JPH10508285A - カルバペネム化合物、組成物および治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）のカルバペネムが有用な抗菌剤として開示されている。医薬組成物および使用方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 カルバペネム化合物、組成物および治療方法 発明の背景 本発明は、カルバペネム核の５員ピロリン環が各種カチオン性−Ｓ−ヘテロア リール置換基によって置換されているカルバペネム類の抗菌薬に関する。 チェナマイシンは、広いスペクトルを有する初期のカルバペネム抗菌薬であっ た。それは、下記の構造式を有する。 後に、Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシンが発見された。それは下記の構造 式を有する。 本発明のカルバペネムは、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA)、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（MRSE）およびメチシリン耐性コアグラ ーゼ陰性ブドウ球菌類（MRCNS）に対して有用である。さらに、バンコマイシン 耐性腸球菌(VRE)の菌株が最近報告されている。本発明の抗菌化合物は、これら の管理困難な病原菌による疾患の治療に特に有用である。そのような病原菌（MR SA/MRCNSおよび VRE）に対して有効で、しかも同時に安全、すなわち望ましくな い副作用が比較的少ない薬剤に対するニーズが高まっている。 さらに、本発明のある種のカルバペネム類は、従来のβ−ラクタム抗生物質の 血清濃度を低下させることが知られている２つの酵素、すなわちデヒドロペプチ ダーゼおよびペニシリナーゼによる不活化濃度が比較的低い。発明の概要 本発明の化合物は、下記式Ｉによって表される。 上記式中、 Ｒ¹は、Ｈまたはメチルを表し、 ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸、カルボン酸アニオン、医薬的に許容されるエステル 基または保護基によって保護されたカルボン酸を表し、 Ｐ^*は、Ｈまたは水酸基の保護基を表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜３個の原子を有する、下記の基から選択される 置換基を表し、 （ここで、 ＡはＯまたはＳであり、 ＤはＯ、ＳまたはＮＲ^aであり、 Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲまたはＮを表す。 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b； −ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^b；−ＣＯＲ^a；−ＯＣＯＲ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＣＯＮ Ｒ^bＲ^c；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲ^d基によっ て置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに未置換または１〜４ 個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルから選択され、 ただし、Ｒ^*またはＱ（Ｒ^*およびＱは以下に定義される）を有するＲ基が１〜 ３個存在しており、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子(intervening atoms)と一緒になって、 １個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定 義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環 を表し、その場合その環は未置換であるかあるいは１〜４個のＲⁱ基によって置 換されており、 あるいはＲ^bとＲ^cが、任意の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^a（Ｒ^aは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかあるいは１〜４個 のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^f Ｒ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑ を表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルあるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^eとＲ^fが、任意の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、Ｓ−Ｃ （Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上記で定義した通りである）が介在していても良い 飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかあるいは１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されており、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂：フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−ＣＯＮ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ （Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h ；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイル；またはウレ イドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮ ＣＨ₃のうちの１または２個が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すこと ができ、 Ｑは、下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 ａおよびｂは１、２または３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただしβ、δ 、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は、下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 各ｄは独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただしいずれ の構造においてもｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す。） Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_n（式中、ｎ＝１、２または３であ り、Ｑは前記で定義した通りである）を表し、 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ； −ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿ Ｒ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ；−ＯＣＯ ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−ＣＮＲⁿ ＮＲ^oＲｈ；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣ（ＮＲ^o）Ｒ^h；未置換または１ 〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換ま たは１〜４個のＲⁱ基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−（Ｃ Ｈ₂）_nＱ（式中、ｎおよびＱは前記で定義した通りである）からなる群から選択 される基を表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^sは独立に、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^uＲ^v； −ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；− ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u； −ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v：ヘ テロアリール；ヘテロアリーリウム；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても 良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜４個 のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良い−Ｃ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い フェニルならびに１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いヘテロアリー ルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表し、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w またはフェニルもしくはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリー ル基は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル 基によって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されており、 Ｒ^yおよびＲ^zは、水素；フェニル；未置換あるいは１〜４個のＲⁱ基によって 置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い 直鎖または分岐のＣ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^xとＲ^yが、任意の仲介原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ^w 、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良く、未置換または１〜４個 のＲⁱ基によって置換された飽和の４〜６員環を表し、 Ｒ^xとＲ^yが一緒になって上記で定義されたような４〜６員環を表す場合、Ｒ^z は上記で定義した通りであるか、あるいはＲ^zが、Ｒ^xとＲ^yが一緒になって表さ れる環に融合した別の飽和４〜６員環を表し、その環はＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは− Ｃ（Ｏ）−が介在していても良く、未置換あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置 換されている。 さらに、医薬組成物、中間体、製造方法および治療方法も開示される。発明の詳細な説明 本明細書においては、特に断りのない限りにおいて、以下に定義される用語を 用いて、本発明を説明する。 カルボン酸アニオンは、負の電荷を有する−ＣＯＯ^-基を指す。 特に定義されない限りにおいて、「アルキル」という用語は、炭素数１〜１０ の基から誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐また は環状のいずれであっても良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ シルなどがある。置換されている場合、アルキル基は、いずれかの可能な置換位 置で、上記で定義されたようなＲⁱである４個以下の置換基で置換されていても 良い。そのアルキル基がアルキル基によって置換されていると言った場合、それ は「分岐アルキル基」と互換的に使用される。 シクロアルキルは、炭素数３〜１５のアルキル類であり、炭素間に交互または 共鳴の二重結合は持たない。それには、融合 した１〜４個の環も含まれ得る。 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０で、直鎖、分岐または環状の、 炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する炭化水素基を指す。好ましいアルケ ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ る。 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０で、直鎖または分岐の、炭素− 炭素三重結合を少なくとも１個有する炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基 には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。 アリールは、フェニル、置換フェニルのような環やナフチル、フェナントレニ ルなどの融合した環などの芳香環を指す。そこでアリール基は、少なくとも６個 の原子を有する環を少なくとも１個持ち、そのような環を５個まで含み得、アリ ールの炭素数は２２以下であって、隣接する炭素原子または好適なヘテロ原子同 士の間に交互（共鳴）二重結合を有する。好ましいアリール基は、フェニル、ナ フチルおよびフェナントレニルである。アリール基も同様に、上記で定義された ように置換されていても良い。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフ チルなどがある。 「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子すなわちＯ、 ＳまたはＮを有する５または６員環の単環式芳香族炭化水素基あるいは環構成原 子数８〜１０の二環式芳香族基を指し、結合部位は炭素または窒素原子であって 、さらに１または２個の炭素原子がＯまたはＳから選択されるヘテロ原子によっ て置き換わっていても良く、そしてさらに１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ 原子によって置き換わっていても良く、そのヘテロアリール基は本明細書に記載 のように置換されていても良い。この種の基の例としては、ピロール、ピリジン 、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジンがある。最初の窒素および酸素ま たはイオウとともにさらに窒素原子が存在して、例えばチアジアゾールを形成す ることもできる。以下に例を挙げる。 ヘテロアリーリウムは、４級窒素原子を有し、従って正の電荷を持つヘテロア リール基を指す。その例としては下記のものがある。 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の炭素原子のうちの１個が、Ｏ、 ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わり、さらに３個以内で別 の炭素原子が当該ヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基 （非芳香族）を指す。 「４級窒素」という用語は、４価の正電荷を有する窒素原子を指し、例えば、 テトラアルキルアンモニウム基（例；テトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピ リジニウム）における正電荷を有する窒素、プロトン化されたアンモニウム類（ 例；トリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）における正電荷 を有する窒素、アミンＮ−オキサイド（例；Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサ イド、ピリジン−Ｎ−オキサイド）における正電荷を有する窒素およびＮ−アミ ノアンモニウム基（例；Ｎ−アミノピリジニウム）における正電荷を有する窒素 などである。 「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、ＳまたはＮを意味し、それらは独立に選択 される。 ハロゲンおよび「ハロ」とは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。 アルコキシとは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル−Ｏ−であって、そのアルキル基が本明細 書に記載のように置換されていても良いものを指す。 「アルコキシカルボニル」基は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^hによって表され、その場 合Ｒ^hは直鎖または分岐のＣ_1-6アルキル基である。Ｒ^dにっいて言えば、−ＣＯ ＯＲ^g基がアルコキシカルボニル基を表し、その場合、Ｒ^gは直鎖または分岐のＣ_2-6 アルキル基である。Ｒ^mおよびＲ^tについて言えば、−ＣＯＯＲ^h基がアルコキ シカルボニル基である。 ある基に「置換（された）」とある場合、特に示されていない限り、それは、 その基が１〜４個の置換基を有するということを意味する。Ｒ、Ｒ^a、Ｒ^bおよび Ｒ^cに関しては、アルキル基上の置換基はＲ^dについての基から選択される。各種 の基の多くが、４個以下のＲⁱ基によって置換されていても良い。Ｒ^c、Ｒ^fおよ びＲ^gについて言えば、それらの基が置換アルキルを表す場合、その置換基は、 Ｒⁱについての基から選ばれる。 官能基が「保護された」と言う場合、それは、保護部位で望ましくない副反応 を起こさないように修飾された基を意味する。 本発明の化合物について好適な保護基は、当業者ならば標準的な教科書（例えば 、Greene，T,W．et al， Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley，N ew York(1991)）を参照すれば、本明細書から自明である。本明細書全体に、好 適な保護基の例が記載されている。 Ａ．好ましい化合物のサブグループ（１Ｈサブグループの化合物）は下記式Ｉ ａで表される。 上記式中、 ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸、カルボン酸アニオンまたは医薬的に許容されるエス テル基を表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜３個の原子を有する置換基を有し、下記の基か ら選ばれ、 （ここで、 ＤはＯ、ＳまたはＮＲ^aであり、 Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c；−ＣＯ ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a ；−ＯＣＯＲ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲ^d 基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４ 個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルからなる群から選択され、 ただし、１〜３個のＲ基がＲ^*またはＱを有するものであり、 Ｒ^*およびＱは、上記で定義した通りである。 Ｂ．１Ｈサブグループの化合物のうちで、好ましい１Ｈサブグループの化合物 には、下記式Ｉａの化合物が包含される。 上記式中、 ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸またはカルボン酸アニオンを表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜２個の原子を有する置換基を有し、下記の基か ら選ばれ、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯ Ｒ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a；−ＣＯＲ^a ；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6ア ルキル；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキ ルからなる群から選択され、ただし、１または２個のＲ基がＲ^*またはＱを有す るものであり、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、−Ｒ^*；水素；未置換または１〜４個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個の Ｒ^d基によって置 換された−Ｃ_3-7シクロアルキルを表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかあるいは１〜４個 のＲⁱ基によって置換されており、 Ｑは、下記の基からなる群から選択される基を表し、 （ここで、 ａおよびｂは２または３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただしβ、δ 、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は下記の基から選択され、 （ここで、 各ｄは独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただしいずれ の構造においてもｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す。） Ｒ^kは、前記で定義した通りである。 Ｃ．１Ｈ化合物の好ましいサブグループの中で、より好ましい化合物サブグル ープ（より好ましい１Ｈ化合物）には、下記式Ｉｃの化合物が包含される。 上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１または２個の置換基を有し、下記の基から成る群 から選択され、 各Ｒは独立に、水素；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；および−Ｒ^*から選択されるが、ただしＲ基の１ または２個はＲ^*またはＱを有しており； Ｒ^dは、−ＣＮ；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−Ｓ ＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^e ＣＯＲ^f；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^tＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^* または−Ｑを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは水素、直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルあるいは−Ｒ^* を表すか； あるいはＲ^eとＲ^fが、１個以上のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上 記で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ¹基で置換されており； 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮ ＣＨ₃のうちの１または２個が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すこと ができ、 各Ｒ¹は独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；一ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイル；また はウレイドを表し、 Ｑは、下記の基から選択され、 （ここで、Ｌ^-は上記で定義した通りである。） Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され ていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によっ て置換されている）によって置換されており、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；−Ｓ Ｒ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v ；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^u Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換または１ 〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、残 りのＲ^t基は水素であり； Ｒ^*は下記式の基であり、 各Ｒ^mは、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o ；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o ；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ；−ＯＣＯＮＲⁿＲ^o−ＮＲⁿ−ＣＯ₂ Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によ って置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１〜３）からなる群か ら選択され、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^uおよびＲ^vは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その場 合その環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｒ^wは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い−Ｃ_3-6 シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェ ニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１ または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５ 〜６員環を表す。 Ｄ．本発明の化合物で好ましいものの別のサブグループ（１−メチル化合物） には、下記式Ｉｂの化合物が包含される。 上記式中、 ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸、カルボン酸アニオンまたは医薬的に許容されるエス テル基を表し、 Ｈｅｔは、式Ｉの化合物に関して前記で定義した通りである。 Ｅ．１−メチル化合物のうちで、好ましいサブグループの化合物（好ましい１ −メチル化合物）は、下記式Ｉｂで表される。 上記式中、 ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸またはカルボン酸アニオンを表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜３個の原子を有する置換基を有し、下記の基か らなる群から選ばれ、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c ；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜３個の Ｒ^b基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−Ｒ^*からなる群から 選択され、ただし、１〜３個のＲ基がＲ^*またはＱを有するものであり、 Ｑは下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 ａおよびｂは独立に２または３であり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、 ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚは独立にＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺ Ｒ^kを表すが、ただしｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す 。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によ って置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかあるいは１〜４個 のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^bは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＯＳ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^f Ｒ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑ を表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された 直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか； あるいはＲ^eとＲ^fが、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上 記で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたは ウレイドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_1-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎおよびＱは前記で定義した通りで ある）を表し、 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o ；−ＯＲⁿ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ； −ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲ−ＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ ；−ＯＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h ；−ＣＮＲⁿＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣ（ＮＲ^o）Ｒ^h；未置 換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル ；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；お よび−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１〜３）からなる群から選択される基を表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^sは独立に、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル を表し、 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲ^u； −ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；− ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v； −ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；− ＯＣＯ₂Ｒ^v；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；未置換または１〜４個のＲⁱ 基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖 または分岐のＣ_1-6アルキル；１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基に よって置換されていても良いフェニルを表し、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w−Ｃ（Ｏ）− Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもしく はヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個のＲⁱ 基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されて いても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって 置換されている）によって置換されているか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表す。 Ｆ．より好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｃで表される。 上記式中、 Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立にＣＲまたはＮを表し、 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b； −ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^b；−ＣＯＲ^a；−ＯＣＯＲ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＣＯＮ Ｒ^bＲ^c；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲ^d基によっ て置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに未置換または１〜４ 個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルから選択され、 ただし、該Ｒ基には正電荷を有する１〜３個の原子があり、Ｒ^*またはＱを有 するＲが１〜３個存在しており、 Ｑは下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 ａおよびｂは１、２または３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、 各ｄは独立にＯ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚは独立にＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただし いずれの構造においてもｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表 す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかあるいは１〜４個 のＲⁱ基によって置換されており、 あるいはＲ^bとＲ^cが、任意の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^a（Ｒ^aは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜４個の Ｒ^f基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^e Ｒ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g ；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯ Ｒ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h ；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f） Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された 直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか； あるいはＲ^eとＲ^f、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上記 で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その環 は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル； カルバミミドイルまたはウレイドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基が一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎおよびＱは前記で定義した通りで ある）を表し、 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o ；−ＯＲⁿ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ； −ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ ；−ＯＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h； −ＣＮＲⁿＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣ（ＮＲ^o）Ｒ^h；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル； 未置換または１〜４個のＲⁱ基によ って置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１〜３） からなる群から選択される基を表し、 Ｒ^hおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^sは独立に、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲ^u； −ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；− ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v； −ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；− ＯＣＯ₂Ｒ^v；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；未置換または１〜４個のＲⁱ 基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル を表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い −Ｃ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニ ルを表し、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもし くはヘテロアリール基は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分 岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換 であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されて いるか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表し、 Ｒ^yおよびＲ^zは、水素；フェニル；未置換あるいは１〜４個のＲⁱ基によって 置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い 直鎖または分岐のＣ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^xとＲ^yが、任意の仲介原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＲ^w 、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し 、 Ｒ^xとＲ^yが一緒になって上記に定義したような４〜６員環を表す場合、Ｒ^zは 上記で定義した通りであるか、あるいはＲ^zが、Ｒ^xとＲ^yが一緒になって表され る環に融合した別の飽和４〜６員環を表し、その環はＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ （Ｏ）−が介在していても良く、未置換あるいは１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されている。 Ｇ．さらにより好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｄで表さ れる。 上記式中、 （Ｒ）₄は正電荷を持つ１〜３個の原子を有し、各Ｒは、水素；ハロゲン；− ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ²ＮＲ^aＲ^b ；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*からなる群から選択され、ただし、Ｒ^*ま たはＱを有するＲが１〜３個存在しており、 Ｒ^s、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g：−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^f Ｒ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑ を表し、 Ｑは下記の基からなる群から選択され、 （ここで、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンである。） Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され ていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によっ て置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を 表すことができ、 Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−Ｏ Ｒ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂ ；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣ ＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表し 、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐のＣ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_{3- 6} シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニルを表 し、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１個または２個のＯ、 Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表し、 Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kである。） Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱを表し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−Ｎ ＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^o Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；および−（ＣＨ₂）_nＱからなる群から選択され、 Ｒ^dは、上記で定義した−Ｒ^*またはＱを表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表す。 Ｈ．別の好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｄで表される。 上記式中、 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c ；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^b基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに−Ｒ^*からなる群 から選択され、 ただし、１または２個のＲ基がＲ^*またはＱを有し、−（Ｒ）₄は正電荷を有す る１または２個の原子を有するものであり、 Ｑは下記の基からなる群から選択される基であり、 （ここで、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sとなり得るものである。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^kを表す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１ 個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）− が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換である かまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｒ^dは、−Ｒ^*または−Ｑを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ_kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱを表し、 Ｒⁱは、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−ＯＲ^h； −Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘ テロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h ；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミド イルまたはウレイドを表し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−Ｎ ＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^o Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；および−（ＣＨ₂）_n−Ｑからなる群から選択され、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−Ｏ ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換 または１〜４個の Ｒⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い Ｃ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニル を表す。 Ｉ．別の好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｅに従って定義 される。 上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c ；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜３個の Ｒ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および −Ｒ^*からなる群から選択され、ただし、Ｒ^*またはＱを有するＲが１または２個 存在しており、 Ｑは下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンを表し、 ａおよびｂは独立に２または３を表し、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、 ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚは独立にＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただし ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によ って置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ Ｏ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g； −ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか； あるいはＲ^eとＲ^fが、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上 記で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒⁱは、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−ＯＲ^h； −Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₃；ヘ テロアリ ール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨ ＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表し、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１〜３）を表し、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^t、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；−ＳＲ^u； −ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；− ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^uＲ^v ；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換または１〜４ 個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは −Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は 未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い Ｃ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニル を表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表し、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w またはフェニルもしくはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリー ル基は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル 基によって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されている。 Ｊ．別の好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｅの化合物を含 む。 上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c ；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ²ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜３個の Ｒ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−Ｒ^*からなる群から 選択され、 ただし、１個のＲがＱを有するものであり、 Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kである。） Ｑは下記式で表され、 （ここで、 ａおよびｂは２であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンである。） Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され ていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によっ て置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒 になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ₃が 介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−Ｏ ＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表 し、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１、２または３であり、Ｑは前 記で定義した通りである）を表し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲ^h；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−Ｎ ＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^o Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；および −（ＣＨ₂）_1-3−Ｑからなる群から選択され、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されており、 Ｒ^dは、Ｒ^*またはＱを表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6 シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニルを 表す。 Ｋ．別の好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｅで表される。 上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 （ここで、、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表す。） Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；＝ＣＯＯＲ^h；ＳＯＲ^c；− ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基によっ て置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに−Ｒ^*からなる群から選択される 基であり、 ただし１または２個のＲがＲ^*またはＱを有するものであり、 Ｑは下記の基からなる群から選択される基であり、 （ここで、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sであることができる。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、 ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって 置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、Ｎ Ｒ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されており、 Ｒ^dは−Ｒ^*または−Ｑを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒⁱは、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−ＯＲ^h； −Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘ テロアリ ール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨ ＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表し、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎおよびＱは前記で定義した通りで ある）を表し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−Ｎ ＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^o Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；および−（ＣＨ₂）_n−Ｑ（ｎおよびＱは前記で定義された通りであ る）からなる群から選択され、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−Ｏ ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを 表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換で あるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良いＣ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフ ェ ニルを表す。 Ｌ．さらに別の好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｆで表さ れる。 上記式中、 Ｌ^-は、医薬的に許容される対イオンであり、 ｎは、１〜３であり、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ） ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^wＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもしくは ヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個のＲⁱ 基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されて いても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって 置換されている）によって置換されており、 各Ｒは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c；−Ｃ ＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^a ＳＯ₂Ｒ^b；−ＣＯＲ^a；−ＯＣＯＲ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＣＯＮＲ^bＲ^c ；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに未置換または１〜４個のＲ^d 基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルから選択され、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂ Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；ま たは−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^gを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^eとＲ^fが、任意の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、Ｓ、− Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上記で定義した通りである）が介在していても良 い飽和の４〜６員環を表し、その環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で 置換されており； 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−Ｏ Ｒ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃ ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリー リウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジ ニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表し、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6 シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニルを 表す。 Ｍ．さらに好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｇで表される 。 上記式中、 Ｌ^-は、医薬的に許容される対イオンであり、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され ていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によっ て置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の４〜６員環を 表すことができ、 Ｒ^wは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6シ クロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニルを表す か、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表し、 Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ_h；−Ｏ Ｒ_h；−Ｎ（Ｒ_h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂ ；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣ ＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表す 。 Ｎ．別のより好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｈで表され る。 上記式中、 Ｌ^-は、医薬的に許容される対イオンであり、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され てい ても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置 換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^wは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6シ クロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニルを表す か、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表し、 Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−Ｏ Ｒ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂ ；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ） Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表す。 Ｏ．別の好ましいサブグループの１−メチル化合物は下記式Ｉｉで表される。 上記式中、 各Ｒは独立に、水素あるいは未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択される基を表し、 Ｒ^dは−Ｑを表し、 Ｑは下記の基からなる群から選択される基を表し、 （ここで、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sであることができ、さらにＲ 基には正電荷を持つ１〜３個の原子が含まれる。） Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−Ｏ ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを 表し； Ｒⁱは、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−ＯＲ^h； −Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘ テロアリー ル；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣ ＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い Ｃ_3-6シクロアルキル； あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニルを表す。 Ｐ．さらに別のサブグループの１−メチル化合物で好ましいものは、下記式Ｉ ｅで表される。 上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った２または３個の原子を有する置換基を持ち、下記の 基から成る群から選択され、 （ここで、、Ｅ、ＧおよびＹは独立にＣＲまたはＮを表し、 ＸおよびＺは独立にＣＨまたはＮを表す。） Ｒは、水素；未置換またはＲ^d基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択される基を表し、 ただし、１個のＲ基があって、そのＲはＱを有しており、 Ｒ^dは、Ｑを表し、 Ｑは下記式の基を表し、 （ここで、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンである。） Ｒ^x、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^W、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wま たは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表し 、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもし くはヘテロアリール基は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分 岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換 であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されて おり、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−Ｏ Ｒ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂ ；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣ ＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表し 、 Ｒ^wは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6シ クロアルキル；１〜４ 個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表す。 Ｑ．別の好ましいサブグループの１−メチル化合物は、下記式Ｉｅに従って定 義される。 上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表 す。） Ｒは、水素；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択される基を表し、 ただし、Ｑを有しているＲ基が１〜３個存在しており、 Ｒ^dはＱを表し、 Ｑは下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sであることができる。） Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒⁱ、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳ Ｏ₂Ｒ^h；−ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたは ウレイドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−Ｏ ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを 表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換で あるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い Ｃ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェニル を表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の仲介原子と一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ 、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表す。 本発明の代表的化合物は、Ｈｅｔが下記の表に示した基から成る群から選択さ れる、式Ｉの化合物である。 本発明の別の代表的化合物は、Ｈｅｔが下記の表に示した基から成る群から選 択される、式Ｉの化合物である。 本発明の一つの好ましい化合物は下記式で表される。 （ここで、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンを表す。） 本発明の化合物は、以下のフォームおよび実施例に従って合成することができ る。 本発明の化合物は、２位に好適な脱離基を有する適切に保護されたカルバペン −２−エム−３−カルボキシレートと複素環式チオール酸化合物とを反応させ、 （所望に応じて）そのようにして導入された側鎖の修飾を行い、次に存在する保 護基をはずすことによって所望の最終生成物を得ることで製造される。その方法 を以下のスキームによって図示する。 フローシートＡを参照すると、Ｐ^*、Ｒ¹、ＨｅｔおよびＭは式Ｉの化合物に関 して定義した通りである。 Ｐ^**は、カルボキシル保護基を表す。 Ｈｅｔ^*は、複素環基を表し、その複素環基は前記で定義されたＨｅｔを含む 群から選択されても選択されなくても良く、 式Ｉの化合物の合成の途中で必要に応じて修飾されてその群のうちの一つを与え るものであり、従ってＨｅｔ^*はＨｅｔの前駆体と見ることができる。 Ｑ^*は、上記のＱとして定義される群の一つを最終生成物中に組み込むような 形で中間体Ａ２と反応する（Ａ２の活性化時に）基を表す。従って、Ｑ^*はＱの 前駆体と見ることができる。 ＬＧは、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基（トリフレート）、ジエチ ルホスホン酸エステル基、ジフェニルホスホン酸エステル基、ジ−（ｐ−クロロ フェニル）ホスホン酸エステル基、メタンスルホン酸エステル基（メシレート） 、ベンゼンスルホン酸エステル基、ｐ−トルエンスルホン酸エステル基、塩素、 臭素、ヨウ素などの好適な脱離基を表す。 ＡＲは、ヨウ化メチル、臭化メチル、トリクロロアセトイミド酸ベンジル、ト リフルオロメタンスルホン酸メチル、四フッ化ホウ酸トリエチルオキソニウムな どの好適なアルキル化剤を表す。 本発明の化合物の合成に使用される複素環式チオレート−ＳＨｅｔ^*を生成す るために用いられる複素環式チオールまたはチオキソ化合物（以下の互変異性に ついての議論参照）は、 市販されているものもあるし、文献記載の手順に従って容易に製造することもで きる。 必要なチオレート前駆体が市販されておらず、しかも文献的にも公知でない場 合、新たに開発された合成法によってそのチオレート前駆体を合成することが必 要である。例えば、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール（別の 形で、互変異性体の２−メルカプト−ベンゾチアゾールとして表記される。下記 参照）は、適切な置換反応によって、市販のアニリン類またはニトロベンゼン類 から製造することができる（Comprehensive Heterocyclic Chemistry Volume 6; K.T.Potts，ed: Pergamon Press,0xford，1984）。 メルカプタン官能基を有する炭素原子が窒素原子に隣接している複素環式化合 物は、「チオキソ」および「チオール」互変異性体の平衡混合物として存在し（ ２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−チアゾール（２−メルカプト−チアゾール） の構造によって例示される；下記に示してある）、実際には中性条件下では大部 分がチオキソ型で存在し得る。しかしながら、塩基で処理すると、その平衡は移 動して、チオール型の塩（チオレート）が優勢となり、それが次に、以下の記述 のようにカルバペ ネムと反応し得る。 複素環式チオレート−ＳＨｅｔ^*を最初に、２位に好適な脱離基ＬＧを有する 適切に保護されたカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートと反応させる。 そのカルバペネムのＣ−３のカルボン酸基は通常、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮ Ｂ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、２−トリメチルシリ ルエチルなどのカルボキシル保護基として保護される。さらに、６−（ヒドロキ シエチル）側鎖の水酸基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−ト リメチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキシカルボニルなどの 水 酸基保護基で保護されていても良い。 チオレート−ＳＨｅｔ^*のカルバペネムへの付加は、テトラヒドロフラン（Ｔ ＨＦ）、エーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼ ン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な溶媒中のチオールまたはチ オキソ化合物の溶液を、約−２０℃〜３５℃の温度で約１〜９０分間、水素化ナ トリウム、水酸化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、リチウムトリ メチルシラノエート、リチウムヘキサメチルジシラジド、水酸化カリウム、ブチ ルリチウム、フェニルリチウム、水酸化セシウムなどの好適な塩基で処理し、次 に得られた混合物と固体または溶液状のカルバペネムとを合せることで行われる 。次に、その反応を約０℃〜７５℃で約２５〜２４時間進行させる。 別法としては、そのチオールまたはチオキソ化合物の塩基による前処理を行わ ずに、そのチオールまたはチオキソ化合物、塩基およびカルバネペムを好適な溶 媒とともに混合することができる。そのチオールまたはチオキソ化合物、塩基お よびカルバペネムを混合したら、その反応を約０℃〜７５℃で約０．２５〜２４ 時間進行させる。 その粗な２−ヘテロアリールチオ置換カルバペネムを、結晶化あるいはヘキサ ン、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン 、メタノールなどの好適な溶媒または２種類以上の溶媒混合物を溶離液とするシ リカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。 化合物Ａ２のヘテロアリール側鎖の修飾による電荷を有する置換基Ａ４の導入 は、脱保護基の除去の前に行うのが最良である。側鎖、すなわちＨｅｔ^*に水酸 基を有する化合物では、最初にその水酸基をトリフレート、メシレート、トシレ ート、ヨウ化物、塩化物、臭化物などの好適な脱離基に変換することによってそ の水酸基を活性化し、次にその得られた脱離基を、求核剤として作用し得るＮ− メチルイミダゾール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール、Ｎ−メチ ルジアザビシクロオクタン、１−（カルボキサミドメチル）−４−アザ−１−ア ゾニアビシクロ−［２．２．２．］−オクタン、１−（３−ヒドロキシ−１−プ ロプ−１−イル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２．２．］−オク タン、ピリジン、モルホリンなどの化合物Ｑ^*で置き換えて正電荷を持った置換 基を側鎖中に導入することができる。 別法として、電荷を有する置換基をチオレート−ＳＨｅｔ^*中に組み入れてか らそのチオレートをカルバペネムに付加させても良いし、あるいは電荷を有する 置換基をＡ２の脱保護後に導入しても良い。 場合によっては、その水酸基の活性化とＱ^*による置換によってＡ３を生成す る反応は、化合物Ｑ^*の塩基性を利用し、化合物Ｑ^*をその活性化反応で塩基とし て使用することによって、１段階で行うことができる。 その水酸基の好適な脱離基への変換は、−１００℃〜０℃の温度で約５〜１２ ０分間、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな どの好適な塩基の存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベ ンゼンなどの好適な溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンス ルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロライド、ベ ンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドなどの活性化剤で その水酸基置換化合物を処理することで行われる。そのようにして得られた中間 体は脱離基を有し、約−１０℃〜５０℃でアセトン、メチルエチルケトンなどの 好適な溶媒中の中間体の溶液を過剰のヨウ化ナ トリウムまたはヨウ化カリウムで約０．２５〜２４時間処理することで、前記中 間体を別の脱離基であるヨウ化物に変換することができる。 多くの場合、そのヨウ化物は、それ以上精製せずに使用できるだけの純粋な形 で得られる。取扱いやすいようにするため、もし結晶でなければ、そのヨウ化物 をベンゼンから凍結乾燥して、容易に扱える非晶質固体を得ることができる。 活性化水酸基またはヨウ化物は、その活性化中間体を試薬Ｑ^*と反応させるこ とによって置換される。場合によっては、その水酸基の活性化および置換は、１ 段階で行うことができる。活性化剤を、前段に記載のように、塩化メチレン、テ トラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＳＯな どの好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下に、その水酸基置換化合物の溶液に加 える。得られた活性化中間体を、約−７８℃〜５０℃で約１５分〜１２０分間、 １〜３モル当量の化合物Ｑ^*で処理する。場合によっては、ある溶媒中で活性化 中間体を形成し、その活性化中間体を単離して、別の溶媒中で置換反応を行うこ とが望ましいことがある。それ以外の場合、その中間体の単離を行わずに置換反 応を行うことができ、Ｑ^* を塩基としても使用する場合には、その置換を活性化中間体の生成と同時に行う こともできる。 置換反応がヨウ化物を用いることで最も良く行われる場合には、そのヨウ化物 の溶液をほぼ当量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑ^*と混合する。好ま しくは、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀などの非求 核性酸の銀塩を加える。次に、得られた混合物に当業者には良く知られた標準的 な後処理を施して粗生成物を得て、それを必要に応じて再結晶またはクロマトグ ラフィーによって精製する。 その側鎖に正電荷を導入する別の方法を、窒素を含む側鎖（すなわち、Ｈｅｔ^* 基）に適用し、それをヨウ化メチル、臭化メチル、トリクロロアセトイミド酸 ベンジル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、トリエチルオキソニウムテト ラフルオロボレートなどの好適なアルキル化剤ＡＲとの反応によって４級化する ことができる。側鎖の窒素原子の４級化は、その化合物の溶液をわずかに過剰（ １．０５〜１．２モル当量）のアルキル化剤で処理することで行われる。 合成は、最後から２番目の中間体に存在するあらゆる保護基を除去することで 行われるのが普通である。脱保護した最終生 成物を、例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相シリカゲルでのＨＰＬＣ、 逆相ポリスチレンゲルでのＭＰＬＣなどを用いて、あるいは再結晶によって精製 する。 その最終生成物は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの標準的方法によって 構造的に特性決定することができる。取扱いを容易にするために、結晶でなけれ ば、その最終生成物を水から凍結乾燥して、取扱いやすい非晶質固体を得ること ができる。 本発明のカルバペネム化合物の一部においては、Ｍは容易に脱離できるカルボ キシル保護基である。該保護基は、本明細書に記載の合成時にそのカルボキシル 基を保護するのに使用される既知の基からなるものである。それらの保護基は容 易に除去することができる。すなわち、所望に応じて、その分子の残りの部分の 開裂その他の分裂を起こさない方法によって除去することができる。そのような 方法には、化学的および酵素的加水分解、温和な条件下での化学的還元剤または 酸化剤による処理、遷移金属触媒と求核剤による処理、ならびに接触水素化など がある。そのようなエステルを形成する保護基の例には、上記のものに加えて、 ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル、ベンジル、トリメチルシリル（ＴＭＳ） などのシリル、フェナシル、 ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニ ル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。 さらに、カルバペネムのＣ−６ヒドロキシエチル基は、ｔ−ブチルメトキシフ ェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカル ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ −ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルな ど水酸基保護基によって保護しても良い。 本発明のカルバペネム化合物は、動物およびヒトの患者における細菌感染の治 療において、それ自体でも、医薬的に許容される塩およびエステルの形でも有用 である。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬 業者には自明であると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物の 形のもの、すなわち、実質的に無毒で、その化合物の薬物動態学的性質、それの 嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄に好ましい影響を与えることができるもの を指す。選択においてやはり重要で、性質上より実務的な他の因子としては、原 料のコスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性、得られ たバルク薬の流動性がある。簡便には、有効成分と医薬的に許容されるキャリア と組み合わせて、医薬組成物を製造することができる。そのようにして、本発明 はさらに、新規カルバペネム化合物を有効成分として使用する、医薬組成物およ び細菌感染の治療方法に関するものでもある。 ３位でカルバペネム核に結合した−ＣＯ₂Ｍに関しては、それはカルボン酸基 （ＭがＨを表す）、カルボン酸アニオン（Ｍが負電荷を表す）、医薬的に許容さ れるエステル（Ｍがエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカ ルボン酸（Ｍがカルボキシル保護基を表す）を表す。上記の医薬的に許容される 塩は−ＣＯＯＭの形を取り得るものであり、その場合Ｍは負電荷であって、ナト リウムまたはカリウムなどのアルカリ金属カチオン等の対イオンによって電荷バ ランスが取られている。他の医薬的に許容される対イオンとしては、カルシウム 、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムあるいはテトラメチルアンモニウム、テト ラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、 トリエタノールヒドロアンモニウムなどのアルキルアンモニウムカチオン等があ り得る。 上記の医薬的に許容される塩にはさらに、非毒性酸付加塩も 含まれ得るものである。従って、式Ｉの化合物は、無機酸または有機酸から誘導 される塩の形で使用することができる。そのような塩には、酢酸塩、アジピン酸 塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重 硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペン タンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、 フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸 塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエ タンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸 塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸 塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩 などがある。 本発明の医薬的に許容されるエステルは、医学化学者には自明と考えられるよ うなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載されたものなど がある。そのような医薬的に許容されるエステルには、生理条件下で加水分解さ れるもの などがあり、その例としては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フ タリジル、インダニルおよびメトキシメチルその他の米国特許４４７９９４７号 に詳細に記載されたものなどがある。それらはまた、「生体不安定性エステル」 とも称される。 生体不安定エステルは生物学的に加水分解可能であり、胃粘膜または腸粘膜に よる良好な吸収、胃酸分解に対する抵抗性その他の因子のために、多くのものが 経口投与に適している。生体不安定性エステルの例としては、Ｍがアルコキシア ルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオ アルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはアルキルチオ アリール基を表す化合物などがある。これらの基はいずれも、そのアルキルまた はアリール部分がアシル基またはハロゲンで置換され得る。生体不安定性エステ ル形成部分である化学種Ｍの例としては、アセトキシメチル、１−アセトキシエ チル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１−イソプロピルオ キシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキ シエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン −４−イル）メチルなどが挙げられる。 Ｌ^-を必要に応じて存在させたり不在させたりして、適切な電荷バランスを取 ることができる。存在する場合、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンを表す。無 機酸または有機酸から誘導されるほとんどのアニオンが好適である。そのような 対イオンの代表的な例としては、酢酸イオン、アジピン酸イオン、アミノサリチ ル酸イオン、無水メチレンクエン酸イオン、アスコルビン酸イオン、アルパラギ ン酸イオン、安息香酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、臭素イオン、クエン 酸イオン、樟脳酸イオン、カンファースルホン酸イオン、塩素イオン、エストル 酸イオン（estolate）、エタンスルホン酸イオン、フマル酸イオン、グルコヘプ タン酸イオン、グルコン酸イオン、グルタミン酸イオン、ラクトバイオン酸イオ ン（lactobionate）、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、マンデル酸イオン、 メタンスルホン酸イオン、パントテン酸イオン、ペクチン酸イオン、リン酸イオ ン／二リン酸イオン、ポリガラクツロン酸イオン、プロピオン酸イオン、サリチ ル酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン およびトシル酸イ オンなどが挙げられる。他の好適なアニオン種は、通常の技術を持った化学者に は明らかであろう。 同様に、Ｌ^-がマロン酸イオン、酒石酸イオンまたはエチレンジアミン四酢酸 イオン（ＥＤＴＡ）などの１以上の負電荷を持った化学種を表す場合、適切な数 のカルバペネム分子がそれと会合して、全体の電荷バランスと中性が維持される のを認めることができる。 本発明の化合物は、各種グラム陽性菌に対して活性で、それより程度は低いが グラム陰性菌に対しても活性な有用な抗菌剤であり、従ってヒトおよび動物の医 療において用途を有するものである。 本発明の化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生物学的に活性であ る。in vitroでの抗菌活性は、その化合物を感受性細菌に感染した哺乳動物に対 して投与した場合の in vivo活性を示唆するものである。 標準的な感受性試験を行って、本発明の化合物がＭＲＳＡに対して活性である か否かを決定する。 本発明の化合物は、医薬的に許容されるキャリアとその化合物とを組み合わせ ることによって医薬組成物に処方することが できる。そのようなキャリアの例については、以下に述べる。 本発明の化合物は、粉末または結晶の形、溶液または懸濁液で用いることがで きる。それらは各種手段によって投与することができる。最も重要なものとして は、局所的、経口的および注射（静注または筋注）によって非経口的に行うもの などがある。 好ましい投与経路である注射用の組成物は、アンプルに入った単位製剤で、あ るいは複数用量容器に入れて製造することができる。その注射用組成物は、オイ ル媒体または水系ベヒクルでの懸濁液、液剤または乳液の形を取ることができ、 各種製剤用成分を含有することができる。別法として、その有効成分を粉末（凍 結乾燥したものあるいは凍結乾燥しないもの）の形とし、投与時に無菌水などの 好適なベヒクルで再構成することができる。注射用組成物では、キャリアは無菌 水、生理食塩水または別の例えば筋注用のピーナツ油などの注射用液体から成る のが普通である。さらに、各種緩衝剤、保存剤などを含むこともできる。 局所用組成物は、疎水性または親水性ベースなどのキャリアで処方して、軟膏 、クリーム、ローションを形成したり、水系、 油系またはアルコール系液体で塗布剤（paint）を形成したり、あるいは乾燥希 釈剤で粉剤を形成することができる。 経口用組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁剤および経口液剤などの剤形を取 り得る。経口用組成物には従来の製剤用成分などのキャリアを使用することがで き、徐放性製剤ならびに迅速送達性製剤を含ませることができる。 投与すべき用量は、かなり治療を受ける患者の状態および体型、投与の経路お よび頻度、病原体の特定化合物に対する感受性、その感染の悪性その他の因子に よって決まる。しかしながら、用量は、抗菌分野において公知の治療原理に従っ て、医師の通常の裁量にゆだねられている。感染の種類および投与される個人差 は別として、正確な投与計画に影響を与える別の因子は、その化合物の分子量で ある。 液体と固体のいずれであっても、単位製剤当たりのヒト投与用組成物は、約０ ．０１％〜約９９％の有効成分を含有することができ、好ましい範囲は約１０〜 ６０％である。その組成物は通常、約１５ｍｇ〜約２．５ｇの有効成分を含有す る。しかしながら、通常、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与用量を用い ることが好ましい。非経口投与の場合、その単位製剤 には、無菌水溶液、あるいは中性のｐＨと等張に調節することができる溶液用可 溶性粉末の形で、純粋な化合物を含有させるのが普通である。 本発明には、細菌感染治療を必要とする哺乳動物に対して該感染の治療に有効 な量で式Ｉの化合物を投与することからなる該哺乳動物における細菌感染治療法 も含まれるものである。 式Ｉの抗菌性化合物の好ましい投与方法には、経口的および非経口的が含まれ 、例えば静脈注入、静脈ボラス注射および筋肉注射などがある。 成人の場合、式Ｉの抗菌性化合物約５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜４回投 与することが好ましい。好ましい用量は、１日１〜４回投与で抗菌剤２５０ｍｇ 〜１０００ｍｇである。より詳細には、軽度の感染の場合、１日２〜３回投与で 用量約２５０ｍｇとすることが好ましい。非常に感受性のグラム陽性菌に対する 中等度感染の場合、３〜４回で用量約５００ｍｇが望ましい。抗生物質に対する 感受性に限度がある微生物に対する重大で生命にかかわる感染の場合、１日３〜 ４回投与で用量約１０００〜２０００ｍｇが望ましいと考えられる。 小児の場合、１日２、３または４回投与で、約５〜２５ｍｇ ／ｋｇ体重の用量が好ましく、代表的には用量１０ｍｇ／ｋｇが望ましい。 式Ｉの化合物はカルバペネムとして知られる広い分類に入るものである。多く のカルバペネムがデヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎臓酵素によ る攻撃に対して感受性である。その分解または攻撃はカルバペネム抗菌剤の効力 を低下させ得るものである。他方、本発明の化合物の多くが、そのような攻撃を 受けにくく、従ってＤＨＰ阻害薬を用いる必要がない。しかしながら、そのよう な使用は適宜に行われるもので、本発明の一部であると考えられる。ＤＨＰ阻害 薬とそのカルバペネムとの併用は、例えば１９７９年７月２４日出願の欧州特許 出願７９１０２６１６．４号（特許番号０００７６１４号）および１９８２年８ 月９日出願の同８２１０７１７４．３号（公開番号００７２０１４号）などに開 示されている。 ＤＨＰ阻害薬が望ましい場合あるいは必要な場合、本発明の化合物を前記の特 許および公開出願明細書に記載されたような適切なＤＨＰ阻害薬と併用でまたは 組み合わせで使用することができる。前記で引用の欧州特許出願は、カルバペネ ムのＤＨＰ感受性を決定する方法を規定し、好適な阻害薬、併用組成物 および投与法を開示している。式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害薬の併用組成物中での 好適な重量比は約１：１である。 好ましいＤＨＰ阻害薬は７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ） −２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸ま たはその有用な塩である。 本発明は、以下の実施例との関連でさらに説明されるが、それら実施例によっ て限定されるものではない。製造例１ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ−６−［ （１Ｒ）−（トリエチルシリロキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エ ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル （３Ｓ，４Ｒ）−４−［２（Ｒ）−４−ジアゾ−４−（ｐ−ニトロベンジル） オキシ）カルボニル−３−オキソ−２−ブチル］−３−［１（Ｒ）−ヒドロキシ エチル］−アゼチジン−２−オン（２．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびロジ ウム（II）オクタノエート二量体（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の無水塩化 メチレン（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に３．２５時間加熱還流させた。室 温まで冷却した後、その反応混合物をドライアイス−アセトン浴に入れ、トリエ チルアミン（０．７８６ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を 窒素雰囲気下に−７８℃で５分間撹拌してから、トリフルオロメ タンスルホン酸無水物（０．９０４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８ ℃でさらに３５分間撹拌した。追加のトリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．６ ８ｍｍｏｌ）を滴下し、次にトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（ １．２７ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。−７８℃でさらに７５ 分間撹拌した後、その反応混合物を冷却浴から取り出し、塩化メチレン（７５ｍ Ｌ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機相を硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過後、減圧下にひ蒸発させて、油状物（３．３４ｇ）を得た。その 粗生成物をＥＭシリカゲル６０カラム（２３０〜４００メッシュ、３×１９ｃｍ 、塩化メチレン下での湿式充填）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精 製した。そのカラムを塩化メチレンで溶出し、約１５ｍＬずつの分画を回収した 。１２〜２０番目の分画を合わせ、減圧下に濃縮して油状物を得て、その油状物 では、高真空下でのポンプ引きで微小白色結晶塊が複数個ゆっくり堆積した。そ の油状物−固体混合物（２．４５４ｇ）をヘキサン（２５ｍＬ）で処理し、短時 間の結晶誘発（solicite）を行って、多量の結晶沈澱物を得た。その混合物をさ らに追加のヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、次に ２０分間氷浴で冷却し、濾過した。その濾過ケーキを冷ヘキサンで洗浄し（５ｍ Ｌで３回）、真空乾燥して、綿毛状の白色固体として標題化合物（１．９１２ｇ ）を得た。濾液および洗浄液を減圧下に濃縮して約１０ｍＬとし、種を加え、氷 浴中で撹拌して、追加の生成物（０．１８７ｇ）を白色固体として得た。 １Ｒ（ＫＢｒ）２９６１、２８８０、１７８２、１７３１、１５２１、１４３ ８、１３４１、１２９０、１２１７、１１７４、１１４４、８１３、７３８およ び６０９ｃｍ^-1 ＵＶ（ジオキサン）λ_max２７３ｎｍ（ε１４，３００） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６１（ｍ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓｉ） 、０．９５（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．２５（ｄ、１−ＣＨ₃ ）、１．３０（ ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３７（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４０（ｄｄ、Ｈ−６） 、４．２８（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３５（ｄｄ、Ｈ−５）、５．３６およ び５．４３（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．６３および８．２３（２つの ｍ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）製造例２ （３Ｓ，４Ｒ）−４−［２（Ｒ）−４−ジアゾ−４−（アリルオキシ）カルボニ ル−３−オキソ−２−ブチル］−３−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アゼチ ジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−４−［２（Ｒ）−４−ジアゾ−４−（ｐ−ニトロベンジル） オキシ）カルボニル−３−オキソ−２−ブチル］−３−［１（Ｒ）−ヒドロキシ エチル］−アゼチジン−２−オン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびチタ ン（IV）イソプロポキシド（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアリルアルコール （４ｍＬ）溶液を、８５℃で１３５分間加熱した。そ の反応混合物を濃縮し、残留物について溶離液をヘキサン：アセトン＝２：１と してシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、無色油状物として（３Ｓ，４ Ｒ）−４−［２（Ｒ）−４−ジアゾ−４−（アリルオキシ）カルボニル−３−オ キソ−２−ブチル］−３−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アゼチジン−２− オン（３００ｍｇ）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ（カルバペネム番号）６．１９（ ｂｒｓ、ＮＨ）、５．９０（ｍ、ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、５．３０（ｍ、ＯＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、４．７１（ｄ、ＯＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂）、４．１１（ｐ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．８２（ｄｄ、Ｈ−５）、３．７５（ｄｑ、Ｈ−１）、２．８８ （ｄｄ、Ｈ−６）、１．２８（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、１．１９（ｄ、１−ＣＨ₃ ）製造例３ （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ−６−［ （１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２− エム−３−カルボン酸アリル （３Ｓ，４Ｒ）−４−［２（Ｒ）−４−ジアゾ−４−（アリルオキシ）カルボ ニル−３−オキソ−２−ブチル］−３−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アゼ チジン−２−オン（２１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびロジウム（II）オク タノエート二量体（３．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（４ ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に３時間加熱還流させた。室温まで冷却した後、そ の反応混合物をドライアイス−アセトン浴に入れ、ジイソプロピルエチルアミン （０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を窒素雰囲気下 に−７８℃で５分間撹拌してから、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０． １１７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃でさらに３０分間撹拌した 。追加のジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴 下し、次にトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（０．１５４ｍＬ、 ０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。−７８℃でさらに７５分間撹拌した後 、その反応混合物を冷却浴から取り出し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した 。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下に蒸発させて、油状物を 得た。そうして得られた粗生成物をさらに精製せずに使用した。製造例４ ２−チオ−４−（（トリメチル）シリロキシ）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン 段階１：２−クロロ−３−ニトロ−４−ピコリン−Ｎ−オキサイド トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）および３０％過酢酸の酢酸（１５ｍＬ）溶液の 混合物を氷冷し、それに、２−クロロ−３−ニトロ−４−ピコリン（７ｇ、０． ０４ｍｏｌ）を加えた。その混合物を３０分間かけて昇温させて室温とし、６０ ℃の油浴で５時間加熱した。その混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（１ ００ｍＬ）との間で分配した。２．５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを８に調 節し、水層をさらに追加の塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わ せた塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−ク ロロ−３−ニトロ−４−ピコリン−Ｎ−オキサイド（７９％）と２−クロロ−３ −ニトロ−４−ピコリンの４：１（ＮＭＲ共鳴での積分によって求めたもの）混 合物７．５ｇを得た。その２つの化合物はシリカでのクロマトグラフィーによっ て分離できたであろうが、そのまま次の反応で使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．３４（ｓ、Ｍｅ）、７．１６ （ｄ、Ｈ５）、８．３１（ｄ、Ｈ６）段階２：２−クロロ−ニトロ−４−アセトキシメチルピリジン ２−クロロ−３−ニトロ−４−ピコリン−Ｎ−オキサイドと２−クロロ−３− ニトロ−４−ピコリンの４：１混合物（７．２ｇ、Ｎ−オキサイド基準で０．０ ３１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、その溶液を８０℃の油浴で７ ０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、暗色残留物を塩化メチレン（１００ｍ Ｌ）と飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をさらに 追加の塩化メチレンで再抽出し（５０ｍＬで１回）、合わせた塩化メチレン層を 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下に蒸発させた。得られた粗な固体を 塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、シリカゲルカラム（EMerck 60、２３０〜 ４００メッシュ、４×３６ｃｍ）に充 填した。そのカラムを塩化メチレンで溶出して、２５ｍＬずつの分画を回収した 。２２〜４８番目の分画を合わせ、蒸発させて、実質的に純粋な２−クロロ−３ −ニトロ−４−アセトキシメチルピリジン（１．７５ｇ）を白色固体として得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．１１（ｓ、Ａｃ）、５．１４ （ｓ、ＣＨ₂ＯＡｃ）、７．４１（ｄ、Ｈ５）、８．５１（ｄ、Ｈ６）段階３：２−チオ−４−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン イオウ（０．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム・９水和物（１ ．８４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）懸濁液を５０℃油浴で１５分間加 熱した。その琥珀色溶液を室温まで冷却し、２−クロロ−３−ニトロ−４−アセ トキシメチルピリジン（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０． ５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下に７０℃油浴で３ ．５時間加熱した。室温まで冷却した後、その懸濁液を濾過し、回収されたイオ ウを水（５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を酢酸で酸性とし、ガム状沈澱物に５％ メタノール／塩化メチレン（２０ｍＬ）を加えた。水層を５％メ タノール／塩化メチレンで再抽出し（１０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濾過後、蒸発させて固体を得た（０．５８ｇ）。その粗 生成物を、最初に展開溶媒を５％メタノール／塩化メチレンとするシリカゲルカ ラム（EMerck 60、２３０〜４００メッシュ、４×２４ｃｍ）で精製し、８ｍＬ ずつの分画を回収した。５〜１０番目の分画を合わせ、蒸発させて、暗色固体を 得た（２２０ｍｇ）。その固体を分取用シリカプレート（analtech、４×５００ ミクロン、展開溶媒として５％メタノール／塩化メチレン）に充填し、生成物を 取り出し、２０％メタノール／塩化メチレンで溶出し、蒸発させて、淡橙赤色固 体として標題化合物を得た（０．１５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ４．７１（ｄ、ＣＨ ₂ＯＨ） 、５．５９（ｔ、ＣＨ₂ＯＨ）、７．４５（ｄ、Ｈ５）、８．３８（ｄ、Ｈ６）段階４：２−チオ−４−（（トリメチル）シリルオキシメチル）チアゾロ［５， ４−ｂ］ピリジン ２−チオ−４−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ 、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液をビス（トリ メチルシリル）アセトアミド（０．５ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に室温で２ ０分間撹拌した。その溶液を減圧下に蒸発させ、残留物についてフラッシュシリ カゲルカラム（EMerck 60、２３０〜４００メッシュ、２．５×１０ｃｍ）に充 填した。そのカラムをヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１で溶出し、３ｍＬず つの分画を回収した。５〜１３番目の分画を合わせ、蒸発させて、白色固体とし て標題化合物を得た（５５ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ０．２５（ｓ、Ｓｉ（ＴＭＳ）₃ ）、４．９４（ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、６．９８（ｄ、Ｈ５）、８．３１（ｄ、Ｈ６）製造例５ ２−チオ−５−（（トリメチル）シリルオキシメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ ピリジン 段階１：２−チオ−５−（エトキシカルボニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジ ン 硫化ナトリウム・９水和物（１．５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびイオウ（０ ．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を５０℃の油浴で １０分間加熱して、琥珀色溶液を得た。室温まで冷却した後、２−クロロ−３− ニトロニコチン酸エチル（０．５８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（２ ｍＬ）を加え、その混合物を８０℃の油浴で２０時間加熱した。溶媒を減圧下に 蒸発させ、残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。 そのｐＨを酢酸で４とし、その水層を５％メタノール／塩化メチレン（２× ２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後 、蒸発させた。濃アンモニア水を加え、沈澱したイオウを濾過し、その濾液を蒸 発させた。残留物をシリカゲルカラム（EMerck 60、２３０〜４００メッシュ、 ２．５×３０ｃｍ）に充填し、そのカラムを５％メタノール／塩化メチレンで溶 出し、８ｍＬずつの分画を回収した。２０〜２８番目の分画を合わせ、蒸発させ て、純度の低い淡黄色固体を得た（０．５ｇ）。その回収した固体を熱エタノー ル（３ｍＬ）に溶かし、室温まで冷却してから、沈澱物を濾過し、エタノール（ ５ｍＬ）で洗浄して、白色結晶固体として標題化合物を得た（０．２６５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｔ、ＣＨ₂ＣＨ₃ ）、４ ．４５（ｑ、ＣＨ₂ ＣＨ₃）、８．０２（ｄ、Ｈ４）、９．０２（ｄ、Ｈ６）段階２：２−チオ−５−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン ２−チオ−５−（エトキシカルボニル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１ ２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、窒素雰 囲気下に室温で水素化リチ ウムアルミニウム（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）で処理 した。３０分後、水（０．５ｍＬ）を注意深く加え、顆粒状沈澱をソルカ−フロ ック（solka-floc）によって濾過した。その濾液を減圧下に蒸発させ、標題化合 物を固体を得た（１２０ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ４．５８（ｓ、ＣＨ₂ＯＨ） 、７．５５（ｄ、Ｈ４）、８．３２（ｄ、Ｈ６）段階３：２−チオ−５−（（トリメチル）シリルオキシメチル）チアゾロ［５， ４−ｂ］ピリジン ２−チオ−５−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１２０ｍ ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とビス（トリメチルシ リル）アセトアミド（０．５ｍＬ）の混合物中に溶かし、窒素雰囲気下に室温で ２０分間撹拌した。その溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲ ルカラム（EMerck 60、２３０〜４００メッシュ、２．５×５ｃｍ）に充填した 。そのカラムを塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶出し、蒸発させて、白色固体を得 た。その固体をヘキサンでトリチュレーションし、濾過して、標題化合 物を白色固体として得た（６４ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ０．１９（ｓ、Ｓｉ（ＴＭＳ）₃ ）、４．７７（ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、７．５３（ｓ、Ｈ４）、８．３６（ｓ、Ｈ６）製造例６ ２−チオ−６−（（トリメチル）シリルオキシメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ ピリジン 段階１：２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン−Ｎ−オキサイド 製造例４の段階１の手順の２−クロロ−３−ニトロ−４−ピコリンに代えて２ −クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン（２ｇ、 １１．６ｍｍｏｌ）を用いることによって、白色固体として標題化合物が得られ た（１．６ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．６２（ｓ、Ｍｅ）、７．３５ （ｄ、ＡｒＨ）、７．６６（ｄ、ＡｒＨ）段階２：２−クロロ−３−ニトロ−６−アセトキシメチルピリジン ２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン−Ｎ−オキサイド（１．６ｇ、８．５ ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）に溶かし、その溶液を６０℃の油浴で３時間加 熱した。製造例４の段階２に記載のように後処理およびクロマトグラフィーを行 うことによって、白色固体として標題化合物（０．４２ｇ）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．１９（ｓ、Ａｃ）、５．２４ （ｓ、ＣＨ₂ ＯＡｃ）、７．４５（ｄ、Ｈ５）、８．２３（ｄ、Ｈ４）段階３：２−チオ−６−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン イオウ（０．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム・９水和物（２ ．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）懸濁液を５０℃の油浴で１５分間加熱 した。その琥珀色溶液を室 温まで冷却し、２−クロロ−３−ニトロ−６−アセトキシメチルピリジン（０． ４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加 え、その混合物を窒素雰囲気下に６０℃の油浴で１８時間加熱した。製造例４の 段階３に記載のように後処理およびクロマトグラフィーを行うことによって、橙 赤色固体として標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ４．６１（ｓ、ＣＨ₂ ＯＨ） 、７．４１（ｄ、ＡｒＨ）、８．１１（ｄ、ＡｒＨ）段階４：２−チオ−６−（（トリメチル）シリルオキシメチル）チアゾロ［５， ４−ｂ］ピリジン 製造例６の段階４の手順で２−チオ−４−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４ −ｂ］ピリジンに代えて２−チオ−６−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ ］ピリジン（２３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を用いて、白色固体として標題化 合物を得た（２００ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．０５（ｓ，Ｓｉ（ＴＭＳ ）₃）、４．５６（ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、７．４８（ｄ、ＡｒＨ）、７．６３（ｄ、Ａ ｒＨ） 製造例７６−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 段階１：２−アミノ−６−エトキシカルボニルベンゾチアゾール ４−アミノ安息香酸エチル（８．２６ｇ、０．０５ｍｏｌ） の酢酸（１００ｍＬ）溶液をチオシアン酸カリウム（１４．５８ｇ、０．１５ｍ ｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌して、その塩を溶かした。得られた溶液を 氷浴で冷却し、撹拌しながら、臭素（２．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を１５分間 かけて滴下した。冷却浴を外し、その混合物を室温で２．２５時間撹拌した。そ の混合物を５℃で５時間放置してから濾過して、黄色沈澱を取った。その濾過ケ ーキをエーテル（２×５０ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾 燥して、２−アミノ−６−エトキシカルボニルベンゾチアゾール（２．５４ｇ、 収率２３％）を黄色固体として得た。酢酸濾液およびエーテル洗浄液を合わせ、 減圧下に蒸発させて、琥珀色ガム状物を得た。黄色固体からの水洗浄液を加え、 その混合物を固体の重炭酸ナトリウムで中和した。得られた沈澱を回収し、水で 洗浄し、減圧乾燥して、淡褐色固体を得た（８．７４ｇ）。この物質のプロトン ＮＭＲ分析により、４−アミノ−３−チオシアナト安息香酸エチル／２−アミノ −６−エトキシカルボニルベンゾチアゾール＝６５／３５の混合物であることが わかった。その混合物を酢酸（１００ｍＬ）に溶かし、室温で４２時間撹拌した 。微細な沈澱物が形成した。その混合物を濾過し、ケーキをエー テルで洗浄し、減圧乾燥して、追加の２−アミノ−６−エトキシカルボニルベン ゾチアゾールをクリーム色粉末として得た（２．２８ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１．３０（ｔ，ＣＨ₃）、４ ．２８（ｑ、ＣＨ₂）、７．３８（ｄ、Ｈ−４）、７．８２（ｄｄ、Ｈ−５）、 ８．０７（ｂｒｓ、ＮＨ₂）および８．２９（ｄ、Ｈ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ１４．２、６０．４、 １１６．８、１２２．３、１２２．７、１２７．２、１３０．５、１５５．５、 １６５．５および１６９．８段階２：２−ブロモ−６−エトキシカルボニルベンゾチアゾー ル 臭化銅（ＩＩ）（２．７０ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリ ル（５０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、氷浴で冷却し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチ ル（１．８ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ）で処理し、０〜５℃で１０分間撹拌し、 次に固体の２−アミノ−６−エトキシカルボニルベンゾチアゾール（２．２４ｇ 、１０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴 を外し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を水（３００ｍＬ）で 希釈し、エーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。その抽出液を濾過して銅塩を 除去してから、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗な２−ブロモ−６−エト キシカルボニルベンゾチアゾール（１．９０ｇ）を橙赤色−褐色の固体として得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ１．４２（ｔ、ＣＨ₃）、４．４ ２（ｑ、ＣＨ₂）、８．０２（ｄ、Ｈ−４）、８．１５（ｄｄ、Ｈ−５）および ８．５３（ｄ、Ｈ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．７ＭＨｚ）δ１４．３、６１．５、１２ ２．５、１２２．９、１２７．８、１３７．２、１４２．３、１５５．０および １６５．７段階３：６−エトキシカルボニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチア ゾール 段階２からの粗な２−ブロモ−６−エトキシカルボニルベンゾチアゾール（１ ．９０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３５ｍＬ）中に懸濁させ、硫 化水素カリウム（０．９６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を窒 素雰囲気 下に置き、撹拌し、油浴にて８０℃で加熱した。原料のベンゾチアゾールが徐々 に溶液中に溶解した。３０分間加熱後、その混合物を氷浴で冷却し、１Ｎ塩酸（ １３．５ｍＬ）で処理し、減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍ Ｌ）と水（１００ｍＬ）の間で分配して、水相をさらに追加の酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下に蒸発させて、黄色−褐色固体（１． ５６ｇ）を得た。それをエーテルでトリチュレーションし、減圧乾燥して、６− エトキシカルボニル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（１． １４ｇ）を淡褐色粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１．３１（ｔ、ＣＨ₃）、４ ．３０（ｑ、ＣＨ₂）、７．３５（ｄ、Ｈ−４）、７．９４（ｄ、Ｈ−５）およ び８．２９（ｓ、Ｈ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ１４．１、６０．９、 １１２．１、１２３．２、１２５．５、１２８．４、１２９．７、１４４．６、 １６５．０および１９１．８段階４：６−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾ ール ４．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液を 窒素雰囲気下に加熱還流し、撹拌しながら水素化リチウムアルミニウムの１Ｍテ トラヒドロフラン溶液（４．７ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を１時間にわ たって撹拌しながら加熱還流し、氷浴で冷却し、注意深く２Ｎ塩酸で処理した。 その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回 ）。合わせた抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、濾過後、減圧下に蒸発させて、６−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３ −ジヒドロベンゾチアゾール（０．８９ｇ）を淡黄色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ４．５１（ｓ）ＣＨ₂ ＯＨ） 、５．２８（ｂｒｓ、ＣＨ₂ＯＨ）、７．２５（ｄ、Ｈ−４）、７．３２（ｄｄ 、Ｈ−５）および７．６０（ｄ、Ｈ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ ６２．５、１１２．０、１１９．４、１２５．７、１２９．３、１３９．０、１ ４０．１および１８９．６製造例８： ７−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 段階１：７−カルボキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 硫化ナトリウム・９水和物（２８．８２ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびイオウ（ ９．６０ｇ、０．３０ｍｏｌ）から得られたポリスルフィドの水溶液（水３０ｍ Ｌ）に２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（８．０６ｇ、０．０４ｍｏｌ）の１Ｎ 水酸化ナト リウム（５０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５．５時間にわたり撹拌し ながら加熱還流した。その反応混合物を４５℃に冷却し、二硫化炭素（４．８１ ｍＬ、０．０８ｍＬ）で処理し、４５℃で２０時間撹拌した。その混合物を氷浴 で冷却し、酢酸（７ｇ）をゆっくり加えて中和した。固体沈澱物を回収し、氷冷 水で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中に懸濁させ、不溶物を濾 去した。濾液を酢酸（３３ｇ）で酸性とし、濾過して、不溶物を回収した。その 濾過ケーキを減圧乾燥して、粗な７−カルボキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒ ドロベンゾチアゾール（０．７０ｇ）を茶色がかった灰白色固体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１５７０、１５０７、１４５８、１４１９、１３９３、１３３ ３、１２５９、１０７６、１０４０、９８４、７６８、６６８、６５７および６ ２９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ７．１８（ｔ）、７．３０（ ｄ）および７．６２（ｄ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ１１５．４、１２２． ８、１２４．７、１３１．３、１３４．２、 １４９．０、１６９．２および１９１．１段階２：７−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾ ール 粗な７−カルボキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（４ ８０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）の混合 物を窒素雰囲気下に置き、数分間音波処理して微細懸濁液を得た。その混合物を 撹拌・加熱還流しながら、それに水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍテトラ ヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ）を注意深く加えた。得られた混合物を６０分間 加熱還流し、次にそれに対して室温で１５分音波処理を行った。その混合物を氷 浴で冷却し、撹拌し、２Ｎ塩酸（１８ｍＬ）で酸性とした。その混合物を水（１ ８ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた抽出液 をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭とともに渦 巻き撹拌し、濾過後、減圧下に蒸発させて、７−ヒドロキシメチル−２−チオキ ソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（２２８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ４．６２（ｄ、ＣＨ₂ ＯＨ） 、５．６６（ｔ、ＣＨ₂ＯＨ）、７．１３（ｄ、Ｈ−６）、７．１９（ｄ、Ｈ− ４）および７．３３（ｔ、Ｈ−５） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ６１．７、１１０．８ 、１２１．２、１２６．６、１２７．０、１３５．９、１４１．９および１９０ ．７製造例９ ４−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 段階１：４−カルボキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 製造例８の段階１の手順における２−クロロ−３−ニトロ安息香酸に代えて３ −クロロ−２−ニトロ安息香酸を用いることによって、４−カルボキシ−２−チ オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾールを固体として得た。段階２：４−カルボキシベンゾチアゾール−２−チオール ４−カルボキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（１．０ ６ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下 に氷浴で冷却した。水素化リチウムアルミニウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ ）を３分間かけて滴下し、フラスコを氷浴から外し、昇温させて室温とした。１ ０分後、その混合物を６０℃の油浴で１時間加熱した。氷浴で冷却後、塩酸（４ ０ｍＬ、２Ｎ）を注意深く加え、得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（ ４０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチルを除去し、水層を追加の酢酸エチルで 再抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 減圧下に蒸発させて、淡黄色泡状物を得た。その固体を水（５ｍＬ）と塩化メチ レン（１０ｍＬ）の混合液中に懸濁させた。１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを調節 して１０とし、水層を０．４５ミクロンアクロディスク（acrodisc）で濾過し、 濾液のｐＨを２Ｎ塩酸で調節して３とした。沈澱を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗 浄し、集めた固体を窒素気流下に終夜乾燥して、標題化合物を淡黄色固体（０． ６３ｇ）として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ４．６９（ｓ、ＣＨ₂ＯＨ） 、５．２９（ｓ、ＣＨ₂ＯＨ）、７．２６（ｔ、ＡｒＨ−６’）、７．３８およ び７．５５（２つのｄ、ＡｒＨ−５’およびＡｒＨ−７’）ならびに１３．４（ ｓ、ＮＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ５９．６７、１２０．４４ 、１２４．４８、１２５．９１、１２７．７２、１２９．５５、１３８．７９お よび１９０．６６製造例１０ ５−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドローベンゾチアゾール ２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−５−カルボン酸５．０４ ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を撹拌しな がら加熱還流し、水素化リチウムアルミニウム２．０ｇの無水テトラヒドロフラ ン（２５ｍＬ）溶液を注意深く加えた。２時間還流後、その溶液を冷却し、冷２ Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）に注意深く加えた。その混合物を酢酸エチル２００ｍ Ｌで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ せて、標題化合物３．６７ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ７．５９（ｄ、ＡｒＨ）、７ ．２９（ｓ、ＡｒＨ）、７．１９（ｄ、ＡｒＨ）、４．５２（ｓ、ＡｒＣＨ₂ Ｏ Ｈ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１９０．４、１４２．８、 １４１．８、１２７．８、１２２．９、１２１．７、１１０．５および６２．７製造例１１ ４−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾ ール 段階１：１−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）チオ尿素 ２−アミノフェネチルアルコール（５．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の塩化メ チレン（１００ｍＬ）溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と混合 し、室温で撹拌し、チオホスゲン（２．８０ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）で処理し た。３５分後、その混合物を濾過して若干の不溶物を除去し、有機相を回収し、 水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この溶液に 室温でアンモニアガスを３０分間吹き込んだ。得られた混合物を濾過して、生成 物を得た（６．３０ｇ）。その粗生成物を水（２５ｍＬ）に再懸濁し、濾過し、 水で洗浄し（１０ｍＬで３回）、減圧乾燥して、オフホワイト固体として標題化 合物を得た（６．０１ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．６８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈ ｚ、ＡｒＣＨ₂ ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ₂ ＯＨ）、４．７８（ｓ 、ＯＨ）、７．１５〜７．２６（ｍ、ＡｒＨ）、９．２２（ｓ、ＮＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ３５．０、３９．４、 ３９．６、３９．８、３９．９、４０．１、 ４０．３、４０．４、６１．９、１２７．０、１２７．１、１２８．２、１３０ ．７、１３６．４、１３７．６、１８２．１段階２：２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾール １−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）チオ尿素（３．００ｇ、１５ ．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍＬ）懸濁液を氷冷撹拌したものを臭素（ ８３０μＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を昇温させて室温とした 。その混合物を３０分間音波処理して、形成されていたガム状塊を崩し、その混 合物を終夜撹拌した。その混合物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、減圧乾燥し て、粗生成物（２．６４ｇ）を得た。その粗生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に 懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）と混合した。有機相を回収 し、水（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（２．３０ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、ＡｒＣＨ₂ ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂ ＯＨ）、４．６４（ｓ 、ＯＨ）、６．９０ （ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＡｒＨ−６）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１，７Ｈｚ、ＡｒＨ− ５）、７．４６（ｍ、ＡｒＨ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ３６．６、６１．７、 １１９．１、１２１．１、１２６．７、１２９．１、１３０．９、１５１．９、 １６６．２段階３：２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾール ＣｕＢｒ₂（１．８９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ） 懸濁液を窒素雰囲気下に氷冷し撹拌したものをｔ−ブチルニトリル（１．０１ｍ Ｌ、８．４４ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、その混合物を２−アミノ−４− （２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾール（１．１０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ） で処理し、昇温させて室温とした。１６時間後、その混合物をエーテル（７５ｍ Ｌ）で洗浄し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗生成物を褐色油 状物（１．２８ｇ）として得た。その粗生成物をＥＭシリカゲル６０のカラム（ ３×１８ｃｍ）（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン−酢酸エチル＝２：１で充 填したもの）でクロマトグラ フィーを行った。そのカラムを前記の溶媒系で溶出し、１２ｍＬずつの分画を回 収した。２０〜３０番目の分画を減圧下に蒸発させて、固体の標題化合物を得た （６５６ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ３．３６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、 ＡｒＣＨ₂ ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ₂ ＯＨ）、７．３３（ｄｄ、 Ｊ＝７Ｈｚ、ＡｒＨ−５）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＡｒＨ−６）、７．７ ０（ｄｄ、Ｊ＝１．４，７Ｈｚ、ＡｒＨ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ３６．３、６３．１、 １１９．２、１２５．９、１２７．５、１３３．９、１３８．３、１５１．４、 １７１．２段階４：２−チオキソ−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベン ゾチアゾール ２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾール（１．４５ｇ、 ５．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に硫化水素カ リウム（８１０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を６０℃で加熱 した。１．５時間後、その混合物を室温まで冷却した。追加の硫化水素カリウム （４００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃ で加熱を再開した。２．５時間後、その混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃 縮して半固体を得た。その固体をｐＨ７．０の１Ｍリン酸緩衝液（５０ｍＬ）と 酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。２Ｎ塩酸を用いてｐＨを７．０に調 節し、有機相を回収し、水（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して〜２５ｍＬとした。生成した沈澱物を 濾過によって回収し、減圧乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た （７７８ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．９８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈ ｚ、ＡｒＣＨ₂ ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈ、ＣＨ₂ ＯＨ）、４．７（ｂｒｓ 、ＯＨ）、７．１７〜７．２２（ｍ、ＡｒＨ−５，６）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝ ２．１，６．９Ｈｚ、ＡｒＨ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ３４．６、６１．４、 １１９．７、１２４．５、１２５．４、１２８．８、１２９．６、１４０．６、 １９０．４製造例１２ ５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾ ール 段階１：５−カルボキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾ ール 予め生成しておいたポリスルフィド溶液（Ｎａ₂Ｓ・９Ｈ₂Ｏ ７２．４２ｇ（ ０．３０１ｍｏｌ）、Ｓ ２６．８７ｇ（０．８３７ｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ ７ ４ｍＬから製造）に、５０℃で４−クロロ−３−ニトロ−フェニル酢酸（２５． ０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）の１ＮのＮａＯＨ水溶液（１４３ｍＬ、０．１４３ｍ ｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を機械撹拌し、その間油浴温度を徐々に 上昇させて１０分間で１１５℃ とした。その混合物をその温度で２時間撹拌してから、２時間かけて冷却して室 温とした。二硫化炭素（１３．９ｍＬ、０．２３１ｍｏｌ）を加え、反応フラス コを５０℃の油浴に入れた。その反応混合物をその温度で１８時間撹拌し、次に 氷浴で冷却し、撹拌し、氷酢酸（５０ｍＬ）を注意深く加えて酸性とした。その 混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。その固体を水の中で炭酸ナトリウ ム（３０．７ｇ、０．２９ｍｏｌ）水溶液と撹拌し、次に濾過を行ってイオウを 除去した。濾液を氷浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えて徐々に酸 性としてｐＨを３．３とした。沈澱物を回収し、氷冷水（１００ｍＬ）で洗浄し 、減圧乾燥して、淡褐色固体（２１．５ｇ、８２％）を得た。その粗生成物をエ タノールから再結晶して、淡褐色固体として５−カルボキシメチル−２−チオキ ソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾールを得た（１４．２ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ３．６５（ｓ、ＣＨ₂）、７ ．１６（ｄ、Ｈ−６）、７．２１（ｓ、Ｈ−４）および７．５８（ｄ、Ｈ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ ４０．３（ＣＨ₂）、１１３．２（Ｃ−４）、１２１．４（Ｃ−７）、１２５． ７（Ｃ−６）、１２７．６（Ｃ−７ａ）、１３４．５（Ｃ−５）、１４１．３（ Ｃ−３ａ）、１７２．４（ＣＯ₂）および１９０．１（Ｃ−２）段階２：５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベン ゾチアゾール ５−カルボキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（ １１．２７ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶 液を機械撹拌下に還流しながら、それに水素化リチウムアルミニウム溶液（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液６５ｍＬ、０．０６５ｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し た。得られた混合物を９０分間加熱還流し、次に氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸（２５ ０ｍＬ）で注意深く処理した。得られた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢 酸エチルで３回抽出した（２５０、２５０および１５０ｍＬ）。合わせた抽出液 をブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後 、減圧下に濃縮して容量を約１４０ｍＬとした。この時点で若干の固体が存在し ていた。その混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキ をエーテ ルで洗浄し、減圧乾燥して、５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２ ，３−ジヒドロベンゾチアゾール（８．５８ｇ）を淡褐色結晶として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．７６（ｔ、ＡｒＣＨ₂ Ｃ Ｈ₂ＯＨ）、３．５９（ｔ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、７．１４（ｄ、Ｈ−６）、 ７．１５（ｓ、Ｈ−４）および７．５５（ｄ、Ｈ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ３８．７、６１．９、 １１２．７、１２１．３、１２５．３、１２６．８、１３９．３、１４１．３お よび１８９．９製造例１３ ５−アセチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 段階１：５−アセチル−２−クロロベンゾチアゾール ２−クロロ−５−（クロロカルボニル）ベンゾチアゾール （３２１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、米国特許３６５４２９６号に従って製造）お よび鉄アセチルアセトネート（１４．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の無水テト ラヒドロフラン（１３．８ｍＬ）溶液を氷−メタノール浴（−２０℃）で冷却し 、窒素雰囲気下で撹拌し、１Ｍのメチルマグネシウムクロライドのテトラヒドロ フラン溶液（１．３８ｍＬ）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を−１５ ℃で１５分間、次に室温で３０分間撹拌した。その混合物を２Ｎ塩酸（１．３８ ｍＬ）で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を５％重炭酸 ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、減圧下に蒸発させて、白色固体を得た（２９９ｍｇ）。その粗生成物をシリカ ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ）塩化メチレン溶液として充填 し、２％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出）によって精製して、５−アセチル− ２−クロロベンゾチアゾール（２０１ｍｇ）を白色固体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６７４、１５９９、１４８２、１４１９、１３５８、１２８ ５、１２５６、１２０７、１０９１、１０６０、１０２０、８９７、８１８およ び６５０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ２．６８（ｓ、ＣＨ₃）、７．８ ６（ｄ、Ｈ−７）、８．０４（ｄｄ、Ｈ−６）および８．４９（ｄ、Ｈ−４） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．７ＭＨｚ）δ２６．７、１２１．３、１ ２３．２、１２４．９、１３６．０、１４０．８、１５０．９および１９７．０段階２：５−アセチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール キャップを施したフラスコ中の５−アセチル−２−クロロベンゾチアゾール（ １３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、硫化水素カリウム（９４ｍｇ、１．３０ｍｍ ｏｌ）およびエタノール（３．３ｍＬ）の混合物を油浴にて８０℃で２時間撹拌 した。その混合物を氷で冷却し、１Ｎ塩酸（１．３５ｍＬ）で酸性とし、減圧で 蒸発させた。残留物を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０、２５ｍＬ）との間で 分配をした。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に蒸発させて、固体を得た（１３３ｍｇ）。それをエーテルでトリチ ュレーションし、乾燥して、淡黄色固体として５−アセチル−２−チオキソ−２ ，３−ジヒドロベンゾチアゾール（１１０ ｍｇ）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６７９、１５７０、１５１４、１４５１、１３５６、１３２ ９、１２６６、１２１５、１０８９、１０６８、１０３５、８７６、８２４、７ ３０、６７４および６１０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．５９（ｓ、ＣＨ₃）、７ ．７２（ｄ、Ｈ−４）、７．８２（ｄ、Ｈ−７）および７．８７（ｄｄ、Ｈ−６ ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．７ＭＨｚ）δ２６．８、１１１．０、１ ２２．０、１２４．２、１３４．７、１３５．６、１４１．５、１９０．６およ び１９６．９製造例１４ ５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチア ゾール 段階１：５−（３−カルボキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベ ンゾチアゾール 硫化ナトリウム・９水和物（６．２８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびイオウ（ ２．４３ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（４−クロロ−３−ニトロフ ェニル）プロピオン酸（２．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウ ム水溶液（１３．ｍＬ）の溶液を加え、その混合物を１００℃で加熱した。２時 間後、その混合物を還流から外し、氷浴で冷却し、二硫化炭素（１．２５ｍＬ、 ２０．９ｍｍｏｌ）で処理し、再度１００℃で加熱した。１．５時間後、その反 応液を還流から外し、冷却して室温とした。その混合物を氷酢酸で酸性とし、濾 過し、回収固体を炭酸カリウム（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水 ２５ｍＬ）に溶かした。その溶液を再度濾過し、その濾液を濃塩酸によって酸性 としてｐＨを約１とし、得られた混合物を濾過した。その固体を酢酸エチル（４ ０ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）に溶かし、酸性化ブラインで洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、標題化合物をオフホワイト 固体として得た（１．４７ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２２３、１７１０、１６１０、１５１１、 １４５２、１３８９、１２６７、１１８６、１０３４、８８４、８１７ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ ｚ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯ₂Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ ₂ ＣＯ₂Ｈ）、７．１４（ｓ、ＡｒＨ−５）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａ ｒＨ−６）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ−７）、１２．１８（ｓ、 ＣＯ₂Ｈ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ３０．５、３５．６、 １１２．４、１２１．９、１２５．１、１２７．３、１４０．９、１４１．８、 １７４．０、１９０．４段階２：５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベ ンゾチアゾール 窒素雰囲気下に５−（３−カルボキシプロピル）−２−チオキソ−２，３−ジ ヒドロベンゾチアゾール（１．４５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ ン（２３ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム溶液（１Ｍのテトラヒドロフ ラン溶液）を５分間かけて滴下して、還流した。０．７５時間後、 その混合物を冷却して室温とし、注意深く２Ｎ塩酸（６ｍＬ）で処理し、酢酸エ チル（５０ｍＬ）と混合し、濾過し、そのケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄 した。その濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧 下に蒸発させて、黄色固体として粗生成物を得た（１．３０ｇ）。その粗生成物 をＥＭシリカゲル６０のカラム（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン：酢酸エチ ル＝１：３で充填）でクロマトグラフィー精製した。そのカラムを前記の溶媒で 溶出し、１１ｍＬずつの分画を回収した。８〜１６番目の分画を合わせ、減圧下 に蒸発させて固体を得た。その固体を熱トルエン（２０ｍＬ）−酢酸エチル（５ ｍＬ）から結晶化して、淡褐色固体として標題化合物を得た（８７９ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３１８、２９３７、１６０７、１５０８、１４４４、１４１ ２、１３２６、１０３４、９１５、８０７、６７４ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１．６９（ｍ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ） 、３．３８（ｓ（ｂｒ）、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、４．４７（ｓ、 ＣＨ₂ＯＨ）、７．１０（ｓ、ＡｒＨ−５）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ Ｈ−６）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ−７） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ３１．８、３４．８、 ６０．３、１１２．３、１２１．９、１２５．２、１２６．９、１４１．８、１ ４２．２、１９０．３製造例１５ ２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−６−（（トリメチル）シリルオキシメチル） チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン 段階１：４−アミノ−ピコリン ４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキサイド（１９．８ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ ）を、酸化白金（０．４ｇ）の存在下に５０ｐｓｉにて酢酸（１００ｍＬ）中で ２．５時間水素化を行った（注意：反応は非常に発熱的である！）。その混合物 を濾過し、その濾液を蒸発させて油状物を得た。飽和炭酸カリウム水溶液（５０ ｍＬ）をその油状物に加え、次に追加の固体炭酸カリウムを加えて、ペーストを 形成した。そのペーストを５％メタノール／塩化メチレンで抽出し（５０ｍＬで ６回）、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、ピ ンク固体として標題化合物を得た（１２．７ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．４０（ｓ、Ｍｅ）、６．３５ （ｄ、ＡｒＨ）、６．３８（ｓ、ＡｒＨ）および８．１８（ｄ、ＡｒＨ）段階２：４−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリン ４−アミノ−ピコリン（６．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて氷冷濃 硫酸に注意深く加えた。硝酸（４ｍＬ、９０％ＨＮＯ₃）を１０分間かけて滴下 し、次にその溶液を氷浴から出した。３０分後、その混合物を８０℃の油浴に入 れ、それ から１５分間かけて昇温して１００℃とした。次にその溶液を室温まで冷却し、 氷（３００ｍＬ）に投入した。炭酸ナトリウムを加えて水層を塩基性とし、その 懸濁液を塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた塩化メチレン 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。得られた粗な固 体（７．６ｇ）を¹Ｈ ＮＭＲで観察したところ、４−アミノ−３−ニトロ−２ −ピコリンと４−アミノ−５−ニトロ−２−ピコリンの１：２混合物から成るも のであった。その混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを繰り返して（E.Me rck 60、２３０〜４００メッシュ、３×（２．５×２４cm））精製した。そのカ ラムは５％メタノール／塩化メチレンで溶出し、３回目のカラムで標題化合物を オフホワイト固体を得た（１．５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．７１（ｓ、Ｍｅ）、６．５７ （ｄ、ＡｒＨ）および８．０９（ｄ、ＡｒＨ）段階３：４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピコリン ４−アミノ−３−ニトロ−２−ピコリン（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を水（ ２７ｍＬ）と濃硫酸（４ｍＬ）の混合液に溶かし、次に氷浴で冷却した。亜硝酸 ナトリウム（１．２ｇ、 １７．４ｍｍｏｌ）の水溶液（水４ｍＬ）を２分間かけて加え、その溶液を２． ５時間撹拌した。次にその混合物を氷浴から外し、室温で７２時間撹拌した。炭 酸ナトリウムでｐＨを６に調節し、その溶液を５％メタノール／塩化メチレンで 抽出した（１００ｍＬで５回）。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、蒸発させて泡状物を得た（２ｇ）。¹ＨＮＭＲによってその泡状物を調 べたところ、それが４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピコリンと４−アミノ− ３−ニトロ−２−ピコリンの６０：４０混合物であることが明らかとなった。そ の固体を水（１７ｍＬ）と濃硫酸（３ｍＬ）の氷冷混合液に溶かすことで、上記 の条件を繰り返した。亜硝酸ナトリウム（２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の水溶液（水６ ｍＬ）を２分間かけて加え、次にその溶液を６０℃の油浴に置いた。その後１５ 分間で浴温を８０℃に上昇させ、その反応をその温度でさらに１時間継続させた 。上記のような後処理を行って、標題化合物を白色固体として得た（８２０ｍｇ ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ２．２８（ｓ、Ｍｅ）、６． ３２（ｄ、ＡｒＨ）および７．７１（ｍ、ＡｒＨ）段階４：４−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２−ピコリン（８２０ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ ）および五塩化リン（１．１１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（６ｍ Ｌ）の混合物を１００℃の油浴で２時間加熱した。オキシ塩化リンを減圧下に除 去し、室温まで冷却後、残留物を氷（１０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）と の間で分配した。水層を追加の塩化メチレンで再度抽出し（１０ｍＬで２回）、 合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物を 淡褐色固体として得た（０．７８７ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．６０（ｓ、Ｍｅ）、７．３５ （ｄ、ＡｒＨ）および８．５１（ｄ、ＡｒＨ）段階５：４−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキサイド ４−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリン（０．７８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と３２％過酢酸（２ｍＬ）との混合物に溶かし、６ ０℃の油浴で４時間加熱し、その際、２時間目に３２％過酢酸を追加した（２ｍ Ｌ）。その溶液を室温まで冷却し、塩化メチレン（３０ｍＬ）と飽和 炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配を行った。水層を追加の塩化メチ レンで再度抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物と４−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリ ンとの４５：５５混合物を得た（０．５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ２．６０（ｓ、Ｍｅ）、７．３５ （ｄ、ＡｒＨ）および８．５１（ｄ、ＡｒＨ）段階６：４−クロロ−３−ニトロ−２−（アセトキシメチル）ピリジン ４−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキサイドと４−クロロ−３−ニ トロ−２−ピコリンの４５：５５混合物（０．４８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の無 水酢酸（５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）溶液を６０℃の油浴に１時間置いた。次に油浴 温度を１．５時間かけて７０℃まで上昇させた。その溶液を室温まで冷却し、蒸 発させ、塩化メチレン（２０ｍＬ）と飽和炭酸カリウム水溶液（１２０ｍＬ）と の間で分配を行った。水層を追加の塩化メチレンで再度抽出し（２０ｍＬで２回 ）、合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、泡状物 を得た（０．４３ｇ）。その泡状物を塩化メチレンに 溶かし、分取用シリカゲルプレート（５×１０００ミクロン、analtech、２０× ２０ｃｍ）に充填し、それを５％酢酸エチル／塩化メチレンで展開し、酢酸エチ ルで溶出して、標題化合物と４−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンの約１：２ 混合物を得た（０．２５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ２．１５（ｓ、ＯＡｃ）、５．１ ６（ｓ、ＣＨ₂ＯＡｃ）、７．３８（ｄ、ＡｒＨ）および８．４７（ｄ、ＡｒＨ ）段階７：６−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４ ，５−ｃ］ピリジン イオウ（０．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム・９水和物（１ ．８４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）懸濁液を５０℃の油浴で１５分間 加熱した。その琥珀色溶液を室温まで冷却し、４−クロロ−３−ニトロ−２−ア セトキシメチルピリジンと４−クロロ−３−ニトロ−２−ピコリンの２：１混合 物（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（２ｍＬ、３３．４ｍｍ ｏｌ）を加えて、その混合物を窒素雰囲気下に７０℃の油浴で１８時間加熱した 。製造例４の段階３に記載のような後処理とクロマトグラフィーによって、¹Ｈ ＮＭＲによる観察で標題化合物と６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの約４：１混合物を得た（８８ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ４．８３（ｓ、ＣＨ₂ ＯＨ） 、７．７５（ｄ、ＡｒＨ）および８．２１（ｄ、ＡｒＨ）段階８：６−（（トリメチル）シリルオキシメチル）−２−チオキソ−２，３− ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン ６−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５− ｃ］ピリジンおよび６−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４ ，５−ｃ］ピリジンの４：１混合物（８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒ ドロフラン（１ｍＬ）とビス（トリフルオロシリル）アセトアミド（０．５ｍＬ ）の混合物に溶かし、窒素雰囲気下に室温で３０分間撹拌した。その溶液を減圧 下に蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（EMerck 60、２３０〜４ ００メッシュ、２．５×６ｃｍ）に充填した。そのカラムをエーテル：ヘキサン ＝１：１で溶出し、８ｍＬずつの分画を集めた。１〜８番目の分画を合わせ、蒸 発により標題化合物を固体として得た （６２ｍｇ、７０％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．２６（ｓ、Ｓｉ（ＴＭＳ ）₃）、５．０５（ｓ、ＣＨ₂Ｏ）、７．３０（ｄ、ＡｒＨ）および８．３０（ｄ 、ＡｒＨ）製造例１６ ４−ヒドロキシメチル−６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチ アゾール 段階１：２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチル ２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル８．４６ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）の酢 酸（１５０ｍＬ）溶液に、チオシアン酸カリウム８．８ｇを加えた。その混合物 を撹拌し、固体が全て溶液に溶け込むまで音波処理し、次に臭素２．２ｍＬを滴 下した。得られた混合物を５時間撹拌し、その後酢酸を減圧下に除去した。残留 物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランとの間で分配した。その 有機層を分液し、溶媒を減圧下に除去した。残留物について、溶離液をヘキサン ：酢酸エチル＝３：１とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、不純物を 除去し、次にヘキサン：酢酸エチル＝１：１を用いて標題化合物を溶出した（４ ．０６ｇ）。段階２：２，６−ジブロモベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチル 臭化銅（II）４．３１ｇと亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８８ｍＬの混合物を無 水アセトニトリル９０ｍＬに入れて０℃で撹拌しながら、その混合物に２−アミ ノ−６−ブロモベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチル（３．８６ｇ）を固体 として加 えた。その混合物を撹拌しながら、６時間かけて室温まで昇温させ、次にエーテ ル６００ｍＬと２Ｎ ＨＣｌ ３００ｍＬとの間で分配を行った。有機層を２Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬで２回抽出し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸 発させて、粗な２，６−ジブロモベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチル３． ００ｇを得た（それ以上の精製を行わずに次段階で使用）。段階３：６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−４− カルボン酸メチル 前段階で得られた粗な２，６−ジブロモベンゾチアゾール−４−カルボン酸メ チル３．００ｇに、エタノール６０ｍＬおよびＫＳＨ３．０ｇを加え、得られた 混合物を８０℃で撹拌した。３０分後、反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去し た。残留物を酢酸エチルに取り、水およびブラインで抽出した。有機層を分液し 、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてヘキサン：酢酸エチル＝３：１で溶 出するシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た（０．９０９ ｇ）。段階４：６−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ ベンゾチアゾール ６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−４−カルボ ン酸メチル（６４０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液を撹拌し ながら０℃まで冷却し、次に水素化リチウムアルミニウム８０ｍｇを加えた。そ の反応液を撹拌し、５時間かけて昇温して室温とし、次に酢酸エチルと２Ｎ塩酸 との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ せて、標題化合物５７３ｍｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃、４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ、ＡｒＨ）、 ７．５２（ｓ、ＡｒＨ）、４．６７（ｓ、ＡｒＣＨ₂ ＯＨ）製造例１７ ４−ヒドロキシメチル−６−クロロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチ アゾール 製造例１６の手順での２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルに代えて２−ア ミノ−５−クロロ安息香酸メチルを用いることによって、４−ヒドロキシメチル −６−クロロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾールを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ７．７１（ｓ、ＡｒＨ）、７ ．４０（ｓ、ＡｒＨ）、５．４３（ｓ、Ｏ Ｈ）、４．６７（ｓ、ＡｒＣＨ₂ ＯＨ）製造例１８ ５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチ アゾール 段階１：３，６−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸 ２−アミノ−３，６−ジクロロ安息香酸１．０ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）のアセ トン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液に０℃で重炭酸ナトリウム１０ｇと 、次にオキソン（oxone；登録商標）２０ｇを少量ずつ１５分間かけて加えた。 得られた混合物を撹拌し、２時間かけて昇温させて室温とし、その後溶媒を減圧 下に除去した。残留物をアセトン５ｍＬでトリチュレーションし、濾過し、アセ トンを減圧下に蒸発させて、標題化 合物１．１６ｇを得た。段階２：５−クロロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−４− カルボン酸 ３，６−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸（１．１６ｇ）に、水６ｍＬおよび水 酸化ナトリウム０．２４５ｇを加えた。その混合物を室温で撹拌して、全ての固 体を溶かした。Ｎａ₂Ｓ・９Ｈ₂Ｏ ３．１ｇ、Ｓ １．２ｇおよびＨ₂Ｏ ４ｍ Ｌを混合し、それを半透明溶液が得られるまで撹拌・加温することで、ポリスル フィドの溶液を調製した。このポリスルフィド溶液を反応液に加え、得られた混 合物を１００℃で２時間加熱し、その後二硫化炭素５ｍＬを加え、加熱をさらに ６時間継続した。その溶液を冷却し、酢酸で酸性としてｐＨ３とし、濾過した。 そうして得られた固体を５％炭酸ナトリウム１００ｍＬとともに１５分間音波処 理して、再度濾過した。その濾液を塩酸で酸性とし、得られた沈澱を濾過で回収 し、高真空下に乾燥して、標題化合物２４６ｍｇを得た。段階３：５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ ベンゾチアゾール ５−クロロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾ ール−４−カルボン酸（２４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、 水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物を５０℃で ６時間加熱し、次に酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌとの間で分配を行った。有機層を 分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、５−クロロ−４−ヒド ロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール１３８ｍｇを 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃、４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｄ、ＡｒＨ）、 ７．３０（ｄ、ＡｒＨ）、５．０５（ｓ、ＡｒＣＨ₂ ＯＨ）製造例１９ ４−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ チアゾール 段階１：２−アミノチエノ［３，２−ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチル ３−アミノチオフェン−４−カルボン酸塩酸塩６．０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ） のクロロホルム２１５ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬとの混 合物を室温で高撹拌しながら、それにチオホスゲン２．５０ｍＬ（３２．６ｍＬ ）を加えた。３０分後、ブライン１００ｍＬを加え、有機層を分液し、高撹拌し ながらアンモニアガスを吹き込んだ。３０分後、反応液を減圧下に蒸発させた。 その残留物にクロロホルム２５０ｍＬを加え、その混合物を音波処理し、微細懸 濁液を得 た。この混合物を高撹拌しながら０℃まで冷却し、次に臭素１．９２ｍＬ（３７ ．２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間継続し、その後溶媒を減圧下に除去した 。残留物にメタノール１８０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム６．２４ｇを含む水１ ８０ｍＬを加えた。その混合物を０℃に冷却して数時間経過させてから濾過した 。そうして得られた固体をテトラヒドロフランに溶かし、ヘキサンで沈澱させて 、高真空下で乾燥後、赤みがかった粉末状の標題化合物３．０８ｇを得た。その 濾液からメタノール／水混合物をロータリーエバポレータでの留去で約５０ｍＬ とし、冷却して０℃とし、濾過して、黄色固体として追加の標題化合物３．６３ ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、チオフェンＨ）、 ３．８８（Ｈ₃ ＣＣＯ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、５００ＭＨｚ）δ１７３．４、１６２．５、１５ ３．５、１３３．７、１２１．７、１２０．３、５０．７段階２：２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］チアゾール−４ −カルボン酸メチル 無水アセトニトリル９０ｍＬに臭化銅（ＩＩ）３．８ｇ （１７．０ｍｍｏｌ）の入ったものを０℃で高撹拌し、それに亜硝酸ｔ−ブチル ２．５３ｍＬ（２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノチエノ［３， ２−ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチル３．０５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を 固体として加えた。その反応液を０℃で３時間撹拌してから、酢酸エチル５００ ｍＬと４Ｎ ＨＣｌ ２００ｍＬとの間で分配を行った。有機層を分液し、追加 の４Ｎ ＨＣｌ １５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発 させた。その粗残留物をメタノール１００ｍＬに溶かしたものに、ＫＳＨ ５． ０ｇを加え、その反応液を８０℃で２．５時間撹拌した。メタノールを減圧下に 除去し、その残留物をブライン１００ｍＬと酢酸エチル２５０ｍＬとの間で分配 した。ブラインを酢酸エチル１００ｍＬで２回洗浄した。合わせた有機層を蒸発 させ、残留物についてヘキサン：テトラヒドロフラン＝１：１を溶離液とするシ リカでのクロマトグラフィーを行った。そのようにして、標題化合物１．５５ｇ を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ．段階３：４−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３， ２−ｄ］チアゾール ２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］チアゾール−４−カル ボン酸メチル１．５５ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）溶液を０℃とし、それに水素化リチウムアルミニウム０．３２５ｇ（８． ５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応液を０℃で１．５時間撹拌し、次に３０分間 かけて室温まで昇温した。その反応液を０℃まで再度冷却し、水１５ｍＬと次に ２Ｎ ＨＣｌ １４ｍＬを注意深く加えた。次にその反応液を、酢酸エチル２０ ０ｍＬの入った分液漏斗に入れた。有機層を分液し、水層を酢酸エチル５０ｍＬ で２回洗浄した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させ、残留物について、ヘキサ ン：テトラヒドロフラン＝１：１を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィー を行って、標題化合物１．１２ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃、４００ＭＨｚ）δ７．１５（ｓ、チオフェン Ｈ）、４．７９（ＣＨ₂ ＯＨ）製造例２０ ４−（（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノカルボニル）−２−チオキソ− ２，３−ジヒドロベンゾチアゾール 段階１：４−クロロカルボニル−２−クロロベンゾチアゾール 五塩化リン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３．７ ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）と混合したものに、４−カ ルボキシ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（１．６８ｇ、７ ．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１０５℃の油浴で２時間加熱し、過剰の オキシ塩化リンを減圧下に留去した。黒色粘性液体を室温まで冷却し、ベンゼン で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を炭素で処理し、濾過し、蒸発 させて、黄色固体として標題化合物を得た（１．７ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄｄ、ＡｒＨ）、８． １１（ｄ、ＡｒＨ）および８．３３（ｄ、ＡｒＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ１６４．３、１５７．３、１４ ８．５、１３８．２、１３１．９、１２７．４、１２７．３および１２５．４ｐ ｐｍ段階２：４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノカルボニル）−２−クロ ロベンゾチアゾール ４−クロロカルボニル−２−クロロベンゾチアゾール（０．２３２ｇ、１ｍｍ ｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ｐ−アミノベンジルアル コール（０．２４６ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、その混合物について 塩化メチレン（５ｍＬ）と飽和炭酸カリウム水（１０ｍＬ）との間で分配を行っ た。水層を追加の塩化メチレン（１０ｍＬで１回）で再度抽出し、合わせた塩化 メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。得られ た粗な固体を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、分取用シリカゲルプレート（５ ×１０００ミクロン、analtech、２０×２０ｃｍ）に充填した。そのプレートを ５％メタノール／塩化メチレンで展開 し、生成物の帯を１０％メタノール／塩化メチレンで溶出した。溶出液を蒸発さ せて、標題化合物を白色固体として得た（０．２２ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ４．６６（ｓ、ＣＨ₂ ＯＨ）、７ ．３６（ｄ、２ＡｒＨ）、７．５４（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．７２（ｄ、２ＡｒＨ ）、７．８９（ｄ、ＡｒＨ）および８．４３（ｄ、ＡｒＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ１６１．６、１５５．２、１４ ７．２、１３７．６、１３７．１、１３６．４、１２９．３、１２７．７、１２ ６．２、１２６．１、１２４．６、１２０．３および６４．８ｐｐｍ段階３：４−（（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノカルボニル）−２−チ オキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール ４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）アミノカルボニル）−２−クロロベン ゾチアゾール（０．２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と硫化水素カリウム（０．１ｇ 、１．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に入れた溶液を、窒素雰囲気下に ６０℃の油浴で１５時間加熱した。室温まで冷却後、その混合物を塩化メチレン （１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、２Ｎ 塩酸でｐＨを４に調節し、得られた濃厚乳液を濾過した。回収した固体を水（５ ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥後に標題化合物を白色 固体として得た（０．１３７ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ４．４５（ｓ、ＣＨ₂ ＯＨ） 、７．３０（ｄ、２ＡｒＨ）、７．４０（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．４０（ｄ、２Ａ ｒＨ）および７．８５（ｄ、２ＡｒＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１９０．８、１６４．４、 １３８．７、１３７．６、１３１．１、１２７．１、１２６．４、１２４．７、 １２４．２、１２０．９、１２０．４および６３．０ｐｐｍ製造例２１ ５−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ ］ピリジン 段階１：５−メチル−６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［ ４，５−ｂ］ピリジン キサントゲン酸エチルカリウム（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２−アミノ −３，５−ジブロモ−６−ピコリン（２．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ−メチル ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液を窒素雰囲気下で４．５時間にわ たり、 １７０℃の油浴に置いた。その暗色溶液を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）で 希釈し、酢酸（５ｍＬ）で酸性とした。その懸濁液を濾過し、回収固体を水（２ ０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２．１ ６ｇ、８３％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．５０（ｓ、Ｍｅ）および ８．２２（ｓ、ＡｒＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１９１．２、１５４．２、 １５２．６、１３０．７、１２３．１、１１９．３および２４．５ｐｐｍ段階２：５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ ピリジン ５−メチル−６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５ −ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）溶液を氷冷し、それを水素化リチウムアルミニウム（１．５ｇ、３９．４ ７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を氷浴から外し、室温まで昇温後、７０℃ の油浴で１時間撹拌した。室温まで冷却して、水（１ｍＬ）を注意深く加えて、 過剰の水素化物を消費した。得られた 懸濁液を塩化メチレン（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。その 混合物を酢酸（５ｍＬ）で酸性とし、水層を追加の塩化メチレンで再度抽出した （２００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 蒸発させて固体を得た（２．８９ｇ）。その固体をエタノール（３０ｍＬ）とと もに濾過し、減圧乾燥して、標題化合物を得た（２．０ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（１０％ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ２．６５（ｓ 、Ｍｅ）、７．０５（ｄ、ＡｒＨ）および７．６５（ｄ、ＡｒＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（１０％ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ１９１．３、 １５６．６、１５２．９、１３０．０、１１９．４、１１６．０、１１５．０お よび２３．８ｐｐｍ段階３：５−メチル−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン ５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジ ン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を塩化スルフリル（６ｍＬ、２４．８８ｍｍｏｌ）に 加え、得られた琥珀色液体を蒸発させ、塩化メチレン（５０ｍＬ）と炭酸カリウ ム水溶液 （５０ｍＬ）の間で分配を行った。水層を追加の塩化メチレンで再抽出し（５０ ｍＬで３回）、合わせた塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 蒸発させて泡状物を得た（２．７ｇ）。その泡状物を５％酢酸エチル／塩化メチ レン（１０ｍＬ）に溶かし、シリカゲルプラグ（１０ｍＬ）を通して濾過した。 そのシリカゲルを５％酢酸エチル／塩化メチレン（１５０ｍＬ）で溶出し、蒸発 させて標題化合物を泡状物として得た（１．４ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ２．７５（ｓ、Ｍｅ）、７．２８ （ｄ、ＡｒＨ）および８．０６（ｄ、ＡｒＨ）段階４：５−メチル−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン Ｎ−オキ サイド ５−メチル−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５． ４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１． ８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、約９０％）を加えた。その混合物を室温で５時間撹 拌してから、塩化メチレン（３０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ ）との間で分配を行った。水層を追加の塩化メチレンで再抽出し（２０ｍＬで６ 回）、合わせた抽出液を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過し、蒸発させて泡状物を得た（１．２ｇ）。ジエチルエーテル （２０ｍＬ）を加えて、標題化合物を２つの塊の白色固体として得た（０．４７ ５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ２．７１（ｓ、Ｍｅ）、７．３５ （ｄ、ＡｒＨ）および７．５８（ｄ、ＡｒＨ）段階５：５−（アセトキシメチル）−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリ ジン ５−メチル−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン Ｎ−オキサイド（４５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）に懸 濁させ、７０℃の油浴で４５分間加熱した。その溶液を蒸発させて、標題化合物 を固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ２．１６（ｓ、ＯＭｅ）、５．３ ３（ｓ、ＣＨ₂ＯＡｃ）、７．４３（ｄ、ＡｒＨ）および８．１７（ｄ、ＡｒＨ ）段階６：５−アセトキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４ ，５−ｂ］ピリジン 硫化水素カリウム（４００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ） 懸濁液に、５−（アセトキシメチル）−２−クロロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピ リジン（５００ｍｇ、 ２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７０分後に、その混合物を酢酸エチル（２ ０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、２Ｎ塩酸でｐＨを７．９から４．０ に調節し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた酢 酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（４０ｍＬで１回）、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、橙赤色泡状物を得た（５５０ｍｇ）。 その泡状物を塩化メチレン（約１ｍＬ）に溶かし、分取用シリカプレート（５× １０００ミクロン、２０×２０ｃｍ、Analtech）に充填した。そのプレートを５ ％メタノール／塩化メチレンで展開し、生成物の帯を取り出し、５％メタノール ／塩化メチレンで溶出し、蒸発させて標題化合物を得た（３００ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ２．１６（ｓ、ＯＡｃ）、５．４ ７（ｓ、ＣＨ₂ＯＡｃ）、７．３２（ｄ、ＡｒＨ）および７．８０（ｄ、ＡｒＨ ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ１９１．０、１７０．６、１５ ４．１、１５２．８、１３０．５、１２４．２、１１７．９、６６．０および２ ０．９ｐｐｍ段階７：５−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４ ，５−ｂ］ピリジン ５−アセトキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチアゾロ［４，５− ｂ］ピリジン（２１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に懸濁させ、５ Ｎ水酸化ナトリウム（０．３６ｍＬ、１．７９８ｍｍｏｌ）で処理した。固体を 急速に溶解させ、１０分後に２Ｎ塩酸（０．９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた 。その懸濁液を濾過し、回収した固体を水（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下に終夜乾 燥後、標題化合物をオフホワイト固体として得た（１６９ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ、ＡｒＨ）、７ ．３６（ｄ、ＡｒＨ）および４．５４（ｓ、ＣＨ₂ＯＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１９１．４、１６０．７、 １５３．４、１３１．２、１２２．３、１１６．６および６４．１ｐｐｍ製造例２２ １−（３−ヒドロキシプロピル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２． ２］オクタン トリフルオロメタンスルホネート １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ；５．３９ｇ、 ０．０４８ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、３−ブロモ− １−プロパノール（５．５６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２ ０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で１９時間攪拌した 。その混合物を減圧下に濃縮して透明油状物を得て、それを無水エーテルでトリ チュレーションした（５０ｍＬで３回）。油状残留物を減圧乾燥して、１−（３ − ヒドロキシプロピル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ ンブロマイドを白色固体として得た（１０．２７ｇ）。そのブロマイド塩をメタ ノール（１００ｍＬ）に溶かし、固体のトリフルオロメタンスルホン酸銀（１０ ．２５ｇ、０．０４０ｍｏｌ）で処理した。直ちに、多量の黄色沈殿が生成した 。その混合物を、暗所にて室温で３０分間攪拌してから、メタノールで洗浄した セライト層を通して濾過した。その濾過ケーキをメタノールで洗浄し、合わせた 濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。その油状物をエーテル（５０ｍＬ）でト リチュレーションし、暗所で乾燥して、白色固体を得た（１２．７４ｇ）。その ようにして得られた粗生成物を、イソプロパノール−エーテルから再結晶して、 所望のトリフレート塩を、白色結晶固体として得た（１０．８９ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１．８０（ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、３．０１（ｔ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂）₃Ｎ）、３．２１〜３．２８（ｍ 、ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ＋Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、３．４７（ｑ、ＮＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ ＯＨ）および４．７７（ｔ、ＯＨ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ ２４．５、４４．７、５１．６、５７．７および６１．５製造例２３ １−（（Ｎ−メチル）カルバモイルメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ ［２．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネート １，４−［２．２．２］オクタン（２．６４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をアセトニト リル（２０ｍＬ）に溶かし、２−クロロ−（Ｎ−メチル）アセトアミド（２．６ ４ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１時間攪拌し、得られた懸濁液 を濾過した。回収固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、 １−（（Ｎ−メチル）カルバモイルメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ ［２．２．２］オクタン クロラ イドを、非常に吸湿性の白色固体として得た（４．０ｇ、８５％）。そのクロラ イド塩をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ ４．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、得られた黄色懸濁液を 濾過し、回収した固体をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃 縮して、得られた油状物をイソプロパノール（２５ｍＬ）からトリチュレーショ ンした。沈殿固体を濾取し、減圧乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（ ５．６６ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ２．６３および２．６４（ｓ 、ＮＨＣＨ₃ ）、３．０３および３．４５（２つのｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、 ３．９０（ｓ、ＣＨ₂ ＣＯＮＨＣＨ₃）および８．４５（ｓ、ＮＨＣＨ₃）製造例２４ １−シアノメチル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネート ＤＡＢＣＯ（１．３４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶 液に、２分間かけてブロモアセトニトリル（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下 した。その添加中に沈殿が生成した。その混合物を室温で３０分間攪拌してから 、濾過した。その固体をアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥して、１−シアノメ チル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドを白 色固体として得た（２．３０２ｇ、９９％）。そのブロマイド塩の一部（０．９ ２８ｇ、４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、その溶液をトリフル オロメタンスルホン酸銀（１．０６４ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。直ちに沈殿 が生成した。その混合物を、暗所にて室温で４時間攪拌してから、メタノールで 洗浄したセライト充填層を通して濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて白色固体 を得た。 その固体をイソプロパノールから再結晶して、１−シアノメチル−４−アザ−１ −アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネート を白色フレークとして得た（１．１６４ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ３．０９および３．３９（２ つの広いｓ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）および４．７８（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＮ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ４４．５、５０．３、 ５２．７および１１１．５製造例２５〜４０ １−置換−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの塩 製造例２１〜２３の手順において適切なアルキル化剤（ＲＸ）に取り換えるこ とによって、以下の表に示した１−置換−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２ ．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）を製造 した。 製造例４１ ５−（イミダゾール−２−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチア ゾール 段階１：１−（イミダゾール−２−イル）−３−ニトロ−４−クロロベンゼン 酢酸アンモニウム（１．０４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）懸濁液 を攪拌しながら、それに４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ、５． ３９ｍｍｏｌ）を加えた。グリオキサール（０．７７ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ、 ４０％水溶液）を１分間かけて加え、得られた黄色懸濁液を室温で３０分間攪拌 した。得られた橙赤色溶液を９０℃の油浴に入れ、その温度で７時間攪拌した。 その間、３０分後には酢酸アンモニウム（０．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびグ リオキサール（０．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を加えた。その混 合物を冷却して室温とし、減圧下に蒸発させ、残留油状物を塩化メチレン（５０ ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水層を追加の塩化 メチレンで再抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗色油状物を得た（１．０８ｇ）。その油状物を ジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレーションし、不溶物を濾過した。濾 液を蒸発させて油状物を得て、それを分取用シリカプレート（５×１０００ミク ロン、analtech） に充填した。そのプレートを５％メタノール／塩化メチレンで展開・溶出し、蒸 発させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（１０％ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ７．０６（ｓ 、２ＩｍＨ）、７．５０（ｄ、Ｈ５）、７．９７（ｄｄ、Ｈ６）および８．３１ （ｄ、Ｈ２） ¹³Ｃ ＮＭＲ（１０％ＣＤ₃ＯＤ／ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ１２１．８、 １２３．９、１２６．１、１２９．４、１３０．１、１３２．３、１４３．４お よび１４８．０段階２：５−（イミダゾール−２−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベ ンゾチアゾール ポリスルフィド溶液（硫化ナトリウム・９水和物（１．４４ｇ、６ｍｍｏｌ） およびイオウ（０．４５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に加えたもの）に１ −（イミダゾール−２−イル）−３−ニトロ−４−クロロベンゼン（０．５ｇ、 ２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃の油浴で１８時間加熱した。その 混合物を５０℃の油浴に入れ、二硫化炭素（１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理 した。２時間後、その混合物を冷却して室温とし、イオウを濾去し、濾液を蒸発 させて約３ｍＬと し、それをアンバークロム（Amberchrom）１６１樹脂カラム（８ｍＬ）に充填し た。そのカラムを水（１０ｍＬ）で洗浄し、１０％アセトニトリル／水（２５ｍ Ｌ）で溶出した。溶出液を蒸発させ、分取用逆相プレート（４×１０００ミクロ ン、analtech）に充填した。そのプレートを２０％アセトニトリル／水で展開・ 溶出し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（０．０７ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ７．０９（ｓ、２１ｍＨ）、 ７．５３（ｄ、Ｈ７）、７．６２（ｄｄ、Ｈ６）および７．８２（ｄ、Ｈ４） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１１１．６、１１９．１、 １２０．５、１２８．７、１３４．２、１４６．１および１８７．９実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４− ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクト−１−イルメチル］ベンゾチア ゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメタン スルホネート 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾ ール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］ −１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 粉末水酸化リチウム・１水和物（０．２１８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および５− ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（０．８ ６８ｇ、４．４ｍｍｏｌ） を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中に懸濁した。その混合物に数分間音波 処理を施し、次に室温で約３分間攪拌した。固体の（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２− （トリフルオロメチルスルホニル）オキシ−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリ ルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニ トロベンジル（２．４３５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で ４５分間攪拌し、次に酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬで２ 回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に蒸発させて、オフホワイト色の固体を得た（２．５８ｇ）。その粗 生成物を塩化メチレンに溶かしたものをフラッシュシリカゲルのカラム（乾燥状 態で２５０ｍＬ）塩化メチレン下に充填、４×２０．５ｍＬ）に充填した。その カラムを塩化メチレン：酢酸エチル＝８：１で溶出し、２．５〜３分ごとに１２ ５ｍＬずつの分画を回収した。６〜１２番目の分画を合わせ、減圧下に蒸発させ て、白色固体として標題化合物を得た（２．２４２ｇ）。 融点１５８〜１６１℃（微量加熱台） ＩＲ（ＫＢｒ）２９５７、２８７６、１７８１、１７１１、 １６０７、１５６０、１５２３、１４５８、１４１７、１３８０、１３４０、１ ２７８、１２０６、１１４７、１０５５、９８６、８４４、８０１、７３８およ び６８８ｃｍ^-1 ＵＶ（ジオキサン）λ_max３３４．５（ε２１，７００）、２６９．０ｎｍ（ ε１７，３００） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ０．５３（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓ ｉ）、０．８８（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．０４（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ １（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、３．５６（ｔ、Ｈ−６）、３．７７（ｄｑ、Ｈ− １）、４．２３（ｍ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４．３７（ｄｄ、Ｈ−５）、４．６ ４（ｄ、ＣＨ₂ ＯＨ）、５．３６（ｔ、ＣＨ₂ＯＨ）、５．３８および５．４９（ ２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．４３（ｄ、ＡｒＨ−６’）、７．７２およ び８．１９（２つのｄ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．９３（ｓ、ＡｒＨ−４’）ならび に８．０２（ｄ、ＡｒＨ−７’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、１２５．７ＭＨｚ）δ４．３、６．６、１５ ．８、２１．６、４２．６、５４．５、６１．０、６２．５、６４．５、６５． ４、１１９．９、１２１．６、１２３．３、１２４．６、１２８．３０、 １２８．３４、１３４．２、１４１．０、１４１．９、１４３．２、１４７．０ 、１５２．９、１５９．５、１５９．９および１７４．７段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（メタンスルホニルオキシメチル） ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキ シ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ ンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾール− ２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１− メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１．１０４ ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１６．８ｍＬ）溶液を−５５℃（ 浴温度）に冷却し、窒素雰囲気下に攪拌した。トリエチルアミン（０．３２８ｍ Ｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．１５６ ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液をその冷却下に９０分間攪 拌し、その間、浴温度は−３５℃まで上昇した。その溶液を酢酸エチル：ジエチ ルエーテル＝１：１（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、飽和塩化アンモ ニウム水溶液（７５ ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ） で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標 題化合物を透明油状物として得た（１．２９ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６０（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓｉ） 、０．９４（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．１２（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２３（ ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、３．０１（ｓ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃）、３．３２（ｄｄ、Ｈ −６）、３．９３（ｄｑ、Ｈ−１）、４．３０（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４． ４３（ｄｄ、Ｈ−５）、５．３０および５．４９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂ ）、５．３８（ｓ、ＣＨ₂ＯＳＯ₂）、７．４７（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、７．６ ６および８．２１（２つのｄ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．８７（ｓ、ＡｒＨ−７’） ならびに８．０３（ｓ、ＡｒＨ−４’）段階３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）ベンゾチアゾール −２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１ −メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（メタンスルホニルオキシメチル）ベンゾ チアゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル （１．２９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトン（１７ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し 、ヨウ化ナトリウム（０．７５６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合 物を、０〜５℃で暗所にて３０分間攪拌し、次に室温でさらに３０分間攪拌した 。その混合物を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝１：１（１５０ｍＬ）で希釈し 、水（７５ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過し、減圧下に蒸発させて、黄色泡状物を得た。その泡状物をベンゼン（ １５ｍＬ）から凍結乾燥して、淡黄色の非晶質固体として標題化合物を得た（１ ．１８ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５７、２８７５、１７８２、１７１８、１５２２、１３４ ０、１３２２、１２７７、１２１０、１１４４、９８５、７３８ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６０（ｑ、 ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓｉ）、０．９４（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．１２（ｄ、１−ＣＨ₃ ）、１．２３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、３．３１（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８９ （ｄｑ、Ｈ−１）、４．２９（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４．４１（ｄｄ、Ｈ− ５）、４．６０（ｓ、ＣＨ₂Ｉ）、５．３０および５．４９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆ Ｈ₄ＮＯ₂）、７．４４（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、７．６５および８．２１（２ つのｄ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．７５（ｄ、ＡｒＨ−７’）ならびに７．９８（ｄ 、ＡｒＨ−４’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．７ＭＨｚ）δ４．８、４．９、６．７、 １６．３、２２．４、４３．１、５５．６、６１．４、６５．３、６５．７、１ ２２１．６、１２２．４、１２３．７、１２６．５、１２８．２、１２８．６、 １３５．７、１３８．３、１４２．３、１４２．５、１５３．４、１６０．０、 １６１．３および１７４．０段階４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）− １，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチルメチル］ベンゾチア ゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ビ ス（トリフルオロメタンスルホネート） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）ベンゾチアゾール−２− イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチ ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１９１ｍｇ、０ ．２５ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アザ−１−アゾニ アビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネート（７７ｍ ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶かした。ほと んどすぐに、溶液から白色固体が沈殿した。その混合物を暗所で攪拌し、１分間 かけて０．９８６Ｍトリフルオロメタンスルホン酸銀のアセトニトリル溶液（０ ．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を暗所にて室温で ４０分間攪拌し、アセトニトリルで洗浄したセライト充填層を通して濾過した。 濾液を減圧 下に蒸発させた。残留物をエーテルでトリチュレーションし、減圧乾燥して、実 質的に純粋な標題化合物を淡黄色粉末として得た（２７５ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５９、１７８４、１７１８、１５２３、１３４０、１２７ ４、１１６６、１０３２、８５２、７３９、６４１および５１９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ０．５５（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓ ｉ）、０．８９（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．０９（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、３．５６（ｍ、ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、３．６４（ ｔ、Ｈ−６）、３．７９（ｄｑ、Ｈ−１）、３．８７（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃ Ｎ＋ＮＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、４．２６（ｄｑ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４．４１（ｄ ｄ、Ｈ−５）、４．９２（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、５．３８および５．４７（２つ のｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、５．４４（ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、７．５７（ｄ、Ａ ｒＨ−６’）、７．７０および８．１８（２つのｄ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、８．１６ （ｓ、ＡｒＨ−４’）ならびに８．２８（ｄ、ＡｒＨ−７’）段階５：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）− １，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イルメチル］ベンゾチ アゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメタ ンスルホネート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４ −ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチルメチル］ベンゾチアゾール −２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１ −メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ビス（ト リフルオロメタンスルホネート）（２７０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン−水＝２：１（７．５ｍＬ）溶液のｐＨを１Ｍトリフルオロメタン スルホン酸水溶液（０．０９０ｍＬ）によって２．３とした。得られた溶液を室 温で３５分間攪拌し、トリエチルシリル保護基の脱離を行った。その反応混合物 を１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ）によって中和し、次にその混合 物にｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）、酢酸エチル（２．５ｍＬ）、ｐＨ７の １Ｍリン酸緩衝液（１．４ｍＬ）、水（６．３ｍＬ）および１０％パラジウム炭 素（６０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下に９０分間攪拌して、 ｐ−ニトロベンジル保護基の還元的開裂を行った。その反応混合物の下層である 水相を分液し、テトラヒドロフラン／水で洗浄したセライト層を通して濾過した 。その反応混合物の有機層を水で抽出し（５ｍＬで２回）、その抽出液を用いて 前記濾過層を洗浄した。合わせた水系抽出液をエーテル：酢酸エチル＝１：１で 洗浄し（２０ｍＬで２回）、減圧下に濃縮して容量を１２．７ｍＬとした。その 水溶液を２０％塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈してから、トソハアス（ TosoHaas）アンバークロムＣＧ−１６１樹脂（１×１１ｃｍ、約１０ｍＬ）に充 填した。そのカラムを２０％塩化ナトリウム水（５ｍＬ）、次に水（８．５ｍＬ の分画を６つ）および最後に４０％アセトニトリル水溶液（８．５ｍＬの分画を ３つ）で溶出した。第２のアセトニトリル水溶液分画を水で希釈し、減圧下に濃 縮して容量を７．７ｍＬとし、凍結乾燥して、非晶質の白色固体として標題化合 物を得た（９９ｍｇ）。その生成物は、元素分析により、クロライド塩とトリフ ルオロメタンスルホン酸塩の混合物であることが明らかになった。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６９、１７６２、１６０２、１３８６、１２５２、１１５ ３、１１１０、１０３０、８５２および６４０ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０７ｎｍ（ε１２， ３７０） １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０５（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ １（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．４６（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５１（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．７０（ｍ、ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、４．０６（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃ Ｎ＋ＮＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、４．２０（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２９（ｄｄ、 Ｈ−５）、４．９１（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．４８（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、 ７．８７（ｄ、ＡｒＨ−４’）ならびに７．９９（ｄ、ＡｒＨ−７’）実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４ −ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチルメチル］ベンゾチアゾール −２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペ ン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル） −１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチルメチル］ベンゾチ アゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチ ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ビス（トリフルオロメタンスルホネート） 実施例１の段階４の手順において、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アザ −１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネ ートに代えて１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−アザ−１−アゾニアビシク ロ［２．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネートを用いることによ って、標題化合物を得た。段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル） −１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチルメチル］ベンゾチ アゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメタ ンスルホネート 実施例１の段階５において、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２− ｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２ ．２］−１−オクチルメチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（ Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム −３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ビス（トリフルオロメタンスルホネート ）に代えて（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−（３−ヒドロキシプロピル ）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチルメチル］ベンゾ チアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ビス（トリフルオロメタンスルホネート）を用いることによって粗生成物を得 て、それを改良法によって精製した。標題化合物は、バイオラッド（Bio-Rad） マクロ−プレプ（Macro-Prep）ＣＭ樹脂でのイオン交換クロマトグラフィーと、 それに続くトソハアス・アンバークロムＣＧ−１６１樹脂での脱塩によって、ク ロライド塩として得た。それは以下のような方法で行った。前記粗生成物の水溶 液（約１００ｍｇを９．５ｍＬに溶かしたもの）をマクロ−プレプＣＭ樹脂（１ ３ｍＬ）に充填し、そのカラムを水（１３ｍＬの分画を５つ）と 次に５％塩化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬの分画を５個）で溶出した。塩化ナ トリウムの２〜４番目の分画を氷冷してから、アンバークロムＣＧ−１６１樹脂 （１０．５ｍＬ）のカラムに充填した。そのカラムを氷冷水（１０ｍＬ分画を５ つ）と次に氷冷２０％イソプロパノール水溶液（１０ｍＬ分画を３つ）で溶出し た。イソプロパノール水溶液の２および３番目の分画を合わせ、減圧下に濃縮し て容量を１１．８ｍＬとし、凍結乾燥して、標題化合物を白色非晶質固体として 得た（７７ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３０２２、２９６８、１７６２、１６０３、１４２０、１３８ ８、１２５２、１１４８、１１０８、１０５５、９９４、８５２および７６６ｃ ｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１７ｎｍ（ε１２， ３５０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０３（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ０（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、２．０２（ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、３．４４ （ｄｑ、Ｈ−１）、３．４９（ｄｄ、Ｈ−６）、３．６４（ｍ、ＮＣＨ₂ ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂ＯＨ）、３．６６（ｔ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、３．９８および４．０５ （２つのｍ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ） 、４．１８（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２５（ｄｄ、Ｈ−５）、４．７５（ｓ 、ＨＯＤ）、４．９２（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．４７（ｄ、ＡｒＨ−６’）、 ７．８４（ｓ、ＡｒＨ−４’）ならびに７．９７（ｄ、ＡｒＨ−７’）実施例３〜１９ 実施例１および２の手順を適切に変えることによって、以下の表に示した化合 物Ａ１、ＬｉＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定 義された通りである）の化合物を製造した。 ａ）最終生成物は、トソハアスのアンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１樹 脂での精製後に、クロライド塩とトリフルオロメタンスルホン酸塩の混合物（Ｘ ＝ＣｌとＴｆＯの混合物）として得られた。 ｂ）最終生成物は、バイオラッドのマクロープレプＣＭ樹脂でのイオン交換ク ロマトグラフィーとそれに続くトソハアスのアンバークロム（登録商標）ＣＧ− １６１樹脂での脱塩（詳細 については実施例２の段階２参照）によってクロライド塩（Ｘ＝Ｃｌ）として得 られた。 ｃ）ＴＥＳ水酸基保護基を除く段階で、トリフルオロメタンスルホン酸に代え て塩酸を用いた。 ｄ）最終生成物は、アンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１樹脂でのクロマ トグラフィーによって精製し、さらに、トソハアスのアンバークロム（登録商標 ）ＣＧ−１０００ｓｄ樹脂のカラムでのＭＰＬＣによって精製して、最終生成物 をクロライド塩として得た（Ｘ＝Ｃｌ）。 実施例３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［４−ｎ−プロピ ル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチルメチル］ベンゾ チアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチ ルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメ タンスルホネート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）２９７２、１７６２、１６０３、１４１２、１３８６、１２５ ４、１１５６、１１０６、１０３１、９９４、８５２および６４０ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max ３０７ｎｍ（ε１２，３００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｔ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃） 、１．０５（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２１（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、１．７８（ｍ 、ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３．４６（ｍ、Ｈ−１＋ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３．５ ２（ｄｄ、Ｈ−６）、３．９４および４．０１（２つのｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃ Ｎ）、４．２０（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２９（ｄｄ、Ｈ−５）、４．７５ （ｓ、ＨＯＤ）、４．９２（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．４７（ｄ、ＡｒＨ−６’ ）、７．８７（ｓ、ＡｒＨ−４’）ならびに７．９９（ｄ、ＡｒＨ−７’） 実施例４の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（４−カルバ モイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メ チル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチ ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／ トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３３９０（ｂｒ）、１７６２、１６９７、１６０１、１３８５ 、１２５２、１１４８、９９４および ８４５ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０５ｎｍ（ε１２， ２３０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ３（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．５０（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５４（ｄｄ、Ｈ− ６）、４．０８および４．２４（２つのｔ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２４ （ｍ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３３（ｄｄ、Ｈ−５）、４．３８（ｓ、ＮＣＨ₂Ｃ ＯＮＨ₂）、４．９３（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．５１（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、 ７．９３（ｓ、ＡｒＨ−４’）ならびに８．０３（ｄ、ＡｒＨ−７’） 実施例５の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−｛Ｎ−メ チルカルバモイルメチル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１− オクチル）メチル）］ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［１（Ｒ）−ヒ ドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３０２３、２９７１、１７６２、１６７９、 １６０３、１４２０、１３８６、１２５３、１１５７、１０３１、８６６、６４ ０ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０６ｎｍ（ε１２， ４２０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０７（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ２（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、２．７４（ｓ、ＮＣＨ₃）、３．４８（ｄｑ、Ｈ−１ ）、３．５３（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０６（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４． ２０（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ＋ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２９（ｓ、ＮＣＨ₂Ｃ ＯＮ）、４．３１（ｄｄ、Ｈ−５）、４．９２（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．４９ （ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、７．９１（ｄ、ＡｒＨ−４’）ならびに８．０１（ｄ 、ＡｒＨ−７’） 実施例６の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−｛Ｎ，Ｎ −ジメチルカルバモイルメチル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］ −１−オクチル）メチル）］ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［１（Ｒ ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ ート クロライド／トリフルオロメタンスルホネート） についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）２９６９、１７６２、１６５６、１６０５、１４２０、１３８ ６、１２５５、１１６０、１１１７、１０３１、８６７、６４０ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０６ｎｍ（ε１２， １４０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０５（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ １（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、２．９０（ｓ、ＮＣＨ₃）、２．９４（ｓ、ＮＣＨ₃ ）、３．４７（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５２（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０７および４ ．２５（２つのｂｒｔ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２１（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ ）、４．３０（ｄｄ、Ｈ−５）、４．６１（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮ）、４．７５（ ｓ、ＨＯＤ）、４．９１（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．４８（ｄｄ、ＡｒＨ−６’ ）、７．８８（ｄ、ＡｒＨ−４’）ならびに７．９９（ｄ、ＡｒＨ−７’） 実施例７の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−｛Ｎ−フ ェニルカルバモイルメチル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１ −オクチル）メチル）］ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［１（Ｒ）− ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロラ イド／トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３０２０、２９７１、１７６２、１６８６、１６００、１５６ ０、１４４８、１４２１、１３８５、１２５２、１１４８、９９３、８６９、７ ６３および６９４ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０６ｎｍ（ε１２， ２５０） ¹Ｈ ＮＭＲ（２０％ＣＤ₃ＣＮ／Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．２４（ｄ、１ −ＣＨ₃）、１．３６（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．６４（ｄｄ、Ｈ−６）、３． ６８（ｄｑ、Ｈ−１）、４．１９および４．３９（２つのｍ、（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃ Ｎ）、４．３５（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．４９（ｄｄ、Ｈ−５）、４．６１ （ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮ）、４．７４（ｓ、ＨＯＤ）、５．０６（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ ）、７．４０（ｍ、ＰｈＨ−４）、７．５６（ｔ、ＰｈＨ−３＋ＰｈＨ−５）、 ７．６０（ｓ、ＰｈＨ−２＋ＰｈＨ−６）、７．６９（ｄ、ＡｒＨ−６’）、８ ．１６（ｓ、ＡｒＨ−４’）ならびに８．２４（ｄ、ＡｒＨ−７’） 実施例８の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−フェナシ ル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）］ベ ンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１− メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）についての データ ＩＲ（ＫＢｒ）２９７０、１７６２、１６９６、１５９７、１２２９、１１２ ８、１０１６、１０００、８６６、７６２、６８８および６５８ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０５ｎｍ（ε１２， ９３０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ３（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．５１（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５４（ｄｄ、Ｈ− ６）、４．１５（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２２（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ） 、４．３３（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ＋Ｈ−５）、４．７５（ｓ、ＨＯＤ）、 ４．９７（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．５４（ｄ、ＡｒＨ−６’）、７．５６（ｔ 、ＰｈＨ−３＋ＰｈＨ−５）、７．７４（ｔ、ＰｈＨ−４）、７．９２（ｓ、Ｐ ｈＨ− ２＋ＰｈＨ−６）、７．９６（ｄ、ＡｒＨ−４’）ならびに８．０６（ｄ、Ａｒ Ｈ−７’） 実施例９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛６−［（４−カルバモ イルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチ ル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／ト リフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）１７５８、１６９７、１５９９、１４４４、１４１４、１３８ ５、１２５４、１１４９、１０６８、１０３０、１０００、８４２、７６４およ び６４１ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０５ｎｍ（ε１４， ２７０）および２９６ｎｍ（ε１４，４９０） ¹Ｈ ＮＭＲ（０．８％ＴＦＡのＤ₂Ｏ溶液、５００ＭＨｚ）δ１．０３（ｄ、 １−ＣＨ₃）、１．１８（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．５２（ｄｄ、Ｈ−６）、３ ．６８（ｄｑ、Ｈ−１）、４．０５および４．２２（２つのｂｒｔ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．３０（ｂｒｄ、Ｈ−５）、４．３６（ｓ、ＮＣ Ｈ₂ＣＯＮＨ₂）、４．９２（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．６５（ｄ、ＡｒＨ−５’ ）、８．０７（ｄ、ＡｒＨ−４’）ならびに８．１６（ｓ、ＡｒＨ−７’） 実施例１０の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛７−［（４−カルバ モイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メ チル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／ト リフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）１７５９、１６９８、１６０２、１４５８、１３８７、１２７ １、１１５１および６４０ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１０ｎｍ（ε１２， ４６０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０７（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ２（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．５１（ｍ、Ｈ−１）、３．５２（ｄｄ、Ｈ−６ ）、４．１２（ｂｒｔ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２３（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ）₃Ｎ＋ＣＨ₃ＣＨＯＨ＋ＮＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、４．３８（ｄｄ、Ｈ−５）、４ ．９８および５．０３（２つのｄ、ＡｒＣＨ₂ Ｎ）、７．５６（ｄ、ＡｒＨ−６’）、７．６１（ｔ、ＡｒＨ−５’）ならび に７．８５（ｄ、ＡｒＨ−４’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．５、１９．９、４２．５ 、５１．１、５２．１、５６．０、５９．９、６２．２、６４．７、６８．４、 １１５．０、１１８．８、１２４．５、１２７．８、１２８．７、１３１．０、 １３９．１、１４０．２、１５３．５、１６５．２、１６６．４、１６６．９お よび１７６．９ 実施例１１の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−［（４−カルバ モイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メ チル］−６−クロロベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒド ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ク ロライド／トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３２０ｎｍ（ε１１， ９３４） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１６（ｄ）、１．２６（ｄ）、３ ．４６（ｄｑ）、３．６０（ｄｄ）、 ４．１０（ｂｒｔ）、４．３０（ｂｒｍ）、４．３８（ｂｒｍ）、５．０９（ｓ ）、７．６４（ｓ）、８．１０（ｓ） 実施例１２の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（（４−（２− ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチ ル）メチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライ ド／トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２（ｂｒ）、１７５８、１６０２、１４５０、１３８９ 、１２７９ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１２ｎｍ（ε１２， ７００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１− ＣＨ₃）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．４５（ｄｑ、 Ｊ＝７．３、９．６Ｈｚ、Ｈ−１）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．３Ｈｚ 、Ｈ−６）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、ＣＨ₂ＯＨ）、４．００〜４．１ ０（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２３（ｐ、Ｊ ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．８Ｈｚ、Ｈ− ５）、５．０８（ｓ、ＡｒＣＨ₂）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ−６’ ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ−５’）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ＡｒＨ−７’） 実施例１３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カル バモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル） メチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライド／ トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max３１２ｎｍ（ε１２，６４０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１４（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ５（ｄ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）、３．４６（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５８（ｄｄ、Ｈ− ６）、４．０５および４．２０（２つのｓ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２１ （ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３６（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、４．３６（ｄｄ 、Ｈ−５）、５．１１（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、 ７．４９（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６４（ｄ、ＡｒＨ）および８．０６（ｓ、Ａｒ Ｈ） 実施例１４の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カル バモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル） メチル）−６−ブロモベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ）λ_max３２２ｎｍ（ε１３７００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ８．１４（ｓ、ＡｒＨ）、７．７２（ ｓ、ＡｒＨ）、５．０４（ｄｄ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、４．３８（ｄｄ、Ｈ−５）、 ４．３６（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、４．２６（５重線、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４ ．２１および４．０５（ｂｒｍ、ＤＡＢＣＯ）、３．６０（ｄｄ、Ｈ−６）、３ ．４８（ｄｑ、Ｈ−１）、１．２６（ｄ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＨ）、１．１６（ｄ、１ −ＣＨ₃） 実施例１５の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２− ［（４−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル−１，４−ジアゾニ アビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）ベンゾチアゾール−２−イ ル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２ −エム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメタンスルホネート ）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max３１１ｎｍ（ε１１，４００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１４（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ５（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、２．９０および２．９４（２つのｓ、ＮＭｅ₂）、３ ．４５（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５８（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０５および４．２２ （２つのｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２５（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３ ６（ｄｄ、Ｈ−５）、４．６０（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、５．１１（ｓ、Ａｒ ＣＨ₂Ｎ）、７．４９（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６０（ｄ、ＡｒＨ）ならびに８． ０７（ｓ、ＡｒＨ） 実施例１６の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（（４−プロピ ル−（１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）ベ ンゾチアゾール−２−イル） チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ ム−３−カルボキシレート クロライド／トリフルオロメタンスルホネート）に ついてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２（ｂｒ）、１７５８、１６０２、１３８８ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１２ｎｍ（ε１２， ４００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₃）、１．１２（ｄ）Ｊ＝７．１Ｈｚ、１−ＣＨ₃）、１．２４（ｄ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ）ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、１．７７（ｔｑ、Ｊ＝４．６、７．３、Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３．４５（ｄｑ、Ｊ＝７．１、１０．０Ｈｚ、Ｈ−１）、３ ．４６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝３． １、５．８Ｈｚ、Ｈ−６）、３．９０および４．０１（いずれもｔ（ｂｒ）、Ｊ ＝８Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２３（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１０．０Ｈｚ、Ｈ−５）、５．０７（ｓ、Ａ ｒＣＨ₂）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ−６’）、７．５７（ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ−５’）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ−７’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ９．５、１５．３、１５．４、 ２０．０、４３．０、５１．０、５１．２、５１．２、５５．９、５９．９、６ ４．８、６５．０、６６．５、１１７．５、１２５．２、１２８．６、１３１． ６、１３７．０、１４１．０、１５３．０、１６６．２、１６９．３、１７７． １ 実施例１７の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カル バモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル） メチル）−５−クロロベンゾチアゾール−２−イル）チオ｝−６−［１（Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ）λ_max３２２ｎｍ（ε＝１３３００ ） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ、ＡｒＨ）、７．６０（ ｄ、ＡｒＨ）、５．３０（ｄｄ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、４．３８（ｄｄ、Ｈ−５）、 ４．３６（ｓ、ＮＣ Ｈ₂ＣＯＮＨ₂）、４．２６（５重線、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．１９（ｂｒｍ、Ｄ ＡＢＣＯ）、３．６２（ｄｄ、Ｈ−６）、３．４７（ｄｑ、Ｈ−１）、１．２６ （ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、１．１６（ｄ、１−ＣＨ₃） 実施例１８の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−（Ｎ −メチル）カルバモイル）メチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］ −１−オクチル）メチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ ート クロライド／トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max３１１ｎｍ（ε１１，７１４） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１５（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ６（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、２．７３（ｓ、ＮＨＣＨ₃）、３．４６（ｄｑ、Ｈ− １）、３．５９（ｄｄ、Ｈ−６）、４．０５および４．１６（２つのｍ、（ＣＨ₂ ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．２５（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２８（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯ ＮＨ₂）、４．３６（ｄｄ、Ｈ−５）、５．１３（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．５０ （ｄｄ、ＡｒＨ）、 ７．６１（ｄ、ＡｒＨ）および８．０９（ｓ、ＡｒＨ） 実施例１９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カル バモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル） メチル）チアゾロ［４，５−ｂ］−２−ピリジル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒ ドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max３１９ｎｍ（ε１８，３２０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１１（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ４（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．５９（ｄｄ、Ｈ−６）、３．６２（ｄｑ、Ｈ− １）、４．２１および４．２４（２つのｓ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、４．３９ （ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、４．４０（ｄｄ、Ｈ−５）、４．９５（ＡＢｑ、Ａ ｒＣＨ₂Ｎ）、７．６０（ｄ、ＡｒＨ）および８．４５（ｄ、ＡｒＨ）実施例２０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（３−メチルイミダゾリウム−１−イル） メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチ ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（３−メチルイミダゾリウム−１ −イル）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−（トリ エチルシリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ ン酸ｐ−ニトロベンジル トリフルオロメタンスルホネート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾール− ２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１− メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１９６ｍｇ ）０．２９９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１４．９ｍＬ）溶液を、１−メチ ルイミダゾール（０．０７２ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）で処理してから、ドラ イアイス−アセトン浴で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌した。３０秒間かけてトリ フルオルメタンスルホン酸無水物（０．０６０ｍＬ、０．３５７ｍＬ）を滴下し た。冷却浴を外し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた溶液を塩化 メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）、５％重炭酸ナトリ ウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、粗な（１Ｒ， ５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（３−メチルイミダゾリウム−１−イル）メチル］ ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキ シ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ ンジル トリフルオロメタンスルホネートを白色泡状物として得た（２５０ｍｇ ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６１（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓｉ ）、０．９５（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、 １．１３（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、３．３４（ｄ ｄ、Ｈ−６）、３．９２（ｄｑ、Ｈ−１）、４．０３（ｓ、ＮＣＨ₃）、４．３ １（ｄｑ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４．４６（ｄｄ、Ｈ−５）、５．３０および５ ．４８（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、５．６２（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７． １９（ｍ、ＩｍＨ−４”およびＩｍＨ−５”）、７．５３（ｄｄ、ＡｒＨ−６’ ）、７．６４および８．１９（２つのｍ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．８９（ｄ、Ａｒ Ｈ−７’）、７．９３（ｄ、ＡｒＨ−４’）ならびに９．９１（ｓ、ＩｍＨ−２ ”）段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（３−メチルイミダゾリウム−１ −イル）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロ キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３− カルボキシレート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（３−メチルイミダゾリウム−１−イル ）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−（トリエチル シリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ −ニトロベンジル トリフルオロメタンスルホネート（２５０ｍｇ）０．２８７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および水（２．９ｍＬ）溶液を 氷浴で冷却して攪拌しながら、１Ｎ塩酸（０．１６５ｍＬ、０．６当量）を加え てｐＨを２．３に調節した。得られた溶液を０〜５℃で２時間攪拌して、トリエ チルシリル保護基の脱離を行った。その溶液を重炭酸ナトリウム（１３．９ｍｇ 、０．１６５ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．２ｍＬ）で中和し、次にそれを、ｎ− ブタノール（５．８ｍＬ）、酢酸エチル（２．９ｍＬ）、ｐＨ７の１Ｍリン酸緩 衝液（１．５ｍＬ）、水（７．３ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（１２０ ｍｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を水 素雰囲気下に８０分間攪拌し、次にセライト層を通して濾過して触媒を除去し、 その層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分液し、有機層を水（５ｍＬ）で 抽出した。合わせた水溶液を塩化メチレン（１５mL）およびジエチルエーテル（ １５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、容量を９．５ｍＬとし、それをトソハ アスのアンバークロムＣＧ−１６１樹脂（２７ｍＬ、１．７×１２ｃｍ）に充填 した。そのカラムを水（２７ｍＬの分画を５つ）と、次に４０％アセトニトリル ／水（２７ｍＬ分画を３つ）で溶出した。分画７を水（５ｍＬ）で希釈し、減圧 下に濃縮して容量を１１．３ｍＬとし、ゲルマン（Gelman）０．４５ミクロンＣ Ｒアクロディスク（acrodisc）を通して濾過し、凍結乾燥して、かすかに黄色の 非晶質固体として標題化合物を得た（９７ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７６２、１６０３、１３８８、１２８０、１１６６、９９２ および７５２ｃｍ^-1 ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）λ_max３１９ｎｍ（ε１３，２９０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９６（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ９（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３３（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．８５（ｓ、Ｎ ＣＨ₃）、４．１９（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２１（ｄｄ、Ｈ−５）、５．４ ８（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．３７（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、７．４２および７ ．４８（２つのｔ、ＩｍＨ−４”およびＩｍＨ−５”）、７．７５（ｄ、ＡｒＨ −４’）、７．８２（ｄ、ＡｒＨ−７’）ならびに８．８２（ｓ、ＩｍＨ−２” ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．５、１９．９、３５．７ 、４２．４、５２．５、５５．８、５９．６、６４．７、８０．５、１２１．２ 、１２２．２、１２２．３、１２２．６、１２３．９、１２５．６、１３０．４ 、１３２．６、１３６．３、１３８．５、１５２．４、１６７．０および１７６ ．９実施例２１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（（Ｎ−メチルイミダゾリウム）メチル）チ アゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル−２−チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［５ ，４−ｂ］ピリジニル−２−チオ］−６−［（１Ｒ）−（（トリエチル）シリル ）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニト ロベンジル ２−チオ−（５−（トリメチルシリルオキシメチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ ピリジン（１１８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ） 溶液を氷冷し、それに１分間かけてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ １．０ＭのＴＨＦ溶液０．４６４ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加えて、淡黄色 溶液を得た。１０分後に、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンス ルホノ）オキシ−６−［（１Ｒ）−（（トリエチル）シリル）オキシエチル］− １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２８２ ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２５分間攪拌後、その溶液を氷浴か ら出し、昇温させて室温とした。計１５５分後、その混合物を塩化メチレン（２ ０ｍＬ）と５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を 追加の塩化メチレンで再抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた塩化メチ レン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状物を得たが （３２０ｍｇ）、それにはＮＭＲにより、テトラヒドロフランが残留しているこ とが認められた。その油状物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）お よび酢酸（０．５ｍＬ）の混合液に溶かし、得られた溶液を室温で４５分間攪拌 した。その混合物について、塩化メチレン（２０ｍＬ）と５％重炭酸ナトリウム 水溶液（３０ｍＬ）との間での分配を行った。水層を追加の塩化メチレンで再抽 出し（１０ｍＬで２回）、合わせた塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、蒸発させて、油状物を得た（２９０ｍｇ）。その油状物にはＮＭ Ｒにより、テトラヒドロフランが残留しているのが認められた。その粗生成物を アナルテク（Analtech）のシリカゲルＧＦ分取用プレートでクロマトグラフィー 精製した（３×１０００ミクロン、塩化メチレン：酢酸エチル＝４：１）。その 生成物の部分を取り、酢酸エチルで溶出し、蒸発させて、標題化合物を白色固体 として得た（１１５ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ０．５９（ｑ、Ｓｉ（ＣＨ₂ＣＨ₃ ）₃）、０．９１（ｔ、Ｓｉ（ＣＨ₂ ＣＨ₃）₃）、１．１３（ｄ、１−ＣＨ₃）、 １．２２（ｄ、ＣＨ ₃ ＣＨＯＨ）、３．３２（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８３（ｄｑ、Ｈ−１）、４．２ ７（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．４０（ｄｄ、Ｈ−５）、５．１３（ＡＢｑ、ＣＨ₂ ＯＨ）、５．２８および５．４７（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．４ ５（ｄ、ＡｒＨ５）、７．６３および８．１９（２つのｍ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂） ならびに８．５２（ｄ、ＡｒＨ６）段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（Ｎ−メチルイミダゾリウム）メチ ル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル−２−チオ｝−６−［（１Ｒ）−（（ト リエチル）シリル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ ルボン酸ｐ−ニトロベンジル トリフレート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［５，４− ｂ］ピリジニル−２−チオ］−６−［（１Ｒ）−（（トリエチル）シリル）オキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン ジル（１１５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０． ０３９ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に塩化メチレン（５ｍＬ） に加えた。その混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却し、トリフルオロメタ ンスルホン酸 無水物（０．０４１ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）で処理した。その油状懸濁液を 冷却浴から直ちに外し、昇温させて室温とした。計３０分後に、その透明溶液を 塩化メチレン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。水層を塩化メチレ ンで再抽出し、合わせた塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、 蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１３８ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ０．５９（ｑ、Ｓｉ（ＣＨ₂ＣＨ₃ ）₃）、０．９２（ｔ、Ｓｉ（ＣＨ₂ ＣＨ₃）₃）、１．１８（ｄ、１−ＣＨ₃）、 １．２１（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３９（ｄｄ、Ｈ−６）、３．７２（ｄｑ 、Ｈ−１）、３．９６（ｓ、ＩｍＭｅ）、４．３０（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４ ．４６（ｄｄ、Ｈ−５）、５．２７および５．４４（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄Ｎ Ｏ₂）、５．１３（ｓ、ＣＨ₂ Ｉｍ）、７．１７（ｓ、ＩｍＨ）、７．４９（ｓ、 ＩｍＨ）、７．６２および８．１７（２つのｍ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．７０ （ｄ、ＡｒＨ５）、８．５７（ｄ、ＡｒＨ６）および９．５９（ｓ、ＩｍＨ）段階３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（（Ｎ−メチルイミダゾリウム）メ チル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル−２−チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒド ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（（Ｎ−メチルイミダゾリウム）メチル） チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル−２−チオ｝−６−［（１Ｒ）−（（トリエ チル）シリル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ ン酸ｐ−ニトロベンジル トリフレート（１３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテ トラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の混合液の溶液のｐＨを、２Ｎ 塩酸を用いて２．１５に調節した。室温で３５分間攪拌後、５％重炭酸ナトリウ ム水溶液を用いてｐＨを６．０に調節した。ブタノール（３ｍＬ）、酢酸エチル （１．５ｍＬ）およびｐＨ７の０．１Ｎリン酸ナトリウム緩衝液（９ｍＬ）を加 え、その混合物を高速攪拌しながら、１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）の存 在下に水素化した（大気圧）。２時間後、その混合物を０．４５ミクロンのアク ロディスクを通して濾過し、水層を取り、有機層を水で抽出した（３ｍＬで１回 ）。合わせた水層に窒素を吹き込んで、揮発性有機 物を減圧下に蒸発させた。その水層（約５ｍＬ）をアンバークロムカラム（６ｍ Ｌ）に充填し、そのカラムを水（１０ｍＬ）と次にアセトニトリル：水＝６０： ４０（１０ｍＬ）で溶出した。そのアセトニトリル／水の溶出液を蒸発させて約 １ｍＬとし、それを分取用逆相プレート（analtech、２×１０００ミクロン、展 開溶媒２５％アセトニトリル／水）に充填した。生成物の帯を取り、４０％アセ トニトリル／水（３０ｍＬ）で溶出した。その溶出液をヘキサンで洗浄し（２０ ｍＬで１回）、蒸発させ、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３ ０ｍｇ）。 ＵＶ（水）_max、３０９ｎｍ（ε１０，３００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１０（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ５（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．５１（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５６（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．８７（ｓ、ＩｍＭｅ）、４．２５（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３６ （ｄｄ、Ｈ−５）、５．８１（ｓ、ＣＨ₂ Ｉｍ）、７．４６（ｓ、ＩｍＨ）、７ ．５２（ｓ、ＩｍＨ）、７．７０（ｄ、ＡｒＨ５）、８．４９（ｄ、ＡｒＨ６） および８．８４（ｓ、ＩｍＨ）実施例２２〜３５ 実施例２０および２１の手順を適切に変えることで、以下の表に示した化合物Ａ１ 、ＬｉＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定義 された通りである）の化合物を製造した。 ａ）実施例２０の適切な変法を用いて製造した。 ｂ）実施例２１の適切な変法を用いて製造した。 ｃ）最終生成物は、アンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１に代えて、アン バークロム（登録商標）ＣＧ−１０００でクロマトグラフィー精製した。 実施例２２の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛６−［（３−メチル イミダゾリウム−１−イル）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６− ［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル ボキシレート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）２９６７、１７６２、１６０８、１４４３、１３８２、１２４ ７、１１６１、９９９および７６４ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１８ｎｍ（ε１４， １６０）および３０５ｎｍ（ε１４，２８０） ¹Ｈ ＮＭＲ（７％ＤＭＳＯ−ｄ₆／Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．００（ｄ、 １−ＣＨ₃）、１．２１（ｄ、ＣＨ ₃ＣＨＯＨ）、３．３７（ｄｑ、Ｈ−１）、３ ．４８（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８７（ｓ、ＮＣＨ₃）、４．２０（ｐＮＣＨ₃ＣＨ ＯＨ）、 ４．２５（ｄｄ、Ｈ−５）、５．４９（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．４４および７ ．４９（２つのｍ、ＩｍＨ−４”およびＩｍＨ−５”）、７．４８（ｄｄ、Ａｒ Ｈ−５’）、７．８０（ｄ、ＡｒＨ−４’）、７．８８（ｄ、ＡｒＨ−７’）お よび８．８４（ｓ、ＩｍＨ−２”） 実施例２３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛７−［（３−メチル イミダゾリウム−１−イル）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６− ［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル ボキシレート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）２９６７、１７６０、１６０６、１４５２、１３８３、１１７ ６、１１５７、７５４および６２４ｃｍ^-1 ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）λ_max３０６ｎｍ（ε１２，６４０）および３１９ｎｍ（ε１２ ，６４０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９７（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ０（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３６（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４５（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．８６（ｓ、ＮＣＨ₃）、４．１９（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２６（ ｄｄ、Ｈ−５）、５．４５（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．３８（ｄ、 ＡｒＨ−６’）、７．４２〜７．４４（ｍ、ＩｍＨ−４”およびＩｍＨ−５”） 、７．４９（ｔ、ＡｒＨ−５’）、７．７２（ｄ、ＡｒＨ−４’）および８．８ ２（ｓ、ＩｍＨ−２”） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．４、２０．０、３５．９ 、４２．６、５２．１、５５．９、５９．７、６４．７、１２２．３、１２２． ７、１２４．１、１２６．２、１２ ７．０、１２７．６、１３０．１、１３６ ．６、１３９．１、１５３．１、１６５．８および１７６．８ 実施例２４の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（（Ｎ−メチル イミダゾリウム）メチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル−２−チオ］−６ −［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ ルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max３０９ｎｍ（ε１４，１５０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０８（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ４（ｄ、ＣＨ ₃ＣＨＯＨ）、３．５３（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５５（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．８９（ｓ、ＩｍＭｅ）、４．２４（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３６ （ｄｄ、Ｈ−５）、５．５９（ｓ、ＣＨ₂ Ｉｍ）、７．４７（ｓ、Ｉｍ Ｈ）、７．５４（ｓ、ＩｍＨ）、８．１５（ｓ、ＡｒＨ４）、８．５２（ｄ、Ａ ｒＨ６）および８．８９（ｓ、ＩｍＨ） 実施例２５の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［６−（（Ｎ−メチル イミダゾリウム）メチル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル−２−チオ］−６ −［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ ルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max３０９ｎｍ（ε１５，２００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０８（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．５１（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５４（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．９０（ｓ、ＩｍＭｅ）、４．２４（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３３ （ｄｄ、Ｈ−５）、５．６３（ｓ、ＣＨ₂ Ｉｍ）、７．４７（ｓ、ＩｍＨ）、７ ．５１（ｓ、ＩｍＨ）、７．５９（ｓ、ＡｒＨ５）、８．１７（ｓ、ＡｒＨ４） および８．８９（ｓ、ＩｍＨ） 実施例２６の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（（Ｎ−メチル イミダゾリウム）メチル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル−２−チオ］−６ −［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ ルボキシ レート）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max２９５ｎｍ（ε１２，９５０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１０（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ５（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．５６（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５６（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．８７（ｓ、ＩｍＭｅ）、４．２４（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３８ （ｄｄ、Ｈ−５）、５．８９（ｓ、ＣＨ₂Ｉｍ）、７．４４（ｓ、ＩｍＨ）、７ ．４９（ｓ、ＩｍＨ）、８．０（ｓ、ＡｒＨ）、８．３３（ｓ、ＡｒＨ）および ８．８３（ｓ、ＩｍＨ） 実施例２７の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（３−メチ ルイミダゾリウム−１−イル）メチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］− ６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３− カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（Ｈ₂Ｏ）λ_max３０７ｎｍ（ε１３，３８０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ７（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．２７（ｄｑ、Ｈ−１）、３．３６（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．７６（ｓ、ＮＣＨ₃）、４．１５（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２０（ ｄｄ、 Ｈ−５）、５．５６（ｓ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、７．３３および７．３７（２つのｍ 、ＩｍＨ−４”およびＩｍＨ−５”）、７．３３（ｔ、ＡｒＨ−６’）、７．４ １および７．６８（２つのｄ、ＡｒＨ−５’およびＡｒＨ−７’）および８．６ ８（ｓ、ＩｍＨ−２”） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１７６．６、１６６．４、１６６． ２、１５０．８、１３８．６、１３６．４、１３６．２、１３０．２、１２７． ８、１２５．７、１２５．６、１２３．５、１２２．９、１２２．４、６４．７ ６、５９．６７、５５．９２、４９．８６、４２．４１、３５．７５、２０．１ ３および１５．４４ 実施例２８の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（３−メチ ルイミダゾリウム−１−イル）メチル）−６−ブロモベンゾチアゾール−２−イ ル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２ −エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ＝７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ）：λ_max３１４ｎｍ（ε１４１００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ、Ｉ ｍＨ−２”）、７．７６（ｓ、ＡｒＨ）、７．５５ （ｓ、ＡｒＨ）、７．４３ および７．３８（２つのｍ、ＩｍＨ−４”およびＩｍＨ−５”）、５．６０（ｓ 、ＡｒＣＨ₂Ｎ）、４．３１（ｄｄ、Ｈ−５）、４．２１（５重線、ＣＨ、ＣＨ ＯＨ）、３．８１（ｓ、ＮＣＨ₃）、３．４９（ｄｄ、Ｈ−６）、３．４１（ｄ ｑ、Ｈ−１）、１．２１（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、１．０１（ｄ、１−ＣＨ₃） 実施例２９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−メチ ルモルホリン−４−イル）メチル）−６−クロロベンゾチアゾール−２−イル） チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ ム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１９ｎｍ（ε１３ ，６５６） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１２（ｄ）、１．２４（ｄ）、３ ．１３（ｓ）、３．４５（ｂｒｔ）、３．５１（ｂｒｔ）、３．５５（ｂｒｓ） 、３．６６（ｂｒｄ）、４．１０（ｂｒｔ）、４．１２（ｂｒｔ）、４．２３（ ｂｒｔ）、４．３５（ｄ）、４．９４（ｄｄ）、７．６４（ｓ）、 ８．０１（ｓ） 実施例３０の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（４−メチ ルモルホリン−４−イル）メチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６− ［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル ボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１９ｎｍ（ε１２ ，３８０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０６（ｄ）、１．２２（ｄ）、３ ．１４（ｓ）、３．４２（ｄ）、３．４７（ｄｄ）、３．５２（ｍ）、３．６６ （ｍ）、４．０６（ｍ）、４．２２（ｍ）、４．３２（ｄｄ）、７．５２（ｄ） 、７．９５（ｓ）、８．００（ｄ） 実施例３１の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（１，４− ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ −６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３ −カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max ３１５ｎｍ（ε１１，３５０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０４（ｄ）、１．１７（ｄ）、２ ．５５（ｓ）、３．１０（ｓ）、３．３３（ｂｒｄ）、３．４５（ｄｑ）、３． ５１（ｍ）、３．６７（ｂｒｔ）、４．２１（ｍ）、４．２９（ｄｄ）、７．５ ０（ｄ）、７．９０（ｓ）、７．９６（ｄ、 実施例３２の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（４−メチ ルチオモルホリン−１，１−ジオキシイド−１−イル）メチル）ベンゾチアゾー ル−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル バペン−２−エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε１１， ５２２） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０８（ｄ）、１．２３（ｄ）、３ ．２６（ｓ）、３．５２（ｍ）、３．７４（ｂｒｄ）、３．８８（ｂｒｔ）、４ ．０２（ｂｒｄ）、４．２２（ｍ）、４．３４（ｄｄ）、７．５５（ｄ）、７． ９９（ｓ）、８．０４（ｄ） 実施例３３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２− ［（５−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾチアゾール−２ −イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン −２−エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε１２， ８４２） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０５（ｄ）、１．２２（ｄ）、１ ．５８（ｍ）、１．７３（ｍ）、１．９３（ｍ）、２．９７（ｓ）、３．３３（ ｂｒｍ）、３．４０（ｂｒｍ）、３．４６（ｄｄ）、３．５１（ｄｄ）、４．２ ２（ｍ）、４．３１（ｄｄ）、４．６１（ｓ）、７．５０（ｄ）、７．９１（ｓ ）、７．９７（ｄ） 実施例３４の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（３−メチ ルイミダゾリウム−１−イル）メチル）−５−クロロベンゾチアゾール−２−イ ル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２ −エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ＝７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ）：λ_max３２２ｎｍ（ε１３３００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ、ＡｒＨ）、７．６０（ ｄ、ＡｒＨ）、５．３０（ｄｄ、ＡｒＣＨ₂ Ｎ）、４．３８（ｄｄ、Ｈ−５）、 ４．３６（ｓ、ＮＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂）、４．２６（５重線、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４ ．１９（ｂｒｍ、ＤＡＢＣＯ）、３．６２（ｄｄ、Ｈ−６）、３．４７（ｄｑ、 Ｈ−１）、１．２６（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、１．１６（ｄ、１−ＣＨ₃） 実施例３５の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（３−メチ ルイミダゾリウム−１−イル）メチル）−６−クロロベンゾチアゾール−２−イ ル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２ −エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１５ｎｍ（ε１１ ，４４１） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０３（ｄ）１．２４（ｄ）、３． ４１（ｍ）、３．５０（ｑ）、３．８３（ｓ）、４．２２（ｍ）、４．３０（ｑ ）、５．６３（ｓ）、７．４０（ｓ）、７．４５（ｓ）、７．７６（ｓ）、８． ７４（ｓ） 実施例３６の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（３−メチ ルイミダゾリウム−１−イル）メチル）−６−クロロベンゾチアゾール−２−イ ル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２ −エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（水）：λ_max２８４ｎｍ（ε１８，６３３） ¹Ｈ ＮＭＲ（０．１２５ｍＬＤ₂Ｏ／０．０５ｍＬＣＤ₃ＣＮ、５００ＭＨｚ ）δ１．２６（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．３２（ｄ、ＣＨ ₃ＣＨＯＨ）、３．６６（ ｄｄ、Ｈ−６）、３．８０（ｄｑ、Ｈ−１）、４．０９（ｓ、ＮＣＨ₃）、４． ３１（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３７（ｄｄ、Ｈ−５）、５．５２（ｓ、Ａｒ ＣＨ₂Ｎ）、７．３１および７．３９（２つのｓ、ＩｍＨ）、７．６５（ｄｄ、 ＡｒＨ）、７．６８および７．７９（２つのｄ、ＡｒＨ）、８．２４および８． ２７（２つのｄ、ＡｒＨ）ならびに９．０１（ｓ、ＩｍＨ） 実施例３７の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（３−メチ ルイミダゾリウム−１−イル）メチル）−１，３−チアゾロ［５，４−ｂ］チオ フェン−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル カル バペン−２−エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１８ｎｍ（ε１０９０ ０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ８．７６（ｓ、イミダゾール−Ｈ）、 ７．８４（ｓ、チオフェン−Ｈ）、７．４８（ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．４ １（ｓ、イミダゾール−Ｈ）、５．５８（ｓ、ＣＨ₂ イミダゾール）、４．２（ ｍ、Ｈ−５およびＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．８３（ｓ、イミダゾール−Ｍｅ）、３ ．４１（ｄｑ、Ｈ−１）、３．０６（ｄｄ、Ｈ−６）、１．２１（ｄ、ＣＨ₃ Ｃ ＨＯＨ）、０．９７（ｄ、１−ＣＨ₃）実施例３８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロピル−１ ，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］エチル｝ベンゾチア ゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチ アゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチ ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ５−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチア ゾール（１４．５１ｇ、０．０６９ｍｏｌ）、粉末水酸化リチウム・１水和物（ ３．４０ｇ、０．８１ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３１２ｍＬ）の混合 物を攪拌し、室温で１０分間超音波処理した。得られた褐色溶液に、固体の（１ Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ−６−［（１ Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム −３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（３８．０ｇ、０．６２ｍｏｌ）を２分間 かけて加えた。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次に酢酸エチル（２． ２Ｌ）で希釈した。得られた溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ７の１Ｍリン酸緩衝液１ ５０ｍＬ＋Ｈ₂Ｏ７５０ｍＬ）、緩衝ブライン溶液（ｐＨ７の１Ｍリン酸緩衝液 １００ｍＬ＋飽和塩化ナトリウム水８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粘性の琥珀色泡状物を 得た（５０．４３ｇ）。その粗生成物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かした 溶液をフラッシュシリカゲルの９×５７ｃｍカラムに充填し、そのカラムを流速 １００ｍＬ／分にて塩化メチレン：酢酸エチル＝７：１で溶出した。混合した分 画について再度クロマトグラフィーを行った後、非晶質白色固体として、（１Ｒ ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾール−２− イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチ ルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを得た（３４．１ ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５６、１７８２、１６０７、１５２３、１４４２、１３７ ９、１３４０、１２７７、１２１１、１１４４、１０５５、９８６および７３８ ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．５９（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓｉ） 、０．９４（ｔ、ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｓｉ）、１．１１（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２２（ ｄ、ＣＨ ₃ＣＨＯＳｉ）、３．０２（ｔ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、３．３０（ｄ ｄ、Ｈ−６）、３．８６（ｄｑ、Ｈ−１）、３．９５（ｔ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ ）、４．２８（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、 ４．４０（ｄｄ、Ｈ−５）、５．３０および５．４９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．３１（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、７．６６および８．２１（２つの ｍ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．７６（ｄ、ＡｒＨ−７’）ならびに７．８７（ｓ、Ａ ｒＨ−４’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．７ＭＨｚ）δ４．９、６．７、１６．３ 、２２．４、３９．０、４３．１、５３．５、５５．６、６１．３、６３．５、 ６５．３、６５．７、１２１．１、１２３．０、１２３．７、１２７．１、１２ ８．２、１３４．４、１３７．８、１４２．５、１４３．０、１５３．７、１６ ０．０、１６０．３および１７４．０段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロ ピル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］エチル｝ベ ンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン ジル ビス（トリフルオロメタンスルホネート） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾー ル−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリ エチルシリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ ン酸ｐ−ニトロベンジル（３４．６７ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の塩化メチレン（ ５００ｍＬ）溶液を−２０℃（氷−メタノール）浴で冷却しながら、２，６−ル チジン（１５．０８ｍＬ、０．１２９ｍｏｌ）およびそれに続いてトリフルオロ メタンスルホン酸無水物（１０．８８ｍＬ、０．０６５ｍｏｌ）を加えた。得ら れた溶液を−２０℃で６５分間攪拌してから、塩化メチレン（５００ｍＬ）と水 （９００ｍＬ）の混合液中に投入した。直ちに分液を行い、有機層をただちに０ ．２Ｎ塩酸（１Ｌで２回）および水（９００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗な（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛ ２−［４−（３−｛トリフルオロメタンスルホニルオキシ｝プロピル−１，４− ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］エチル｝ベンゾチアゾール −２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１ −メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを粘性液体 として得た（約１００ｍＬ）。その粗トリフレート中間体を直ちにアセトニトリ ル（５００ｍＬ）に溶かし、その溶液を固体の１− （３−ヒドロキシプロピル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］ オクタン トリフルオロメタンスルホネート（１６．５８ｇ、０．０５２ｍｍｏ ｌ）で処理した。得られ溶液を室温で１時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。固 体残留物をイソプロパノールから再結晶し、濾過によって固体を回収して、（１ Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロピル−１，４ −ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］エチル｝ベンゾチアゾー ル−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］− １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ビス（ トリフルオロメタンスルホネート）を白色結晶固体として得た（５０．５ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５８、１７８６、１７１８、１６０８、１５２２、１３８ ０、１３４０、１２７３、１１６１、１０３３、８５１、７３８および６４１ｃ ｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ０．５４（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓ ｉ）、０．８９（ｔ、ＣＨ ₃ＣＨ₂Ｓｉ）、１．０７（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ２（ｄ、ＣＨ ₃ＣＨＯＳｉ）、１．８７（ｍ、ＮＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂ＯＨ）、 ３．２３（ｍ、ＡｒＣＨ ₂ＣＨ₂Ｎ）、３．５１（ｔ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ） 、３．５８（ｍ、ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、３．６０（ｔ、Ｈ−６）、３．７ ４（ｄｇ、Ｈ−１）、３．８２（ｍ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ ₂Ｎ）、３．８５〜３．９７ （ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ），Ｎ）、４．２５（ｄｑ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４．３ ８（ｄｄ、Ｈ−５）、５．３８および５．４８（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂） 、７．４５（ｄ、ＡｒＨ−６’）、７．７１および８．１８（２つのｄ、Ｃ₆Ｈ₄ ＮＯ₂）、８．０１（ｓ、ＡｒＨ−４’）ならびに８．１０（ｄ、ＡｒＨ−７’ ）段階３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロ ピル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］エチル｝ベ ンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１− メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロピル− １，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］エチル｝ベンゾチ アゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチ ル］−１ −メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ビス（ト リフルオロメタンスルホネート）（３２．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のテトラヒ ドロフラン：水＝２：１（４４６ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、１Ｍトリフ ルオロメタンスルホン酸水溶液（４．６ｍＬ）を加えることによって溶液のｐＨ を２．３に調節した。得られた溶液を室温で攪拌した。必要に応じて、１Ｍトリ フルオロメタンスルホン酸水溶液（計０．４ｍＬ）を追加して、ｐＨを２．３に 維持した。室温で７５分後、トリエチルシリル保護基の除去が完了したと判断し 、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（６．２ｍＬ）を加えることで、その混合物のｐ Ｈを６．５に上げた。攪拌機、隔膜および水素バルーンを取り付けた吹き込みバ ルブを装着した３Ｌの三首丸底フラスコ中の、ｎ−ブタノール（２９７ｍＬ）、 酢酸エチル（１４９ｍＬ）、ｐＨ７の１Ｍリン酸緩衝液（１６２ｍＬ）および水 （２９７ｍＬ）の混合物に、上記反応混合物を加えた。１０％パラジウム−炭素 （３．２６ｇ）を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下に室温で激しく攪拌し た。還元をＵＶで監視し（下相０．０１ｍＬを水５．０ｍＬに入れたもの）、７ ５分後に反応終了と判断した。その反応混合物を、予め洗浄した （テトラヒドロフラン／水）セライト床を通して濾過した。濾液の分液を行い、 有機層を水で抽出した（２５０ｍＬで３回）。その抽出液を用いて濾過ケーキを 洗浄し、それを最初の水層と合わせた。得られた水溶液をエーテル：酢酸エチル ＝１：１で洗浄し（８００ｍＬで２回）、減圧下に濃縮して容量を８４９ｍＬと した。その粗生成物溶液を弱いカチオン交換樹脂であるバイオラッドのマクロー プレプＣＭのカラム（５×４３ｃｍ）に流速５０ｍＬ／分で充填した。サンプル 充填終了後、カラムを、水で５０ｍＬ／分にて１４分間、次に水で７５ｍＬ／分 にて３８分間、最後に５％塩化ナトリウム水溶液で７５ｍＬ／分にて溶出した。 生成物は、溶離液を５％塩化ナトリウム水溶液に代えてから６分後に溶出し始め 、完全に溶出するのに２８分間を要した。得られた精製生成物の５％塩化ナトリ ウム水溶液（総容量２２４９ｍＬ）を、アンバークロムＣＧ−１６１樹脂のカラ ム（５×４３ｃｍ）に流速６５ｍＬ／分で充填した。そのカラムを、水で流速６ ５ｍＬ／分にて８０分間溶出したところ、それ以降は、溶出液について硝酸銀試 験によって塩素イオンの検査が陰性であった。溶離液を水：イソプロパノール＝ ４：１に切り換え、その溶離液でカラムを６５ｍＬ ／分にて溶出した。生成物は溶離液を水：イソプロパノール＝４：１に切り換え てから１４分後に溶出し始め、完全に溶出するのに１１分を要した。得られた脱 塩精製生成物の水：イソプロパノール＝４：１溶液（総容量約７００ｍＬ）を水 （５００ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して、容量を６７０ｍＬとした。その溶 液を凍結乾燥したところ、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（３ −ヒドロキシプロピル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オク チル］エチル｝ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロラ イドを非晶質の綿毛状白色固体として得た（１３．８ｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６６、１７６２、１６０１、１３８７、１２７８、１１１ ７、１０５５、９９５、８５１、８１５および７６６ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１９．５ｎｍ（ε １３，９７０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ４（ｄ、ＣＨ ₃ＣＨＯＨ）、２．０８（ｍ、 ＮＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、３．２１（ｄｑ、Ｈ−１）、３．３０（ｍ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ）、３．３８（ｄｄ、Ｈ−６）、３．７１（ｍ、ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、３．８８（ｍ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ）、４．０６（ｄｄ、Ｈ−５）、４． ０５〜４．１９（ｍ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ＋Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．７４（ｓ、 ＨＯＤ）、７．２８（ｄ、ＡｒＨ−６’）、７．６１（ｓ、ＡｒＨ−４’）なら びに７．６９（ｄ、ＡｒＨ−７’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．５、２０．０、２４．５ 、２７．９、４２．４、５１．３、５１．４、５５．６、５７．７、５９．６、 ６２．９、６４．５、６５．２、１２１．４、１２２．２、１２６．５、１３０ ．８、１３３．５、１３４．７、１３７．８、１５２．３、１６５．５、１６６ ．５および１７７．０実施例３９〜５５ 実施例３８の手順を適切に変えることで、以下の表に示した化合物Ａ１、Ｌｉ ＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定義された通り である）の化合物を製造した。 ａ）ＴＥＳ水酸基保護基を除去する段階で、トリフルオロメタンスルホン酸に 代えて、塩酸を用いた。 ｂ）最終生成物を、アンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１樹脂でのクロマ トグラフィーによって精製し、さらにトソハアスのアンバークロム（登録商標） ＣＧ−１０００ｓｄ樹脂のカラムでのＭＰＬＣによって精製して、クロライド塩 （Ｘ ＝Ｃｌ）として得た。 ｃ）最終脱塩段階で、アンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１樹脂に代えて 、アンバークロム（登録商標）ＣＧ−１０００ｓｄ樹脂を用いた。 実施例３９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−（（４−カルバ モイルメチル−（１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］ エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド ）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６（ｂｒ）、１７５７、１６９７、１６００、１３９０ ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max２９５ｎｍ（ε１３，０ ００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１− ＣＨ₃）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．４３（ｄｑ、 Ｊ＝７．３、９．７Ｈｚ、Ｈ−１）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．４Ｈｚ 、Ｈ−６）、３．９０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂）、 ４．１４および４．３０（ｔ（ｂｒ）、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ）、 ４．２３（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３３（ｍ、Ｈ−５）、４． ４１（ｓ、ＮＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂）、７．３４〜７．４０（ｍ、ＡｒＨ−５’，６’ ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ−７’） 実施例４０の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（４−カル バモイルメチル−１， ４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル ）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートクロライド ）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２４（ｂｒ）、１７６２、１６９６、１５９９および１３ ８９ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１９ｎｍ（ε１３，９ ００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１− ＣＨ₃）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ ₃ＣＨＯＨ）、３．２１（ｄｑ、 Ｊ＝７．１、９．６Ｈｚ、Ｈ−１）、３．３０（ｔ（ｂｒ）、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ ＣＨ₂ Ｃ Ｈ₂Ｎ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．９、５．２Ｈｚ、Ｈ−６）、３．８８（ｍ 、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．６Ｈｚ、Ｈ−５）、 ４．１３（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．１７および４．３３（２つ のｔ（ｂｒ）、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．４５（ｓ、ＣＨ₂ ＣＯ ＮＨ₂）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ−６’）、７．６１（ｓ、Ａ ｒＨ−４’）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＡｒＨ−７’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．５、２０．０、２７．９ 、４２．４、５１．３、５２．２、５５．６、５９．６、６２．２、６４．５、 ６５．３、１２１．５、１２２．２、１２６．５、１３１．０、１３３．５、１ ３４．７、１３７．７、１５２．３、１６５．３、１６５．５、１６６．５、１ ７７．０ 実施例４１の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（３−（４− カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチ ル）プロピル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロ キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カーボキシ レート クロライド）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２３（ｂｒ）、１７６２、１６９６、１５９９、１３８８ 、１２８２、１１３５ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１９ｎｍ（ε１３，３ ００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．７９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１− ＣＨ₃）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、２．１９（ｐ、Ｊ ＝８Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ）、２ ７９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ）、３．１４（ｄｑ、Ｊ＝７．４、９．７Ｈｚ、Ｈ−１）、３ ．３２（ｄｄ、Ｊ＝３、５．２Ｈｚ、Ｈ−６）、３．６４（ｍ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝３、９．７Ｈｚ、Ｈ−５）、４．０４および ４．２７（２つのｔ（ｂｒ）、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．１３ （ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．４１（ｔ、ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂）、７． ２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＡｒＨ−６’）、７．５７（ｓ、ＡｒＨ−４’）、 ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＡｒＨ−７’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ７．４、１５． ６、２０．０、２３．２、２３．７、３１．２、４２．４、５１．１、５２．２ 、５５．４、５９．５、６２．２、６４．４、６４．７、１１５．０、１２０． ８、１２１．７、１２６．４、１３１．４、１３３．７、１３７．３、１３９． ０、１５２．３、１６４．６、１６５．３、１６６．４、１７７．０ 実施例４２の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（ ２−ヒドロキシエチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オク チル］エチル｝ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロラ イド）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３０２２、２９６７、１７６２、１６００、１３８６、１２７ ７、１１１９、９９５、８６２、８１５および７６６ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１８ｎｍ（ε１３ ，３５０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９０（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ６（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．２５（ｄｑ、Ｈ−１）、３．３１（ｍ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ）、 ３．４１（ｄｄ、Ｈ−６）、３．７８（ｍ、ＮＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、３．８８（ｍ 、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ）、４．０９（ｄｄ、Ｈ−５）、４．１０〜４．２２（ｍ、 ＮＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ＋ＣＨ₃ＣＨＯＨ＋Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．７４（ｓ、Ｈ ＯＤ）、７．２９（ｄ、ＡｒＨ−６’）、７．６３（ｓ、ＡｒＨ−４’）および ７．７２（ｄ、ＡｒＨ−７’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．５、２０．０、２７．９ 、４２．４、５１．３、５２．０、５４．９、５５．７、５９．６、６４．５、 ６５．２、６６．４、１２１．４、１２２．２、１２６．４、１３０．８、１３ ３．５、１３４．７、１３７．９、１５２．３、１６５．７、１６６．６および １７７．０ 実施例４３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（ シアノメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル］エ チル｝ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）に ついてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max ３１８ｎｍ（ε９２６６） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０２（ｄ）、１．２０（ｄ）、３ ．３８（ｍ）、３．４９（ｄｄ）、３．９５（ｍ）、４．１５（ｔ）、４．２０ （ｔ）、４．２９（ｔ）、５．０６（ｔ）、７．３４（ｄ）、７．７３（ｓ）、 ７．８５（ｄ） 実施例４４の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（ Ｎ−メチルカルバモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］− １−オクチル］エチル｝ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１８ｎｍ（ε１２ ，４１３） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９３（ｄ）、１．１７（ｄ）、２ ．７７（ｓ）、３．２８（ｍ）、３．４３（ｄｄ）、３．８７（ｔ）、４．１３ （ｍ）、４．３０（ｔ）、４．３７（ｓ）、７．３０（ｄ）、７．６５（ｓ）、 ７．７５（ｄ） 実施例４５の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（ ２−フェノキシエチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オク チル］エチル｝ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロラ イド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１０ｎｍ（ε１０ ，３８０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ）、１．１８（ｄ）、３ ．２７（ｔ）、３．３３（ｍ）、３．４５（ｍ）、３．６２（ｔ）、３．７８（ ｔ）、３．９０（ｔ）、４．１４（ｍ）、４．２２（ｍ）、４．５２（ｂｒｓ） 、４．５９（ｂｒｓ）、７．０２（ｔ）、７．０８（ｔ）、７．３２（ｄ）、７ ．３８（ｔ）、７．６９（ｓ）、７．８０（ｄ） 実施例４６の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−［４−（ ２−フルオロエチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オク チル）エチル｝ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（水）：λ_max３１６ｎｍ（ε１３，８００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９２（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ６（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．２８（ｄｑ、Ｈ−１）、３．３１（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ）、３．４２（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８９（ｍ、ＣＨ₂ ＣＨ₂Ａｒ）、４ ．０４および４．１５（２つのｍ、ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｆ）、４．１０（ｄｄ、Ｈ−５） 、４．１１（ｐ、ＣＨ₃ＣＨ₂ ＯＨ）、４．１７（ｂｒｓ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₃Ｎ ）、５．００および５．０９（２つのｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｆ）、７．３０（ｄｄ、Ａ ｒＨ）、７．６３（ｓ、ＡｒＨ）および７．７４（ｄ、ＡｒＨ） 実施例４７の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（ ３−フルオロプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オ クチル）エチル｝ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒド ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ク ロライド）についてのデータ ＵＶ（水）：λ_max３１８ｎｍ（ε１３，３００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ４（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、２．２７および２．３３（２つのｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｃ Ｈ₂Ｆ）、３．２２（ｄｑ、Ｈ−１）、３．３０（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ Ａｒ）、３． ３９（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８０および３．８９（２つのｍ、ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｆ）、４．０７（ｍ、ＣＨ₂ ＣＨ₂Ａｒ）、４．１０（ｄｄ、Ｈ−５）、４．１０ （ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．１０および４．１４（２つのｍ、Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．５８および４．６７（２つのｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ Ｆ）、７．２８ （ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６１（ｓ、ＡｒＨ）および７．７０（ｄ、ＡｒＨ） 実施例４８の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（ ２−（Ｒ）−２， ３−ジヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ ［２．２．２］−１−オクチル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ −６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３ −カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１５ｎｍ（ε１２ ，６９５） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９１（ｄ）、１．１５（ｄ）、３ ．２８（ｍ）、３．４２（ｄｄ）、３．６０（ｄ）、３．６９（ｍ）、３．８８ （ｔ）、４．１１（ｍ）、４．２８（ｍ）、４．３８（ｍ）、７．２９（ｄ）、 ７．６４（ｓ）、７．７３（ｄ） 実施例４９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−［４−（ ４−ヒドロキシブチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オ クチル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒド ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ク ロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１５ｎｍ（ε１２ ，１３４） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９７（ｄ）、１．２０（ｄ）、１ ．６０（ｍ）、１．８８（ｍ）、３．３５（ｍ）、３．４６（ｄｄ）、３．６４ （ｍ）、３．８８（ｄｄ）、４．０５（ｔ）、４．１６（ｔ）、４．１９（ｔ） 、７．３１（ｄ）、７．６７（ｓ）、７．８０（ｄ） 実施例５０の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５ −（２−（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１，４−ジアゾニ アビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イ ルチオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２− エム−３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１８ｎｍ（ε１３ ，６３１） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９７（ｄ）、１．８０（ｄ）、３ ．３２（ｍ）、３．４５（ｄｄ）、３．６４（ｔ）、３．７３（ｔ）、３．８７ （ｔ）、４．０３（ｓ）、４．１３（ｔ）、４．１８（ｔ）、７．３１（ｄ）、 ７．６７（ｓ）、７．７８（ｄ） 実施例５１の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−（４−（ ３−シアノプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オク チル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロラ イド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max ３１８ｎｍ（ε１３，２０４） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｄ）、１．１７（ｄ）、２ ．２７（ｍ）、２．６８（ｔ）、３．２９（ｔ）、３．４４（ｄｄ）、３．７４ （ｍ）、３．８９（ｔ）、４．１４（ｍ）、７．３０（ｄ）、７．６４（ｓ）、 ７．７５（ｄ） 実施例５２の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−（４−（ ３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２ ．２．２］−１−オクチル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６− ［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル ボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１５ｎｍ（ε１２ ，７５４） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、５００ＭＨｚ）δ０．９５（ｄ）、１．１０（ｄ） 、２．４８（ｓ）、３．２０（ｂｒｔ）、３．３９（ｂｒｄ）、３．４７（ｂｒ ｔ）、３．７６（ｂｒｔ）、４．１７（ｂｒｄ）、４．５６（ｂｒｄ）、６．９ ５（ｔ）、７．２８（ｍ）、７．７４（ｓ）、７．８０（ｄ） 実施例５３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−（４−（ ３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ ［２．２．２］−１−オクチル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］− ６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３− カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１８ｎｍ（ε１３ ，１６８） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．００（ｄ）、１．１３（ｄ）、１ ．１８（ｄ）、３．３５（ｍ）、３．４６（ｄｄ）、３．５３（ｄｄ）、３．７ １（ｍ）、３．８８（ｔ）、４．１２（ｓ）、４．１８（ｍ）、４．２２（ｂｒ ｍ）、４．４３（ｂｒｍ）、７．３３（ｄ）、７．６９（ｓ）、７．８１（ｄ） 実施例５４の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−（４−（ メチルチオメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチ ル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシ エチル］ −１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）につ いてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１８ｎｍ（ε１３ ，５００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｄ）、１．１２（ｄ）、２ ．４１（ｓ）、３．１９（ｄｑ）、３．３０（ｍ）、３．３６（ｄｄ）、３．８ ８（ｍ）、４．０３（ｄｄ）、４．１３（ｍ）、４．８９（ｓ）、７．２７（ｄ ｄ）、７．６０（ｄ）、７．６６（ｄ） 実施例５５の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（２−（４−（ メチルスルホニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１− オクチル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−ヒド ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ク ロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）：λ_max３１８ｎｍ（ε１２ ，４００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．００（ｄ）、１．１９（ｄ）、３ ．３３（ｍ）、３．３９（ｓ）、３．４７ （ｄｄ）、３．９２（ｍ）、４．１９（ｍ）、４．４８（ｍ）、７．３２（ｄｄ ）、７．６９（ｄ）、７．８２（ｄ）実施例５６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（３−メチルイミダゾリウム−１−イル ）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ チアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシエ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 粉末水酸化リチウム・１水和物（５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒド ロフラン（１５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下に５分間音波処理して、不透明溶液 を得た。その溶液を室温で、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−２ ，３−ジヒドロベンゾチアゾール（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理して 、淡黄色溶液を得た。結晶の（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（トリフルオロメチル スルホニル）オキシ−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］− １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（６０９ ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で攪拌し、薄層クロマ トグラフィーを行った（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。６０分後、その反応 物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで２回）およびブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、油状物を得 た（１．２２１ｇ）。得られた粗生成物を ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２ で充填）のカラム（２×１８ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製した。 そのカラムを上記の溶媒で溶出し、〜５ｍＬずつの分画を回収した。１４〜３０ 番目の分画を合わせ、減圧下に蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥して、 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾー ル−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシエチル］− １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを白色固 体として得た（５７３ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｓｉ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．１３（ｄ、 Ｊ＝７．３Ｈｚ、１−ＣＨ₃）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳ ｉ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．１、５．６Ｈｚ、Ｈ−６）、３．３４（ｍ、Ａ ｒＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、３．８０（ｄｑ、Ｊ＝７．３、１０．１Ｈｚ、Ｈ−１）、 ３．９８（ｍ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、４．２７（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨ ＯＳｉ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１０．１Ｈｚ、Ｈ− ５）、５．３１および５．４８（２つのｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄Ｎ Ｏ₂）、７．３３〜７．３７（ｍ、ＡｒＨ−５’、６’）、７．６４〜７．６７ および８．１９〜８．２２（２つのｍ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．７１（ｄｄ、 Ｊ＝２．１、７．１Ｈｚ、ＡｒＨ−７’）段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（３−（メチルイミダゾリウム− １−イル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ト リエチルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ ン酸ｐ−ニトロベンジル トリフルオロメタンスルホネート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾチアゾ ール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−（トリエチルシリルオキシエチル］ −１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２５ ０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６．２ｍＬ）溶液を、窒素 雰囲気下に２，６−ルチジン（１０９μＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）で処理し、ド ライアイス−アセトン浴で冷却した。その冷溶液をトリフルオロメタンスルホン 酸無水物（７８μＬ）０．４６６ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後に、冷却浴を 外し、 その反応液を塩化メチレン（４ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、０．２Ｎ塩酸（ ５ｍＬ）および水（５ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、減圧下に蒸発させて、粗な（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（２−トリ フルオロメタンスルホニルオキシエチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］ −６−［１（Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン− ２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを泡状物として得た（２８５ｍｇ ）。その泡状物を、窒素雰囲気下に室温でアセトニトリル（６．２ｍＬ）に溶か し、１−メチルイミダゾール（３３μＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）で処理した。２ 時間後、その溶液を減圧下に蒸発させて油状物を得て、それをベンゼンから凍結 乾燥して、粗な（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（２−（メチルイミダゾリ ウム−１−イル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ −ニトロベンジル トリフルオロメタンスルホネートをオフホワイト固体として 得た（３１５ｍｇ）。段階３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（３−（メチルイミダゾリウム− １−イル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ト リエチルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ キシレート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（２−（メチルイミダゾリウム−１−イ ル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−トリエチ ルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ ート トリフルオロメタンスルホネート（２８５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、２ Ｎ塩酸を用いてｐＨを２．３に調節した。追加の酸を加えるかあるいは飽和重炭 酸ナトリウム水溶液を加えることによってそのｐＨを維持した。３５分後、その 溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し、ｎ−ブタノール（７．２ｍ Ｌ）、酢酸エチル（３．６ｍＬ）、ｐＨ７．０の０．５Ｍリン酸緩衝液（３．６ ｍＬ）、水（７．２ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）と混合し た。得られた混合物を水素雰囲気下に７５分間攪拌し、次にセライ ト層を通して濾過して触媒を濾去し、その触媒は水で洗浄した。濾液層を分液し 、有機層を水で抽出した（２０ｍＬ）。合わせた水層を酢酸エチル（３０ｍＬ） で洗浄し、減圧下に濃縮して〜１０ｍＬとし、アンバークロム（トソハアス）Ｃ Ｇ−１６１樹脂のカラム（２×８ｃｍ）に充填した。そのカラムを水（〜５０ｍ Ｌ）と次に４０％アセトニトリル／水で溶出した。アセトニトリル／水分画を等 量の水で希釈し、減圧下に濃縮して〜１０ｍＬとし、ゲルマン０．４５μｍアク ロディスクを通して濾過し、凍結乾燥して、標題化合物を黄色非晶質固体として 得た（５１．３ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２４（ｂｒ）、１７５８、１６０３、１３８７、１２８０ および１１７６ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３０３ｎｍ（ε１１， ５００）および３２０ｎｍ（ε９，３１０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１− ＣＨ₃）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．４２（ｍ、Ａ ｒＣＨ₂ ＣＨ₂Ｉｍ）、３．４８（ｄｑ、Ｊ＝７．３、９．８Ｈｚ、Ｈ−１）、３ ．５ １（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．０Ｈｚ、Ｈ−６）、３．６６（ｓ、ＩｍＣＨ₃）、 ４．２３（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、 ９．８Ｈｚ、Ｈ−５）、４．４４（ｔ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ Ｉｍ）、７．１２（ｔ、 Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩｍＨ−５”）、７．２０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、ＩｍＨ−４ ”）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＡｒＨ−５’）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７ Ｈｚ、ＡｒＨ−６’）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＡｒＨ−７’）、８． ２１（ｓ、ＩｍＨ−２”）実施例５７〜６１ 実施例５６の手順を適切に変えることで、以下の表に示した化合物Ａ１、Ｌｉ ＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定義された通り である）の化合物を製造した。 ａ）粗生成物をアンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１に代えてアンバーク ロム（登録商標）ＣＧ−１０００でクロマトグラフィー精製した。 ｂ）ＴＥＳ水酸基保護基を除去する段階で、塩酸に代えてトリフルオロメタン スルホン酸を用いた。 実施例５７の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（３−メチ ルイミダゾリウム−１−イル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］− ６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３− カー ボキシレート）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２４（ｂｒ）、１７６２、１６０５および１３８４ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３２０ｎｍ（ε１３， ９００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１− ＣＨ₃）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．２２（ｔ、Ｊ ＝６．８Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂ ＣＨ₂Ｉｍ）、３．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．３、９．８Ｈ ｚ、Ｈ−１）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝３．０、５．７Ｈｚ、Ｈ−６）、３．６９ （ｓ、ＩｍＣＨ₃）、４．１８（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２０（ ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．８Ｈｚ、Ｈ−５）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ａ ｒＣＨ₂ＣＨ₂ Ｉｍ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１、８．４Ｈｚ、ＡｒＨ−６’）、 ７．２９および７．３３（２つのｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＩｍＨ−４”，５”）、 ７．４０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、ＡｒＨ−４’）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、 ＡｒＨ−７’）、８．４３（ｓ、ＩｍＨ−２”） 実施例５８の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２− ［（５−（（１，４−ジメチルピペラジニウム−１−イル）エチル）ベンゾチア ゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３２０ｎｍ（ε１２， ３０８） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｄ）、１．１７（ｄ）、２ ．４３（ｓ）、２．９８（ｂｒｔ）、３．２５（ｓ）、３．４２（ｄｄ）、３． ５８（ｓ）、３．６９（ｂｒｔ）、４．１３（ｄｄ）、４．１７（ｔ）、７．３ ２（ｄ）、７．６９（ｓ）、７．７７（ｄ） 実施例５９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（４−メチ ル−１，１−ジオキソチオモルホリニウム−１−イル）エチル）ベンゾチアゾー ル−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル バペン−２−エム−３−カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１７ｎｍ（ε１２， ０５６） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．００（ｄ）、 １．１９（ｄ）、３．３５（ｍ）、３．４２（ｓ）、３．４６（ｄｄ）、３．７ ４（ｂｒｔ）、３．８３（ｂｒｔ）、３．８８（ｍ）、４．１５（ｔ）、４．２ ９（ｍ）、７．３６（ｄ）、７．７５（ｓ）、７．８５（ｄ） 実施例６０の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（２−（１− ピリジニオ）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］−６−［１（Ｒ）− ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）３４２４（ｂｒ）、１７５８、１６０４、１３８４、１２７８ ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１８ｎｍ（ε１３， ７００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）１− ＣＨ₃）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．２０（ｄｑ、 Ｊ＝７．１、９．３Ｈｚ、Ｈ−１）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ ₂ ＣＨ₂Ｎ）、３．３〜３．４（ｍ、Ｈ−６）、４．１〜４．７（ｐ、Ｊ＝６Ｈｚ 、ＣＨ₃ＣＨＯＨおよびＨ−５）、４．８５（ｔ、 Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂ Ｎ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＡｒＨ −６’）、７．３１（ｓ、ＡｒＨ−４’）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａ ｒＨ−７’）、７．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＰｙｒＨ−３”、５”）、８． ３８（ｄｄ、Ｊ＝６．０、７．０Ｈｚ、ＰｙｒＨ−４”）、８．６１（ｄ、Ｊ＝ ６．０Ｈｚ、ＰｙｒＨ−２”、６”） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．５、２０．１、３６．４ 、４２．４、５５．７、５９．６、６２．５、６４．６、１２１．２、１２２． １、１２６．２、１２８．０、１３０．３、１３４．５、１３４．６、１３８． ４、１４４．１、１４５．７、１５２．４、１６６．０、１６６．２、１７６． ６ 実施例６１の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（５−（（１−メチ ルピペリジニウム−１−イル）エチル）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ］− ６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３− カルボキシレート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１７ｎｍ（ε１３， ３２５） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９４（ｄ）、１．１７（ｄ）、１ ．６３（ｍ）、１．８６（ｂｒｔ）、３．１３（ｓ）、３．２０（ｍ）、３．３ １（ｍ）、４．１０（ｍ）、３．５６（ｍ）、４．１６（ｍ）、７．３２（ｄ） 、７．７０（ｓ）、７．７７（ｄ）実施例６２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カルバモイルメチル−１，４−ジ アゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）チエノ［３，２−ｄ ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１− メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシメチルチエノ［３，２ −ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエチルシリルオキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン ジル ４−ヒドロキシメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ ］チアゾール４．０ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２００ｍ Ｌ溶液に、室温で微粉末 ＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏ ８２５ｍｇ（１９．６ｍｍｏｌ）を固体として一回に加えた 。得られた混合物を音波処理し、１０分間攪拌した。その混合物に（１Ｒ，５Ｓ ，６Ｓ）−２−トリフルオロメチルスルホニロキシ−６−［（１Ｒ）−トリエチ ルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ −ニトロベンジル１１．５ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えた。 ２時間後、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＡ ｃ＝８：１とするＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）でクロマトグ ラフィー精製した。そのようにして、標題化合物１０．８ｇを白色泡状物として 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ８．２１および７．６５（２つの ｄ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．４１（ｓ、チオフェンＨ）、５．４８および５． ２９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、４．９５（ｓ、ＣＨ₂ ＯＨ）、４．２９ （ｄｄ、Ｈ−５）、４．２４（５重線、ＣＨ₃ＣＨＯＴＥＳ）、３．４０（ｄｑ 、Ｈ−１）、３．２５（ｄｄ、Ｈ−６）、１．１８（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＴＥＳ） 、１．１０（ｄ、１−ＣＨ₃）、０．９０（ｔ、ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃ ）、０．５６（ ｑ、 ＳｉＣＨ₂ ＣＨ₃）段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−メタンスルホニルオキシメチルチ エノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエチ ルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ −ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシメチルチエノ［３，２−ｄ］ チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチ ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル １０．８ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン１５０ｍＬ溶液を−７８℃ とし、それにトリエチルアミン３．１６ｍＬ（２．２９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ） と次にＭｓＣｌ １．５７ｍＬ（２．３２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。そ の反応液を−７８℃で１．５時間攪拌し、次に昇温させて３０分間かけて室温と した。その反応液を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝１：１（１Ｌ）で希釈し、 それぞれ３００ｍＬの水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し 、蒸発させ て、標題化合物を白色泡状物として得た（１２．５ｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ８．２０および７．６５（２つの ｄ）ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．６４（ｓ、チオフェンＨ）、５．４９（ｄｄ、ＣＨ₂ ＯＭｓ）、５．４８および５．２９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、４． ３１（ｄｄ、Ｈ−５）、４．２５（５重線、ＣＨ₃ＣＨＯＴＥＳ）、３．４９（ ｄｑ、Ｈ−１）、３．２５（ｄｄ、Ｈ−６）、１．１８（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＴＥ Ｓ）、１．１０（ｄ、１−ＣＨ₃）、０．９０（ｔ、ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃ ）、０．５ ６（ｑ、ＳｉＣＨ₂ ＣＨ₃)段階３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−ヨードメチルチエノ［３，２−ｄ ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエ チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−メタンスルホニルオキシメチルチエノ［ ３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエチルシリ ルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニト ロベンジル１２．５ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のアセトン２００ｍＬ溶液 に、０℃でヨウ化ナトリウム７．２５ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反 応液を暗所にて０℃で１．５時間攪拌し、次に３０分かけて昇温させて室温とし た。その反応液を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝１：１（５００ｍＬ）で希釈 し、それぞれ１５０ｍＬの水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブライ ンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留 物についてベンゼンからの凍結乾燥を行って、標題化合物を得た（１２．１ｇ） 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ８．２１および７．６５（２つの ｄ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．４７（ｓ、チオフェンＨ）、５．５０および５． ３０（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、４．６９および４．６２（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｉ）、４．３１（ｄｄ、Ｈ−５）、４．２３（５重線、ＣＨ₃ＣＨＯＴＥＳ） 、３．６８（ｄｑ、Ｈ−１）、３．２５（ｄｄ、Ｈ−６）、３．０４（ｓ、ＣＨ ₃ ＳＯ₃）、１．２０（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＴＥＳ）、１．１０（ｄ、１−ＣＨ₃）、 ０．９０（ｔ、ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃ ）、０．５６（ｑ、ＳｉＣＨ₂ ＣＨ₃）段階４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カルバモイルメチル−１ ，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）チエノ［３ ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエチルシリル オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ ベンジル ビス（トリフルオロメタンスルホネート） （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−ヨードメチルチエノ［３，２−ｄ］チア ゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチル］ −１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル１２． １ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル３５０ｍＬ溶液に、１−カルバ モイルメチル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン トリ フルオロメタンスルホネート５．２４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、次に１． ０１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸銀のアセトニトリル溶液１５．２ｍＬを加 えた。その反応液を暗所で１時間攪拌し、セライト濾過し、蒸発させた。そのよ うにして得られた粘性油状物をエチルエーテル２００ｍＬでトリチュレーション して、砕けやすい固体を得て、それを高真空で乾燥した。そのようにして、標題 化合物１７．８ｇを得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ、５００ＭＨｚ）δ８．２１および７．７１（２つの ｄ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、８．０９（ｓ、チオフェンＨ）、６．８４および６． ３９（２つのｂｒｓ、ＣＯＮＨ₂ ）、５．４８および５．３２（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、４．８８（ｄｄ、ＣＨ₂ ＤＡＢＣＯ）、４．３６（ｄｄ、Ｈ−５ ）、４．３１（５重線、ＣＨ₃ＣＨＯＴＥＳ）、４．１９（ｓ、ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂ ）、４．０７および３．９３（２つのｂｒｔ、ＤＡＢＣＯ）、３．５４（ｄｑ、 Ｈ−１）、３．４４（ｂｒｔ、Ｈ−６）、１．１６（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＴＥＳ） 、１．０９（ｄ、１−ＣＨ₃）、０．９４（ｔ、ＳｉＣＨ₂ＣＨ₃ ）、０．６０（ ｑ、ＳｉＣＨ₂ ＣＨ₃）段階５：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カルバモイルメチル−１ ，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）チエノ［３ ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−カルバモイル メチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル） チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−トリエ チルシリルオキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル ビス（トリフルオロメタンスルホネート）１７．８ｇ（１ ５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の溶 液に、ｐＨが２．３となるまで１Ｎトリフルオロメタンスルホン酸水溶液を加え た。その反応液を室温で３５分間攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用 いてｐＨを７に調節した。その反応液にｎ−ＢｕＯＨ３５０ｍＬ、酢酸エチル１ ７５ｍＬ、ｐＨ７の１Ｍリン酸緩衝液１００ｍＬ、水４００ｍＬおよび１０％Ｐ ｄ／Ｃ４．０ｇを加えた。その混合物を、水素雰囲気下に室温で１６０分間高速 攪拌した。分液を行い、有機層を水７５ｍＬで洗浄した。合わせた水層をセライ ト濾過し、そのセライトを水２５０ｍＬで洗浄した。合わせた水層をブライン２ ００ｍＬに加え、クロロホルム２５０ｍＬで２回、エーテル３０ｍＬで１回抽出 した。次にそれを４℃で大きいカラムに入ったＣＧ−１６１樹脂３００ｍＬに充 填し、塩が全て流れ出るまでそれを冷水で溶出し、次に２０％アセト ニトリルで溶出して生成物を出した。生成物を含む分画（約７５０ｍＬ）を減圧 下に蒸発させて容量を約２００ｍＬとし、次に凍結乾燥して、粗生成物５．１０ ｇを得た。それをＣＧ−１０００逆相ゲルを充填した２．５×１５ｃｍカラムで 中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。そのカラムには０．１０Ｍ塩化 アンモニウム水溶液を入れて平衡状態とし、次に上記粗生成物５００〜６００ｍ ｇを０．１０Ｍ塩化アンモニウム水１０ｍＬで導入した。溶出速度は１４ｍＬ／ 分であった。０．１０Ｍ塩化アンモニウム水溶液で１分間溶出した後、溶離液を 水のみに切り替えたところ、第１のピーク（所望の生成物、クロライド塩）が約 １５分後に溶出した。次に溶離液を２０％アセトニトリルに切り換えたところ、 第２のピーク（所望の生成物のトリフレート塩と開環物との混合物）が溶出した 。そのようにして、粗生成物５．０６ｇを精製して、凍結乾燥後に、第１のピー クから所望の生成物２．２０ｇと第２のピークからトリフレート／開環物２．３ ２ｇを得た。第２のピークから得られたものを同様にして再度精製して、第１の ピークから所望の生成物０．９５ｇと第２のピークから１．３４ｇを得た。その 後者は、プロトンＮＭＲおよび元素分析から、所望の化合物 のトリフレート塩と開環物の２：１混合物であることが明らかになった。そのよ うにして、標題化合物３．１５ｇを綿状白色の凍結乾燥品として得た。それは元 素分析によって、水を８％含有することが明らかになった。 ＵＶ（ｐＨ７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１８ｎｍ（ε１１２００ ） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ、チオフェンＨ）、５． ０２（ｄｄ、アリールＣＨ₂ ＤＡＢＣＯ）、４．３８（ｓ、ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂）、 ４．２２（ｍ、ＤＡＢＣＯ、Ｈ−５およびＨ−８）、４．１０（ｍ、ＤＡＢＣＯ ）、３．４７（ｄｄ、Ｈ−６）、３．２５（ｄｑ、Ｈ−１）、１．２２（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、１．０９（ｄ、１−ＣＨ₃）実施例６３〜７１ 実施例６２の手順を適切に変えることで、以下の表に示した化合物Ａ１、Ｌｉ ＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定義された通り である）の化合物を製造した。 ａ）最終生成物は、トソハアスのアンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１樹 脂での精製後にクロライド塩とトリフルオロメタンスルホン酸塩の混合物（Ｘ＝ ＣｌおよびＴｆＯの混合物）として得た。 ｂ）最終生成物は、バイオラッドのマクロ−プレプＣＭ樹脂でのイオン交換ク ロマトグラフィーとそれに続くトソハアスのアンバークロム（登録商標）ＣＧ− １６１樹脂での脱塩によってクロライド塩（Ｘ＝Ｃｌ）として得た（詳細につい ては、実施例２の段階２参照）。 ｃ）ＴＥＳ水酸基保護基を除去する段階において、トリフルオロメタンスルホ ン酸に代えて塩酸を用いた。 ｄ）最終生成物は、アンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１樹脂でクロマト グラフィーを行い、次にトソハアスのア ンバークロム（登録商標）ＣＧ−１０００ｓｄ樹脂のカラムでのＭＰＬＣによっ てさらに精製することで、クロライド塩（Ｘ＝Ｃｌ）として得た。 ｅ）最終生成物は、逆相（Ｃ１８）シリカゲルでの分取ＨＰＬＣとそれに続く トソハアスのアンバークロムＣＧ−１６１樹脂での脱塩によって精製した。 実施例６３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−（Ｎ −フェニルカルバモイル）メチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］ −１−オクチル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］ −６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３ −カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε１０， ０７６） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ）、１．２１（ｄ）、２ ．０２（ｓ）、２．５０（ｄｑ）、３．４７（ｄｄ）、４．１４（ｂｒｔ）、４ ．１９（ｔ）、４．２３（ｄｄ）、４．２９（ｂｒｔ）、５．０１（ｄｄ）、７ ．２７ （ｍ）、７．４１（ｍ）、８．１１（ｓ） 実施例６４の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−プロ ピル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）チ エノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロラ イド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ＝７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１７ｎｍ（ε１０６０ ０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ、チオフェンＨ）、４． ９８（ｄｄ、アリールＣＨ₂ ＤＡＢＣＯ）、４．２４（ｄｄ、Ｈ−５）、４．２ ０（５重線、Ｈ−８）、４．０５および３．９３（いずれもｂｒｔ、ＤＡＢＣＯ ）、３．４７（ｍ、Ｈ−６およびＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₃）、３．２５（ｄｑ、Ｈ−１ ）、１．７８（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₃）、１．２２（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、１． ０９（ｄ）１−ＣＨ₃）、０．９４（ｔ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ ） 実施例６５の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−（３ −ヒドロキシプロピル）−１，４−ジア ゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メ チルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド）についてのデ ータ ＵＶ（ｐＨ＝７の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３２０ｎｍ（ε１０７０ ０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ、δ８．０９（ｓ、チオフェンＨ）、４． ９９（ｄｄ、アリールＣＨ₂ ＤＡＢＣＯ）、４．２４（ｄｄ、Ｈ−５）、４．２ １（５重線、Ｈ−８）、４．０７および３．９６（いずれもｂｒｔ、ＤＡＢＣＯ ）、３．６５（ｍ、ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＨ）、３．４８（ｄｄ、Ｈ−６）、３． ２６（ｄｑ、Ｈ−１）、２．０２（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ）、１．２２（ｄ 、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、１．１０（ｄ、１−ＣＨ₃） 実施例６６の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−（２ −ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オク チル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（ １Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３ −カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε１０， １８３） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ）、１．２２（ｄ）、３ ．１６（ｄｄ）、３．２６（ｄｑ）、３．４８（ｄｄ）、３．７１（ｓ）、４． ０７（ｓ）、４．２０（ｍ）、４．９８（ｄｄ）、８．１０（ｓ） 実施例６７の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２． ２］−１−オクチル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チ オ］−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム −３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε８５１ １） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ）、１．２２（ｄ）、２ ．９３（ｍ）、３．２５（ｄｑ）、３．４７（ｄｄ）、４．１０（ｂｒｄ）、４ ．２４（ｍ）、４．６１ （ｓ）、４．９７（ｄｄ）、８．１０（ｓ） 実施例６８の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−シア ノメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル ）チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］−６−［（１Ｒ）−ヒド ロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート ク ロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε８８４ ５） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ）、１．２２（ｄ）、３ ．２６（ｄｑ）、３．４７（ｄｄ）、４．１０（ｂｒｍ）、４．１８（ｔ）、４ ．２２（ｔ）、４．３１（ｂｒｔ）、５．０５（ｍ）、８．１１（ｓ） 実施例６９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（４−（（４−（Ｎ −メチルカルバモイルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］− １−オクチル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオ］− ６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３− カルボキシレート クロライド）についてのデー タ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε９２６ ３） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、４００ＭＨｚ）δ１．１３（ｄ） 、１．２６（ｄ）、 ２．７８（ｓ）、３．３１（ｄｑ）、３．５１（ｄｄ）、４．１０（ｂｒｍ）、 ４．２４（ｂｒｔ） 、４．２８（ｄ）、４．３４（ｓ）、５．０３（ｄ）、８ ．１４（ｓ） 実施例７０の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−｛モル ホリン−４−イルカルボニルメチル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２． ２］−１−オクチル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イルチオ ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム− ３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ １Ｒ（ＫＢｒ）２９６９、１７５６、１６５４、１５９８、１３８７、１２７ ４、１２４５、１１１３および８４９ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１８ｎｍ（ε１１， １９０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０７（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ １（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．２５（ｄｑ、Ｈ−１）、３．４２および３．５ ５（２つのｔ、モルホリニル−ＮＣＨ₂）、３．４６（ｄｄ、Ｈ−６）、３．７ １（ｔ、モルホリニル−ＯＣＨ₂）、４．１１および４．２６（２つのｔ、Ｎ（ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．１９（ｐ ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２２（ｄｄ、Ｈ−５ ）、４．７０（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮ）、４．７５（ｓ、ＨＯＤ）、４．９９（ｓ 、ＡｒＣＨ₂Ｎ）および８．１０（ｓ、ＡｒＨ−５’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、１２５．７ＭＨｚ）δ１５．６、２０．０、４１．９ 、４２．７、４５．０、５１．０、５２．３、５６．０、５９．３、６１．０、 ６１．８、６４．９、６５．６、６６．０、１１５．７、１３３．６、１３４． ５、１３６．２、１３７．６、１５８．０、１６１．４、１６５．７、１６６． ７および１７６．８ 実施例７１の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−｛ピロ リジン−１−イルカルボニルメチル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２． ２］−１−オクチル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チ オ｝−６ −［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ ルボキシレート クロライド）についてのデータ ＩＲ（ＫＢｒ）２９７０、１７５６、１６４８、１５９９、１３８６、１２８ ３、１２６３、１１４８、１０５８、１０１１、８５１、７６６、７３５および ６６９ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１９ｎｍ（ε１１， １６０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０８（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ １（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、１．８４および１．９４（２つのｐ、ピロリジニル ３−ＣＨ₂＋４−ＣＨ₂）、３．２５（ｄ、ＮＨ−１）、３．３６および３．４０ （２つのｔ、ピロリジニル２−ＣＨ₂＋５−ＣＨ₂）、３．４７（ｄｄ、Ｈ−６） 、４．１０および４．２６（２つのｔ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．２０（ｐ 、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．２３（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５１（ｓ、ＮＣＨ₂ＣＯＮ ）、４．９９（ＡＢｑ、ＡｒＣＨ₂Ｎ）および８．１０（ｓ、ＡｒＨ−５’）実施例７２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−カルバモイルメチル−１，４−ジア ゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）アセチル］ベンゾチアゾール− ２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン −２−エム−３−カルボキシレート クロライド 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−アセチルベンゾチアゾール−２−イ ルチオ）−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチル カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ５−アセチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチアゾール（１１０ｍ ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、粉末水酸化リチウム・１水和物（２６．１ｍｇ）０． ６２ｍｍｏｌ）およびテト ラヒドロフラン（４．８ｍＬ）の混合物を数分間音波処理し、次に室温で５分間 攪拌した。固体の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（トリフルオロメチルスルホニル ）オキシ−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチル カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２９２ｍｇ、０． ４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。その混合物を酢 酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍ Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、ガム 状物を得た（２９０ｍｇ）。その粗生成物について、溶離溶媒を塩化メチレン： 酢酸エチル＝７：１とするシリカゲル（２×１２ｃｍカラム）でのフラッシュク ロマトグラフィーによる精製を行った。生成物を含有する分画を減圧下に蒸発さ せて、淡黄色のガム状物を得て、それにエーテルを加えて渦状に振盪して、白色 結晶を得た。氷冷後、その混合物を濾過し、固体部分を冷エーテルで洗浄し、減 圧下に乾燥して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−アセチルベンゾチアゾール −２−イルチオ）−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１ −メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ ンジルを白色固体として得た（１７５ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５７、２８７６、１７８２、１７１１、１６８５、１５２ ２、１３４０、１２７６、１２０７、１１４４、９８３、７３９ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６０（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓｉ） 、０．９５（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．１３（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２３（ ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、２．７０（ＣＯＣＨ₃）、３．３３（ｄｄ、Ｈ−６）、 ３．９６（ｄｑ、Ｈ−１）、４．３０（ｄｑ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４．４５（ ｄｄ、Ｈ−５）、５．３０および５．４９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７ ．６６および８．２１（２つのｍ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．９０（ｄ、ＡｒＨ−７ ’）、８．０３（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）および８．５３（ｄ、ＡｒＨ−４’） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．７ＭＨｚ）δ４．９、６．８、１６．３ 、２２．４、２６．７、４３．１、５５．６、６１．６、６５．３、６５．８、 １２１．４、１２２．９、１２３．７、１２４．８、１２８．２、１２９．２、 １３５．９、１４１．３、１４２．４、１５３．２、１５９．９、 １７４．０および１９７．１段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ブロモアセチル）ベンゾチアゾー ル−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］− １−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−アセチルベンゾチアゾール−２−イルチオ ）−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバ ペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（２３４ｍｇ、０．３５ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の塩化 メチレン（１．７５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌し、トリフ ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１０２ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ ）を３分間かけて滴下した。得られた溶液を０〜５℃で６０分間攪拌し、塩化メ チレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、希塩化アンモニウム水溶液（１ ０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した 。その塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発さ せて、泡状物を得た（２４７ｍｇ）。その泡状物は、所望の側鎖（トリ メチルシリル）エノールエーテルと側鎖がケトンの出発原料との７８：２２混合 物であることがわかった。その粗シリルエノールエーテルの無水テトラヒドロフ ラン（１．７５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に攪拌し、Ｎ−ブロモ コハク酸イミド（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０ 〜５℃で６０分間攪拌し、エーテル：酢酸エチル＝１：１（２０ｍＬ）溶液で希 釈し、水（１０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライ ン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発さ せて、ガム状物を得た（２６６ｍｇ）。その粗生成物を、溶離溶媒として塩化メ チレンと０．５〜１％酢酸エチル／塩化メチレンを用いるシリカゲル（２５ｇ） でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する分画を 減圧下に蒸発させて、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ブロモアセチル）ベ ンゾチアゾール−２−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ ）エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン ジルを泡状物として得た（１７１ｍｇ）。 ＩＲ（薄膜）２９５５、２８７５、１７８２、１７０３、 １６８２、１５２２、１３３９、１３２０、１２７６、１２１０、１１４２、９ ８２および７３８ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６１（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓｉ） 、０．９５（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．１４（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２４（ ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、３．３４（ｄｄ、Ｈ−６）、３．９９（ｄｑ、Ｈ−１ ）、４．３０（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＳｉ）、４．４６（ｄｄ、Ｈ−５）、４．５１ （ｓ、ＣＨ₂Ｂｒ）、５．３１および５．４９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂） 、７．６６および８．２２（２つのｍ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．９４（ｄ、ＡｒＨ −７’）、８．０４（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）および８．５７（ｄ、ＡｒＨ−４’ ） ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５．７ＭＨｚ）δ４．９、６．８、１６．３ 、２２．４、３０．４、４３．１、５５．６、６１．６、６５．３、６５．８、 １２１．８、１２３．４、１２３．７、１２５．３、１２８．３、１２９．６、 １３２．６、１４０．８、１４１．７、１４２．４、１５３．２、１５９．９、 １６３．２、１７４．０および１９０．６段階３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−カルバモイルメチル−１， ４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）アセチル］ベンゾチア ゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ ルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ブロマイド トリフ ルオロメタンスルホネート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ブロモアセチル）ベンゾチアゾール−２ −イルチオ］−６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メ チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（１６９ｍｇ、 ０．２２７ｍｍｏｌ）および１−カルバモイルメチル−４−アザ−１−アゾニア ビシクロ［２．２．２］オクタン トリフルオロメタンスルホネート（７３ｍｇ 、０．２２９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４．５ｍＬ）との混合物を数分 間音波処理して、ＤＡＢＣＯ塩を溶かしてから、室温で攪拌したところ、白色沈 殿が生成した。６時間後、その混合物をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、数分間攪 拌し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ ）−２−｛５−［（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２ ．２．２］ −１−オクチル）アセチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ −ニトロベンジル ブロマイド トリフルオロメタンスルホネートを白色粉末と して得た（８８ｍｇ）。 １Ｒ（ＫＢｒ）２９５８、１７８５、１６９７、１６０８、１５２３、１４１ ５、１３８０、１３４０、１３２１、１２７６、１１６７、１１４２、１０３１ 、１００９、９８４、８４７、７３８および６４１ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ０．５５（ｑ、ＣＨ₃ＣＨ₂ Ｓ ｉ）、０．８９（ｔ、ＣＨ₃ ＣＨ₂Ｓｉ）、１．０８（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＳｉ）、３．６４（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８３（ｄｑ、Ｈ −１）、４．２０（ｂｒｓ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、４．２６（ｍ、ＣＨ₃ＣＨ ＯＳｉ）、４．３０（ｓ、ＮＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂）、４．４１（ｄｄ、Ｈ−５）、５ ．３８および５．４７（２つのｄ、ＣＨ₂ ＬＣ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．７０および８． １７（２つのｄ、Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．９０および８．０９（２つのｂｒｓ、Ｃ ＯＮＨ₂）、８．０３（ｄ、ＡｒＨ− ６’）、８．３３（ｄ、ＡｒＨ−７’）および８．６３（ｓ、ＡｒＨ−４’）段階４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−カルバモイルメチル−１， ４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）アセチル］ベンゾチア ゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライド （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−カルバモイルメチル−１，４−ジ アゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）アセチル］ベンゾチアゾール −２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペ ン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ブロマイド トリフルオロ メタンスルホネート（８０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン： 水＝２：１（２．３ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、１Ｍトリフルオロメタン スルホン酸水溶液（０．０２５ｍＬ）を加えることで溶液のｐＨを２．３に調節 した。得られた溶液を室温で３５分間攪拌してから、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶 液（０．０２５ｍＬ）を加えることで中和した。その反応混合物を、ｎ−ブタノ ール（１．５ｍＬ）、 酢酸エチル（０．７５ｍＬ）、ｐＨ７の１Ｍリン酸緩衝液（０．４ｍＬ）および 水（１．９ｍＬ）の混合物に加えた。５％ロジウム／炭素（１６ｍｇ）を加え、 得られた混合物を氷水浴で冷却して７℃とし、水素雰囲気下に８０分間攪拌した 。下層の水相を分液し、テトラヒドロフラン／水で洗浄したセライト層を通して 濾過した。上層の有機相は水で抽出し（１０ｍＬで２回）、その抽出液を用いて フィルター層を洗浄した。合わせた抽出水溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、エーテ ル：酢酸エチル＝１：１で洗浄し（５ｍＬで２回）、減圧下に濃縮して容量を５ ｍＬとした。その水溶液をバイオラッドのマクロ−プレプＣＭ樹脂（３ｍＬ）の カラムに充填し、そのカラムを水（１５ｍＬ）と次に５％塩化ナトリウム水溶液 によって溶出した（１．５ｍＬの分画を１０個）。生成物を含有する塩化ナトリ ウム分画の３〜７番目を氷冷し、次にトソハアスのアンバークロムＣＧ−１６１ 樹脂（３ｍＬ）のカラムに充填した。そのカラムを氷冷水（１５ｍＬ）、次に２ ０％イソプロパノール水溶液（３ｍＬの分画を３個）で溶出した。第２のイソプ ロパノール分画を水で希釈し、減圧下に濃縮して容量を２．５ｍＬとし、凍結乾 燥して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−カ ルバモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オクチル ）アセチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシ エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロライ ドをオフホワイトの非晶質固体として得た（２０ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６９、１７６１、１６９６、１５９７、１４６０、１３８ ７、１２７８、１２５４、１１４０、１０７６、９９０、８４５、８１６および ６４３ｃｍ^-1 ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max２９２．５ｎｍ（ｓｈ 、ε２１，０１０）および２６０．５ｎｍ（ε２４，４２０） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０８（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ ２（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．４９（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５３（ｄｄ、Ｈ− ６）、４．２２（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３２（ｄｄ、Ｈ−５）、４．３５ 〜４．４６（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₃Ｎ）、７．９４（ｄｄ、ＡｒＨ−６’）、 ８．０６（ｄ、ＡｒＨ−７’）および８．３７（ｄ、ＡｒＨ−４’）ＡｒＣＯＣＨ₂ ＮおよびＮＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂は、Ｄ交換のために観察されない。実施例７３〜７６ 実施例７２の段階３および４の手順を適切に変えることによって、（１Ｒ，５ Ｓ，６Ｓ）−２−［５−（ブロモアセチル）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］ −６−［（１Ｒ）−（トリエチルシリルオキシ）エチル］−１−メチルカルバペ ン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（化合物Ａ４）を以下の表に 示されたような化合物Ｑ^*と反応させて、式ＩＩａの化合物（Ｈｅｔは以下の表 で定義される通りであり、Ｘ^-は医薬的に許容される対イオンである）が製造さ れる。 実施例７７〜１６３ 実施例１〜７１の手順を適切に変えることで、以下の表に示した化合物Ａ１、 ＬｉＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定義された 通りであり、Ｘ−は医薬的に許容される対イオンである）の化合物が製造される 。 実施例１６４〜１６７ 実施例１〜７１の手順を適切に変えることで、以下の表に示した化合物Ａ１、 ＬｉＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定義された 通りであり、Ｘ^-は医薬的に許容される対イオンである）の化合物が製造される 。 実施例１６８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（１，３−ジメチル）イミダゾール−２− イウム）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチ ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 段階１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（イミダゾール−２−イル）ベンゾ チアゾール−２−イル）チオ−６−［（１Ｒ）−（（トリエチル）シリル）オキ シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン ジル ５−（イミダゾール−２−イル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロベンゾチ アゾール（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ト リフルオロメタンスルホノ）オキシ−６−［（１Ｒ）−（（トリエチル）シリル ）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸ｐ−ニト ロベンジル（１３０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および粉末水酸化リチウム・１ 水和物（０．０１１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ） 溶液を室温で１時間攪拌した。その混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）と水（１ ０ｍＬ）との間で分配した。水層を追加の塩化メチレンで再抽出し（１０ｍＬで ３回）、合わせた塩化メチレン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸 発させて油状物を得た（０．１３ｇ）。その油状物について、分取用シリカプレ ートでのクロマトグラフィーを行った（２×１０００ミクロン、５％メタノール ／塩化メチレン、２０×２０ｃｍ）。生成物の 帯を取り、５％メタノール／塩化メチレンで溶出し、蒸発させて、標題化合物を 透明油状物として得た（５８ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６１（ｑ、Ｓｉ（ＣＨ₂ＣＨ₃ ）₃）０．９４（ｔ、Ｓｉ（ＣＨ₂ ＣＨ₃）₃）、１．１２（ｄ、１−ＣＨ₃）、１ ．２２（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３３（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８６（ｄｑ、 Ｈ−１）、４．３０（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．４１（ｄｄ、Ｈ−５）、５． ２９および５．４７（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂）、７．２０（ｓ、２ＩｍＨ ）、７．６４および８．２０（２つのｍ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．８０（ｄ、 Ａｒ７’Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ａｒ６’Ｈ）および８．３９（ｄ、Ａｒ４’Ｈ ）段階２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（１，３−ジメチル）イミダゾール −２−イウム）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−６−［（１Ｒ）−（（トリ エチル）シリル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル ボン酸ｐ−ニトロベンジル トリフルオロメタンスルホネート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（イミダゾール−２−イル）ベンゾチアゾ ール−２−イル）チオ−６−［（１Ｒ）− （（トリエチル）シリル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム− ３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（５８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびジ イソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲 気下に塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした。その混合物を氷浴で冷却し、トリフ ルオロメタンスルホン酸メチル（０．０１９ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理 した。２０分後、追加量のトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．００５ｍ Ｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、７分後にその混合物を冷却浴から出し、昇温 させて室温とした。計３４分後に、得られた透明溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ ）とｐＨ７の０．１Ｎリン酸カリウム緩衝液（２０ｍＬ）との間で分配した。塩 化メチレン層を再度ｐＨ７の０．１Ｎリン酸カリウム緩衝液（２０ｍＬ）で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を白色固体と して得た（６７ｍｇ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ０．６０（ｑ、Ｓｉ（ＣＨ₂ＣＨ₃ ）₃）、０．９４（ｔ、Ｓｉ（ＣＨ₂ ＣＨ₃）₃）、１．１７（ｄ、１−ＣＨ₃）、 １．２３（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．３８（ｄｄ、Ｈ−６）、３．８３（ｓ、 ２Ｍｅ）、４．０３（ｄｑ、Ｈ−１）、４．３２（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４． ５０（ｄｄ、Ｈ−５）、５．３１および５．４９（２つのｄ、ＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₄ＮＯ₂ ）、７．６５（ｓ、２ＩｍＨ）、７．６７および８．２１（２つのｍ、ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₄ ＮＯ₂）、７．７０（ｄｄ、Ａｒ６’Ｈ）、８．１４（ｄ、Ａｒ７’Ｈ）およ び８．１６（ｄ、Ａｒ４’Ｈ）段階３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（１，３−ジメチル）イミダゾー ル−２−イウム）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−６−［（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（１，３−ジメチル）イミダゾール−２− イウム）ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−６−［（１Ｒ）−（（トリエチル ）シリル）オキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジル トリフルオロメタンスルホネート（６７ｍｇ、０．０７７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒溶液 のｐＨを、１Ｎトリフルオロメタンスルホン酸水溶液を用いて２．３に調節した 。室温で６０分間攪拌した後、１．０Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液を用いて ｐＨを６に調節した。ブタノール（１．５ｍＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）および ｐＨ７の０．１Ｎリン酸カリウム緩衝液（４ｍＬ）を加え、その混合物を高速攪 拌しながら、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）の存在下に水素化を行った（ 大気圧）。１２０分後、その混合物を、ソルカフロック（solka-floc）の層を通 して濾過し、水層を分液し、有機相を水で抽出した（５ｍＬで１回）。合わせた 水層に窒素を吹き込み、揮発性有機物を減圧下に蒸発させた。その水層（約５ｍ Ｌ）をアンバークロム１６１カラム（５ｍＬ）に充填し、そのカラムを水で洗浄 し（５ｍＬで５回）、次に２０％イソプロパノール／水で溶出した（５ｍＬ分画 を５つ）。１〜３番目の分画を合わせ、蒸発させ、凍結乾燥して、標題化合物を 白色固体として得た（２９ｍｇ）。 ＵＶ（水）λ_max３１４ｎｍ（ε１３，９００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０３（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．２ １（ｄ、ＣＨ₃ ＣＨＯＨ）、３．４９（ｄｑ、Ｈ−１）、３．５０（ｄｄ、Ｈ− ６）、３．７１（ｓ、２ＩｍＭｅ）、４．２１（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．３ ２（ｄｄ、Ｈ−５）、７．５３（ｓ、２ＩｍＨ）、７．４９（ｓ、 ＩｍＨ）、７．５４（ｄｄ、Ａｒ６’Ｈ）、８．００（ｄ、Ａｒ７’Ｈ）および ８．１３（ｄ、Ａｒ４’Ｈ）実施例１６９〜１７３ 実施例１〜７１の手順を適切に変えることで、以下の表に示した化合物Ａ１、 ＬｉＳＨｅｔ^*およびＱ^*を反応させて、式Ｉａ（Ｈｅｔは以下の表に定義された 通りであり、Ｘ^-は表中のコメントに記載される通りである）の化合物を製造し た。 ａ）最終生成物は、トソハアスのアンバークロム（登録商標）ＣＧ−１６１樹 脂での精製後にクロライド塩とトリフルオロメタンスルホン酸塩の混合物（Ｘ＝ ＣｌおよびＴｆＯの混合物）として得た。 ｂ）最終生成物は、バイオラッドのマクロ−プレプＣＭ樹脂でのイオン交換ク ロマトグラフィーとそれに続くトソハアスのアンバークロムＣＧ−１６１樹脂で の脱塩によってクロライド塩（Ｘ＝Ｃｌ）として得た（詳細については、実施例 ２の段階２参照）。 ｃ）ＴＥＳ水酸基保護基を外す段階において塩酸を用いた。 ｄ）ＴＥＳ水酸基保護基を外す段階において、トリフルオロメタンスルホン酸 を用いた。 実施例１６９の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−［（４−（Ｎ −２−チアゾリル）−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２． ２．２］−１−オクチル）メチル］チエノチアゾール−２−イルチオ｝−６−［ １（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ キシレート クロライド／トリフルオロメタンスルホネート）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max２９２ｎｍ（ε１７９ ００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ）、１．２０（ｄ）、３ ．２４（ｄ）、４．１２（ｄ）、４．２０（ｍ）、４．２８（ｂｒｓ）、４．４ ５（ｄ）、５．００（ｄｄ）、７．１４（ｄ）、７．４２（ｄ）、８．１１（ｓ ） 実施例１７０の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−［（４−（Ｎ −２−（１−メチルイミダゾリル）−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア ビシクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル］チエノチアゾール−２−イル チオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エ ム−３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１０ｎｍ（ε８０８ ７） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ１．０９（ｄ）、１．２２（ｄ）、３ ．２５（ｄｑ）、３．４７（ｄｄ）、４．０５（ｓ）、４．２２（ｍ）、４．８ ９（ｓ）、４．９７（ｄｄ）、７．１６（ｓ）、７．２８（ｓ）、８．０９（ｓ ） 実施例１７１の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−（３ −シクロペントキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゾニアビ シクロ［２．２．２］−１−オクチル）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチ オ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム −３−カルボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１５ｎｍ（ε１２， ９６７） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、５００ＭＨｚ）δ１．０３（ｄ）、１．４２〜 １．７０（ｍ）、３．１５〜２．６０（ｍ）、３．７８（ｄｑ）、３．９５〜４ ．２０（ｍ）、４．３０（ｍ）、４．６０（ｍ）、５．０３（ｍ）、６．２２（ ｍ）、７．３８（ｄ）、７．８１（ｓ）、７．９６（ｄ） 実施例１７２の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−（３ ，３，３−トリフルオロプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２ ］−１−オクチル）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ ーボキシレート クロライド）についてのデータ ＵＶ（水）λ_max３１８ｎｍ（ε１２，７００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．９１（ｄ、１−ＣＨ₃）、１．１ ６（ｄ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、３．００（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃）、３．２６（ｄｑ 、Ｈ−１）、３．３１（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ａｒ）、３．４２（ｄｄ、Ｈ−６）、３ ．８９（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃）、３．９０（ｍ、ＣＨ₂ＣＨ₂Ａｒ）、４．１０ （ｄｄ、Ｈ−５）、４．１３（ｐ、ＣＨ₃ＣＨＯＨ）、４．１５（ｍ、Ｎ（ＣＨ₂ ＣＨ₂）₃Ｎ）、７．２９（ｄｄ、Ａｒ５’Ｈ）、７．６２（ｄ、Ａｒ４’Ｈ）お よび７．７３（ｄ、Ａｒ６’Ｈ） 実施例１７３の最終生成物（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛５−［（４−（メ チルスルホニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］−１−オ クチル）メチル］ベンゾチアゾール−２−イルチオ｝−６−［１（Ｒ）−ヒドロ キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート クロ ライド）についてのデータ ＵＶ（ｐＨ７．０の０．１Ｍ ＭＯＰＳ緩衝液）λ_max３１８ｎｍ（ε１３， ６００） ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｄ）、１．１２（ｄ）、２ ．９３（ｓ）、２．９６（ｓ）、３．１８（ｄｑ）、３．３１（ｍ）、３．３６ （ｄｄ）、３．９３（ｍ）、４．０３（ｄｄ）、４．１２（ｍ）、４．２５（ｍ ）、４．４１（ｍ）、５．０２（ｓ）、５．０３（ｓ）、７．２８（ｄ）、７． ６１（ｓ）、７．６６（ｄ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ラツトクリフ，ロナルド・ダブリユ アメリカ合衆国、ニュー・ジャージィ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオーデル，シヤーマン・テイー アメリカ合衆国、ニュー・ジャージィ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 スミロスキー，サンドラ・ピー アメリカ合衆国、ニュー・ジャージィ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイルケニング，ロバート・アール アメリカ合衆国、ニュー・ジャージィ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ワイルドンガー，ケニース・ジエイ アメリカ合衆国、ニュー・ジャージィ・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩 。 ［式中、 Ｒ¹は、Ｈまたはメチルを表し、 ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸、カルボン酸アニオン、医薬的に許容されるエステル 基または保護基によって保護されたカルボン酸を表し、 Ｐ^*は、Ｈまたは水酸基の保護基を表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜３個の原子を有する、下記の基から選択される 置換基を表し、 （ここで、 ＡはＯまたはＳであり、 ＤはＯ、ＳまたはＮＲ^aであり、 Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b； −ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^b；−ＣＯＲ^a；−ＯＣＯＲ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＣＯＮ Ｒ^bＲ^c；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲ^d基によっ て置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに未置換または１〜４ 個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルから選択され、 ただし、Ｒ^*またはＱを有するＲ基が１〜３個存在しており（そのＲ^*およびＱ は以下に定義される）、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 あるいはＲ^bとＲ^cが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、 Ｓ、ＮＲ^a（Ｒ^aは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲ¹基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂ Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；− ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルあるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^eとＲ^fが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、 Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上記で定義した通りである）が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−ＣＯＮ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ （Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h ；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイル；またはウレ イドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、ある いは２個のＲ^h基が存在する場合には、それらのＲ^h基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、 ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ₃のうちの１または２個が介在していて もよい飽和の４〜６員環を表すことができ、 Ｑは、下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 ａおよびｂは１、２または３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただしβ、δ 、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は、下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 各ｄは独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただしいずれ の構造においてもｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す。） Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（式中、ｎ＝１、２または３で あり、Ｑは前記で定義した通りである）を表し、 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ； −ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿ Ｒ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣ ＯＲⁿ；−ＯＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂ Ｒ^h；−ＣＮＲⁿＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣ（ＮＲ^o）Ｒ^h；未 置換または１〜４個のＲ^f基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキ ル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル； および−（ＣＨ₂）_nＱ（式中、ｎおよびＱは前記で定義した通りである）からな る群から選択される基を表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^sは独立に、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^uＲ^v； −ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；− ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u； −ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v； −ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム； 未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アル キルを表し、 Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、 その場合その環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されてお り、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良い−Ｃ_3-7シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い フェニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 し、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、 ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8 アルキルを表し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロ ゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂ Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（ Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまた はフェニルもしくはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基 は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基に よって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個 のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されており、 Ｒ^yおよびＲ^zは、水素；フェニル；未置換あるいは１〜４個のＲⁱ基によって 置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い 直鎖または分岐のＣ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^xとＲ^yが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂ 、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良く、未置換または１ 〜４個のＲⁱ基によ って置換された飽和の４〜６員環を表し、 Ｒ^xとＲ^yが一緒になって上記で定義されたような４〜６員環を表す場合、Ｒ^z は上記で定義した通りであるか、あるいはＲ^zが、Ｒ^xとＲ^yが一緒になって表さ れる環に融合した別の飽和４〜６員環を表し、その後者の環はＯ、Ｓ、ＮＲ^wま たは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良く、未置換あるいは１〜４個のＲⁱ基によ って置換されている。］ ２． ＡがＳを表す請求項１に記載の化合物。 ３． ＡがＯを表す請求項１に記載の化合物。 ４． 下記式Ｉａによって表される請求項１に記載の化合物。 ［式中、 ＣＯ₂Ｍはカルボン酸、カルボン酸アニオンまたは医薬的に許容されるエステ ル基を表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜３個の原子を有する置換基を 有し、下記の基から選ばれ、 （ここで、 ＤはＯ、ＳまたはＮＲ^aであり、 Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c；−ＣＯ ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a ；−ＯＣＯＲ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲ^d 基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４ 個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルからなる群から選択され、 ただし、１〜３個のＲ基がＲ^*またはＱを有するものであり、 Ｒ^*およびＱは、上記で定義した通りである。］ ５． 下記式Ｉａで表される請求項４に記載の化合物。 ［式中、 ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸またはカルボン酸アニオンを表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜２個の原子を有する置換基を有し、下記の基か ら選ばれ、 （ここで、 Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺはＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯ Ｒ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^a；−ＣＯＲ^a ；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖または分岐の −Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シ クロアルキルからなる群から選択され、ただし、１または２個のＲ基がＲ^*また はＱを有するものであり、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、−Ｒ^*；水素；未置換または１〜４個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個の Ｒ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルを表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｑは、下記の基からなる群から選択される基を表し、 （ここで、 ａおよびｂは２または３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただしβ、δ 、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は、下記の基から選択され、 （ここで、 各ｄは独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚはＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただしいずれ の構造においてもｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す。） Ｒ^kは、前記で定義した通りである。］ ６． 下記式Ｉｃで表される請求項５に記載の化合物。 式中、Ｈｅｔは、正電荷を有する１または２個の置換基を有し、下記の基から 成る群から選択され、 各Ｒは独立に、水素；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；および−Ｒ^*から選択されるが、ただしＲ基の１ または２個はＲ^*またはＱを有しており； Ｒ^dは、−ＣＮ；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−Ｓ ＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^e ＣＯＲ^f；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−Ｎ Ｒ^eＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ （ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素、直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルあるいは−Ｒ^* を表すか； あるいはＲ^eとＲ^fが、１個以上のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上 記で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮ ＣＨ₃のうちの１または２個が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すこと ができ、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂ Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミ ドイル；またはウレイドを表し、 Ｑは、下記の基から選択され、 （ここで、 Ｌ^-は上記で定義した通りであり； Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^h Ｒ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを 表し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＯＣ （Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルも しくはヘテロアリール基（そのフェニルもし くはヘテロアリール基は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分 岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換 であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されて おり、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された 直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；− ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^u Ｒ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮ Ｒ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換または １〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 残りのＲ^t基は水素である。） Ｒ^*は、下記式の基であり、 各Ｒ^mは、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o ；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o ；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ；−ＯＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂ Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によ って置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲⁱ 基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１ 〜３）からなる群から選択され、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^uおよびＲ^vは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、 その場合その環は未置換あるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており 、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い− Ｃ_1-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い フェニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 す。］ ７． 下記式Ｉｂによって表される請求項１に記載の化合物。 ［式中、ＣＯ₂Ｍは、カルボン酸、カルボン酸アニオンまたは医薬的に許容さ れるエステル基を表し、 Ｈｅｔは、式Ｉの化合物に関して前記で定義した通りである。］ ８． 下記式Ｉｂで表される請求項７に記載の化合物。 ［式中、ＣＯ₂Ｍはカルボン酸またはカルボン酸アニオンを表し、 Ｈｅｔは、正電荷を有する１〜３個の原子を有する置換基を有し、下記の基か らなる群から選ばれ、 （ここで、 Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c ；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜３個 のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−Ｒ^*からなる群か ら選択され、ただし、１〜３個のＲ基がＲ^*またはＱを有するものであり、 Ｑは、下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 ａおよびｂは独立に２または３であり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は、下記の基から成る群から選択され、 （ここで、 各ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚは独立にＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただし ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によ って置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^e Ｒ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g ；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯ Ｒ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h ；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f） Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか； あるいはＲ^eとＲ^fが、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上 記で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グア ニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎおよびＱは前記で定義した通りで ある）を表し、 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o ；−ＯＲⁿ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ； −ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ ；−ＯＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h； −ＣＮＲⁿＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣ（ＮＲ^o）Ｒ^h；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル； 未置換または１〜４個 のＲⁱ基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ ＝１〜３）からなる群から選択される基を表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^sは独立に、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲ^u； −ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；− ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v； −ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；− ＯＣＯ₂Ｒ^v；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；未置換または１〜４個のＲⁱ 基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個の Ｒⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され ていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によっ て置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐のＣ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても 良いＣ_3-6シクロアルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフェ ニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 す。］ ９． 下記式Ｉｃによって表される請求項８に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｅ、Ｘ、ＹおよびＺは独立に、ＣＲまたはＮを表し、 各Ｒは独立に、−Ｒ^*；水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＯＲ^c；−ＳＲ^c ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−Ｓ ＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＳＯ₂Ｒ^b；−ＣＯＲ^a；−ＯＣＯ Ｒ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＣＯＮＲ^bＲ^c；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h ；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6 アルキル；ならびに未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シ クロアルキルから選択され、 ただし、該Ｒ基には正電荷を有する１〜３個の原子があり、Ｒ^*またはＱを有 するＲが１〜３個存在しており、 Ｑは下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 ａおよびｂは１、２または３であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、 各ｄは独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚは独立にＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただし いずれの構造においてもｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表 す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 あるいはＲ^bとＲ^cが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、 Ｓ、ＮＲ^a（Ｒ^aは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^f Ｒ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑ を表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個の Ｒⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を 表すか； あるいはＲ^eとＲ^fが、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上 記で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたは ウレイドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基が一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された 直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎおよびＱは前 記で定義した通りである）を表し、 各Ｒ^mは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o ；−ＯＲⁿ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ； −ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＯＣＯＲⁿ ；−ＯＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h； −ＣＮＲⁿＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣＮＨＮＲ^oＲ^h；−ＮＲⁿＣ（ＮＲ^o）Ｒ^h；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル； 未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；およ び−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１〜３）からなる群から選択される基を表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒ^sは独立に、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル を表し、 各Ｒ^tは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲ^u； −ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；− ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v； −ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；− ＯＣＯ₂Ｒ^v；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；未置換または１〜４個のＲⁱ 基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良 い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表し、そのアルキル鎖は未置換であるかあ るいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、 ＮＲ^hＲ^w、Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^h Ｒ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^h Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもしくはヘテロアリール基（そのフェニルも しくはヘテロアリール基は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは 分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されていても良く、そのアルキル基は未置 換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されている）によって置換され ており、 Ｒ^yおよびＲ^zは、水素；フェニル；未置換あるいは１〜４個のＲⁱ基によって 置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い 直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^xとＲ^yが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂ 、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環 を表し、 Ｒ^xとＲ^yが一緒になって上記に定義したような４〜６員環 を表す場合、Ｒ^zは上記で定義した通りであるか、あるいはＲ^zが、Ｒ^xとＲ^yが一 緒になって表される環に融合した別の飽和４〜６員環を表し、その環はＯ、Ｓ、 ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良く、未置換であるかあるいは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良い−Ｃ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されてい ても良いフェニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 す。］ １０． 下記式Ｉｄで表される請求項９に記載の化合物。 ［上記式中、 （Ｒ）₄は、正電荷を有する１〜３個の原子を有し、各Ｒは、水素；ハロゲン ；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂Ｎ Ｒ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖また は分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*からなる群から選択され、ただし、Ｒ^* またはＱを有するＲが１〜３個存在しており、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳ Ｏ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＮＲ^e ＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^fＲ^g；− ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑを表し、 Ｑは、下記の基からなる群から選択され、 （ここで、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンである。） Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^W，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ） ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもしくは ヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個のＲⁱ 基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されて いても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって 置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−Ｏ ＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表 し、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によっ て置換された直鎖または分岐のＣ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れていても良いＣ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れていても良いフェニルを表し、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 し、 Ｒ^*は、下記の基から成る群から選択され、 （ここで、ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kである。） Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱを表し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ； −ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；− ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−ＮＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂ Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^oＲ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された 直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；および−（ＣＨ₂）_nＱからなる群から選択 され、 Ｒ^dは、上記で定義した−Ｒ^*またはＱを表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表す。］ １１． 下記式Ｉｄで表される請求項９に記載の化合物。 ［上記式中、 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−Ｃ ＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または １〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならび に−Ｒ^*からなる群から選択され、 ただし、１または２個のＲ基がＲ^*またはＱを有し、−（Ｒ）₄は正電荷を有す る１または２個の原子を有するものであり、 Ｑは、下記の基からなる群から選択される基であり、 （ここで、αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sとなり得るものである。） Ｒ^*は、下記の基から成る群から選択され、 （ここで、ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｒ^dは、−Ｒ^*または−Ｑを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を 表すことができ、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱを表し、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−Ｏ ＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表 し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−Ｎ ＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^o Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；および−（ＣＨ₂）_n−Ｑからなる群から選択され、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキ ルを表し、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−Ｏ ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^u−ＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置 換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル を表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によ って置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置 換されていても良いＣ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置 換されていても良いフェニルを表し、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 す。］ １２． 下記式Ｉｅに従って表される請求項８に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c ；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜３個の Ｒ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および−Ｒ^*からなる群から 選択され、ただし、１または２個のＲが存在し、そのＲはＲ^*またはＱを有する ものであり、 Ｑは、下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンを表し、 ａおよびｂは独立に２または３を表し、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、 ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^kを表し、 ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚは独立にＣＲ^m、ＮまたはＮ⁺Ｒ^kを表すが、ただし ｅ、ｇ、ｘ、ｙおよびｚのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^kを表す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜４個のＲ^d基によ って置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りで ある）または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 場合その環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^f Ｒ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f）Ｒ^g；−Ｒ^*または−Ｑ を表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；あるいは−Ｒ^*を表すか； あるいはＲ^eとＲ^fが、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上 記で定義した通りである）が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その 環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基で置換されており； 各Ｒ^hは独立に、Ｈ；直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル 基；−Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニル基を表すか、あるいは２個のＲ^h基が 存在する場合には、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、Ｓ Ｏ₂、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環 を表すことができ、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−Ｏ ＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表 し、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱを表し、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u；−ＳＲ^u ；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ＮＲ^uＲ^v； −ＮＲ^uＳＯ₂ Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣ Ｏ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換または１〜４個のＲⁱ基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖 または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い Ｃ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良い フェニルを表す。］ １３． 下記式Ｉｅによって表される請求項１２に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表す。） 各Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c ；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基に よって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；未置換または１〜３個の Ｒ^d基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキル；および −Ｒ^*からなる群から選択され、 ただし、１個のＲがＱを有するものであり、 Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kである。） Ｑは、下記式で表され、 （ここで、 ａおよびｂは２であり、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンである。） Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、 ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8 アルキルを表し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロ ゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂ Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（ Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまた はフェニルもしくはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基 は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基に よって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個 のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ；直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基；−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニ ル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；−ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミド イルまたはウレイドを表し、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎ＝１、２または３であり、Ｑは前 記で定義した通りである）を表し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−Ｎ ＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^o Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；および−（ＣＨ₂）_1-3Ｑからなる群から選択され、 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｒ^dは、Ｒ^*またはＱを表し、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6 シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフ ェニルを表し、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介弦と一緒になって、または２個のＯ、 Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表す。 ］ １４． 下記式Ｉｅで表される請求項１２に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 （ここで、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表す。） Ｒは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^c； −ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＲ^a；未置換または１〜３個のＲ^d基によ って置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに−Ｒ^*からなる群か ら選択される基であり、ただし１または２個のＲがＲ^* またはＱを有するものであり、 Ｑは下記の基からなる群から選択される基であり、 （ここで、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sであることができる。） Ｒ^*は下記の基から成る群から選択され、 （ここで、ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^kを表す。） Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立に、水素；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アル キル；または−Ｒ^*を表すか、 あるいはＲ^aとＲ^bが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１個以上のＯ、 Ｓ、ＮＲ^c（Ｒ^cは上記で定義した通りである）または−Ｃ（Ｏ）−が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは１〜 ４個のＲⁱ基によって置換されており、 Ｒ^dは、−Ｒ^*または−Ｑを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲｈ；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；− ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを 表し、 Ｒ^kは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基で置換された直鎖または分岐の− Ｃ_1-6アルキル；あるいは−（ＣＨ₂）_nＱ（ｎおよびＱは前記で定義した通りで ある）を表し、 Ｒ^mは、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＮＨＲⁿ；−ＮＲⁿＲ^o；−ＯＲⁿ ；−ＳＲⁿ；−ＣＯＮＲⁿＲ^o；−ＳＯＲⁿ；−ＳＯ₂Ｒⁿ；−ＳＯ₂ＮＲⁿＲ^o；−Ｎ ＲⁿＳＯ₂Ｒ^o；−ＣＯＲⁿ；−ＮＲⁿＣＯＲ^o；−ＮＲⁿＣＯ₂Ｒ^h；−ＮＲⁿＣＯＮＲ^o Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_{1 -6} アルキル；および−（ＣＨ₂）_n−Ｑ（ｎおよびＱは前記で定義された通りであ る）からなる群から選択され、 ＲⁿおよびＲ^oは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置 換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v； −ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−ＯＣＯＮＲ^uＲ^v ；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換または１〜 ４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換で あるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良いＣ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良いフェニルを表す。］ １５． 下記式Ｉｆで表される請求項１０に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 ｎは１〜３であり、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個 の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換されていても良く、そのア ルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されている）に よって置換されており、 各Ｒは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；−ＯＲ_c；−ＳＲ_c；−Ｃ ＯＮＲ^aＲ^b；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ_c；−ＳＯ₂Ｒ^c；−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^a ＳＯ₂Ｒ^b；−ＣＯＲ^a；−ＯＣＯＲ^a；−ＯＣＯＮＲ^aＲ^b；−ＮＲ^aＣＯＮＲ^bＲ^c ；−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；未置換または１〜４個のＲ^d基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；ならびに未置換または１〜４個のＲ^d 基によって置換された−Ｃ_3-7シクロアルキルから選択され、 各Ｒ^dは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂：−ＮＲ^eＲ^f；−ＯＲ^g；−ＳＲ^g ；−ＣＯＮＲ^eＲ^f；−ＣＯＯＲ^g；−ＳＯＲ^g；−ＳＯ₂Ｒ^g；−ＳＯ₂ＮＲ^eＲ^f； −ＮＲ^eＳＯ₂Ｒ^f；−ＣＯＲ^e；−ＮＲ^eＣＯＲ^f；−ＯＣＯＲ^e；−ＯＣＯＮＲ^eＲ^f ；−ＮＲ^eＣＯＮＲ^fＲ^g；−ＮＲ^eＣＯ₂Ｒ^h；−ＯＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（ＮＲ^e）ＮＲ^f Ｒ^g；−ＮＲ^eＣ（ＮＨ）ＮＲ^fＲ^g；または−ＮＲ^eＣ（ＮＲ^f） Ｒ^gを表し、 Ｒ^e、Ｒ^fおよびＲ^gは、水素；未置換または１〜４個のＲ¹基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^eとＲ^fが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１〜３個のＯ、 Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ^g（Ｒ^gは上記で定義した通りである）が介在してい ても良い飽和の４〜６員環を表し、その環は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ 基で置換されており； 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 各Ｒ¹は独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ （Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルま たはウレイドを表し、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6 シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフ ェニルを表し、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 す。］ １６． 下記式Ｉｇで表される請求項１５に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンであり、 Ｒ^xは、水素；あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、 ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または 分岐のＣ_1-8アルキルを表し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４ 個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺ （Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^h Ｒ^wまたはフェニルもしくはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロア リール基は、１〜４個のＲⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アル キル基によって置換されていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ；直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基；−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^wは、水素；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換 された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されて いても良いＣ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されて いても良いフェニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 し、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−Ｏ ＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表 す。］ １７． 下記式Ｉｈで表される請求項１５に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｌ^-は、医薬的に許容される対イオンであり、 Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され ていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個のＲⁱ基によっ て置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、 ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6 シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフ ェニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になって、１または２個の Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽和の５〜６員環を表 し、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたは ウレイドを表す。］ １８． 下記式Ｉｉで表される請求項１１に記載の化合物。 ［上記式中、 各Ｒは独立に、水素あるいは未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルからなる群から選択される基を表し、 Ｒ^dは、−Ｑを表し、 Ｑは下記の基からなる群から選択される基を表し、 （ここで、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺ Ｒ^sを表すが、ただしβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sである ことができ、さらにＲ基には正電荷を持つ１〜３個の原子がある。） Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−Ｏ ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを 表し； 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−Ｏ ＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表 し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ）−が介在し ていても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換であるかまたは １〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良いＣ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良いフェニルを表す。］ １９． 下記式Ｉｅで表される請求項１３に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った２または３個の原子を有する置換基を持ち、下記の 基から成る群から選択され、 （ここで、 Ｅ、ＧおよびＹは独立にＣＲまたはＮを表し、 ＸおよびＺは独立にＣＨまたはＮを表す。） Ｒは、水素；未置換またはＲ^d基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6 アルキルから成る群から選択される基を表し、ただし、Ｑを有するＲ基が１個存 在し、 Ｒ^dはＱを表し、 Ｑは下記式の基を表し、 （ここで、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンである。） Ｒ^xは、水素あるいは１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＲ^w、Ｎ⁺Ｒ^hＲ^w または−Ｃ（Ｏ）−が介在していても良い直鎖または分岐のＣ_1-8アルキルを表 し、そのアルキル鎖は未置換であるかあるいは１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＯＲ^w、ＳＲ^w、ＳＯＲ^w、ＳＯ₂Ｒ^w、ＮＲ^hＲ^w，Ｎ⁺（Ｒ^h）₂Ｒ^w、−Ｃ（Ｏ） −Ｒ^w、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＳＯ₂ＮＲ^hＲ^w、ＣＯ₂Ｒ^w、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^w，ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ^hＲ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）Ｒ^w、ＮＲ^hＣ（Ｏ）ＮＲ^hＲ^wまたはフェニルもし くはヘテロアリール基（そのフェニルもしくはヘテロアリール基は、１〜４個の Ｒⁱ基あるいは１〜２個の直鎖もしくは分岐のＣ_1-3アルキル基によって置換され ていても良く、そのアルキル基は未置換であるかまたは１〜４個の Ｒⁱ基によって置換されている）によって置換されており、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^h ）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−Ｏ ＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミドイルまたはウレイドを表 し、 Ｒ^wは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖ま たは分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いＣ_3-6 シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていても良いフ ェニルを表すか、 あるいはＲ^hとＲ^wが、任意の複数の仲介原子と一緒になっ て、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、ＮＨまたはＮＣＨ₃が介在していても良い飽 和の５〜６員環を表す。］ ２０． 下記式Ｉｅで表される請求項１４に記載の化合物。 ［上記式中、 Ｈｅｔは、正電荷を持った１〜３個の原子を有する置換基を持ち、下記の基か ら成る群から選択され、 式中、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ＹおよびＺは独立にＣＲまたはＮを表し、 Ｒは、水素；未置換または１〜３個のＲ^d基によって置換された直鎖または分 岐の−Ｃ_1-6アルキルから成る群から選択さ れる基を表し、 ただし、Ｑを有するＲ基が１〜３個存在しており、 Ｒ^dはＱを表し、 Ｑは下記の基からなる群から選択され、 （ここで、 αはＯ、ＳまたはＮＲ^sを表し、 β、δ、λ、μおよびσは独立にＣＲ^t、ＮまたはＮ⁺Ｒ^sを表すが、ただし β、δ、λ、μおよびσのうちの１個のみがＮ⁺Ｒ^sであることができる。） Ｒ^sは、水素；フェニル；未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直 鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表し、 各Ｒⁱは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ₂；フェニル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ^h；− ＯＲ^h；−ＳＲ^h；−Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｎ⁺（Ｒ^h）₃；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^h）₂；−Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｒ^h）₂；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ₂ Ｒ^h；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^h；−ＯＣＯＲ^h；−ＮＨＣＯＲ^h；グアニジニル；カルバミミ ドイルまたはウレイドを表し、 各Ｒ^hは独立に、Ｈ、直鎖もしくは分岐の−Ｃ_1-6アルキル基、−Ｃ_3-6シクロ アルキル基またはフェニルを表すか、あるいは２個のＲ^h基が存在する場合には 、それらのＲ^h基は一緒になって、１または２個のＯ、Ｓ、ＳＯ₂、−Ｃ（Ｏ）− 、ＮＨおよびＮＣＨ₃が介在していてもよい飽和の４〜６員環を表すことができ 、 Ｒ^tは、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＨＲ^u；−ＮＲ^uＲ^v；−ＯＲ^u ；−ＳＲ^u；−ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＣＯＯＲ^h；−ＳＯＲ^u；−ＳＯ₂Ｒ^u；−ＳＯ₂ ＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＳＯ₂Ｒ^v；−ＣＯＲ^u；−ＮＲ^uＣＯＲ^v；−ＯＣＯＲ^u；−Ｏ ＣＯＮＲ^uＲ^v；−ＮＲ^uＣＯ₂Ｒ^v；−ＮＲ^uＣＯＮＲ^vＲ^w；−ＯＣＯ₂Ｒ^v；未置換 または１〜４個のＲⁱ基によって置換された直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを 表し； Ｒ^uおよびＲ^vは、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換さ れた直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキルを表すか、 あるいはＲ^uとＲ^vが一緒になって、１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^wまたは−Ｃ（Ｏ ）−が介在していても良い飽和の４〜６員環を表し、その場合その環は未置換で あるかまたは１〜４個のＲⁱ基によって置換されており、 各Ｒ^wは独立に、水素あるいは未置換または１〜４個のＲⁱ基によって置換され た直鎖または分岐の−Ｃ_1-6アルキル；１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良いＣ_3-6シクロアルキル；あるいは１〜４個のＲⁱ基によって置換されていて も良いフェニルを表す。］ ２１． Ｈｅｔが以下の基からなる群から選択される請求項１６に記載の化合物 。 ２２． Ｈｅｔが以下の基から選択される請求項７に記載の化合物。 ２３． Ｈｅｔが以下の基からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 ［上記において、Ｘ^-はＬ^-に等しく、Ｌ^-は医薬的に許容される対イオンを表 す。］ ２４． 下記式によって表される化合物。 ［式中、Ｌ^-は、医薬的に許容される対イオンを表す。］ ２５． 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容されるキャリアとを含有する医 薬組成物。 ２６． 錠剤、カプセル、液剤または懸濁液の形態の請求項２５に記載の医薬組 成物。 ２７． 注射液または凍結乾燥固体の形態の請求項２５に記載の医薬組成物。 ２８． さらにＤＨＰ阻害薬を含有する請求項２５に記載の医薬組成物。 ２９． ＤＨＰ阻害薬が７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）− ２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸であ る請求項２８に記載の医薬組成物。