KR20000053258A - 트리시클릭 카르바페넴 화합물 - Google Patents

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에밀리안겔로 라티
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지오바리 가비라치
스테파노 비온디
가브리엘라 피니찌아
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 염 및 대사적으로 불안정한 에스테르, 그의 제조 방법, 및 의약에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
〈화학식 Ⅰ〉
식 중,
R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
A는 프로필렌 쇄를 나타내거나, 또는 3원 (이 중 하나는 산소 또는 황 원자, 또는 NH 기 또는 그의 치환된 유도체 중에서 선택되고, 다른 2 개는 메틸렌기임) 쇄이다

Description

트리시클릭 카르바페넴 화합물 {Tricyclic Carbapenem Compounds}
본 발명은 항균 활성이 있는 엑소메틸렌 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물, 및 의약에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공보 제 0416953A2호에서는 항균 활성이 있는 10-(1-히드록시에틸)-1-옥소-1-아자트리시클로[7.2.0.03,8]-운데-2-센-2-카르복실산 및 그의 4 개의 특정한 치환 유도체가 기재되어 있다.
유럽 특허 출원 공보 제 0422596A2호에서는 하기 식의 화합물이 기재되어 있다.
식 중,
R1은 특히 1-히드록시에틸기이고, CO2R2는 임의로 치환될 수 있는 카르복시기이고, B 고리는 임의로 치환될 수 있는 시클릭기이다. B 고리는 특히 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 헤테로 원자 하나를 함유하는 6원 고리이거나 또는 시클로헥산 고리이다. 그 화합물은 항균 활성이 있다.
본 발명은 특히 그람 양성 미생물, 예를 들어 메티실린 내성 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) (MRSA) 및 메티실린 내성 표피포도구균 (Staphylococcus epidermidis) (MRSE)에 대한 양호한 활성을 비롯하여 항세균 활성의 유리한 프로필을 갖는 화합물에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염과 대사적으로 불안정한 에스테르를 제공한다.
식 중, R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
A는 프로필렌 쇄이거나, 또는 3원 (이 중 하나는 산소 또는 황 원자 중에서 선택되거나, 또는 NH 또는 그의 치환된 유도체이고, 다른 2 개는 메틸렌기임) 쇄이다. 화학식 (Ⅰ)에 정의된 고정된 입체화학 배열 외에, 분자는 A 기가 결합되는 브릿지 탄소 원자에 비대칭 탄소 원자를 더 함유한다. 이 추가적 비대칭 주심으로 초래된 그의 혼합물을 비롯한 모든 입체이성질체는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 범위에 속한다는 것을 인식하게 될 것이다. 또한 화학식 (Ⅰ)에서 고리 밖 이중결합은 트랜스(E) 및 시스(Z) 배열로 존재할 것이고 본 발명은 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 염에는 의약에 사용하기 위한 염기 부가 염이 포함된다. 이러한 염은 생리학적으로 허용 가능한 양이온인 염기에 의해 형성된다. 적절한 양이온으로는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘), 아미노산 (예를 들어, 리신 및 아르기닌) 및 유기 금속 (예를 들어, 프로카인, 페닐벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 N-메틸 글루코스아민)이 있다.
양이온이 생리학적으로 허용되지 않는 염기로부터 유래된 염은 본 발명의 화합물의 제조 및(또는) 단리에 있어서 중간체로 유용할 수 있다.
기 R이 염기성 질소 원자를 함유하는 경우 본 발명에는 또한 산 부가염 및 그의 4차 암모늄염이 포함된다. 이러한 염 및 4차 암모늄염에는 분자 중에 카르복실산기에 의해 형성된 분자내염이 포함된다.
적절한 산 부가염은 생리학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산에 의해 형성된 것들이다. 적절한 4차 암모늄염의 예는 적절한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 보호성 유도체를 C1-4알킬 할라이드 또는 카르바모일 C1-4알킬 할라이드, 또는 그의 등가물과 반응시켜 형성된 것들이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 대사적으로 불안정한 적절한 에스테르의 대사에 의해 생체 내에서 생성될 수 있다. 이러한 프로드로그로에는 예를 들어 화학식 (Ⅰ)의 생리학적으로 허용 가능한 대사적으로 불안정한 에스테르가 포함된다. 이들은 에스테르화, 예를 들어 화학식 (Ⅰ)의 모화합물 중에 있는 모든 카르복실산기를, 적절하다면 분자 중에 존재하는 다른 모든 반응성기를 예비 보호시킨 후 필요에 따라 분자를 탈보호시킬 수 있다. 대사적 측면에서 에스테르로 사용될 수 있는 유형의 에스테르 군은 제약 화학 분야에 널리 사용되고 당업자에게 잘 공지되어 있는 것들이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 염 및 대사적으로 불안정한 에스테르는 용매화합물 (예를 들어, 수화물)을 형성할 수 있고, 본 발명에는 이러한 모든 용매화합물이 포함된다.
상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물로는 2 개 이상의 입체이성질체와, 식 (1a, 1b)으로 나타낼 수 있는 그의 혼합물이 있다.
채워진 쐐기 모양의 이중결합은 결합이 종이 면 위에 있다는 것을 나타낸다. 파선 모양의 결합은 결합이 종이 면 아래에 있다는 것을 나타낸다.
화학식 (Ⅰa)에 표시된 바와 같이, A가 결합된 브릿지 탄소 원자에 대한 배열을 하기로부터 β 배열, 화학식 (1b)에서는 α 배열로 언급하였다. 하기 명명된 특정 화합물에서, R 또는 S 배열에 대한 지적은 문헌 [Cahn. Ingold and Prelog, Experientis 1956 12, 81]의 규칙에 따라 이루어졌다. 즉, 예를 들어 A가 프로필렌 쇄인 경우 8번 위치의 탄소에 대한 β 배열은 S 이성질체에 해당하고 α 배열은 R 이성질체에 해당한다.
기 또는 기의 일부분으로서 본 원에 사용된 임의로 치환된 아릴이라는 용어는 임의로 치환된 페닐, 5 또는 6원 포화되거나 또는 불포화된 카르보시클릭 기에 융합되어 융합된 비시클릭 카르보시클릭를 형성하는 페닐이거나, 또는 2 개의 페닐기에 융합되어 융합된 트리시클릭기를 형성하는 페닐을 가리킨다. 기 또는 기의 일부분으로서 본 원에 사용된 임의로 치환된 헤테로아릴이라는 용어는 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 융합된 트리시클릭 헤테로아릴기 (헤테로아릴 고리 중의 탄소 원자 부분을 통해 고리 밖 이중결합 중의 탄소 원자에 결합됨)를 가리킨다.
적절한 융합된 비시클릭 카르보시클릭기로는 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐이 있다. 융합된 트리시클릭 카르보시클릭기라는 용어는 바람직하게는 페난트렌 또는 안트라센을 가리킨다.
적절한 모노시클릭 헤테로아릴기로는 5원 고리 중에 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 헤테로 원자 1 또는 2 개를 함유하는 5원 헤테로아릴, 또는 1 또는 산소 원자 1 또는 2 개를 함유하는 6원 헤테로아릴기가 있다. 이러한 헤테로아릴기의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디늄, 피리다지닐, 피리미디닐이 있다.
적절한 융합된 비시클릭 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 개 이상의 헤테로 원자에 9 또는 10원 고리를 함유한다. 편리하게는, 융합된 비시클릭 헤테로아릴기는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하며, 이러한 기의 예로는 퀴놀린, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 푸릴피리딘 또는 옥사졸롤피리디닐이 있다.
적절한 융합된 트리시클릭 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 13 또는 14원 고리를 함유한다. 이러한 기의 예로는 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐이 있다. 상기 정의된 헤테로아릴 고리가 염기성 질소 원자를 함유하는 경우, 본 발명에는 그의 C1-4알킬 및 카르바모일C1-4알킬 유도체와 같은 4차 유도체도 포함된다. A가 3원 쇄이고 그 원 중 하나가 산소, 황 또는 NH (또는 그의 치환된 유도체) 중에서 선택된 기인 경우, 이러한 쇄의 적절한 예로는 -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, CH2CH2S, NHCH2CH2또는 -CH2NH-CH2-가 있다. 쇄 A 중의 한 원이 치환된 NH기인 경우, 적절한 치환체의 예로는 C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 벤질, 아세틸, C1-4알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 임의로 치환된 페닐옥시카르보닐기가 있다.
R이 치환된 페닐기 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴기인 경우, 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있으며 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로, 1 내지 2 개의 (CH2)nR1(여기서, N은 0 이거나 또는 1 내지 4의 정수이고, R1은 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알카노일아미노, NR2R3(여기서, R2및 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄), 임의로 치환된 페닐, 페녹시, 모노시클릭 헤테로아릴, COR4(여기서, R4는 히드록시 C1-4알콕시 또는 NR2R3임), SO2R5(여기서, R5는 C1-4알킬 또는 기 NR2R3임)이거나, 또는 R1은 기 중의 탄소 원자를 통해 분자 중의 나머지에 결합된 피롤리돈 또는 피페리딘기이임)로 치환될 수 있고, 질소 원자는 C1-4알킬기로 치환될 수 있다.
R이 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴기인 경우, 이러한 기는 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, NR2R3(여기서, R2및 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬임) 중에서 선택될 수 있다.
기 또는 기 중의 일부분으로서 본 원에 사용된 알킬이라는 용어는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실을 가리킨다.
기 또는 기 중의 일부분으로서 본 원에 사용된 알키닐이라는 용어는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐 또는 펜티닐 (이들은 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐 중에서 선택된 1 개 이상의 기로 치환될 수 있음)을 가리킨다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서, 고리 밖 이중 결합이 트랜스(E) 배열인 것이 유리하다.
바람직한 종류의 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 A가 기 -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2NH-CH2- 또는 -(CH2)3-인 것들, 더욱 바람직하게는 A가 -CH2SCH2-이거나, 또는 보다 구체적으로 -(CH2)3-인 것들이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에 있어서, A가 프로필렌 쇄인 경우 8-위치의 탄소 원자가 β 배열인 것은 본 발명에 따른 보다 바람직한 종류의 화합물이다.
R기가 임의로 치환된 페닐인 경우, 이것은 편리하게는 할로겐 (예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬), 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-4알킬 (예를 들어, 메틸 또는 t-부틸), 히드록시메틸, 페녹시 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴 (예를 들어, 4-피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴) 중에서 선택된 1 또는 2 개의 기로 치환된다.
R이 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴기인 경우, 이것은 편리하게는 피리딜, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜이거나, 또는 바람직하게는 4-피리딜 [C1-4알킬 (예를 들어, 메틸), 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 브롬), 니트로, 아미노, C1-4알카노일 아미노 (예를 들어, 아세틸 아미노), 시아노 히드록시, 알콕시 (예를 들어, 메톡시), N-알킬 피리디늄 (예를 들어, N-메틸 피리디늄), (4-피리딜 또는 피리디늄과 같이 임의로 -메틸, 피리딜로 치환된)티오페닐, (4-피리딜 또는 N-카르바모일메틸-피리디늄과 같이 페닐, 피리딜로 임의로 치환된)티아졸릴, 피리미디닐 (예를 들어, 4-피리미디닐 또는 5-피리미디닐), 또는 피페리디닐 (예를 들어, 4-피페리디닐)이다.
R이 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴기인 경우, 이것은 편리하게는 퀴놀린 (예를 들어, 4-퀴놀리닐), 벤조푸라닐 (예를 들어, 2-벤조푸라닐), 벤조티오페닐 (예를 들어, 2-벤조티오페닐 또는 3-벤조티오페닐), 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴), 기 NR2R3로 임의로 치환된 옥사졸릴 피리딜 또는 푸릴 피리딘기 또는 그의 4차 암모늄염이다.
R이 임의로 치환된 트리시클릭 헤테로아릴기인 경우 이것은 편리하게는 임의로 치환된 카르바졸릴기, 예를 들어 N-에틸 카르바졸릴이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 바람직한 종류는 A가 프로필렌 쇄, -CH2SCH2- 또는 -(CH2)3-, 더욱 바람직하게는 -(CH2)3-인 것들이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물의 특히 바람직한 종류는 R이 피리딜, 보다 구체적으로 4-피리딜 (메틸, 염소, 메톡시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 시아노 중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 1 또는 2 개로 임의로 치환됨), 2-티오페닐 (메틸, 피리드-4일, 카르바모일메틸), (페닐, 피리딘-4-일, 4-피페리디닐, 3-벤조티오페닐, 2-벤조티오페닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조푸라닐, 2-디에틸아미노옥사졸로 [4,5-c]피리드-7-일 또는 2-푸릴 [3,2-c]피리딘 또는 페닐이거나, 또는 플루오르, 염소, 니트로, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 페녹시, 피리딜, 예를 들어 피리드-4-일 중에서 선텍된 동일하거나 상이할 수 있는 치환체 1 또는 2 개로 치환된 페닐로 임의로 치환된)2-티아졸릴이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 나트륨 (8S,9R,lOS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리딘-4일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물로는
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)페닐메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(4'-
피리딜)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-ll-옥소-4-[(-E)-(벤조티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(4'- (피페리딘-4-일)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4페닐티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-ll-옥소-4-[(E)-(3-(4'-
피리딜)페닐)메틸렌]-트리시클로-17,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(I-히드록시에틸)-ll-옥소-4-[(E)-[(벤조푸란-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-[(E)-[(2클로로피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-((E)-[(2-푸릴[3,2c]피리딘)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03,8]-운데-2-센-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-아미노피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-클로로-3-니트로-페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-3-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03-8]-운데-2-센-카르복실레이트,
나트륨(8S,9S,1OS, 2R)-1-아자-1O-(l-히드록시에틸)-6-티아-11-옥소-4-[(E)-(4-피리딜)메틸렌-트리시클로-[7,2,0,03.8]인덱-2-센-2-카르복실레이트가 있다.
본 발명의 화합물은 그람 양성 미생물, 예를 들어 메티실린 내성 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) 및 메티실린 내성 표피포도구균 (Staphylococcus epidermidis) (MRSE)에 대한 유용한 프로필을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물은 폭 넓은 범위의 임상적 병원성 미생물에 대한 항세균 활성의 넓은 스펙트럼을 나타낸다.
예를 들어, 마이크로역가 배지 연속 희석법을 이용하면 본 발명의 시험 화합물은 황색포도상구균, 메티실린 내성 황색포도상구균 (MRSA), 메티실린 내성 표피포도구균 (MRSE), 장내구균속 (Enterococcus faecalis), 대장균 (Escherichia coli), 혈호균속 (Hemophilus influenzae), 클레브시엘라속 (Klebisiella), 폐염구균속 (pneumoniae), 클로스트리듐속 (Clostridium perfringens), 모락셀라속 (Moraxella catarrhalis), 폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae) 균주를 비롯하여 폭 넓은 범위의 병원성 미생물에 대해 유용한 수준의 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 모든 β-락타마제 (lactamase)에 대해 매우 높은 내성을 나타내며, 또한 신장 데히드로펩티다제 (dehydropeptidase)에 비교적 안정하다.
따라서 본 발명의 화합물은 사람 및 동물에서 병원성 세균으로 초래되는 여러 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라 본 발명자들은 사람 또는 동물 환자에 있어서 병원성 전신 또는 국소 감염의 치료 또는 예방용 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명자들은 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 몸에 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염을 억제하기 위해 사람 또는 사람을 제외한 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
치료 용도로 가능하지만 본 발명의 화합물은 생 화합물로 투여될 수 있고 제약 제형으로 활성 성분을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람 또는 수의학 의약에 사용하기 위해 어떠한 용이한 방식의 투여용으로든지 제형화될 수 있으므로 본 발명은 사람 또는 수의학 의약 용도로 조절된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 범위 내에 속한다. 이러한 조성물은 1종 이상의 적절한 담체 또는 부형제를 보조 물질로 사용하여 통상저인 방식으로 사용하는데 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물에는 비경구, 경구, 구강 내, 직장, 국소, 안제형, 비강 내 또는 성뇨기 용도로 특별히 제형화된 형태의 것들이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 주사 (예를 들어, 정맥 내 거환 주사 또는 주입 또는 근육 내, 피하 또는 포막 내 경로)에 의해 사람 또는 수의용으로 제형화될 수 있고, 단위 투여형, 앰플 또는 다른 단위 투여 용기, 또는 필요에 따라 방부제가 첨가된 복합 투여 용기에 제공될 수 있다. 주사용 조성물은 현탁액, 용액 또는 에멀션, 안정화제, 가용화제 및(또는) 분산제 형태일 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 부형제, 예를 들어 멸균된 발열 물질 무함유 물과 혼합되는 멸균 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 구강 내 투여에 적절한 형태, 예를 들어 임의로는 풍미제 및 착색제를 함유하는 용액, 겔, 시럽, 구강 세정액 또는 현택액이거나, 또는 사용 전에 물 또는 적절한 다른 부형제와 혼합되는 건조 분말 형태의 사람 또는 수의용으로도 제공될 수 있다. 정제, 캡슐, 로젠지, 향정, 환제, 거환, 분말, 페이스트, 과립, 탄환 또는 예비혼합 제제와 같은 고체 조성물도 사용될 수 있다. 경구용 고체 및 액체 조성물은 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 고체 또는 액체 형내일 수 있는 1종 이상의 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 수의약에 있어서 액체 음약 형태, 예를 들어 제약상 용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 용액, 현탁액 또는 분산액 형태로 경구적으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 사람 또는 수의약에 사용하기 위한 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약, 또는 통사적인 페사리 기재를 함유하는 페사리로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 사람 및 수의학 의약으로 사용하기 위한 연고, 크림, 겔, 로숀, 샴푸, 분말 (건조 분말을 비롯하여), 페사리, 탐폰, 스프레이, 복각, 에어로졸, 드롭 (예를 들어, 점안, 점이 또는 점비제) 또는 주입액 (pour-ons) 형태로 국소용으로 제형화될 수 있다.
에어로졸 분무제는 편리하게는 적절한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 탄소를 사용하여 가압 팩으로부터 전달될 수 있다.
흡입에 의한 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 분무기를 통해 사람 또는 수의학 의약용으로 전달될 수 있다.
국소 투여용 제약 조성물은 코티코스테로이드, 또는 적절하다면 항진균제와 같은 다른 활성 성분을 함유할 수도 있다.
조성물은 활성 물질 0.01 내지 99%를 함유할 수 있다. 예를 들어 국소 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 활성 물질 0.01 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.01내지 1%를 함유할 것이다.
전신 투여의 경우, 성인 사람 치료에 사용될 수 있는 1일 용량은 체중 당 2 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏ 범위로, 예를 들어 투여 경로 및 환자의 질병에 따라 1 내지 4일 용량으로 투여될 수 있다. 조성물이 투여량 단위를 함유하는 경우 각각의 단위가 활성 성분 200 ㎎ 내지 1 g을 함유하는 것이 바람직할 것이다. 치료 기간은 절대적인 날 수이기 보다는 반응 속도에 의해 정해질 것이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염은 하기에 개략적으로 설명된 일반적 방식으로 제조될 수 있다. 하기 설명에서, 기 R 및 A의 의미는 달리 언급하지 않는 한 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 고리화하고 필요하거나 요구된다면 생성된 화합물을 임의의 분리 단계 전 또는 그 후에 1 개 이상의 다음 공정을 거치게 하는, 즉
a) 1 개 이상의 보호기를 제거하고,
b) R7이 수소 원자 또는 카르복실 보호기인 화합물을 무기 또는 유기 염기의 염, 그의 산 부가염 또는 대사적으로 불안정한 에스테르로 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
식 중,
A 및 R은 상기 화학식 (Ⅰ)에 대해 정의된 바와 의미가 같거나, 그의 보호된 유도체이고,
R6은 수소 원자 또는 히드록실 보호기이고,
R7은 수소 또는 카르복실 보호기이다.
Y가 산소인 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 고리화하는 것은 편리하게는 유기 아인산염 존재하에서 가열을 수행함으로써 수행된다. 반응을 60 내지 200℃ 범위 온도에서 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
적절한 용매로는 비점이 적절한 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소이다.
적절한 유기 아인산염으로는 비환식 및 환식 트리알킬아인산염, 트리아릴아인산염 및 혼합된 아킬아릴아인산염이 있다. 특히 유용한 아인산염은 트리알킬아인산염 (예를 들어 트리에틸아인산염 또는 트리메틸아인산염), 또는 디알콕시 알킬아인산염 (예를 들어, 디에톡시 메틸 아인산염)이다. Y가 아인산염기인 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 고리화는 40 내지 200 ℃ 온도에서 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
적절한 용매로는 방향족 탄화수소와 같은 탄화수소, 예를 들어 크실렌 또는 톨루엔, 방향족 탄화수소와, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 및 트리클로로에탄이 있다. 적절한 포스핀기의 예는 트리아릴포스핀, 예를 들어 트리페닐 포스핀 또는 트리알킬포스핀, 예를 들어 트리-t-부틸포스핀이다. 이 반응에 히드록실 보호기 R6을 사용하는 것이 필요하거나 요구된다면, 적절한 히드록실 보호기로는 트리알킬실릴, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴이 있다.
이 반응에 사용하는데 적절한 카르복실 보호기 R7로는 아릴메틸기(예를 들어, 벤질, p-니트로벤질, t-부틸벤젤 또는 트리틸), 아릴 또는 치환된 아릴기, 플루오로에닐메틸 또는 트리알킬실릴알킬, 예를 들어 트리메틸실릴 에틸이 있다.
히드록실 및 카르복실 보호기 R6및 R7은 통상적인 절차에 의해 임의의 순서로 제거될 수 있다. 그러나, 카르복실 보호기를 제거하기 전에 히드록실 보호기 R6을 제거하는 것이 보다 바람직하다.
히드록실 보호기는 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, pages 46-119, edited by J.F.W. Mc Omie (Plenum Press, 1973)]에 기재된 바와 같은 공지된 표준 절차에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, R6이 4-니트로벤질옥시카르보닐옥시기인 경우 이것은 수소 및 금속 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐을 처라하여 제거시킬 수 있다.
카르복실 보호기 R7도 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, pages 192-210, edited by J.F.W. Mc Omie (Plenum Press, 1973)]에 기재된 바와 같은 공지된 표준 절차에 따라 제거될 수 있다. 예를 들어, R7이 아릴 메틸기를 나타내는 경우 이것은 수소 및 금속 촉매, 예를 들어 팔르듐을 사용하여 통상적인 절차로 제거시킬 수 있다. 기 R7이 알릴 또는 치환된 알릴기인 경우 이 때 이것은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과, 임의로는 트리페닐포스핀 존재하에서 알릴 수용체로 처리하여 제거하는 것이 바람직하다. 적절한 아릴 수용체로는 입체 장해 아민 (예를 들어, 테트라부틸아민), 환식 2차 아민 (예를 들어, 모르폴린 또는 티오모르폴린), 3차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민), 지방족 또는 지환족 β-디카르보닐 화합물 (예를 들어, 아세틸아세톤, 에틸 아세토아세테이트트 또는 디메돈), 알칼산 또는 그의 알칼리 금속염 (예를 들어, 아세트산 프로피온산 또는 2-에틸 헥산산 또는 그의 칼륨 또는 나트륨염) 또는 트리부틸 수소화주석이다.
특히 유용한 알릴 수용체는 나트륨 2-에틸 헥사노에이트 또는 트리부틸 수소화주석이다.
반응을 불활성 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란), 알카놀 (예를 들어, 에탄올), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 탄화수소 (예를 들어, 염화 메틸렌) 또는 그의 혼합물 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응을 편리하게는 0℃내지 40℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행한다.
R7이 플루오로에닐메틸기인 경우, 이것은 편리하게는 아민, 예를 들어 케톤과 같은 디프로필아민 (예를 들어, 아세톤)과의 반응에 의해 제거된다.
한 실시태양에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 유기 염기, 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 편리하게는 0 내지 37℃ 범위 온도에서 할로히드로카르본과 같은 비양성자성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄)에서 수행한다.
또 다른 실시양태에 있어서, 화학식 (Ⅱ) (여기서, Y는 O임)의 화합물은 화학식 (Ⅳ)을 화합물을 산의 활성화된 유도체 (Ⅴ)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
식 중,
A 및 R은 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 의미가 같고,
Y는 포스핀기를 나타내고,
L은 이탈기, 예를 들어 메탄술포닐 p-톨루엔 술포닐기 또는 염소 원자이고,
R6은 수소 원자 또는 히드록실 보호기이고,
R7은 수소 또는 카르복실 보호기이다.
HOOCCO2R7
식 중,
R6, R 및 A는 상기 정의된 바와 의미가 같다.
적절한 산의 활성화된 유도체 (Ⅴ)에는 아실 할라이드, 예를 들어 아실 클로라이드가 포함된다.
아실 할라이드가 산의 활성화된 유도체로 사용되는 경우 이 때 반응을 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 3차 유기 염기와 같은 산 수용체, 예를 들어 피리딘 또는 트리알킬아민 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물 (여기서, Y는 포스핀기임)은 중간체 (Ⅵ)을 3차 유기 염기 존재하에서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응을 편리하게는 예를 들어 2,6-루티딘 존재하에서 디옥산과 같은 용매 중에서 수행한다.
여기서, X는 할로겐과 같은 이탈기, 예를 들어 염소이다.
하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 히드록실기를 아틸기로 전환시키는 통상적인 방법에 의해 상응하는 히드록실 유도체로부터 제조될 수 있다.
식 중, X는 염소 원자이다.
즉, 예를 들어 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 3차 유기 염기, 에를 들어 2,6-루티딘 존재하에서 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 바람직하게는 수화물 또는 반아세탈 형태의 글리콜산 에스테르 (Ⅷ: CH2OCO2R7)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응을 톨루엔과 같은 비양성자성 용매와 활성솨된 분자체 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 히드록실기를 이탈기로 전화시키는 통상적인 수단으로 상응하는 하기 히드록시 유도체 (Ⅸ)로부터 제조될 수 있다.
즉 예를 들어 L이 메탄술포닐기인 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 디옥산 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 및 3차 유기 염기, 예를 들어 트리에틸 아민 존재하에서 화학식 (Ⅸ)의 화합물을 메탄술포닐 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 편리하게는 0℃내ㅈ +25℃범위 내의 온도에서 수행한다.
화학식 (Ⅸ)의 화합물은 리튬비스(트리메틸실릴0아미드와 같은 강염기 존재하에서 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 알데히드 (ⅩI)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
RCHO
반응을 에테르와 같은 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 -78℃ 내지 20℃ 범위 내에서 수행한다. 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 아제티디논 (ⅩII)을 케톤 (ⅩIII)의 에놀레이트 이온으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응을 -78℃, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 케톤 (ⅩII)의 에톨레이트 이온은 통상적으로는 리튬 비스(트리메틸실릴)아민과 같은 적절한 유기 염길 처리함으로써 그 위치에서 생성될 수 있다.
별법으로, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 아제티디온 (Ⅸ)을 에놀 에테르 (ⅩⅣ)와반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중,
R은 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 의미가 같고,
R8은 C1-4알킬기이다.
반응은 염과 제2 주석과 같은 루이스 산 존재하에서 염화 메틸렌 또는 아세토니트릴과 같은용매 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식 (Ⅹ)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 유럽 특허 공보0416953A에 기재된 공정에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (ⅩIII)의 화합물은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 강염기 존재하에서 시클로헥세논 유도체 (ⅩⅤ) 및 알데히드 (ⅩI)의 반으엥 의해 제조될 수 있다.
〈화학식 ⅩⅠ〉
RCHO
화학식 (ⅩⅠ) 및 화학식 (ⅩⅤ)는 공지된 화합물이거나, 또는 유사체 화합물에 대해 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
상기된 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ) 중 어떠한 것에 있어서든지, 비대칭 탄소 원자가 없고 특정 배열이 표시되지 않은 경우, 화학식은 모든 가능한 배열을 포함한다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는데 있어서 상기된 방법은 일반적으로 부분입체이성질체의 혼합물을 생성시킬 것이다.
화학식 (Ⅱ)의 화합물의 각각의 입체이성질체는 화학식 (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 적절한 이성질체로부터 출발하여 상기 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
R7이 생리학적으로 허용 가능한 양이온인 본 발명의 화합물은 R6이 수소인 본 발명의 화합물을 적절한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 편리하게는, 염은 용액으로 형성되며, 필요하다면 비용매, 예를 들어 비극성 양성자성 용매를 첨가하여 침전시킬 수 있다. 별법으로, 나트륨 또는 칼륨염은 R7이 수소를 나타내는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 디에틸 에테르와 같은 비극성 용매 존재하에서 나트륨 또는 칼륨 2-에틸헥세노에이트 용액으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
반응을 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란), 알카놀 (예를 들어, 에탄올), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트), 또는 탄화수소 (예를 들어, 염화메틸렌), 또는 그의 혼합물과 같은 불활성 용매 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응을 편리하게는 0℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 실오느이 온도 범위에서 수행한다.
화학식 (Ⅰ) (여기서, R은 염기성 질소 원자를 포함함)의 화합물의 4차 암모늄염은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 보호된 카르복실 유도체를 C1-4알킬 할라이드 또는 그의 등가물 (C1-4알킬기는 카르바모일기로 임의로 치환될 수 있음)과 반응시키고, 요구된다면 모든 카르복시 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
편리하게는, 반응을 아세토니트릴과 같은 용매 존재하에서 적절한 알킬 할라이드, 예를 들어 요오드를 사용하여 수행한다.
화학식 (Ⅰ)의 대사적으로 불안정한 에스테르는 통상적인 절차를 사용하여 카르복실기 또는 그의 염을 에스테르화하거나, 또는 에스테르화 교환 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해 하기 실시예는 설명을 하는 방식으로만 제시되었다.
제조예 및 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한,
융점 (m.p.)은 뷔히 (Buchi) 융점 장치에서 측정하고 보정하였다. 모든 온도를 섭씨 도를 가리킨다.
적외선 스펙트럼은 FT-IR 장치에서 클로로포름-d1 용액으로 측정하였다.
양성자 자석 공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한 300, 400 또는 500 MHz에서 용액으로서 클로로포름-d1에서 기록하였다. 화학적 이동을 ppm으로 제시하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리라 겔 (독일 다름스타트 소재 Merck AG 제품) 상에서 수행하였다.
용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
가솔린은 비점 40 내지 60℃의 석유 에테르를 가리킨다.
염화 메틸렌을 오산화인 상에서 재증류시켰다. 테트라히드로푸란을 칼륨 상에서 재증류시켰다. 디에틸 에테르를 나트륨 상에서 재증류시켰다. 에틸 아세테이트를 활성화된 분자체 상에서 건조시켰다.
본 원에서 사용된 약어는 다음과 같다.
PE = 석유 에테르, EE = 에틸 에테르, EA = 에틸 아세테이트, CH =시클로헥산, DCM = 디클로로메탄, MeCN = 아세토니트릴, THF =테트라히드로메탄, DMF = N,N-디메틸 포름아미드, MeOH = 메틸 알콜, NMP = 1-메틸-2-피롤리디논, TEA = 트리에틸아민, TBAF = 테트라부틸암모늄 플르오리드 삼수화물 (달리 특정화하지 않는 한 고체), LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아민, TPP = 트리페닐포스핀, DIPEA-HF = N,N-디이소프로필에틸아민 트리히드로플루오리드, TREAT-HF = 트리에티랑민 트리플루오리드, DBU = 1,8-디아조비시클로[5.4.0.]운데-7-센, DMSO = 디메틸술폭시드, TEA = 트리에틸아민.
″라웨슨″ (Lawesson) 시약은 Aldrich Chemical Co. 사에서 시판되고 있다.
Tlc는 실리카 플레이트 상 박층 크로마토그래피를 가리킨다 (독일 다름스타트 소재 Merck AG).
필요하다면, 최종 염을 디나맥스 (Dynamax) C18 컬럼 (25 cm x 21 cm, 입자 크기: 8 mm), 25 nm에서 UV 광 검출기 주사를 사용하여 10 ㎖/분의 유속으로 조제용 HPLC로 정제하였다. 용리제는 각각의 화합물에 대해 특정하였다.
중간체 1
2,2-디에톡시티오아세트아미드
23℃에서, THF (300 ㎖) 중 P2S5 (45 g)의 교반된 혼합물에, 탄산나트륨 (21.5 g)을 첨가하였다. 혼합물에서 세게 교반시키고, 2,2-디에톡시아세트아미드 (10 g)를 첨가하였다. 24 시간 후 Na3PO4의 10% 수용액 (200 ㎖), EA (300 ㎖) 및 CH (300 ㎖) 각각을 첨가하였다. 수성층을 EA로 세척하고 유기층으로 단일화하였다. 정화될 때까지 이것을 물로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬크로마토그래피 (CH-EA 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (10 g).
IR: 3369, 3250-3196 (NH2); 1603 (C=S) cm-1.
1H-NMR: 7.86 (s); 7.54 (s); 5.05 (s); 3.76-3.64 (m); 1.27 (t).
중간체 2
4-(4'-피리딜)-2-티아졸카르복스알데히드
4-브로모아세틸피리딘 히드로브로마이드 96.65 g) 및 중간체 1 (4.64 g)의 교반된 혼합물을 MeOH (80 ㎖) 중에서 2 시간 동안 환류시킨 후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 3M 수성 황산 (60 ㎖)으로 23℃에서 3 시간 동안 처리한 후 pH 가 8일 될 때까지 탄산나트륨을 일부 첨가하였다. 혼합물을 EA (3 X 50㎖)로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(6:4 내지 2:8의 구배로 EA-CH로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오렌지 고체 (2.57 g)를 얻었다. 융점 124 내지 126℃.
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.60.
IR: 1691 (C=O), 1601 (C=C, C=N) cm-1.
1H-NMR: 10.07 (s); 8.73 (m); 8.11 (d); 7.83 (m).
중간체 3
2-벤조티아졸카르복스알데히드
-78℃, 질소 분우기 하에서, 무수 THF (40 ㎖) 중에서 벤조티아졸 (3.28 ㎖)의 교반된 용액에 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 2.0 ㎖)을 적가하였다. 0.33 ㅣ시간 후 무수 THF (20 ㎖) 중 DMF (7 ㎖)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0℃까지 상승시켰다. 혼합물을 물 (100 ㎖)에 부어 반응을 켄칭시키고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피(95:5 내지 8;2의 구배로 CH-EA로 용출시킴)로 정제하고 PE로부터 결정하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. 융점 76 내지 77℃.
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.80.
IR: 1697 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 10.19 (s); 8.27 (m); 8.03 (m); 7.61 (m).
중간체 4
4-페닐-2-티아졸카르복스알데히드
2-브로모아세토페논 (6.70 g) 및 중간체 1 (5.50 g)의 교반된 혼합물을 EtOH (100 ㎖)에서 5 시간 동안 환류시킨 후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)으로 처리하고 EE (3x100 ㎖)로 3 회 추출하였다. 감압하에서 유기 용매를 추출하여 조 잔류물을 얻고 이것을 아세톤 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 23℃에서 4 시간 동안 1M 황산 (60 ㎖)으로 처리하였다.
pH가 8이 될 때까지 중탄산나트륨 일부르 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 1/3 부피로 만들고 EE (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 조잔류물을 크로마토그래피(CH-EA 95:5로 용출시킴)로 정제하고 PE로부터 결정하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (2.59 g). 융점 64 내지 66℃.
Tlc: CH-EA (7:3), Rf=0.76.
IR(뉴졸): 1693 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 10.09 (1H, d); 7.96 (2H, dd); 7.90 (1H, d); 7.50 (2H, m); 7.43 (1H, m).
중간체 5
3-(4-피리딜)벤즈알데히드
0℃에서 물 10 ㎖ 및 톨루엔 14 ㎖ 중 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (1.25 g)의 교반된 용액에, 물 16 ㎖ 중 탄산나트륨 (1.56 g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 23℃까지 상승시킨 후 3-포르밀벤젠보론산 (1 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 감압하에서 첨가하였다. 혼합물을 85℃ 까지 8 시간 동안 가온시켰다. 그 후, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 10% 수성 탄산나트륨 (10 ㎖)으로 처리하고 DCM (3 x 100 ㎖)로 3 회 추출하였다. 감압하에서 유기 용매를 증발시킨 후 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6:4 내지 1:1의 구배로 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (3.17 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.43;
IR: 1603 (C=C, C=N) cm-1.
1H-NMR: 8.65 (m); 7.79 (m); 7.75 (s); 5.63 (s); 3.48 (s).
중간체 6
2,6-루티딘 N-옥시드
황산나트륨 (6 g), 및 DCM (140 ㎖) 중 m-클로로퍼벤조산 (40 g)의 용액을 DCM (60 ㎖) 중 2,6-루티딘 (5 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 23℃, 질소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서 포화된 중탄산나트륨 수용액 (20 ㎖)로 이것을 켄칭시켰다. 이어서 탄산칼륨의 용액을 첨가하고 수상을 NaCl로 포화시킨 후 DCM (3x100 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공 중에서 황색 오일로 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피 (EA에서 EA-MeOH 9:1의 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (4.7 g).
Tlc: EA-MeOH (9:1), Rf=0.24.
중간체 7
4-히드록시메틸-2,6-디메틸피리딘
23℃, 질소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 트리메틸옥소늄테트라프루오보레이트 95.65 g)을 무수 DCM (90 ㎖) 중 중간체 6 (4.70 g)의 교반된 용액을 첨가하였다. 이어서 트리메틸옥소늄테트라플루오보레이트 (1.0 g)을 더 첨가하고 용액을 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 조 혼합물을 MeOH (100 ㎖) 중에 용해시키고 용액을 질소 분위기 하에서 가열 환류시켰다. 이어서 물 (8 ㎖) 중 과황산암모늄의 용액을 첨가하였다, 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 후 수송 NaOH 10% 용액으로 켄칭시키고 DCM (3 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (3.2 g).
Tlc: EA-MeOH (8:2), Rf=0.63.
IR: 1612 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 7.00 (s); 4.7 (s); 2.55 (s).
중간체 8
2,6-디메틸-4-피리딘카르복스알데히드
피리딘 (9.2 ㎖)을 DCM (30 ㎖) 중 CrO3의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 23℃, 질소 분위기 하에서 0.5 시간 동안 교반시킨 후 DCM (30 ㎖) 중 중간체 7 (2.60 g)의 용액을 첨가하였다. 0.5 시간 후 EA (50 ㎖)를 첨가하고 호낳ㅂ무릉℃ 플루오레실 (fluoresil) 상에서 여과시켰다. 유기상을 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻고 플래쉬 크로마토그래피(EA-CH 8:2의 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (1.12 g).
Tlc: EA-CH (8:2), Rf=0.66.
IR: 1711 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 10.05 (s); 7.40 (s); 2.7 (s).
중간체 9
4-히드록시메틸-2-메틸피리딘
과황산암모늄 (231 g)을 물-MeOH (350:750 ㎖) 중 2-메틸피리딘 (100 ㎖)의 용액을 첨가한 후 진한 황산 (58 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3일 동ㅇ안 교반시켰다. 이 시기에 다른 과황산암모늄 (20 g) 및 진한 황산 (15 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 NaOH 10%로 켄칭시키고, EE (3 x 100 ㎖) 및 EA (3 x 100 ㎖) 로 추출한 후 유기 추출물을 염수 (200 ㎖)로 세척하고 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻고 플래쉬 크로마토그래피 (EA-EA 1:1의 구배로 용출시킴)로 정제하여 백색 고체를 얻었다 (12.0 g).
Tlc: EA, Rf=0.22.
IR: 1607 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8.40 (d); 7.20 (d); 4.70 (s); 2.50 (s).
중간체 10
2-메틸-4-피리딘카르복스알데히드
23℃, 질소 분위기 하에서 0.5 시간 동안 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (5.7 g) 및 테트라프로필 암모늄 퍼루테네이트 (23.43 g)을 분자체 4A와 함께 DCM (100 ㎖) 중 중간체 9 (3.0 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 플래쉬크로마토그래피 (EE로 용출시킴)로 정제하였다. 용리액을 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다 (2.5 g). 고체를 증류하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.0 g)을 얻었다 (1.0 g).
Tlc: EA, Rf=0.40.
1H-NMR: 10.0 (s); 7.5 (s); 7.4 (s); 2.65 (s).
중간체 11
2-클로로-4-히드록시메틸피리딘
무수 THF (100 ㎖) 중 2-클로로-4-피리딘카르복실산 (2.5 g)을 수소화리튬 알루미늄 (20.6 ㎖, THF 중 1M 용액)의 교반된 용액에 첨가하고 23℃ 질소 부누이기 하에 유지시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고 EA (3 x 100 ㎖)로 추출하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.98 g).
Tlc: EA, Rf=0.7.
IR: 1597 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8.35 (d); 7.36 (d); 7.21 (dd); 4.75 (s).
중간체 12
2-클로로-4-피리딘카르복스알데히드
DCM (30 ㎖) 중 피리딘 (3 ㎖)의 용액에 CrO3(1.88 g) 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 0.5 시간 동안 교반시킨 후 DCM (30 ㎖) 중 중간체 11 (0.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반시킨 후 EA로 희석하고 플루오레실로 여과시켰다. 유기 용매를 감압하에서 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피 (CH-EA 1:1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.33 g). 융점 58 내지 60℃.
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.69.
IR: 1713 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 10.04 (s); 8.65 (d); 7.74 (s), 7.65 (d).
중간체 13
2-아세틸아미노-4-메틸피리딘
아세트산 (80 ㎖) 중 2-아미노-4-메틸피리딘 (20 g)의 용액에 아세트산 무수물을 첨가하고 생성된 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공에서 농축하고 수득한 고체를 물 약 50 ㎖로 분쇄하고 고체 중찬산나트륨으로 조심스럽게 중화시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 조 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (20 g).
IR: 3415, 3236, 3196, 1615, 1668 cm-1.
1H-NMR (CDCl3): 8.72 (bs); 8.09 (d), 8.07 (s); 6.87 (d), 2.37 (s), 2.2 (s).
중간체 14
2-아세틸아미노-4-피리딘카르복실산
고온 (90 ℃)에서 물 (200 ㎖) 중 중간체 13의 현탁액에 과망간산칼륨 (23 g)을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 6 시간 동안 가열하고 고온인 채 여과시켰다. 수용액을 EA로 세척하고 HCl (5%)로 pH 5로 산성화하였다. 산성 용액을 작은 부피로 농축하여 얻은 고체를 에탄올로 분쇄하고 작은 부피로 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (17.2 g).
IR: 3526, 3346-3128, 1697 cm-1.
1H-NMR (DMSO): 10.27 (s); 8.33 (s), 8.15 (d); 7.34 (d), 2.05 (s).
중간체 15
2-알릴옥시카르보닐아미노-4-히드록시메틸피리딘
NaOH 10% (50 ㎖) 중 중간체 14 (8.7 g)의 용액을 환류에서 1 시간 동안 환류시켰다. 용액을 HCl 10%로 산성화하여 얻은 고체를 여과시키고 물로 세척하고 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 무수 THF (75 ㎖) 중 수소화리튬 알루미늄 (1.5 g)을 일부분씩 첨가하고, 질소 분위기 하, 23℃에서 유지시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 23℃에서 10% NaOH (35 ㎖)을 첨가하였다. 이어서 찬 용액 (0℃)에 알릴 클로로포르메이트 (2.08 ㎖)을 첨가하고 생서된 용액을 23℃에서 0.33 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (100 ㎖)로 희석하고 EA로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공에서 오일로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 내지 1:2D 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.345 g).
Tlc: EA-CH (2:1), Rf=0.45.
IR: 3179, 1732 cm-1.
1H-NMR (DMSO): 10.13 (s); 8.15 (dd), 7.81 (m); 6.96 (d), 5.95 (dd), 5.39 (t), 5.35 (dq), 5.21 (dq), 4.60 (m), 4.49 (d).
중간체 16
2-알릴옥시카르보닐아미노-4-피리딘카르복스알데히드
DCM (30 ㎖) 중 피리듐 클로로크로메이트 (0.89 g)의 현탁액에 DCM (20 ㎖) 중 중간체 15 (0.54 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 23℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 실리카 겔 패드에서 여과시켰다. 유기 용매를 감압하에서 증발시켜 조 표제 화합물을 백색으로 얻었다 (0.37 g).
Tlc:CH-EA (1:1) Rf=0.8
IR: 1705, 1734 cm-1.
1H-NMR (DMSO): 10.63 (s); 10.08 (s), 8.54 (d); 8.25 (s), 7.46 (d), 5.97 (m), 5.38 (d), 5.24 (d), 4.63 (m).
중간체 17
3-벤조티오펜카르복스알데히드
수소화리튬 알루미늄 (THF 중 1M, 16 ㎖)을 무수 THF (50 ㎖) 중 3-벤조티오펜카르복실산 (1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 0.5 시간 동안 환류시키킨 후 0℃까지 냉각시켰다. EA (50 ㎖), EE (25 ㎖) 및 물 (3 ㎖)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 슬러리를 셀라이트 상에거 여과하고 여액을 0.1 N 시트르산으로 세척하고, 생성된 슬러리 상을 EA로 재추출하여 합해진 유기 추출물을 물, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켜 엷은 황색 오일 (1.4 g)을 얻고 더 이상의 정제 없이 사용하였다. 무수 DCM (50 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (1.1 ㎖)의 냉각 (-70℃)된 용액에 DMSO (1.7 ㎖)를 적가한 후 무수 DCM (25 ㎖) 중 상기 조 물질 (1.4 g)의 용액을 적가하고, TEA (7.1 ㎖)를 또한 첨가하였다. 온도가 -30℃에 이를때 까지 혼합물을 질소하에서 교반시킨 후 물 (50 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수상을 DCM (50 ㎖)으로 추출하여 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(9:1 내지 7:3 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (1.18 g).
Tlc: CH-EA (7:3), Rf=0.55.
1H-NMR (CDCl3): 10.17 (s); 8.70 (m), 8.33 (s); 7.90 (m), 7.49 (m).
중간체 18
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2'R)-l'-옥소시클로헥스-2'-일]아제티딘-2-온
중간체 19
(3S,4R)-l -[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(페닐)히드록시메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일아제티딘-2-온
무수 THF (20 ㎖) 중 중간체 18 (2.78 g)의 용액을 무수 THF (15 ㎖) 중 LHMDS (헥산 중 1M 용액 10.18 ㎖)의 교반된 용액에 적가하고, 질소 분위기 하에서, -78℃에서 유지시켰다. -60℃에 이를 때까지 혼합물을 교반시키고 이 시점에서 무수 THF (10 ㎖) 중 벤즈알데히드 (2.07 ㎖)의 용액을 적가하였다. 용액을 -67℃에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 염화암모늄의 포화된 수용액 (150 ㎖)으로 켄칭시키고, EA (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (8:2 내지 7:3 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (2.53 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.53.
중간체 1를 제조하는데 기재된 것과 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
중간체 20
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(피리드-4-일)히드록시메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일아제티딘-2-온
중간체 18 (4.0 g) 및 4-피리딘카르복스알데히드 (0.68 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (2.41 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.53.
중간체 21
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페니로포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-
부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(4-니트로페닐)히드록시메틸]-l'-옥시시클로헥스-6'-일아제티딘-2-온
중간체 18 (3.01 g) 및 4-니트로벤즈알데히드 (2.66 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (4.38 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.41
중간체 22
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(1R)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(4-클로로-3-니트로페닐)히드록시메틸]-옥소시클로헥산-6'-일아제티딘-2-온
중간체 18 (2 g) 및 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (1.4 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (1.5 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.39.
중간체 23
(3S,4R)-l -[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸]4-[(6'R)-2'-[(벤조티오펜-2-일)히드록시메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 18 (3.47 g) 및 2-벤조티오펜카르복스알데히드(2.05 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (2.12 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.33.
중간체 24
[(3S,4R)-l-[[(알릴옥시카르보닐](트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(벤조티오펜-3-일)히드록시메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일아제티딘-2-온
중간체 18 (3.00 g) 및 중간체 17로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.81 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.38.
중간체 25
[(3S,4R)-l-[[(알릴옥시카르보닐)](트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(4-(4'-피리딜)티오펜-2-일)히드록시메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 18 (3.00 g) 및 4-(4'-피리딜)-2-티오펜카르복스알데히드 (1.58 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.75 g).
중간체 26
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(페닐)(메탄술포닐옥시)메틸]-1'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
질소 분위기 하, 0℃에서 무수 DCM (100 ㎖) 중 중간체 19 (2.3 g)의 교반된 용액에 TEA (1.52 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.74 ㎖)을 첨가하였다. 반응 온도를 23℃까지 상승시키고 1 시간 동안 계속 교반시킨 후 포화된 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 및 EA (120 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수층을 EA (2 x 100 ㎖)로 추출하여 합해진 유기 추출물을 염수 (2 x 100 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조 잔℃물을 플래쉬 크로마토그래피 (65:35 내지 1:1 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (2.12 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.49, 0.57.
중간체 26에 기재된 것과 동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.
중간체 27
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(1R)-l-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸]4-[(6'R)-2'-[(피리드-4-일)(메탄술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 20 (1.60 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (70 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.46, 0.60.
중간체 28
(3S,4R)-l -[(알릴옥시카르보닐)(t트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-
부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(4-니트로페닐)메탄술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 21 (4.08 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (2.89 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.37, 0.55.
중간체 29
(3S,4R)-l-[(알리옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-[(6'R)-2'-[(4-클로로-3-니트로페닐)(메탄술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 22 (1.5 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.49 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.35.
중간체 30
(3S,4R)-1-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(벤조티오펜-2-일)(메탄술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일l아제티딘-2-온
중간체 23 (2.10 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 유리로 얻었다 (1.57 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.50 및 0.42.
중간체 31
[(3S,4R)-1-[[(알릴옥시카르보닐)](트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(벤조티오펜-3-일)(메탄술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 24 (1.80 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.74 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.42.
중간체 32
[(3S,4R)-l-[[(알릴옥시카르보닐)](트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(1R)-1-(t-브틸디메틸실릴옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(4-(4'-피리딜)티오펜-2-일)(메탄술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 25 (1.74 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.208 g).
Tlc: DCM-아세톤 (75:25), Rf=0.45.
중간체 33
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(4-(4'-피리딜)티아졸-2-일)(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-1'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
무수 THF (30 ㎖) 중 중간체 18 (3.52 g)의 용액을 무수 THF (205 ㎖) 중 LHMDS (헥산 중 1M 용액 11.6 ㎖)의 교반된 용액에 적가하고, 질소 분위기 하에서, -78℃에서 유지시켰다. -60℃에 이를 때까지 혼합물을 교반시키고 -78℃까지 냉각시키고 시점에서 무수 THF (20 ㎖) 중 중간체 2 (2.5 g)의 용액을 적가하였다. 온도가 -60℃에 이를 때까지 반응 혼합물을 교반시킨 후 0.165 시간 에 걸쳐 캐뉼러를 통해 무수 THF (35 ㎖) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드닐의 교반된 용액으로 옮기고 23℃, 질소 분위기 하에서 유지시켰다. 혼합물을 0.165 시간 동안 더 교반시킨 후 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (150 ㎖)으로 부었다. 혼합물을 EA (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6:4 내지 2:8 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (3.04 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.48.
제조예 33에 기재된 것과 동일한 방법으로 다음 화합물을 얻었다.
중간체 34
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(벤ㅈ티아졸-2-일)(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-1'-시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 18 (2 g) 및 중간체 3 (1.08 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (2.20 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.50, 0.60.
중간체 35
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸-4-[(6'R)-2'-[(4-페닐티아졸-2-일)(p-톨루엔술포닐옥시)메틸l-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 18 (3.0 g) 및 중간체 4로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (3.45 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.37-0.34.
중간체 36
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(3-(4'-피리딜)페닐)(p-툴로엔술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 18 (3.0 g) 및 중간체 5 (2.05 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다.
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.48.
중간체 37
(3S,4R)-1-(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)(p-톨루엔수포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 18 (2.5 g) 및 중간체 8 (1.0 g)로부터 출발하여 황색 오일을 얻고 플래쉬 크로마토그래피 (CH-EA 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (2.63 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.4, 0.55.
중간체 38
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(2-메틸피리딘-4-일)(p-톨루엔수포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 18 (3.0 g) 및 중간체 10 (1.0 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (1.73 g).
Tlc: EA-MeOH (95:5), Rf=0.53.
중간체 39
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸)]-3-[(1R)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(벤조푸란-2-일)(p-벤젠톨루엔술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온.
중간체 18 (3 g) 및 2-벤조푸란카르복스알데히드 (1.1 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (2.4 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.47
중간체 40
(3.S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸)]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(2-클로로피리드-4-일)(p-톨루엔수술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온.
중간체 18 (2.1 g) 및 중간체 12 (0.51 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.57 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.33
중간체 41
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸)]-3-[(1R)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(2-푸릴[3,2-c]피리딘)(p-툴로엔수로닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온.
중간체 18 (1.8 g) 및 2-포르밀푸로[3,2-c]피리딘 (0.35 g)부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.27 g).
Tlc: EA, Rf=0.5
중간체 42
(3S,4R)-I-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(2-(알릴옥시카르보닐아미노)피리드-4-일)(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-l'-옥소시클로헥스-'6-일l아제티딘-2-온
중간체 18 (0.95 g) 및 중간체 16으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (0.71 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.22
중간체 43
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(1R)-1-(부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-(E)-(페닐메틸렌)-l'-옥소시클로헥스-6'일]아제티딘-2-온
23℃, 질소 분위기 하에서 활성화된 분자체 존재하에서 무수 DCM (90 ㎖) 중 중간체 26 (2.12 g)의 교반된 용액에 무수 DCM (0.46 ㎖) 중의 DBU (0,46 ㎖)의 용액을 0.165 시간에 걸쳐 적가하였다. 02 시간 동안 계속 교반한 후 반응 혼합물을 포화된 염화암노늄 수용액에 붓고 EA (3 X 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 내지 7:3 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (1.07 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.63
중간체 44
(3S,4R)-l -[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-(4'-피리딜)티아졸-2-일)메틸렌]-1'-옥시시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 33 (3.0 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (2.58 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.50
중간체 45
(3S,4R)-l -[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸l-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(벤조티아졸-2-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 34 (2.20 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.78 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.57
중간체 46
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-1-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 27 (1.44 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (1.07 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.46
중간체 47
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-니트로페닐)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 28 (2.89 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (0.98g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.51
중간체 48
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-페닐티아졸2-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
무수 DCM (150 ㎖) 중 중간체 35 (3.45 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.65 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.37
중간체 49
[(3S,4R)-l-[[(알릴옥시카르보닐)](트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-I(E)-(4-(4'-피리딜)티오펜-2-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 32 (1.2 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.18 g).
Tlc:DCM-아세톤 (75:25), Rf=0.45
중간체 50
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(3-(4'-피리딜)티오펜-2-일)메틸렌]-1'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 36 (2.67 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체 (2.21 g)을 얻고 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.50
중간체 51
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 37 (2.6 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 호아색 오일로 얻었다 (1.38 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.38
중간체 52
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸1-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-메틸피리딘-4-일)메틸렌]-1'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
Tlc:EA-MeOH (95:5), Rf=0.67
중간체 53
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸)]-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(벤조푸란-2-일)메틸렌]-1'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 39 (2.4 g)로부터 조 생성물로서 표제 화합물을 얻었다 (2.4 g).
Tlc: CH-EA (65:35), Rf=0.48
중간체 54
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸)]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-클로로피리드-4-일)메틸렌]-l'옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 40 (1.57 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.06 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.51
중간체 55
(3S,4R)-I-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸)]-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-푸릴[3,2-시클로피리딘)메틸렌]-l'-옥옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 41 (1.27 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.54 g).
Tlc:EA, Rf=0.32
중간체 56
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸l-4-[(6'R)-2'-[(E)-(2-(알릴옥시카르보닐아미노)피리드-4-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 42 (0.62 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.33 g).
Tlc: CH-EA (4:6), Rf=0.58
중간체 57
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-(lR)-l-(t-부틸디메틸옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-클로로-3-니트로페닐)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 20 (0.49 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.49 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.41
중간체 58
(3S,4R)-I-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-부틸디메틸실리옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(벤조티오펜-2-일)메틸렌]-1'-옥소시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
중간체 30 (1.55 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.07 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.40
중간체 59
[(3S,4R)-1-[[(알릴옥시카르보닐)](트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(벤조티오펜-3-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥스-6'-아제티딘-2-온
중간체 31 (1.7 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (1.09 g).
Tlc: CH-EA (6:4), Rf=0.30
중간체 60
알릴(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-[l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-11-옥소-4-[(E)-페닐메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 (40 ㎖) 중 중간체 43 (1.07 g)의 용액을 100℃까지 가온시키고 3 시간 동안 가온시킨 후 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 내지 8:2 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (0.60 g).
Tlc: CH-EA (7:3), Rf=0.72
IR: 1782(C=O), 1726 (C=O), 1601 cm-1
1H-NMR: 7.38-7.28 (m), 7.26-7.20 (m); 6.49 (s); 5.83 (m); 5.32 (dd); 5.14 (dd); 4.74-4.60 (m); 4.25 (m); 4.20 (dd); 3.27 (dd); 3.03 (m); 2.2-2.1 (m); 2.0-1.9 (m); 4.74-4.60 (m); 4.25 (m); 4.20 (dd); 3.27 (dd); 3.03 (m); 2.2-2.1 (m); 2.0-1.9 (m); 1.7-1.5 (m); 1.25 (d); 0.88 (s); 0.08 (s)
중간체 61
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(4-(4'-피리딜)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 44 (2.58 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.89 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.58
IR: 1776(C=O), 1722 (C=O), 1601 (C=C, C=N) cm-1
1H-NMR: 8.68 (m); 7.80 (m); 7.68 (s); 6.66 (d); 5.89 (m); 5.36 (m); 5.17 (m); 4.8 (m); 4.65 (m); 4.28 (dd); 4.26 (m); 4.02 (m); 3.33 (dd); 3.12 (m); 2.26 (m); 2.13 (m); 1.97 (m); 1.8-1.6 (m), 1.24 (d); 0.91 (s); 0.10 (s); 0.09 (s)
중간체 62
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(벤조티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 45 (0.78 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.27 g).
Tlc: CH-EA (3:7), Rf=0.67
IR: 1778(C=O), 1720 (C=O) cm-1
1H-NMR: 8.02 (d); 7.88 (d); 7.48 (dd); 4.23 (m); 3.99 (m); 3.33 (m); 3.15 (m); 2.27 (m); 2.13 (m); 1.98 (m); 1.75 (m); 1.69 (m); 1.26 (d); 0.91 (s); 0.10 (s); 0.098 (s)
중간체 63
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 46 (1.07 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (0.49 g).
Tlc: CH-EA (8:2), Rf=0.57
IR: 1776(C=O), 1722 (C=O), 1597 cm-1
1H-NMR: 8.55 (d); 7.12 (d); 6.41 (d); 5.82-5.78 (m); 5.33 (m); 5.16 (m); 4.76-4.58 (m); 4.26 (dd); 4.23 (m); 3.29 (dd); 3.14-2.94 (m); 2.18 (m); 2.14-1.9 (m); 1.70-1.54 (m); 1.24 (d); 0.89 (s); 0.085 (s); 0.081 (s)
중간체 64
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(4-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 47 (0.98 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (0.49 g).
Tlc: CH-EA (75:25), Rf=0.87
1H-NMR: 8.18 (d); 7.39 (d); 6.55 (d); 5.82 (m); 5.4-5.1 (m); 4.65 (m); 4.29 (dd); 4.28 (m); 3.30 (dd); 3.05 (m); 2.95 (m); 2.4-1.4 (m); 1.23 (d); 0.89 (s); 0.08 (s)
중간체 65
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(4-페닐티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 48 (1.65 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (0.82 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=79
IR (CDCl3): 1776(C=O), 1720 (C=O)cm-1
1H-NMR: 7.91 (2H, m); 7.45 (1H, s); 7.43-7.35 (3H, m); 6.64 (1H, d); 5.87 (1H, m); 5.38-5.14 (2H, m); 4.8-4.58 (2H, m); 4.27 (1H, dd); 4.23-4.04 (2H, m); 4.26 (m); 3.31 (1H, dd); 3.11 (1H, m); 2.22 (1H, m); 2.16-1.90 (2H, m); 1.70 (2H, m); 1.24 (3H, m); 0.89 (9H, s); 0.09 (6H, s)
중간체 66
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(3-(4'-피리딜)페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 50 (2.21 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 발포체로 얻었다 (0.66 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.58
IR: 1776 (C=O), 1722 (C=O), 1601 (C=C, C=N) cm-1
1H-NMR: 8.68 (m); 7.80 (m); 7.68 (s); 6.66 (d); 5.89 (m), 5.36 (m); 5.17 (m); 4.8 (m); 4.65 (m); 4.28 (dd); 4.26 (m); 4.02 (m); 3.33 (dd); 3.12 (m); 2.26 (m); 2.13 (m); 1.97 (m); 1.8-1.6 (m); 1.24 (d); 0.91 (s); 0.01 (s); 0.09 (s)
중간체 67
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 51 (1.38 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (0.65 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.56
IR: 1784 및 1724 (C=O) cm-1
1H-NMR: 6.80(s); 635 (d); 5.97 (m); 5.34 (m); 5.18 (m); 4.68 (m); 4.25 (dd); 4.22 (m); 3.28 (dd); 3.04 (m); 2.96 (m); 2.51 (s); 2.15 (m); 2.02-1.9 (m); 1.6; 1.24 (d); 0.89 (s); 0.085 (s); 0.080 (s)
중간체 68
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(2-메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 52 (1.7 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.69 g).
Tlc: CH-EA 2:8, Rf=0.50
IR: 1776 및 1717 (C=O) cm-1
1H-NMR: 8.44 (d); 6.99(s); 6.94 (d); 6.37 (d); 5.84 (m); 5.38-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.25 (dd); 4.23 (m); 3.28 (dd); 3.05 (m); 2.97 (m); 2.54 (s); 2.16 (m); 1.95 (m); 1.80-1.50 (m); 1.24 (d); 0.88 (s); 0.08 (2s)
중간체 69
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-[(벤조푸란-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 53으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.998 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.83
IR: 1774 및 1718 (C=O) cm-1
1H-NMR: 7.53 (d); 7.45 (d); 7.27 (m); 7.21 (m); 6.65 (s); 6.38 (d); 5.87 (m); 5.38-5.14 (m); 4.84-4.60 (m); 4.27 9dd); 4.24 (m); 3.65 (m); 3.31 (dd); 3.09 (m); 2.26 (m); 2.08 (m); 1.96 (m); 1.67 (m); 1.26 (d); 0.90 (s); 0.10 (s)
중간체 70
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-[(2클로로피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 54 (1.06 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.41 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.74
IR: 1778 및 1726 cm-1
1H-NMR: 8.33 (d); 7.17 (d); 7.05 (dd); 6.36 (d); 5.9-5.8 (m); 5.4-5.2 (m); 4.75-4.6 (m); 4.26 (dd); 4.23 (m); 3.29 (dd); 3.06 (m); 2.92 (m); 2.17 (m); 2.02 (m); 1.94 (m); 1.65-1.55 (m); 1.24 (d); 0.88 (s); 0.081 (s)
중간체 71
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-[(2-푸릴[3,2-c]피리딘)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 55 (0.54 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.170 g).
Tlc: EA, Rf=0.48
IR: 1776 및 1722 (C=O) cm-1
1H-NMR: 8.87 (s); 8.47 (d); 7.39 (d); 6.70 (s); 6.40 (d); 5.88 (m); 5.40-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.26 (m); 3.57 (m); 3.32 (dd); 3.10 (m); 2.28 (m); 2.16-1.92 (m); 1.80-1.54 (m); 1.26 (d); 0.91 (s); 0.1 (s)
중간체 72
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(2-(알릴옥시카르보닐아미노)피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 56 (0.33 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다 (0.165 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.8
IR: 1778 및 1724 (C=O) 1597 (C=C) cm-1
1H-NMR: 6.76 (s); 6.50 (s); 6.3 (d), 5.86 (ddt); 5.35 (d), 5.2 (d); 4.71 (m); 4.63 (m), 4.25 (dd); 4.22 (m); 3.93 (s); 3.28 (dd); 3.04 (m), 2.93 (m), 2.13 (m); 2.0 (m); 2.2 (m); 1.92 (m); 1.1-1.2 (m); 1.24 (d); 0.88 (s); 0.08 9s)
중간체 73
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(4-클로로-3-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 57 (0.49 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.150 g).
Tlc: CH-EA (8:2), Rf=0.84
IR: 1774 및 1778, 1729 (C=O); 1535 (NO20) cm-1
1H-NMR: 7.72 (d); 7.49 (d); 7.36 (dd); 6.43 (d); 5.85 (m); 5.4-5.16 (m); 4.75-4.58 (m); 4.26 (dd); 4.22 (m); 3.29 (dd); 3.05 (m); 2.86 (m); 2.2-1.9 (m); 1.6 (m); 1.23 (d); 0.88 (s); 0.08 (s)
중간체 74
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 58 (1.04 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.624 g).
Tlc: CH-EA 75:25, Rf=0.67
IR: 1776 및 1610 (C=O); 1709 (C=C) cm-1
1H-NMR: 7.78 (d); 7.72 (d); 7.40-7.27 (m); 7.20 9s); 6.67 (m); 5.87 (m); 5.33 (m); 5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.27 (dd); 4.25 (m); 3.38 (db); 3.30 (dd); 3.08 (m); 2.24 (m); 2.08 (m); 1.96 (m); 1.68 (m); 1.25 (d); 0.90 (s); 0.099 (s); 0.094 (s)
중간체 75
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-3-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 59 (1.04 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.535 g).
Tlc: CH-EA (75:25), Rf=0.69
IR: 1780 및 1722 (C=O) cm-1
1H-NMR: 7.86 (m); 7,45 (m); 7.38 (m); 7.29 (d); 6.63 (d); 5.85 (m); 5.32 (m); 5.13 (m); 4.75-4.60 (m); 4.28 (dd); 4.28 (m); 3.30 9dd); 3.09 (m); 2.29 (m); 2.19 (m); 2.0-1.9 (m); 1.7-1.5 (m); 1.25 (d); 0.90 (s); 0.098 (s); 0.089 (s)
중간체 76
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(4-(4'-피리드)티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 49 (1.17 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.485 g).
Tlc: DCM-아세톤 75:25, Rf=0.77
IR: 3385, 1772 및 1717 (C=O) cm-1
1H-NMR: 8.61 (dd) 7.58 (d); 7.45 (dd); 7.29 (m); 6.64 (d); 5.88 (m); 5.35 (m); 5.16 (m); 4.74 (m); 4.63 (m); 4.25 (dd); 4.23 (m); 3.28 (dd); 3.25 (m); 3.05 (m); 2.22 (m); 2.07 (m); 195 (m); 1.6-1.7 (m); 1.24 9d); 0.89 (s); 0.09 (s); 0.08 (s)
중간체 77
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(페닐메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
23℃, 질소 분위기 하에서 무수 THF (50 ㎖) 중 중간체 60 (0.60 g)의 교반된 용액에 빙 아세트산 (0.40 ㎖) 및 TBAF (THF 중 1M 용액 6.1 ㎖)를 첨가하였다. 24 시간 후 중탄산나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 EA (80 ㎖)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 혼합물을 EA (2 x 100 ㎖)로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 내지 1:9 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.25 g).
Tlc: CH-EA (2-8), Rf=0.70
IR: 1774 (C=O), 1720 (C=C) cm-1
1H-NMR: 7.4-7.2 (m); 6.51 (m); 5.9-5.8 (m); 5.32 (dd); 5.14 (dd); 4.76-4.60 (m); 4.32 (m); 4.22 (dd); 3.32 (dd); 3.14-3.0 (m); 2.2-1.5 (m); 1.33 (d)
제조예 77에 기재된 것과 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
중간체 78
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 64 (0.25 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.11 g).
Tlc: CH-EA (0:1), Rf=0.62
IR: 1778 (C=O) 1720 (C=O) cm-1
1H-NMR: 8.20 (m); 7.39 (m); 6.55 (d); 5.86 (m); 5.36-5.14 (m); 4.78-4.60 (m); 4.31 (dd); 4.26 (m); 3.35 (dd); 3.11 (m); 2.95 (m); 2.21 (m); 1.99 (m); 1.80-1.46 (m); 1.34 (d)
중간체 78A
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 63 (0.49 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.17 g).
Tlc: CH-EA (1:9), Rf=0.25
1H-NMR: 8.55 (dd); 7.13 (dd); 6.42 (m); 5.92-5.78 (m); 5.36-5.28 (m); 5.20-5.13 (m); 4.78-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.26 (m); 3.33 (dd); 3.16-3.04 (m); 3.02-2.92 (m); 2.24-2.10 (m); 2.04-1.94 (m); 1.80-1.52 (m); 1.33 (d)
중간체 79
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(2-메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
빙 아세트산 (1.2 ㎖) 및 TBAF (6.0 g)를 무수 THF (15 ㎖) 중 중간체 68 (0.685 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23℃, 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (200 ㎖)으로 희석하고 EA (3 x 150 ㎖)로 추출하고, 유기층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고 건조시키고 진공에서 농축한 후 플래쉬 크로마토그래피 (EA-아세톤 9:1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.270 g).
IR: 3396 (OH); 1772 및 1717 (C=O) cm-1
1H-NMR: 8.44 (d); 7.00 (s); 6.95 (d); 6.40 (d); 5.86 (m); 5.40-5.14 (m); 4.80-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m); 3.34 (dd); 3.09 (m); 2.98 (m); 2.55 9s); 2.16 (m); 1.98 (m); 1.80-1.48 (m); 1.34 (d)
중간체 79에 기재된 것과 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
중간체 80
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-[(2-클로로피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 70 (0.37 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 유리로 얻었다 (0.20 g).
Tlc: CH-EA (1:1); Rf=0.27
1H NMR: 8.34 (d); 7.18 (s); 7.06 (dd); 6.38 (d); 5.87 (m); 5.34 (m); 5.2 (m); 4.8-4.6 (m); 4.30 (dd); 4.26 (m); 3.34 (dd); 3.10 (m); 2.94 (m); 2.19 (m); 2.06-1.86 (m); 1.69 (d); 1.65-1.5 (m); 1.34 (d)
중간체 81
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-푸릴[3,2-c]피리딘)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 71 (0.17 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 유리로 얻었다 (0.085 g).
Tlc: EA; Rf=0.18
IR: 1776 및 1718 (C=O) cm-1
1H-NMR: 8.86 (d); 8.46(d); 7.38 (dd); 6.69 (d); 5.88 (m); 5.38-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.30 (dd); 4.27 (m); 3.58 (m); 3.35 (dd); 3.13 (m); 2.28 (m); 2.16-1.98 (m); 1.80-1.5 (m); 1.34 (d)
중간체 82
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-l1-옥소-4-[(E)-(2-(알릴옥시카르보닐아미노)피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 72 (0.164 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 발포체로 얻었다 (0.112 g).
Tlc: EA, Rf=0.8
IR: 3810, 1827, 1776, 1724
1H-NMR -CDCl3: 8.21 (d), 7.93 (m), 7.88 (s); 6.86 (dd), 6.44 (d), 5.8-6.0 (m); 5.38-5.18 (m); 4.8-4.6 (m); 4.3 (dd); 4.28 (m); 3.36 (dd); 3.16 (m); 3.04 (m), 3.21 (m); 1.95-2.01 (m); 1.78 (m); 1.3-1.7 (m), 1.34 (d)
중간체 83
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
빙 아세트산 (1.05 ㎖) 및 TBAF (5.4 g)를 무수 THF (13 ㎖) 중 중간체 67 (0.640 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃, 질소 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 ㎖) 및 염수 (2 x 50 ㎖)로 희석하고 건조시키고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (2:8 구배의 CH-EA에서 EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.270 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.18.
IR: 1784 및 1724 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 6.81 (s); 6.37 (d); 5.87 (m); 5.38-5.16 (m); 4.78-4.60 (m); 4.29 (dd); 4.26 (m); 3.33 (dd); 3.08 (m); 2.96 (m); 2.51 (m); 1.98 (m); 1.72-1.40 (m); 1.34 (d).
중간체 83에 기재된 것과 동일한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
중간체 84
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-[(벤조푸란-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 69 (0.998 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 유리로 얻었다 (0.070 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.38.
IR: 1774 및 1718 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7.52 (m); 7.44 (m); 7.32-7.18 (m); 6.65 (s); 6.38 (d); 5.87 (m); 5.38-5.12 (m); 4.82-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m); 3.65 (m); 3.35 (dd); 3.11 (m); 2.25 (m); 2.14-1.94 (m); 1.80-1.60 (m); 1.34 (d).
중간체 85
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 74 (0.600 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.241 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.29.
IR: 3431 (OH); 1770 및 1718 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7.78 (m); 7.72 (m); 7.31 (m); 7.20 (s); 6.68 (d); 5.85 (m); 5.38-5.10 (m); 4.80-4.60 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m); 3.38 (m); 3.34 (dd); 3.11 (m); 2.23 (m); 2.14-1.94 (m); 1.78-1.50 (m); 1.34 (d).
중간체 86
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-3-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 75 (0.503 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.09 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.34.
IR: 1772 및 1717 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7.87 (dd); 7.78 (dd); 7.40 (m); 7.31 (s); 6.66 (s); 5.88 (m); 5.33 (m; 5.15 (m); 4.80-4.60 (m); 4.34 (dd); 4.29 (m); 3.37 (m); 3.14 (m); 3.02 (m); 2.20 (m); 2.04-1.96 (m); 1.75-1.60 (m); 1.36 (d).
중간체 87
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-[4-(4'-피리딜)티오펜-2-일]메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 76 (0.47 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.303 g).
Tlc: DCM-아세톤 (1:1), Rf=0.40.
IR: 3692, 3605 (OH); 1776 및 1717 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8.61 (m); 7.59 (d); 7.45 (m); 7.31 (m); 6.66 (d); 5.88 (m); 5.34 (m); 5.17 (m); 4.76 (m); 4.63 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m); 3.34 (dd); 3.26 (dd); 3.09 (m); 2.22 (m); 2.10-1.95 (m); 1.77-1.5 (m); 1.34 (d).
중간체 88
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(4-클로로-3-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
NMP (2 ㎖) 중 중간체 73 (0.15 g)의 용액에 DIPE-HF (0.50 g)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 24 시간 동안 40℃까지 가온시켰다. 혼합물을 EE (50 ㎖)로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 물 (2 x 50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 희석하고 건조시키고 농축시킨 후 플래쉬 크로마토그래피 (8:2 내지 1:1 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.21.
IR: 1776 및 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7.73 (d); 7.5 (d); 7.37 (dd); 6.45 (d); 5.87 (m); 5.4-5.2 (m); 5.34 (m); 4.8-4.6 (m); 4.3 (dd); 4.26 (m); 3.34 (dd); 3.09 (m); 2.88 (m); 2.2 (m); 2.-1.4 (m); 1.71 (d); 1.33 (d).
중간체 89
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(4-(4'-피리딜)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 61 (0.40 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.12 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.26.
IR: 1778 (C=O), 1720 (C=O), 1601 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8.68 (d); 7.80 (d); 7.68 (s); 6.68 (d); 5.90 (m); 5.36 (m); 5.18 (m); 4.80 (m); 4.64 (m); 4.33 (dd); 4.28 (m); 4.04 (m); 3.38 (dd); 3.17 (m); 2.25 (m); 2.15 (m); 2.03 (m); 1.8-1.6 (m); 1.34 (d).
중간체 90
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(벤조티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 62 (0.27 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.036 g).
융점 175 내지 177℃. Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.38.
IR: 3443 (OH); 1759 (C=O), 1728 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 8.02 (d); 7.88 (d); 7.48 (m); 7.38 (m); 6.72 (d); 5.87 (m); 5.34 (m); 5.15 (m); 4.78 (m); 4.64 (m); 4.33 (dd); 4.29 (m); 4.00 (m); 3.38 (dd); 3.19 (m); 2.27 (m); 2.13 (m); 2.03 (m); 1.75 (m); 1.70 (m); 1.35 (d).
중간체 91
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(4-페닐티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 65 (0.82 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.13 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.32.
IR: 1776 (C=O), 1720 (C=O) cm-1.
1H-NMR: 7.93 (m); 7.47-7.36 (s+m); 6.68 (d); 5.90 (m); 5.40-5.16 (m); 4.84-4.60 (m); 4.32 (dd); 4.29 (m); 4.07 (m); 3.37 (dd); 3.16 (m); 2.25 (m); 2.18-1.98 (m); 1.74 (m); 1.35 (d).
중간체 92
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(3-(4'-피리딜)페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 66 (0.66 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.31 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.26.
IR: 1778 (C=O), 1720 (C=O), 1601 (C=C) cm-1.
1H-NMR: 8.68 (d); 7.80 (d); 7.68 (s); 6.68 (d); 5.90 (m); 5.36 (m); 5.18 (m); 4.80 (m); 4.64 (m); 4.33 (dd); 4.28 (m); 4.04 (m); 3.38 (dd); 3.17 (m); 2.25 (m); 2.15 (m); 2.03 (m); 1.8-1.6 (m); 1.34 (d).
중간체 93
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(4-(1'-(카르바모일메틸)피리디늄-4'-일 요오다이드)티아졸-2일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
무수 MeCN (4 ㎖) 중 중간체 89 (0.05 g) 및 2-요오도아세트아미드 (0.2 g)의 교반된 용액을 밀봉된 용기에서 50℃까지 6 시간 동안 가온시킨 후 침전물이 형성될 때까지 EE (20 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3 회 원심분리하고 상층액을 따라 버리고 잔여 고체를 EA로 매번 세척한 후 고체를 진공에서 농축하여 조 표제 화합물로서 황색 고체 (0.06 g)을 얻고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
IR: (뉴졸) 1790, 1697, 1676 cm-1.
1H-NMR (아세톤 d6): 9.15 (8H, d), 8.94 (1H, s); 8.79 (2H, d), 7.77 (1H, bs); 7.10 (1H, bs), 6.76 (1H, d); 5.92 (1H, m), 5.75 (2H, s); 5.38 (1H, m); 5.14 (1H, m), 4.75-4.6 (2H, m); 4.41 (1H, dd), 4.25 (1H, d); 4.19 (1H, m); 4.06 (1H, m); 3.50 (1H, dd); 3.29 (1H, m); 2.33 (1H, m); 2.15 (1H, m); 2.0 (1H, m); 1.4 (2H, m); 1.27 (3H, d).
중간체 94
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-[(E)-(N-(카르바모일메틸)-2-푸릴[3,2-c]피리디늄요오다이드)티아졸-2일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
무수 MeCN (4 ㎖) 중 중간체 81 (0.05 g) 및 2-요오도아세트아미드 (0.11 g)의 교반된 용액을 밀봉된 용기에서 50℃까지 6 시간 동안 가온시킨 후 침전물이 형성될 때까지 EE (20 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3 회 원심분리하고 상층액을 따라 버리고 잔여 고체를 EA로 각각 세척한 후 고체를 진공에서 농축하여 조 표제 화합물로서 황색 고체 (0.04 g)을 얻었다.
IR: (뉴졸) 3200-3400 (OH, NH); 1777, 1721, 1678 (C=O) cm-1.
1H-NMR (DMSO): 9.33 (s), 8.80 (dd); 8.38 (d), 7.99 (s); 7.69 (s), 7.41 (s); 6.51 (d); 5.81 (d); 5.41 (s); 5.29 (da); 5.10 (d), 5.08 (d); 4.67 (m); 4.56 (m), 4.28 (dd); 3.99 (s); 3.46 (dd); 3.41 (m); 3.21 (m); 2.31 (m); 2.02 (m); 1.85 (1m); 1.75-1.6 (m); 1.10 (d).
중간체 95
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-l1-옥소-4-(1'-(카르바모일메틸)피리디늄-4'-일요오다이드)티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
MeCN (2 ㎖) 중 요오도아세트라미드 (0.209 g)의 용액을 MeCN (6 ㎖) 중 중간체 87 (0.097 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 2 시간 동안 50℃까지 가열한 후 요오도아세트아미드 (0.095 g)을 더 첨가하고, 2 시간 동안 계속 가열한 후, 요오도아세트아미드 (0.030 g)을 더 첨가하였다. 0.5 시간 후, 혼합물을 냉각하고 황색 고체가 생성될 때까지 EE (20 ㎖)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2 회 원심분리하고 EA로 세척한 후 고 진공하에서 건조시킨 후 조 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.131 g).
1H-NMR: 8.91 (d); 8.73 (s); 8.47 (d); 8.01 (s); 7.88 (s); 7.70 (s); 6.59 (s); 5.82 (m); 5.31 (m); 5.30 (s); 5.11 (m); 5.09 (d); 4.66 (m); 4.57 (m); 4.27 (dd); 4.00 (m); 3.42 ddm); 3.15 (m); 3.13 (m); 2.21 (m); 2.00-1.87 (m); 1.55-1.7 (m); 1.12 (d).
중간체 96
N-알릴카르보닐-4-피페리딘카르복실산
무수 DCM (30 ㎖) 중 4-피페리디닐카르복실산 (25 g)의 용액에 NaOH 2N (207 ㎖)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0 내지 5℃까지 가온시키고, DCM (10 ㎖) 중 알릴클로로포르메이트 (22 ㎖)의 용액을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0 내지 5 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시킨 후 NaOH 2N (40 ㎖)을 첨가하고 유기상을 분리하였다. 수상을 DCM으로 세척한 후 진한 H2SO4(10 ㎖)로 pH 2로 산성화하고 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다 (39.5 g).
IR: 1730 cm-1
1H-NMR (CDCL3): 10.5 (bs); 5.99 (m); 5.2 (m); 4.6 (m); 4.05 (m); 3.00 (m); 2.50 (m); 1.85 (m); 1.60 (m).
중간체 97
N-알릴옥시카르보닐-4-(브로모아세틸)피페리딘
무수 DCM (90 ㎖) 중 중간체 96의 용액에 몇 방우르이 무수 DMF를 첨가한 후 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (7.8 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 무수 THF (150 ㎖) 중에 용해시키고 0 ℃까지 냉각시키고 (트리메틸실릴)디아조메㎏㎖ (59 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고 포화된 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 농축시킨 후 디에틸 에테르로 희석하고 0 ℃까지 냉각시키고 HBr (8.2 ㎖)중 33%의 아세트산 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후 디에틸 에테르로 희석하고 NaHCO3, 염수로 세척하고, 용매를 진공에서 세척하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH/EA 4/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 얻었다 (11 g).
IR: 1699 cm-1
1H-NMR (CDCl3): 5.99 (m); 5.30 (m); 4.68 (m); 4.4 (m); 4.0 (s); 2.90 (m); 1.90 (m); 1.55 (m)
중간체 98
디에톡시아세트아미드
0 ℃에서 무수 THF (100 ㎖) 중 과황화인 (27 g)의 현탁액에 세게 교반시키면서 Na2CO3(13 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안, 실온에서 70 시간 동안 교반시킨 후 디에톡시아세트아미드 (6 g)을 첨가하고 실온에서 70 시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서 반응물을 EA로 희석하고 10% Na3PO4, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EE/PE 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (4.44 g).
1H-NMR (CDCl3): 7.9-7.6 (bs); 5.05 (s); 3.8-3.6 (m); 1.2-1.4 (m).
중간체 99
2-(디에톡시메틸)-4-[4'-(N-알릴옥시카르보닐)피페리디닐]티아졸
중간체 97 (11 g) 및 중간체 98 (6.2 g)을 무수 에탄올에 용해시키고 50℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 Et2O로 세척하고, NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EE/PE 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 얻었다 (12.2 g).
IR: 1688 cm-1
1H-NMR (CDCl3): 6.89 (s); 5.94 (m); 5.66 (s); 5.4-5.18 (m); 4.60 (m); 4.26 (m); 3.75-3.6 (m); 2.93.
중간체 100
2-(포르밀)-4-[4'-(N-알릴옥시카르보닐)피페리디닐]티아졸
무수 DCM (3 ㎖) 중 중간체 99의 용액에 포름산 (93 ㎖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 진공에서 제거한 후 Et2O (2 회)를 첨가하고 미량의 포름산을 제거하였다. 표제 화합물을 오일로 얻었다 (160 ㎎).
IR: 1691 cm-1
1H-NMR (CDCl3): 9.97 (d); 7.36 (t); 5.96 (m); 5.4-5.18 (m); 4.60 (m); 4.32 (m); 3.0 (m); 2.11 (m); 1.74 (m).
중간체 101
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-4[4″(N-알리옥시카르보닐피페리딘-4-일)티아졸-2-일]-(p-톨루엔술포닐옥시)메틸]-l'-옥소-시클로헥스-6'-일l아제티딘-2-온
무수 THF (13 ㎖) 중 중간체 18 (1.6 g)의 용액을 무수 THF (10 ㎖) 중 LHMDS (헥산 중 1M 용액 5.12 ㎖)의 교반된 용액에 적가하고, 질소 분위기 하에서, -78 ℃에서 유지시켰다. -60 ℃에 이를 때까지 (약 0.5 시간) 혼합물을 교반시키고 -78 ℃까지 냉각시키고 이 시점에서 무수 THF (10 ㎖) 중 중간체 100 (1.5 g)의 용액을 적가하였다. 온도가 -60 ℃에 이를 때까지 반응 혼합물을 교반시킨 후 10 분에 걸쳐 캐뉼러를 통해 무수 THF (14 ㎖) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.33 g)의 교반된 용액으로 옮겼다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 더 교반시킨 후 포화된 중탄산나트륨 용액 (150 ㎖)에 부어 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EA (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6:4 내지 4:6 구배의 CH/EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (1.97 g)를 얻고 더 이상의 특성화 및 정제 없이 다음 단계에 사용하였다..
중간체 102
(3S,4R)-l-[(아릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]--3-[(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(6'R)-2'-{(E)-[4″(N-알릴옥시카르보닐 피페리딘-4-일)티아졸-2″-일]-메틸렌)-l'-옥소-시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온
23 ℃, 질소 분위기 하에서 무수 DCM (75 ㎖) 중 중간체 101 (1.97 g)의 용액에 무수 DCM (5 ㎖) 중 100℃까지 가온시키고 1.5 시간 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH/EA 4/6로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 (1.23 g)로 얻고 더 이상의특서와 및 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 103
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸l-11-oxo-4-{(E)-[4'(N-알릴옥시카르보닐피페리딘-4-일)티아졸-2'-일l-메틸렌)-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 (100 ㎖) 중 중간체 102 (1.239 g)의 용애을 100℃까지 가온시키고 1.5 시간 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH/EA 1/1로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로 얻었다 (0.48 g).
1H-NMR (CDCl3): 6.85 (s); 6.61 (d); 5.95-5.86 (ddt); 5.32-5.31 (dq); 5.21-5.14 (dq); 4.74 (m); 4.64-4.58 (m); 4.27 (bs); 4.25 (dd); 4.22 (m); 3.79 (m); 3.29 (dd); 3.07 (m); 2.93 (m); 2.16 (m); 2.08 (m); 2.05 (m); 1.94 (m); 1.68 (m); 1.66 (m); 1.64 (m); 1.24 (d); 0.89 (s); 0.08 (s+s).
중간체 104
알릴(8S,9R,IOS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4{(E)-[4'(N-알릴옥시카르보닐피페리딘-4-일)티아졸-2'-일]-메틸렌}-트리시클로-[7,2,0,O3.8]-온데-2-센-2-카르복실레이트
빙초산 (0.60 ㎖) 및 TBAF·3H2O (3.10 g) 각각을 0 ℃에서 냉각된 THF (15 ㎖) 중 중간체 103 (0.47 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 온도를 23 ℃까지 상승시키고 혼합물을 질소 분위기 하에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EA (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 희석하고, 건조시키고 진공에서 농축한 후 플래쉬크로마토그래피 (CH/EA 8/2)로 정제하여 표제 화합물로서 황색 발포체를 얻었다 (0.23 g).
1H-NMR (CDCl3): 6.86 (s); 6.23 (d); 5.95-5.86 (ddt); 5.32-5.31 (m); 5.21-5.15 (m); 4.77 (m); 4.64-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.25 (m); 4.2-4.3 (m); 3.81 (m); 3.34 (dd); 3.12 (m); 2.93 (m); 2.2-1.95 (m); 2.05 (m); 1.75-1.5 (m); 1.66 (m); 1.33 (d);
중간체 105
(3-S,4R)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-{(3'R)-[4'-옥소-테트라티오피란-3'-일]}아제티딘-2-온
-30 ℃, 질소 분위기 하에서 헥산 (84.7 ㎖)중 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 THF (100 ㎖) 중 디이소프로필아민 (19.01 ㎖)의 교반된 용액을 적가하였다. 10 분 후 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고 THF (130 ㎖) 중 [3R(1'R,4R)]-4-아세톡시--3-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아제티딘-2-온 용액을 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 더 교반시켰다. 혼합물을 염화암모늄 (150 ㎖)의 포화 용액에 부어 반응을 켄칭시켰다. 유기층을 EA (50 ㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬크로마토그래피 (1:1 내지 4:6 구배의 CH-EA)로 정제하여 표제 화합물로서 백색 발포체를 얻었다 (4.68 g).
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.26.
IR: 3414 (N-H); 1759, 1709 (C=O).
1H-NMR: 5.80 (bs); 4.20 (m); 4.10 (m); 2.90-2.70 (m); 1.20 (d); 0.90 (s); 0.08 (s+s).
중간체 106
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)카르보닐]-3-[(lR)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4{(3'R)-[4'-옥소-테트라히드로티오피란-3'-일]}아제티딘-2-온
0 ℃, 질소 분위기 하에서 알릴옥시클로라이드 (1.51 g)를 DCM (40 ㎖) 중 TEA (4.56 ㎖)의 교반된 용액을 적가하였다. 2 분 후, DCM (65 ㎖) 중 중간체 105 (4.68 g)의 용액을 온도를 0 ℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 20 분 더 교반시킨 후 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)에 부어 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EE (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매르 감압하에서 증발시켜 조 생성물인 표제 화합물을 백색 고체 (6.63 g)로 얻고 더 이상의 특성화 및 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Tlc: CH-EA (1:1), Rf=0.51.
중간체 107
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(3'R)-4'옥소-테트라히드로피란-3'-일]아제티딘-2-온
실온, 질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 (27 ㎖) 중 중간체 106 (6.63 g)의 교반된 용액에 TPP (14.3 g)를 적가하였다. 이어서 무수 톨루엔 (5 ㎖) 중 디에톡시메톡시에틸포스파이트 (2.66 ㎖, 80% 순도)의 용액을 플래쉬 크로마토그래피 (8:2 내지 6:4 구배의 CH-EA롤 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물로 백색 발포체 (4.54 g)를 얻고 더 이상의 임의의 특성화 없이 다음 단계에 사용하였다.
Tlc: CH-EA (4:6), Rf=0.39.
중간체 108
(3S,4R)-l-[(알릴옥시카르보닐)트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(5'R)-3'-[(4-피리딜)(p-톨루엔술포닐)메틸]-4'-옥소-테트라히드로티오피란-5'-일]아제티딘-2-온
무수 THF (20 ㎖) 중 중간체 107 (2.20 g)의 용액을 무수 THF (15 ㎖) 중 LHMDS (헥산 중 1M 용액 6.80 ㎖)의 교반된 용액에 적가하고, 질소 분위기 하에서, -78 ℃에서 유지시켰다. -60 ℃에 이를 때까지 (약 0.5 시간) 혼합물을 교반시키고 -78 ℃까지 냉각시키고 이 시점에서 무수 THF (8 ㎖) 중 4-피리딘카르복스알데히드 (1.25 g)의 용액을 적가하였다. 온도가 -60 ℃에 이를 때까지 반응 혼합물을 교반시킨 후 10 분에 걸쳐 캐뉼러를 통해 무수 THF (35 ㎖) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.25 g)의 교반된 용액으로 옮겼다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 더 교반시킨 후 포화된 중탄산나트륨 용액 (100 ㎖)에 부어 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 EA (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6:4 내지 3:7 구배의 CH/EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (2.14 g)를 얻고 더 이상의 어떠한 특성화 없이 다음 단계에 사용하였다.
Tlc: CH-EA (4:6), Rf=0.21, 0.23.
중간체 109
(3S,4R)-1-[(알릴옥시카르보닐)(트리페닐포스포라닐리덴)메틸]-3-[(lR)-1-(t-
부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(5'R)-3'-[(E)-(4-피리딜)메틸렌]-4'-옥소-테트라히드로피란-5'-일]아제티딘-2-온
23 ℃, 질소 분위기 하에서 활성화된 분자체 존재하에서 무수 DCM (80 ㎖) 중 중간체 108 (2.05 g)의 교반된 용액에 무수 DCM (5 ㎖) 중 DBU (0,35 ㎖)의 용액을 3 분에 걸쳐 걸쳐 적가하였다. 15 분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 포화된 염화암노늄 수용액 (100 ㎖)에 붓고 EA (3 X 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 내지 3:7 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (1.19 g)로 얻고, 어떠한 추가의 특성화 없이 다음 단계에 사용하였다.
Tlc: CH-EA (4:6), Rf=0.22.
중간체 110
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-6-티아-11-옥소-4-[(E)-(4-피리딜)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
질소 분위기 하에서 무수 톨루엔 (80 ㎖) 중 중간체 (1.19 g)의 요액을 100 ℃까지 가열시킨 후 유기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 내지 4:6 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 (0.64 g)로 얻었다 (0.64 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf=0.38.
IR: 1780 (C=O), 1724 (C=O).
1H-NMR: 8.60 (d); 7.14 (d); 6.42 (s); 5.89 (m); 5.36 (m); 4.73 (m); 4.66 (m); 4.32 (dd); 4.25 (m); 3.64 (d); 3.58 (m); 3.40 (d); 3.32 (dd); 3.01 (t); 2.70 (dd); 1.26 (d); 0.90 (s); 0.10 (s).
중간체 111
알릴(8s,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-6-티아-1 1-옥소-4-[(E)-(4-
피리딜)메틸렌-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
0 ℃에서 빙초산 (0.58 ㎖) 및 TBAF (2.57 g) 각각을 THF (8 ㎖) 중 중간체 110 (0.35 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 온도를 23 ℃까지 상승시키고 혼합물을 질소 분위기 하에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 수용액 (10 ㎖) 및 EA (50 ㎖)로 희석하였다. 육층을 진한 중탄산나트륨 (3 x 50 ㎖)으로 세척하고 진공에서 농축한 후 (3:7 내지 1:9 구배의 CH-EA로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체 (0.18 g)로 얻었다 (0.18 g).
Tlc: CH-EA (2:8), Rf= 0.15
IR: 1782, 1722 (C=O).
1H-NMR: 8.60 (d); 7.14 (d); 6.42 (s), 5.88 (m); 5.35 (dq); 5.22 (dq); 4.75 (m); 4.65 (m); 4.35 (dd); 4.27 (m); 3.64 (dd); 3.61 (m); 3.39 (dd); 3.36 (dd); 3.00 (t); 2.76 (m); 1.35 (d).
중간체 112
1-트리메틸실릴옥시-2-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]시클로헥산
실온에서 트리에틸아민 (2.13 ℓ)을 아세토니트릴 (6.06 ℓ) 중 2-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]시클로헥사논 트리플루오아세트산염 (758 g)의 현탁액에 첨가하여 완전히 용해시켰다. 이어서 트리메틸실릴클로라이드 (0.95 ℓ)를 15 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 30 분 동안 교반시키고, 10 ℃까지 냉각시ㅋ고 에틸 아세테이트 (9 ℓ) 및 NaHCO3(5%, 3.64 ℓ)를 함유하는 비이커에 교반시키면서 부었다. 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 4 ℃에서 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 에틸 아세테이트 중 용액으로 얻었다 (1.29 ℓ).
중간체 113
(3S,4R)-3-[(R)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-2'-(S)-6'[(E)-(피리드-4-
일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥실) 아제티딘-2-온 및 (3S,4R)-3-[(R)-l-(t-부틸디메티실릴옥시)에틸]-4-[(R)-2'-[(R)-6'[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥실]아제티딘-2-온 및 L-타르타르산염.
에틸 아세테이트 (1.29 ℓ) 중 중간체 112의 용액을 아세토니트릴 (5.87 ℓ) 중 (3S,4R)-4-아세톡시-3(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)-에틸-2-아제티돈 (720 g)에 첨가하였다. 용액을 -15 ℃까지 냉각시키고 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.455 ℓ)를 30 분에 걸쳐 첨가하고 온도를 2 ℃ 이하로 유지시켰다. 이어서 트리메틸실릴 트리플레이트 (0.455 ℓ)를 2 시간에 걸쳐 더 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 차가운 NaHCO3(4.9 ℓ) 및 에틸 아세테이트 (8.6 ℓ)의 혼합물에 부었다. 유기층을 포화 NaHCO3(3.8 ℓ), 물 (3 x 3.8 ℓ) 및 염수 (2 x 3.8 ℓ)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 4 ℃, 진공에서 농축시켰다. 이어서 이소프로필 알콜 (2.58 ℓ) 및 L(+)-타르타르산 (190 g)을 농축물에 첨가하였다. 생성된 용액을 75 ℃까지 가온시키고 1 시간 동안 교반시킨 후 2 ℃까지 1 시간 동안 냉각시켰다. 생성된 황색 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 (1.63 ℓ)로 세척하여 L-타르타르산염 형태의 표제 화합물을 생성물로 얻었다 (711 g).
NaHCO3(5%, 900 ㎖)의 수용액을 에틸 아세테이트 (900 ㎖) 중 L-타르타르산염 (180 g)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후 2개의 상을 분리하고 유기층을 5% NaHCO3용액 (450 ㎖) 및 물 (450 ㎖)로 세척하고, 셀라이트로 여과하고 증발시켜 유기 염기 형태의 표제 화합물을 얻었다 (150 g).
중간체 114
(3S,4R)-3[(R)-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]4-[(R)-2'-[(S)-6'-(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥실] 아제티딘-2-온
방법 A
실온에서 20 분에 걸쳐 메탄올 (42 ㎖) 중 옥삼산 (800 ㎎)의 용액을 이소프로판올 (21 ㎖) 중 중간체 113 (유리 염기)의 용액에 첨가하였다. 5 분 동안 교반시킨 후, 메탄올을 진공 하에서 (T〈25 ℃) 제거하고 잔류 현탁액을 0 ℃까지 냉각시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 차가운 이소프로판올 (2 ㎖)로 세척하여 투명한 용액을 얻고, 에틸 아세테이트 (42 ㎖)로 희석하고 5% 중탄산 수용액 (2 X 21 ㎖), 염수 (21 ㎖)로 추출하고, 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (2 g).
방법 B
메탄올 (1 ㎖) 중 옥살산 (126 ㎎)의 용액을 실온에서 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 중 중간체 113 (유기 염기) (420 ㎎)의 용액에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 5 분 동안 교반시킨 후 메탄올을 진공 하에서 (T〈25 ℃) 제거하고 잔류 현탁액을 0 ℃까지 냉각시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 에틸 아세테이트 (2 x 1 ㎖)로 희석하고 5% 중탄산 수용액 (2 X 1 ㎖), 염수 (1 ㎖)로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (170 ㎎).
중간체 115
(3S,4R)-l[(알릴옥시알릴)-3-R-l-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2'R,6'S)-6'[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥실]아제티딘-2-온
옥살릴 클로라이드 (3 ㎖, 2.2 당량) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖)의 혼합물을 30 ℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 ㎖) 중 중간체 114 (6 g)의 용액으로 처리하고 디이소프로필에틸아민 (10.5 ㎖, 4.2 당량)을 40 분에 걸쳐 -30 내지 -40 ℃에서 적가하였다. -30 ℃에서 20 분 동안 더 교반시켜 출발 물질을 완전히 소비하였다. 알릴 알콜 (7.5 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 -30 ℃에서 5 분 동안 교반시켰다. 포화된 중탄산나트륨 (30 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 상을 분리하고 유기물을 50% 포화된 염화나트륨 용액 (30 ㎖), 포화된 염화나트륨 용액 (30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 갈색/오렌지색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트 (7.5 ㎖) 중에 현탁시키고 빙조에서 냉각돈 이소-옥탄 (30 ㎖)을 30 분에 걸쳐 적가하고 생성된 현탁액을 5 ℃에서 45 분 더 유지시켰다. 현탁액을 여과시키고 생성물을 이소-옥탄 (30 ㎖)로 세척하고 실온에서, 진공에서 1 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 흐린 황색 결정성 고체를 얻었다 (3.5 g).
중간체 116
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-11-옥소-4[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 115 (3.5 g)를 톨루엔 (35 ㎖) 중에 용해시키고 디에톡시메틸포스핀 (2.2 ㎖, 1 당량)으로 처리하여 어두운 색의 용액을 생성시켰다. 실온에서 1 시간 후에 용액은 붉은 색이 뚜렷해졌다. 용액을 70 ℃까지 가온시키고 3 시간 동안 유지시킨 후 30 ℃까지 냉각시키고 염화나트륨 용액 (포화된 30 % 용액 35 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 5 분 동안 세게 교반시키고 상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기상을 포화된 염화나트륨 용액 (2 x 25 ㎖)로 세척하고 건조((MgSO4)시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 크로마토그래피 (디클로로메탄에 이어 디클로로메탄:에틸 아세테이트 3:1)시켜 황색 발포체를 얻고 t-부틸 메틸 에테르 (1 ㎖)에 용해시키고 빙조에서 냉각시켜 결정화를 개시하였다. 이소-옥탄 (10 ㎖)을 적가하고 배치를 5 ℃에 60 분 더 유지시킨 후 여과시키고 고체를 이소-옥탄 (5 ㎖)으로 세척하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 얻었다.
중간체 117
알릴(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 116 (2.6 g)을 N-메틸 피롤리돈 (5 ㎖)에 용해시키고 디이소프로ㅍ에틸아민 HF 착물 (3.3 ㎖, 과량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 유지시킨 후 포화된 중탄산나트륨 (50 ㎖)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 염화나트륨 용액 (40%, 포화됨, 50 ㎖)으로 세척하고, 건조((MgSO4)시키고 증발시켜 표제 화합물을 흐린 황색 발포체를 얻었다 (1.4 g)
발포체 (0.06 g) 일부를 이소프로판올 (0.18 ㎖) 중에 용해시키고 디이소프로필 에테르 (1.8 ㎖)을 30 분에 걸쳐 첨가하고 정 씨드를 첨가하여 탁한 용액을 얻었다. 결정성 현탁액을 0 ℃까지 냉각시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과 단리시키고 고체를 디이소프로필 에테르 (2 x 0.2 ㎖)로 세척하여 표제 화합물을 결정성 고체로 얻었다 (0.036 g).
중간체 118
(3S,4R)-l-[(플루오레닐메틸옥살릴)-3R-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-(2-R,6'S)-6'-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-l'-옥소시클로헥실]아제티딘-2-온.
0 ℃에서 중간체 114 (1 g)을 디클로로메탄 (4 ㎖) 중에 용해시키고 디이소프필에틸아민 (1.26 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄 (4 ㎖) 중 플루오레닐메틸옥살릴 클로라이드를 1 분에 걸쳐 첨가하고 온도를 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 유지하였다. 10 분 후 반응을 종결시켰다 (HPLC). 유기상을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석한 후 NaHCO32.55%, NH4Cl 10% (20 ㎖), 물 (20 ㎖), 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 실온에서 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 발포체로서 얻고 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 119
플루오레닐메틸(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-11-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
실온에서 중간체 18을 톨루엔 (13 ㎖) 중에 용해시키고 (EtO)2PMe (1.1 ㎖)을 첨가하였다. 60 분 후 용액을 70 ℃까지 가열시키고 3.5 시간에 걸쳐 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시켯다. 물 (20 ㎖)을 첨가하고 유기상을 분리한 후 NaHCO35% (20 ㎖, NH4Cl 10% (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고 건조 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 갈색 발포체/고체를 얻은 후 t-부틸메틸 에테르 (6 ㎖)르 첨가하고 환류에서 가열하여 현탁액을 얻었다. 이어서 이소프로필에테르 (4 ㎖)을 처가하고 현탁액을 약 1 분 내에 0 ℃까지 서서히 냉각한 후 현탁액을 여과하고, t-부틸메틸에테르 (1 ㎖)/이소프로필에테르 (3 ㎖) (2회)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (575 ㎎).
중간체 120
플루오레닐메틸(8S,9R,1OS, 12R)-l-아자-10-)1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 119 (7.34 g)을 N-메틸피롤리딘 (7.34 ㎖)에 현탁시키고 디이소프로필에틸아민 HF 착물 (9.2 ㎖,과량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 (18 시간) 실온에서 유지시킨 후 포화된 중탄산나트륨 (370 ㎖)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 370 ㎖)로 추출하고 합해진 유기물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (2 x 370 ㎖), 물 (370 + 185 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 오렌지색 발포체를 얻었다. 이것을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산에 이어 9/1)하여 표제 화합물을 흐린 황색 발포체로 얻었다 (4.26 g).
실시예 1
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-페닐메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
23 ℃, 질소 분위기 하에서 무수 THF (3 ㎖) 중 중간체 77 (0.05 g) 및 TPP (0.002 g)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.008 g)을 첨가한 후 EA (0.24 ㎖) 중 니트륨 2-에틸헥사노에이트의 0.5 M 용액을 첨가하였다. 0.25 시간 후 침전물이 형성될 때가지 PE (6 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 원심분리하고 생층액을 따라 버리고 잔여 고체를 EE로 각각 세퍽한 후 고체를 진공에서 농축한 후 조 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.026 g).
IR: 3445-3364(OH), 1780(C=O), 1618-1595(C=O, C=C) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 7.30-7.10(m); 6.27(m); 4.13(dd); 4.08(m); 3.40(dd); 2.93(m); 2.75(m); 2.04(m); 1.84-1.70(m): 1.50-1.00(m); 1.10(d).
실시예 2
(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(1'-(카르바모일메틸)피리듐-4'-일)티아졸]-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
23℃, 질소 분위기 하에서 무수 THF (3 ㎖) 중 중간체 93 (0.05 g) 및 TPP (0.002 g)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.008 g)을 첨가한 후 EA (0.24 ㎖) 중 니트륨 2-에틸헥사노에이트의 0.5 M 용액을 첨가하였다. 0.25 시간 후 침전물이 형성될 때가지 PE (6 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3회 원심분리하고 상층액을 따라 버리고 잔여 고체를 EE로 매번 세척한 후 고체를 진공에서 농축한 후 조 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (0.018 g.
IR:(뉴졸) 1760, 1695 ㎝-1
1H-NMR(D2O): 8.63(2H, d); 8.44(1H, s), 8.35(2H, d); 6.54(1H, s0; 5.35(2H, s), 4.22(1H, dd); 4.15(1H, m0; 3.52(1H, m); 3.40(1H, m0; 3.10(1H, m); 2.20(1H, m); 1.99(1H, m); 1.88(1H, m); 1.64-1.5(2H, m); 1.16(3H, d).
실시예 1에 기재된 일반적 방법으로 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 3
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(4'-
피리딜)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 89 (0.10 g)으로부터 출발하여 조 생성물을 얻은 후 제조용 HPLC (유동상:MeCN-물 9:1 내지 1:1)로 정제한 후 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.05 g).
IR: 1738(C=O), 1587(C=C) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 8.45(d); 7.94(s); 7.73(d); 6.52(d); 4.21(dd); 4.14(m); 3.51(dd); 3.35(m); 3.08(m); 2.18(m); 2.00(m); 1.88(m); 1.55-1.1(m); 1.16(d).
실시예 4
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 90 (0.032 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.008 g).
IR: 1753(C=O), 1585(C=C, C=O) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 7.86(d); 7.81(d); 7.42(m); 7.32(m); 6.53(m); 4.18(dd); 4.10(m); 3.48(m); 3.33(m); 3.07(m); 2.18(m); 1.94(m); 1.84(m); 1.51(m); 1.12(d).
실시예 5
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(4'- (피페리딘-4-일)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 78A (0.032 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.008 g).
1H-NMR(D2O): 8.30(d); 7.19(d); 6.24(m); 4.15(dd); 4.10(m); 3.44(dd); 3.04-2.90(m); 2.84-2.72(m); 2.20-2.02(m); 1.90-1.74(m); 1.54-1.20(m); 1.12(d).
실시예 6
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 78 (0.056 g)으로부터 출발하여 조 생성물을 얻은 후 제조용 HPLC (유동상; MeCN-물, 9:1 내지 15:85)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.044 g).
IR: 3329(OH), 1761(C=O) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 8.06(d); 7.36(d); 6.34(d); 4.16(dd); 4.10(m); 3.44(dd); 2.97(m); 2.76(m); 2.10(m); 1.81(m); 1.41(m); 1.12(d).
실시예 7
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-페닐티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 91 (0.030 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로 얻었다 (0.015 g).
IR(뉴졸): 3410(OH), 1770(C=O), 1591(C=O, C=C) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 7.77-7.67(m+s); 7.41-7.33 (m+m); 6.53 (d); 4.21 (dd); 4.14 (m); 3.50 (dd); 3.34 (m); 2.17 (m); 1.98-1.86(m); 1.54(m); 1.16(d).
실시예 8
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3-(4'-
피리딜)페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 92 (0.05 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.032 g).
IR(뉴졸): 1738(C=O), 1587(C=C) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 8.45(d); 7.94(s); 7.73(d); 6.52(d); 4.21(dd); 4.14(m); 3.51(dd); 3.35(m); 3.08(m); 2.18(m); 2.00(m); 1.88(m); 1.55-1.1(m); 1.16(d).
실시예 9
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 83 (0.10 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (0.092 g).
IR: 3385(OH), 1759(C=O) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 6.94(s); 6.20(d); 4.18(dd; 4.13(m); 3.47(dd); 2.969(m); 2.79(m); 2.35(m); 2.09(m); 1.84(m); 1.60-1.10(m); 1.15(d).
실시예 10
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 79 (0.50 g)로부터 출발하여 조 생성물을 얻고 RP18 크로마토그래피(물에서 물-MeCN 95:5로 용출시킴)로 표제 화합물을 얻었다 (0.014 g).
IR: 3400-3340(OH); 1755(C=O) ㎝-1
1H-NMR: 8.19(d); 7.12(s); 7.06(m); 4.17(dd); 4.12(m; 3.46(dd); 2.99(td); 2.78(m); 2.10(m); 2.37(s); 1.90-1.80(m); 1.5-1.35(m); 1.13(d).
실시예 11
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(I-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-[(벤조푸란-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 84 (0.07 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (0.07 g).
IR: 1749-1607(C=O).
1H-NMR: 7.52(d); 7.41(d); 7.22(m); 7.16(m); 6.70(s); 6.20(d); 4.19(dd); 4.14(m); 3.48(dd); 3.35(m); 3.03(m); 2.16(m); 2.00-1.80(m); 1.52(m); 1.15(d).
실시예 12
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-[(E)-[(2-클로로피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 80 (0.130 g)으로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (0.062 g).
1H-NMR: 8.09(d); 7.24(s); 7.12(d); 6.19(bs); 4.19(dd); 4.09(m); 3.45(m); 2.98(m); 2.74(m); 2.08(m); 1.81(m); 1.42(m); 1.10(d).
실시예 13
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-((E)-[(2-푸릴[3,2-c]피리딘)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트
중간체 81 (0.085 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.077 g).
IR: 1760(C=O) ㎝-1
1H-NMR: 8.61(s); 7.41(m); 8.18(d); 7.38(d); 6.70(s); 6.15(s); 4.15(dd); 4.09(m); 3.44(t); 3.25(m); 2.99(m); 2.12(m); 1.95-1.75(m); 1.60-1.4(m); 1.11(d).
실시예 14
나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-아미노피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 82 (0.05 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (0.04 g).
1H-NMR(D2O): 7.73(d), 6.57(dd); 6.47(s), 6.12(d), 4.14(dd); 4.04(퀸트); 3.43(dd); 2.95(m); 2.76(m); 2.04(m); 1.75-1.85(m); 1.3-1.5(m); 1.1(d).
실시예 15
나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-클로로-3-니트로-페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 88 (0.085 g)로부터 출발하여 조 생성물을 얻고 역상 여과 (물-MeCN으로 용출시킴)하여 표제 화합물을 얻었다 (0.040 g).
1H-NMR(D2O): 7.78(m); 7.50(d); 7.42(d); 6.28(m); 4.19(dd); 4.13(m); 3.47(m); 2.99(m); 2.73(m); 2.10(m); 1.84(m); 1.44(m); 1.55(d).
실시예 16
(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 85 (0.150 g)로부터 출발하여 조 생성물을 얻은 후 제조용 HPLC (용리제로서 MeCN-물 = 16:84)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.072 g).
IR: 3337(OH); 1749(C=O); 1597(C=O 및 C=N) ㎝-1.
실시예 17
(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-3-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 94 (0.04 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (0.012 g).
IR: 1753(C=O) ㎝-1
1H-NMR(D2O): 7.82(d); 7.69(d);7.35(s); 7.30(m); 6.42(s); 4.16(dd); 4.10(m); 3.43(dd); 2.94(m); 2.72(d); 2.06(m); 1.8(m); 1.5-1.3(m); 1.12(d).
실시예 18
(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(1'-(카르바모일메틸)피리듐-4'일)티오펜--2일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 95 (0.117 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다 (0.0375 g).
1H-NMR(D2O): 8.48(d); 8.13(s); 8.05(d); 7.41(s); 6.39(m); 5.25(s); 4.13(dd); 4.09(m); 3.43(dd); 2.97(m); 2.94(m); 2.09(m); 1.95-1.75(m); 1.4-1.5(m); 1.11(d).
실시예 19
(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(N-(카르바모일메틸)-2-푸릴[3,2-c]피리듐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 94 (0.04 g)로부터 출발하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (0.012 g).
IR: (뉴졸) 1770, 1693(C=O) ㎝-1.
1H-NMR(D2O): 8.91(s); 8.40(dd), 7.90(d); 6.96(s); 6.25(d); 5.36(s), 4.18(dd); 4.11(m); 3.48(dd); 3.24(m); 3.05(m); 2.21(m); 1.95(m); 1.83(m); 1.51(m); 1.12(d).
본 발명을 더 설명하기 위해 실시예 1 내지 9의 제조예에 기재된 일반적 방법을 따라 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 20
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-클로로-3-시아노-6-메틸피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
IR: 3396(OH), 2230(CN); 1755(C=O) ㎝-1.
실시예 21
나트륨(8S,9R,10S,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3-니트로필드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
IR: 1751(C=O) 1595, (C=C) ㎝-1.
실시예 22
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-클로로-6-메톡시피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
IR: 1755(C=O) 1593, (C=C) ㎝-1.
실시예 23
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-아세틸아미노피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O):8.12(d), 7.48(bs), 7.03(d), 6.25(d); 4.19(dd); 4.14(m); 3.47(dd); 3.0(m); 2.82(m); 2.10(m); 1.85(m); 1.47(m), 1.15(d).
실시예 24
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-시아노피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
IR: 1755(C=O), 1589(C=C) ㎝-1
실시예 25
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-디에틸아미노옥사졸로[4,5b]피리드-7-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.84(d); 7.80(d); 6.24(s); 4.19(dd); 4.12(m); 3.48(dd); 3.00(m); 2.63(m); 2.09(m); 1.85(m); 1.45(m); 1.2-1.1(m).
실시예 26
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-t-부틸페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.37(d); 7.20(d); 6.28(s); 4.16(dd); 4.13(m); 3.44(dd); 2.95(m); 2.78(m); 2.08(m); 1.84(m); 1.46-1.10(m); 1.17(s); 1.13(d).
실시예 27
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리드-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.32(d); 7.67(m); 7.26(d); 7.13(m); 6.27(bs); 4.15(dd); 4.09(m); 3.44(m); 2.99(m); 2.89(m); 2.05(m); 1.83-1.10(m); 1.11(d).
실시예 28
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR: 7.17(d); 6.85(d); 6.23(s); 4.12(m); 3.69(s); 3.41(bm); 2.91(m); 2.75(d); 2.05(t); 1.79(m); 1.50-1.30(m); 1.12(d).
실시예 29
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-시아노페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
IR: 3385(OH); 2200(C≡N); 1755(C=O) ㎝-1.
실시예 30
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-플루오로-5-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
IR: 3500-2600(OH); 1757(C=O); 1610-1591(C=C 및 C=N) ㎝-1.
실시예 31
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.52(d); 7.31(d); 6.30(s); 4.13(dd); 4.08(m); 3.41(dd); 2.94(m); 2.72(d); 2.05(m); 1.79(m); 1.41(m); 1.36(m); 1.10(d).
실시예 32
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(4'-피리딜)-티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.32(d); 7.67(s); 7.48(d); 7.27(s); 6.35(s); 4.12(dd); 4.10(m); 3.41(t); 3.26(m); 2.90(m); 2.06(m); 1.90-1.78(m); 1.5-1.4(m); 1.10(d).
실시예 33
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3-(4'-피리딜)티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.36(d); 7.39(d); 7.36(d); 7.13(m); 6.30(s); 4.10(dd); 4.08(m); 3.38(dd); 2.89(m); 2.76(m); 1.95(m); 1.8-1.2(m); 1.09(d).
실시예 34
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3-시아노페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.52(s); 7.57.4(m); 7.34(t); 6.23(s); 4.12(dd); 4.07(m); 3.4(dd); 2.98(m); 2.66(m); 2.02(m); 1.77(m); 1.44-1.28(m); 1.09(d).
실시예 35
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3-트리플루오로메틸페닐]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.54-7.38(m); 6.351(s); 4.18(dd); 4.13(m), 3.46(t); 2.99(m); 2.75(m); 2.1(m), 1.84(m); 1.56-1.346, (m); 1.15(d).
실시예 36
(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(1-메틸피리디늄-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.42(d); 7.68(d); 6.38(d); 4.19(dd); 4.13(s); 4.16-4.06(m); 3.50(dd); 3.06(m); 2.88-2.76(m); 2.34-2.18(m); 2.00-1.76(m); 1.62-1.20(m); 1.12(d).
실시예 37
(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(1-메틸피리듐-3-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.53(bs); 8.43(dd); 8.23(d); 7.81(m); 6.28(s); 4.22(s); 4.17(dd); 4.10(m); 3.46(m); 3.01(m); 2.62(m); 2.15(m); 1.82(m); 1.60-1.40(m); 1.11(d).
실시예 38
(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-히드록시페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.12(m); 6.84(m); 6.79(m); 6.24(m); 4.18(dd); 4.13(m), 3.45(dd); 3.0(m); 2.52(m); 2.0(m); 1.8(m); 1.5-1.35(m), 1.15(d).
실시예 39
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3-히즈록시페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.17(t); 6.80(d); 6.72(s), 6.67(m), 6.25(d), 4.17(dd), 4.14(m); 3.45(m); 2.94(m); 2.8(m); 1.82(m); 1.5-1.34(m); 1.25-1.1(m); 1.15(d).
실시예 40
칼륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리드-3-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.29(bs); 8.21(dd); 7.63(m); 7.27(m); 6.32-8.25(m); 4.15(dd); 4.10(m); 3.90-3.60(m); 3.43(m); 2.96(m); 2.70(m); 2.55(m); 2.2-1.40(m); 1.12(d).
실시예 41
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-[(2-메톡시피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR: 7.92(d); 6.85(d); 6.66(s); 6.22(s); 4.18(dd); 4.13(m); 378(s); 3.46(dd); 2.99(m); 2.79(m); 2.09(m); 1.84(m); 1.5-1.4(m); 1.15(d).
실시예 42
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-메틸-4-(4'-피리딜)티아졸-5-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.46(m); 7.53(m); 6.21(m); 4.14-4.10(dd+m); 3.39(dD); 2.82(m); 2.57-2.52(s+m); 1.86-1.36(m+m); 1.2-1.13(m+d).
실시예 43
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2피리디므-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.90(d); 8.56(d); 7.35(dd); 6.26(d); 4.21(dd); 4.14(m); 3.50(dd); 3.13-3.07(m+m); 2.14(m); 1.94-1.82(m); 1.56-1.24(m); 1.15(d).
실시예 44
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-[(5-메틸티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR: 6.73(d); 6.61(s); 6.30(s); 4.2-4.0(m); 3.40(dd); 2.93(m); 2.30(s); 2.10-1.7(m); 1.42(m); 1.10(d).
실시예 45
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-클로로--6메틸피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR: 7.07(s); 7.01(s); 6.16(s); 4.19(dd); 4.13(m); 3.47(m); 2.98(m); 2.76(m); 2.33(s); 2.09(m); 1.84(m); 1.45(m); 1.15(d).
실시예 46
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-시아노페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR: 7.32-7.20(m); 7.06(m); 6.98(m); 6.94(d); 6.84(bs); 6.82(m); 6.23(d); 4.12(dd); 4.08(m); 3.41(dd); 2.91(m); 2.72(m); 1.98(m); 1.8-1.7(m); 1.5-1.3(m); 1.10(d).
실시예 47
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리미딘-5-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.83(s); 8.60(s); 6.22(d); 4.20(dd); 4.14(m); 3.48(dd); 3.68(m); 3.02(m); 2.15(m); 1.86(m); 1.54-1.40(m); 1.15(d).
실시예 48
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(퀴뇔린-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.68(d); 8.07(d); 7.94(d); 7.72(t); 7.57(t); 7.34(d); 6.76(d); 4.25(dd); 4.17(m); 3.51(dd); 3.10(M); 2.46(m); 2.00(m); 1.87(m); 1.80(m); 1.50(m); 1.44(m); 1.18(d).
실시예 49
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-[(2-트리프루오로메틸페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR: 7.57(d); 7.43(t); 7.27(m); 6.39(bs); 4.12(dd); 4.07(m); 3.40(dd); 2.95(m); 2.37(m); 1.94(m); 1.75(m); 1.6-1.22(m); 1.08(d).
실시예 50
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-[(3-페녹시페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR: 7.32-7.20(m); 7.06(m); 6.98(m); 6.94(d); 6.84(bs); 6.82(m); 6.23(d); 4.12(dd); 4.08(m); 3.41(dd); 2.91(m); 2.72(m); 1.98(m); 1.8-1.7(m); 1.5-1.3(m); 1.10(d).
실시예 51
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3,4-디플루오로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 7.12-7.0(m); 6.93(m); 6.19(s); 4.2-4.0(m); 3.41(m); 2.92(t); 2.71(m); 2.02(M)P 1.78(m); 1.4(m); 1.11(d).
실시예 52
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.90(d); 8.56(d); 7.35(dd); 6.26(d); 4.21(dd); 4.14(m) 3.50(dd); 3.13-3.07(m+m); 2.14(m); 1.94-1.82(m); 1.56-1.24(m); 1.15(d).
실시예 53
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(N-에ㅣ㎏℃카르바졸-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
1H-NMR(D2O): 8.10-8.04(s+d); 7.58-7.36(m+t); 7.19(t); 6.51(m); 4.32-4.14(m); 3.47(dd); 2.94(m); 2.22(m)P 1.84(m); 1.56-1.34(m); 1.25(t); 1.16(d).
실시예 57
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-{[(E)-4'(ㅍ;페리딘-4-일)티아졸-2'-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
실온에서 무수 DMF (10 ㎖) 중 중간체 104 (0.43 g)의 용액에 디메돈 (0.43 g), 트리페닐포스핀 (0.009 g) 및 테트라키스(트리ㅍ닐포스핀) 팔라듐 (0.087 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 침전물이 형성될 때까지 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 EA를 사용하여 2 회, EE를 사용하여 2 회 원심분리하고, 상층액을 따라 버린 후 고체를 진공에서 농축하고 제조용 HPLC [다이나믹스 컬럼 (Rainin): 25 cm x 2.1 cm, 8 μm; 유속: 10 ㎖/분; 상; 20 분에 걸쳐 H2O/MeCN 90/10 내지 40/60 (직선 구배)]으로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.17 g).
1H-NMR(D2O): 8.10-8.04(s+d); 7.58-7.36(m+t); 7.19(t); 6.51(m); 4.32-4.14(m); 3.47(dd); 2.94(m); 2.22(m)P 1.84(m); 1.56-1.34(m); 1.25(t); 1.16(d).
실시예 58
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-{[(E)-94-피리딜)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
TPP (0.004 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.025 g)을 무수 THF (0.17 g) 중 중간체 111 (0.17 g)의 교반된 용액에 첨가한 후, 무수 THF (2.0 ㎖) 중 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (0.068 g)를 첨가하고 혼합물을 질소 분위기 하에서 15 분 동안 23 ℃에서 교반시켰다. 이어서 자주색 침전물이 형성될 EE를 첨가한다. 혼합물을 3 회 원심분리하고, 상층액을 따라 버리고, 잔여 고체를 EE로 매번 세척한 후 고체를 진공에서 건조시킨 후 제조용 HPLC (용리제로서 MeCN-물 = 15 내지85)로 정제하고 동결시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.081 g).
IR: 3323(OH): 1759(C=O).
1H-NMR(D2O): 8.37(d); 7.25(dd); 7.21(d); 4.14(m); 3.53(d); 3.50(dd); 3.46(m); 3.39(d); 2.97(t); 2.70(dd); 1.15(d).
실시예 59
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 117 (0.05 g)을 이소-프로필 알콜 (0.5 ㎖)에 용해시키고 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.01 g 촉매를 함유하는 테트라히드로푸란 용액 4 ㎖ + 미량 (〈0.001 ℃) 중 0.3 ㎖)로 처리한 후 나트륨 에틸헥사노에이트의 에틸 아세테이트 용액 (0.25 ㎖, 에틸 아세테이트 중 0.5 M)로 처리하였다. 질량 분석법으로 반응을 모니터 한 결과 60 분 내에 반응이 종결되었다. 델록산 (Deloxan) THP Ⅱ 수지 (이소프로판올로 잘 씻어 주었을 때 습윤 중량 0.25 g은 건조 중량이 0.05 g)를 첨가하고 실온 (알루미늄 호일로 플라스크를 덮음)에서 6 시간 동안 현탁액을 교반시켰다. 수지를 여과 제거하고 여액을 증발시켜 흐린색 수지를 얻고 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 용액을 냉각 (냉각 조)시키고 디에틸 에테르 (5 ㎖)를 적가하고 생성된 현탁액을 30 분 더 냉각시켰다. 생성물을 여과 단리(질소 분위기 하에서 글로브 백으로)하고, 디에틸 에테르 (5 ㎖)로 세척하고 흡입 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다 (0.033 g).
실시예 60
나트륨 (8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트
중간체 120 (4.24 g)을 아세톤 (80 ㎖) 중에 용해시킨 후 디이소프로판올 (1.36 ㎖, 1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 30 분 후 백색 침전물이 생겼다. 아세톤 (2 ㎖) 중 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (1.1 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고, 건조 상자 (N2) 중에서 아세톤 (4 x 10 ㎖)으로 세척한 후 25 ℃, 감압 하에서 15 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다 (2.18 g).
약학적 실시예
주사용 건조 분말
활성 성분 바이알 당 500 ㎎
멸균 활성 성분으로 멸균 바이알을 충전시켰다. 멸균 질소로 바이알 헤드 공간을 깨끗이 하고, 고무 마개 및 오버셀 (수축시켜 사용)을 이용하여 바이알을 밀봉하였다. 투여 전에 신속히 주사용 물 (10 ㎖) 또는 다른 적절한 주사용 멸균 부형제에 용해시켜 주사용 생성물을 제조하였다.
편리하게는, 활성성분은 염, 예를 들어 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 나트륨염이다.
본 발명의 항균 활성은 통상적인 시험 절차를 이용하여 쉽게 측정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항균 활성은 표준 미세적정 배지 연속 희석시험을 이요하여 측정하였다. 이 시험에서 약 105개의 콜로니를 형성하는 유닛의 미생물로 시험 배지를 배양하고, 시험 화합물 존재하에서 35 ℃에서 18 시간 동안 배양시켰다. 이 시험을 이용하여 얻은 MRSA 및 MRSE 균주에 대한 활성 결과를 하기에 나타냈다.
실시예 번호 MRSA MRSE
MIC90 mg/ℓ MIC90 mg/ℓ
1 8 4
3 4 2
5 4 2
6 2 2
7 4 2
8 2 2
9 8 4
10 8 4
11 4 2
12 4 2
13 4 4
14 8 4
15 4 2
16 2 1
17 4 2
18 4 2
본 발명의 화합물은 일반적으로 무독성이고, 제약학적으로 활성인 용량이다. 예를 들어, 실시예 5의 화합물은 1000 ㎎/㎏의 용량을 투여될 경우 불충분한 효과를 나타내지 않았다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 염 및 대사적으로 불안정한 에스테르.
    〈화학식 Ⅰ〉
    식 중,
    R은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    A는 프로필렌 쇄를 나타내거나, 또는 3원 (이 중 하나는 산소 또는 황 원자, 또는 NH 기 또는 그의 치환된 유도체 중에서 선택되고, 다른 2 개는 메틸렌기임) 쇄이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 (CH2)3, CH2SCH2, CH2OCH2, 또는 CH2NHCH2로 이루어진 군으로부터 선택된 기인 것인 화합물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, A가 프로필렌 쇄인 화합물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 피리딜 (메틸, 염소, 메톡시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 시아노 중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환됨), 2-티오페닐 (메틸, 피리드-4-일, 카르바모일메틸로 임의로 치환됨), 2-티아졸릴 (페닐, 피리드-4-일로 임의로 치환됨), 4-피페리디닐, 3-벤조티오페닐, 2-벤조티오페닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조푸라닐, 2-디에틸아미노옥사졸로[4,5-c]피리드-7-일 또는 2-푸릴[3,2-c]피리딘 또는 페닐이거나, 또는 플루오르, 염소, 니트로, 시아노, 히드록시, 히드록시메틸, 페녹시, 피리딜 중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기인 것인 화합물.
  5. 나트륨 (8S,9R,lOS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(피리딘-4일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트.
  6. 나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-페닐메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(4'-
    피리딜)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-(4'- (피페리딘-4-일)티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-니트로페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-페닐티아졸-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(3-(4'-
    피리딜)페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-1O-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-메틸피리딘-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(I-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-[(벤조푸란-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-[(E)-[(2-클로로피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-((E)-[(2-푸릴[3,2-c]피리딘)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(2-아미노피리드-4-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(4-클로로-3-니트로-페닐)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,10S,12R)-l-아자-10-(l-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-2-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9R,1OS,12R)-1-아자-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-4-[(E)-(벤조티오펜-3-일)메틸렌]-트리시클로-[7,2,0,03.8]-운데-2-센-2-카르복실레이트,
    나트륨(8S,9S,1OS,12R)-1-아자-1O-(l-히드록시에틸)-6-티아-11-옥소-4-[(E)-(4-피리딜)메틸렌-트리시클로-[7,2,0,03.8]인데-2-센-2-카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 고리화하고 필요하거나 요구된다면 생성된 화합물을 임의의 분리 단계 전 또는 그 후에 1 개 이상의 다음 공정을 거치게 하는는, 즉
    a) 1 개 이상의 보호기를 제거하고,
    b) R7이 수소 원자 또는 카르복실 보호기인 화합물을 무기 또는 유기 염기의 염, 그의 산 부가염 또는 대사적으로 불안정한 에스테르로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 Ⅱ〉
    식 중,
    A 및 R은 상기 항의 화학식 (Ⅰ)에 정의된 바와 의미가 같거나, 그의 보호된 유도체이고,
    R6은 수소 원자 또는 히드록실 보호기이고,
    R7은 수소 또는 카르복실 보호기이고,
    Y는 산소 또는 포스핀기이다.
  8. 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 조성물.
  9. 치료에 사용되기 위한 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 사람 또는 동물의 전신 또는 국소 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 치료제 제조에 있어서 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 유효량의 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염을 억제하기 위한 사람 또는 사람을 제외한 동물의 치료 방법.
  12. R이 치환된 페닐 또는 치환된 모노시클릭 헤테로아릴기인 경우 이 때 치환체 R1이 피롤리디노 또는 피페리디노기가 아닌 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
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