：‐ＣＦ；
ｂ）ハロゲン原子：‐Ｂｒ、‐Ｃｌ、‐Ｆ、または‐Ｉ；
ｃ）Ｃ1‐Ｃ4アルコキシ基：‐ＯＣ1-4アルキル（ここで、アルキルは、Ｒqに
より任意に一置換されるが、このＲqは、‐ＯＨ、‐ＯＣＨ3、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ
）ＮＨ2、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨＯ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、‐ＳＯ2Ｎ
Ｈ2、‐ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、‐ＳＯＣＨ3、‐ＳＯ2ＣＨ3、‐Ｆ、‐ＣＦ3、‐Ｃ
ＯＯＭa（Ｍaは水素、アルカリ金属、
メチルまたはフェニルである）、テトラゾリル（結合点は、テトラゾール環の炭
素原子であり、窒素原子の１つは、上記で定義したＭaにより一置換される）お
よび‐ＳＯ3Ｍb（Ｍbは水素またはアルカリ金属である）から成る群から選ばれ
る）；
ｄ）ヒドロキシ基：‐ＯＨ；
ｅ）カルボニロキシ基：‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs（ここで、Ｒsは、Ｃ1‐Ｃ4アルキ
ルまたはフェニルであり、各々、任意に、上記で定義したＲqにより一置換され
るか又は‐Ｆで三置換される）；
ｆ）カルバモイロキシ基：
‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここで、ＲyおよびＲzは、独立に、Ｈ、Ｃ1- 4
アルキル（任意に、上記で定義したＲqにより一置換される）であり、３‐から
５‐員のアルキリデン基と共に環（任意に、上記で定義したＲqで置換される）
を形成するか又は２‐から４−員のアルキリデン基と共に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ
（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐または‐ＮＲe‐が介在する環を形成する（Ｒｅは、
水素、Ｃ1‐Ｃ4アルキルおよびＲqで一置換されたＣ1‐Ｃ4アルキルであり、環
は、任意に、上記で定義したＲqで一置換される））；
ｇ）硫黄基：
‐Ｓ（Ｏ）n‐Ｒs（ここで、ｎ＝０‐２であり、Ｒsは、上記で定義される
）；
ｈ）スルファモイル基：
-ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここでＲyおよびＲzは上記で定義したとおりである）
；
ｉ）アジド： Ｎ3
ｊ）ホルムアミド基：‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒtは、ＨまたはＣ1
‐Ｃ4アルキルであり、このアルキルは、任意に上記で定義したＲqにより一置
換される）；
ｋ）（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）カルボニルアミノ基:
‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）Ｃ1‐Ｃ4アルキル（ここでＲｔは、上記で定義した
通りであり、アルキル基は、また、上記で定義したＲqにより任意に一置換され
る）；
ｌ）（Ｃ1‐Ｃ4アルコキシ）カルボニルアミノ基：
‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）ＯＣ1‐Ｃ4アルキルにこで、Ｒtは、上記で定義した
通りであり、アルキル基は、また、上記で定義したＲqにより任意に一置換され
る）：
ｍ）ウレイド基：
‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここで、Ｒt、ＲyおよびＲzは、上記
で定義した通りである）；
ｎ）スルホンアミド基：‐Ｎ（Ｒt）ＳＯ2Ｒs（ここで、ＲsおよびＲtは、上
記で定義した通りである）；
ｏ）シアノ基：‐ＣＮ；
ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基：
‐Ｃ（Ｏ）Ｈまたは‐Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｈ；
ｑ）カルボニルがアセタール化した（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）カルボニル基：
‐Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｃ1‐Ｃ4アルキルにこで、アルキルは、任意に、上記で定
義したＲｑにより一置換される）；
ｒ）カルボニル基：‐Ｃ（Ｏ）Ｒs（ここで、Ｒeは、上記で定義した通りであ
る）；
ｓ）酸素または炭素原子がＣ1‐Ｃ4アルキル基により任意に置換されるヒドロ
キシイミノメチル基：
‐Ｃ（Ｒy）＝ＮＯＲz（ここで、ＲyおよびＲzは、一緒になって環形成に加
わることができないことを除いては上記で定義した通りである）；
ｔ）（Ｃ1‐Ｃ4アルコキシ）カルボニル基：
‐Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル（ここで、アルキルは、任意に、上記で定義し
たＲqにより一置換される）；
ｕ）カルバモイル基：
-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここで、ＲyおよびＲzは、上記で定義した通りで
ある）；
ｖ）窒素原子がＣ1‐Ｃ4アルキル基により更に置換されてもよいＮ‐ヒドロキ
シカルバモイルまたはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルコキシ）カルバモイル基：
- （Ｃ＝Ｏ）‐Ｎ（ＯＲy）Ｒz（ここで、ＲyおよびＲzは、一緒になって
環形成に加わることができないことを除いては上記で定義した通りである）；
ｗ）チオカルバモイル基：
-Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）（ここで、ＲyおよびＲzは、上記で定義した通
りである）；
ｘ）カルボキシル：
-ＣＯＯＭb（ここで、Ｍbは、上記で定義した通りである）；
ｙ）チオシアネート：‐ＳＣＮ；
ｚ）トリフルオロメチルチオ：‐ＳＣＦ３；
ａａ）結合点がテトラゾール環の炭素原子にあり、窒素原子の１つが、水素、
アルカリ金属または、上記で定義したＲqにより任意に置換されたＣ1‐Ｃ4アル
キルにより一置換されるテトラゾリル：
ａｂ）下記から成る群から選ばれる陰イオン官能基：
ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）２］；アルキルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）‐［Ｏ
（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）］｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）‐（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）］；ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）ＲzおよびＰ＝Ｏ
（ＯＭb）ＮＨＲx］；スルフィノ（ＳＯ２Ｍb）；スルホ（ＳＯ３Ｍb）；構造式
ＣＯＮＭbＳＯ２Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ２Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ２ＮＭbＣＯＮ（Ｒy
）ＲzおよびＳＯ２ＮＭbＣＮの化合物から選ばれるアシルスルホンアミド類（こ
こで、Ｒxは、フェニルまたはへテロアリールであり、このヘテロアリールは５
もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基であり、炭素原子が結合
点であり、炭素原子の１つは窒素原子により置換されており、５員環の場合更に
１個の炭素原子がＯもしくはＳから選ばれるヘテロ原子により任
意に置換され、１から２個の更なる炭素原子が窒素ヘテロ原子により任意に置換
され、フェニルおよびヘテロアリールは上記で定義したＲqにより任意に一置換
され；Ｍbは、上記で定義した通りであり；ＲyおよびＲzは上記で定義した通り
である）；
ａｃ）Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル基（ここで、環内の炭素原子の１つはＯ、Ｓ、
ＮＨまたはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）から選ばれるヘテロ原子により置換され、１
個の更なる炭素原子はＮＨまたはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）により置換されてもよ
く、各窒素ヘテロ原子に隣接する少なくとも１個の炭素原子は、その両方の水素
原子を１個の酸素により置換されカルボニル部分を形成し、環内に１または２個
のカルボニル部分が存在する）；
ａｄ）上記ａ）からａｃ）の置換基の１つおよび上記で定義したＲqにより任
意に置換されたフェニルにより任意に一置換されたＣ2‐Ｃ4アルケニル基；
ａｅ）上記ａ）からａｃ）の置換基の１つにより任意に一置換されたＣ2‐Ｃ4
アルキニル基；
ａｆ）Ｃ1‐Ｃ4アルキル基；
ａｇ）上記ａ）からａｃ）の置換基の１つにより任意に一置換されたＣ1‐Ｃ4
アルキル基；
ａｈ）２‐オキサゾリジノニル部分（結合点はオキサゾリジノン環の窒素原子
であり、環の酸素原子は‐Ｓ‐およびＮＲt（Ｒtは上記で定義した通りである）
から選ばれるヘテロ原子によって任意に置換され、オキサゾリジノン環の飽和炭
素原子の１つは、上記のａ）からａｇ）の置換基の１つにより任意に一置換され
る）；および
Ｍは、下記のものから選ばれる：
ｉ）水素；
ｉｉ）薬学的に許されるエステル化基または除去可能なカルボキシル保護基；
ｉｉｉ）アルカリ金属もしくは他の薬学的に許される陽イオン；または
ｉｖ）正に荷電した基と対応する負の荷電。
また、本発明は、下記一般式の新規なカルバペネム中間物質を提供する：
式中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3であり；Ｒa、上記で定義しているが、但し、Ｒqは
更にＯＰ′（Ｐ′は下記で定義する）を含み、ＲqのＭaおよびＭbは両方ともＭ
を含み、型ｄ）のヒドロキシ置換基は更に保護されたヒドロキシ即ちＯＰ′であ
ってもよく；Ｐ′は、ヒドロキシの除去可能な保護基であり；Ｍは、カルボキシ
の除去可能な保護基であり；型ＩのＲa置換基は、Ｚの陰イオン型と対応する（
ここでＺは、メタンスルホニロキシ、トリフルオロメタンスルホニロキシ、フル
オロスルホニロキシ、ｐ‐ トエンスルホニロキシ、２，４，６‐トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニロキシ、ｐ‐ブロモベンゼンスルホニロキシ、ｐ‐ニトロ
ベンゼンスルホニロキシ、ブロモまたはヨードである）。
好ましい中間物質は、下記一般式を有する：
式中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3であり；Ｐ′は、ヒドロキシの除去可能な保護基で
あり；Ｍは、カルボキシの除去可能な保護基であり：Ｒaは、Ｈ、ＯＰ′、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＣＮ、ＣＨＯ、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｍ、ＣＨ2
ＯＰ′またはＣＯＮＨ２から成る群から選ばれるが、但し、‐ＣＨ2Ｚ置換基は
ヘテロ芳香族環の２‐もしくは３‐位内にあり；Ｘは、ＯまたはＳであり；Ｚは
、上記で定義した通りである。発明の詳細な説明
一般式Ｉの化合物の製造は、３段階の合成手順、続いて脱保護化により行うこ
とができる。第一合成段階の目的は、変換し
て一般式Ｉのカルバペネムの２位の置換基になる塩基ヘテロアリールフェニル（
以後ＨＡＰとする）化合物を製造することである。第二合成段階の目的は、塩基
ＨＡＰをカルバペネムに結合することである。最後に、第三合成段階の目的は、
ＨＡＰを所望のＲaで置換することである。この第三合成段階は、所望のＲaの性
質により第一合成段階後または第二合成段階後のいずれかに行うことができる。
フローシートＡは、第一段階合成の推賞手順を示す。フローシートＢ１および
Ｂ２は、第二段階合成を示す。第三段階合成は、選択したＲaにより変わる。
フルーシートＡ
置換したブロモフェニルボロン酸類Ａ１および置換したヘテロアリールジエチ
ルボラン類Ａ５は、従来の方法により調製することができる。触媒量のパラジウ
ム触媒の存在下、これらのいずれかのボロン化合物をハロゲン化アリールと接触
させ所望のシントン類Ａ３を得る。
これらの所望のシントン類Ａ３のいくつかは、文献に公表された通常の合成経
路により調製することができる。フローシートＢ１
第二合成段階は、カルバペネムの２−位に塩基ＨＡＰを結合させることである
。従って、フローシートＢに示すようなグリニャール反応において、相容性のＲa
または適切な前駆体置換基を用い、ＨＡＰＡ３をアゼチジン‐２‐オンＢ１に
付加することができる。（Ｂ１は、より上位のＢ１*の下位概念である。Ｂ１
のＢ１*（ここで、Ｍは、上記のiiで定義したとおりである）による置換は
、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４に類似した広い系の化合物を製造する。）
グリニャール反応には、ＴＨＦ中で２０℃から６０℃でマグネシウムおよび１
，２‐ジブロモエタンを用いた反応によりＡ３
をグリニャール試薬に変換し、次いで、ＴＨＦ中で‐７０℃から約２０℃で
グリニャール試薬としてのＡ３とＢ１とを接触させることによって、アゼチジン
‐２‐オンＢ２を生産するためのものである。あるいは、Ａ３を、ｔ‐ブチルリ
チウムまたはｎ‐ブチルリチウム等とＥｔ2ＯまたはＴＨＦ中‐−７８℃から‐
５０℃で反応させ、続いて臭化マグネシウムを加えることにより同じグリニャー
ル試薬を製造する。Ｂ１のＲiは、事実上ピリジン‐２‐イルであるが、明かに
、芳香族およびヘテロ芳香族置換基を含む種々の置換基であってもよい。更に、
Ｒiは、例えば、フェニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであってもよい。
アゼチジン‐２‐オンＢ２は、カルバペネムに閉環することのできる中間物質
である。この中間物質に関しては、Ｒaまたはｔ‐ブチルジメチルシリロキシ‐
メチル基のような前駆体置換基を、その修飾がカルバペネム核と不相容性の場合
には修正すべきであるということがある。例えば、化合物Ｂ２上のＨＡＰのヒド
ロキシメチル置換基からｔ‐ブチルジメチルシリル基を除去する容易な反応は、
０℃でメタノールに溶解した硫酸または塩酸の希釈溶液に化合物Ｂ２を露出する
ことである。同様
の条件下でカルバペネムＢ３からｔ‐ブチルジメチルシリル基を除去するならば
、カルバペネムの実質的部分が分解し喪失する。従って、この場合の前駆体置換
基の修飾および別の前駆体置換基またはＲaすら用いた置換は、カルバペネムを
閉環する前に最善に実施される。当然、ＴＨＦ中のテトラ‐ｎ‐ブチルアンモニ
ウムフルオライドおよび酢酸にＢ３を露出することにより、収率は低減するもの
の、カルバペネムＢ３からｔ‐ブチルジメチルシリル基を除去することは可能で
ある。
化合物Ｂ２は、キシレン中でｐ‐ヒドロキノンを用い約１から２時間還流する
ことによりカルバペネムＢ３に閉環することができる。この中間物質に関しては
、前駆体置換基、例えばヒドロキシメチルから得たＲaの最終的な復元ができる
ということである。次いで、保護基の除去は、一般式Ｉの最終化合物を提供する
。このような最終仕上げおよび脱保護化を下記に更に詳細に述べる。
フルーシートＢ２
フローシートＢ２は、別の第２段階の合成、即ち、カルバペネムの２−‐へのＢ５
のような塩基ＨＡＰの結合を示す。この合成は、パラジウムが触媒するカル
バペネムトリフレートと適切に置換したアリールスタナンとの間のカップリング
交換反応を含んでおり、この方法については、１９９１年２月４日出願された米
国特許出願番号６５０，１１１に記載されている。この合成に供するために、ま
ず、Ｂ５をトリメチルスタニルヘテロアリールフェニルＢ６に変換することが必
要である。これは、ＴＨＦ中で‐７８℃から‐５０℃でＢ５とｔ‐ブチルリチウ
ムとを反応させ、続いて塩化トリメチルスズを加えることにより達成する。ある
いは、Ｂ６は、トルエン溶液中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
の存在下、単純にヘキサメチル二スズと共にＢ５を加熱することにより調製する
ことができる。この中間物質段階で、前駆体置換基Ｒaに対して用いた場合の特
定の保護基を除去することが望ましい。例えば、ヒドロキシメチル置換基に対す
るｔ‐ブチルジメチルシリルのような保護基は、ＴＨＦ中でテトラ‐ｎ‐ブチル
アンモニウムフルオライドと接触することにより除去することができ、特定のＢ ６
を得る。ｔ‐ブチルジメチルシリル基を同様の条件下でカルバペネムＢ７から除
去した場合、カルバペネムの相当割合が分解し喪失する。従って、この場合の前
駆体置換基の修飾および別の前駆体置換基またはＲaすら用いた置換は、カルバ
ペネムに結合する前に最善に実施される。
２‐オキソカルバペネム中間物質Ｂ８を調製する工程は、当業者に周知であり
、D.G.Melillo 等，Tetrahedron Letters，21，2783（1980年）、T.Salzmann等
，J. Am. Chem. Soc .，102，6161（1980年），およびL.M.Fuenies,I.Sinkai,an
dT.N.Salzmann, J. Am. Chem. Soc., 108，4675（1986年）により充分詳細に説
明されている。また、合成法については、米国特許４，２６９，７７２；４，３
５０，６３１；４，３８３，９４６；および４，４１４，１５５に開示されてお
り、参照により全部を本明細書に含めるものとする。
再びフローシートＢ２に話を戻すと、２‐オキソカルバペネム、即ちＢ８は、
テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中で、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のような有機窒素塩基の存在下、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロ
ライド等のような適切なトリフルオロメタンスルホニル源と‐７８℃から‐５０
℃で反応させる。次いで、任意に、トリエチルアミン等のような有機窒素塩基を
、反応溶液に加え、続いて直ちにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ートのようなシリル化剤を加えて中間物質Ｂ９を得る。ＤＭＦ、１‐メチル‐２
‐ピロリジノン等のような非プロトン性極性調整溶媒を任意に加える。これに続
いて、トリス（ジベンジリデン‐アセトン）ジパラジウム‐クロロホルム（Ｐｄ2
（ＤＢＡ）3・ＣＨＣｌ3）、酢酸パラジウム等のようなパラジウム化合物を加
え、任意に、トリス（４‐メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６
‐トリメトキシフェニル）ホスフィン等のような適切に置換したフェニルホスフ
ィンおよびスタナンＢ６を加える。塩化リチウム、塩化亜鉛または塩化アンモニ
ウムのようなハロゲン化物源を加え、反応溶液を温め、０℃から５０℃のような
適切な温度で数分から４８時間撹拌する。カルバペネムＢ７は、当業者に公知の
従来の単離／精製方法により得られる。
概して、フローシートＢ２に示した合成のより穏やかな条件は、フローシートＢ１
で具体的に説明した合成に比較して、よ
り広い範囲の官能基Ｒaの存在を可能にする。しかしながら、ある場合には、ス
タナンＢ６のＲa置換基によっては保護された又は前駆体型で導入されることが
有利である。前駆体置換基、例えばヒドロキシメチルから得たＲaの最終変換は
、カルバペネム中間物質Ｂ７上で成し遂げることができる。次いで、ヒドロキシ
ルおよびエステル保護基の除去により、最終化合物、即ち一般式ＩのＣ５を得る
。このような最終変換および脱保護化を下記に詳細に述べる。
フルーシートＣ
アゼチジン‐２‐オンＢ１およびＢ１*（フローシートＢ１）、ピリジル‐チ
オエステル類は、カルバペネムの製造において周知の化合物である。熟練した技
術者は、Ｂ１およびＢ１*の合成に有用な種々の合成手順を考えることができる
。本発明者等に特に有用なものは、更に下記のフローシートＣ（ここで、記号Ｒ
は、上記で定義した通りである）に示した合成手順である。中間物質Ｂ１およびＢ１
*を調製する工程は、下記に考察するように、例えば、米国特許第４，２６
０，６２７および‐４，５４３，２５７；L.D. Cama等，Tetrahedron 39，2531
（1983年）：R.N. Guihikonda等，J. Med. Chem.，30， 871（1987年）で述べら
れた手法と類似しており、参照により本明細書に含めるものとする。
上記フルーシートで描かれた一般的合成法の記述は、カルバペネムの６‐位上
の保護された１‐ヒドロキシエチル置換を示す。最後の脱保護化後、最も多くの
場合に好ましい１‐ヒドロキシエチル置換基を得る。しかしながら、特定の２‐
側鎖選択に関しては、分子全体の好ましい性質の最終的均衡は、代りに６‐（１
‐フルオロエチル）部分の選択により増強することができることが分かっている
。本発明の範囲内の６‐フルオロアルキル化合物の調製は、カルバペネム抗菌化
合物を調製する業界で周知の技法を用い、簡単な方法で行う。例えば、J.G.deVr
ies等，Heterocycles， 23(8)，1915（1985年）；BE 900718A（Sandoz）および
特公６‐０１６３‐８８２‐Ａ（三楽オーシャン）参照。
本発明の化合物におけるＲa置換基の１つは、型Ｉのものである必要がある。
一般論として、抗‐ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性は、ＨＡＰ核により独特に授けら
れた分子全体の形状に起因すると推測される。型Ｉの置換基は、分子によりいっ
そう大きな抗‐ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性を提供する。
型IIのＲa置換基は、化学的に又それらが付与する生物学的性質に関して型Ｉ
の置換基と区別される。関連化合物において
は、型IIで置換した化合物は、水に対する溶解度がより大きく、ＣＮＳ副作用の
可能性が減少することが分かっている。化合物全体に関し水に対し改良された溶
解性を付与する傾向がある置換基は、それにより関連した化合物の送達を改良す
ることが期待でき有用であることが分かっている。型IIの置換基のかなりの数お
よび範囲は本明細書に記載しているが、これら全ては、医薬品化学の見地から関
連置換基の生物学的パフォーマンスに基づき本発明の一部であると考えられる。
本発明の化合物において、必要とされる型Ｉの置換基と任意の型II置換基とを
組み合わせることが可能であることから、単一の置換基で到達し得ない最終的分
子全体における所望の属性の組み合わせ、即ち、改良された抗‐ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性と共に水に対する増強された溶解度を得ることができる。
本発明の化合物に用いた型Ｉの置換基は、四級窒素基を有し、それには、型Ｉ
で述べたような環式および非環式型の両方が含まれる。既に上記で指摘したよう
に、１個ではあるが１個以上ではない置換基Ｒaは、型Ｉで定義したものから成
る群から選ばれたメンバーであることが要求される。残りの１個または多くて２
個の置換基が、型IIで定義したものから成る群から選ば
れたメンバーであることは任意である。例えば、フェニル基に結合したＲaは型
Ｉであってもよく、ＨＡＲ部分上に位置するＲaは型IIであり、残りの置換基は
水素であってもよい。
一般式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ1は水素である。更に好ましくは、Ｒ1
は水素であり、Ｒ2は（Ｒ）‐ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）‐または（Ｒ）‐ＣＨ3ＣＨ（
Ｆ）‐である。最も好ましいケースでは、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は（Ｒ）‐Ｃ
Ｈ3ＣＨ（ＯＨ）‐である。Ｒ＝Ｈが通常好ましいが、Ｒ＝ＣＨ３が改良された
化学安定性、水溶解性または薬物動態学的行動を提供する例もある。置換基Ｒ＝
ＣＨ3は、いずれの立体配置、即ちαまたはβ‐立体異性体であってもよい。更
に、好ましい化合物は、少なくとも１個のＲaが水素以外である。最も好ましい
化合物において、全体で２個までのＲa置換基が水素以外である。
好ましい型Ｉ．ａ）の置換基としては下記のものが挙げられる：
（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはんＲCである）。型Ｉの構造において、Ｒcは、定ま
った位置を持たないことを示しており、環のいずれの炭素原子と結合していても
よい。
好ましい型Ｉ．ｂ）の置換基としては下記のものが挙げられる：
（ここで、環は、３個の
炭素原子を含有する）；
（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲCであり、Ｘ′＝ＯまたはＳである）。型Ｉ．
ｂ）の構造において、Ｒcおよび／またはＡ′は、定まった位置を持たないこと
を示しており、これらは、独立に環のいずれかの炭素原子と結合している。
好ましい型Ｉ．ｃ）の置換基としては下記のものが挙げられる：
‐Ａp‐‐+Ｎ（ＣＨ3）3、‐Ａp‐+Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）3、‐Ａp‐+Ｎ（ＣＨ3）2
ＣＨ2Ｒq、‐Ａp‐+Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2Ｒq
（ここで、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲe、Ｎ（Ｏ）Ｒe、ＳＯ、ＳＯ2またはＮ+（Ｒe）2で
あり、Ｗ′はＮ+ＲeまたはＮＯである）。型Ｉ．ｃ）の構造において、Ｒqは、
定まった位置を持たないことを示しており、環のいずれの炭素原子と結合してい
てもよい。
好ましい型Ｉ．ｄ）の置換基としては下記のものが挙げられる：
型Ｉ．ｄ）の構造において、Ｒqおよび／またはＡ′p は、定まった位置を持た
ないことを示しており、環のいずれの炭素原子と結合していてもよい。
本明細書において、ＲCは、ＨＡＰの型Ｉ．ａ）またはｂ）置換基上の適切な
更なる置換基を表すものとする。上記から分かるように、これらの型Ｉ．ａ）ま
たはｂ）置換基は、ヘテロ原子を含有する単環式または二環式芳香族基である。
この系の主要な置換基である限り、ペネムおよびカルバペネム類において更に適
切な置換基を容易に発見することができる。例えば、型Ｉ．ａ）またはｂ）の置
換基の適切な置換基については、メルク社に譲渡された米国特許第４，７２９，
９９３またはBristol-Myers社に譲渡された米国特許４，７４６，７３６に一般
的に教示されている。これらの特許を参照により本明細書に含めるものとする。
広く、Ｒcは、同じであってもよいし又は異なっていてもよく、独立して上記
で定義した通りの基から選ぶことができる。このような置換は単一であることが
好ましいが、Ｒa上の２個までのこのような置換基を用いる場合もある、例えば
、複数の置換基を用いることにより特定の基の効果を増強させるのが好ましい場
合。Ｒcの特定の選択は、状況に依存する。例えば、特定のＲcは、窒素陽イオン
に特別の安定性を付与する。他の場合には、特定の細菌に対し分子全体の抗菌活
性を増強するこ
とが知られている置換基を用いるのが好ましく、また一方では、例えば、水に対
する溶解性または分子全体の作用の持続のような他の性質を改良することが知ら
れている置換基を用いるのも好ましい。
本明細書のＲcの範囲には、型Ｉ．ａ）またはｂ）置換基に結合した２つの特
定の型の更なる置換基が含まれる。Ｒcの第一の型は、環の炭素に結合したもの
であり、Ｒcの第二の型は、中性の環窒素に結合したものである。当業者等は、
広い範囲の有機置換基がＲcとして適切に用いられるということを容易に認める
であろう。また、当業者等は、Ｒcの１つの目的、即ち炭素置換に有用な、‐Ｎ
ＲyＲz置換基を含む置換基が、他方において、即ち窒素置換において同様に有用
であるとは限らないことも認めるであろう。
環の炭素原子に結合する好ましいＲcは、‐ＮＨ2、‐ＳＣＨ3、‐ＳＯＣＨ３
、‐ＣＨ２ＯＨ、‐（ＣＨ２）２ＯＨ、‐ＯＣＨ３、‐ＣＯＯＭb、‐ＣＨ２Ｃ
ＯＯＭb）‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭb、‐ＣＨ２ＳＯＣＨ３、‐ＣＨ２ＳＣＨ３、
ＣＮ、‐ＳＯ３Ｍb、‐ＣＨ２ＳＯ３Ｍb、‐ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ3Ｍb、‐Ｂｒ、‐
Ｃｌ、‐Ｆ、‐Ｉ、‐ＣＨ3、‐ＣＨ2
ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2およびＣＨ2ＣＯＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）（ここで、Ｍb
は上記で定義した通りである）である。中性の環窒素原子に結合する好ましいＲc
は、‐ＣＨ2ＯＨ、‐（ＣＨ2）2ＯＨ、‐ＣＨ2ＣＯＯＭb、‐ＣＨ2ＣＨＣＯＯ
Ｍb、‐ＣＨ2ＳＯＣＨ3、‐ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＮＣＨ2ＳＯ3Ｍb、‐ＣＨ2ＣＨ2Ｓ
Ｏ3Ｍb、‐ＣＨ3、‐ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＮＨ2およびＣＨ2ＣＯＮ（Ｃ1‐Ｃ4
アルキル）（ここで、Ｍbは上記で定義した通りである）である。
型Ｉ．ａ）またはｂ）置換基の各々は、水素ではないＲc置換基を３つ以上持
たないことが好ましい。従って、型Ｉ．ａ）置換基として上記で示した一般式は
、２個までのＲc置換基を有することから、当然残りは水素である。更に、型Ｉ
．ｂ）の置換基の一般式も２つまでのＲcを有することができる。これらの一般
式によれば、既に示したより詳細な構造は、各々単環式または二環式基にＲcを
３つ以上持たないと考えるべきである。型Ｉ．ｃ）またはｄ）置換基についても
同様に、単環式または二環式基のいずれも、わずか１つのＲq置換基を有するこ
とが好ましい。
Ｒdの範囲には、型Ｉ．ｂ）またはｄ）置換基として結合した単一の型の更な
る置換基が含まれる。Ｒd置換基は、芳香族であってもなくても良い陽イオン性
窒素に結合している。陽イオン性窒素原子に結合している好ましいＲdは、水素
、ＣＨ3、‐ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、‐ＣＨ２ＣＯＯＭb、‐ＣＨ2
ＳＯ3Ｍb、‐ＮＨ2およびＯ(-)（ここで、Ｍbは上記で定義した通りである）で
ある。
型Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ置換基を表す一般式は、これらの置換基が正に荷電し
た状態を示す。また、窒素に結合したプロトン化水素原子を有するため陽イオン
であるこれらの特定の置換基は、このような水素原子が存在しないため中性であ
る置換基としても存在する又は特定の条件下で作ることができる（即ち、複素環
の型に依存して、型ＩｂにおいてＲdがない場合；型ＩｃにおいてＲwがない場合
；および型ＩｄにおいてＲdがゼロから１個の場合）ことは当然である。このよ
うな型Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄ置換基が所定の物理状態において主として陽イオン
であるか又は中性であるかは、当業者等に周知の酸‐塩基化学の原理に支配され
る。例えば、陽イオン型に対する中性型の特定の比率は、アミンの塩基度および
溶液の酸度に依存する。
このような置換基がプロトン化した四級化状態にある場合、化合物は、荷電に関
して分子内で均衡のとれた両性イオンとして、または分子間で均衡のとれたアン
モニウム塩として存在する。具体的には、型Ｉｂ置換基上にＲdがない場合、こ
のような置換基は、中性である（窒素上に正の荷電がない）ことは当然である。
このような置換基を含有する化合物は、代表的には、塩としてこの型を作る（こ
こで、Ｍは、アルカリ金属であり、溶液中で中性の型として存在することができ
る）。しかしながら、条件により、中性の型Ｉｂ置換基を含有する化合物は、四
級化プロトン化置換基（ここで、Ｒdは存在し、それは水素原子である）を含有
する相当する化合物と均衡をとることができ、又、それは示される一般式により
表すことができる。更に、同様の化合物は、完全にプロトン化した四級化型、例
えば、化学量論的量の強鉱酸存在下の水溶液中で、型Ｉｂ置換基と共に存在する
ことができる。本明細書では、述べたばかりの型の型Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ置換
基のプロトン化（陽イオン）および非プロトン（中性）型の両方が、本発明の範
囲内にあるものとする。
適切なＡスペーサー部分としては、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2
ＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2
‐、‐ＯＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＳＯＣＨ2‐、‐ＳＯ2ＣＨ‐、‐ＳＣＨ2ＣＨ2‐、
‐ＳＯＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＮＨＣＨ2ＣＨ2‐、‐Ｎ（ＣＨ3
）ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2‐、
‐ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＯＣＨ2‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ2‐および‐ＣＨ2
‐ＯＣＨ2ＣＨ2‐が挙げられる。好ましくは、ＱがＯＮＳＮＮＨまたはＮ（Ｃ1- 4
アルキル）であり、ｎが２‐６であるものである。
適切なＡ′は、上記のＡのために示したものである。更に、Ａ′は、好適に、
‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐ＳＯ ‐、‐ＳＯ2ＮＨ、‐ＣＯＮＨ‐、‐ＣＨ
＝ＣＨ‐、‐ＣＨ2Ｓ‐、‐ＣＨ2ＮＨ‐、‐ＣＯＮＨＣＨ2‐または‐ＳＯ2ＮＨ
ＣＨ‐であってもよい。
型Ｉの陽イオン置換基は、通常、ＨＡＰに付加され、続いてこのＨＡＰはカル
バペネムに結合される。ＨＡＰ側鎖は、所望の陽イオン置換基に仕上げることの
できる前駆体置換基として合成するのが便利である。前駆体置換基の選定は、所
望の特定のＲaにより変わる。例えば、このような１個の置換基は、ヒドロキシ
メチルのような‐Ａ‐ＯＨである。
ヒドロキシメチル前駆体置換基は、ヒドロキシルを沃素（‐Ａ‐Ｉを生じさせ
る）のような活性脱離基に変換し、続いて芳香族化合物を含有する所望の窒素と
反応させることにより、型Ｉ．ａ）の陽イオン置換基にすることができる。更に
詳しくは、２つの別の手法を用いて‐Ａ‐部分上の脱離基を作製し、続いてこの
ような脱離基を、述べたばかりの型の陽イオン置換基で置換することができる。
第一の手法では、‐Ａ‐ＯＨのヒドロキシル基を、トリエチルアミンの存在下
、メタンスルホニルクロライドで処理することによりメタンスルホネート基に変
換することができる。適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンを用い、反応は低温
で行う。次いで、メタンスルホネート中間物質は、適切な溶媒、例えばアセトン
中で低温または室温で沃化ナトリウムで処理することにより反応性沃化物誘導体
に変換することができる。あるいは、当業者に公知の従来の方法により、ヒドロ
キシル基を、直接沃化物に変換することができる。例えば、ジメチルホルムアミ
ドのような適切な溶媒中で低温または室温でメチルトリフェノキシホスホニウム
ヨーダイドでヒドロキシル基を処理することにより、直接、所望の沃化物を得る
。いったん沃化物が形成され
たならば、陽イオン置換基の導入は、所望の窒素含有化合物、例えばピリジンの
ようなヘテロ芳香族化合物で沃化物を処理することにより簡単に達成される。反
応は、アセトニトリルのような適切な溶媒中で室温で又はほぼ室温で行う。また
、反応混合物に過剰のトリフルオロメタンスルホン酸銀を加えることにより、こ
の置換反応を容易にすることができ、この場合、低温が、しばしば好ましい。
二番目の手法では、‐Ａ‐ＯＨのヒドロキシル基を反応性トリフルオロメタン
スルホネート（トリフレート）基に変換することができる。このような活性化基
は、従来の技法で単離することができないが、その場で形成させて用いることは
できる。従って、２，６‐ルチジン、２，４，６‐コリジンまたは２，６‐ジ‐
ｔ‐ブチル‐４‐メチルピリジンのような立体障害性非求核塩基の存在下、ジク
ロロメタンのような適切な溶媒中で低温で無水トリフルオロメタンスルホン酸（
トリフリン酸）でヒドロキシルを処理することにより、トリフレート活性化基が
生じる。陽イオン基の導入は、次いで、その場で上記トリフレートと所望の窒素
含有化合物とを低温で反応させることにより達成する。特定の場合には、トリフ
レート活性化基形成のため
の塩基として反応性窒素含有化合物を用いることは可能であり望ましい。この場
合、上記の条件下、少なくとも２当量の反応性窒素化合物の存在下、無水トリフ
リン酸でヒドロキシル基を処理することにより、陽イオン置換基を得る。
上記は、適切な脱離基：アルキルスルホニロキシ、置換したアルキルスルホニ
ロキシ、アリールスルホニロキシ、置換したアリールスルホニロキシ、フルオロ
スルホニロキシおよびハロゲンを代表する。通常のスルホネート脱離基は：メタ
ンスルホニロキシ、トリフルオロメタンスルホニロキシ、フルオロスルホニロキ
シ、ｐ‐トルエンスルホニロキシ、２，４，６‐トリ‐イソプロピルベンゼンス
ルホニロキシ、ｐ‐ブロモーベンゼンスルホニロキシおよびｐ‐ニトロベンゼン
スルホニロキシである。好ましいハロ脱離基は、ブロモおよびヨードである。こ
れらのアルキルおよびアリールスルホネート脱離基は、上記のものと同様の経路
を用い、スルホニルクロライドまたは無水スルホン酸を用いて調製することがで
きる。
陽イオン性置換基が置換基Ｒcを有する場合、このような置換基を提供する最
も容易な方法は、上記調製法におけるリアクタントとして、既に所望の置換基を
有する窒素含有化合物を用
いることである。このような置換した化合物は、容易に入手可能な出発材料であ
るか又は文献に記載の公知の方法を用いて簡単な方法で調製することができる。
型Ｉ．ｂ）陽イオン置換基は、いずれかのＨＡＰ環上の中性前駆体置換基の芳
香族環窒素の四級化により調製する。中性前駆体置換基の例としては、‐ＣＯＮ
ＨＣＨ2‐（2‐ピリジル）、‐ＣＯＮＨＣＨ2‐（４‐ピリジル）または‐ＳＯ2
ＣＨ2‐（４‐ピリジル）がある。四級化は、不活性有機溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2
）中で約０℃から室温で窒素化合物とアルキル化剤Ｒd‐Ｙ（ここで、Ｒdは、
上記で示しており、Ｙは、ヨーダイド、ブロマイド、メシレート（メタンスルホ
ネート）、トシレート（ｐ‐トルエンスルホネート）またはトリフレートのよう
な脱離基である）とを反応させることにより達成する。あるいは、芳香族環窒素
は、適切な溶媒（例えばジクロロメタンまたはＣＨ3ＣＮ）中で、ほぼ室温で、
３‐クロロ過安息香酸（Ｎ‐オキサイドを生成）のような酸化剤または、Ｏ‐（
２，４，６‐トリイソプロピルベンゼンスルホニル）ヒドロキシルアミン（Ｎ‐
アミノ誘導体を生成）のようなアミン化剤と反応させることにより四級化するこ
とができる。更に、中性前駆体
置換基は、塩基性芳香族環窒素のプロトン化を介して陽イオンにすることができ
る。これは、中性前駆体を適切な無機または有機酸、例えば、塩酸、燐酸、臭化
水素酸、酢酸または安息香酸で処理することにより達成することができる。プロ
トン化は、更に、カルバペネム上のＣ‐３カルボキシルを含む分子内のいずれか
のカルボン酸官能基により達成することができる。中性前駆体置換基は、カルバ
ペネムに結合した時点で既にＨＡＰに結合していてもよいし、またはカルバペネ
ムに結合後、より単純な前駆体から仕上げてもよい。仕上げのための前駆体置換
基の例としては、ヒドロキシメチルのような‐Ａ′‐ＯＨがある。示唆した合成
の一つにおいて、ヒドロキシルは、上記の通りのヨードのような反応性脱離基に
変換することができる。沃化物は、次いで、求核置換反応でＣＨ2ＳＨまたはＣ
Ｈ2ＮＨ2のような求核側鎖置換基を有する窒素含有芳香族化合物と反応させる。
この置換反応において、反応する求核体は側鎖置換基であって、芳香族環窒素で
はない。この反応に好適な基質としては、２‐（メルカプトメチル）ピリジン、
２‐アミノピリジン、２‐（アミノメチル）ピリジンまたは４‐（メルカプトメ
チル）ピリジンが挙げられる。反応は、トリエチルアミンまたはジイ
ロプロピルエチルアミンのような非求核塩基の存在下、約０℃から室温で、不活
性有機溶媒、例えば塩化メチレン中で行う。上記のような芳香族環窒素の四級化
またはプロトン化は、次いで、型Ｉ．ｂ）の陽イオン性置換基を生成する。前駆
体‐Ａ′‐ＯＨ（例えば、ヒドロキシメチル）から出発する型Ｉ．ｂ）陽イオン
性置換基の２番目に示唆した合成は、アルコール官能基のアルデヒドへの酸化、
続いて適切な窒素含有芳香族置換した試薬を用いたウィッチヒ型オレフィン化、
最後に四級化から成る。酸化は、オキサリルクロライド‐ジメチルスルホキシド
、続いてトリエチルアミンを用いたスワーン(Swern)酸化により容易に達成する
ことができる。反応は、溶媒として塩化メチレン中で‐７０℃から０℃で行う。
ウィッチヒ反応は、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような極性溶
媒中でほぼ室温でアルデヒドと所望のウィッチヒ試薬とを反応させることにより
行う。適切なウィッチヒ試薬としては、ピリジルメチレン‐ トリフェニルホス
フォラン、キノリルメチレントリフェニル‐ホスフォラン、およびチアゾリルメ
チレントリフェニル‐ホスフォランが挙げられる。次いで、上記のような四級化
またはプロトン化により、型Ｉ．ｂ）陽イオン性置換基の合成が終
了する。有機化学者に明白であるように、所望である型ｌ．ｂ）の特定のＲaに
依存して、多数の他の合成手順を用いることができる。
型Ｉ．ｃ）陽イオン置換基は、置換反応に用いた窒素含有化合物が脂肪族アミ
ン（即ち、ＮＲyＲzＲw）であることを除いては、Ｉ．ａ）置換基のために述べ
たものと同様の方法で調製することができる。しかしながら、アミノ基が直接Ｈ
ＡＰ（即ち、‐Ａp Ｎ+ Ｒy Ｒz ＲwでＰ＝Ｏ）に結合している場合、アミ
ンは、カルバペネムシステムに組み込まれる前に、ＨＡＰに結合するのが最も容
易である。このようなアミンが一級または二級である場合、ＨＡＰをカルバペネ
ムに結合させるのに用いた工程中は、適切なアミン保護基で保護することが必要
である。三級アミン類は、保護を必要とせず、型Ｉ．ｂ）陽イオン置換基のとこ
ろで述べた通りに四級化またはプロトン化することができる。
型Ｉ．ｄ）陽イオン置換基は、ＨＡＰ上の適切な中性前駆体置換基の非芳香族
環窒素の四級化またはプロトン化により調製する。四級化またはプロトン化は、
型Ｉ．ｂ）置換基のところで述べた通りに成し遂げる。型Ｉ．ｂ）と同様に、中
性前駆体
は、カルバペネムに結合した時点で既にＨＡＰに結合していてもよいし、または
カルバペネムに結合後、ＨＡＰ上のより単純な前駆体置換基から仕上げてもよい
。中性前駆体置換基の例としては：
‐ＣＯＮＨ（‐キヌクリジニル）、
‐ＣＯＮＨ［４‐（Ｎ‐メチルピペリジニル）］、
‐ＳＯ2ＣＨ2 ＣＨ2［２‐ （Ｎ‐メチルピロリジニル）］、
‐ＳＯ2ＮＨ ［１‐（４‐メチルピペラジニル）］および
‐ＣＨ2［１‐（４メチルピペラジニル）］がある。ヒドロキシメチルのような
より単純な置換基から得た中性前駆体置換基の仕上げは、型Ｉ．ｂ）置換基のと
ころで既に述べたものと同様の方法で、型Ｉ．ｄ）の非芳香族環窒素部分を導入
するのに適した試薬を用いることにより達成することができ、次いでこれを四級
化またはプロトン化する。
型Ｉ．ａ）からＩ．ｄ）のいずれの場合も、置換基を、カルバペネムに付加す
る前にＨＡＰ上で好適に形成させることができることは明らかである。従って、
置換基を、Ｂ６上で形成させ、Ｂ９と反応させて保護したカルバペネムＢ７を形
成させることができる。例えば、２‐ヒドロキシメチル‐５‐（３′
トリメチルスタニルフェニル）チオフェン、即ちＢ６は、窒素下‐７８℃から室
温でジクロロメタンのような適切な溶媒中で無水トリフリン酸とＮ‐メチルイミ
ダゾールとを反応させることにより置換して型Ｉ．ａ）置換ＨＡＰ、即ちＢ６を
形成することができる。この置換ＨＡＰは、本明細書で述べた別の条件を用い、
特に塩化アンモニウム源を用いてＢ９と反応させることができる。
本発明の化合物において、Ｒa置換基は、それが付与する生物学的特性に基づ
いて選択することができる。関連の化合物において、中性または陰イオン性置換
化合物は、水に対する溶解度がより大きく、ＣＮＳ副作用の可能性が減少するこ
とが分かっている。化合物全体に関し水に対し改良された溶解性を付与する傾向
がある置換基は、それにより関連した化合物の送達を改良することが期待され有
用であることが分かっている。かなりの数および範囲の置換基を本明細書に記載
しているが、これら全ては、医薬品化学の見地から関連置換基の生物学的パフォ
ーマンスに基づき本発明の一部であると考えられる。ＨＡＲは、２個までの炭素
原子がＯまたはＳにより置換される、５‐、８‐または９‐員の単環式または二
環式芳香族環システムである。
ＨＡＲは、
（ここで、ＸはＯまたはＳである）、または
により表すことができる（ここで、
は、１個の炭素原子がＯまたはＳにより置換される、フェニレンまたは２価の５
‐員芳香族環である）。
従って、このアリール構造は、５‐員のフラン基もしくはチオフェン基、８‐
員のフロフラン基、チエノフラン基もしくはチエノチオフェン基、または９‐員
のベンゾフラン基もしくはベンゾチオフェン基であってもよい。しかしながら、
結合点の炭素原子は、ヘテロ原子により置換することはできない。
Ｒa置換基は、アリール環システムの炭素原子上にあるが、結合点のそれ上に
はない。結合点に対してαである場合、Ｒa
＝Ｈが好ましい。
一般式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ1は水素である。更に好ましくは、Ｒ1
は、水素であり、Ｒ2は、（Ｒ）‐ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）‐または（Ｒ）‐ＣＨ3
ＣＨ（Ｆ）‐である。最も好ましい場合、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は（Ｒ）‐ＣＨ3
ＣＨ（ＯＨ）である Ｒ＝Ｈが通常好ましいが Ｒ＝ＣＨ3が改良された化学安
定性、水溶解性または薬物動態学的行動を提供する例もある 置換基Ｒ＝ＣＨ3
は、 いずれの立体配置、 即ちαまたはβ‐立体異性体であってもよい。更に
、好ましい化合物は、他の芳香族環への結合点からＨＡＰ部分のメタ-位に、少
なくとも１個の水素でないＲaを有する。最も好ましい化合物において、全体で
２個までのＲａ置換基が水素以外である。
好ましいＲa置換基は、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシで一置換された
Ｃ1-Ｃ4アルキル；ホルミル；‐ＣＯＮＨ2のようなカルバモイル；‐ＣＨ＝ＮＯ
Ｈのようなヒドロキシイミノメチル；シアノ；またはクロロ、ブロモおよびヨー
ドのようなハロゲンである。フローシートＤ
この好ましい置換に関しては、フローシートＡに示したようにＡ３を得、これ
をフローシートＤに示すように、ＨＡＰのフェニル部分のＲaの位置でヒドロキ
シメチル基にすることができる。Ａ３の選択的メタル化および、Ｎ，Ｎ-ジメチ
ルホルムアミドを用いたホルミル化により、シントンＤ１が生成する。メタノー
ル中でホウ水素化ナトリウムを用いたＤ１の還元により、次の工程でＤ３になる
、そのシリルエーテルとして保護された好ましい置換基を得る。後者の試薬は、
次いで、Ａ３同様フローシートＢ１に組み込まれている。好ましいヒドロキシメ
チル基は、ＨＡＰのヘテロアリール部分の適切なＲa位においても得ることがで
きる。従って、フローシートＡに示したように、出発材料の賢明な選択により、
所望の置換パターンが容易に手に入る。
ＨＡＰ部分上の好ましいホルミル置換は、スワーン酸化による、フローシート
Ｂ１に記載したＢ３または異性体Ｂ３*のヒドロキシメチル置換により得ること
ができる。例えば、異性体Ｂ３*を、塩化メチレン中で‐７０℃から室温で、活
性剤としてオキサリルクロライド-ジメチルスルホキシドを用いて酸化する。明
かに、その結果できたホルミル置換体の位置は、異性体Ｂ３*内のヒドロキシメ
チル置換の位置に依存する。
ＨＡＰ部分上の好ましい‐ＣＨ＝ＮＯＨ置換体は、述べたばかりのホルミル置
換体から容易に得ることができる。これは、室温で、ホルミル置換した化合物を
適切な溶媒中のヒドロキシルアミンに露出することにより容易に達成することが
できる。
ＨＡＰ部分上の好ましいシアノ置換体は、述べたばかりの‐ＣＨ＝ＮＯＨ］置
換体から得ることができる。‐ＣＨ＝ＮＯＨ置換した化合物を、‐７０℃で、溶
媒中で無水トリフリン酸およびトリエチルアミンで脱水する。
好ましいカルバモイル置換体、即ち ‐ＣＯＮＨ2は、上記のような相当する
カルボン酸置換をもたらすジョーンズ試薬を用いてヒドロキシメチルを酸化する
ことにより、Ｂ２または″異性体″Ｂ２*から得ることができる。このカルボン
酸を、室温
で、有機溶媒中で１‐エチル‐３‐（３‐ジメチル‐アミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、１‐ヒドロキシ‐べンゾトリアゾールおよびアンモニアと順次に
接触させることにより、‐ＣＯＮＨ2に変換する。置換アミド類は、当然、アン
モニアを、相当する置換アミンで置換することにより得ることができる。カルボ
ン酸置換と対照的に、このカルバモイル置換は、カルバペネム環化の状態に際し
保護を必要としない。環化後の脱保護は、McCombie and jeffrey, J. Org. Che m．
，47， 2505(1983)に記載の通りに、２‐エチル‐ヘキサン酸カリウムもしく
はナトリウムを含有する溶液中で、パラジウムが触媒する脱アリル化により行う
。このような溶液中での脱保護により、所望のカリウムもしくはナトリウム塩を
得る。
上記に加え又は上記を含み、型ＩＩの適切なＲaとしては下記のものが挙げら
れる：
上記調製法において、カルバペネムの３-位のカルボキシル基および８‐位の
ヒドロキシル基は、最終生成物が調製されるまで保護基によりブロックされたま
まとする。適切なヒドロキシル保護基Ｐ′としては、トリアルキルシリル、アリ
ール（アルキル）アルコキシシリル、アルコキシジアリールシリルおよびジアリ
ールアルキルシリルのようなシリル基ならびに、アルキロキシカルボニル、置換
アルキロキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、置換ベンジロキシカルボニ
ル、アリロキシカルボニルおよび置換アリロキシカルボニルのようなカーボネト
基がある。好ましい保護基としては、手順で示したものに加え又はそれを含め、
ｔ‐ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ‐ブトキシジフェニルシリル、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｏ‐ニトロベンジロ
キシカ
ルボニル、ｐ-ニトロベンジロキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｔ‐
ブチロキシカルボニル、２，２，２‐トリクロロエチロキシカルボニルおよびア
リロキシカルボニルがある。適切なカルボキシル保護基Ｍとしては、手順で示し
たものに加え又はそれを含め、下記に記す。
脱ブロック化は、最終生成物分子の他の部分を崩壊するほど過酷な手法を避け
るために慎重に取り扱いながら、従来の方法で行うことができる。フローシート
Ｂ１により調製した化合物の脱保護化は、２‐エチルヘキサン酸カリウムおよび
２‐エチルヘキサン酸、あるいは、ピロリジンのような他の適切な求核体を含有
する溶液中でパラジウムが触媒する反応により行うことができる。あるいは、フ
ローシートＢ２を介して調製したものの脱保護化は、引続いて行う。従って、化
合物Ｂ７は、まず、テトラヒドロフランのような有機溶媒中の酢酸もしくは希Ｈ
Ｃｌ等の水性酸性条件に０℃から室温で数分から数時間露出する。その結果でき
た脱シリル化カルバペネムを、従来の技法ではあるが、より容易に最終脱保護過
程につなげる方法により単離することができる。そこで、ＮａＨＣＯ3もしくは
ＫＨＣＯ3のような無機塩基および、１０％Ｐｄ／Ｃまたは５％Ｒｈ／
Ａｌ2Ｏ3のような触媒の添加、続いて水素化は、ｐ‐ニトロベンジル保護基の除
去および一般式Ｉの最終化合物の形成を提供する。
分子全体は、電気的に均衡をとる必要がある。本発明の化合物内に四級窒素が
存在することから、この場合、釣合をとる陰イオンも存在する必要がある。これ
は、通常、ＣＯＯＭをＣＯＯ‐にすることにより達成する。しかしながら、Ｍが
、例えば薬学的に許されるエステルである場合、対イオン（陰イオン）Ｚ‐を提
供するか、あるいは、陰イオン性置換基を用いてもよい。１個以上の四級窒素が
存在する場合も、対イオンを提供するか又は更なる陰イオン置換基を用いる必要
がある。更に、四級窒素が、ＣＯＯＭ＝ＣＯＯ‐により既に釣合がとれている場
合に陰イオン置換基を用いることは、本発明の範囲内である。この場合、当然、
陰イオン置換基の対イオン（陽イオン）を提供する必要がある。しかしながら、
このような選択をするための入手可能な多数の適切な陰イオン性および陽イオン
性対イオンがあることは、医薬品化学業者等に周知である。
上記の定義に関し、″アルキル″とは、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基
を意味する。
本明細書で用いた″四級窒素″とは、テトラ‐アルキルアンモニウム基（例え
ば、テトラメチルアンモニウム、Ｎ‐メチルピリジニウム）内の陽イオン性窒素
原子、プロトン化アンモニウム種（例えば、トリメチル‐ヒドロアンモニウム、
Ｎ‐ヒドロピリジニウム）内の陽イオン性窒素原子、アミンＮ‐オキサイド（例
えば、Ｎ‐メチルモルホリン‐Ｎ‐オキサイド、ピリジン‐Ｎ‐オキサイド）内
の陽イオン性窒素原子およびＮ‐アミノ‐アンモニウム基（例えば、Ｎ‐アミノ
ピリジニウム）内の陽イオン性窒素原子を含む四価の陽イオン性窒素原子を言う
。
″ヘテロ原子″とは、独立して選ばれるＮ、ＳまたはＯを意味する。
本明細書では、″ヘテロアリール″を、Ｒx基に関して特定の限定した意味で
ある単環式のみとして定義している。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個
の窒素原子を有する必要があり、任意に、多くても１個のみの更なる酸素または
硫黄ヘテロ原子が存在してもよい。この型のヘテロアリール類は、ピロールおよ
びピリジン（１Ｎ）；ならびにオキサゾール、チアゾールまたはオキサジン（１
Ｎ＋１Ｏまたは１Ｓ）である。例えばチアジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）を生成する
、第一窒素および
酸素もしくは硫黄と共に更なる窒素原子が存在してもよいが、好ましいヘテロア
リール類は、１個以上が存在する場合唯一窒素ヘテロ原子のみが存在するもので
ある。これらの代表としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジンおよびピ
ラジン（２Ｎ）ならびにトリアジン（３Ｎ）がある。
Ｒxのヘテロアリール基は、常に、任意に、上記で定義したＲqにより一置換さ
れ、置換は、炭素原子の一つまたはヘテロ原子の一つ上であってもよいが、後者
の場合、置換基の選択によっては、適切であるという訳ではない。
表Ｉに示したものは、本発明の特定の化合物である。表において、不斉中心（
即ち、‐ＣＨ（Ｆ）ＣＨ3および‐ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）を含有するＲ2置換基は
、（Ｒ）立体配置を有し、Ｒa欄は、フェニル環上の置換基を指す。
本発明のカルバペネム化合物は、それ自体ならびに薬学的に許される塩および
エステルの形態で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用である。
″薬学的に許されるエステルまたは塩″とは、医薬品化学者に明白である本発明
の化合物の塩およびエステル形態のもの、即ち、非毒性であり、且つ、この化合
物の薬物動態学的特性、美味性、吸収、分布、代謝および排泄に好ましく作用す
るものを言う。選択にあたってやはり重要である現実により実際的な他の因子は
、原材料のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性および、得られた原
薬の流動性である。薬学的に許される担体と組み合わせて有効成分から容易に医
薬組成物を調製することができる。従って、本発明は、また、本発明の新規なカ
ルバペネム化合物を有効成分として用いて細菌感染を治療する医薬組成物および
方法に関する。
上記の薬学的に許される塩は、‐ＣＯＯＭの形をとってもよい。Ｍは、ナトリ
ウムまたはカリウムのようなアルカリ金属陽イオンであってもよい。他の薬学的
に許されるＭのための陽イオンとしては、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ア
ンモニウムまたは、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニ
ウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒ
ドロアンモニウム等のようなアルキルアンモニウム陽イオンであってもよい。
上記の薬学的に許される塩としては、非毒性の酸付加塩も含むことができる。
従って、一般式Ｉの化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で用い
ることができる。このような塩としては下記のものが挙げられる：アセテート、
アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネ
ート、ビスルフェート、ブチレート、サイトレート、カンホレート、カンホルス
ルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフ
ェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホ
スフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロ
ライド、ヒドロブロマイド、ヒドロヨーダイド、２-ヒドロキシエタンスルホネ
ート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２‐ナフタレン-スルホ
ネート、ニコチネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、パースルフ
ェート、３‐フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネー
ト、スクシネート、タートレート、
チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエート。
本発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に許されるエステルは、医薬品化
学者に容易に明かであるものであり、それとしては、例えば、米国特許第４，３
０９，４３８の９欄６１行から１２欄５１行に詳細に述べられたものが挙げられ
、参照により本明細書に含めるものとする。このような薬学的に許されるエステ
ルとしては、ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ルおよびメトキシメチルのような生理学的条件下で加水分解されるもの並びに米
国特許第４，４７９，９４７に詳細に述べられたものが挙げられ、参照により本
明細書に含めるものとする。
本発明の新規なカルバペネム化合物は、Ｍが容易に除去できるカルボキシル保
護基であるところのＣＯＯＭの形をとることができる。このような従来のブロッ
キング基は、上記の合成操作中カルボキシル基を保護的にブロックするのに用い
る公知のエステル基から成る。これらの従来のブロッキング基は、容易に除去で
きる、即ち、所望であれば、分子の残りの部分の切断または他の崩壊を引き起こ
さない方法により除去することができる。このような方法としては、化学的およ
び酵素による加水
分解、穏やかな条件下での化学的還元剤または酸化剤での処理、遷移金属触媒お
よび求核体を用いた処理、ならびに接触水素添加が挙げられる。このようなエス
テル保護基としては、広く、アルキル、置換アルキル、ベンジル、置換ベンジル
、アリール、置換アリール、アリル、置換アリルおよびトリオルガノシリルが挙
げられる。特定のこのようなエステル保護基の例としては、ベンズヒドリル、Ｐ
‐ニトロベンジル、２‐ナフチルメチル、アリル、２‐クロロアリル、ベンジル
、ｔ‐ブチル、２，２，２‐トリクロロエチル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ
‐ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル、２‐（トリメチル）シリルエチ
ル、フェナシル、ｐ‐メトキシベンジル、アセトニル、ｏ‐ニトロベンジルおよ
び４‐ピリジルメチルが挙げられる。
本発明の化合物は、種々のグラム‐陽性菌および狭い範囲のグラム‐陰性菌に
対して活性な価値ある抗菌剤であり、よって、ヒトおよび獣医学における用途が
ある。本発明の抗菌剤は、医薬品としての用途に限定されず、全種の産業、例え
ば、動物のエサへの添加物、食品の保存、消毒および、細菌の成長の制御が望ま
れる他の産業システムに用いることができる。例えば、
これらは、医療および歯科器械上の有害な細菌の成長を全滅または阻害するため
、ならびに工業的用途、例えば、水性塗料、および有害細菌の成長を阻害する、
製紙工場の白水における殺菌剤として、溶液１００万部につき抗生物質０．１か
ら１００部の割合の範囲の濃度の水性組成物として用いることができる。
本発明の化合物は、種々の医薬製剤のいずれかに用いることができる。これら
は、カプセル剤、粉末形態、液剤または懸濁剤として用いることができる。これ
らは、種々の方法により投与することができ、その中で主だったものとしては、
注射（静脈内もしくは筋肉内）による局所的または非経口的投与が挙げられる。
好ましい供給経路である注射用組成物は、１回服用量アンプルまたはバイアル
びん内に調製することができる。組成物は、油性または水性賦形剤を加えた、懸
濁剤、水剤、または乳濁剤のような形態をとることができ、処方剤を含有するこ
とができる。あるいは、有効成分は、供給時点では、滅菌水のような適切な賦形
剤を用いて再構成できるような粉末形態であってもよい。局所的処方は、軟膏剤
、クリーム剤、ローション剤、塗布剤または散剤として疎水性または親水性基剤
中に処方すること
ができる。
投与すべき量は、治療を受ける患者の症状および体重並びに、投与経路および
頻度に大きく依存し、一般の感染には注射による非経口経路が好ましい。しかし
ながら、このような事柄は、抗菌業界で周知の治療の原則により医師の日常の判
断に任される。正確な投与計画を左右する別の因子は、感染の性質および治療を
うける個々の患者に特有の独自性に加え、本発明の選択した種の分子量である。
液体であろうと固体であろうと１回服用量当りのヒト供給用組成物は、活性物
質の０．１％から９９％を含有することができ、好ましい範囲は、約１０‐６０
％である。組成物は、通常、約１５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含有す
るが、概して、約２５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲の投与量を用いるのが好ま
しい。非経口投与において、１回服用量は、通常、滅菌水に溶解した純粋な化合
物Ｉ溶液であるかまたは溶液を意図した可溶性粉末の形態である。
一般式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方法は、静脈注射、静脈内ボーラスま
たは筋肉内注射による非経口である。
成人には、１日当り２、３または４回投与される、体重ｋｇ
当り一般式Ｉの抗菌剤化合物５‐５０ｍｇが好ましい。好ましい投与量は、１日
当り２（ｂ．ｉ．ｄ．）、３（ｔ．ｉ．ｄ．）または４（ｑ．ｉ．ｄ．）回投与
される、一般式Ｉの抗菌剤２５０ｍｇから１０００ｍｇである。更に詳しくは、
穏やかな感染には、２５０ｍｇｔ．ｉ． ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与量が推
奨される。非常に感受性の強いグラム陽性菌に対する中程度の感染には、５００
ｍｇｔ．ｉ． ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与量が推奨される。抗生物質に対す
る感受性の上限にある微生物に対する重篤で生命の危険がある感染には、１００
０ｍｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与量が推奨される。
小児には、１日当り２、３、または４回投与される５‐２５ｍｇ／体重ｋｇの
投与量が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇｔ．ｉ．ｄ．またはｑ．ｉ．ｄ．の投与量が
、通常、推奨される。
一般式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム即ち１‐カルバデチアペネムとして
知られる広い系の化合物である。天然に存在するカルバペネムは、デヒドロペプ
チダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎臓酵素によって攻撃されやすい。この攻撃
または分解は、カルバペネム抗菌剤の効きめを減少させる。他方、本発明の化合
物は、このような攻撃に遥かに強く、従って、ＤＨＰ
阻害剤の使用を必要としない。しかしながら、このような使用は、任意であり、
本発明の一部であると考えられる。ＤＨＰの阻害剤およびカルバペネム抗菌剤と
共に使用することは、従来技術に開示されている［１９７９年７月２４日出願さ
れたヨーロッパ特許出願７９１０２６１６．４（公開番号０ ００７６１４）；
および１９８２年８月９日に出願された８２１０７１７４．３（公開番号０ ０
７２ ０１４）参照］。
ＤＨＰ阻害剤が所望であるまたは必要である場合、本発明の化合物は、前述の
特許および公開された出願に記載されているような適切なＤＨＰ阻害剤と組み合
わせ、又は共に用いることができる。従って、引用したヨーロッパ特許出願が、
１．）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性を測定する方法を定義し、２．）適
切な阻害剤、組み合わせ組成物および治療法を開示しているので、これらを参照
により本明細書に含めるものとする。組み合わせ組成物における一般式Ｉの化合
物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は、約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害剤
は、７‐（Ｌ‐２‐アミノ‐２‐カルボキシエチルチオ）‐２‐（２，２‐ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）‐２‐ヘプテン酸またはその有用な塩であ
る。
以下の実施例を参考に本発明を更に明かにするが、この実施例は本発明を具体
的に説明することを意図したものであり、本発明は、これにより限定されるもの
ではない。
全温度は、摂氏で示している。
出発材料合成
３‐ブロモフェニルボロン酸：
Ｎ‐ブチルリチウム（２．５Ｍ；４４ｍｌ；０．１１Ｍ）を、窒素下、‐７８
℃で、５００ｍｌの無水エーテルに溶解したｍジブロモベンゼン（２５ｇ；０．
１０６Ｍ）の激しく撹拌した溶液に１５分にわたって滴下した。更に１０分撹拌
した後、無水エーテル（２００ｍｌ）に溶解したトリイソプロピルボレート（２
５．３ｍｌ；０．１１Ｍ）の溶液を２０分にわたって加えた。次いで、冷浴を取
り除き、撹拌溶液を〜２時間にわたって室温に温めた。少量の固形物が分離した
。室温で更に１５分撹拌した後、１５０ｍｌの氷冷８％水性塩酸を慎重に加え、
撹拌を１５分間続けた。有機相を分離し、２×１００ｍｌの塩化ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒留去により〜３０ｇの
粗生成物を半固形物として得、これを１５０ｍｌのヘキサンと共に充分振蕩した
。固形物を濾過し、２×２５ｍｌのヘキサンで洗浄した。その結果生じた絹のよ
うな固形物（〜１６０℃で軟化後、ｍｐ１７８‐９℃）（６．５ｇ）を、少量の
夾雑物を有する３‐ブロモフェニルボロン酸として用いた。ヘキサンの濾液を濃
縮し、残分を、１５０ｍｌの石油エーテルと共に充分撹拌した（３０‐６０゜）
。その結果生じた固形物を濾過し、２×２５ｍｌの石油エーテルで洗浄した。こ
の結果生じた１７８．３‐１７９℃で溶解する固形物が、所望の３‐ブロモフェ
ニルボロン酸である。
NMR：7.38 - 7.46; 7.70 - 7.80; 8.1 - 8.18; 8.31 （芳香族H′s)。
２‐（３′‐ブロモフェニル）チオフェン：
チオフェン（２００ｍｌ）に溶解したｍ‐ブロモアニリン（３４．４ｇ；０．
２Ｍ）の撹拌溶液に、０℃で３０分間にわたってイソアミルナイトライト（４６
．８６ｇ；０．４Ｍ）を滴下した。その結果生じた混合物を慎重に室温に温め、
１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、４００ｍｌのエーテルで希釈し、
３×１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
脱水した。溶媒および余分なチオフェンを除去した。２００ｍｌのエーテルに溶
解した残分溶液を５０ｇのシリカゲル床を介して濾過した。溶媒を留去し、残分
を蒸留して１３０‐２゜／〜０．２ｍｍで沸騰する黄色液状物質として３４％の
２‐（３′‐ブロモフェニル）チオフェンを得た。この液状物質を冷蔵庫に静置
することにより固形化した。
NMR; 7.06 - 7.78
２‐（４′‐ブロモフェニル）チオフェン：
同様に、２‐（４′‐ブロモフェニル）チオフェンを、４‐
ブロモアニリンから２９％の収率で１４６‐８゜／〜０．５ｍｍで沸騰する黄色
油状物質として調製した。
NMR:（Ｃ6Ｄ6）：6.68-6.92(チオフェンH′s)7.03-7.20 (p-フェニルH′s)．２‐フェニルチオフェン
：
上記の方法を用いてアニリンから２‐フェニルチオフェンを１１％の収率で１
１０‐１１３゜／〜３ｍｍで沸騰する無色液状物質として調製した。
３‐（３′‐ブロモフェニル）チオフェン：
G.Martelli等， J.Chem.Soc (B)., 901, (1968)によりチオフェンを調製した
。
２‐（３′，５′‐ジブロモフェニル）チオフェン：
３，‐-ジブロモアニリンを、２‐（３′‐ブロモフェニル）チオフェンのた
めの方法のところで述べた通りに処理して、２‐（３′，５′‐ジブロモフェニ
ル）チオフェンを５５％収率で黄色油状物質として得、これはガラス状固形物に
固化した。
NMR:7.04-7.68（芳香族H′s）
２‐ホルミル‐５‐（３′‐ブロモフェニル）チオフェン：
オキシ塩化燐（１．１５ｍｌ；１５．４ｍＭ）を、窒素下、‐１０゜で撹拌ジ
メチルホルムアミド（０．９５ｍｌ；１２．２ｍＭ）に徐々に加えた。その結果
できた混合物を１５分間撹拌し、次いで、２‐（３′‐ブロモフェニル）チオフ
ェン（２．１２ｇ；９ｍＭ）を加えた。反応混合物を、次いで、１時間にわたっ
て徐々に１１０゜に温め、冷却し、氷中に注ぎ、炭酸ナトリウムで慎重に中和し
た。酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮するこ
とにより、
２．１６ｇの所望のアルデヒドを油状固形物として得た。
NMR:7.26-7.84（芳香族H′s）;9.92(-C(0)H;s)
２‐（ヒドロキシメチル）‐５‐（３′‐ブロモフェニル）チオフェン：
０℃で、１００ｍｌのメタノールに懸濁した上記粗アルデヒド（２．１６ｇ）
の撹拌懸濁液にホウ水素化ナトリウム（４００ｍｇ；１０ｍＭ）を５分にわたり
分割して加えた。その結果できた清澄溶液を３０分間撹拌した。次いで、溶媒を
真空で室温で留去した。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、３×２０ｍｌの
塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒留
去、続いて塩化メチレンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、１．３
５５ｇの所望のアルコールを無定形固形物として得た。
NMR:1.83(OH;t;J-6H3);4.82（ＣＨ2；d；J−６Ｈ3）；6.96-7.75 （芳香族H′s
）
２‐（ｔ‐ブチルジメチルシリロキシメチル）‐５‐（３′‐ブロモフェニル） チオフェン
：
室温で、２０ｍｌの塩化メチレンに溶解した２‐（ヒドロキシメチル）‐５‐
（３‐-ブロモフェニル）チオフェン（１．０８ｇ；４ｍＭ）およびトリエチル
アミン（１．４ｍｌ；１０ｍＭ）の撹拌溶液に、ｔ‐ブチルジメチルクロロシラ
ン（１．５ｇ；１０ｍＭ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、３０ｍｌの酢酸
エチルで希釈し、２×１５ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で脱水した。溶媒を留去して残分を得、これを、溶媒混合物として
エーテル：石油エーテル（１：２０）を用いシリカゲル上で精製した。溶出液を
蒸留して、０．９９ｇの２‐（ｔ-ブチルジメチルシリロキシメチル）‐５‐（
３′‐ブロモフェニル）チオフェンを１６７‐１７０゜／〜０．２ｍｍで沸騰す
る無色液状物質として得た。
NMR;0.17&0.95（シリルメチル）;4.88(s，ＣＨ2);6.88-7.75（芳香族H′s）
２‐［３′‐ブロモ‐５′‐メチルチオ）フェニル］チオフェン：
窒素下、‐７８°で無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解した２‐［３′
，５′-ジブロモーフェニル］チオフェン（１．０６ｇ；３．３３ｍＭ）溶液に
２．５Ｍのｎ‐ブチルリチウム（１．５ｍｌ；３．７５ｍＭ）を滴下した。反応
混合物を、次いで、１０分間撹拌し、３ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し
たジメチルジスルフィド（０．９ｍｌ；１０ｍＭ）溶液を加えた。その結果でき
た混合物を室温で一晩撹拌した後、５ｍｌの飽和塩化アンモニウムおよび２０ｍ
ｌの酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、２×１０ｍｌの塩化ナトリウム飽和
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒留去および、溶媒とし
てヘキサンを用いたシリカゲル上の精製により液状物質を得、これを蒸留して５
２％の２‐［（３′‐ブロモ）
（５′‐メチルチオ）］フェニルチオフェンを、〜１５０゜‐１５２゜／〜０．
２ｍｍ（油浴温度１８０゜）で沸騰する無色油状物質として得た。
NMR:1.52（ＳＣＨ3；s）；7.00-7.50（芳香族H′s）
２‐ブロモ‐５‐［３′‐ブロモフェニル］チオフェン：
２０ｍｌの氷酢酸に溶解した臭素（８ｇ；５０ｍＭ）溶液を、８０ｍｌの氷酢
酸に溶解した２‐（３′‐ブロモフェニル）チオフェン（１２ｇ；５０ｍＭ）の
激しく撹拌した溶液に滴下した。その結果できた混合物を５時間加熱還流し、冷
却し、氷上に注いだ。固形物を分離し、これを濾過し、氷水で洗浄し、溶媒とし
てヘキサンを用いてシリカゲル上で精製して６８％の２‐ブロモ‐５‐［３′‐
ブロモフェニル］チオフェンを無定形固形物として得た。
NMR:7.00-7.68（芳香族H′s）３‐（３′‐ブロモフェニル）‐５‐ブロモチオフェン：
Ｎ2下で撹拌しながら、酢酸（６．２ｍｌ）に溶解した３‐（３′‐ブロモフ
ェニル）‐チオフェン(G. Martelli等，J.Chem. Soc., (B), 901, 1968)（７１
２ｍｇ、３ｍＭ）溶液に、酢酸（４．８ｍｌ）に溶解したＢｒ２（１５４μｌ、
３ｍＭ）溶液を滴下した。生じた橙赤色溶液を１００℃で５時間加熱した。冷却
後、反応混合物を撹拌しながら氷水中に注いだ。濾過不能の乳状沈澱物をＥｔ2
Ｏで２回抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ層を、慎重に、ＮａＨＣＯ3で３回、次いで
食塩水で２回抽出した。脱水（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮後、残分を、ベー
カーのＳｉゲル（６０‐２００メッシュ）を充填したカラムに供しヘキサンで溶
出することによりクロマトグラフィーにかけた。僅かに極性が小さい方の生成物
を含有する画分を合わせ、真空で濃縮した（７６３ｍｇ）。６６３ｍｇのこの物
質の７‐１０００μ ＳｉゲルＧＦプレート上での分離用ＴＬＣ（ヘキ
サンで溶出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した）により、所望の５‐ブロモ異性体（４１
６ｍｇ）のより純粋なサンプル（即ち、所望ではない２‐ブロモ異性体の存在量
が少ない）を得た。約１６２ｍｇのこの物質を、４‐１０００μ ＳｉゲルＧＦ
上で分離用ＴＬＣ（溶出および抽出は上記と同じ）により更に精製して、更なる
反応に充分純粋な３‐（３′‐ブロモフェニル）‐５‐ブロモチオフェンを得た
（１９６ｍｇ）。
MS:m/z 316/318/320 (MI).
1H NMR （300MHz，ＣＤＣｌ 3）：δ7.01 (d, J = 6Hz, 2-Br化合物の H4）；
7.23 - 7.70（少量成分の2-Brおよび所望の5-Br異性体の一連のm′s、フェニル
およびチオフェンプロトン）．
３‐（３′‐ブロモフェニル）‐５‐チオフェンカルボキサルデヒド：
Ｎ2下‐７８℃で、エーテル（２．７ｍｌ）に溶解した臭素化チオフェン（主
として正規の５‐ブロモ異性体；１９６ｍ
ｇ、０．６２ｍＭ）溶液に、ヘキサン中の１．６ＭのＢｕＬｉ（３８８μｌ、０
．６２ｍＭ）を滴下した。‐７８゜で１５分後、ＤＭＦ（６３μｌ、０．８１ｍ
Ｍ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、ＥＡおよび食塩水に
分配した。相分離後、有機層を再度食塩水で抽出し、脱水し、濾過し、濃縮して
粗ホルミル化生成物（１５１ｍｇ）を得た。３‐１０００μ ＳｉゲルＧＦプレ
ート上での分離用ＴＬＣ（２０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで溶出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽
出した）により、少量の２‐ホルミル異性体が混ざった所望の５‐ホルミル異性
体混合物（８０ｍｇ）を含有する主要なバンドを得た。
MS:m/z 266/268 (MI.)
IR (CH2 Cl2): 1670 (ホルミル) cm-1
1H N M R (300MHz, CDCl3): δ 7.22 （振幅が小さいd,J=5Hz，少量成分２‐
ホルミルのH4）;7.29 - 8.00 （一連のm′s，フェニルおよびチオフェンプロト
ン）;9.88(d, J= 1Hz，少量成分２‐ホルミルの長い範囲の開裂）;9.98(d,J=
３‐［（３′ブロモフェニル）‐（５‐ヒドロキシメチル）］チオフェン：
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解したホルミル化チオフェン（７９ｍｇ、０．３ｍＭ
）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＢＨ4（１３．６ｍｇ、０．３４ｍＭ）を加え、
撹拌を４０分間続けた。Ｎ2気流下、油状物質に濃縮後、残分をＥＡおよび食塩
水で分配し、有機層を再度食塩水で洗浄し、脱水し、濾過し、真空で濃縮して粗
生成物（７７ｍｇ）を得た。２‐１０００μ ＳｉゲルＧＦプレート上での分離
用ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2で溶出し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で主要なＵＶバン
ドを抽出した）により、精製した５‐ヒドロキシメチル化合物（７０ｍｇ、８８
％収率）を得た。先に分離される少量の物質（５ｍｇ、６％収率）は、広い開裂
のＨ４‐二重線(J=4.5Hz)を有する所望ではない２‐ヒドロキシメチルチオフェ
ン化合物であることがわ
かった。所望の生成物は、この不純物のいずれも含有しなかった。
MS:m/z 268/250 (MI)
IR (CH2 Cl2 ): 3600 (OH)cm-1
１H N M R (300MHz, CDCl3): δ 1.84 (t,J = 6Hz, OH);4.85 (dd, J = 0.5
（H4へのアリル性カップリング）および6Hz;ＣＨ ２ OH); 7.24, 7.42, 7.50お
よび7.70 （４セットのm′s：フェニルおよびチオフェンH′s）．
より低極性の２‐ヒドロキシメチルチオフェン（５ｍｇ以上）のＮＭＲのデータ
：
１H N M R (300MHz, CDCl3): δ 1.81 (t, J= 6Hz,0H);4.82 (d, J = 6Hz, CH 2
OH); 4.86 (br d, J = 6Hz,少量の５‐異性体のＣＨ ２OH); 7.08 (d, j ; 5
Hz,H4); 7.25-7.71（一連の多重線、フェニルおよびチオフェンプロトン）．
３‐（３′‐ブロモフェニル）‐５‐（ｔ‐ブチルジメチルシリロキシメチル） チオフェン
：
Ｎ2下、０℃で撹拌しながら、ＣＨ2 Ｃｌ２（１．１ｍｌ）に溶解した５‐ヒ
ドロキシメチルチオフェン（６２ｍｇ、０．２３ｍＭ）溶液に、ＴＢＤＭＳｉＣ
ｌ（１８３ｍｇ、０．５５ｍＭ）およびＥｔ3Ｎ（８０μｌ、０．５９ｍＭ）を
加えた。冷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。一部の調査は、不
完全な変換を示した。そこで、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中のＤＭＦ（２０μｌ）を
加え、撹拌を数時間＊再度続けた。撹拌しながら、１ＭのＫ2ＨＰＯ4（１ｍｌ）
を含有する食塩水および更なるＣＨ2Ｃｌ2を反応混合物に加えた。相分離後、水
層を再度ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、脱水し、濾過
し、真空で濃縮して粗生成物（９７ｍｇ）を得た。２‐１０００μ ＳｉゲルＧ
Ｆプレート上での分離用ＴＬＣ（２０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで溶出し、ＣＨ2Ｃｌ2
で抽出した）により、精製した５‐シリロキシメチルチオフェン（７９ｍｇ、
９０％収率）を得た。*
後の実験では、ＤＭＦを初めに導入し［即ち、出発材料（８２０ｍｇ）；ＣＨ2
Ｃｌ2（１０．５ｍｌ）；ＴＢＤＭ
ＳｉＣｌ（８２０ｍｇ）；Ｅｔ3Ｎ ７８８μｌ）；ＤＭＦ（８３０μｌ）］、
一晩の反応により完全にシリル化した。
MS: m/z 325/327 (MI - t-ブチル); 251/253 (MI - OTBDMSi).
１H NMR (300MHz, CDCl3)：δ0.13 (s, Si(CH3)2);0.94(s, t-ブチル-Si);
4.
89(s,ＣＨ 2 OTBDMSi):7.16-7.70（一連のｍ′s，フェニルおよびチオフェンH′s
）．
２‐（３′‐ブロモフェニル）フラン：
ＢＰ：９８‐１０５゜／０．１ｍｍ
参考文献：E. L. Plummer, J. Agric. Food Chem., 31, 718-721 (1983).
２‐（ｔ-ブチルジメチルシリロキシメチル）フラン：
窒素下、無水塩化メチレン（２００ｍｌ）中の２‐フランメタノール（３３ｇ
、〜０．３３５Ｍ）およびトリエチルアミン（４７ｍｌ、〜０．３３５Ｍ）の撹
拌混合物に、ｔ‐ブチルジメチルクロロシランを室温で少量ずつ加えた。２０ｍ
ｌのＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを加えた。その結果できた混合物を３時間撹
拌した。４００ｍｌのエーテルで希釈後、混合物を３×１００ｍｌの氷水、１０
０ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した
。溶媒留去により粗生成物を得、これを蒸留して３９．８ｇの所望のシリルエー
テルを７６‐７°／〜０．５ｍｍで沸騰する無色液状物質として得た。
２‐（３′‐ブロモフェニル）‐５‐（ｔ‐ブチルジメチルシリロキシメチル） フラン
：
４２．２ｇ（０．２Ｍ）の２‐（ｔ‐ブチルジメチルシリロ
キシメチル）フランに溶解したｍ‐ブロモアニリン（６．８８ｇ；０．０４Ｍ）
の０゜の撹拌溶液に、イソアミルナイトライト（１０．７５ｍｌ；０．０８Ｍ）
を０．５時間にわたって滴下した。その結果できた混合物を、次いで、５０℃で
１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１５０ｍｌのエーテルで希釈し、２×
１００ｍｌの氷冷水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、５
０ｇのシリカゲル床を介して濾過した後、残分を蒸留し、２６％の所望の２‐（
３′‐ブロモフェニル）‐５‐（ｔ‐ブチルジメチルシリロキシメチル）フラン
を１６３‐７゜／〜０．５ｍｍで沸騰する無色液状物質として得た。
工程Ａ１：アリールケトン類の一般的合成：
方法１：
窒素下、室温で、無水テトラヒドロフラン２ｍｌに懸濁した
マグネシウム屑（１．２５ｍＭ）の撹拌懸濁液に臭化アリール（１ｍＭ）を加え
た。８μ１の１，２‐ジブロモエタンを、次いで、加えた。その結果できた混合
物を、ほとんどの金属が消化されるまで３時間撹拌した。その結果できた暗黄色
溶液を、０．５Ｍ溶液のアリールグリニャール試薬として用いた。
このグリニャール試薬溶液を、窒素下、０°で、２ｍｌの無水テトラヒドロフ
ランに溶解した（３Ｓ，４Ｒ）‐１‐［［（アリロキシ）カルボニル］（トリフ
ェニルホスホルアニリデン）メチル］‐３‐［（１Ｒ）‐１‐［（アリロキシ）
カルボニロキシ］エチル］‐４‐［［２′‐ピリジルチオ）カルボニル］メチル
］アゼチジン‐２‐オン（〜０．５ｍＭ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を
、０゜で１５分撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（５ｍｌ）および１０ｍｌ
の酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２×５ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒留去、続いて溶出液として
酢酸エチル：ヘキサンの混合物（１：１から２：１）を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィーにより、所望のイリドアリールケトンを淡黄色泡状物質として得た
。方法２
：
窒素下、‐７８゜で、無水エーテル（１２ｍｌ）に溶解した３ｍＭの臭化アリ
ールの撹拌溶液に、ｎ‐ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液；１．３２ｍｌ；３．３
ｍＭ）を滴下した。その結果できた混合物を０．５時間撹拌した。６ｍＭの１，
２‐ジブロモエタンを有する２４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の６．６ｍＭ
のマグネシウムの削り屑を、窒素下、室温で約１時間撹拌することにより新たに
調製した臭化マグネシウム溶液を、次いで、‐７８°で上記の撹拌リチウム塩に
滴下した。その結果できた混合物を、‐７８゜で１５分、および０゜で３０分撹
拌した。このようにして得た濃密な溶液を、必要とする臭化アリールマグネシウ
ムの０．０８３３Ｍ溶液として用いた。
このグリニャール試薬溶液を、窒素下、０°で、５ｍｌの
無水テトラヒドロフランに溶解した（３Ｓ，４Ｒ）‐１［［（アリロキシ）カル
ボニル］（トリフェニルホスホルアニリデン）メチル］‐３‐［（１Ｒ）‐１‐
［（アリロキシ）カルボニロキシ］エチル］‐２‐［［２′‐ピリジルチオ）カ
ルボニル］メチル］アゼチジン‐２‐オンの１．４ｍＭの撹拌溶液に徐々に加え
た。反応混合物を０゜で１５分撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）およ
び３０ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、２×１５ｍｌの塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。溶媒留去および、
酢酸エチル：ヘキサンの混合物（１：１から２：１）を用いたシリカゲル上の精
製により、所望のアリールケトンを淡黄色泡状物質として得た。
工程Ａ２：イリドシリルエーテルケトンのイリドアルコールケトンへの脱シリル 化
：
アリールケトン（工程Ａ１から得た）（２２０ｍｇ）溶液を、メタノールに加
えた２％Ｈ2ＳＯ4の３．５ｍｌの氷冷混合物に溶解した。混合物を０゜で７５分
撹拌した後、５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、３×５ｍｌの１０％重炭酸ナトリウ
ム溶液、続いて５ｍｌの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で脱水した。溶媒留去により１６３ｍｇのほとんど純粋なアルコー
ルを白色泡状物質として得た。
工程Ｂ１：環化の一般的方法：
ヒドロキノンの微結晶を含有する２ｍｌ（１）ｐ‐キシレンに溶解したイリド
ケトン（０．２５ｍＭ）溶液を、窒素下、１３０℃で４５分から３時間（Ｒの性
質に依存して）加熱した。溶液を冷却し、適切な溶媒に加え、ヘキサンを充填し
たシリカゲルカラムに供し、次いで、初めにヘキサンで、次にヘキサン：酢酸エ
チルの４：１から２：３の混合物で溶出して所望のカルバペネム類似体を得た。
工程Ｂ２：四級化の一般的方法：
窒素下、０゜で、３ｍｌの塩化メチレン中の工程Ｂ１から得た１２０ｍｇ（０
．２ｍＭ）のカルバペネムカルビノール溶液
に、０．５ｍＭのアミンおよび０．２５ｍＭの無水トリフルオロメタンスルホン
酸を加えた。０゜で１５分撹拌した後、反応混合物を１０ｍｌの塩化メチレンで
希釈し、５ｍｌの氷水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で脱水した
。溶媒留去により、１１８ｍｇの所望の四級塩を黄色泡状物質として得た。
工程Ｃ：脱アリル化の一般的方法：
窒素下、０゜で、遠心分離用チューブに入れた塩化メチレン：エーテルの１：
１の混合物３ｍｌ中のカルバペネム（０．２ｍＭ）の撹拌溶液に、２‐エチルヘ
キサン酸（０．２ｍＭ）、トリフェニルホスフィン（０．０５ｍＭ）、テトラキ
ス‐（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｍＭ）および０．２ｍＭ
の２‐エチルヘキサン酸ナトリウムもしくはカリウ
ムを加えた。この混合物を、固形物が析出するまで２時間撹拌した。１０ｍｌの
エーテルで希釈した後、混合物を遠心分離し、上澄液をデカントした。残った固
形物を２ｍｌの酢酸エチルと共に撹拌し、遠心分離した。その結果できた固形物
を１ｍｌの水に溶解し、１０００μ逆相シリカゲルプレートに供した。アセトニ
トリル：水またはＥｔＯＨ：水の混合物を用いた溶出により紫外線活性領域を得
、これを削りとって５ｍ１の４：１アセトニトリル：水混合物と共に撹拌した。
固形物を濾過し、３×２ｍｌの４：１アセトニトリル：水混合物で洗浄した。濾
液を４×１０ｍｌのヘキサンで洗浄し、室温で真空で１ｍｌに濃縮し、凍結乾燥
して、カルバペネムのナトリウムまたはカリウム塩を白色からクリーム色のふわ
ふわした塊として得た。
以下の実施例において：
ＩＲデータは、cm-1で示し；
ＵＶデータは、λＭＡＸ水をナノメーターで示し；
ＮＭＲスペクトルは、特に断わらない限り、ＣＤＣｌ3溶媒中で測定している
。実施例１ 工程Ａ
工程Ａ１：イリドケトンの製造
工程Ａ２：シリルエーテルの脱シリル化工程Ａ１
：
条件： １） Ｍｇ／ＴＨＦ；３時間／室温
２） ０℃；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル
収率： ６７％工程Ａ２
条件： ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＳＯ4；０℃；１．２５時間
収率： ８１％工程Ｂ
工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化
工程Ｂ２：カルビノールの第４級化
条件：
Ｂ１： キシレン；１３０℃；１．５時間
収率： ８３％
Ｂ２：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物；
ＣＨ2Ｃｌ2；０℃；１５分。
スペクトル：
ＩＲ： １７７５；１７４５；１７２０
ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２〜３．５０；ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ
Ｈ５：４．２４〜４．３６；ｄｄｄ；Ｊ＝３、９及び１０Ｈｚ
ＮＣＨ3：３．９６（ｓ）；Ｎ+ＣＨ2：５．６２（ｓ）；Ｎ+＝ＣＨＮ
：９．４４（ｓ）工程Ｃ
：脱アリル化
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4
ＣＨ2Ｃｌ 2；０℃；４時間
収率： ６７％
スペクトル：
ＵＶ： ２９２
εｅｘｔ：５０７４実施例３
出発材料合成
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（３′，５′−ジブロモ
フェニル）チオフェンホルミル化
条件： １）ＰＯＣｌ3、ＤＭＦ；０℃：１０分
２）２−（３′，５′−ジブロモフェニル）チオフェン；１１０〜１
２０℃；１．５時間
収率： ４０％
スペクトル：
ＩＲ： １６７０（ＣＨＯ）ｃｍ-1 １
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４〜７．７６（フェニル
及びチオフェンＨ）；９．９２（ＣＨＯ）。還元
条件： １） ＮａＢＨ4／ＭｅＯＨ
２） ０℃；１時間
収率： ９９％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：３４６、３４８、３５０（ＭＩ）。１
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．８２（ｔ、ＯＨ）；４．
８４（ｄ、ＣＨ 2ＯＨ）；６．８８及び７．１８（チオフェン陽子）；７．５５
〜７．６４（フェニル陽子）シリル化
条件： １）ＴＢＤＭＳｉＣｌ；Ｅｔ3Ｎ；ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2
２）室温；数時間；１０℃；一晩
収率： ９５％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：４６０、４６２、４６４（ＭＩ）；４０３、４０５、４０７（Ｍ
Ｉ−ｔ−ブチル）１
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１２（ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2
）；０．９４（ｓ、ｔ−ブチル）；４．８６（ｓ、ＣＨ2Ｏ）；６．８７〜７．
６２（フェニル及びチオフェンプロトン）カルビノール製造
工程Ａ１：イリドケトンの製造
工程Ａ２：シリルエーテルのカルビノールへの脱シリル化
条件：
Ａ１： １）Ｍｇ／ＴＨＦ；３時間；室温
２）０℃；１５分；ピリジルチオエステル
収率： イリドケトン２３％
スペクトル：
ＩＲ： １７４０；１６９０；１６４５；１６２０
Ａ２： ＣＨ3ＯＨ；Ｈ2ＳＯ4
収率： カルビノール７２％
スペクトル：
ＩＲ： ３１００（ＯＨ）；１７４０；１６８５；１６２０工程Ｂ：
条件： キシレン；１３０℃；３時間。
収率： ８１％
スペクトル：
ＩＲ： ３５００（ＯＨ）；１７４０；１７２０
ＮＭＲ： ＯＨ：１．９６〜２．０６；ｔ；Ｊ＝６ＨｚＣＨ2Ｏ：４．８０〜４
．８６；ｄ；Ｊ＝６Ｈｚ
Ｈ６：３．４０〜３．４９；ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ
Ｈ５：４．２４〜４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３、８．５及び９．５Ｈｚカルビノールの第４級化
条件： １）２．５ｅｑ．１−メチルイミダゾール／ＣＨ2Ｃｌ2
２）１．１ｅｑ．トリフルオロメタンスルホン酸無水物
３）０℃；４５分
収率： ８５％
スペクトル：１
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．４８（ｄ、ＣＨ3）；３．
４９（ｄｄ，Ｈ６）；３．９６（ｓ、Ｎ−ＣＨ3）；５．５８（チオフェン−Ｃ
Ｈ2−）；９．２６（ｓ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。脱アリル化
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（Ｐｈ3）4
ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ；２時間
収率： ３１％
スペクトル：
ＵＶ（Ｈ2Ｏ）：λｍａｘ＝２９５ｍμ１
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚＮ Ｄ2Ｏ）：（内部標準なし−４．８０にＤＯ
Ｈ）：δ１．２４（ｄ、ＣＨ 3ＣＨＯＨ−）；３．３７（ｄｄ、Ｈ６）；３．８
０（ｓ、Ｎ−ＣＨ3）；５．５０（ｓ、チオフェン−ＣＨ2−）；８．７８（ｓ、
Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。実施例４
出発材料合成
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（３′，５′−ジヨード
フェニル）チオフェン
３，５−ジヨードニトロベンゼン：
１３．８ｇ（０．２Ｍ）の亜硝酸ナトリウムを９６ｍＬ
の濃硫酸に０℃で少量ずつゆっくり添加した。生じた濃い混合物を０℃で１０分
間撹拌した。１７５ｍＬの氷酢酸中の６８．２５ｇ（０．１７５Ｍ）の微粉砕し
た４−ニトロ−２，６−ジヨードアニリンの懸濁液を上記混合物に０℃で少量ず
つ慎重に添加した。添加後、混合物を３０分間撹拌した。次いで生じたスラリー
を、４２０ｍＬの無水エタノール中の４ｇの酸化第一銅の激しく撹拌した懸濁液
にゆっくりと２５分間かけて添加した。この添加の際、激しい泡立ちが観測され
た。生じた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで３０分間で還流に加熱した。
冷却後、この反応混合物を大量の氷に注入した。分離した固体をろ過し、水で洗
浄した。この固体を最少量のクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウム上で
脱水し、溶剤を除去して６２ｇの３，５−ジヨードニトロベンゼンを黄色の固体
として得た。
３，５−ジヨードアニリン：
９００ｍＬのエタノール中の６１．５ｇ（０．１６４Ｍ）の３，５−ジヨード
ニトロベンゼン及び１１１．１ｇ（０．
４９２４Ｍ）の塩化第一錫の混合物を窒素下で１．５時間還流に加熱した。反応
混合物を冷却し、溶剤のほとんどを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル、過
剰な氷冷の５Ｎの水酸化ナトリウム及び氷に分配した。有機相を分離し、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水した。溶剤の除去に
よって粗な油を得て、それをヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチルの８：１：１
の混合物を使用してシリカゲル上で精製することによって３５ｇの３，５−ジヨ
ードアニリンを明るい淡褐色の固体として得た。ジアゾ化及び縮合
条件： １）ジヨードアニリン；溶剤及び反応体としてのチオフェン
２）亜硝酸イソアミル
３）６０℃；２時間
収率： ２３％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．７１（ＭＩ）1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．０６〜７．３５（ｍ；チオ
フェン陽子）；７．８８〜７．９４
（ｍ、フェニル陽子）。ホルミル化
条件） １）ＰＯＣｌ3；ＤＭＦ；０℃；１０分
２）上からの２−（３′，５′−ジヨードフェニル）チオフェン；１
１０℃；３時間
収率： ７７％（直ちに使用）還元
条件） １）ＮａＢＨ4／ＭｅＯＨ
２）０℃；１．５時間
収率： ６９％
スペクトル：1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．７９（ｔ、ＯＨ）；４．８
（ｄ、ＣＨ 2ＯＨ）；６．９５及び７．１３（２ｄ、チオフェン陽子）；７．８
０〜７．９４（フェニル陽子）シリル化
条件： １）ＴＢＤＭＳｉＣｌ；Ｅｔ3Ｎ；ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2
２）室温；数時間；１０℃；一晩
収率： ９７％
スペクトル：1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１２（ｓ、０．１２）；０．
９４（ｓ、ｔ−ブチル）；４．８４（ｓ、ＣＨ 2ＯＳｉ）；６．８７及び７．１
２（２ｄ、チオフェン陽子）；７．８５〜７．９１（フェニル陽子）。イリドケトンの製造
条件： １）ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；−７８℃〜−２０℃（５分）
２）ＭｇＢｒ2／ＴＨＦ；−２０℃；５分
３）ピリジルチオエステル；０℃；４時間
収率： ２５％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：１０２８（Ｍ＋１）；２６２（Ｐｈ3Ｐ）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１５（ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2
）；０．９５（ｓ、ｔ−ブチル）；１．１８（ｄ，ＣＨ3）；４．８６（ＣＨ 2Ｏ
）；５．８〜
５．９８（ｍ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）。ケトンイリドのカルビノールへの脱シリル化
条件： １）ａｑ．ＨＣ１／ＭｅＯＨ
２）０℃：１．２５時間
収率： ９０％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：９１４（Ｍ＋１）；２６２（ＰＨ3Ｐ）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（ｄ、ＣＨ3）；４．
７８（ｄｄ、Ｈ６）；５．８〜６．０（ｍ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）カルビノールイリドからカルバペネムへの環化
条件： ベンゼン；８０℃：一晩
収率： ８９％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：６３６（ＭＩ＋１）；６１８（ＭＩ−ＯＨ）
ＩＲ：１７８７（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ）；１７５０及び１７２５（Ｃ＝Ｏ）ｃ
ｍ-l 1
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．５０（ｄ、ＣＨ3）；１
．８１（ｔ、ＯＨ）；３．４４（ｄｄ、
Ｈ６）；４．３１（ｍ、Ｈ５）；６．９８及び７．１６（２ｄ、チオフェン陽子
）；７．５０〜７．８７（フェニル陽子）。カルビノールの第４級化
条件： １）２．４ｅｑ．１−メチルイミダゾール／ＣＨ2Ｃｌ2
２）１．２ｅｑ．トリフルオロメタンスルホン酸無水物
３）０℃；４５分
収率： ８４％（直ちに使用）脱アリル化
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4
１：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ；２時間
収率： ９％
スペクトル
ＵＶ （Ｈ2Ｏ）：λｍａｘ＝２９６ｍμ1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、２：１Ｄ2Ｏ：ＣＤ3ＣＮ）
（内部標準なし−４．８にＤＯＨ）：δ１．４７（ｄ、ＣＨ 3ＣＨＯＨ−）；３
．６３（ｄｄ、Ｈ６）；４．０５（ｓ、Ｎ−ＣＨ3）；５．７５（ｓ、チオフェ
ン−ＣＨ2Ｎ−）；７．４５〜８．０５（チオフェン、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ及び
フェニル陽子）；８．９８（部分的に交換されたＮ＝ＣＨ−Ｎ）。実施例５、６及び７
出発材料合成
２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（３′−ブロモ−５′−
メチルチオフェニル）チオフェン
条件： １） ２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−（３′
，５′−ジブロモフェニル）
チオフェン；１． ｌｅｑ． ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；−７８°Ｃ；５
分
２）過剰（ＣＨ3Ｓ）2；−７８℃から室温へ（一晩）
収率： ７１％
スペクトル
ＭＳ ｍ／ｚ：４２８、４３０（ＭＩ）；３７１、３７３（ＭＩ−ｔ−ブチル）
；２９７、２９９ （ＭＩ−ＴＢＤｉＭＳｉＯ）1
Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１３（ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2
）；０．９４（ｓ、ｔ−ブチル）；２．５０（ｓ、ＳＣＨ3）；４．８９（ｓ、
ＣＨ2Ｏ）；６．８８〜７．４７（チオフェン及びフェニル陽子）。イリドケトンの製造
条件： １）ｔ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；−７８°Ｃ〜−２０℃（５分）
２）ＭｇＢｒ2／ＴＨＦ；−２０℃；５分
３）ピリジルチオエステル；０℃；５時間
収率： ４１％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：９４９（ＭＩ＋２）；２６２（Ｐｈ3Ｐ）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１４（ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2
）；０．９４（ｓ、ｔ−ブチル）；１．１６（ｄ、ＣＨ3）；２．５５（ｓ、Ｓ
ＣＨ3）；５．７６〜５．９８（ｍ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）。カルビノールイリドケトンへの脱シリル化
条件） １）ａｑ．ＨＣｌ／ＭｅＯＨ
２）０℃；１時間
収率： ８６％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：５５５（ＭＩ−Ｐｈ3ＰＯ）；２６２（Ｐｈ3Ｐ）。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１５（ｄ、ＣＨ3）；２．
５４（ｓ、ＳＣＨ3）；５．７４〜６．０（ｍ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）。メチルチオカルバペネムカルビノールへの環化
条件： ベンゼン；８０℃；一晩
収率： ８３％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：５５５（ＭＩ）；３８５（ＭＩ−β−ラクタム開裂）。
ＩＲ：１７８７（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ）；１７５０及び１７２５（他Ｃ＝Ｏ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．４９（ｄ、ＣＨ3）；１．
８０（ｔ、ＯＨ）；２．５０（ｓ、ＳＭｅ）；３．４３（ｄｄ、Ｈ６）；４．３
０（ｍ、Ｈ５）；５．７６〜６．０（ｍ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）；６．９７〜
７．４０（フェニル及びチオフェン陽子）スルホキシド及びスルホンへの酸化
条件： １）過剰ｍ−ＣｌＰＢＡ；ａｑ．ＮａＨＣＯ3／ＣＨ2Ｃｌ2
２）０℃；１時間
３）ａｑ．Ｎａ2Ｓ2Ｏ3；０℃；２時間
収率： スルホキシド５２％
スルホン３２％
（スルホキシドに対する）スペクトル：1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．４８（ｄ、ＣＨ3）；１．
８６（ｔ、ＯＨ）；２．７６（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）；３．４５（ｄｄ、Ｈ６）
；４．３２（ｍ、Ｈ５）；４ ８４（ｄ、ＣＨ 2ＯＨ）；７．０〜７．７８（チ
オフェン及びフェニル陽子）
（スルホンに対する）スペクトル：1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．４９（ｄ、ＣＨ3）；１．
８５（ｔ、ＯＨ）；３．０９ （ｓ、ＣＨ3−ＳＯ2−）；３．４７（ｄ、Ｈ６）
；４．３４（ｍ、Ｈ５）；４．８５（ｄ、ＣＨ 2ＯＨ）；７．０１〜８．０６（
チオフェン及びフェニル陽子）。カルビノールの第４級化
条件： ☆１）２．４〜２．６ｅｑ．１−メチルイミダゾール／ＣＨ2Ｃｌ2
２） １． ２〜１．３ｅｑ．トリフルオロメタンスルホン酸無水物
３） ０℃；４５分
☆ＣＨ3Ｓ（Ｏ）n（式中、ｎ＝０、１、２）に共通
収率： メチルチオ（９７％）
メチルスルフィニル（８２％）；
メチルスルホニル（８４％）。
メチルチオの1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．４８（ｄ、Ｃ
Ｈ3）；２．５０（ｓ、ＳＣＨ3）；３．４５（ｄｄ、Ｈ６）；３．９７（ＣＨ3
Ｎ）；６．１５〜７．３５（チオフェン、フェニル及び２個のイミダゾール陽子
）；９．３８（Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。
メチルスルフィニル及びメチルスルホニルの第４級化物（ｑｕａｔｅｒｎａｒｉ
ｅｓ）は直ちに使用される。メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルカルバペネムの脱アリル 化
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4
スペクトル：
メチルチオの1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ：ＣＤ3ＣＮ）：δ
１．５３（ｄ、ＣＨ 3ＣＨＯ−）；２．７６（ｓ、ＳＣＨ3）；３．６７（ｄｄ、
Ｈ６）；４．１０（Ｎ−ＣＨ3）；５．８１（チオフェン−ＣＨ2−+Ｎ）；７．
４７〜７．７８（チオフェン、フェニル及び２個のイミダゾール陽子）。
メチルスルフィニルの1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ：ＣＤ3Ｃ
Ｎ）：δ１．５８（ｄ、ＣＨ 3ＣＨＯＨ−）；３．１６（ｓ，ＳＯＣＨ3）；３．
７５（ｄｄ、Ｈ６）；４．１６（ｓ，ＣＨ3Ｎ）；５．８９（チオフェン−ＣＨ2
−+Ｎ）；７．６０〜８．１３（チオフェン、フェニル及び２個のイミダゾール
陽子）；９．１０（ｓ、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。
メチルスルホニルの1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ：ＣＤ3ＣＮ
）：δ１．５５（ｄ、ＣＨ 3ＣＨＯＨ−）；３．５１（ｓ、ＣＨ3ＳＯ2）；３．
７３（ｄｄ、Ｈ６）；４．１４（ｓ、ＣＨ3Ｎ）；５．８７（チオフェン−ＣＨ2
−+Ｎ）；７．５９〜８．２５（チオフェン、フェニル及び２個のイミダゾール
陽子）；９．０８（+Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｎ）。実施例９
出発材料合成
２−（３′−ブロモフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）チオフェン臭素化
条件： ３−チオフェンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｃａｍｐａｉｇｎ
ｅら，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７６．２４４５（１９５４）の方法を使用して５−ブ
ロモ−３−チオフェンカルボン酸に選択的に臭素化した。
収率： ５３％1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．５１
（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．１１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。２−ブロモ−４−チオフェンメタノールへの還元
条件： １）過剰ＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ／ＴＨＦ
２）０℃〜室温；一晩
３） ＭｅＯＨ；０℃；ゆっくり添加、次いで１５分
収率： ８２％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：ＭＩ（１９２、１９４）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．６８（ｔ、ＯＨ）；４．６
１（ｂｒ．ｄ、ＣＨ 2ＯＨ）；７．０５（ｂｒ．ｄ）；７．１１（ｍ）、ＣＨ 2Ｏ
Ｈ−をデカップルすると１．６７（ｓ、ＯＨ）；７．０４及び７．１１（鋭いｄ
、Ｊ＝１．５Ｈｚ、チオフェン陽子）。３−ブロモフェニルホウ酸との縮合
条件： １）２−ブロモ−４−チオフェンメタノール／トルエン
２） （Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ
３）３−ブロモフェニルホウ酸／ＥｔＯＨ
４）ａｑ．Ｎａ2ＣＯ3
５）８０℃；５〜２４時間
収率： ４３％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：２６８、２７０（ＭＩ）；わずかな不純物（３４４、３４６−二
縮合生成物）1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．６７（ｔ、ＯＨ）；４．６
９（ｄ、ＣＨ 2ＯＨ）；７．２０〜７．７４（チオフェン及びフェニル陽子）。シリル化
条件： １） ＴＢＤＭＳｉＣｌ；Ｅｔ3Ｎ；ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2
２） ０℃〜室温；数時間
収率： ８２％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：３８２、３８４（ＭＩ）；３２５、３２７（ＭＩ−ｔ−ブチル）
；２５１、２５３（ＭＩ−ＯＳｉＭｅ2ｔ−ブチル）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１２（ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2
）；０．９６（ｓ、ｔ−ブチル）；
４．７２（ｓ、ＣＨ2Ｏ−）：７．１３〜７．７３（チオフェン及びフェニル陽
子）。イリドケトンの製造
条件： １）Ｍｇ；ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ／ＴＨＦ；還流；２時間
２）ピリジルチオエステル；０℃；３時間
収率： ４５％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：９０８［ＭＩ＋７（Ｌｉ）］；２６２（Ｐｈ3Ｐ）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１３（ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2
）；０．９５（ｓ、ｔ−ブチル）；１．１７（ｄ、ＣＨ3）；５．７８〜６．０
６（ｍ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）。イリドケトンカルビノールの脱シリル化
条件） １）ａｑ．ＨＣｌ／ＭｅＯＨ
２）０℃；１時間
収率： ９４％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：７９４［ＭＩ＋７（Ｌｉ）］；２６２（Ｐｈ3Ｐ）。1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（ｄ、ＣＨ3）；２．
８０（ｄｄ、Ｈ６）；４．７１（ｄ、ＣＨ 2ＯＨ）；５ ７７〜 ５．８９（ｍ
、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）。カルビノールの第４級化
条件： １）２．５ｅｑ．１−メチルイミダゾール／ＣＨ2Ｃｌ2
２）１．２６ｅｑ．トリフルオロメタンスルホン酸無水物
３）０℃；４５分
収率： ８６％（粗）；データなし；直ちに使用脱アリル化
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ 3 ）4
１：１：１ ＣＨ2Ｃｌ 2 ：ＥｔＯＡｃ：ＤＭＦ；室温；２時間
収率： １６％
スペクトル
ＵＶ （Ｈ2Ｏ）：λｍａｘ＝２９０ｍμ1
Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ：ＣＤ3ＣＮ）：（内部標準なし
−４．８にＤＯＨ）：δ１．５２（ｄ，ＣＨ 3ＣＨＯＨ−）；３．６４（ｄｄ，
Ｈ６）；４．０８（ＣＨ3Ｎ）；５．５８（ｓ、チオフェン−ＣＨ2）；７．５５
〜７．９１（チオフェン、フェニル及び２個のイミダゾール陽子）；８．９９（
ｓ、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。実施例１０ 工程Ａ１
：
収率： ５３％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：９０１（ＭＩ）；２６２（Ｐｈ3Ｐ）。
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）：１７４０（カルボニル）；１６２０
（イリド）ｃｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：選択した吸収δ０．１４（ｓ、Ｓ
ｉ（ＣＨ3）2）；０．９４（ｓ、ｔ−ブチル Ｓｉ）；１．１６（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、ＣＨ 3ＣＨＯＳｉ−）；２．７９（ｄｄ、Ｈ６）；４．９０ （ｓ、ＣＨ
２ＯＳｉ−）；５．７５〜 ６．００（ｍ、２×−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）；７．１
１〜８．２１（全て芳香族陽子）工程Ａ２
：
収率： ８０％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：７８７（ＭＩ）；５０９（ＭＩ−Ｐｈ3ＰＯ）；２６２（Ｐｈ3Ｐ
）。
ＩＲ ２９６５（ＣＨ2Ｃｌ2）：３６００（ＯＨ）；１７４０（カルボニル）ｃ
ｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ選択した
吸収１．１５（ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ、 ＣＨ 3ＣＨＯ−）；２．７８（ｄｄ、Ｊ＝
２及び１０ Ｈｚ、Ｈ６）；４．８７（ｓ、ＣＨ 2ＯＨ）；５．７４〜６．００
（ｍ、２×−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）工程Ｂ
：
収率： ４９％
スペクトル：
ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ２）：１７８０（β−ラクタム）；１７４０及び１７１５（カ
ルボネート及びエステル）ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
：δ１．４９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ 3ＣＨＯ−）；１．８５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
、ＯＨ）；３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０及び１８ Ｈｚ、Ｈla）；３．３２（ｄｄ
、Ｊ＝９及び１８ ＨＺ、Ｈlb）；３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３及び８ Ｈｚ、Ｈ６
）；４．５９〜４．７４（ｍ、２×ＣＨ 2ＣＨ＝ＣＨ2）；４．８８（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、ＣＨ 2ＯＨ）；５．１３〜５．４０（ｍ、２×ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ 2）；５
．７６〜６．０１（ｍ、２×ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）；７．２４〜７．５５（ｍ、フ
ェニル及びチエニル陽子）。工程Ｃ
：
収率： ２１％
スペクトル：
ＵＶ（Ｈ2Ｏ）：λｍａｘ＝２６５ｍμ；λｓｈ＝３０３ｍμ（ＮＨ2ＯＨ 消去
し得る）；ε＝８，８００。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ，ＣＨ 3
ＣＨＯ−）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１８ Ｈｚ、Ｈla）；３．３４（
ｄｄ，Ｊ＝８及び１８Ｈｚ，Ｈlb）；３．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び６Ｈｚ、
Ｈ６）；３．７９（ｓ、ＮＣＨ3）；４．２０（ｍ、Ｈ５及びＨ1′）；５．５２
（ｓ、チオフェン−ＣＨ2−Ｎ）；７．１１〜７．６０（フェニル、チオフェン
及２個のイミダゾール陽子）：８．７２（ｓ、イミダゾールのＮ＝ＣＨ−Ｎ）。中間体の製造
：工程Ａ
：
ＴＨＦ（３０ｍ１）中の１（２．８６ｇ、９ｍモル）の溶液に撹拌しながらＮ2
下−７８℃で１．６ＭＣ７）ＢｕＬｉ（５．８ｍｌ、９．３ｍモル）を添加漏
斗を通して滴下添加した。添加に数分かけ、さらに５分撹拌し、ＤＭＦ（０．９
ｍｌ、１１．６ｍモル）を添加し、反応物を周囲温度に加温した。撹拌を３時間
継続した。次いで黄色の溶液をブライン（２００ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（１００ｍ
ｌ）に注入し、振盪し分離した。再び水性層をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機
層をブライン／Ｈ2Ｏ １：１（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）し、
ろ過し、真空下で濃縮して黄色の液体と淡褐色の沈殿物を得た。ヘキサン（数ｍ
ｌ）を添加し、残留物をスラリーにしてろ過した。不溶部分を２回 ヘキサン（
数ｍｌ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥して３（４９６ｍｇ、収率１９％）を得
た。ヘキサン溶解性ろ液を真空下で再濃縮（２．３８ｇ）し、ヘキサンに充填し
た６０ｇのＢａｋｅｒｓ Ｓｉゲル（６０〜２００μ）上でクロマトグラフィー
にかけた。材料をカラムにＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン １：２溶液として適用し、同
じ溶剤
系（３００ｍｌ）で溶離し、その後ヘキサン中の１０％のＥｔ2Ｏを使用して２
を溶離した。約８１４ｍｇの２を溶離したが、そのうち６３０ｍｇを１０００μ
のＳｉ Ｇｅ１ ＧＦプレート上で更に精製（ＣＨ2Ｃｌ2で溶離及び抽出）して
、精製した２の総量（７１３ｍｇ、収率３０％）を得た。２
のデータ：
ＭＳ： ｍ／ｚ ２６６／２６８（ＭＩ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．０６（ｄｄ、Ｊ＝４及び６
Ｈｚ、Ｈβ）；７．３２（ｄｄ、Ｊ＝０.５及び６ Ｈｚ、Ｈα）；７．３３
（ｄｄ、Ｊ＝０．５及び４ Ｈｚ、Ｈβ′）；７．８２、７．９０及び７．９６
（３×ｍ、３×フェニルＨ）；９．９３（ｓ、ＣＨＯ）３
のデータ：
ＭＳ： ｍ／ｚ ２９４／２９６（ＭＩ）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．４３及び７．７３（２×ｄ
、Ｊ＝４ Ｈｚ、Ｈβ及びＨβ′）；７．９５、７．９７及び８．０１（３×ｍ
、３×フェニルＨ）；９．８７及び９．９４（２×ｓ、２×ＣＨＯ）。工程Ｂ
ＭｅＯＨ（２６ｍｌ）中の２（７０７ｍｇ、２．７ｍモル）の溶液に撹拌しな
がら０℃でＮａＢＨ4（１２５ｍｇ、３．３ｍモル）を添加し、初期発砲後、撹
拌を０℃で３５分間継続した。反応混合物をＮ2流下で少量の黄色の油に濃縮し
た。Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）を添加し、反応混合物を分
液漏斗で振盪した。相の分離後、再び水性層をエーテルで抽出した。合わせた有
機層をブラインで逆洗し、脱水（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し真空下で濃縮して粗な
アルコール（７３５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。４−１０００μ
Ｓｉ Ｇｅｌ ＧＦプレート上でのこの物質３０４ｍｇの分取ＴＬＣ（５％のＥ
Ａ／ＣＨ2Ｃｌ2での溶離及び１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2での抽出）によって
純粋なアルコール４（２７８ｍｇ）を得た。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ４７２（ｓ、ＣＨ2ＯＨ）；７
．０６（ｍ、チオフェンの４′″
−Ｈ）；７．３０（ｍ、チオフェンの３′″及び５′″−Ｈ）；７．４２、７．
５０及び７．６６（３×ｂｒ ｍ、フェニルＨ）。実施例１９
２−（３′−ブロモ−５′−ヒドロキシメチル）フェニルチオフェンのシリル化
条件： １）ＴＢＤＭＳｉＣｌ；Ｅｔ3Ｎ；ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2
２）一晩
収率： ８０％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ ３８２、３８４（ＭＩ）；３２５、３２７（ＭＩ−ｔ−ブチル）
；２５１、２５３（ＭＩ−（ＣＨ3） 2ｔ−ＢｕＳｉＯ−）。1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．１２（ｓ、ｔ−ブチル）；
０．９６（ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2）；
４．７３（ｓ、ＣＨ2Ｏ）；７．０６〜７．６２（チオフェン及びフェニル陽子
）。イリドケトンの製造
条件： １）Ｍｇ；ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ／ＴＨＦ；還流；２時間
２）ピリジルチオエステル；０℃；２時間
収率： ３３％
スペクトル：１
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（正しい生成物とグリニャー
ル二付加物との混合物）０．１２及び０．１４（２×ｓ、ｔ−ブチル）；０．９
６及び０．９７（２×ｓ、Ｓｉ（ＣＨ3）2）；１．１５（ｄ、ＣＨ3）。カルビノールイリドケトンへの脱シリル化
条件） １）ａｑ．ＨＣｌ／ＭｅＯＨ
２） ０℃；１時間
３）二付加物を除去するためのＥｔＯＡＣ：
ＣＨ2Ｃｌ2 １：１中の分取ＴＬＣ
収率： カルビノール７４％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：７８７（ＭＩ）；５０９（ＭＩ−Ｐｈ3ＰＯ）；２６２（Ｐｈ3Ｐ
）1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．１６（ｄ、ＣＨ3）；５．
７５〜６．０１（ｍ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）イリドカルビノールのカルバペネムカルビノールへの環化
条件： ベンゼン；８０℃；一晩
収率： ８３％
スペクトル：
ＭＳ ｍ／ｚ：５０９（ＭＩ）；３３９（β−ラクタム開裂）
ＩＲ：１７８０（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ）；１７４５及び１７２０（Ｃ＝Ｏ）ｃ
ｍ-1 1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．４９ｄ、ＣＨ3）；１．８
４（ｔ、ＯＨ）；３．４２（ｄｄ、Ｈ）；４．３０（ｍ、Ｈ5）；５．７５〜６
．００（ｍ、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）；７．０６〜７．５６（チオフェン及びフェニル陽子）
。カルビノールの第４級化
条件： １）２．５ｅｑ．１−メチルイミダゾール／ＣＨ2Ｃｌ2
２）１．ｌｅｑ．トリフルオロメタンスルホン酸無水物
３）０℃；３０分
収率： ９４％
データなし；直ちに使用脱アリル化
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4
１：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ；２時間
収率：２０％
スペクトル：
ＵＶ（Ｈ2Ｏ）：λｍａｘ＝２９３ｍμ1
Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、２：１ Ｄ2Ｏ：ＣＤ3Ｃ
Ｎ）：（内部標準なし−４．８にＤＯＨ）：δ１．５５（ｄ、ＣＨ 3ＣＨＯＨ−
）；４．１２（ｓ、Ｎ−ＣＨ３）；５．６３（ｓ、チオフェン−ＣＨ 2）；４．
０３（ｓ、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）。実施例３０ 工程Ａ
条件：
Ａ１： １）Ｍｇ／ＴＨＦ；３時間／室温
２）０℃；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル
収率： ６７％
条件：
Ａ２： ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＳＯ4；０℃；１．２５時間
収率： ８１％工程Ｂ
条件
Ｂ１： キシレン；１３０℃；１．５時間
収率： ８３％
条件
Ｂ２： トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＣＨ2
Ｂ２： ０℃；１５分。
スペクトル：
ＩＲ：１７７５；１７４０
ＮＭＲ： Ｈ６：３．４３〜３．５２；ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ
Ｈ５：４．２４〜４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３、９及び１０Ｈｚ
ＣＨ2Ｎ+：５．７８（ｓ）；芳香族Ｈ：７．２〜９．６５
工程Ｃ：
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：
ＣＨ2Ｃｌ2；０℃；４時間
収率： １９％
ＵＶ： ２９８
εｅｘｔ：２３９７実施例３１ 工程Ａ
条件Ａ： １）Ｍｇ／ＴＨＦ；３時間／室温
２）０℃；１５分 ＴＨＦ ピリジルチオエステル
Ａの収率：６７％
条件Ａ２：ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＳＯ4 ０℃；１．２５時間
Ａ２の収率：８１％工程Ｂ
条件：
Ｂ１： キシレン；１３０℃；１．５時間
収率： ８３％
条件：
Ｂ２： トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＣＨ2Ｃｌ2；
０℃；１５分。工程Ｃ
：
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：
ＣＨ2Ｃｌ2；０℃；４時間
ＵＶ： ２８７
εｅｘｔ：１１０７実施例３２
工程Ａ
条件：
Ａ１： １）Ｍｇ／ＴＨＦ；３時間／室温
２）０℃；１５分；ＴＨＦ；ピリジルチオエステル
収率： ６７％
条件：
Ａ２： ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＳＯ4；０℃；１．２５時間
収率： ８１％工程Ｂ
条件：
Ｂ１： キシレン；１３０℃；１．５時間
収率： ８３％
条件：
Ｂ２： トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＣＨ2Ｃｌ2；
０℃；１５分。
スペクトル：
ＩＲ：１７８０；１７４５；１７１５
ＮＭＲ： ＳＣＨ3：２．０２（ｓ）；
Ｈ６：３．４２〜３．５２；ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ
Ｈ５：４．２４〜４．４０：ｄｄｄ；Ｊ＝３、９及び９Ｈｚ
ＳＣＨ2：３．８８（ｓ）；
ＮＣＨ2：６．１２（ｓ）；
芳香族Ｈ：７．２２〜９．０２工程Ｃ
条件： ＰＰｈ3；Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：
ＣＨ2Ｃｌ2
収率： １４％
ＵＶ： ２９３
εｅｘｔ：３８４７
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９４年７月１２日
【補正内容】請求の範囲
１． 下記一般式：
［式中、Ｒは、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｈ、ＣＨ3‐、ＣＨ3ＣＨ2‐、（ＣＨ3） 2 ＣＨ‐、Ｈ
ＯＣＨ2‐、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）‐、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＨ）‐、ＦＣＨ2ＣＨ（Ｏ
Ｈ）‐、Ｆ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）‐、Ｆ3ＣＣＨ（ＯＨ）‐、ＣＨ3ＣＨ（Ｆ）‐、
ＣＨ3ＣＦ2‐、または（ＣＨ3）2Ｃ（Ｆ）‐であり；
ＨＡＲは、１原子が０もしくはＳである５員もしくは９員の単もしくは二環ヘテ
ロアリール環系であるか、又は２原子がＯおよび／またはＳである８員の二環へ
テロアリール環系であり；
Ｒaは、各々、独立に、水素および下記に示した基から成る群から選ばれるが、
但し、１つ（１つのみ）のＲaは、型Ｉ置換
基から選ばれる：
Ｉ． ａ）
（ここで、Ａは、ｍが０から６でありｎが１から６でありＱが共有結合である（
ＣＨ2）m‐Ｑ‐（ＣＨ2）n、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ０2、ＮＨ、‐ＳＯ2ＮＨ‐、‐Ｎ
ＨＳＯ2‐、‐ＣＯＮＨ‐、‐ＮＨＣＯ‐、‐Ｓ０2Ｎ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）‐、
Ｎ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）ＳＯ2‐、‐ＣＯＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）‐、‐Ｎ（Ｃ1
‐Ｃ4アルキル）ＣＯ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐、‐ＣＯ‐、‐ＯＣ（Ｏ）‐、‐Ｃ（
Ｏ）Ｏ‐またはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）であり、（ＣＨ2）mは、フェニル芳香族
部分に結合しており；
は、５もしくは６員の単環式複素環または８、９もしくは１０員の二環式複素環
であり、この複素環は、芳香族５もしくは６員の第一環内に第一窒素を含有して
おり、該第一窒素を介して
複素環とＡが結合しており、該第一窒素はこの結合および環結合の故に四級であ
り、第一環は０もしくは１のＯまたはＳのいずれかを含有しており、第一環は０
から３個の更なる窒素原子を含有しており、第一環は任意に３もしくは４員部分
と融合して任意の第二環を形成し、該部分は少なくとも１個の炭素原子を含有し
、該部分は０もしくは１個のＯまたはＳのいずれかおよび、０から２個の窒素原
子を含有し、該部分は飽和または未飽和であり、第二環は芳香族または非芳香族
であり；
ＲCは、下記IIで定義するＲa、水素、または‐ＮＲyＲz（ＲyおよびＲzは、下記
II定義する）であるが、２つ以上のＲCが存在する場合にはそれぞれ独立にＲaお
よびそれ以外から選ばれ、その原子価が環結合によって満たされていない炭素環
原子または窒素ヘテロ原子と結合しており；ｐは、０または１である）；
ｂ）
（ここで、
は、５もしくは６員の単環式複素環または８、９もしくは１０員の二環式複素環
であり、この複素環は、芳香族５もしくは６員の第一環内に第一窒素を含有して
おり、該第一窒素はそれの環結合に加え置換基Ｒdの故に四級であり、該第一窒
素は置換基Ｒdが存在しない場合中性であり、複素環は環の炭素原子を介してＡ
′と結合しており、第一環は０もしくは１個のＯまたはＳのいずれかを含有して
おり、第一環は０から２個の更なる窒素原子を含有しており、第一環は任意に３
もしくは４員部分と融合して任意の第二環を形成し、この部分は少なくとも１個
の炭素原子を含有し、この部分は０もしくは１個のＯまたはＳのいずれかを含有
し、この部分は０から２個の窒素原子を含有し、この部分は飽和または未飽和で
あり、第二環は芳香族または非芳香族であり；
Ｒcは、上記で定義しており；
Ｒdは、水素、ＮＨ2、Ｏ‐またはＣ1‐Ｃ4アルキル（アルキル基は、下記IIｃで
定義するＲqで任意に一置換される）で
あり；
Ａ′は、ｍが０から６で、ｎが０から６で、Ｑが上記で定義したところの（ＣＨ2
）ｍ‐Ｑ‐（ＣＨ2）nである）；
ｃ） ‐Ａp‐Ｎ+Ｒy（Ｒw）0-1（Ｒz）
（ここで、ＲyおよびＲzは、下記IIで定義する通りであり、或いはＲyおよびＲz
は、更にＣ2‐Ｃ4アルキリデン基と共にＮ（Ｏ）ＲeまたはＮ+（Ｒe）2（ここで
、Ｒeは、水素、Ｃ1‐Ｃ4アルキルまたは下記で定義するＲqで一置換されたＣ1
‐Ｃ4アルキルである）が介在する環（任意に、下記で定義するＲqで一置換され
た）を形成してもよく、
Ｒwは、水素、Ｃ1‐Ｃ4アルキル、Ｏ-、ＮＨ2であるか又は存在せず（この場合
Ｎ+は中性である）、
Ｒw、ＲyおよびＲzは、更に、一緒になってＣ5‐Ｃ10三級アルキリデン基を形成
し、これがＮ+ と共に二環式環を形成してもよく、三級アルキリデン基は、任
意に、下記で定義するＲqで一置換され、三級アルキリデン基の三級炭素は、任
意に、窒素、Ｎ+Ｒe（Ｒeは、上記で定義した）、またはＮ+‐Ｏ‐で置換され、
ｐは、０または１であり、
Ａは、上記で定義した通りである）；
ｄ）
（ここで、
は、５もしくは６員の単環式複素環または８、９もしくは１０員の二環式複素環
であり、この複素環は、第一環内に第一窒素を含有しており、第一環は飽和また
は未飽和で非芳香族であり、第一窒素はそれの環結合に加え１個もしくは２個の
置換基Ｒdの故に四級であり、あるいは第一窒素はそれの環結合に加え０個もし
くは１個の置換基Ｒdの故に中性であり、複素環は環の炭素原子もしくは非四級
窒素原子を介してＡ′と結合しており第一環は炭素および第一窒素以外に結合点
の非四級窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2およびＮＲe（Ｒeについては上記
で定義している）から成る群から選ばれる０から１個を含有しており、第一環は
任意に２、３もしくは４員部分と融合して任
意の第二環を形成し、この部分は任意に炭素原子以外に結合点の非四級窒素を含
有し、この部分は飽和または未飽和であり、第二環は非芳香族であり；
Ｒdは、上記で定義したが、２つ以上のＲdが窒素上に存在する場合、少なくとも
１つのＲdは水素またはＣ1‐Ｃ4アルキルであり；
Ａ′は、上記で定義しており；
ｐは、上記で定義しており；
Ｒqは、下記で定義する）；
II．
ａ） ‐ＣＦ3；
ｂ） ‐Ｂｒ、‐Ｃｌ、‐Ｆ、および‐Ｉから成る群から選ばれるハロゲン原
子；
ｃ） ‐ＯＣ1-4アルキル（ここで、アルキルは、Ｒqにより任意に一置換され
るが、このＲqは、‐ＯＨ、‐ＯＣＨ3、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、‐ＯＣ（Ｏ
）ＮＨ2、ＣＨＯ、‐ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、‐ＳＯ2ＮＨ2、‐ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3
）2、‐ＳＯＣＨ3、‐ＳＯ2ＣＨ3、‐Ｆ、‐ＣＦ3、‐ＣＯＯＭa（Ｍaは水素、
アルカリ金属、メチルまたはフェ
ニルである）、テトラゾリル（結合点は、テトラゾール環の炭素原子であり、窒
素原子の１つは、上記で定義したＭaにより一置換される）および‐ＳＯ3Ｍb（
Ｍbは水素またはアルカリ金属である）から成る群から選ばれる）；
ｄ） ‐ＯＨ；
ｅ） ‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs（ここで、Ｒsは、Ｃ1‐Ｃ4アルキルまたはフェニル
であり、その各々は、任意に、上記で定義したＲqにより一置換されるか又は
‐Ｆで三置換される）；
ｆ） ‐Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここで、ＲyおよびＲzは、独立に、Ｈ、
Ｃ1-4アルキル（任意に、 上記で定義したＲqにより一置換される）であり、３
‐から５‐員のアルキリデン基と共に環（任意に、上記で定義したＲqで置換さ
れる）を形成するか又は‐Ｏ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）‐−または
‐ＮＲe−が介在する２‐から‐員のアルキリデン基と共に環を形成する（Ｒeは
、水素、Ｃ1‐Ｃ4アルキルおよびＲqで一置換されたＣ1‐Ｃ4 アルキルであり
環は、任意に、上記で定義したＲqで一置換される））；
ｇ） ‐Ｓ（Ｏ）n‐Ｒs（ここで、ｎ＝０‐２であり、Ｒsは、上記で定義さ
れる）；
ｈ）‐ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここで、ＲyおよびＲzは、上記で定義したとおり
である）；
ｉ ） ‐Ｎ３
ｊ）‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒtは、ＨまたはＣ1‐Ｃ4アルキルで
あり、このアルキルは、任意に、上記で定義したＲqにより一置換される）；
ｋ） ‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）Ｃ1‐Ｃ4アルキルにこで、Ｒtは、上記で定義し
た通りであり、アルキル基は、また、上記で定義したＲqにより任意に一置換さ
れる）；
ｌ） ‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）ＯＣ1‐Ｃ4アルキルにこで、Ｒtは、上記で定義
した通りであり、アルキル基は、また、上記で定義したＲqにより任意に一置換
される）；
ｍ） ‐Ｎ（Ｒt）‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここで、Ｒt、ＲyおよびＲzは、
上記で定義した通りである）；
ｎ） ‐Ｎ（Ｒt）ＳＯ2Ｒs（ここで、ＲsおよびＲtは、上記で定義した通り
である）；
ｏ）‐ＣＮ；
ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルミル基：
‐Ｃ（Ｏ）Ｈまたは‐Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｈ;
ｑ） ‐Ｃ（ＯＣＨ3）2Ｃ1‐Ｃ4アルキルにこで、アルキルは、任意に、上記
で定義したＲqにより一置換される）；
ｒ） ‐Ｃ（Ｏ）Ｒs（ここで、Ｒsは、上記で定義した通りである）；
ｓ） ‐Ｃ（Ｒy）＝ＮＯＲz（ここで、ＲyおよびＲzは、一緒になって環形成
に加わることができないことを除いては上記で定義した通りである）；
ｔ） ‐Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル（ここで、アルキルは、任意に、上記で定
義したＲqにより一置換される）；
ｕ） ‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz（ここで、ＲyおよびＲzは、上記で定義した通
りである）；
ｖ）窒素原子がＣ1‐Ｃ4アルキル基により更に置換されてもよいＮ‐ヒドロキ
シカルバモイルまたはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルコキシ）カルバモイル基：
‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｎ（ＯＲy）Ｒz（ここで、ＲyおよびＲzは、一緒になって環
形成に加わることができないことを除いては上記で定義した通りである）；
ｗ） ‐Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒy）（Ｒz）（ここで、ＲyおよびＲzは、上記で定義し
た通りである）；
ｘ）‐ＣＯＯＭb（ここで、Ｍbは、上記で定義した通りである）；
ｙ） ‐ＳＣＮ；
ｚ） ‐ＳＣＦ3；
ａａ）結合点がテトラゾール環の炭素原子にあり、窒素原子の１つが、水素、
アルカリ金属または、上記で定義したＲqにより任意に置換されたＣ1‐Ｃ4アル
キルにより一置換されるテトラゾリル；
ａｂ）下記から成る群から選ばれる陰イオン官能基：
ホスホノ ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2］；アルキルホスホノ ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）‐
［Ｏ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）］｝；アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）‐（
Ｃ1‐Ｃ4アルキル）］；ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）Ｒzおよび
Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）ＮＨＲx］；スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）；スルホ（ＳＯ3Ｍb）；構
造式ＣＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）ＲZ、ＳＯ2ＮＭbＣＯＮ（Ｒy
）ＲZおよびＳＯ2ＮＭbＣＮの化合物から選ばれるアシルスルホンアミド類（こ
こで、Ｒxは、フェニルまたはヘテロアリールであり、このヘテロアリールは５
もしくは６個の環原子を有する単環式
芳香族炭化水素基であり、炭素原子が結合点であり、炭素原子の１つは窒素原子
により置換されており、５員環の場合更に１個の炭素原子がＯもしくはＳから選
ばれるヘテロ原子により任意に置換され、１から２個の更なる炭素原子が窒素ヘ
テロ原子により任意に置換され、フェニルおよびヘテロアリールは上記で定義し
たＲqにより任意に一置換され；Ｍbは、上記で定義した通りであり；Ｒyおよび
Ｒzは上記で定義した通りである）；
ａｃ）Ｃ5‐Ｃ7シクロアルキル基（ここで、環内の炭素原子の１つはＯ、Ｓ、
ＮＨまたはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）から選ばれるヘテロ原子により置換され、１
個の更なる炭素原子はＮＨまたはＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）により置換されてもよ
く、各窒素ヘテロ原子に隣接する少なくとも１個の炭素原子は、その両方の結合
水素原子が１個の酸素により置換されてカルボニル部分を形成し、環内に１また
は２個のカルボニル部分が存在する）；
ａｄ）上記ａ）からａｃ）の置換基の１つおよび上記で定義したＲqにより任
意に置換されたフェニルにより任意に一置換されたＣ2‐Ｃ4アルケニル基；
ａｅ）上記ａ）からａｃ）の置換基の１つにより任意に一置換されたＣ２‐Ｃ４
アルキニル基；
ａｆ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル基；
ａｇ）上記ａ）からａｃ）の置換基の１つにより一置換されたＣ１‐Ｃ４アル
キル基；
ａｈ）２‐オキサゾリジノニル部分（結合点はオキサゾリジノン環の窒素原子
であり、環の酸素原子は‐ Ｓ‐ およびＮＲｔ（Ｒｔは上記で定義した通りであ
る）から選ばれるヘテロ原子によって任意に置換され、オキサゾリジノン環の飽
和炭素原子の１つは、上記のａ）からａｇ）の置換基の１つにより任意に一置換
される）；および
Ｍは、下記のものから選ばれる：
ｉ）水素；
ｉｉ）薬学的に許されるエステル化基または除去可能なカルボキシル保護基；
ｉｉｉ）アルカリ金属もしくは他の薬学的に許される陽イオン；または
ｉｖ）正に荷電した基により釣合が取られた負の荷電］
の化合物。
２． Ｒ1が水素であり、Ｒ2が（Ｒ）‐ ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ） または（Ｒ）‐Ｃ
Ｈ3ＣＨ（Ｆ）であるところの請求項１に記載の化合物。
３． 型Ｉ．ａ）の置換基が下記のものから成る群から選ばれるところの請求項
２に記載の化合物：
（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲc である）。
４． 型Ｉ．ｂ）の置換基が下記のものから成る群から選ばれるところの請求項
２に記載の化合物：
（ここで、環は、３個の炭 素原子を含有する）；
（ここで、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲc であり、Ｘ′＝ＯまたはＳ
である）。
５． 型Ｉ．ｃ）の置換基が下記のものから成る群から選ばれるところの請求項
２に記載の化合物：
‐ Ａp‐ +Ｎ（ＣＨ3 ）3、‐ Ａp ‐ +Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）3、‐Ａp‐+Ｎ（ＣＨ3
）2ＣＨ2Ｒq 、‐Ａp‐ +Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2Ｒq、
（ここで、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲe 、Ｎ（Ｏ）Ｒe 、ＳＯ、ＳＯ2またはＮ+ （Ｒe）2
であり、Ｗ′はＮ+ＲeまたはＮＯである）。
６． 型Ｉ．ｄ）の置換基が下記のものから成る群から選ばれるところの請求項
２に記載の化合物：
７． 請求項２に記載の化合物であって、環の炭素原子に結合したＲcが、‐Ｎ
Ｈ2、‐ＳＣＨ3、‐ＳＯＣＨ3、‐ＣＨ2ＯＨ、‐ （ＣＨ2）2ＯＨ、‐ ＯＣＨ3
、‐ＣＯＯＭb、‐ＣＨ2ＣＯＯＭb 、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb、‐ＣＨ2 ＳＯＣ
Ｈ3 、‐ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＮ、‐ ＳＯ3Ｍb、‐ＣＨ2ＳＯ3 Ｍb、‐ＣＨ2 ＣＨ2
ＳＯ3Ｍb、‐Ｂｒ、‐ Ｃｌ、‐ Ｆ、‐Ｉ、‐ ＣＨ3 、‐ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ2
ＣＯＮＨ2およびＣＨ2 ＣＯＮ（Ｃ1‐Ｃ4アルキル）（ここで、Ｍbは上記で定
義した通りである）から成る群から選ばれる前記化合物。
８． 請求項２に記載の化合物であって、中性の環窒素原子に結合したＲCが、
‐ＣＨ2 ＯＨ、‐ （ＣＨ2）2ＯＨ、‐ ＣＨＣＯＯＭb、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＭb
、‐ＣＨ2ＳＯＣＨ3 、‐ＣＨ2ＳＣＨ3、ＣＮ、‐ ＣＨ2ＳＯ3Ｍ b、‐ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＳＯ3Ｍb、‐ＣＨ3 、‐ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2 ＣＯＮＨ2およびＣＨ2ＣＯＮ（
Ｃ1 ‐ Ｃ4アルキル）（ここで、Ｍb は上記で定義した通りである）から成る群
から選ばれる前記化合物。
９． 請求項２に記載の化合物であって、Ｒd が、水素、‐ＣＨ3、‐ＣＨ2ＣＨ3
、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 、‐ＣＨ2ＣＯＯＭb 、‐ＣＨ2 ＳＯ3 Ｍb 、‐ＮＨ2お
よびＯ(-)（ここで、Ｍb は上記で定義した通りである）から成る群から選ばれ
る前記化合物。
１０． 請求項２に記載の化合物であって、Ａが、‐ＣＨ2‐、
‐ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ‐、‐ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2 ‐、‐Ｏ
ＣＨ2 ＣＨ2 ‐、‐ＳＯＣＨ2‐、‐ＳＯ2ＣＨ2‐、‐ＳＣＨ2 ＣＨ2‐、‐ＳＯ
ＣＨ2 ＣＨ2 ‐、‐ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＮＨＣＨ2ＣＨ2‐、‐Ｎ（ＣＨ3）Ｃ
Ｈ2ＣＨ2‐、‐ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ2 ‐、‐ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ2‐、
‐ＳＯ2 ＮＨＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＯＣＨ2‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 ‐および‐Ｃ
Ｈ2 ‐ＯＣＨＣＨ2‐から成る群から選ばれる前記化合物。
１１． 請求項２に記載の化合物であって、Ａ′が、‐ＣＨ2‐、‐ＣＨ2 ＣＨ2
- 、- ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 - 、- ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＯＣＨ2 ＣＨ2‐
、‐ＳＯＣＨ2‐、‐ＳＯ 2ＣＨ2‐、‐ＳＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＳＯＣＨ2ＣＨ‐、
‐ＳＯ2 ＣＨ2 ＣＨ2‐、‐ＮＨＣＨ2 ＣＨ2 ‐、‐Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2 ＣＨ2 ‐
、‐ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2‐、‐ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ2‐、‐ＳＯ2ＨＣＨ2
ＣＨ2‐、‐ＣＯＣＨ2‐、‐ＣＨ＝ＣＨＣＨ2‐、‐ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2 、‐Ｏ
‐、‐Ｓ‐、‐ＮＨ‐、‐ＳＯ2‐、‐ＳＯ2ＮＨ‐、‐ＣＯＮＨ‐、‐ＣＨ＝Ｃ
Ｈ‐、‐ＣＨ2Ｓ‐、‐ＣＨ2ＮＨ‐、‐ＣＯＮＨＣＨ2‐および‐ＳＯ2ＮＨＣＨ2
‐から成る群から選ばれる前記化合物。
１２． 請求項２に記載の化合物であって、型ＩＩ置換基が下記から成る群から
選ばれる前記化合物：
１３． 請求項１に記載の下記一般式の化合物：
［式中、置換基は下記に示す通りである：
１４． 薬学的に許される担体と組み合わせた、請求項１に記載の化合物から成
ることを特徴とする医薬組成物。
１５． 更に、阻害に有効な量のＤＨＰ阻害剤から成る、請求項１４に記載の組
成物。
１６． 該ＤＨＰ阻害剤が７‐（Ｌ‐２‐アミノ‐２‐カルボキシエチルチオ）
‐２‐（２，２‐ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）‐２‐ヘプタン酸で
あるところの請求項１５に記載の組成物。
１７． 下記一般式の化合物：
［式中、
Ｒは、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｐ′は、ヒドロキシのための除去可能な保護基であり；
Ｍは、カルボキシのための除去可能な保護基であり；
Ｒa は、Ｈ、ＯＰ′、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3 、ＣＮ、ＣＨ
Ｏ、ＳＯＣＨ3 、ＳＯ2 ＣＨ3、ＣＯ2 Ｍ、ＣＨ2 ＯＰ′またはＣＯＮＨ2から成
る群から選ばれるが、但し、‐ＣＨ2Ｚ置換基はヘテロ芳香族環の２位もしくは
３位にあり；
Ｘは、ＯまたはＳであり、および
Ｚは、アルキルスルホニロキシ、置換アルキルスルホニロキシ、アリールスルホ
ニロキシ、置換アリールスルホニロキシ、フルオロスルホニロキシおよびハロゲ
ンから成る群から選ばれる脱離基である］
の化合物。
１８． 請求項１に記載の化合物であって、Ｍが、アルキル、置換アルキル、ベ
ンジル、置換ベンジル、アリール、置換アリル、アリル、置換アリル、およびト
リオルガノシリルから成る群から選ばれる前記化合物。
１９． 請求項１に記載の化合物であって、Ｍが、ベンズヒドリル、ｐ‐ニトロ
ベンジル、２‐ナフチルメチル、アリル、２‐クロロアリル、ベンジル、２，２
，２‐トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ‐
ブチルジフェニルシリル、２‐（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ‐
メトキシベンジル、アセトニル、ｏ‐ニトロベンジル、
ｐ‐メトキシフェニル、４‐ピリジルメチルおよびｔ‐ブチルから成る群から選
ばれる前記化合物。
２０． 請求項１に記載の化合物であって、Ｐ′が、トリアルキルシリル、アリ
ール（アルキル）アルコキシシリル、アルコキシ（ジアリール）シリル、ジアリ
ールアルキルシリル、アルキロキシカルボニル、置換アルキロキシカルボニル、
ベンジロキシカルボニル、置換ベンジロキシカルボニル、アリロキシカルボニル
および置換アリロキシカルボニルから成る群から選ばれる前記化合物。
２１． 請求項１に記載の化合物であって、Ｐ′が、ｔ‐ブチルメトキシフェニ
ルシリル、ｔ‐ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｏ‐ニトロベンジロキシカルボニル、ｐ‐ニト
ロベンジロキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｔ‐ブチロキシカルボニ
ル、２，２，２‐トリクロロエチロキシカルボニルおよびアリロキシカルボニル
から成る群から選ばれる前記化合物。
２２． 請求項１に記載の化合物であって、Ｙが、メタンスルホニロキシ、トリ
フルオロメタンスルホニロキシ、フルオロスルホニロキシ、ｐ‐トルエンスルホ
ニロキシ、２，４，６‐ト
リィソプロピルベンゼンスルホニロキシ、ｐ‐ブロモベンゼンスルホニロキシ、
ｐ‐ニトロベンゼンスルホニロキシ、クロロ、ブロモ、およびヨードから成る群
から選ばれる前記化合物。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４３ 9360−4Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ
，ＵＡ，ＵＳ
(72)発明者 シユミツト，スーザン・エム
アメリカ合衆国、ニユージヤーシイ・
07076、スコツチ・プレインズ、エム・サ
ウスウイツク・ビレツジ・50
(72)発明者 グシコンダ，ラビンドラ・エヌ
アメリカ合衆国、ニユージヤーシイ・
08820、エデイソン、サボイ・アベニユ
ー・289