JPH0755950B2 - ２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム抗菌剤 - Google Patents
２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム抗菌剤Info
- Publication number
- JPH0755950B2 JPH0755950B2 JP3266462A JP26646291A JPH0755950B2 JP H0755950 B2 JPH0755950 B2 JP H0755950B2 JP 3266462 A JP3266462 A JP 3266462A JP 26646291 A JP26646291 A JP 26646291A JP H0755950 B2 JPH0755950 B2 JP H0755950B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- defined above
- chemical
- monosubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明は２位側鎖が以下で更に詳細に記載
される種々の置換基によって置換されたヘテロアリール
フェニル部分に特徴のあるカルバペネム類の抗菌剤に関
する。
される種々の置換基によって置換されたヘテロアリール
フェニル部分に特徴のあるカルバペネム類の抗菌剤に関
する。
【０００２】チエナマイシンは広いスペクトルを有する
初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有する。
初期のカルバペネム抗菌剤であり、次の式を有する。
【化１８】 後にＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見され式
【化１９】 を有する。
【０００３】本発明の２−ヘテロアリールフェニル−カ
ルバペネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴で
はない。むしろ、これらの活性スペクトルは主にグラム
陽性菌、特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカス ア
ウレウム（Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）、メチ
シリン耐性菌スタフィロコッカス エピデルミディス
（Staphylococcus epidermidis) （ＭＲＳＥ）及びメチ
シリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococc
i)（ＭＲＣＮＳ）に限定される。従って本発明の抗菌化
合物は病原菌を制御することが困難な治療法に寄与する
ことが重要である。更にその上このような病原菌（ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であると同時に安全な
即ち望ましくない毒性副作用のない薬剤がますます必要
とされている。β−ラクタム抗菌剤はこれらの要件を満
たすことがまだ見い出されていない。また現在の選択さ
れた薬剤バンコマイシン、糖ペプチド抗菌剤はＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ病原菌に於て耐性の量が常に増加すること
を経験している。
ルバペネム類はチエナマイシン又はＮ−ホルムイミドイ
ルチエナマイシンのような広い抗菌スペクトルが特徴で
はない。むしろ、これらの活性スペクトルは主にグラム
陽性菌、特にメチシリン耐性菌スタフィロコッカス ア
ウレウム（Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）、メチ
シリン耐性菌スタフィロコッカス エピデルミディス
（Staphylococcus epidermidis) （ＭＲＳＥ）及びメチ
シリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（Staphylococc
i)（ＭＲＣＮＳ）に限定される。従って本発明の抗菌化
合物は病原菌を制御することが困難な治療法に寄与する
ことが重要である。更にその上このような病原菌（ＭＲ
ＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であると同時に安全な
即ち望ましくない毒性副作用のない薬剤がますます必要
とされている。β−ラクタム抗菌剤はこれらの要件を満
たすことがまだ見い出されていない。また現在の選択さ
れた薬剤バンコマイシン、糖ペプチド抗菌剤はＭＲＳＡ
／ＭＲＣＮＳ病原菌に於て耐性の量が常に増加すること
を経験している。
【０００４】更に最近例えばアミノメチル及び置換アミ
ノメチルで任意に置換されたアリール部分である２−置
換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されている。こ
れらの薬剤は米国特許第４，５４３，２５７号及び同第
４，２６０，６２７号に記載され式
ノメチルで任意に置換されたアリール部分である２−置
換基を有するカルバペネム抗菌剤が記載されている。こ
れらの薬剤は米国特許第４，５４３，２５７号及び同第
４，２６０，６２７号に記載され式
【化２０】 を有する。
【０００５】しかしながら本発明の化合物の特徴である
ヘテロアリールフェニル２−置換基の記載も示唆もなく
本発明の化合物の驚くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性も示唆されていない。
ヘテロアリールフェニル２−置換基の記載も示唆もなく
本発明の化合物の驚くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ活性も示唆されていない。
【０００６】欧州特許出願第０２７７７４３号は式
【化２１】 で表わされる化合物の個々の種類が記載されているが、
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。
この限定された教示は全く異にする本発明の化合物も驚
くほどに良好な抗−ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ活性も示唆し
ていない。
【０００７】本発明は、式
【化２２】 ｛式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ1 およびＲ2 は
独立に、Ｈ、CH3-、CH3CH2- 、(CH3)2CH- 、HOCH2-、CH
3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CHCH(OH)-
、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH3CF2- または(CH3)2C
(F)- であり、
独立に、Ｈ、CH3-、CH3CH2- 、(CH3)2CH- 、HOCH2-、CH
3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CHCH(OH)-
、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH3CF2- または(CH3)2C
(F)- であり、
【化２３】 は、(a) 単環式５または６員芳香族環系であり、ここで
炭素原子の少なくとも１個はＮで置換され、４個までの
別の炭素もＮで置換されてもよく、また１個の炭素原子
はＯまたはＳで置換されてもよく、または(b) 二環式９
または１０員芳香族環系であり、ここで炭素原子の少な
くとも１個はＮで置換され、３個までの別の炭素原子も
Ｎで置換されてもよく、また２個までの炭素原子もＳお
よび／またはＯで置換されてもよく、ただし、(a) と
(b) の両方について、フェニル−Ｒa 環への結合位置の
炭素原子の少なくとも１個はＮで置換され、４個までの
別の炭素もＮで置換されてもよく、また１個の炭素原子
はＯまたはＳで置換されてもよく、または(b) 二環式９
または１０員芳香族環系であり、ここで炭素原子の少な
くとも１個はＮで置換され、３個までの別の炭素原子も
Ｎで置換されてもよく、また２個までの炭素原子もＳお
よび／またはＯで置換されてもよく、ただし、(a) と
(b) の両方について、フェニル−Ｒa 環への結合位置の
【化２４】 の原子は常に炭素であり、
【化２５】 は四級化され、カチオン性環構造すなわち
【化２６】 （式中、ＲｄはＮＨ2 、Ｏ- またはＣ1 −Ｃ4 アルキル
（ここでアルキルは下記定義のＲq で任意に単置換され
る）である）を形成し、Ｒa とＲb は独立に水素および
下記の基： ａ）トリフルオロメチル基すなわち−ＣＦ3 、 ｂ）ハロゲン原子すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは
−Ｉ、 ｃ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基すなわち−ＯＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル（ここでアルキルはＲq で任意に単置換され、Ｒ
q は-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH2 、CHO
、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-SOCH
3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここでＭa は水
素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テトラゾ
リル（ここで結合位置はテトラゾール環の炭素原子であ
り、窒素原子の１個は上記定義のＭa で単置換される）
および -SO3Mb （ここでＭb は水素またはアルカリ金属
である）からなる群から選択されるものである）、 ｄ）ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基すなわち-O(C=O)Rs （ここでＲ
s はＣ1-4 アルキルまたはフェニルであり、それぞれは
上記定義のＲq で任意に単置換される）、 ｆ）カルバモイルオキシ基すなわち-O(C=O)N(Ry )R
z （ここでＲy とＲz は独立にＨ、Ｃ1-4 アルキル（こ
れは上記定義のＲq で任意に単置換される）であり、一
緒になって環を形する３〜５員アルキレン基（上記定義
のＲqで任意に置換される）または一緒になって環を形
成する-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- または-NHe で中
断される２〜４員アルキレン基（ここでＲe は水素、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルおよびＲq で単置換されたＣ1 −Ｃ4
アルキルであり、環は上記定義のＲqで任意に単置換さ
れる））、 ｇ）イオウ基すなわち -S(O)n -Rs （ここでｎは０〜２
であり、Ｒs は上記定義通りである）、 ｈ）スルファモイル基すなわち -SO2N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz は上記定義の通りである）、 ｉ）アジドすなわちＮ3 、 ｊ）ホルムアミド基すなわち-N(Rt )-C(O)H （ここでＲ
t はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、このアルキル
は上記定義のＲq で任意に単置換される）、 ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基すなわ
ち-N(Rt )-C(O)C1-C4アルキル（ここでＲtは上記定義の
通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に単置
換される）、 ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ基すな
わち-N(Rt )-C(O)OC1-4 アルキル（ここでＲt は上記定
義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に
単置換される）、 ｍ）ウレイド基すなわち-N(Rt )-C(O)N(R y )Rz （ここ
でＲt 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りである）、 ｎ）スルホンアミド基すなわち-N(Rt )SO2R s （ここで
Ｒs とＲt は上記定義の通りである）、 ｏ）シアノ基すなわち−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルシ基すなわち-C
(O)Hまたは-C(OCH3)2H、 ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）カルボニル基すなわち-C(OCH3)2C1-4 アルキル
（ここでアルキルは上記定義のＲq で任意に単置換され
る）、 ｒ）カルボニル基すなわち-C(O)Rs （ここでＲs は上記
定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で任意
に置換されるヒドロキシイミノメチル基すなわち-C
(Ry )=NOR z （ここでＲy とＲZ は上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基すなわち-C
(O)OC1-4アルキル（ここでアルキルは上記定義のＲq で
任意に単置換される）、 ｕ）カルバモイル基すなわち-C(O)N(Ry )Rz （ここでＲ
y とＲZ は上記定義の通りである）、 ｖ）窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で付加的に置換さ
れてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基すなわち-(C=O)-N(R
y )Rz （ここでＲy とＲZ は上記定義の通りであり、た
だしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよい）、 ｗ）チオカルバモイル基すなわち-C(S)N(Ry )Rz （ここ
でＲy とＲZ は上記定義の通りである）、 ｘ）カルボキシルすなわち -COOMb （ここでＭb は上記
定義の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち-SCH、 ｚ）トリフルオロメチルチオすなわち-SCF3 、 ａａ）テトラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカリ金
属または上記定義のＲq で任意に単置換されたＣ1 −Ｃ
4 アルキルで単置換される）、 ａｂ）ホスホノ [P=O(OMb )2] 、アルキルホスホノ｛P=
O(OMb )-[O(C1-C4アルキル)]｝、アルキルホスフィニル
[P=O(OMb )-(C1-C4アルキル)]、ホスホルアミド[P=O(O
M b )N(Ry )Rz およびP=O(OMb )NHRx ] 、スルフィノ
(SO2Mb ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造式 CONMb SO
2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)Rz およ
びSO2NM b CNから選択されるアシルスルホンアミドから
なる群から選択されるアニオン性基（ここでＲx は、フ
ェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５または６個の環形成原子を有する単環式芳香族炭化水
素基であり、この基において炭素原子が結合位置であ
り、炭素原子の１個は窒素原子で置換され、別の１個の
炭素原子はＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により
任意に置換され、別の１〜２個の炭素原子は窒素のヘテ
ロ原子で任意に置換され、そして、フェニルおよびヘテ
ロアリールは上記定義のＲq で任意に単置換される（こ
こでＭb 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りであ
る））、 ａｃ）上記の置換基ａ）からａｂ）および上記定義のＲ
q で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意に単
置換されるＣ2 −Ｃ4 アルケニル基、 ａｄ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で任意
に単置換されるＣ2−Ｃ4 アルキニル基、 ａｅ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｆ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で単置
換されるＣ1 −Ｃ4 アルキル、 ａｇ）アミノ基すなわちＮＲt 2 （ここでＲt は上記で
定義した通りである）からなる群から選択され、 Ｍはｉ）水素、 ii）医薬的に許容されるエステル化する基または除去で
きるカルボキシル保護基、 iii)アルカリ金属または他の医薬的に許容されるカチオ
ン、または iv）正に帯電した基で釣合う負の電荷から選択され
る。｝の新規なカルバペネム化合物を提供する。
（ここでアルキルは下記定義のＲq で任意に単置換され
る）である）を形成し、Ｒa とＲb は独立に水素および
下記の基： ａ）トリフルオロメチル基すなわち−ＣＦ3 、 ｂ）ハロゲン原子すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは
−Ｉ、 ｃ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基すなわち−ＯＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル（ここでアルキルはＲq で任意に単置換され、Ｒ
q は-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH2 、CHO
、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-SOCH
3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここでＭa は水
素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テトラゾ
リル（ここで結合位置はテトラゾール環の炭素原子であ
り、窒素原子の１個は上記定義のＭa で単置換される）
および -SO3Mb （ここでＭb は水素またはアルカリ金属
である）からなる群から選択されるものである）、 ｄ）ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基すなわち-O(C=O)Rs （ここでＲ
s はＣ1-4 アルキルまたはフェニルであり、それぞれは
上記定義のＲq で任意に単置換される）、 ｆ）カルバモイルオキシ基すなわち-O(C=O)N(Ry )R
z （ここでＲy とＲz は独立にＨ、Ｃ1-4 アルキル（こ
れは上記定義のＲq で任意に単置換される）であり、一
緒になって環を形する３〜５員アルキレン基（上記定義
のＲqで任意に置換される）または一緒になって環を形
成する-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- または-NHe で中
断される２〜４員アルキレン基（ここでＲe は水素、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルおよびＲq で単置換されたＣ1 −Ｃ4
アルキルであり、環は上記定義のＲqで任意に単置換さ
れる））、 ｇ）イオウ基すなわち -S(O)n -Rs （ここでｎは０〜２
であり、Ｒs は上記定義通りである）、 ｈ）スルファモイル基すなわち -SO2N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz は上記定義の通りである）、 ｉ）アジドすなわちＮ3 、 ｊ）ホルムアミド基すなわち-N(Rt )-C(O)H （ここでＲ
t はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、このアルキル
は上記定義のＲq で任意に単置換される）、 ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基すなわ
ち-N(Rt )-C(O)C1-C4アルキル（ここでＲtは上記定義の
通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に単置
換される）、 ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ基すな
わち-N(Rt )-C(O)OC1-4 アルキル（ここでＲt は上記定
義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に
単置換される）、 ｍ）ウレイド基すなわち-N(Rt )-C(O)N(R y )Rz （ここ
でＲt 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りである）、 ｎ）スルホンアミド基すなわち-N(Rt )SO2R s （ここで
Ｒs とＲt は上記定義の通りである）、 ｏ）シアノ基すなわち−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルシ基すなわち-C
(O)Hまたは-C(OCH3)2H、 ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）カルボニル基すなわち-C(OCH3)2C1-4 アルキル
（ここでアルキルは上記定義のＲq で任意に単置換され
る）、 ｒ）カルボニル基すなわち-C(O)Rs （ここでＲs は上記
定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で任意
に置換されるヒドロキシイミノメチル基すなわち-C
(Ry )=NOR z （ここでＲy とＲZ は上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基すなわち-C
(O)OC1-4アルキル（ここでアルキルは上記定義のＲq で
任意に単置換される）、 ｕ）カルバモイル基すなわち-C(O)N(Ry )Rz （ここでＲ
y とＲZ は上記定義の通りである）、 ｖ）窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で付加的に置換さ
れてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基すなわち-(C=O)-N(R
y )Rz （ここでＲy とＲZ は上記定義の通りであり、た
だしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよい）、 ｗ）チオカルバモイル基すなわち-C(S)N(Ry )Rz （ここ
でＲy とＲZ は上記定義の通りである）、 ｘ）カルボキシルすなわち -COOMb （ここでＭb は上記
定義の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち-SCH、 ｚ）トリフルオロメチルチオすなわち-SCF3 、 ａａ）テトラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカリ金
属または上記定義のＲq で任意に単置換されたＣ1 −Ｃ
4 アルキルで単置換される）、 ａｂ）ホスホノ [P=O(OMb )2] 、アルキルホスホノ｛P=
O(OMb )-[O(C1-C4アルキル)]｝、アルキルホスフィニル
[P=O(OMb )-(C1-C4アルキル)]、ホスホルアミド[P=O(O
M b )N(Ry )Rz およびP=O(OMb )NHRx ] 、スルフィノ
(SO2Mb ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造式 CONMb SO
2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)Rz およ
びSO2NM b CNから選択されるアシルスルホンアミドから
なる群から選択されるアニオン性基（ここでＲx は、フ
ェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５または６個の環形成原子を有する単環式芳香族炭化水
素基であり、この基において炭素原子が結合位置であ
り、炭素原子の１個は窒素原子で置換され、別の１個の
炭素原子はＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により
任意に置換され、別の１〜２個の炭素原子は窒素のヘテ
ロ原子で任意に置換され、そして、フェニルおよびヘテ
ロアリールは上記定義のＲq で任意に単置換される（こ
こでＭb 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りであ
る））、 ａｃ）上記の置換基ａ）からａｂ）および上記定義のＲ
q で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意に単
置換されるＣ2 −Ｃ4 アルケニル基、 ａｄ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で任意
に単置換されるＣ2−Ｃ4 アルキニル基、 ａｅ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｆ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で単置
換されるＣ1 −Ｃ4 アルキル、 ａｇ）アミノ基すなわちＮＲt 2 （ここでＲt は上記で
定義した通りである）からなる群から選択され、 Ｍはｉ）水素、 ii）医薬的に許容されるエステル化する基または除去で
きるカルボキシル保護基、 iii)アルカリ金属または他の医薬的に許容されるカチオ
ン、または iv）正に帯電した基で釣合う負の電荷から選択され
る。｝の新規なカルバペネム化合物を提供する。
【０００８】式Ｉの化合物の製造は３段階の合成図式、
続く脱保護で実施することができる。第一合成段階の目
的は、式Ｉのカルバペネムの２位置換体へ変換できる基
本ヘテロアリールフェニル（以後、ＨＡＰという）化合
物の製造である。第２合成段階の目的は、基本ＨＡＰの
カルバペネムへの結合である。最終的に、第３合成段階
の目的は、このＨＡＰを所望のＲa 及びＲb で置換する
ことである。この第３合成段階は、所望のＲa 及びＲb
の性質によって、第一合成段階または第２合成段階の後
に行ってもよい。
続く脱保護で実施することができる。第一合成段階の目
的は、式Ｉのカルバペネムの２位置換体へ変換できる基
本ヘテロアリールフェニル（以後、ＨＡＰという）化合
物の製造である。第２合成段階の目的は、基本ＨＡＰの
カルバペネムへの結合である。最終的に、第３合成段階
の目的は、このＨＡＰを所望のＲa 及びＲb で置換する
ことである。この第３合成段階は、所望のＲa 及びＲb
の性質によって、第一合成段階または第２合成段階の後
に行ってもよい。
【０００９】フローシートＡは第一合成段階を説明して
いる。フローシートＢは第２合成段階を説明している。
第３合成段階は選択したＲa 及びＲb により変化するも
のである。
いる。フローシートＢは第２合成段階を説明している。
第３合成段階は選択したＲa 及びＲb により変化するも
のである。
【００１０】フローシートＡ 置換されたブロモフェニルホウ酸Ａ１及び置換されたヘ
テロアリールジエチルボランＡ５は慣習的な方法により
製造することができる。これらのボラン化合物のどちら
かを触媒量のパラジウム触媒の存在下、Ａ２またはＡ４
のようなハロゲン化アリールと接触させることにより所
望の合成体Ａ３を得る。
テロアリールジエチルボランＡ５は慣習的な方法により
製造することができる。これらのボラン化合物のどちら
かを触媒量のパラジウム触媒の存在下、Ａ２またはＡ４
のようなハロゲン化アリールと接触させることにより所
望の合成体Ａ３を得る。
【化２７】
【００１１】フローシートＢ 第２合成段階は、基本ＨＡＰのカルバペネムの２位への
結合である。化学反応を起こさないＲa またはＲb ある
いは適当な前駆置換基を使用して、フローシートＢに示
すようにグリニヤール反応によりＨＡＰ Ａ３をアゼチ
ジン−２−オンＢ１に結合することができる。（Ｂ１は
更に一般的なＢ１＊の小区分である。Ｂ１をＢ１＊（こ
こでＭはｉｉ以下の上で定義したものである）に置き換
えると、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４に類似するより広範な化合
物を生成する。）
結合である。化学反応を起こさないＲa またはＲb ある
いは適当な前駆置換基を使用して、フローシートＢに示
すようにグリニヤール反応によりＨＡＰ Ａ３をアゼチ
ジン−２−オンＢ１に結合することができる。（Ｂ１は
更に一般的なＢ１＊の小区分である。Ｂ１をＢ１＊（こ
こでＭはｉｉ以下の上で定義したものである）に置き換
えると、Ｂ２、Ｂ３及びＢ４に類似するより広範な化合
物を生成する。）
【００１２】グリニヤール反応は、Ａ３をマグネシウム
及び１，２−ジブロモエタンとＴＨＦ中２０℃〜６０℃
で反応させることによりグリニヤール試薬に変換させ、
続いてグリニヤール試薬としてのＡ３をＴＨＦ中−７０
℃〜約２０℃でＢ１と接触させることによりアゼチジン
−２−オンＢ２を生成させることを必要とする。代わり
の方法として、Ａ３をｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムなどとＥｔ2ＯまたはＴＨＦ中−７８℃〜−５
０℃で反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により
同じグリニヤール試薬を生成する。Ｂ１のＲi は実際ピ
リド−２−イルであるが、芳香族及び複素芳香族置換基
を含む種々の置換基を取り得ることは明らかであろう。
更に例えば、Ｒi はフェニル、ピリミジニルまたはチア
ゾリルである。
及び１，２−ジブロモエタンとＴＨＦ中２０℃〜６０℃
で反応させることによりグリニヤール試薬に変換させ、
続いてグリニヤール試薬としてのＡ３をＴＨＦ中−７０
℃〜約２０℃でＢ１と接触させることによりアゼチジン
−２−オンＢ２を生成させることを必要とする。代わり
の方法として、Ａ３をｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチル
リチウムなどとＥｔ2ＯまたはＴＨＦ中−７８℃〜−５
０℃で反応させ、続いて臭化マグネシウムの添加により
同じグリニヤール試薬を生成する。Ｂ１のＲi は実際ピ
リド−２−イルであるが、芳香族及び複素芳香族置換基
を含む種々の置換基を取り得ることは明らかであろう。
更に例えば、Ｒi はフェニル、ピリミジニルまたはチア
ゾリルである。
【００１３】アゼチジン−２−オンＢ２はカルバペネム
へ閉環することができる中間体である。この中間体上の
Ｒa またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル基
のような前駆置換基は、このカルバペネム環核と化学的
な反応を行うような修飾を行うべきである。例えば、化
合物Ｂ２上のＨＡＰのヒドロキシメチル置換基からｔ−
ブチルジメチルシリル基を除去する慣習的な反応は、化
合物Ｂ２をメタノール中０℃で希硫酸溶液にさらすこと
である。ｔ−ブチルジメチルシリル基が同様な条件下で
カルバペネムＢ３から除去されるならば、カルバペネム
の実質的な部分は分解され失われるであろう。従って、
この場合における前駆置換基の修飾及び他の前駆置換基
またはＲa との置換は、カルバペネムの閉環の前に行わ
れることが最良である。もちろんカルバペネムＢ３をＴ
ＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド及び
酢酸にさらすことによって、低収率でカルバペネムＢ３
からｔ−ブチルジメチルシリル基を取り除くことは可能
である。
へ閉環することができる中間体である。この中間体上の
Ｒa またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−メチル基
のような前駆置換基は、このカルバペネム環核と化学的
な反応を行うような修飾を行うべきである。例えば、化
合物Ｂ２上のＨＡＰのヒドロキシメチル置換基からｔ−
ブチルジメチルシリル基を除去する慣習的な反応は、化
合物Ｂ２をメタノール中０℃で希硫酸溶液にさらすこと
である。ｔ−ブチルジメチルシリル基が同様な条件下で
カルバペネムＢ３から除去されるならば、カルバペネム
の実質的な部分は分解され失われるであろう。従って、
この場合における前駆置換基の修飾及び他の前駆置換基
またはＲa との置換は、カルバペネムの閉環の前に行わ
れることが最良である。もちろんカルバペネムＢ３をＴ
ＨＦ中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド及び
酢酸にさらすことによって、低収率でカルバペネムＢ３
からｔ−ブチルジメチルシリル基を取り除くことは可能
である。
【００１４】化合物Ｂ２はｐ−ヒドロキノンと約１〜２
時間キシレン中還流することによりカルバペネムＢ３へ
閉環することができる。この中間体上で、前駆置換基、
例えばヒドロキシメチルからのＲa の最終合成分は達成
することができる。次いで保護基の除去は最終化合物式
Ｉを与える。このような最終合成及び脱保護は更に以下
に詳細に説明する。
時間キシレン中還流することによりカルバペネムＢ３へ
閉環することができる。この中間体上で、前駆置換基、
例えばヒドロキシメチルからのＲa の最終合成分は達成
することができる。次いで保護基の除去は最終化合物式
Ｉを与える。このような最終合成及び脱保護は更に以下
に詳細に説明する。
【００１５】
【化２８】 フローシートＣ アゼチジン−２−オンＢ１及びＢ１＊、ピリジル−チオ
−エステル、はカルバペネム類製造において公知の化合
物である。Ｂ１及びＢ１＊を製造するのに有用な逆合成
図式は当業者には想像できるであろう。本発明者に特に
有用なのはＲが上で定義したような以下のフローシート
Ｃで更に示す合成図式である。中間体Ｂ１及びＢ１＊を
製造する工程は、ここで引例として組み込んだ、米国特
許第４２６０６２７号及び同第４５４３２５７号；L.
D. Cama. Tetrehedron, 39,2531(1983) ; R. N. Guthik
onda. J. Med. Chem. 30, 871(1987)に記載された方法
に類似しており、以下に検討する。
−エステル、はカルバペネム類製造において公知の化合
物である。Ｂ１及びＢ１＊を製造するのに有用な逆合成
図式は当業者には想像できるであろう。本発明者に特に
有用なのはＲが上で定義したような以下のフローシート
Ｃで更に示す合成図式である。中間体Ｂ１及びＢ１＊を
製造する工程は、ここで引例として組み込んだ、米国特
許第４２６０６２７号及び同第４５４３２５７号；L.
D. Cama. Tetrehedron, 39,2531(1983) ; R. N. Guthik
onda. J. Med. Chem. 30, 871(1987)に記載された方法
に類似しており、以下に検討する。
【化２９】
【化３０】
【００１６】上記のフローシートに示した一般合成はカ
ルバペネムの６位上の保護された１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最終脱保護の後、１−ヒドロキシ
エチル置換基は得られ、これはほとんどの場合において
好ましいものである。しかしながら、ある２位の側鎖を
選択した場合、分子全体における究極的な好ましいバラ
ンスの取れた特性は６−（１−フルオロエチル）部分の
置換を選択することによって高められるということを見
いだした。本発明の範囲内にある６−フルオロアルキル
化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物を製造する当
業界で周知の技術を用いる方法により行われる。J. G.
deVries., Heterocycles. 23(8), 1915(1985); BE 9007
18 A (Sandoz) 及び日本特許公報第6-0163-882-A号（三
楽オーシャン）参照。
ルバペネムの６位上の保護された１−ヒドロキシエチル
置換基を示している。最終脱保護の後、１−ヒドロキシ
エチル置換基は得られ、これはほとんどの場合において
好ましいものである。しかしながら、ある２位の側鎖を
選択した場合、分子全体における究極的な好ましいバラ
ンスの取れた特性は６−（１−フルオロエチル）部分の
置換を選択することによって高められるということを見
いだした。本発明の範囲内にある６−フルオロアルキル
化合物の製造は、カルバペネム抗菌化合物を製造する当
業界で周知の技術を用いる方法により行われる。J. G.
deVries., Heterocycles. 23(8), 1915(1985); BE 9007
18 A (Sandoz) 及び日本特許公報第6-0163-882-A号（三
楽オーシャン）参照。
【００１７】本願発明の化合物において、Ｒa 及びＲb
置換基は参照している生物学的特性に基づいて選択でき
る。関連する化合物において、中性またはアニオン性の
置換された化合物はより高い水溶性を与え、そしてＣＮ
Ｓ副作用を減少させるということを見いだした。化合物
全体の水溶性を改良するような置換基は、同時に化合物
の輸送を改良するものと考えられるので、有用であるこ
とがわかった。置換基の実質的な数及び範囲をここに記
載しているが、これらはすべてメディシナルケミストリ
ーにおいて置換基に相関した生物学的特性に基づく本発
明の一部分である。
置換基は参照している生物学的特性に基づいて選択でき
る。関連する化合物において、中性またはアニオン性の
置換された化合物はより高い水溶性を与え、そしてＣＮ
Ｓ副作用を減少させるということを見いだした。化合物
全体の水溶性を改良するような置換基は、同時に化合物
の輸送を改良するものと考えられるので、有用であるこ
とがわかった。置換基の実質的な数及び範囲をここに記
載しているが、これらはすべてメディシナルケミストリ
ーにおいて置換基に相関した生物学的特性に基づく本発
明の一部分である。
【００１８】
【化３１】 は、（ａ）単環式５または６員の芳香環であり、少なく
とも１個の炭素原子はＮで置き換わっており、更に４個
までの炭素原子はＮで置き換えることができ、１個の炭
素原子はＯまたはＳで置き換えることができる；あるい
は（ｂ）二環式９または１０員の芳香環であり、少なく
とも１個の炭素原子はＮで置き換わっており、更に３個
までの炭素原子はＮで置き換えることができ、２個まで
の炭素原子はＳ及び／またはＯで置き換えることができ
る；ただし、（ａ）及び（ｂ）の両者に対して、
とも１個の炭素原子はＮで置き換わっており、更に４個
までの炭素原子はＮで置き換えることができ、１個の炭
素原子はＯまたはＳで置き換えることができる；あるい
は（ｂ）二環式９または１０員の芳香環であり、少なく
とも１個の炭素原子はＮで置き換わっており、更に３個
までの炭素原子はＮで置き換えることができ、２個まで
の炭素原子はＳ及び／またはＯで置き換えることができ
る；ただし、（ａ）及び（ｂ）の両者に対して、
【化３２】 中の原子はフェニル−Ｒa 環への結合位置は常に炭素で
ある。したがって、このアリール構造は、５員環のオキ
サトリアゾール、チアトリアゾール、テトラゾール、オ
キサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソ
キサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾー
ル、ピラゾール、イミダゾール、またはピロール；６員
環のテトラジン、トリアジン、ジアジン、またはピリジ
ン；９または１０員環のキノリン、イソキノリン等の基
である。結合位置の炭素原子はヘテロ原子で置き換える
ことはできず、ピリジンの場合、その結合はピリシン核
の３位である。Ｒb 置換基はアリール環の炭素原子上で
あるが結合位置の炭素原子上にはない。
ある。したがって、このアリール構造は、５員環のオキ
サトリアゾール、チアトリアゾール、テトラゾール、オ
キサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソ
キサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾー
ル、ピラゾール、イミダゾール、またはピロール；６員
環のテトラジン、トリアジン、ジアジン、またはピリジ
ン；９または１０員環のキノリン、イソキノリン等の基
である。結合位置の炭素原子はヘテロ原子で置き換える
ことはできず、ピリジンの場合、その結合はピリシン核
の３位である。Ｒb 置換基はアリール環の炭素原子上で
あるが結合位置の炭素原子上にはない。
【００１９】複素芳香環の窒素原子はカチオン性の環構
造：
造：
【化３３】 （式中、Ｒd はＮＨ2 、Ｏ- 、またはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ル（ここでアルキル基は上で定義したＲq で任意に一置
換されている）である）を形成して四級化する事ができ
る。このことはフローシートＤに説明されており、完全
に合成したカルバペネムＢ３をメチルトリフレート等の
ようなアルキル化試薬にさらしピリジニウム塩Ｄ１を与
え、次に本発明の化合物Ｉを与えるために脱保護するこ
とができる。同様に、ｍ−クロロ過安息香酸等を使用す
るＢ３の酸化は所望のヅリジンＮ−オキシド中間体Ｄ２
を与え、これも類似の方法によりＩにすることができ
る。最後に、Ｏ−アミノ−２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホネーキ等のアミノ化試薬を用いるＢ３
の処理はＮ−アミノピリジニウム塩Ｄ３を与える。
ル（ここでアルキル基は上で定義したＲq で任意に一置
換されている）である）を形成して四級化する事ができ
る。このことはフローシートＤに説明されており、完全
に合成したカルバペネムＢ３をメチルトリフレート等の
ようなアルキル化試薬にさらしピリジニウム塩Ｄ１を与
え、次に本発明の化合物Ｉを与えるために脱保護するこ
とができる。同様に、ｍ−クロロ過安息香酸等を使用す
るＢ３の酸化は所望のヅリジンＮ−オキシド中間体Ｄ２
を与え、これも類似の方法によりＩにすることができ
る。最後に、Ｏ−アミノ−２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホネーキ等のアミノ化試薬を用いるＢ３
の処理はＮ−アミノピリジニウム塩Ｄ３を与える。
【化３４】
【００２０】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1 が水素であ
る。更に好ましくは、Ｒ1 が水素でありそしてＲ2 が
（R)-CH3CH(OH)- または (R)-CH3CH(F) である。最も好
ましくは、Ｒ1 がＨでありそしてＲ2 が（R)-CH3CH(OH)
である。ＲがＨである事が通常好ましいが、ＲがＣＨ3
の場合は、化学的安定性、水溶性、または薬物動態特性
が改良された化合物を与える。ＲがＣＨ3 の置換体はα
またはβ立体異性体のどちらかの配置をとることができ
る。さらに、好ましい化合物は、結合位置がフェニル環
に近接した場合Ｒb は水素である。最も好ましい化合物
は、Ｒa は水素ではない。好ましいＲa 及びＲb 置換基
は、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ、ホルミル、
−ＣＯＮＨ2 のようなカルバモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨの
ようなヒドロキシイミノメチル、シアノ、及びクロロ、
ブロモ及びヨードのごときハロゲンで単置換されたＣ1
−Ｃ4 アルキルである。
る。更に好ましくは、Ｒ1 が水素でありそしてＲ2 が
（R)-CH3CH(OH)- または (R)-CH3CH(F) である。最も好
ましくは、Ｒ1 がＨでありそしてＲ2 が（R)-CH3CH(OH)
である。ＲがＨである事が通常好ましいが、ＲがＣＨ3
の場合は、化学的安定性、水溶性、または薬物動態特性
が改良された化合物を与える。ＲがＣＨ3 の置換体はα
またはβ立体異性体のどちらかの配置をとることができ
る。さらに、好ましい化合物は、結合位置がフェニル環
に近接した場合Ｒb は水素である。最も好ましい化合物
は、Ｒa は水素ではない。好ましいＲa 及びＲb 置換基
は、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ、ホルミル、
−ＣＯＮＨ2 のようなカルバモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨの
ようなヒドロキシイミノメチル、シアノ、及びクロロ、
ブロモ及びヨードのごときハロゲンで単置換されたＣ1
−Ｃ4 アルキルである。
【００２１】フローシートＥ この好ましい置換に関して、ヒドロキシメチル基はフロ
ーシートＥに示すようにＨＡＰのＲa 位置で得ることが
でき、Ａ３はフローシートＡで示すように得られる。Ａ
３の選択的金属化及びジメチルホルムアミドを使用する
ホルミル化は合成体Ｅ１を与える。メタノール中の水素
化ホウ素ナトリウムを用いるＥ１の還元は好ましい置換
基を与え、これは次の工程においてＥ３を与えるように
シリルエーテルとして保護される。次いで後者の試薬は
Ａ３としてフローシートＢに組み込まれる。好ましいヒ
ドロキシメチル基はＲb として上で示したＨＡＰのヘテ
ロアリール部分の適当な位置で得られる。したがって、
フローシートＡで示すように出発物質の賢明な選択によ
って、所望の置換パターンを容易に得られる。
ーシートＥに示すようにＨＡＰのＲa 位置で得ることが
でき、Ａ３はフローシートＡで示すように得られる。Ａ
３の選択的金属化及びジメチルホルムアミドを使用する
ホルミル化は合成体Ｅ１を与える。メタノール中の水素
化ホウ素ナトリウムを用いるＥ１の還元は好ましい置換
基を与え、これは次の工程においてＥ３を与えるように
シリルエーテルとして保護される。次いで後者の試薬は
Ａ３としてフローシートＢに組み込まれる。好ましいヒ
ドロキシメチル基はＲb として上で示したＨＡＰのヘテ
ロアリール部分の適当な位置で得られる。したがって、
フローシートＡで示すように出発物質の賢明な選択によ
って、所望の置換パターンを容易に得られる。
【化３５】
【００２２】ＨＡＰ部分の好ましいホルミル置換体はフ
ローシートＢに記載したＢ３または異性体Ｂ３のヒドロ
キシメチル置換体からスワン酸化によって得ることがで
きる。例えば、異性体Ｂ３は塩化メチレン中−７０℃か
ら室温て活性試薬としてオキザリルクロリド−ジメチル
スルホキシドを使用する事により酸化される。明らか
に、得られるホルミル置換基の位置は異性体Ｂ３のヒド
ロキシメチル置換基の位置に依存するであろう。
ローシートＢに記載したＢ３または異性体Ｂ３のヒドロ
キシメチル置換体からスワン酸化によって得ることがで
きる。例えば、異性体Ｂ３は塩化メチレン中−７０℃か
ら室温て活性試薬としてオキザリルクロリド−ジメチル
スルホキシドを使用する事により酸化される。明らか
に、得られるホルミル置換基の位置は異性体Ｂ３のヒド
ロキシメチル置換基の位置に依存するであろう。
【００２３】ＨＡＰ部分上の好ましい−ＣＨ＝ＮＯＨ置
換基はこの記載したホルミル置換体から容易に得ること
ができる。これはこのホルミル置換した化合物を適当な
溶媒中室温でヒドロキシアミンにさらすことにより達成
される。
換基はこの記載したホルミル置換体から容易に得ること
ができる。これはこのホルミル置換した化合物を適当な
溶媒中室温でヒドロキシアミンにさらすことにより達成
される。
【００２４】ＨＡＰ部分上の好ましいシアノ置換基はこ
の−ＣＨ＝ＮＯＨ置換体から得ることができる。この−
ＣＨ＝ＮＯＨで置換された化合物は溶媒中−７０℃で無
水トリフリック酸及びトリエチルアミンを用いて脱水さ
れる。
の−ＣＨ＝ＮＯＨ置換体から得ることができる。この−
ＣＨ＝ＮＯＨで置換された化合物は溶媒中−７０℃で無
水トリフリック酸及びトリエチルアミンを用いて脱水さ
れる。
【００２５】ＨＡＰ部分上の−ＣＯＯＫ置換基は上で置
換したヒドロキシメチル置換したＢ２または異性体Ｂ２
から得ることができる。例えば、異性体Ｂ２はジョーン
ズ試薬で酸化され、このヒドロキシメチル基はカルボン
酸基に置き換わる。ジョーンズ試薬を用いる酸化はカル
バペネムに作用するので閉環する前に任意に行う。閉環
の前に、カルバペネムを環化させるためにこのカルボキ
シ基はそのアリルエステルとして保護される。保護は臭
化アリル及びトリエチルアミンを用いるアルキル化によ
り行われる。環化に続く脱保護は、McCombie及びJeffre
y, J. Org. Chem., 47, 2505(1983)に記載されているよ
うに、２−エチルヘキサン酸カリウムまたはナトリウム
を含む溶液中パラジウム触媒による脱アリル化により行
われる。そのような溶液中での脱保護は所望のカリウム
またはナトリウム塩を与える。
換したヒドロキシメチル置換したＢ２または異性体Ｂ２
から得ることができる。例えば、異性体Ｂ２はジョーン
ズ試薬で酸化され、このヒドロキシメチル基はカルボン
酸基に置き換わる。ジョーンズ試薬を用いる酸化はカル
バペネムに作用するので閉環する前に任意に行う。閉環
の前に、カルバペネムを環化させるためにこのカルボキ
シ基はそのアリルエステルとして保護される。保護は臭
化アリル及びトリエチルアミンを用いるアルキル化によ
り行われる。環化に続く脱保護は、McCombie及びJeffre
y, J. Org. Chem., 47, 2505(1983)に記載されているよ
うに、２−エチルヘキサン酸カリウムまたはナトリウム
を含む溶液中パラジウム触媒による脱アリル化により行
われる。そのような溶液中での脱保護は所望のカリウム
またはナトリウム塩を与える。
【００２６】好ましいカルバモイル置換基、−ＣＯＮＨ
2 は、ジョーンズ試薬を用いるヒドロキシメチルの、上
で記載したような相当するカルボン酸置換基へ酸化する
ことにより、Ｂ２または異性体Ｂ２から得ることができ
る。このカルボン酸は、有機溶媒中室温で、１−エチル
−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、そし
てアンモニアと順次接触させることにより−ＣＯＮＨ2
に変換される。置換されたアミドはもちろんアンモニア
を相当する置換アミンに変えることによって得ることが
てきる。カルボン酸置換基と対照的に、このカルバモイ
ル置換基はカルバペネムの環化の条件に対して保護を必
要としない。
2 は、ジョーンズ試薬を用いるヒドロキシメチルの、上
で記載したような相当するカルボン酸置換基へ酸化する
ことにより、Ｂ２または異性体Ｂ２から得ることができ
る。このカルボン酸は、有機溶媒中室温で、１−エチル
−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、そし
てアンモニアと順次接触させることにより−ＣＯＮＨ2
に変換される。置換されたアミドはもちろんアンモニア
を相当する置換アミンに変えることによって得ることが
てきる。カルボン酸置換基と対照的に、このカルバモイ
ル置換基はカルバペネムの環化の条件に対して保護を必
要としない。
【００２７】上記した製造方法において、カルバペネム
の３位のカルボキシル基及び８位のヒドロキシル基は、
最終生成物を製造するまで保護基で保護したままであ
る。脱保護は、最終生成物の分子の他の部分が崩壊する
ような苛酷な方法を避けるために、注意しながら慣習的
な方法で行うことができる。
の３位のカルボキシル基及び８位のヒドロキシル基は、
最終生成物を製造するまで保護基で保護したままであ
る。脱保護は、最終生成物の分子の他の部分が崩壊する
ような苛酷な方法を避けるために、注意しながら慣習的
な方法で行うことができる。
【００２８】上記の定義に関して、アルキルは直鎖また
は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。ヘテロ原子は原
則として独立に選択されたＮ，Ｓ，またはＯを意味す
る。ヘテロアリールは、Ｒx 基に関して、特定の及び限
定した意味を有しており、ここでは単環式として定義す
る。この単環式ヘテロアリールは少なくとも１個の窒素
原子を有しており、そして更に多くて１個の酸素または
イオウヘテロ原子が任意に存在している必要がある。こ
の型のヘテロアリール類はピロール及びピリジン（１個
のＮ）；オキサゾール、チアゾールまたはオキサジン
（１個のＮ＋１個のＯまたは１個のＳ）である。更に窒
素原子が第一番目の窒素及び酸素またはイオウと一緒に
存在する場合、例えばチアジアゾール（２個のＮ＋１個
のＳ）を与え、好ましいヘテロアリール類はヘテロ原子
が１個以上の場合窒素原子のみが存在するものである。
これらの典型例は、ピラゾール、イミダゾール、ピリミ
ジン及びピラジン（２個のＮ）及びトリアジン（３個の
Ｎ）である。Ｒx のヘテロアリール基は常に上で定義し
たＲq により任意に単置換されており、置換は１個の炭
素原子または１個のヘテロ原子上であるが、後者の場合
ある置換基の選択は適当ではない。
は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。ヘテロ原子は原
則として独立に選択されたＮ，Ｓ，またはＯを意味す
る。ヘテロアリールは、Ｒx 基に関して、特定の及び限
定した意味を有しており、ここでは単環式として定義す
る。この単環式ヘテロアリールは少なくとも１個の窒素
原子を有しており、そして更に多くて１個の酸素または
イオウヘテロ原子が任意に存在している必要がある。こ
の型のヘテロアリール類はピロール及びピリジン（１個
のＮ）；オキサゾール、チアゾールまたはオキサジン
（１個のＮ＋１個のＯまたは１個のＳ）である。更に窒
素原子が第一番目の窒素及び酸素またはイオウと一緒に
存在する場合、例えばチアジアゾール（２個のＮ＋１個
のＳ）を与え、好ましいヘテロアリール類はヘテロ原子
が１個以上の場合窒素原子のみが存在するものである。
これらの典型例は、ピラゾール、イミダゾール、ピリミ
ジン及びピラジン（２個のＮ）及びトリアジン（３個の
Ｎ）である。Ｒx のヘテロアリール基は常に上で定義し
たＲq により任意に単置換されており、置換は１個の炭
素原子または１個のヘテロ原子上であるが、後者の場合
ある置換基の選択は適当ではない。
【００２９】表Ｉに示したものは本発明の特定化合物で
ある。この表において、キラル中心を含むＲ2 （例え
ば、−CH(F)CH3及び−CH(OH)CH3 ）を有する化合物は
（Ｒ）配置である。
ある。この表において、キラル中心を含むＲ2 （例え
ば、−CH(F)CH3及び−CH(OH)CH3 ）を有する化合物は
（Ｒ）配置である。
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【００３０】本発明のカルバペネム化合物は、動物及び
ヒト患者に於て細菌感染症の治療にこれ自体で、またそ
の医薬的に使用し得る塩及びエステル形として有用であ
る。“医薬的に使用し得るエステル又は塩”は薬化学者
に明白である本発明の化合物の塩及びエステル形、即ち
無毒で且つ該化合物の薬物動態特性、美味性、吸収、分
配、代謝及び排出に良好に影響するものを意味する。選
択にも重要である実際上更に実施し易い他の要因は原材
料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び
得られたかさ薬剤の流動性である。医薬組成物は有効成
分から医薬的に使用し得る担体と混合して得ることが都
合が良い。従って本発明はまた有効成分として本発明の
新規なカルバペネム化合物を使用する抗菌剤組成物に関
する。
ヒト患者に於て細菌感染症の治療にこれ自体で、またそ
の医薬的に使用し得る塩及びエステル形として有用であ
る。“医薬的に使用し得るエステル又は塩”は薬化学者
に明白である本発明の化合物の塩及びエステル形、即ち
無毒で且つ該化合物の薬物動態特性、美味性、吸収、分
配、代謝及び排出に良好に影響するものを意味する。選
択にも重要である実際上更に実施し易い他の要因は原材
料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び
得られたかさ薬剤の流動性である。医薬組成物は有効成
分から医薬的に使用し得る担体と混合して得ることが都
合が良い。従って本発明はまた有効成分として本発明の
新規なカルバペネム化合物を使用する抗菌剤組成物に関
する。
【００３１】上述した医薬的に使用し得る塩は−ＣＯＯ
Ｍの形を用いることができる。Ｍはアルカリ金属カチオ
ン、例えばナトリウム又はカリウムであることができ
る。Ｍとして他の医薬的に使用し得るカチオンはカルシ
ウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム又はアルキル
アンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒ
ドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロ
アンモニウム等であることができる。
Ｍの形を用いることができる。Ｍはアルカリ金属カチオ
ン、例えばナトリウム又はカリウムであることができ
る。Ｍとして他の医薬的に使用し得るカチオンはカルシ
ウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム又はアルキル
アンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウ
ム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒ
ドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロ
アンモニウム等であることができる。
【００３２】上記に示した医薬上容認される塩には無毒
性の酸の付加塩も含まれる。したがって、式Ｉの化合物
は無機または有機酸から由来する塩の形で使用すること
ができる。そのような塩類の中には以下のものが含まれ
る：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸
塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二
グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、
フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、
半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸
塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ
ルプロピン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩及びウンデカン酸塩。
性の酸の付加塩も含まれる。したがって、式Ｉの化合物
は無機または有機酸から由来する塩の形で使用すること
ができる。そのような塩類の中には以下のものが含まれ
る：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸
塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二
グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、
フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、
半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨー化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸
塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ
ルプロピン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【００３３】本発明の新規なカルバペネム化合物の医薬
的に使用し得るエステルは薬化学者に容易に明白である
ようなものであり、例えば米国特許第４，３０９，４３
８号、第９欄６１行〜第１２欄５行に詳細に記載される
ものを含む。このような医薬的に使用し得るエステルに
はピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリ
ジル、インダニル及びメトキシメチルのような生理学的
条件下で加水分解されるもの及び米国特許第４，４７
９，９４７号で詳細に記載されるものが含まれる。
的に使用し得るエステルは薬化学者に容易に明白である
ようなものであり、例えば米国特許第４，３０９，４３
８号、第９欄６１行〜第１２欄５行に詳細に記載される
ものを含む。このような医薬的に使用し得るエステルに
はピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリ
ジル、インダニル及びメトキシメチルのような生理学的
条件下で加水分解されるもの及び米国特許第４，４７
９，９４７号で詳細に記載されるものが含まれる。
【００３４】本発明の新規なカルバペネム化合物はＣＯ
ＯＭ（Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保護基であ
る）の形を用いることができる。このような通常の保護
基は上述の合成操作中カルボキシル基を保護的に閉塞す
るために用いられる既知のエステル基からなる。これら
の通常の保護基は容易に除去可能であり、即ち所望され
る場合分子の残りの部分の分解又は破壊を引き起こさな
い方法で除去することができる。このような方法には化
学的及び酵素的加水分解、緩和な条件下での化学還元ま
たは酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求核基による
処理及び接触水素添加がある。このようなエステル保護
基の具体例としてはベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジ
ル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリクロ
ロエチル、トリメチルシリル、フェナシル、ｐ−メトキ
シベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピ
リジルメチル及びメチル、エチル又はｔ−ブチルのよう
なＣ1 −Ｃ6 アルキルがある。
ＯＭ（Ｍは容易に除去可能なカルボキシル保護基であ
る）の形を用いることができる。このような通常の保護
基は上述の合成操作中カルボキシル基を保護的に閉塞す
るために用いられる既知のエステル基からなる。これら
の通常の保護基は容易に除去可能であり、即ち所望され
る場合分子の残りの部分の分解又は破壊を引き起こさな
い方法で除去することができる。このような方法には化
学的及び酵素的加水分解、緩和な条件下での化学還元ま
たは酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求核基による
処理及び接触水素添加がある。このようなエステル保護
基の具体例としてはベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジ
ル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリクロ
ロエチル、トリメチルシリル、フェナシル、ｐ−メトキ
シベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピ
リジルメチル及びメチル、エチル又はｔ−ブチルのよう
なＣ1 −Ｃ6 アルキルがある。
【００３５】本発明の化合物は種々のグラム陽性菌及び
これ程ではないがグラム陰性菌に有効な価値のある抗菌
剤であり、従ってヒト及び動物薬として有用性が見い出
される。本発明の抗菌剤は医薬としての使用に限定され
ず、工業のあらゆる面で、例えば動物飼料の添加物とし
て、食品の保存に、感染防止に、及び細菌の生育阻止が
望まれる他の工業の系で使用することが可能である。例
えば、医用及び歯科用器具上での有害な細菌の増殖を抑
え殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌剤
として例えば有害な細菌の増殖を抑えるために水性塗料
中や製紙の白水へ抗菌剤の濃度が０．１〜１００ppm の
範囲となるように水性組成物中に添加する。
これ程ではないがグラム陰性菌に有効な価値のある抗菌
剤であり、従ってヒト及び動物薬として有用性が見い出
される。本発明の抗菌剤は医薬としての使用に限定され
ず、工業のあらゆる面で、例えば動物飼料の添加物とし
て、食品の保存に、感染防止に、及び細菌の生育阻止が
望まれる他の工業の系で使用することが可能である。例
えば、医用及び歯科用器具上での有害な細菌の増殖を抑
え殺菌するために、及び工業面へ応用するための殺菌剤
として例えば有害な細菌の増殖を抑えるために水性塗料
中や製紙の白水へ抗菌剤の濃度が０．１〜１００ppm の
範囲となるように水性組成物中に添加する。
【００３６】本発明の化合物は種々の医薬製剤中に使用
することができる。これらはカプセル、粉末、溶液又は
懸濁液として使用することができる。これらは種々の方
法で投与することができ、主な方法としては局所的又は
非経口的注射（静脈又は筋肉内）による投与があげられ
る。
することができる。これらはカプセル、粉末、溶液又は
懸濁液として使用することができる。これらは種々の方
法で投与することができ、主な方法としては局所的又は
非経口的注射（静脈又は筋肉内）による投与があげられ
る。
【００３７】好ましい投与経路である注射用組成物はア
ンプル又は多回投与用の容器に入れた投薬単位型として
調製することができる。この組成物は懸濁液剤、液剤又
は油性又は水性賦形剤中乳剤の型にすることができ、調
合用薬剤を含有することができる。また有効成分を粉末
にしておき、投与時に適当な賦形剤、例えば滅菌水で再
構成することもできる。局所用は軟膏、クリーム剤、ロ
ーション剤、塗布剤又は散剤として親水性又は疎水性基
剤中に調合することができる。
ンプル又は多回投与用の容器に入れた投薬単位型として
調製することができる。この組成物は懸濁液剤、液剤又
は油性又は水性賦形剤中乳剤の型にすることができ、調
合用薬剤を含有することができる。また有効成分を粉末
にしておき、投与時に適当な賦形剤、例えば滅菌水で再
構成することもできる。局所用は軟膏、クリーム剤、ロ
ーション剤、塗布剤又は散剤として親水性又は疎水性基
剤中に調合することができる。
【００３８】投与量は大部分治療すべき対象の症状や体
重並びに投与方法や回数にかなり依存するが、注射によ
る非経口方法が一般的な感染に対して好ましい。しかし
ながら、このような事柄は抗菌剤業界に於て周知の治療
法の原則に従う医者の基礎的な裁量に任されている。感
染の種類及び治療を受ける個人差を別にして、正確な投
薬量に影響するもう１つの要因は選択する本発明の化合
物の分子量である。
重並びに投与方法や回数にかなり依存するが、注射によ
る非経口方法が一般的な感染に対して好ましい。しかし
ながら、このような事柄は抗菌剤業界に於て周知の治療
法の原則に従う医者の基礎的な裁量に任されている。感
染の種類及び治療を受ける個人差を別にして、正確な投
薬量に影響するもう１つの要因は選択する本発明の化合
物の分子量である。
【００３９】ヒトへの投与用の組成物は単位投薬量当た
り、液状又は固体を問わず、０．１〜９９％、好ましく
は約１０〜６０％の範囲の有効物質を含有することがで
きる。組成物は一般に約１５〜１５００mgの有効成分を
含有するが、一般には約２５０〜１０００mgの範囲の投
薬量を採用することが好ましい。非経口投与の場合、投
薬単位は通常滅菌水に純粋な化合物Ｉを溶かしたものあ
るいは溶液用を意図した可溶性粉末とする。
り、液状又は固体を問わず、０．１〜９９％、好ましく
は約１０〜６０％の範囲の有効物質を含有することがで
きる。組成物は一般に約１５〜１５００mgの有効成分を
含有するが、一般には約２５０〜１０００mgの範囲の投
薬量を採用することが好ましい。非経口投与の場合、投
薬単位は通常滅菌水に純粋な化合物Ｉを溶かしたものあ
るいは溶液用を意図した可溶性粉末とする。
【００４０】式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法は静
脈内注入、静脈内ボラス又は筋肉内注射による非経口で
ある。成人に対して体重１kg当たり式Ｉの抗菌化合物５
〜５０mgを１日２、３又は４回投与することが好まし
い。好ましい投薬量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１０００mg
を１日２回（b.i.d.) 、３回（t.i.d.) 又は４回（q.i.
d.) 投与される。更に詳細には軽度の感染症に対しては
投与量２５０mg t.i.d. 又は q.i.d. が勧められる。非
常に感受性のあるグラム陽性菌に対する中度の感染症に
対しては投与量５００mg t.i.d. 又は q.i.d. が勧めら
れる。抗生物質に感受性のある上限にある菌に対する重
度の生命に危険のある感染に対しては投与量１００mg
t.i.d.又はq.i.d. が勧められる。子供に対しては体重
１kg当たり５〜２５mgの投与量が１日２、３又は４回投
与されるのが好ましく、通常投与量１０mg／kg t.i.d.
又は q.i.d. が勧められる。
脈内注入、静脈内ボラス又は筋肉内注射による非経口で
ある。成人に対して体重１kg当たり式Ｉの抗菌化合物５
〜５０mgを１日２、３又は４回投与することが好まし
い。好ましい投薬量は式Ｉの抗菌剤２５０〜１０００mg
を１日２回（b.i.d.) 、３回（t.i.d.) 又は４回（q.i.
d.) 投与される。更に詳細には軽度の感染症に対しては
投与量２５０mg t.i.d. 又は q.i.d. が勧められる。非
常に感受性のあるグラム陽性菌に対する中度の感染症に
対しては投与量５００mg t.i.d. 又は q.i.d. が勧めら
れる。抗生物質に感受性のある上限にある菌に対する重
度の生命に危険のある感染に対しては投与量１００mg
t.i.d.又はq.i.d. が勧められる。子供に対しては体重
１kg当たり５〜２５mgの投与量が１日２、３又は４回投
与されるのが好ましく、通常投与量１０mg／kg t.i.d.
又は q.i.d. が勧められる。
【００４１】式Ｉの抗菌化合物はカルバペネム類又は１
−カルバデチアペネム類として知らる広範囲の種類のも
のである。天然のカルバペネム類はデヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素による攻撃に対して
感受性がある。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤
の効力を低下させることができる。他方本発明の化合物
はこのような攻撃を受けることが著しく少なく、従って
ＤＨＰ阻害剤の使用を必要としなくてもよい。ＤＨＰ阻
害剤及びカルバペネム抗菌剤との使用は先行技術に開示
されている〔１９７９年７月２４日に出願された欧州特
許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１
４号）及び１９８２年８月９日に出願された同第８２１
０７１７４．３号（公告第００７２０１４号）参照〕。
−カルバデチアペネム類として知らる広範囲の種類のも
のである。天然のカルバペネム類はデヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎酵素による攻撃に対して
感受性がある。この攻撃又は分解はカルバペネム抗菌剤
の効力を低下させることができる。他方本発明の化合物
はこのような攻撃を受けることが著しく少なく、従って
ＤＨＰ阻害剤の使用を必要としなくてもよい。ＤＨＰ阻
害剤及びカルバペネム抗菌剤との使用は先行技術に開示
されている〔１９７９年７月２４日に出願された欧州特
許出願第７９１０２６１６．４号（特許第０００７６１
４号）及び１９８２年８月９日に出願された同第８２１
０７１７４．３号（公告第００７２０１４号）参照〕。
【００４２】ＤＨＰ阻害が望ましいか又は必要とする場
合、本発明の化合物は前述の特許及び公告された出願に
記載される適当なＤＨＰ阻害剤と併用することができ
る。引用した欧州特許出願は（１）本発明のカルバペネ
ム類のＤＨＰ感受性を定量する方法を定義し、そして
（２）適当な阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示す
る。併用組成物中式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい
重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害剤は７−
（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
合、本発明の化合物は前述の特許及び公告された出願に
記載される適当なＤＨＰ阻害剤と併用することができ
る。引用した欧州特許出願は（１）本発明のカルバペネ
ム類のＤＨＰ感受性を定量する方法を定義し、そして
（２）適当な阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示す
る。併用組成物中式Ｉ化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい
重量比は約１：１である。好ましいＤＨＰ阻害剤は７−
（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−ヘプテン酸又はその有用な塩である。
【００４３】本発明は以下の実施例を参照することで更
に定義されるが、実施例は例示しているのであって限定
するものではない。全ての温度は摂氏温度である。出発物質合成
に定義されるが、実施例は例示しているのであって限定
するものではない。全ての温度は摂氏温度である。出発物質合成
【化４６】 ３−ブロモフェニルホウ酸 窒素下−７８℃で激しく攪拌されている無水エーテル５
００ml中ｍ−ジブロモベンゼン溶液２５ｇ（０．１０６
Ｍ）にＮ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（４４ml；０．
１１Ｍ）を１５分かけて滴下した。１０分間以上の攪拌
の後、無水エーテル２００ml中トリイソプロピルボレー
ト２５．３ml（０．１１Ｍ）を２０分かけて滴下した。
それから冷浴を取り除き、攪拌溶液を約２時間かけて室
温まで暖まるように放置した。少量の固体が分離され
た。室温での１５分以上の攪拌の後、氷冷された８％水
性塩酸１５０mlを注意深く加え、攪拌を１５分間続け
た。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液１００ml
で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を除去し、粗生成物約３０ｇを半固体として得た。こ
れをヘキサン１５０mlと共によく振盪した。固体を濾別
しヘキサン２５mlで２回洗浄した。得られたつややかな
固体（６．５ｇ、約１６０℃で軟化した後のm.p.１７８
−１７９℃）を少量の不純物を含む３−ブロモフェニル
ホウ酸として用いた。ヘキサンの濾液を濃縮し、残渣を
石油エーテル１５０ml（３０−６０℃）でよく攪拌し
た。１７８．３−１７９℃で溶融する得られた固体４．
４ｇが求めていた３−ブロモフェニルホウ酸であった。 ＮＭＲ：７．３８−７．４６；７．７０−７．８０；
８．１−８．１８；８．３１（芳香族性Ｈ）
００ml中ｍ−ジブロモベンゼン溶液２５ｇ（０．１０６
Ｍ）にＮ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（４４ml；０．
１１Ｍ）を１５分かけて滴下した。１０分間以上の攪拌
の後、無水エーテル２００ml中トリイソプロピルボレー
ト２５．３ml（０．１１Ｍ）を２０分かけて滴下した。
それから冷浴を取り除き、攪拌溶液を約２時間かけて室
温まで暖まるように放置した。少量の固体が分離され
た。室温での１５分以上の攪拌の後、氷冷された８％水
性塩酸１５０mlを注意深く加え、攪拌を１５分間続け
た。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液１００ml
で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を除去し、粗生成物約３０ｇを半固体として得た。こ
れをヘキサン１５０mlと共によく振盪した。固体を濾別
しヘキサン２５mlで２回洗浄した。得られたつややかな
固体（６．５ｇ、約１６０℃で軟化した後のm.p.１７８
−１７９℃）を少量の不純物を含む３−ブロモフェニル
ホウ酸として用いた。ヘキサンの濾液を濃縮し、残渣を
石油エーテル１５０ml（３０−６０℃）でよく攪拌し
た。１７８．３−１７９℃で溶融する得られた固体４．
４ｇが求めていた３−ブロモフェニルホウ酸であった。 ＮＭＲ：７．３８−７．４６；７．７０−７．８０；
８．１−８．１８；８．３１（芳香族性Ｈ）
【００４４】
【化４７】 ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジン テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム１
５３mg（０．１３５mM）をトルエン９ml中３−ブロモピ
リジン（０．４３４ml；４．５mM）の攪拌溶液に加え
た。得られた溶液を室温窒素下で１０分間攪拌した。２
Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液５ml（１０mM）次いで無水エ
タノール２．５ml中３−ブロモフェニルホウ酸１ｇ（５
mM）溶液を加えた。この不均一反応混合物を窒素下８０
℃で２０分間激しく攪拌し、冷却し、塩化メチレン２５
mlで希釈し、濃アンモニア０．５mlを含む２Ｍ水性炭酸
ナトリウム溶液５mlで二回洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し続いてエーテ
ル：石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲル上で精
製し、３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンを３５％
収率で、約２mm下で１４０−１４２℃で沸騰する無色の
液体として得た。 ＮＭＲ：７．２５−７．９０（芳香族性Ｈ）；８．６３
及び８．８２（ピリジンの窒素に対するＨα） ＭＳ：Ｍ+ ＝２３４
５３mg（０．１３５mM）をトルエン９ml中３−ブロモピ
リジン（０．４３４ml；４．５mM）の攪拌溶液に加え
た。得られた溶液を室温窒素下で１０分間攪拌した。２
Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液５ml（１０mM）次いで無水エ
タノール２．５ml中３−ブロモフェニルホウ酸１ｇ（５
mM）溶液を加えた。この不均一反応混合物を窒素下８０
℃で２０分間激しく攪拌し、冷却し、塩化メチレン２５
mlで希釈し、濃アンモニア０．５mlを含む２Ｍ水性炭酸
ナトリウム溶液５mlで二回洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し続いてエーテ
ル：石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲル上で精
製し、３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンを３５％
収率で、約２mm下で１４０−１４２℃で沸騰する無色の
液体として得た。 ＮＭＲ：７．２５−７．９０（芳香族性Ｈ）；８．６３
及び８．８２（ピリジンの窒素に対するＨα） ＭＳ：Ｍ+ ＝２３４
【００４５】
【化４８】 ３−（３′−ブロモフェニル）キノリン ３−ブロモピリジンの代わりに３−ブロモキノリンを使
用して上述のようにして本キノリン化合物を調製した。
４２％の収率であった。 ＮＭＲ：９．１（キノリンの窒素に対するＨα）；７．
２３−８．２７（芳香族性Ｈ）
用して上述のようにして本キノリン化合物を調製した。
４２％の収率であった。 ＮＭＲ：９．１（キノリンの窒素に対するＨα）；７．
２３−８．２７（芳香族性Ｈ）
【００４６】
【化４９】 ３−（５′−ブロモピリジル）ジエチルボラン ３，５−ジブロモピリジン７．１１ｇ（３０mmol) を−
７８℃で激しく攪拌しているエーテル１５０mlに加え
た。５分後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．８
Ｍ）１２．６mlをゆっくりと加えた。反応物は蜂蜜黄色
に着色した。３０分後、１ＭＴＨＦ中ジメチルメトキシ
ボラン６３ml（６３mmol、２．１当量）をゆっくりと加
え、反応物を室温までゆっくりと暖まるに任せ、そして
一晩攪拌した。白色の固体が沈殿し、それを濾過にて集
めた｛（ａ）とする｝。収量は２．９５ｇでＮＭＲ（２
００MHz、ＣＤＣｌ3 ）は非常に清浄に見えた。濾液は
酢酸エチルと飽和ＮａＣｌに分配した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、褐色残渣固体にまで濃縮した。Ｅｔ2
Ｏで摩砕し、濾過して１．５１ｇを得た｛（ｂ）とす
る。｝２００ＭＨｚのＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）は良好を示
した。収率（ａ）＋（ｂ）＝４．４６ｇ（１９．７４mm
ol) で６６％収率であった。第３クラップは（ｂ）の濾
液から得られ０．５３mgであった。ＴＬＣ（ヘキサン）
は原点に弱いＵＶスポットである。 ＮＭＲ：０．４−０．７２（BCH2CH3)；７．４８、７．
９１及び８．１３（ピリジンのＨ）
７８℃で激しく攪拌しているエーテル１５０mlに加え
た。５分後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．８
Ｍ）１２．６mlをゆっくりと加えた。反応物は蜂蜜黄色
に着色した。３０分後、１ＭＴＨＦ中ジメチルメトキシ
ボラン６３ml（６３mmol、２．１当量）をゆっくりと加
え、反応物を室温までゆっくりと暖まるに任せ、そして
一晩攪拌した。白色の固体が沈殿し、それを濾過にて集
めた｛（ａ）とする｝。収量は２．９５ｇでＮＭＲ（２
００MHz、ＣＤＣｌ3 ）は非常に清浄に見えた。濾液は
酢酸エチルと飽和ＮａＣｌに分配した。有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、褐色残渣固体にまで濃縮した。Ｅｔ2
Ｏで摩砕し、濾過して１．５１ｇを得た｛（ｂ）とす
る。｝２００ＭＨｚのＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）は良好を示
した。収率（ａ）＋（ｂ）＝４．４６ｇ（１９．７４mm
ol) で６６％収率であった。第３クラップは（ｂ）の濾
液から得られ０．５３mgであった。ＴＬＣ（ヘキサン）
は原点に弱いＵＶスポットである。 ＮＭＲ：０．４−０．７２（BCH2CH3)；７．４８、７．
９１及び８．１３（ピリジンのＨ）
【００４７】
【化５０】 ３−（３′，５′−ジブロモフェニル）ピリジン テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム９
１５mg（０．７５mM）を、窒素下室温で攪拌している、
無水テトラヒドロフラン７５ml中１，３，５−トリブロ
モベンゼン（６．３ｇ；２０mM）溶液に加えた。５分間
の攪拌の後、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
４８３mg（１．５mM）を、更に粉末水酸化カリウム２．
５２ｇ（４５mM）及び３−ピリジルジメチルボラン２．
２ｇ（１５mM）をこの順で加えた。得られた反応混合物
を２時間加熱還流し、冷却し、エチルアセテート１００
mlで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液２５mlで１０回洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去
し、溶媒として酢酸エチル：ヘキサンの２：３混合物を
用いたシリカゲル上での精製により、３−（３′，５′
−ジブロモフェニル）ピリジン１．９ｇを、約１mmで１
３７−１３９℃で沸騰する無色の油状物として得、ゆっ
くりとガラス状固体になった。 ＮＭＥδ：７．３６−７．４３；７．７８−７．８６；
８．６４及び８．７８（ピリジン）７．７２及び７．７
８−７．８６（フェニルのＨ）
１５mg（０．７５mM）を、窒素下室温で攪拌している、
無水テトラヒドロフラン７５ml中１，３，５−トリブロ
モベンゼン（６．３ｇ；２０mM）溶液に加えた。５分間
の攪拌の後、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
４８３mg（１．５mM）を、更に粉末水酸化カリウム２．
５２ｇ（４５mM）及び３−ピリジルジメチルボラン２．
２ｇ（１５mM）をこの順で加えた。得られた反応混合物
を２時間加熱還流し、冷却し、エチルアセテート１００
mlで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液２５mlで１０回洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去
し、溶媒として酢酸エチル：ヘキサンの２：３混合物を
用いたシリカゲル上での精製により、３−（３′，５′
−ジブロモフェニル）ピリジン１．９ｇを、約１mmで１
３７−１３９℃で沸騰する無色の油状物として得、ゆっ
くりとガラス状固体になった。 ＮＭＥδ：７．３６−７．４３；７．７８−７．８６；
８．６４及び８．７８（ピリジン）７．７２及び７．７
８−７．８６（フェニルのＨ）
【００４８】
【化５１】 ３−ブロモ−５−（３′−ヨードフェニル）ピリジン 本ピリジン化合物を、１，３−ジヨードベンゼン及び３
−（５−ブロモ）ピリジルジエチルボランを用いて、上
述のように調製した。 ＮＭＲ：８．６９及び８．７１（ピリジンの窒素に対す
るＨα）７．０−８．０（芳香族性Ｈ）。
−（５−ブロモ）ピリジルジエチルボランを用いて、上
述のように調製した。 ＮＭＲ：８．６９及び８．７１（ピリジンの窒素に対す
るＨα）７．０−８．０（芳香族性Ｈ）。
【００４９】
【化５２】 ３−メチルチオ−５−（３′−ブロモフェニル）ピリジ
ン 本ピリジン化合物が１，３−ジブロモベンゼン及び３−
（５−メチルチオ）ピリジルジエチルボランから同様に
得られた。 ＮＭＲ：２．５６（ＳＣＨ3 ，ｓ）；８．５１及び８．
５５（ピリジンの窒素に対するＨα）７．２６−７．７
（芳香族性Ｈ）。
ン 本ピリジン化合物が１，３−ジブロモベンゼン及び３−
（５−メチルチオ）ピリジルジエチルボランから同様に
得られた。 ＮＭＲ：２．５６（ＳＣＨ3 ，ｓ）；８．５１及び８．
５５（ピリジンの窒素に対するＨα）７．２６−７．７
（芳香族性Ｈ）。
【００５０】
【化５３】 ３−〔〔（３′−ブロモ）−（５′−クロロ）〕フェニ
ル〕ピリジン： このピリジンは、前記と同様にして３，５−ジブロモク
ロロベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから製造
した。 ＮＭＲ：８．６５及び８．８（ピリジン窒素へのＨα）
７．３２−７．６６（芳香族性Ｈ）。
ル〕ピリジン： このピリジンは、前記と同様にして３，５−ジブロモク
ロロベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから製造
した。 ＮＭＲ：８．６５及び８．８（ピリジン窒素へのＨα）
７．３２−７．６６（芳香族性Ｈ）。
【００５１】
【化５４】 ３−〔〔（３′−ブロモ）−（５′−フルオロ）〕フェ
ニル〕ピリジン： このピリジンは、前記と同様にして３，５−ジブロモ−
フルオロベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから
製造した。 ＮＭＲ：８．６２及び８．７７（ピリジン窒素へのＨ
α）７．１４−７．８２（芳香族性Ｈ）。
ニル〕ピリジン： このピリジンは、前記と同様にして３，５−ジブロモ−
フルオロベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから
製造した。 ＮＭＲ：８．６２及び８．７７（ピリジン窒素へのＨ
α）７．１４−７．８２（芳香族性Ｈ）。
【００５２】
【化５５】 ３−（３′，５′−ジヨードフェニル）ピリジン： このピリジンは、前記と同様にして１，３，５−トリヨ
ードベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから製造
した。
ードベンゼンと３−ピリジルジエチルボランとから製造
した。
【００５３】
【化５６】 ３−〔〔（３′−ブロモ）−（５′−メチルチオ）〕フ
ェニル〕ピリジン： ３，５−ジブロモチオアニソール（２当量）と３−ピリ
ジルジエチルボラン（１当量）とから、同様にして３−
〔〔（３′−ブロモ）−（５′−メチルチオ）〕フェニ
ル〕ピリジンを油状物として５５％収量で得た。 ＮＭＲ ＳＣＨ3 ：２．５４（ｓ）；７．２５−８．８
４（芳香族性Ｈ）。
ェニル〕ピリジン： ３，５−ジブロモチオアニソール（２当量）と３−ピリ
ジルジエチルボラン（１当量）とから、同様にして３−
〔〔（３′−ブロモ）−（５′−メチルチオ）〕フェニ
ル〕ピリジンを油状物として５５％収量で得た。 ＮＭＲ ＳＣＨ3 ：２．５４（ｓ）；７．２５−８．８
４（芳香族性Ｈ）。
【００５４】
【化５７】 ３，５−ジブロモチオアニソール： ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４２ml；０．１０
５Ｍ）を、無水エーテルの１．６リットルと無水テトラ
ヒドロフラン４００mlとの中の１，３，５−トリブロモ
ベンゼン（３１．５グラム；０．１Ｍ）の激しく攪拌し
ている懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃において２５
分間にわたって添加した。この混合物を３０分間攪拌し
た後に、ジメチルジスルフィドの２当量を滴下した。得
られた混合物を、室温において一晩攪拌した。飽和食塩
水の１５０mlを注意深く添加した。有機相を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去して、粗生
成物を得た。これを、溶剤としてヘキサンを使用してシ
リカゲル上で精製した。目的物を単離し、約１mmにおい
て１０７〜１１０℃で蒸留して、無色の液体として３，
５−ジブロモチオアニソールの１８グラムを得た。これ
を放置すると、ゆっくりと結晶化した。 ＮＭＲ：２．４９（ＳＣＨ3 ，ｓ）；７．３及び７．４
３（芳香族性Ｈ）。
５Ｍ）を、無水エーテルの１．６リットルと無水テトラ
ヒドロフラン４００mlとの中の１，３，５−トリブロモ
ベンゼン（３１．５グラム；０．１Ｍ）の激しく攪拌し
ている懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃において２５
分間にわたって添加した。この混合物を３０分間攪拌し
た後に、ジメチルジスルフィドの２当量を滴下した。得
られた混合物を、室温において一晩攪拌した。飽和食塩
水の１５０mlを注意深く添加した。有機相を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を除去して、粗生
成物を得た。これを、溶剤としてヘキサンを使用してシ
リカゲル上で精製した。目的物を単離し、約１mmにおい
て１０７〜１１０℃で蒸留して、無色の液体として３，
５−ジブロモチオアニソールの１８グラムを得た。これ
を放置すると、ゆっくりと結晶化した。 ＮＭＲ：２．４９（ＳＣＨ3 ，ｓ）；７．３及び７．４
３（芳香族性Ｈ）。
【００５５】Ｍ−ブロモフエナシルブロマイド： アセトフエノンをフエナシルブロマイドに変換するCowp
erおよびDavidsonの方法（Org. Syn. Coll, 第２巻、第
４８０−１頁（１９４３）の方法と同様な方法で、ｍ−
ブロモアセトフエノン（５ｇ、２５mmol) をｍ−ブロモ
フエナシルブロマイドに変換した。反応は０℃において
始めたが、加えた臭素の脱色（反応）を達成するために
反応混合物を周囲温度に暖めた。水流アスピレーターを
用いて溶剤とＨＢｒとを除去した後、油状残渣をＥｔ2
ＯとＨ2 Ｏとに分配した。次に、有機層を食塩水で洗浄
し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。次の反応に用い
るのに充分な純度である。この粗生成物の一部を、（ヘ
キサン中の１０％ CH2Cl2 を用いて溶離する）シリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけ、精製された画分を（ヘキ
サンで）再結晶して、第一回目の生成物としてｍ−ブロ
モフエナシルブロマイド（２ｇ、白色針状結晶、２９％
収率）と第二回目の生成物としてｍ−ブロモフエナシル
ブロマイド（１．１ｇ、１６％収率）とを得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．４２
（ｓ，CH2Br ）：７．３９、７．５５、７．８２及び
８．１２（４−ｍ，４芳香族性Ｈ）。
erおよびDavidsonの方法（Org. Syn. Coll, 第２巻、第
４８０−１頁（１９４３）の方法と同様な方法で、ｍ−
ブロモアセトフエノン（５ｇ、２５mmol) をｍ−ブロモ
フエナシルブロマイドに変換した。反応は０℃において
始めたが、加えた臭素の脱色（反応）を達成するために
反応混合物を周囲温度に暖めた。水流アスピレーターを
用いて溶剤とＨＢｒとを除去した後、油状残渣をＥｔ2
ＯとＨ2 Ｏとに分配した。次に、有機層を食塩水で洗浄
し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。次の反応に用い
るのに充分な純度である。この粗生成物の一部を、（ヘ
キサン中の１０％ CH2Cl2 を用いて溶離する）シリカゲ
ル上でクロマトグラフにかけ、精製された画分を（ヘキ
サンで）再結晶して、第一回目の生成物としてｍ−ブロ
モフエナシルブロマイド（２ｇ、白色針状結晶、２９％
収率）と第二回目の生成物としてｍ−ブロモフエナシル
ブロマイド（１．１ｇ、１６％収率）とを得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．４２
（ｓ，CH2Br ）：７．３９、７．５５、７．８２及び
８．１２（４−ｍ，４芳香族性Ｈ）。
【００５６】４−Ｍ−ブロモフェニルイミダゾール： フエナシルブロマイドの４−フェニルイミダゾールへの
変換〔Brederick H.とTheilig G. ; Chem. Ber.,第８６
巻、第８８〜９６頁（１９５３年）〕と同様な方法で、
ｍ−ブロモフエナシルブロマイド（２ｇ、７．２mmol)
を４−ｍ−ブロモフェニルイミダゾールに変換した。仕
上げ処理した黄褐色の沈殿をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、溶
液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、再度濃縮して粗生成物（９２
２mg）を得た。その一部分をＣＨ2 Ｃｌ2 から再結晶し
て、純粋な４−ｍ−ブロモフェニルイミダゾールを得
た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．２
２、７．３９、７．７０（３ｍ，フェニルＨ，イミダゾ
ールのＨ5 ）；７．９２（幅広いｓ，イミダゾールのＨ
2 ）。
変換〔Brederick H.とTheilig G. ; Chem. Ber.,第８６
巻、第８８〜９６頁（１９５３年）〕と同様な方法で、
ｍ−ブロモフエナシルブロマイド（２ｇ、７．２mmol)
を４−ｍ−ブロモフェニルイミダゾールに変換した。仕
上げ処理した黄褐色の沈殿をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解し、溶
液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、再度濃縮して粗生成物（９２
２mg）を得た。その一部分をＣＨ2 Ｃｌ2 から再結晶し
て、純粋な４−ｍ−ブロモフェニルイミダゾールを得
た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．２
２、７．３９、７．７０（３ｍ，フェニルＨ，イミダゾ
ールのＨ5 ）；７．９２（幅広いｓ，イミダゾールのＨ
2 ）。
【００５７】４−Ｍ−ブロモフェニル−１−メチルイミ
ダゾール： Hazeldine らの方法〔J. Chem. Soc.,第１２５巻、第１
４３１〜４１頁（１９２４年）〕を用いて、硫酸ジメチ
ル（１４５μｌ、１．５３mmol) と４−ｍ−ブロモフェ
ニルイミダゾール（３４１mg、１．５４mmol) との混合
物を、反応混合物が非常に粘稠になるまで、窒素雰囲気
下において攪拌した。トルエン（１５０μｌ）を加え、
混合物は１００℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却し
た後、水（５ml）を加え、ＮａＯＨ溶液を用いて反応混
合物のpHを９にした。次に、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出（２×
１０ml）した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4 ）、真空中で濃縮して、出発原料との混合物であ
る粗生成物２６２ｇを得た。２つの１０００μシリカゲ
ルＧＦプレート上の分取用ＴＬＣを用いて（ＣＨ
2Ｃｌ2 中５％ＭｅＯＨで溶離し、ＣＨ2 Ｃｌ2 中１０
％ＭｅＯＨを用いて抽出した）精製して、生成物４−ｍ
−ブロモフェニル−１−メチルイミダゾール（１２１m
g、３３％収率）を極めて小さいポーラーバンドとして
得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．７２
（ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ）、７．１７−７．３６（ｍ，３−フ
ェニルＨ）、７．４６（幅広いｓ，１−イミダゾール
Ｈ）、７．６７（ｍ，１−フェニルＨ）、７．９１（幅
広いｓ，１−イミダゾールＨ）。
ダゾール： Hazeldine らの方法〔J. Chem. Soc.,第１２５巻、第１
４３１〜４１頁（１９２４年）〕を用いて、硫酸ジメチ
ル（１４５μｌ、１．５３mmol) と４−ｍ−ブロモフェ
ニルイミダゾール（３４１mg、１．５４mmol) との混合
物を、反応混合物が非常に粘稠になるまで、窒素雰囲気
下において攪拌した。トルエン（１５０μｌ）を加え、
混合物は１００℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却し
た後、水（５ml）を加え、ＮａＯＨ溶液を用いて反応混
合物のpHを９にした。次に、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出（２×
１０ml）した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4 ）、真空中で濃縮して、出発原料との混合物であ
る粗生成物２６２ｇを得た。２つの１０００μシリカゲ
ルＧＦプレート上の分取用ＴＬＣを用いて（ＣＨ
2Ｃｌ2 中５％ＭｅＯＨで溶離し、ＣＨ2 Ｃｌ2 中１０
％ＭｅＯＨを用いて抽出した）精製して、生成物４−ｍ
−ブロモフェニル−１−メチルイミダゾール（１２１m
g、３３％収率）を極めて小さいポーラーバンドとして
得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．７２
（ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ）、７．１７−７．３６（ｍ，３−フ
ェニルＨ）、７．４６（幅広いｓ，１−イミダゾール
Ｈ）、７．６７（ｍ，１−フェニルＨ）、７．９１（幅
広いｓ，１−イミダゾールＨ）。
【００５８】
【化５８】 ４−Ｍ−ブロモフェニル−３，５−ジメチルイソオキサ
ゾール： ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンの製造方法を用
いて、３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾール
〔Kochetkov, N. K. Zhurnal Obschchie Khimii 第３１
巻、第２１６７〜２１７２頁（１９６１年）〕（２．４
ｇ、１１mmol)と３−ブロモフェニルホウ酸（２．２４
ｇ、１１mmol) との反応によって、粗４−ｍ−ブロモフ
ェニル−３，５−ジメチルイソオキサゾールの３．３ｇ
を得た。シリカゲル上での迅速な濾過（ＣＨ2 Ｃｌ2 に
よる溶離）の後に、さらにこの物質を１２の１０００μ
シリカゲルＧＦプレート上の分取ＴＬＣ（１０％アセト
ン／ヘキサンによる溶剤と、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 による抽出）によって精製して、アリレート化され
たイソオキサゾールの１．２ｇを得た。０．５ｇを昇華
して（高真空下、室温〜７０℃）、分析的に純粋な物質
４０４mgを得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４
及び２．３８（２ｓ，イソオキサゾールメチル）、７．
１４−７．４８（ｍ，フェニルプロトン）。 元素分析： 計算値（Ｃ11Ｈ10ＢｒＮＯとして）； Ｃ，５２．４０； Ｈ，４．００； Br，３１．７０；
Ｎ，５．５６ 実測値 Ｃ，５２．２５； Ｈ，３．６８； Br，３１．８２；
Ｎ，５．２４
ゾール： ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンの製造方法を用
いて、３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾール
〔Kochetkov, N. K. Zhurnal Obschchie Khimii 第３１
巻、第２１６７〜２１７２頁（１９６１年）〕（２．４
ｇ、１１mmol)と３−ブロモフェニルホウ酸（２．２４
ｇ、１１mmol) との反応によって、粗４−ｍ−ブロモフ
ェニル−３，５−ジメチルイソオキサゾールの３．３ｇ
を得た。シリカゲル上での迅速な濾過（ＣＨ2 Ｃｌ2 に
よる溶離）の後に、さらにこの物質を１２の１０００μ
シリカゲルＧＦプレート上の分取ＴＬＣ（１０％アセト
ン／ヘキサンによる溶剤と、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 による抽出）によって精製して、アリレート化され
たイソオキサゾールの１．２ｇを得た。０．５ｇを昇華
して（高真空下、室温〜７０℃）、分析的に純粋な物質
４０４mgを得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４
及び２．３８（２ｓ，イソオキサゾールメチル）、７．
１４−７．４８（ｍ，フェニルプロトン）。 元素分析： 計算値（Ｃ11Ｈ10ＢｒＮＯとして）； Ｃ，５２．４０； Ｈ，４．００； Br，３１．７０；
Ｎ，５．５６ 実測値 Ｃ，５２．２５； Ｈ，３．６８； Br，３１．８２；
Ｎ，５．２４
【００５９】
【化５９】 １−メチル−４−（３′−ブロモフェニル）ピラゾー
ル： ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンの製造方法を用
いて、１−メチル−４−ヨードピラゾール〔Liljefors,
S. と Gronowitz S. Chemica Scripta,第１５巻、第１
０２〜９頁、（１９８０年）〕（１．３ｇ、６．２mmo
l) と３−ブロモフェニルホウ酸（１．２４ｇ、６．２m
mol) との反応を行なって粗４−（ｍ−ブロモフェニ
ル）−１−メチルピラゾールを得た。これをベーカーの
シリカゲルを詰めたカラムを用い、ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離
するクロマトグラフにかけた。より小さいポーラー分画
は、目的物でない不正確な結合をした生成物を含んでい
るが、その後のより極性の大きな分画は目的生成物を含
んでいる（０．８２ｇ、５６％収率）。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．９４
（ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ）；７．２０−７．４０（ｍ，フェニ
ルＨ）；７．６１及び７．７２（３Ｈ，２−ピラゾール
Ｈ及び１−フェニルＨ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ ２３８、２３６（Ｍ+ ) 。 この物質の約２００mgを、３つの１０００μシリカゲル
ＧＦプレート（２０％アセトン／ヘキサンで溶離し、１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出）上の分取用ＴＬＣ
でさらに精製して、次のグリニャール反応用の純４−
（ｍ−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾールの１６
１mgを得た。
ル： ３−（３′−ブロモフェニル）ピリジンの製造方法を用
いて、１−メチル−４−ヨードピラゾール〔Liljefors,
S. と Gronowitz S. Chemica Scripta,第１５巻、第１
０２〜９頁、（１９８０年）〕（１．３ｇ、６．２mmo
l) と３−ブロモフェニルホウ酸（１．２４ｇ、６．２m
mol) との反応を行なって粗４−（ｍ−ブロモフェニ
ル）−１−メチルピラゾールを得た。これをベーカーの
シリカゲルを詰めたカラムを用い、ＣＨ2 Ｃｌ2 で溶離
するクロマトグラフにかけた。より小さいポーラー分画
は、目的物でない不正確な結合をした生成物を含んでい
るが、その後のより極性の大きな分画は目的生成物を含
んでいる（０．８２ｇ、５６％収率）。 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．９４
（ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ）；７．２０−７．４０（ｍ，フェニ
ルＨ）；７．６１及び７．７２（３Ｈ，２−ピラゾール
Ｈ及び１−フェニルＨ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ ２３８、２３６（Ｍ+ ) 。 この物質の約２００mgを、３つの１０００μシリカゲル
ＧＦプレート（２０％アセトン／ヘキサンで溶離し、１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出）上の分取用ＴＬＣ
でさらに精製して、次のグリニャール反応用の純４−
（ｍ−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾールの１６
１mgを得た。
【００６０】工程Ａ：アルキル化の一般的合成
【化６０】 アリルブロミド（３mM）を窒素下−７８℃で無水エーテ
ル（１２ml）に加えた。ｎ−ブチルリチウム（２．５モ
ル溶液；１．３２ml；３．３mM）をアリルブロミドの上
記攪拌懸濁液に一滴づつ添加した。得られた混合物を−
７８℃で０．５時間攪拌した。次に、マグネシウム削り
屑の６．６mMを無水テトラヒドロフランの２４ml中で
１，２−ジブロモエタンの６mMと共に約１時間窒素下、
周囲温度において攪拌することによって新たに調製した
マグネシウムブロミドの溶液を上記攪拌リチウム塩に−
７８℃において滴々と加えた。得られた混合物を−７８
℃で１５分間及び０℃で３０分間攪拌した。濁った溶液
を得、それを必要なアリールマグネシウムブロミドの
０．０８３３モル溶液として使用した。グリニャール試
薬のこの溶液を、５mlの無水テトラヒドロフラン中の
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリロキシ）カルボニル］
−（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−［（アリロキシ）カルボニルオキシ］
エチル］−２−［［（２′−ピリジルチオ）−カルボニ
ル］アルキル］アゼチジン−２−オン１．４mMの攪拌溶
液に０℃で窒素下において徐々に添加した。反応混合物
を１５分間０℃で攪拌し、飽和塩化アンモニウム（１５
ml）及び３０mlの酢酸エチルを添加した。有機層を分離
し、１５mlの飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、酢
酸エチル：ヘキサン、アセトン：ヘキサン、又は他の適
当な溶媒の混合物を用いシリカゲルによる精製によって
所望のアリールケトンを淡黄色泡状物として得た。
ル（１２ml）に加えた。ｎ−ブチルリチウム（２．５モ
ル溶液；１．３２ml；３．３mM）をアリルブロミドの上
記攪拌懸濁液に一滴づつ添加した。得られた混合物を−
７８℃で０．５時間攪拌した。次に、マグネシウム削り
屑の６．６mMを無水テトラヒドロフランの２４ml中で
１，２−ジブロモエタンの６mMと共に約１時間窒素下、
周囲温度において攪拌することによって新たに調製した
マグネシウムブロミドの溶液を上記攪拌リチウム塩に−
７８℃において滴々と加えた。得られた混合物を−７８
℃で１５分間及び０℃で３０分間攪拌した。濁った溶液
を得、それを必要なアリールマグネシウムブロミドの
０．０８３３モル溶液として使用した。グリニャール試
薬のこの溶液を、５mlの無水テトラヒドロフラン中の
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［（アリロキシ）カルボニル］
−（トリフェニルホスホラニリデン）メチル］−３−
［（１Ｒ）−１−［（アリロキシ）カルボニルオキシ］
エチル］−２−［［（２′−ピリジルチオ）−カルボニ
ル］アルキル］アゼチジン−２−オン１．４mMの攪拌溶
液に０℃で窒素下において徐々に添加した。反応混合物
を１５分間０℃で攪拌し、飽和塩化アンモニウム（１５
ml）及び３０mlの酢酸エチルを添加した。有機層を分離
し、１５mlの飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去し、酢
酸エチル：ヘキサン、アセトン：ヘキサン、又は他の適
当な溶媒の混合物を用いシリカゲルによる精製によって
所望のアリールケトンを淡黄色泡状物として得た。
【００６１】工程Ｂ１：環化のための一般的手順
【化６１】 ハイドロキノンの小結晶を含む２mlのｐ−キシレン中の
イリドケトン（０．２５mM）の溶液を４５分〜３時間
（Ｒの性質に依存する）１３０℃で窒素下において加熱
した。この溶液を冷却し、ヘキサンでパックしたシリカ
ゲルカラムにかけ、次にまずヘキサンで溶出しついでヘ
キサン：酢酸エチルの２：３混合物で溶出して所望のカ
ルバペネム類似体を得た。 工程Ｂ２：カルバペネム類のピリジニウム双性イオンの
合成のための一般的手順 メチルトリフルオロスルホナート（０．３mM）を３mlの
無水メチレンクロリド中のピリジルカルバペネム（０．
２５mM）の溶液に窒素下において０℃で加えた。１時間
攪拌した後、溶媒及び過剰のメチル化剤を真空中におい
て室温で除去した。得られた淡黄色泡状物を溶媒系以外
は以下の実施例に用いられる手順に従って脱アリル化し
た。この場合にはメチレンクロリド及びエーテルの３：
１混合物が用いられた。 工程Ｂ３：ピリジンＮ−オキサイドへのピリジンの酸化
のための一般的手順 ピリジルカルバペネム（０．２mM）の激しく攪拌した溶
液に重炭酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液１．６mlを加えた
後、ｍ−クロロ安息香酸０．５mMを加えた。この反応混
合物を室温で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの５
％溶液５mlを加え、攪拌を１時間続けた。酢酸エチル１
０mlで希釈した後、その反応混合物を５mlの飽和塩化ナ
トリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を除去して粗油状物を得、それをヘキサ
ン：酢酸エチル（２：７）混合物を用いるシリカゲルに
よるクロマトグラフィにかけて所望のカルバペネムピリ
ジンＮ−オキサイドを得た。 工程Ｂ４：ピリジン部分の存在下でのスルホキシド及び
スルホンの調製 上記手順に従って、スルフィドをスルホンにピリジン部
分の存在において選択的に酸化した。 ａ）：ｍ−クロロ過安息香酸の１．５当量のみを用い
て、同じスルフィドをスルホキシドに選択的に酸化し
た。 ｂ）：ｍ−クロロ過安息香酸の４．５当量はスルホンピ
リジンＮ−オキサイドを生成した。
イリドケトン（０．２５mM）の溶液を４５分〜３時間
（Ｒの性質に依存する）１３０℃で窒素下において加熱
した。この溶液を冷却し、ヘキサンでパックしたシリカ
ゲルカラムにかけ、次にまずヘキサンで溶出しついでヘ
キサン：酢酸エチルの２：３混合物で溶出して所望のカ
ルバペネム類似体を得た。 工程Ｂ２：カルバペネム類のピリジニウム双性イオンの
合成のための一般的手順 メチルトリフルオロスルホナート（０．３mM）を３mlの
無水メチレンクロリド中のピリジルカルバペネム（０．
２５mM）の溶液に窒素下において０℃で加えた。１時間
攪拌した後、溶媒及び過剰のメチル化剤を真空中におい
て室温で除去した。得られた淡黄色泡状物を溶媒系以外
は以下の実施例に用いられる手順に従って脱アリル化し
た。この場合にはメチレンクロリド及びエーテルの３：
１混合物が用いられた。 工程Ｂ３：ピリジンＮ−オキサイドへのピリジンの酸化
のための一般的手順 ピリジルカルバペネム（０．２mM）の激しく攪拌した溶
液に重炭酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液１．６mlを加えた
後、ｍ−クロロ安息香酸０．５mMを加えた。この反応混
合物を室温で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの５
％溶液５mlを加え、攪拌を１時間続けた。酢酸エチル１
０mlで希釈した後、その反応混合物を５mlの飽和塩化ナ
トリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を除去して粗油状物を得、それをヘキサ
ン：酢酸エチル（２：７）混合物を用いるシリカゲルに
よるクロマトグラフィにかけて所望のカルバペネムピリ
ジンＮ−オキサイドを得た。 工程Ｂ４：ピリジン部分の存在下でのスルホキシド及び
スルホンの調製 上記手順に従って、スルフィドをスルホンにピリジン部
分の存在において選択的に酸化した。 ａ）：ｍ−クロロ過安息香酸の１．５当量のみを用い
て、同じスルフィドをスルホキシドに選択的に酸化し
た。 ｂ）：ｍ−クロロ過安息香酸の４．５当量はスルホンピ
リジンＮ−オキサイドを生成した。
【００６２】工程Ｃ：脱アルキル化のための一般的手順
【化６２】 メチレンクロリド：エーテルの１：１混合物３ml中のカ
ルバペネム（０．２mM）の攪拌溶液に遠心チューブの中
で窒素下０℃において２−エチルヘキサン酸（０．２m
M）、トリフェニルホスフィン（０．０５mM）、テトラ
キス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０
４mM）、及び０．２mMの２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム又はカリウムを加えた。この混合物を、固体が沈殿し
たときに２時間攪拌した。１０mlのエーテルで希釈した
後、この混合物を遠心し、上澄液をデカントした。残り
の固形物を２mlの酢酸エチルと攪拌しそして遠心した。
得られた固形物を１mlの水に溶解し、１００μ逆相シリ
カゲルプレートにかけた。アセトニトリル：水の１：９
〜１：３混合物で溶出することによって紫外線活性域を
得、それを掻取ってアセトニトリル：水の４：１混合物
の５mlと攪拌した。この固形物を濾過し、アセトニトリ
ル：水の４：１混合物２mlで３回洗浄した。濾液を４ml
のヘキサンで４回洗浄し、真空中において室温で１mlま
でに濃縮しそして凍結乾燥してカルバペネムのナトリウ
ム又はカリウム塩を白乃至クリーム色のふわふわした塊
として得た。以下の実施例において、工程は上記一般的
手順、工程Ａ〜Ｃを適用する。ＩＲデータはcm-1によ
る。ＵＶデータはλmax （水）についてナノメーターに
よる。ＮＭＲデータは、特に断りのない限り、ＣＤＣｌ
3 中δにおいて記録される。
ルバペネム（０．２mM）の攪拌溶液に遠心チューブの中
で窒素下０℃において２−エチルヘキサン酸（０．２m
M）、トリフェニルホスフィン（０．０５mM）、テトラ
キス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０
４mM）、及び０．２mMの２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ム又はカリウムを加えた。この混合物を、固体が沈殿し
たときに２時間攪拌した。１０mlのエーテルで希釈した
後、この混合物を遠心し、上澄液をデカントした。残り
の固形物を２mlの酢酸エチルと攪拌しそして遠心した。
得られた固形物を１mlの水に溶解し、１００μ逆相シリ
カゲルプレートにかけた。アセトニトリル：水の１：９
〜１：３混合物で溶出することによって紫外線活性域を
得、それを掻取ってアセトニトリル：水の４：１混合物
の５mlと攪拌した。この固形物を濾過し、アセトニトリ
ル：水の４：１混合物２mlで３回洗浄した。濾液を４ml
のヘキサンで４回洗浄し、真空中において室温で１mlま
でに濃縮しそして凍結乾燥してカルバペネムのナトリウ
ム又はカリウム塩を白乃至クリーム色のふわふわした塊
として得た。以下の実施例において、工程は上記一般的
手順、工程Ａ〜Ｃを適用する。ＩＲデータはcm-1によ
る。ＵＶデータはλmax （水）についてナノメーターに
よる。ＮＭＲデータは、特に断りのない限り、ＣＤＣｌ
3 中δにおいて記録される。
【００６３】実施例１ 工程Ａ
【化６３】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；−７８°；エ
ーテル；０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；２０分；ピリジルチオエステル 収率： ２７％工程Ｂ 条件： キシレン；１３０°；３時間 収率： ６５％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７１５ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．５； ｄｄ；Ｊ＝３及
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．４； ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ３
ーテル；０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；２０分；ピリジルチオエステル 収率： ２７％工程Ｂ 条件： キシレン；１３０°；３時間 収率： ６５％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７１５ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．５； ｄｄ；Ｊ＝３及
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．４； ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ３
【化６４】 ＣＨ２ Ｃｌ2 ：Ｅｔ2 Ｏ； ０°；２時間 収率： ７７％ スペクトル： ＵＶ： ３００ εext ： ６２４５
【００６４】実施例２、１７及び１８
【化６５】 工程Ａ 条件： １） ＢｕＬｉ／−７８°／エーテル ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ピリジルチオエステル／ＴＨＦ／０°／１５分 収率： 〜６０％ スペクトル： ＩＲ： １７４０；１６８５；１６４０；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１ ：カルバペネムへのイリドケトンの環化工程Ｂ２ ：カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３ ：カルバペネムのピリジンのＮ−酸化 Ｂ１： 条件： キシレン；１４０°；１時間 収率： ８８０mgのイリドケトンから４４５mg スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２： 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ; ０
°；１時間 粗生成物を脱アリル化に用いた スペクトル： ＮＭＲ： +Ｎ−ＣＨ3 ：４．５２（ｓ） Ｂ３： 条件： ｍＣＰＢＡ；１時間；ＮａＨＣＯ3 ：０°−
２０° 収率： 〜７０％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４４−３．５０；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．４０；ｄｄｄ；Ｊ＝８．５及び１
０Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２： 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ; ０
°；１時間 粗生成物を脱アリル化に用いた スペクトル： ＮＭＲ： +Ｎ−ＣＨ3 ：４．５２（ｓ） Ｂ３： 条件： ｍＣＰＢＡ；１時間；ＮａＨＣＯ3 ：０°−
２０° 収率： 〜７０％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４４−３．５０；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．４０；ｄｄｄ；Ｊ＝８．５及び１
０Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3
【化６６】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル；０°；２時間 収率： 〜５５％の２ スペクトル： ＵＶ： 〜３０２ ε： ９７５６ 収率： 〜２８％の１７ スペクトル： ＵＶ： 〜２９５ ε： ８２８９ 収率： 〜２２％の１８ スペクトル： ＵＶ： 〜３００ ε： ７８５９
【００６５】実施例３及び１４ 工程Ａ
【化６７】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°エーテル；
０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： ７１％スペクトル ： ＩＲ： １７４０；１６８５；１６４０；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１：カルバペネムへのイリドケトンの環化 工程Ｂ２：ピリジルＮ−オキサイドへのピリジンの酸化 Ｂ１： 条件： キシレン；１４０°；３０分 収率： ９０％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２： 条件： ｍＣＰＢＡ；２ 当量 ; ＮａＨＣＯ3 ；Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 収率： ４７％のＮ−オキサイドスペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４０−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８Ｈｚ Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： ７１％スペクトル ： ＩＲ： １７４０；１６８５；１６４０；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１：カルバペネムへのイリドケトンの環化 工程Ｂ２：ピリジルＮ−オキサイドへのピリジンの酸化 Ｂ１： 条件： キシレン；１４０°；３０分 収率： ９０％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２： 条件： ｍＣＰＢＡ；２ 当量 ; ＮａＨＣＯ3 ；Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 収率： ４７％のＮ−オキサイドスペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４０−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８Ｈｚ Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化６８】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：Ｅｔ2 Ｏ；２時間；０° 収率： ２０％の３ スペクトル ： ＵＶ： ３０３ ｅ ext : ７３０６ 収率： ４５％の１４ スペクトル ： ＵＶ： ３０３ ε ext : ６８１８
【００６６】実施例４、１５及び１６
【化６９】 工程Ａ 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７８°／
３０分 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ピリジルチオエステル／０°／１５分／ＴＨＦ 収率： 〜４２％のイリドケトン スペクトル： ＩＲ： １７４０；１６８０；１６４０；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１ ：カルバペネムへのイリドケトンの環化工程Ｂ２ ：カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３ ：カルバペネムのピリジンのＮ−酸化 Ｂ１： 条件： キシレン／１４０°／１時間 収率： 〜７９％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ２： 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ／０°／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
１時間 粗生成物を脱アリル化に用いた Ｂ３： 条件： ｍＣＰＢＡ；ＮａＨＣＯ3 ；１時間；０°−
２０° 収率： 〜６３％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3
３０分 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ピリジルチオエステル／０°／１５分／ＴＨＦ 収率： 〜４２％のイリドケトン スペクトル： ＩＲ： １７４０；１６８０；１６４０；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１ ：カルバペネムへのイリドケトンの環化工程Ｂ２ ：カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３ ：カルバペネムのピリジンのＮ−酸化 Ｂ１： 条件： キシレン／１４０°／１時間 収率： 〜７９％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ２： 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ／０°／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
１時間 粗生成物を脱アリル化に用いた Ｂ３： 条件： ｍＣＰＢＡ；ＮａＨＣＯ3 ；１時間；０°−
２０° 収率： 〜６３％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８；ｄｄ；Ｊ＝３及
び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3
【化７０】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル；０°；２時間 収率： 〜５５％の４ スペクトル： ＵＶ： 〜３０３ ε： ８９６４ 収率： 〜２１％の１５ スペクトル： ＵＶ： 〜３００ ε： ６５７９ 収率： 〜３８％の１６ スペクトル： ＵＶ： 〜２９５ ε： ８０３６
【００６７】実施例５ 工程Ａ
【化７１】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°；エーテル ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： ４４％スペクトル ： ＩＲ： １７４５；１６８５；１６４５；１６２０工程Ｂ 条件： キシレン；１４０°；１．７５時間 収率： ６６％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： ＳＣＨ3 ：２．５４（ｓ） Ｈ６：３．２−３．５； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２５−４．３８； ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び
１０Ｈｚ工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
１０Ｈｚ工程Ｃ Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化７２】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル；０°；２時間 収率： ６６％スペクトル ： ＵＶ： ３０５ εext : ９３６３
【００６８】実施例５ａ 工程Ａ
【化７３】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ；−７８°；エーテル ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： ４４％工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ２：カルバペネムのピリジンの４級化 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１．７５時間 収率： ６２％ Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ；０°；
１時間スペクトル ： ＮＭＲ（粗製物）：ＳＣＨ3 ：２．５２（ｓ） Ｎ+ ＣＨ3 ：４．４７（ｓ） Ｈ６：３．６０−３．６８； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２９−４．３２；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ 本工程で得られた生成物をさらに精製することなく工程
Ｃで使用した。工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
１時間スペクトル ： ＮＭＲ（粗製物）：ＳＣＨ3 ：２．５２（ｓ） Ｎ+ ＣＨ3 ：４．４７（ｓ） Ｈ６：３．６０−３．６８； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２９−４．３２；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ 本工程で得られた生成物をさらに精製することなく工程
Ｃで使用した。工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化７４】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ；０°；２時間 収率： １８％スペクトル ： ＵＶ： ３００ εext : ６８８８
【００６９】実施例６、７及び５９ 工程Ａ
【化７５】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°；エーテル ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： ４４％工程Ｂ 工程Ｂ１： イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ４ａ：カルバペネムのスルホキシドの調製 工程Ｂ４ｂ：スルホンおよびカルバペネムのスルホンＮ
−オキシドの調製 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１．７５時間 収率： ６６％ Ｂ４ａ 条件： ｍＣＰＢＡ；１．２５当量；ＮａＨＣＯ3 ：
ＣＨ2 Ｃｌ2 ；１時間 収率： ４７％（スルホキシド）スペクトル ： ＮＭＲ： ＳＣＨ3 ：２．８（ｓ） Ｈ６：３．４−３．４８； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１０
Ｈｚ Ｂ４ｂ 条件： ｍＣＰＢＡ；２．５当量；ＮａＨＣＯ3 ：Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ；１時間 これらの条件により２つの生成物の分離可能な混合物が
得られた：スルホンおよびスルホンＮ−オキシド 収率： ５４％（スルホン）スペクトル ： ＩＲ： １７８５；１７４５；１７２５ ＮＭＲ： ＳＣＨ3 ：３．１２（ｓ） Ｈ６：３．２６−３．３８； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．３１−４．１４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ 収率： １７％（スルホンＮ−オキサイド）スペクトル ： ＩＲ： １７９０；１７５０；１７２０ ＮＭＲ： ＳＣＨ3 ：３．１３（ｓ） Ｈ６：３．４５−３．５４； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．３３−４．４５；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ工程Ｃ スルホキシド、スルホンおよびスルホンＮ−オキシドの
脱アリル化 Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
−オキシドの調製 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１．７５時間 収率： ６６％ Ｂ４ａ 条件： ｍＣＰＢＡ；１．２５当量；ＮａＨＣＯ3 ：
ＣＨ2 Ｃｌ2 ；１時間 収率： ４７％（スルホキシド）スペクトル ： ＮＭＲ： ＳＣＨ3 ：２．８（ｓ） Ｈ６：３．４−３．４８； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１０
Ｈｚ Ｂ４ｂ 条件： ｍＣＰＢＡ；２．５当量；ＮａＨＣＯ3 ：Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ；１時間 これらの条件により２つの生成物の分離可能な混合物が
得られた：スルホンおよびスルホンＮ−オキシド 収率： ５４％（スルホン）スペクトル ： ＩＲ： １７８５；１７４５；１７２５ ＮＭＲ： ＳＣＨ3 ：３．１２（ｓ） Ｈ６：３．２６−３．３８； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．３１−４．１４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ 収率： １７％（スルホンＮ−オキサイド）スペクトル ： ＩＲ： １７９０；１７５０；１７２０ ＮＭＲ： ＳＣＨ3 ：３．１３（ｓ） Ｈ６：３．４５−３．５４； ｄｄ；Ｊ＝３及び８Ｈｚ Ｈ５：４．３３−４．４５；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ工程Ｃ スルホキシド、スルホンおよびスルホンＮ−オキシドの
脱アリル化 Ｍ＝Ｎａ+ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化７６】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ；エーテル；０°；２時間 収率： ５９％（スルホキシド）の６ スペクトル ： ＵＶ： ３０５ εext : ９１１４ 収率： ４９％（スルホン）の７ スペクトル ： ＵＶ： ３０８ εext : ９１８０ 収率： ３８％（スルホンＮ−オキシド）の５９ スペクトル ： ＵＶ： ３０８ εext : ６３３８
【００７０】実施例８、１１及び１２
【化７７】 工程Ａ 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°／エーテル ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ピリジルチオエステル；ＴＨＦ；０°／１５分 収率： 〜５３％のイリドケトン スペクトル： ＩＲ： １７４０；１６９０；１６４０；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１ ： イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ： カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３ ： カルバペネムのピリジンのＮ−酸化 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１時間 収率： 〜７７％のカルバペネム スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４４−３．５１； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２９−４．４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及び
１０Ｈｚ Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；０°；ＣＨ2 Ｃｌ2 ；
１時間 粗生成物を脱アリル化工程で使用した。 スペクトル： ＮＭＲ： +Ｎ−ＣＨ3 ；４．５２（ｓ） Ｂ３ 条件： ｍＣＰＢＡ／ＮａＨＣＯ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2／
０−２０°／１時間 収率： 〜４０％のピリジンＮ−オキシド スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４４−３．５２； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．３９；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１１Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
及び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２９−４．４；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及び
１０Ｈｚ Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；０°；ＣＨ2 Ｃｌ2 ；
１時間 粗生成物を脱アリル化工程で使用した。 スペクトル： ＮＭＲ： +Ｎ−ＣＨ3 ；４．５２（ｓ） Ｂ３ 条件： ｍＣＰＢＡ／ＮａＨＣＯ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2／
０−２０°／１時間 収率： 〜４０％のピリジンＮ−オキシド スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４４−３．５２； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．３９；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１１Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化７８】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ；エーテル；０°；２時間 収率： 〜６０％の８ スペクトル： ＵＶ： 〜３０４ ε： ８８９２ 収率： 〜３１％の１１ スペクトル： ＵＶ： 〜２９５ ε： ７７１６ 収率： 〜６１％の１２ スペクトル： ＵＶ： 〜３００ ε： ９７４４
【００７１】実施例１３ 工程Ａ
【化７９】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°；エーテル；
０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： ７１％工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ２：ピリジンのＮ−メチルピリジニウム化合物へ
のＮ−メチル化 Ｂ１： 条件： キシレン；１４０°；３０分 収率： ９０％ Ｂ２： 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ；０°；
１時間スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．５８−３．６４； ｄｄ；Ｊ＝３
及び７Ｈｚ Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ Ｎ+ ＣＨ3 ：４．４８（ｓ）工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： ７１％工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ２：ピリジンのＮ−メチルピリジニウム化合物へ
のＮ−メチル化 Ｂ１： 条件： キシレン；１４０°；３０分 収率： ９０％ Ｂ２： 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ；０°；
１時間スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．５８−３．６４； ｄｄ；Ｊ＝３
及び７Ｈｚ Ｈ５：４．２４−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，９及び１
０Ｈｚ Ｎ+ ＣＨ3 ：４．４８（ｓ）工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化８０】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ；２時間；０° 収率： ２６％ ＵＶ： ２９３ ε ext： ６９１１
【００７２】実施例１９及び２０ 工程Ａ ：
【化８１】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７８°／
０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： イリドケトン２０％工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ２：カルバペネムのキノリンのＮ−メチル化 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１ 収率： カルバペネム３５％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ；０°；
１時間 粗生成物は脱アリル化に直接使用した。工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
０．５時間 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°；１５分；ピリジルチオエステル 収率： イリドケトン２０％工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ２：カルバペネムのキノリンのＮ−メチル化 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１ 収率： カルバペネム３５％スペクトル ： ＩＲ： １７８０；１７４５；１７２０ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ；ＣＨ2 Ｃｌ2 ；０°；
１時間 粗生成物は脱アリル化に直接使用した。工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化８２】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ；エーテル；２時間；０° 収率： ５３％の１９（フェニルキノリン） 実施例１９（Ｍ＝Ｎａ）のスペクトル： ＵＶ： ２９０ ε ext： ５０８６ 収率： １４％の２０（Ｎ−メチルキノリニウムフェ
ニル） 実施例２０［Ｍ＝（−）］のＵＶ λ： ３００ ε： ４７２５ ＮＭＲ： ４．８ ( +Ｎ−ＣＨ3 ；ｓ）；
ニル） 実施例２０［Ｍ＝（−）］のＵＶ λ： ３００ ε： ４７２５ ＮＭＲ： ４．８ ( +Ｎ−ＣＨ3 ；ｓ）；
【００７３】実施例５１、５２、５３、５４、５６及び
５７
５７
【化８３】 工程Ａ 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７８°／
３０分 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°／ＴＨＦ／ピリジルチオエステル 収率： イリドケトン４１％工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ４ａ及びｂ：カルバペネムのスルフィドのスルホ
キシド及びスルホンへの酸化 工程Ｂ３：ピリジンのスルフィド、スルホキシド及びス
ルホンのＮ−メチル化 Ｂ１ 条件： キシレン／１４０°／１時間 収率： カルバペネム７３％スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４６； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ４ａ及びｂ 条件： ｍＣＰＢＡ（スルホキシド１．２当量；スル
ホン２当量）／ＮａＨＣＯ3 ／０°／１時間 収率： スルホキシド８４％スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４４−３．５０； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．３０；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ 収率： スルホン６８％ スペクトル： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８； ｄｄ；Ｊ＝３
及び１．５Ｈｚ Ｈ５：４．２５−４．３７；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ３ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／０°／
１時間工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
３０分 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ０°／ＴＨＦ／ピリジルチオエステル 収率： イリドケトン４１％工程Ｂ 工程Ｂ１：イリドケトンのカルバペネムへの環化 工程Ｂ４ａ及びｂ：カルバペネムのスルフィドのスルホ
キシド及びスルホンへの酸化 工程Ｂ３：ピリジンのスルフィド、スルホキシド及びス
ルホンのＮ−メチル化 Ｂ１ 条件： キシレン／１４０°／１時間 収率： カルバペネム７３％スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４６； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２６−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ Ｂ４ａ及びｂ 条件： ｍＣＰＢＡ（スルホキシド１．２当量；スル
ホン２当量）／ＮａＨＣＯ3 ／０°／１時間 収率： スルホキシド８４％スペクトル ： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４４−３．５０； ｄｄ；Ｊ＝３
及び８Ｈｚ Ｈ５：４．２８−４．３０；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８及び１
０Ｈｚ 収率： スルホン６８％ スペクトル： ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４８； ｄｄ；Ｊ＝３
及び１．５Ｈｚ Ｈ５：４．２５−４．３７；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ３ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／０°／
１時間工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化８４】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ；エーテル／０°／２時間 収率： ５７％のスルフィド５２ ＵＶ： ３０５ ε： ４９３８ 収率： ３１％のスルホキシド５３ ＵＶ： 〜３００ ε： ８１６７ 収率： ６８％のスルホン５１ ＵＶ： 〜３００ ε： ７９８２ 収率： ２６％のＮ−メチルピリジニウムスルフィド
５４ ＵＶ： ３００ ε： ７５５３ 収率： １４％のＮ−メチルピリジニウムスルホキシ
ド５６ ＵＶ： 〜３００ ε： ４７２５ 収率： １４％のＮ−メチルピリジニウムスルホン５
７ ＵＶ： 〜２８５ ε： ４８６７
５４ ＵＶ： ３００ ε： ７５５３ 収率： １４％のＮ−メチルピリジニウムスルホキシ
ド５６ ＵＶ： 〜３００ ε： ４７２５ 収率： １４％のＮ−メチルピリジニウムスルホン５
７ ＵＶ： 〜２８５ ε： ４８６７
【００７４】実施例５５及び５８ 工程Ａ
【化８５】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／エーテル／−７８°／
３０分 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ＴＨＦ／０°／ピリジルチオエステル 収率： イリドケトンの２９％工程Ｂ 工程Ｂ１ ：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ：カルバペネムのＮ−メチル化 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１時間 収率： カルバペネムの６７％ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４６； ｄｄ；Ｊ＝
８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２５−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／０°／
１時間 粗生成物を直接脱アリル化に使用した。工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
３０分 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ＴＨＦ／０°／ピリジルチオエステル 収率： イリドケトンの２９％工程Ｂ 工程Ｂ１ ：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ：カルバペネムのＮ−メチル化 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１時間 収率： カルバペネムの６７％ ＮＭＲ： Ｈ６：３．４２−３．４６； ｄｄ；Ｊ＝
８．５Ｈｚ Ｈ５：４．２５−４．３８；ｄｄｄ；Ｊ＝３，８．５及
び１０Ｈｚ Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／０°／
１時間 粗生成物を直接脱アリル化に使用した。工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化８６】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ；エーテル；２時間；０° 収率： ５５（ブロモピリジルフェニル）の３１％ ＵＶ： ３０３ ε： ３９１７ 収率： ５８（Ｎ−メチルブロモピリジニウムフェニ
ル）の２５％ ＵＶ： 〜３００ ε： ２７２２ ＮＭＲ： ４．７４（ +Ｎ−ＣＨ3 ；Ｓ）
ル）の２５％ ＵＶ： 〜３００ ε： ２７２２ ＮＭＲ： ４．７４（ +Ｎ−ＣＨ3 ；Ｓ）
【００７５】実施例６１ 工程Ａ
【化８７】 条件： １） グリニャール試薬調製 [Kochetkov, S.,Doklady Nauk SSSR, 133, 841-4(1960)
記載] 。 ２） ピリジルチオエステル；３０分／０°；周囲温度
／１時間 収率： ２６％ スペクトル： ＭＳ： ｍ／ｅ２６２（Ｐｈ3 Ｐ−基 ピーク） ＩＲ： （CH2Cl2) ：１７４０および１６８０（カル
ボニル）；１６３５および １６１０（イリ
ド）cm-1。1 H NMR： （３００MHz, CDCl3) : 1.17(d, J=6Hz, CＨ
3CHO-)；2.80（幅広いdd, H6) ; 5.77-6.0(m, CＨ=C)
（選択吸収）。
記載] 。 ２） ピリジルチオエステル；３０分／０°；周囲温度
／１時間 収率： ２６％ スペクトル： ＭＳ： ｍ／ｅ２６２（Ｐｈ3 Ｐ−基 ピーク） ＩＲ： （CH2Cl2) ：１７４０および１６８０（カル
ボニル）；１６３５および １６１０（イリ
ド）cm-1。1 H NMR： （３００MHz, CDCl3) : 1.17(d, J=6Hz, CＨ
3CHO-)；2.80（幅広いdd, H6) ; 5.77-6.0(m, CＨ=C)
（選択吸収）。
【００７６】工程Ｂ 条件： キシレン；１４０℃；１．５時間 収率： ６４％ スペクトル： ＭＳ： ｍ／ｅ４７７（Ｍ+ ) ；３７５(M+ -CH2=CH-
CH2O2COH) 。 ＩＲ： （CH2Cl2):１７８０（β−ラクタム）；１７
４０及び１７１５（カルボネート及びエーテル）1 H NMR： （３００MHz, CDCl3) : 1.49(d, J=6Hz, CＨ
3CHO-)； 3.22(dd, J=10及び18Hz, H1a ) ; 3.32(dd, J
=8及び 18Hz, H1b) ; 3.43(dd, J=2及び 8Hz, H6) ; 3.
94(s, N-CH3) ; 4.29(dt, J=2 及び 8Hz, H5) ; 4.58-
4.73(m, OCH2C=C);5.12-5.40(m, C=CH2) ; 5.76-6.00
(m, CH=C) ; 7.17-7.45(m, 芳香族性プロトン）； 7.79
及び7.73(2s,プラゾールプロトン) 。
CH2O2COH) 。 ＩＲ： （CH2Cl2):１７８０（β−ラクタム）；１７
４０及び１７１５（カルボネート及びエーテル）1 H NMR： （３００MHz, CDCl3) : 1.49(d, J=6Hz, CＨ
3CHO-)； 3.22(dd, J=10及び18Hz, H1a ) ; 3.32(dd, J
=8及び 18Hz, H1b) ; 3.43(dd, J=2及び 8Hz, H6) ; 3.
94(s, N-CH3) ; 4.29(dt, J=2 及び 8Hz, H5) ; 4.58-
4.73(m, OCH2C=C);5.12-5.40(m, C=CH2) ; 5.76-6.00
(m, CH=C) ; 7.17-7.45(m, 芳香族性プロトン）； 7.79
及び7.73(2s,プラゾールプロトン) 。
【００７７】工程Ｃ Ｍ＝Ｋ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3
【化８８】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル；０℃；２時間 収率： ４３％ スペクトル： ＵＶ： （Ｈ2 Ｏ）：λmax ＝２５７nm；λ（NH2OH
消滅可）＝３００nm ε： １１，０００1 H-NMR : （２００ MHz, D2O)：（内部標準なし−4.80
でDOH)；δ1.30(d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.07(dd, J=10
及び18Hz, H1a ); 3.43(dd, J=8 及び 18Hz, H1b); 3.5
2(dd, J=3 及び 6Hz, H6) ; 3.89(s, N-Me) ; 4.23-4.3
6(m, H5 及びH1'); 7.20-7.52(m, 芳香族性プロトン）;
7.87及び7.95(2s,ピラゾールプロトン）。
消滅可）＝３００nm ε： １１，０００1 H-NMR : （２００ MHz, D2O)：（内部標準なし−4.80
でDOH)；δ1.30(d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.07(dd, J=10
及び18Hz, H1a ); 3.43(dd, J=8 及び 18Hz, H1b); 3.5
2(dd, J=3 及び 6Hz, H6) ; 3.89(s, N-Me) ; 4.23-4.3
6(m, H5 及びH1'); 7.20-7.52(m, 芳香族性プロトン）;
7.87及び7.95(2s,ピラゾールプロトン）。
【００７８】実施例６２ 工程Ａ
【化８９】 条件： １） ｎ−ＢｕＬｉ／−７８°／ＴＨＦ ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） ピリジルチオエステル／ＴＨＦ；−７８°／１５
分；−２０°／１時間 収率： ９％ スペクトル： ＭＳ： ｍ／ｅ６７１(M+ -CO2-CH2CH=CH2＋H)；２６
２（Ｐｈ3 Ｐ）。 ＩＲ： （CH2Cl2):１７４０（カルボニル）；１６４
０及び１６１５（イリド）cm-1 1 H NMR： （３００MHz, CDCl3) : 1.08(d, J=6Hz, CＨ
3CHO) ； 2.72(dd, J=2及び11Hz, H6) ; 5.67-5.94(m,C
H=C)（選択吸収）。
分；−２０°／１時間 収率： ９％ スペクトル： ＭＳ： ｍ／ｅ６７１(M+ -CO2-CH2CH=CH2＋H)；２６
２（Ｐｈ3 Ｐ）。 ＩＲ： （CH2Cl2):１７４０（カルボニル）；１６４
０及び１６１５（イリド）cm-1 1 H NMR： （３００MHz, CDCl3) : 1.08(d, J=6Hz, CＨ
3CHO) ； 2.72(dd, J=2及び11Hz, H6) ; 5.67-5.94(m,C
H=C)（選択吸収）。
【００７９】工程Ｂ 条件： キシレン；１４０°；１時間 収率： ７８％ スペクトル： ＭＳ： ｍ／ｅ４７７（Ｍ+ ）；３０７（β−ラクタ
ム開裂） ＩＲ： （CH2Cl2):１７８０（β−ラクタム）；１７
４０及び１７１５（カルボネート及びエステル）cm-1 1 H-NMR : （３００ MHz, CDCl3)： 1.41(d, J=6Hz, C
Ｈ 3CHO-); 3.17(dd, J=10 及び18Hz, H1a ); 3.26(dd,
J=9 及び 18Hz, H1b); 3.33(dd, J=3 及び 9Hz,H6) ;
3.64(s, NCH3) ; 4.21(dt, J=3 及び 9Hz, H5) ; 4.49
-4.66(m, OCH2C=C); 5.04-5.33(m, CH=CＨ 2); 5.69-5.9
3(m, -CH=C); 7.14-7.67(m, 芳香族性プロトン）; 7.38
及び7.69（２の幅広いｓ，イミダゾールプロトン）。
ム開裂） ＩＲ： （CH2Cl2):１７８０（β−ラクタム）；１７
４０及び１７１５（カルボネート及びエステル）cm-1 1 H-NMR : （３００ MHz, CDCl3)： 1.41(d, J=6Hz, C
Ｈ 3CHO-); 3.17(dd, J=10 及び18Hz, H1a ); 3.26(dd,
J=9 及び 18Hz, H1b); 3.33(dd, J=3 及び 9Hz,H6) ;
3.64(s, NCH3) ; 4.21(dt, J=3 及び 9Hz, H5) ; 4.49
-4.66(m, OCH2C=C); 5.04-5.33(m, CH=CＨ 2); 5.69-5.9
3(m, -CH=C); 7.14-7.67(m, 芳香族性プロトン）; 7.38
及び7.69（２の幅広いｓ，イミダゾールプロトン）。
【００８０】工程Ｃ Ｍ＝Ｋ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化９０】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル；２時間；０° 収率： ６４％ スペクトル： ＵＶ(H20):λmax ＝２６６nm；λ（NH2OH 消滅可）＝３
０３nm ε： ６，２００1 H-NMR : （３００ MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH
で4.80) ； 1.30(d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.08(dd, J=1
0 及び18Hz, H1a ); 3.45(dd, J=8 及び 18Hz, H1b);
3.52(dd, J=3 及び 8Hz, H6) ; 3.74(s, N-CH3) ; 4.21
-4.33(m, H5及びH1' );7.26-7.62(m,芳香族性プロト
ン）; 7.48及び7.72（２の幅広いｓ，イミダゾールプロ
トン）。
０３nm ε： ６，２００1 H-NMR : （３００ MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH
で4.80) ； 1.30(d, J=6Hz, CＨ 3CHO-); 3.08(dd, J=1
0 及び18Hz, H1a ); 3.45(dd, J=8 及び 18Hz, H1b);
3.52(dd, J=3 及び 8Hz, H6) ; 3.74(s, N-CH3) ; 4.21
-4.33(m, H5及びH1' );7.26-7.62(m,芳香族性プロト
ン）; 7.48及び7.72（２の幅広いｓ，イミダゾールプロ
トン）。
【００８１】実施例６３ 工程Ａ
【化９１】 条件： １） Kochetkov, S.,Doklady NaukSSSR, 13
3, 841-4(1960) ２） ピリジルチオエステル／ＴＨＦ；０°／３０分；
常温／１時間 収率： 〜５０％工程Ｂ 条件： キシレン；１４０°；１時間 収率： ７８％ スペクトル：1 H-NMR : （３００ MHz, CDCl3)： 1.49(d, J=6Hz, C
Ｈ 3CHO-); 2.27および2.40(2s, イソオキサゾールメチ
ル）；3.21(dd, J=10 および18Hz, H1a ); 3.31(dd, J=
9 及び 18Hz, H1b); 3.42(dd, J=3および 8Hz, H6) ;
4.27(dt, J=3 および10Hz, H5) ; 4.59-4.74(m, -OCH2
C=C); 5.10-5.38(m, C=CH2およびH8) ; 5.78-6.0(m, CH
=C) ; 7.20-7.45(m,芳香族性プロトン）工程Ｃ Ｍ＝Ｋ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
3, 841-4(1960) ２） ピリジルチオエステル／ＴＨＦ；０°／３０分；
常温／１時間 収率： 〜５０％工程Ｂ 条件： キシレン；１４０°；１時間 収率： ７８％ スペクトル：1 H-NMR : （３００ MHz, CDCl3)： 1.49(d, J=6Hz, C
Ｈ 3CHO-); 2.27および2.40(2s, イソオキサゾールメチ
ル）；3.21(dd, J=10 および18Hz, H1a ); 3.31(dd, J=
9 及び 18Hz, H1b); 3.42(dd, J=3および 8Hz, H6) ;
4.27(dt, J=3 および10Hz, H5) ; 4.59-4.74(m, -OCH2
C=C); 5.10-5.38(m, C=CH2およびH8) ; 5.78-6.0(m, CH
=C) ; 7.20-7.45(m,芳香族性プロトン）工程Ｃ Ｍ＝Ｋ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ3)4 ；ＰＰｈ3 ；
【化９２】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル；０°；２時間 収率： ４１％ スペクトル： ＵＶ(H20):λmax ＝２６６nm；λ（NH2OH 急冷可能）＝
３０３nm ε： ６，２００1 H-NMR : （３００ MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH
で 4.80)； 1.25(d, J=6Hz, CＨ 3CHO); 2.18 および2.
34（ともに2s, イソオキサゾールメチル) ; 3.02(dd, J
=10 および17Hz, H1a ); 3.39(dd, J=9 および 17Hz, H
1b); 3.45(dd, J=3 及び 6Hz, H6); 4.15-4.28(m, H5お
よびH1' ); 7.22-7.44(m, 芳香族プロトン）。
３０３nm ε： ６，２００1 H-NMR : （３００ MHz, D2O)：（内部標準なし−DOH
で 4.80)； 1.25(d, J=6Hz, CＨ 3CHO); 2.18 および2.
34（ともに2s, イソオキサゾールメチル) ; 3.02(dd, J
=10 および17Hz, H1a ); 3.39(dd, J=9 および 17Hz, H
1b); 3.45(dd, J=3 及び 6Hz, H6); 4.15-4.28(m, H5お
よびH1' ); 7.22-7.44(m, 芳香族プロトン）。
【００８２】実施例６４、６５および６６
【化９３】 Ｙ＝なし；Ｏ； +ＣＨ3 工程Ａ 条件： １）
【化９４】 ／ｎ−ＢｕＬｉ／エステル／−７８°／３０分 ２） ＭｇＢｒ2 ／ＴＨＦ ３） β−メチルピリジルチオエーテル；０°；１５分 収率： ３９％ スペクトル： ＩＲ： １７４０；１６８３；１６２０工程Ｂ 工程Ｂ１ ：イリドケトンのカルバペネムへの環化工程Ｂ２ ：カルバペネムのピリジンのＮ−メチル化工程Ｂ３ ：カルバペネムのピリジンのＮ−酸化 Ｂ１ 条件： キシレン；１４０°；１９時間 収率： カルバペネムの９３％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： ＣＨ3 ；1.14；ｄ；J=８Hzおよび1.52；ｄ；
Ｈ６：3.54−3.60； dd ; J=3 および8.5Hz J=〜7Hz;Ｈ
５：4.38−4.45； dd ; J=3 および 10Hz Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ; ＣＨ2Ｃｌ2 ；１時
間；０℃ 粗生成物を脱アリル化において用いた。 Ｂ３ 条件： ｍＣＰＢＡ／ＮａＨＣＯ3 ／１時間／０° 収率： 〜８０％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： ＣＨ3 ；1.12；ｄ；J=８Hz；1.52；ｄ；J=〜
７Hz ;Ｈ６：3.52−3.59；dd ; J=3 および8.5Hz ;Ｈ
５：4.38−4.44； dd ; J=3 および ９Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ；ＰＰｈ3 ；
Ｈ６：3.54−3.60； dd ; J=3 および8.5Hz J=〜7Hz;Ｈ
５：4.38−4.45； dd ; J=3 および 10Hz Ｂ２ 条件： ＣＦ3 ＳＯ3 ＣＨ3 ; ＣＨ2Ｃｌ2 ；１時
間；０℃ 粗生成物を脱アリル化において用いた。 Ｂ３ 条件： ｍＣＰＢＡ／ＮａＨＣＯ3 ／１時間／０° 収率： 〜８０％ スペクトル： ＩＲ： １７８０；１７４０；１７２０ ＮＭＲ： ＣＨ3 ；1.12；ｄ；J=８Hz；1.52；ｄ；J=〜
７Hz ;Ｈ６：3.52−3.59；dd ; J=3 および8.5Hz ;Ｈ
５：4.38−4.44； dd ; J=3 および ９Ｈｚ工程Ｃ 条件： Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ ；ＰＰｈ3 ；
【化９５】 ＣＨ2 Ｃｌ2 ：エーテル；０°；２時間 収率： ６４の〜５８％ スペクトル： ＵＶ： 〜３００ ε： ６３２４ 収率： ６５の〜４２％ スペクトル： ＵＶ： 〜２９２ ε： ７３１２ 収率： ６６の〜５９％ スペクトル： ＵＶ： 〜３００ ε： ６６３８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スーザン エム．シュミット アメリカ合衆国，07076 ニュージャーシ ィ，スコッチ プレインズ，サウスウィク ヴィレッジ 50エム (72)発明者 フランク ピー．ディニッノ アメリカ合衆国，08857 ニュージャーシ ィ，オールド ブリッジ，ベンジャミン コート ５
Claims (9)
- 【請求項１】 式 【化１】 の化合物｛式中、ＲはＨまたはＣＨ3 であり、Ｒ1 およ
びＲ2 は独立に、Ｈ、CH3-、CH3CH2- 、(CH3)2CH- 、HO
CH2-、CH3CH(OH)-、(CH3)2C(OH)-、FCH2CH(OH)- 、F2CH
CH(OH)- 、F3CCH(OH)-、CH3CH(F)- 、CH3CF2- または(C
H3)2C(F)- であり、 【化２】 は、(a) 単環式５または６員芳香族環系であり、ここで
炭素原子の少なくとも１個はＮで置換され、４個までの
別の炭素もＮで置換されてもよく、また１個の炭素原子
はＯまたはＳで置換されてもよく、または(b) 二環式９
または１０員芳香族環系であり、ここで炭素原子の少な
くとも１個はＮで置換され、３個までの別の炭素原子も
Ｎで置換されてもよく、また２個までの炭素原子もＳお
よび／またはＯで置換されてもよく、ただし、(a) と
(b) の両方について、フェニル−Ｒa 環への結合位置の 【化３】 の原子は常に炭素であり、 【化４】 は四級化され、カチオン性環構造すなわち 【化５】 （式中、ＲｄはＮＨ2 、Ｏ- またはＣ1 −Ｃ4 アルキル
（ここでアルキルは下記定義のＲq で任意に単置換され
る）である）を形成し、Ｒa とＲb は独立に水素および
下記の基： ａ）トリフルオロメチル基すなわち−ＣＦ3 、 ｂ）ハロゲン原子すなわち−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは
−Ｉ、 ｃ）Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基すなわち−ＯＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル（ここでアルキルはＲq で任意に単置換され、Ｒ
q は-OH 、-OCH3 、-CN 、-C(O)NH2、-OC(O)NH2 、CHO
、-OC(O)N(CH3)2 、-SO2NH2 、-SO2N(CH3)2 、-SOC
H3、-SO2CH3 、-F、-CF3、 -COOMa （ここでＭa は水
素、アルカリ金属、メチルまたはフェニル）、テトラゾ
リル（ここで結合位置はテトラゾール環の炭素原子であ
り、窒素原子の１個は上記定義のＭa で単置換される）
および -SO3Mb （ここでＭb は水素またはアルカリ金属
である）からなる群から選択されるものである）、 ｄ）ヒドロキシ基すなわち−ＯＨ、 ｅ）カルボニルオキシ基すなわち-O(C=O)Rs （ここでＲ
s はＣ1-4 アルキルまたはフェニルであり、それぞれは
上記定義のＲq で任意に単置換される）、 ｆ）カルバモイルオキシ基すなわち-O(C=O)N(Ry )R
z （ここでＲy とＲz は独立にＨ、Ｃ1-4 アルキル（こ
れは上記定義のＲq で任意に単置換される）であり、一
緒になって環を形する３〜５員アルキレン基（上記定義
のＲq で任意に置換される）または一緒になって環を形
成する-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- または-NHe で中
断される２〜４員アルキレン基（ここでＲe は水素、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルおよびＲq で単置換されたＣ1 −Ｃ4
アルキルであり、環は上記定義のＲqで任意に単置換さ
れる））、 ｇ）イオウ基すなわち -S(O)n -Rs （ここでｎは０〜２
であり、Ｒs は上記定義通りである）、 ｈ）スルファモイル基すなわち -SO2N(Ry )Rz （ここで
Ｒy とＲz は上記定義の通りである）、 ｉ）アジドすなわちＮ3 、 ｊ）ホルムアミド基すなわち-N(Rt )-C(O)H （ここでＲ
t はＨまたはＣ1 −Ｃ4 アルキルであり、このアルキル
は上記定義のＲq で任意に単置換される）、 ｋ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）カルボニルアミノ基すなわ
ち-N(Rt )-C(O)C1-C4アルキル（ここでＲt は上記定義
の通りであり、アルキル基は上記定義のＲq で任意に単
置換される）、 ｌ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニルアミノ基すな
わち-N(Rt )-C(O)OC1-4 アルキル（ここでＲt は上記定
義の通りであり、アルキル基は上記定義のＲqで任意に
単置換される）、 ｍ）ウレイド基すなわち-N(Rt )-C(O)N(R y )Rz （ここ
でＲt 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りである）、 ｎ）スルホンアミド基すなわち-N(Rt )SO2R s （ここで
Ｒs とＲt は上記定義の通りである）、 ｏ）シアノ基すなわち−ＣＮ、 ｐ）ホルミルまたはアセタール化ホルシ基すなわち-C
(O)Hまたは-C(OCH3)2H、 ｑ）カルボニルがアセタール化された（Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル）カルボニル基すなわち-C(OCH3)2C1-4 アルキル
（ここでアルキルは上記定義のＲq で任意に単置換され
る）、 ｒ）カルボニル基すなわち-C(O)Rs （ここでＲs は上記
定義の通りである）、 ｓ）酸素または炭素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で任意
に置換されるヒドロキシイミノメチル基すなわち-C
(Ry )=NOR z （ここでＲy とＲZ は上記定義の通りであ
り、ただしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよ
い）、 ｔ）（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ）カルボニル基すなわち-C
(O)OC1-4アルキル（ここでアルキルは上記定義のＲq で
任意に単置換される）、 ｕ）カルバモイル基すなわち-C(O)N(Ry )Rz （ここでＲ
y とＲZ は上記定義の通りである）、 ｖ）窒素原子がＣ1 −Ｃ4 アルキル基で付加的に置換さ
れてもよいＮ−ヒドロキシカルバモイルまたはＮ（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ）カルバモイル基すなわち-(C=O)-N(R
y )Rz （ここでＲy とＲZ は上記定義の通りであり、た
だしこれらは一緒に結合し環を形成しなくてもよい）、 ｗ）チオカルバモイル基すなわち-C(S)N(Ry )Rz （ここ
でＲy とＲZ は上記定義の通りである）、 ｘ）カルボキシルすなわち -COOMb （ここでＭb は上記
定義の通りである）、 ｙ）チオシアネートすなわち-SCH、 ｚ）トリフルオロメチルチオすなわち-SCF3 、 ａａ）テトラゾリル（ここで結合位置はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は水素、アルカリ金
属または上記定義のＲq で任意に単置換されたＣ1 −Ｃ
4 アルキルで単置換される）、 ａｂ）ホスホノ [P=O(OMb )2] 、アルキルホスホノ｛P=
O(OMb )-[O(C1-C4アルキル)]｝、アルキルホスフィニル
[P=O(OMb )-(C1-C4アルキル)]、ホスホルアミド[P=O(O
M b )N(Ry )Rz およびP=O(OMb )NHRx ] 、スルフィノ
(SO2Mb ) 、スルホ(SO3M b ) 、構造式 CONMb SO
2Rx 、CONMb SO2N(Ry )Rz 、SO2NM b CON(R y)Rz およ
びSO2NM b CNから選択されるアシルスルホンアミドから
なる群から選択されるアニオン性基（ここでＲx は、フ
ェニルまたはヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５または６個の環形成原子を有する単環式芳香族炭化水
素基であり、この基において炭素原子が結合位置であ
り、炭素原子の１個は窒素原子で置換され、別の１個の
炭素原子はＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により
任意に置換され、別の１〜２個の炭素原子は窒素のヘテ
ロ原子で任意に置換され、そして、フェニルおよびヘテ
ロアリールは上記定義のＲq で任意に単置換される（こ
こでＭb 、Ｒy およびＲz は上記定義の通りであ
る））、 ａｃ）上記の置換基ａ）からａｂ）および上記定義のＲ
q で任意に置換されるフェニルのうちの１個で任意に単
置換されるＣ2 −Ｃ4 アルケニル基、 ａｄ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で任意
に単置換されるＣ2 −Ｃ4 アルキニル基、 ａｅ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、 ａｆ）上記の置換基ａ）からａｂ）のうちの１個で単置
換されるＣ1 −Ｃ4 アルキル、 ａｇ）アミノ基すなわちＮＲt 2 （ここでＲt は上記で
定義した通りである）からなる群から選択され、 Ｍはｉ）水素、 ii）医薬的に許容されるエステル化する基または除去で
きるカルボキシル保護基、 iii)アルカリ金属または他の医薬的に許容されるカチオ
ン、または iv）正に帯電した基で釣合う負の電荷から選択され
る。｝。 - 【請求項２】 Ｒ1 は水素である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ1 は水素であり、Ｒ2 は（R)-CH3CH(O
H)- または(R)-CH3CH(F)- である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｒa がヒドロキシ、ホルミル、カルボキ
シ、カルバモイル、ヒドロキシイミノメチル、シアノま
たはハロゲンで単置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルである
請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒb が独立して： 【化６】 である請求項３に記載の化合物。
- 【請求項６】 式： 【化７】 （式中、キラル中心を含むＲ2 は（Ｒ）配置の中にあ
り、置換基は以下に示すもの 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 である）の請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１の化合物の有効量及び医薬的に
許容される担体からなる抗菌剤組成物。 - 【請求項８】 さらにＤＨＰ阻害剤の阻害的有効量から
なる請求項７に記載の抗菌剤組成物。 - 【請求項９】 該ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプタン酸で
ある請求項９に記載の抗菌剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US597638 | 1990-10-15 | ||
| US07/597,638 US5128335A (en) | 1990-10-15 | 1990-10-15 | 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04297477A JPH04297477A (ja) | 1992-10-21 |
| JPH0755950B2 true JPH0755950B2 (ja) | 1995-06-14 |
Family
ID=24392340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3266462A Expired - Lifetime JPH0755950B2 (ja) | 1990-10-15 | 1991-10-15 | ２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム抗菌剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128335A (ja) |
| EP (1) | EP0481662A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0755950B2 (ja) |
| CA (1) | CA2052971A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2071439A1 (en) * | 1991-06-25 | 1992-12-26 | Frank P. Dininno | 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5204354A (en) * | 1992-02-14 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders |
| US5342933A (en) * | 1992-08-28 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Cationic-2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5292879A (en) * | 1992-08-28 | 1994-03-08 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for preparing cationic-2-heteroaryl-phenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5350746A (en) * | 1993-04-14 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Triazolyl and tetrazolyl phenyl substituted carbapenems, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5532261A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-02 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use |
| EP1076053B1 (en) | 1998-04-27 | 2006-11-29 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | 3-arylphenyl sulfide derivatives and insecticides and miticides |
| US6342516B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-01-29 | Nippon Soda Co., Ltd. | Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia |
| US20090029964A1 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-29 | Makoto Sunagawa | Novel carbapenem compound |
| EP2590977B1 (en) | 2010-07-08 | 2022-06-29 | Hans Rudolf Pfaendler | Fluorescent carbapenems |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4543257A (en) * | 1977-10-19 | 1985-09-24 | Merck & Co., Inc. | 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid |
| US4775669A (en) * | 1976-11-19 | 1988-10-04 | Merck & Co., Inc. | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid |
| US4465632A (en) * | 1978-10-24 | 1984-08-14 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 1-6-and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| JPS5659005A (en) * | 1979-10-22 | 1981-05-22 | Kobe Steel Ltd | Controller for hydraulic circuit including plural variable-capacity pumps in parallel |
| US4729993A (en) * | 1984-12-13 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent |
| EP0277743A1 (en) * | 1987-02-02 | 1988-08-10 | Merck & Co. Inc. | 2-(heteroaryliumalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents |
| US5034385A (en) * | 1990-06-26 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(heteroarylsubstituted)phenyl carbapenem antibacterial agents |
-
1990
- 1990-10-15 US US07/597,638 patent/US5128335A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-08 CA CA002052971A patent/CA2052971A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-09 EP EP91309247A patent/EP0481662A1/en not_active Withdrawn
- 1991-10-15 JP JP3266462A patent/JPH0755950B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0481662A1 (en) | 1992-04-22 |
| JPH04297477A (ja) | 1992-10-21 |
| CA2052971A1 (en) | 1992-04-16 |
| US5128335A (en) | 1992-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5004740A (en) | 2-phenanthrenyl-carbapenem antibacterial agents | |
| US5004739A (en) | 2-phenanthrenyl carbapenem antibacterial agents | |
| JPH04243881A (ja) | ２−（ヘテロアリール置換）フェニルカルバペネム抗菌剤 | |
| US5037820A (en) | Carbapenem antibacterial agents | |
| JPH0755950B2 (ja) | ２−ヘテロアリールフェニル−カルバペネム抗菌剤 | |
| WO1994009002A1 (en) | 2-(aza-9-fluorenonyl)carbapenem antibacterial agents | |
| JPH04154781A (ja) | ２―（置換ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤 | |
| JPH10508285A (ja) | カルバペネム化合物、組成物および治療方法 | |
| US5328904A (en) | 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents | |
| JP2509771B2 (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム抗菌剤 | |
| US5409920A (en) | 2-(3-pyridyl)-carbapenem antibacterial agents | |
| US5116833A (en) | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof | |
| JPH05105681A (ja) | ２−（９−フルオレノニル）−カルバペネム | |
| JP2500286B2 (ja) | ２−ヘテロアリ―ルフェニル−カルバペネム抗菌剤 | |
| US5384317A (en) | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
| JPH075597B2 (ja) | ２−（置換−ジベンゾフラニルおよびジベンゾチエニル）カルバペネム抗菌剤を製造するための中間体 | |
| WO1994005669A1 (en) | Cationic-2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents | |
| US5177202A (en) | 2-phenanthrenyl-carbapenems | |
| JPH05310739A (ja) | ２−ビフェニルカルバペネム類 | |
| KR100192740B1 (ko) | 항생제 c-3 디티오아세탈-치환 카르바페넴 화합물, 그의 조성물,제조방법 및 용도 | |
| US5372993A (en) | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use | |
| JPH05239057A (ja) | ２−ベンゾクマリニルカルバペネム類 | |
| WO1994028719A1 (en) | Bridged carbapenem antibacterial compounds | |
| JPH05213955A (ja) | （ｎ−ピリジニウムフェニル）−カルバペネム | |
| JPH0791292B2 (ja) | ２−フェナントレニルカルバペネム類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19951206 |