JPS62270588A - ペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なペネム化合物、その製造方法及び該化
合物を含有する薬剤及び獣医薬組成物に係る。

本発明の化合物は式Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素を示すか、遊離又は保護ヒドロキシ
又はハロゲン原子から選択された１つ以上の置換基で置
換されるか又は未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基を示し、
ｌ（＋１は遊離又はエステル化したカルボキシ基又はカ
ルボキシレートアニオンを示し、Ｒ３及びＲ４の各々は
個々に水素を示すか、又は、 （ａ）　　置換又は未置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、この
場合オルト位にある２つのアルキル基は、１つの環炭素
原子がＮ、Ｏ，Ｓによって置換されてもよく、且つ１つ
又は２つの二重結合を有し得るようなジメチレン環〜デ
カメチレン環を形成し得るように結合し得る、 ０〕）置換又は未置換のＣ！−Ｃ，アルケニル、（ｃ）
　　ｔｌＬ換又ハ未置換のＣ，−Ｃ，アルキニル、（ｄ
）　　置換又は未置換のＣ，−Ｃ，アルキルスルフ４−
＝＃又１ｄフルキルスルホニル、 （ｅ）　　置換又は未置換のＣ，−Ｃ，アルカノイル、
（ｆ）　　ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、　　−ＣＩ−
ＩＯ，−ＣＯＮＨ２、又は（ｇ）　　ＯＲ％ＳＲ又はＮ
ＨＫ　（式中のＲは水素原子又は置換もしくは未置換の
Ｃ１−Ｃ，アルキル又はＣ１−Ｃ，アルカノイル基を示
し、 Ｘは、 （ａ／）酸素原子 （ｂリ　オキシカルボニル基−０−Ｃ−１（ｃ′）オキ
シカルボニルアミノ基−０−Ｃ−ＮＨ−、（ｄ′）オキ
シカルボニルオキシ（カーボネート）基−０−Ｃ−Ｏ−
１ （８つスルフィニル基−８−１ （ｇリイオウ原子を示し Ｑは、 （ｄ′）遊離もしくは保護ヒドロキシ、（ｂ“）　ｃ、
−ｃ４アシルオキシ、 （１）カルバモイルオキシ０ＣＯＮＨ２、（、ｒ’）＋
を換もしくは未置換のへテロシクリルチオ基、（＠”）
置換もしくは未置換のイミド基、（ｆ“）置換もしくは
未置換′の第四級アンモニウム基又は （ｇ／′）ハロダン原子を示す〕 の化合物又は薬剤もしくは獣医薬剤として許容されるそ
の塩である。

本発明は式（１）の化合物の全ての可能な幾例異性体又
は光学異性体を異性体混合物又は別々の個々の異性体の
形態で含む。好ましくは式（Ｉｌの化合物明細書の浄９
Ｊ（内容に変更なし） が（５Ｒ，６Ｓ）立体配置をもつ。好ましいＲ１基は（
α−ヒドロキシ）エチル基であって、（ＩＲ）立体配置
をもつ、即ちエチル基のα−炭素原子にＲ立体配置をも
つ。　　　。

前述の如く式（１）の化合物の薬剤的又は獣医薬的に許
容される塩は本発明の範囲に包含される。

前記塩は、無機塩基との塩、例えばアルカリ又はアルカ
リ土類金属水酸化物、特に水酸化す）　ＩＪウム及び水
酸化カリウムとの塩でもよく、有機塩基との塩、例えば
トリエチルアミン、ピリジン、ベンジルアミン又はコリ
ジンとの塩でもよく、これは例えばリシン又はプロカイ
ンの如きアミノ酸を含む。本発明はまだ内部塩、例えば
両性イオンを含む。

Ｒ２がエステル化カルボキシ基のとき、これは酸素原子
を介して有機基にＣ０〇−結合した基であシ、前記有機
基としては、例えばＣ１−Ｃ，アルキル基、例えばメチ
ル又はエチル；ハロゲン置換Ｃ！−Ｃ６アルキル基、例
えば２，２．２−）リクロロエチル；ｃ、−ｃ・明細書
の浄書（内容に変更なし） アルケニル基、例えばアリル；置換又は未置換のアリー
ル基、例えばフェニル及びｐ−ニトロフェニル；置換又
は未置換のアリール−Ｃ１−Ｃ，アルキル基、例、ｔば
ベンジル、ｐ−ニトロインジル及ヒｐ−メ）キシベンジ
ル；又はベンズヒドリル、Ｏ−ニトロ（ンズヒドリル、
アセトニル、トリメチルシリル、ジフェニル−１ｅｒｔ
　−ｉチルシリル及ヒジメチルーｔｅｒｔ−ブチルシリ
ルがある。エステル化カルボキシ基というＲ３の定義は
また、任意の残基、例えばアセトキシメチル、ピパロイ
ルオキシメチル又はフタリジルでエステル化されたカル
ボキシ基を含み、このエステル化カルボキク基は生体内
で加水分解される。

Ｑが保護ヒドロキシ基を示すとき、これは好ましくはシ
リル基、特にトリメチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル、又はカーボネート、例えばアリルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、で
保護されるか、あるいは、ピラニル、トリフルオロアセ
チル、トリフェニルメチルの如き基で保護される。Ｑが
アシルオキシ基を示すとき、これは好才しくはＣ，−Ｃ
８アルカノイルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセト
キシ又はベンゾイルオキシ基である。

ヘテロシクリルチオ基は式 ％式％ 〔式中、Ｈａ＆は酸素、窒素及びイオウから選択された
ヘテロ原子を１〜５個含む飽和又は不飽和のモノサイク
ル又はビサイクル環〕 で示される基である。

であり、イミド窒素に加えて任意に窒素、酸素及びイオ
ウから選択された１つ又は２つのへテロ原子を含み、こ
の環状イミド基は任意にベンゼン又はピリジン環と融合
している。

第四級アンモニウム基は、 〔式中、（１）Ｒ５，Ｒ’、　Ｒ’の各々は個別に、置
換又は未置換のアルキル、アラルキル又はアリール巽−
′（２）Ｒ５は前項（１）と同義でＲ６とＲ７とが窒素
原子と共に置換又は未置換の複素環基を示し、この複素
環基は任意に１つのフェニル環と融合するか又は５〜７
員の飽和もしくは不飽和の環式脂肪族もしくは複素環と
融合している 換のピリジニウム、ピラゾリウム、ピラジニウム又はピ
リダジニウム基を示し、これは任意に１つのフェニル環
と融合するか又は５〜７員の飽和もしくは不飽和の環式
脂肪族もしくは複素環と融合している〕 で示される基である。

（ａ）〜（ｇｌのアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルカノイル基　（ｄ／／）のへテロシクリルチオ基、
（６“）のイミド基、前記のアンモニウム基のＲ５，Ｒ
６，Ｒ７として好ましい置換基は以下のグループから選
択される＝（ａ肩）ハロゲン、（ｂ’）ヒドロキシ、（
、ｍ）　Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（ｄ／／／）　Ｃ１−
（ｇ＃）遊離又はエステル化カルぎキシ、（ｔ／”　）
　−ＣＯＮＨ２、又はＣＮ、（ｋ＃リカルパモイルオキ
シ又はヒドロキシカルバモイル、（１’）ヒドロキシイ
ミノメチル（ＨＯ−Ｎ＝ＣＨ−）、α−メチル−ヒドロ
キシイミノメチル（ＨＯ−Ｎ＝Ｃ（ｃＨ３）−）又はメ
トキシイミノメチル（ｃＨ３−０−Ｎ＝ＣＨ−）、（ｍ
＃′）ホルムアミド又はアセトアミド、（ｎ＃７）ホル
ミルオキシ又はアセトキシ、（ｏ’）Ｃ１””Ｃ６アル
カノイル基、（ｐ”）　＝　）　”　、（ｑ”）上記（
ａ＃）〜（ｐ’）から選択された置換基で置換されるか
又は未置換のＣ，−Ｃ４アルキル基。

本明細書において「ハロゲン」彦る用語は、好ましくは
フッ素及び塩素原子であるがヨウ素及びシュウ素原子で
もよい。

Ｃ１−Ｃ６アルキル基は好ましくはメチル又はエチルで
ある。Ｒ５７ｎ　４の定義中、Ｒ３とＲ４とが一緒に結
合しているときはフェニル環と共にビサイクル壌、例え
ばナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イン
ドリル、キノリルが形成されるのが好ましい。Ｃ２−Ｃ
６アルケニル基は好１しくはエチニル又はプロペニルで
ある。

Ｃ２””’６アルキニル基は好ましくはエチニル又はプ
ロピニルである。

Ｃ，−Ｃ４アルコキシ基は好ましくはメトキシ又はエト
キシである。

Ｃ１−０４アルキルチオ基は好ましくけメチルチオ又は
エチルチオである。

Ｃ，−Ｃ６アルカノイル基は好ましくはホルミル又はア
セチルでおる。

特に好ましい本発明の化合物は、式（１１をもち式中の
Ｒが１−（ヒドロキシ）エチル基、Ｒ２がカルがン酸ナ
トリウムＣＣ００Ｎ又はカルがン酸カリウムＣ００Ｋ、
又はＱが前記の如き第四級アンモニウムカチオンのとき
はＲが対応するカルがキシルアニオンＣＯＯ−１ Ｒ３及びＲが水素、又は夫々別個に水素、ヒドロキシ、
ホルミルオキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシを示
すか、又はＲとＲとが−緒に−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を示し、Ｘが前記と同義、 Ｑがヒドロキシ基又は （ａ＃／リアセトキシ０ＣＯＣＨ，、 （ｂ　／Ｉｆｆ）カルバモイルオキシ０ＣＯＮＨ２、か
ら選択されたヘテロシクリルチオ基、（ａ　／／／／）
式 〔式中、２はＮＨ、Ｏ又はＳ〕 から選択されたイミド基、 （＠″″）式 ％式％ 〔式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
ム、ピラジニウム、チェノ［２，３−ｃ〕ピリジウム、
フロ（２，３−ａ’ｌピリジニウム、フロ（３，２−ｅ
）ピリジニウム、チェノ〔３，２−ｅ）ピリジニウム、
チェノ（：２．３−ｂ）ピリジニウム、フロ（２，３−
ｂ）ピリジニウム、チェノ（３，４−ｅ）ピリジニウム
及びチオゾロ（４ｔ５−ｅ）ピリジニウム環が前記（、
’）〜（ｐ〃りに記載の基から選択された１つ又は２つ
の１ｄ換基で置換されるか又は未置換である〕 から選択されたアンモニウム基を示す。

本発明の好ましい化合物の特定具体例は、以下の表に示
す酸又はそのナトリウム塩、カリウム塩Ｊ４し 又は本告枝０塩である。

（以下余白ン ０　　　　　＠　　　　　　ト　　　　　　■　　　　
　　　　０Φ　　　　　　　　　　−靴　　　　　　　
篭　　　　　　　（靴　　　　　　　　　ζ　　　　　
　　　　（坂　　　　　　　　　（＠　　　　　　ト　
　　　　ω　　　　　　■　　　　　　　ロＨ−−−ヘ 千　　　　　　　　　　　磯　　　　　　　　　　靴　
　　　　　　　　　峻−へ　　　　　　　　　　Ｇ　　
　　　　　　　　寸寸　　　　　　　　　寸　　　　　
　　　　寸　　　　　　　　　寸−′ＩＩＹ− Ｎ Φ　　　　　　　　崎　　　　　　　　坂　　　　　　
　　嬌の　　　　　　　　　ｔ−Ｇｏ　　　　　　　　
　　（ｇの　　　　　　　　　　旧　　　　　　　　　
　叩　　　　　　　　　　の崎　　　　　　　　　　　
　Ｉｌｌ　　　　　　　　　　　　　−概＋ｈ −費一 靴　　　　　　　　　　−梃　　　　　　　　　　織午
　　　　　　　　ζ　　　　　　　　坂　　　　　　　
　崎甲 職　　　　　　　　　　　　　−篭　　　　　　　　　
　　　鵬Ｉへ 本発明方法によれば 式■ Ｒ′ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，Ｒ’、　Ｘ及びＱは前記と
同義であり、Ｒは低級アルコキシ好ましくはメトキシも
しくはエトキシ又はアリール好ましくはフェニル基〕の
化合物を熱環化するか、又は、弐■ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義でありＬはヒドロキ
シ基又は塩素原子〕の化合物又はその保瞳誘導体と式■ Ｈ２Ｑ 〔式中、Ｒ５、Ｒ４及びＱは前記と同義、Ａは〆ｔよ０
＝Ｃ＝Ｎ：） （以下余白） れる基Ｑの個々の意味に応じた適当な試薬との反応によ
って即ちベンジルアルコールあるいは７１０グｙ化物を
Ｑが上記のように規定される化合物Ｐｈ−ＣＨ２−Ｑに
変換し得る、当業者に公知の試薬との反応によって、Ｑ
の異なる別の式（１）化合物に変換可能である。

Ｘが硫黄原子である式（１）化合物は、例えばｍ−クロ
ロ過酸化安息香酸、過酢酸、過フタル酸、過ヨウ素酸ナ
トリウム、四酸化オヌミウムあるいは過酸化水素のよう
な硫化物をスルホキシドに変換するのに適した有機ある
いは無機酸化剤との反応によって、Ｘがスルフィニルで
ある別の式（１）化合物に変換できる。

び／または得ら扛た式（１）化合物をその塩に変換し、
及び／または得られた異性体混合物を個々の成分−５α
− に分離する。

式（Ｉｆ）化合物の式（１）化合物かあるいはその保睦
誘導体へのヂ支化は、式（ｎ）化合物を好ましくは゛９
累あるいはアルゴン下にトルエンあるいはキシレンのよ
うな不活性溶剤中で約＋４０℃から約＋１４０℃までの
範囲の温度に加熱することによって行なう。

式ωむ化合物と弐翰化合物との式（１）化合物をもたら
す反応はそれ自体公知の手続で実現し得、即ちアリルア
ルコールかあるいはその活性誘導体、あるいは騙化アリ
ルを式（１）化合物中のＸ基がａ）酸系原子であるか、
ｂ）オキシカルがニル基であるか、Ｃ）オキシカルゴニ
ルアずノ基であるか％ｄ）オキシカルがニルオキシ基で
あるか、ｅ）スルフィニル基であるか、ｆ）スルホニル
基であるか、ｇ）硫黄原子であるかによってａ）了りル
フェニルエーテルか、ｂ）アリルベンシェードか、Ｃ）
０−アリルＮ−フェニルカルバメートか、ｄ）アリルフ
ェニルカｄ’ネ）カ、　ｅ）　　アリルフェニルスルホ
キシドか、　ｆ）アリルフェニルスルホンか、ｇ）アリ
ルフェニルスルフィドに変換する公知条件下に実現し得
る。

Ｑがヒドロキシルである式（１）化合物かあるいはその
保護誘導体を、Ｑが本発明によジヒドロキジル以外に規
定された式（１）化合物かあるいはその保護誘導体に変
換する一般的な手続を次に詳述する。

１）好ましくは塩基の存在下における適当な塩化アシル
あるいは無水アシルとの反応によって、あるいはＭｉｔ
ｓｕｎｏｂｕ　条件下における、即ち例えばトリフェニ
ルホスフィンのようなホスフィン並ヒに例えばジエチル
アゾシカ−がキシレートのようなアゾシカ−がキシレー
トの存在下における適当なカル？ン酸との反応によって
、Ｑがアシルオキシである式（Ｉ）（化合物７５ｔｌ＆
得できる（例えば８ｙｎｔｈｅａｌｓ　１９８１　、１
参照）。

２））！Ｊジクロアセチルインシアネートあるいはクロ
ロスルホニルインシアネートのようなインシアネートと
の反応後トリクロｑアセチル基あるいはクロロスルホニ
ル基を通常のように除去することによって、Ｑがカルバ
モイルオキシである式（１）化合物が取得できる。

３）所望の基Ｑに対応する複素環チオールとの反応によ
ってか、あるいは有機または無機塩基を伴った上記チオ
ールの塩との反応によって、Ｑが社意的に置換したヘテ
ロシクリルチオ基である式（Ｉ）化合物が取得でき、そ
の際反応はＭｌｔｓｕｎｏｂｕ条件下に生起させるか、
あるいはまずＱがヒドロキシルである出発式（１）化合
物のヒドロキシル基を活性化してメシレートあるいはト
シレートのような離脱基を離すことによって生起させる
。

４）所望の基Ｑに対応するイミドとの反応によってＱが
イミド基である式（１）化合物が取得でき、その際反応
は好ましくはＭｌ　ｔｓｕｎｏｂｕ条件下に生起させる
。

５）　　Ｑがヒドロキシルである式（Ｉ）化合物のヒド
ロ望の基Ｑに対応する親アミンにより好ましくはｉｎ　
５ｉｔｕで置換することによって、上記式（Ｉ）化合物
からＱが第四級アンモニウム基である式（１）化合物を
取得できる。

既に述べたように、例えばＣ１〜Ｃ４のカルがキシレー
トや、複素環チオールあるいはイミドの塩や、第三級あ
るいは芳香族アミンのような所望の基Ｑに対応する適当
な求核試薬との反応によって、Ｑがハロである式（１）
化合物からＱがハロでない式（１）化合物を製造するこ
とができる。上記反応並びに上掲１）〜５）に記した反
応の一般的な条件は、ヘンシルハロダン化物、６るいは
ベンジルアルコールをＱが上記のように規定される式Ｐ
ｈ−ＣＨ２−Ｑの化合物に変換するための、当業者に公
知の条件である。

式（ｎ）の中間生成物は公知であるか、あるいは例７６
８に記載されているような公知方法により、公知生成物
から出発して製造することができる。

式（２）のペネム中間生成物並びに式（財）の試薬は公
知続によって公知化合物から取得できる。

本発明の提供する式（１）化合物は、広範かつ強度の効
力を有する抗菌剤かあるいはその有用な中間生成物であ
る。

ｉｎ　ｖｉｖｅで試験したところ、本発明による式（Ｉ
）化合物はダラム陽性菌及びダラム陰性菌への感染の治
療において特に興味深い薬物速度論クロフィール並びに
高度の治療効果を示した。また、特にアセトキシメチル
エステルのような酵素的に不安定なエステルの形態９７
式（１）化合物を経口投与すれば効果的であることが判
明した。従って、式（り化合物並びに通常の担体あるい
は賦形剤を含む薬剤…　　　　　　　　　　　　　　　
　癲組宸（るいは獣医学的組放り本発明の範囲内に含ま
れる。

本発明による式（１）の化合物は、球菌（ベニシリナー
ゼ形成体を含む）に対しては０．００１〜１ｍａＪ／ｆ
ＩＩｌの投与量において、また腸内細菌（β−ラクタマ
ーゼ形成体を含む）に対しては０．５〜５０ｙｎａｇ／
ｎｌの投与量において１ｎマ１ｔｒｏで有効である。

（５Ｒ，６８）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル〕
−２−（：４−　（１−ピリジニオ）メチルフェニル〕
オキシメチルペネム−３−カル？キシレート（実施例１
１化合物５　、ＦＣＥ　２４３８６）に関する１ｎｖ１
マ０データ マウスでの実験感染り 療 非経口投与後にｉｎ　ｖｌｖｏで試験したところ、本発
明の式（１）化合物は、その宿性がきわめて微弱なもの
であるがダラム陽性菌及びダラム陰性菌への感染の治療
において非常に高度の治療効果を示した。

このように、本発明化合物はその高い抗菌活性によって
、例えば気管支炎、気管支肺炎、胸膜炎のような気道感
染、例えば敗血症のような肝胆汁性及び腹部感染１例え
ば腎孟腎炎、膀胱炎のような尿路感染、例えば子宮頸管
炎、子宮内貌炎のような産科及び婦人科感染、例えば耳
炎、副鼻腔炎、耳下腺炎のような耳鼻咽喉感染などに有
用である。

本発明の化合物は様々な投与形態で、即ち経口投与のた
めの錠剤、カプセル、ドロップあるいはシロップの形態
、直腸投与のための生薬の形態、例えば静脈内あるいは
筋肉内に投与する但し救急時には静脈内投与の方が好ま
しい非経口投与のための形態（溶液あるいは懸濁液）、
吸入のためのエアゾールもしくは噴霧器用溶液の形態、
膣内投与のための例えばペッサリーの形態、あるいは局
所投与のためのローション、クリーム及び軟膏の形態で
人間にも動物にも投与できる。式（Ｔ）化合物を含有す
る薬剤組成物及び獣医学的組成物も本発明の範囲内であ
り、例えばセファロスポリンに用いるような通常の担体
あるいは賦形剤を用いることによって通常のように製造
することが可能である。

通常の担体あるいは賦形剤とは、例えば水、ゼラチン、
ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、植物油、セルロース叫である。

１日分として体重１　ｋｇ当たシ約０．５９から約１０
０体重及び容態に、また投与の頻度及び経路に従属する
。

本発明化合物の好ましい投与法は非経口的なものである
。非経口投与の場合、本発明化合物は例えば成人に対し
て１回につき約２００■から約８００〜までの範囲内の
量、好ましくは約４００■を１日に１〜４回投与し得、
その際該化合物は例えば筋肉内注射用には無菌水あるい
は塩酸リドカインなど、静脈注射用には無菌水、生理食
塩水、ブドウ糖液、あるいは通常の静脈内液体もしくは
電解質などの適当な溶剤に溶解させて用いる。更に、本
発明の化合物は抗菌剤として予防的に、例ρ えはクリーニングに用い得、１Ｄ令例えば本発明化合物
を濃度約０．２〜１重量％で洗浄あるいは噴霧による適
用のための通常の不活性乾燥あるいは水性担体と混脅し
、あるいは該担体中に懸濁または溶解させて表面消毒組
成物の形態で使用することができる。

本発明化合物はまた、栄養的な添加物として動物飼料中
に用いることも可能である。

本発明を以下の諸実施例によって説明するが、これらの
実施例は本発明を限定するものではない。

（以下余白ン 実施例１ 一ト（化合物５） ステップＡ ４−ヒドロキシメチルフェノール（６，２Ｎ）を乾燥ジ
メチルホルムアミド（１００ｄ）に溶解させた攪拌溶液
を室温において、イミダゾール得られた浴液を室温で２
時間攪拌した後ジイソプロビルエーテル中に注ぎ、水で
２回洗浄した。

Ｎｕ、８０４上で有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除
去した。

シリカゲルカラム通過による精製（２３０−４００Ｍ・
ｓｈ　、溶離剤としてｎ−ヘキサン／エチルアセテート
混合物）によって、４−　ｔ＠ｒｔ−プチルゾフェニル
シリルオキシメチルフェノールが油（１２，ＯＬ）とし
て得られた。

ＮＭＦＬ（６０ＭＨ１，ＣＤＣ１１ｌ）δｐｐｇｉ：　
１．１３　（９Ｈ，ｓ）。

４．７２（２Ｈｅｓ）、５．５３（ＩＨｔｂｒ　ｓ＊ｒ
ｘａｈ、Ｄ２０）　ｔ６．７３（２Ｈ，ｄ、Ｊｍ９．０
Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．ＱＨｚ）、７．
３−７．７（ＩＯＨ，ｍ）。

ステップＢ ＝６２− ジエチルアゾジカルがΦシレー）（４ｍＭ）及びトリフ
ェニルホスフィン（４ｍＭ　）をテトラヒドロフラン（
１０ｍＡ’）に溶解させた溶液を０℃で１時間攪拌した
。この混合物をアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｉ　Ｒ
）　−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−ヒドロキシメチルペネム−３−カルがキシレー）
（１，０，９）及び４−　ｔｉｔ−プチルゾフェニルシ
リルオキシメチルフェノール（ｘ、ＯＩ）’ｅ乾燥テト
ラヒドロフラン（２０ｍ）に溶解させた溶液に０℃にお
いて添加した。

得られた溶液を室温で３０分間攪拌した後真空中で濃縮
し、シリカゲル上での７ラツシユクロマトグラフイーに
よって精製したところ、アリル（５Ｒ，６８）−６−［
（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオヤシエチ
ル］　−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシメチルフェニル）オキシメチルペネム−３−カル
がキシレートカ淡黄色のシロップ（６００１＃）として
得られた。

アンモニウムトリヒドレー）（０，４０，ｌの存在下に
室温で８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、′残留
物をシリカグルカラムに通して分別して（Ｍｅｒｃｋ　
６０　ＨＲ２３０−４００Ｍａｓｌｘ、溶離剤としてｎ
−ヘキサン／エチルアセテート混合物）、アリル（５Ｒ
，６８）−６−（（ＩＲ）−ｔａｒｔ−プチルゾメチル
シリルオキシエチル）−２−（４−ヒドロキシメチルフ
ェニル）オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（
３７０■）を得た。

＋ａ（ｃＨｃｚ３）シｍ、ｘ１７８７，１７０２，１６
０５．１５８０ｍ　　。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ｃｎｃｔ、　）δｌ１ｌ）
ｉ　：　０．０６　（６Ｈ＊　ｓ　）　−０，８６（９
Ｈ１ｓ　）　−１，２１（３Ｈ＋　ｄ　、Ｊ”６．４Ｈ
ｚ　）＋　３．７０（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝１．７及び
４．６ＨＪ＊４．２２（ＩＨ＊ｄｑ＊Ｊ＝４．６及び６
．４Ｉ（ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｉ）、４．７０（２Ｈ
，ｍ　）　。

５．２６　（Ｈ（、ｄ　、　Ｊ＝１０．３Ｈｚ　）　、
　５．１３及び５．３９（２Ｈ。

ＡＢｑ　、　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．４１　（ＬＨ，
ｄ　、　Ｊ＝１７Ｈｚ　）　。

５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，７Ｈｚ）、５．９１（Ｉ
Ｈ，ｍ）、６．９１及び７．２９（各々２　Ｈ＊　ｄ　
＃　Ｊ＝８−７　Ｈｚ　）　・ステップＣ アリル（５Ｒ＊　６８　）　−６−（（Ｉ　Ｒ）　−ｔ
＠ｒ　ｔ−プチルジメチルシリルオキシメチル）−２−
（４−ヒドロキシメチルフェニル）オキシメチルペネム
−３−カル？キシレート（２００Ｔｖ）をエタノール−
フリーの乾燥ジクロロメタン（１５ｍ７）に溶解させた
溶液を窒素下に一７０℃に冷却し、的に処理した。反応
混合物を一５℃オで温度上昇させた後、０．１Ｍ水性Ｈ
Ｃｔで冷却した。有機層を分離し、プライｙで洗浄し、
乾燥して蒸発させ、ゴム状残留物を得た。

した。透明な溶液を室温で２０時間放置した後濃縮し、
シリカグルカラムに通した（２３０−４００Ｍｅｓｈｓ
φ２ＣＭ、ｈ８ｃｙ＋＋）＊純粋なＣＨ２Ｃ２２、ＣＨ
２Ｃ２／ＣＨ，ＣＮ（７０：　３０　、後に５０：５０
）及び純粋なアセトニトリルで溶離し、最後にＣＨ，Ｃ
Ｎ／ｎ２ｏ　（１：　２　）で洗浄した。最終画分ＫＮ
ａＣｔを添加し、　ＣＨ３ＣＮで抽出後真空中で濃縮し
て１本実施例の標題生成物の粗製アリルエステルをフオ
ームとして得た。

この物質をＣＨ２ＣＡ２５ｄ及び酢酸０．１　＊ｌに加
えタモのをトリフェニルホスフィン（０，０２１５，９
）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０
）（０，０２５ＩＩ）と共に３０分間攪拌し、その後追
加量のＰＰｈ、　（０，０２Ｊｉ’　）及びＰｄ　（Ｐ
Ｐｈ３）４（０，０２１１）を添加して反応を完了させ
た（更に１５分）。

反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルを用いて粉砕
した。得られた固体を脱塩水に溶解させ、ＬｉＣｈｒｏ
ｐｒ＊ｐ　ＲＰ　−１８でりｔｔｔｒトゲラフイーを行
ない、最初に水で、次いでＨ２Ｏ中の１０％ＣＨ，ＣＮ
で溶離した。

適当な両分を囮合導して凍結乾燥し、３０■の標題化合
物を白色粉末として得た。

Ｕｖ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２５８及び３０７ｉｍ　；　Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　Ｉ／ｍ＆。

１７６５．１６００ｍ　　、ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ
２０）δ窄：１．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ）＋
３．７２（ＩＨｅｄｄ、Ｊ−１，５及び６．０　Ｈｚ）
、　４．１４（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝６．０及び６．３’Ｈ
ｚ）＋５．０２及び５．３４（２Ｉ（、各々ｄ　、　Ｊ
　＝１４．４Ｈｚ　）　、　５．４３（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ”１．５Ｈｚ）、　５．７０（２Ｈ，ａ　）　、　６
．９５　、７．３９（２Ｈ，各々ｄ　、　Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）、　８．０１　（２Ｈ，ｄｄ　、　Ｊ＝５．６　。

７．０Ｈｚ）、８．５０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
、８．８７（２Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝５．６Ｈｚ　）　。

実施例２ 実施例１に述べた実験手順を踏襲し、但しその際ピリジ
ンに替えて２．３−シクロベ／テノビリジン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルビペリジ／、３−メトキシピ
リジン、３−シアノメチルピリジン％Ｎ−メチルモルホ
リン、−＃−ヌクリジンを用いたことによって、それぞ
れ次の化合物が得られだ。

ＮＭＲ（２００’ＦＡ１１　ｔ＝　＊　Ｄ　２０　）δ
−１，２７（３Ｈ＊　ｄ　、Ｊ−＝０．３　Ｈｚ　）　
−２，２２（４Ｈ，ｍ）、２．９３（３Ｈ，ａ　）、３
．３０−３．６５（４Ｈ。

ｍ　）　ｔ　３，８４　（Ｌ　Ｈ＋　ｄ　＊　Ｊ　”　
６．ＯＨＮ　）　ｔ　４．２３　（Ｉ　Ｈ＋　ｍ　）　
＋４．４５（２Ｈ＊ａ）＋５．１９及び５．５１（２Ｈ
，両者ｄ　、　Ｊ　−１４Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ，５
）＋６．９５−７．５５（４Ｈ，ｍ）。

ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）λｍ、ｘ　　３０８ｉｍＩＲ（ＫＢｒ
）　Ｗ　　　１７６Ｌ　１６０５＋　１５８０ｍｍ１ｘ ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３シレー
±−（化合物１４） 実施例３ 一ト（化合物５） ステップ人 ４−　ｔ＠、ｒｔ−プチルゾフェニルシリルオキシメチ
ルフェノール（実施例１のステッ７’Ａ参照）（１３１
ｉ）及びブロモ酢酸エチル（４，Ｏｘ／）をア七トン（
５０ｄ）に溶解させた溶液をヨウ化ナトリウム（５，３
７Ｌ）及び炭酸カリウム（４，６９２）存在下に４０時
間還流させ次。反応混合物をエチルエーテルと水との間
で分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）有機相を蒸発させた。

残留物をシリカダルクロマトグラフィーに掛はテ、エチ
ル２−（４−ｔ＠ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチルフェニル）オキシアセテートを無色のシロップ（
８ｇ）として得た。

ＩＲν　　１７３５　ｃｍ　　ａ　ＮＭａ　（６０ＭＨ
ｓ　−ＣＤＣ１５）δａｘ １．１　（９Ｈｔ　＠）　？　１．３（３Ｈ，ｔ　、　
Ｊ＝−６ＨＫ）、　４．２（２Ｈ１ｑｔＪ−６Ｈｚ　）
、　４．５５及び４．６５（各々２Ｈ，ｓ　）　、　６
．８−７．８（ＩＯＨ，ｍ）− この物質（７，７１１）のテトラヒドロ７ラン（１２０
ｄ）溶液を１０％水性ＫＯＨ（２５１ｄ）と共に３０分
間攪拌した０反応混合物を１０％Ｈ２ＳＯ４で酸性にし
、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水性ＮａＣＬで
洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、かつ蒸発させて、２
−　（４−ｔ・ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チルフェニル）オキシ酢酸（７，２，９）を黄味掛かっ
た油として得た。

ＩＲ（フィルム）ｖｍ、Ｘ３５００−２５００，１７２
５ｃｒｎ　。

ＮＭＲ（６０ＭＨＳ　、　ＣＤＣ１３）δ１．１０　（
９）ｆ、　ｓ　）　、　４．５５及び４．６０　（各々
２Ｈ，ｍ）、６．８−７．８（１０Ｈ，ｍ）。

８．２ｂｒ　（ＩＨ＋ｍ）− 上記生成物（７，０ｇ）をエタノール−フリーの乾燥ジ
クロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解させた溶液を一４０
℃において、トリエチルアミン（２，５ｒｎｌ　）　及
びクロロ炭酸エチル（１，７２＋＋＋Ａりで処理した。

２０分後に同じ温度で第二の量のＮＥｔ　３（２，５ｍ
１）を添加し、攪拌下に硫化水素で、−２０℃において
４０分間泡を発生させた。反応混合物を室温まで温度上
昇させた後４％水性ＨＣＬで洗浄し。

乾燥し、蒸発させて、２−（４−ｔ＠ｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチルフェニル）オキシアセチック
８−酸（７，２＃　）を黄味掛かった油として得た。

ＩＲ（ｃＨｃｔ、）シｍ、Ｘ２５６０，１６９０ｍ　　
、ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＬ　ｓ　）δ１．１
　（９Ｈ，１）１４．２（ＩＩ（、ｂｒ　ｔ）。

４．４及び４．６（各々２’Ｅ（、＠）、６．７−７．
７（ＩＯＨ，ｍ）。

ステップＢ ２−（４−ｔ・ｒｔ−７”チルジフェニルシリルオキシ
メチルフェニル）オキシアセチックＳ−酸（８，７＃）
のアセトｙ（５０ｍｌり齢液を１０℃において攪拌下に
、ＩＮ水性ＮａＯＨ（２０μ）及び（３Ｒ）　−Ｃ（Ｉ
　Ｒ）　−ｔａｒｔ−ブチルジメチル塩した。必要量の
Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨを更に加えて−を約ｔｓ　Ａ　ｌｙ研
性■ハハ１＾訃φ１鰐麻朋瀝鈍Ｉ　　矛の後反応混合物
をインプロピルエーテルと水との間で分ＩＬＬだ。有機
相を乾燥して蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、（３８）−［（ｌＲ）−ｔ＠ｒ＊
　　−ブチルジメチルシリルオキシエチル）　−（４Ｒ
）　−（４−ｔ＠ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチルフェニル）オキンアセチルチオアゼチジ／−２−
オン（４，５ｇ）を得た。

ＩＲ（ｃＨＣｔ、）νｍａｘ　１７６０　ｅ　１６８０
６ｎ−’　；　ＮＭＲ（６０Ｍｆ（ｚ　ｅ　ＣＤＣＨＯ
、２　）δ０．０５　（６Ｈ，ｓ　）　、　０．８５及
び１．０５（各々９Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ）、３．１５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５及
び４　Ｈｍ）、　４．２（ＩＨ，ｍ）、４．６（２Ｈ，
ｌ）、５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝＋２．５Ｈｚ）、６
．３（ＩＨ。

ｂｒｔ　ｍ　）＋　７．７５−８．７　（１０Ｈ＊　ｍ
）　＋（以下余白う ステップＣ （３８）−（（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）　−（４Ｒ）　−（４−ｔａｒｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）オキシア
セチルチオアゼチジン−２−オン（２，５９）及びアリ
ルオキシ塩化オキサ！ｊＦ（０，６７＆）をジクロロメ
タンに溶解させた溶液を５℃において、トリエチルアミ
ン（０，６３Ｔｎｌ）で処理した。

４５分後反応混合物を水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）、蒸発させ、粗［１−アリルオキシオキザリル−（３
Ｓ　）　−［（Ｉ　Ｒ）　−ｔａｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−（４Ｒ）−（４−ｔ＠ｒｔ−プ
チルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）オキシア
セチルチオアゼチジン−２−オン（２，７Ｉ）を得た。

ＩＦｔ（ｃＨＣＬ３）νｍａ　ｘ　１８１０　＊　１７
５５　＊　１７１０ｍｓＮＭＲ（６０■（ｚ　−ＣＤＣ
１１）　’　ｐ１’　：　Ｏ−０３（６Ｈｔ　ａ　）　
ｅｏ、８５及び１，１（各々９Ｂ、龜）、１．２（３Ｈ
，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、３．４（ＩＨ，ｄｄ）、４．
３（ＩＨ，ｍ）、４．６−４．８（６）１　ｒ　ｍ）　
、５．２−５．５　（２Ｈｔ　ｍ　）　＋　５．６−５
−８　（Ｉ　Ｈ＊　ｒｎ　）　。

６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．８−７．
７（１０ＴＬｍ）。

ステップＤ ステラ７’Ｃで得られた１−アリルオキシオキサリルア
ゼチジン−２−オン（２，７，９）を亜リン酸トリエチ
ル（１，３１ｄ）の存在下に、トルエン中を５時間還流
させた。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をシリカダ
ルクロマトグラフィーによって精製して、アリル（５Ｒ
、６Ｓ　）　−６−Ｃ（ＩＲ）−ｔａｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチルフェニル）オキシメチ
ルペネム−３−カルがキシレー）（１，４１を得た。こ
の物質を実施例１のステップＢに述べたようにして選択
的に脱シリル化することによって、アリル（５Ｒ。

６Ｂ）−６−（（ＩＲ）−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（４−ヒドロキシメチルフ
ェノキシ）メチルペネム−３−カル、３９キシレートが
得られた。

ステップＥ 上記物質から、実施例１のステップＣに述べたようにし
て標題生成物を得た。

実施例４ 実施例３に述べた実験手順を踏襲し、但しその際３−ｔ
・ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルフェノー
ルから出発したことによって次の化合物が得られた。

（化合物６） 災抛例５ エノキシコメチルペネム−３−カルボキシレート（化合
物５） ステップ人 アゾシカルピン酸ジエチル（０，９９２ｍ／）を、アリ
ル（５Ｒ，６８）−６−（（ＩＲ）−ｔ＠ｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−２−ヒドロキクメチル
ペネム−３−カルボキンレート（２，３Ｎ）、ｐ−ヒド
ロキシベンズアルｒ七ド（７０２〜）及びトリフェニル
ホスフィン（１，６６，９）を乾燥ＴＨＦ　（７０ｍ／
！　）に溶解させた低温（０℃）溶液中に攪拌下に滴下
した。試薬の費消をＴＩ、Ｃによって監祈しつつ１反応
混合物を室温まで温度上昇させた。齢媒を真空中で除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｉｏ２
．　　シクロヘキサン−酢酸エチルは９；１から１＝２
まで）によって精製して、アリル（５Ｒ，６ｓ）−６−
（（ＩＲ）−ｔ＠ｒｔ　−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−２−（４−ホルミルフェノキシ）メチルペネ
ム−３−カルがキシレート（２，８５１１）を黄味掛か
ったシロップとして得た。

ＩＲ（ｃＨＣＬ３）シｍ、ｘ１７９０＋１６９５ｂｒ、
１６００ｔＹｎ　。

ＮＭＲ（ｃＤＣ２３＋　２００　Ｆｌｌ［（Ｉ　）δ−
：　０．０５（６Ｈ，ａ）。

０．８６（９Ｈ，■）、１゜２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，
３）、３．７０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ−Ｌ、Ｓ及び４．４Ｈ篤）、４．２３（ＩＨ，
ｄｑ、Ｊ＝４．４及び６．３Ｈｚ　）　１４．６９　（
２Ｈ，ｍ）　ｅ　５−２１及び５．５０（６各ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝＋１５．１）（ｚ）、５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
ｓｌＯ）Ｉｓ）。

５．４０（ＩＨ，ｄ＄Ｊ−１８Ｈｚ）Ｃ５，６１（ＩＨ
，ｄＩＪ−１，６Ｈｚ’）、５．９２（ＩＨ，ｍ）、７
．０３及び７．８５（各々２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、９．９０（ＩＨ，ａ）。

ステップＢ アリル（５Ｒ，６８）−６−（凸Ｒ）　−ｔａｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル）−２−（４−ホルミ
ルフェノキシ）メチルペネム−３−力ル〆キシレー）（
２，１５１９）の乾燥テトラヒドロフラン（５５１１Ｌ
ｌ）浴液に、酢酸（ＩＭ）及びクアノホウ水素化ナトリ
ウム（ｔ、ｚｌｌ）４連続的に添加した。３０分後、水
嵩化物（１，２，！ｉｒ）を更に加えた。その後２０分
間混合物を攪拌し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配
した。乾燥（ＭｇＳＯ４）有機層から溶媒を除去し、続
いてシリカでフラッシュクロマトグラフィーを行なうこ
とによって。

実施例１のステップＢに述べた物質と同じであるアリル
（５Ｒ＋６８）−６−（（ＩＲ）−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−（４−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）メチルペネム−３−カル？キシレート
（２，ＯＦ）が得られた。

ステラｆＣ 上記物質から、実施例１のステップＣに述べたようにし
て標題性成物を得た。

実施例６ 実施例５に述べた実験手順を踏襲し、但しその際４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドに替えてサリチルアルデヒド
を用いることによって１次の化合物が得られた。

（５Ｒ，６８）−６−（（ＩＲ）−ヒドロキシエ（化合
物７） 実施例７ 同様に、実施例５に述べた実験手順を踏襲し、但しその
際４−ヒドロキシペンズアルデヒドニ替、ｔて２．４−
ジヒドロキシペ／ズアルデヒドを用いることによって１
次の化合物が得られた。

実施例８ ト（化合物２） アリル（５Ｒｅ　６８　）　−６−シ（Ｉ　Ｒ）　−ｔ
＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−（
４−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルイネムー３−
カルゼキシレート（０，！１ｌＩ）のテトラ上１５分間
攪拌した後室温で６時間放置した。溶媒を真空中で除去
し、残留物を８１０２クロマトグラフイーによって精製
して１本実施例の標題生成物のアリルエステル（０，３
５１りを得た。この物質（０，２８ＩＩ）をテトラヒド
ロフラン（５−）とジクロロメタン（４ｍＪ）との混合
物中に加え、攪拌下にトリフェニルホスフィン（２５ｍ
ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）ノ（ラ
ジウム（０１（２５ｍｇ）で処理し、更に続いてナトリ
ウム２−エチルヘキサノニー）（０，１１，９）で処理
シタ。

３０分間攪拌後エチルエーテルを添加し、沈澱物を遠心
分離によって分離した。得られた固体を少量の水に溶解
させて逆相カラム（Ｍ＠ｒ　ｃ　ｋ　ＬｉＣｈｒｏｐｒ
＊ｐＣ−１８）に通し、蒸留水で溶離した。凍結乾燥に
よって、標題生成物が白色粉末（０，１５１Ｉ）として
得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　１７７０．１６００ｃｍ−’
実施例９ キシレート（化合物１） ステップＡ トリクロロアセチルイソシアネー）　（０，１５ｍ１）
を、（実施例１のステップＢに述べたようにして取得し
た）アリル（５Ｒ，６Ｂ）−６−ｒ（ＩＲ）−ｔａｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒ
ドロキシメチルフェノキシ）メチルペネム−３−カルが
キシレー）（０，３，９）を低温（−４０℃）のジクロ
ロメタンに溶解させた溶液に滴下し加えた。混合物を室
温まで温度上昇さ物をシリカでのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６
−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２−（４−カルバ
モイルオキシメチルフェノキシ）メチルベネム−３−カ
ルボキシレート（０，２５１をアモルファス固体として
得た。

ステップＢ 上記物質（０，２Ｉり’ｅ、実施例８に述べたようニナ
トリウムエチルヘキサノエートの存在下にトリフェニル
ホスフィン及びテトラキス（）　ＩＪ　フェニルホスフ
ィン）ノｔラジウム（０）で脱アリル化した。

逆相クロマトグラフィーによって、標題生成物（０，１
３，９）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　１７６（Ｌ１７１５，１６０
５　ｃＦｎ−’　；ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　Ｄ　Ｏ）
　：　１．２６（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６．３Ｈｚ　）。

３．７９（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝１．６，５．８Ｈｚ）、
４．１９（１）（、ｄｑ。

Ｊ＝５．８．６．３Ｈｚ　）　＋　４−９８　（２Ｈｅ
　ｓ　）　＋　５．４４及び５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ　
、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、　５．５２（ＦＨ，ｄ、Ｊ＝１
．６Ｈｚ　）　、６．９７　（２Ｈ＊　ｄ　、Ｊ　−８
，５１（ｚ　）　ｔ　７．３１　（２Ｈ、ｄ　。

、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

（以下余白う 実施例１０ レート（化合物４） ステップＡ ＴＨＦ（１５ｒｎｌ　）中の混合物を予め０℃で３０分
間攪拌し、これを同一溶媒（３Ｏａ／）中のアリル（５
Ｒ，６８）−６−［：（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−２−（４−ヒドヘ ロキシメチルフエノキシメチルペネン−３−カルボキシ
レート（４００〜）と１−メチル−５−メルカプト−１
ｔ　２　ｔ　３　＊　４−テトラゾール（１００Ｗｋｇ
）との溶液に加えた。その間温度は＋１０℃以下に維持
した。１５分後に溶媒を真空下で除去し、残留物をＳｔ
Ｏ，（シクロヘキサン−酢酸エチル）でのクロマトグラ
フィによりｖ′ｆｔＭシてアリル（５Ｒ１６８）−６−
［（ＩＲ）−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル］−２−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル）チオメチルフェノキシ〕メチル
ペネ２−３−カルがキシレートを泡の形態で得た（４０
５ダ）。

Ｉ　Ｒ（ｃＩ（ｃＡ、　）νｍａｘ　１７９０ｅ　１７
０５Ｃ１７Ｌ−’。

ステップＢ 前述の物質（０，４ｇ）を実施例８と同じ方法で脱シリ
レート化（ｄｅｓｌｌｙｌａｔｉｏｎ）及び脱アリル化
（ｄｅａｌｌｙｌａｔｌｏｎ　）に逐次かけると、凍結
乾燥後に表題化合物（０，１２Ｌ）がアモルファス固体
の形状で分離された。ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　１７６
５　＋１６０５ｃＩｎ　　。

実施例１１ 実施例１０と同じ手順で、但し１−メチル−５−メルカ
プト−１，２，３，４−テトラブルに代えて適当な求核
試薬、即ち酢酸、スクシンイミＰ、［（Ｉ　Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−［４
−（ヒドロキシメチル）フェノキシ〕メチルペネンー３
−カルボキシレートを夫々、 ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキ
シエチル］−２−（４−アセトキシメチル」）化合物３
） に転化した。

実施例１２ ステップＡ アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（：（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−ヒト２〜 ロキシメチルペネ１Ｉ−３−カルボキシレート（ｏ、２
１１）と、トリフェニルホスフィン（０，２６，９）と
４−（ｔｓｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）
安息香酸（０，２９）との低温（０℃）溶液に加えた。

１５分攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル中にと
り、水（５０ｍｌ）中酢酸（１ｍ／）溶液で洗浄１〜た
。有機Ｒを更にブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）
させ、溶媒を蒸発させた。シリカダルクロマトグラフィ
にかけるとアリル（５Ｒ，６８）−６−［（ＩＲ）−ｔ
ａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］＝２−［
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
）ペソゾイルオキシ〕ｔヘ メチルペネ、ｌ／−３−カルがキシレートがほぼ定ｉｔ
？’２収率（４００■）で得られた。

ＴＲ（ｃＩ（ｃｔ、）νｍａｘ　１７９０．１７２０ｍ
　　＊Ｎｋｍ　（６０ＭＨｚ　、Ｃ０ＣＬｓ　）δ、１
ｍ：　０．１　（６Ｈ，８）　、　０．９（９Ｈ，ｓ）
、１．１２（９Ｈ，ａ）、１．２０（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
６Ｈｚ）。

３．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２及び４．５Ｈｚ）、４．
２（ＩＨ，ｍ）。

４．６−４．８　（４１（１ｍ　）　、５．１−５．６
　（２Ｈ＊　ｍ　）　、５．５５　（２Ｈ。

ＡＢｑ）、５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９
（ＩＴ（、ｍ）。

７．３−８．２（１４Ｈ，ｍ）　。

ステップＢ テトラヒドロフラン（１０＋ｎｌ）中のステップＡの生
成物（４００ｍ９）の溶液を酢酸（０，１ｍ／）とテト
ラブチルアンモニウムフルオリｆ三水化物（２５５１Ｆ
９）とで処理した。２時間攪拌した後、溶媒を真空下で
除去し、残留物をフラッシュ（ｆｌａｓｈ）クロマトグ
ラフィで精製した。その結果アリル（５Ｒ，６８）−６
−［（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕−２−〔４〜（ヒドロキシメチル）ベンゾイル
オキシ〕メチルペネンー３−カルがキシレートが淡黄色
の油の状態で得られた（２５０〜）。

ＩＲ（ｃＴ（（！ｔ、）νｍａｘ　１７９０．１７２０
ｃｍ−’　：ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ２３）δｐ
ｐｓ　：　０．０５（６Ｈ，１１）、０．９（９Ｈ，ｓ
）、　１．２（３Ｈ，ｄ、Ｊ”＝６Ｈｚ）、２．３５（
ＩＨ，ｂｒｓ）、３．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２及び５
Ｈｚ）、４．２（ＩＨ。

ｍ）、４．６５（４Ｈ，ｍ）、５．１−５．５（２Ｈ，
ｍ）、５．４５（２Ｈ。

Ａ　Ｂ　ｑ　、Ｊ　＝１５　Ｈｚ　）　＋　５．５５　
（Ｉ　Ｈ、ｄ　＊　Ｊ　＝２　Ｈｚ　）　＋　５．９（
Ｉ　Ｈ＊　ｍ　）　−７，２−８，１（４１１１ｍ　）
　。

ステップＣ ＷＬｔ）中アリル（５Ｒ＊　６８　）　−６−Ｃ（ＩＲ
）　−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイルオキシ〕
メチルペネ′に−３−カル？キシレー）　（２５０ｔｖ
）溶液を窒素雰囲気下−４０℃でピリジン（０，２５ｍ
１）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，１２
５１１１７）とで順次処理した。この反応混合物を実施
例１のように処理し、順次脱シリル化及び脱アリル化す
ると、表題の化合物が得られた（６０ｍｇ）。

ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）λｍｌＬ’Ｘ　２３６及び３０７ｎｍ
；ＩＲ（ＫＢｒ）シｍＩＬｘ１７６５．＋　１７２０＋
　１６００ｃＩＩＬ−’　：〜９９− ＮＭＲ（２００Ｍｆｈ、　Ｄ２０）　ａｐ、：　１．２
７（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７９（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び５．９）（ｚ　）　、　４．２
１５．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．９２（
２Ｈ，露）、７．５０及び７．９４（４Ｈ，各ｄ、Ｊ＝
８．４ＦＩり、８．１４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−６，５及び７．７Ｈｚ）、８．６３（ＩＨ，ｔ、Ｊ
＝７．７ＨｚＬ８．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）
　。

実施例１３ 実施例１２の手順に従い、但し・ピリジンの代りにＮ−
メチルピロリジンを使用（−で操作を行なうと、 が得られた。

実施例１４ 実施例１２、ステップＢのようにして得た中間アリル（
５Ｆ？　、　６８　）−６−Ｃ（ＩＲ）　−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル、ｌ−２−［４−（
ヒドロキシメチル）ベンゾイルオキシコメチルペネム−
３−カルがキシレートを実施例９の操作手順に従ってト
リクロロアセチルイソシアナートで処理すると、保護基
除去後に が得られた。

実施例】５ 同様にして、アリル（５Ｒ、６Ｓ　）　−６−［（ＩＲ
）−ｔｓ＋ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキクーエチル
］−２−Ｃ４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイルオキシ
コメチルペネム−３−カルがキシレートと、１−メチル
−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラシルとを出
発材料とｊ〜、実施例１０の手順で操作すると、 キシレート（化合物２１）。

が得られた。

実施例１６ ステップＡ −ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル安息香酸（２
ＩＩ）溶液を塩化チオニル（１，１ｍ１）とドライＤＭ
Ｆ（３滴）とで処理した。室温で２時間攪拌した後、揮
発分を真空下で除去した。このようにして得た未精製酸
塩化物をアセトン（２５ｍｌ）中にとり、攪拌下０℃で
水（４ｖｖｌ）中アジ化ナトリウム（０，９７１１）溶
液と混合した。数分後、アセトンの大部分を真空下で除
去し、反応混合物をベンゼンで抽出処理した。得られた
有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、量が少なくな
るまで蒸発させると、４−　（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）メチルベンゾイルアジドの濃縮溶液
が残った。これを次のステップでそのまま使用した。

ＩＲ（フィルム）２１５５．１７０５ｍ−’。

ステップＢ 前述のステップ人で得たアジ化アシルのベンゼン溶液を
４時間還流した。溶媒をに中下で除去すると、未精製４
−　（ｔａｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
）フェニルイソシアナートが得られた。ＩＲ（フィルム
）νｍａｘ　２１９０ｍ−１゜ステップＣ ステップＣで得た未精製４−　（ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）フェニルイソシアナート（
２，９）のエタノール無含有クロロホルム（８ｏｍＪ）
沖溶沿をアリル（５Ｒ＋６Ｓ）−６７［（ＩＲ）−４ｓ
ｒｔ−プチルジメチルシリルオキシエチルツー２−ヒド
ロキシメチルペネム−３−カルホキシレー）（２１１）
と、４−ジメチルアミノピリジン（０，０６ｇ）とで１
１次処理した。この溶液を２時間還流し、次いで希塩酸
と水とで洗浄した。溶媒を除去し、クロマトグラフィに
かけると、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ｔ
＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−Ｎ
−［４−（ｔａｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル）フェニル〕カルパモイルオキシメチルベネｈ−３
−カルがキシレート（１，９１ｉ’）が得られた。

ステップＤ ＣＯ／＼り 前記ステップＣで得たビス−シリル化生成物（１，６ｇ
）のＴＨＦ（５０１／）＋清粉をテトラブチルアンモニ
ウムフルオリＰ三水和物（０，９５１り及び酢酸（０，
３５ｍＪ）と共に、ＴＬＣ（Ｓｉ０２、酢酸エチル／シ
クロヘキサン］；２）が出発材料の完全な消耗を示すま
で攪拌した。この未精製生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィにかけると、アリル（５Ｒ，６８）−６−［（Ｉ
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］
−２−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕カル
バモイルオキシメチルペネム−３−カルｌ？キシレー）
（０，６ｇ）が得られた。

１０Ｌ ステップＥ ドライＣＨ２ＣＬ２（１０ｍ　）中アリル（５Ｒ１６８
）−６−［（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル］−２−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）
フェニル〕カルパモイルオキシメチルペネＬＡ−３−カ
ルがキシレート（０，１ｇ）ｆアルジン雰囲気下−４０
℃でピリジン（Ｑ、１ｍ／）及びトリフリック（ｔｒｉ
ｆｌｉｃ　）無水物（０，０５ｍ１）により処理した。

数分後この反応混合物を希塩酸１０ｆｌＬ 及びプラインで順次洗浄し、溶媒を真空下で除去した。

残留物をエーテルと共に粉砕処理ｊ〜、その結果得られ
た中間ピリジニウム塩（７０ｙ）を集めてＴＨＦ（５ｒ
ｌ）及び酢酸（０，０６ｍ／）中に溶解し、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド三水り物（９５１１１ｉＪ）
と共に３０時間攪拌ｌ−だ。溶媒を除去して得た未精製
生成物を５ｉｏ２カラムに流し、これを先ずＣＨ，Ｃｔ
、／Ｍ＠ＣＮで溶離し、次いで純Ｍ＠ＣＮ及びＭ＠ＣＮ
／Ｈ２０で順次溶離した。この脱シリル化した中間体を
プラインでの洗浄と有機層の蒸発処理とによって最終フ
ラクションから抽出した。

ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｔ２（各１ｍ／）中の前記物″Ｗ（５
０１１ｇ）ｅ［￥酸（０，ＩＷＬｔ）と、トリフェニル
ホスフィン（５０■）とテトラキス（トリフェニルホス
フィン）Ｐｄ’（５０１１１Ｆ）とで処理した。１５分
後にエチルエーテルを加え、沈殿物を回収し、これを水
に溶解してＬ１ｃｈｒｏｐｒ＠ｐ　ＲＰ−１８カラムに
通し、水とＭ＠ＣＮ／水とで順次溶離した。適切なフラ
クションを凍結乾燥した結果、表題の生成物が２５■得
られた。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２０）δ　１．２４　（３Ｈ
、ｄ　、　Ｊ＝６．４Ｈｚ　）　。

３．８２（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝１．６及び５．８Ｈｚ）
、４．１８（ＩＨ。

ｄ　ｑ　、　Ｊ＝５．８及び６．４１（ｓ　）　、　５
．０５及び５．４２（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝＝１４．６Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１．６Ｈｚ）。

５．７５　（２Ｈ＊　ｍ　）　＋　７−４３　（４Ｈ、
ｒｎ　）　、８．０５　（２Ｈ１ｍ　）　１８．５３　
（Ｉ　ＨＴ　ｍ　）　、８．８９　（２Ｈ１ｍ　）　。

実施例１γ 表題生成物は、実施例１６のステップＤに記載のアリル
（５Ｒ，６８）−６−［（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−２−Ｎ−［４−（ヒドロ
キシメチル）フェニル〕カルパモイルオキシメチルペネ
β−３−カルがキシレートトトリクロロアセチルイソシ
アナートとを出発材料として、実施例９の操作に従い形
成した。

実施例１８ この表題の生成物はピリジンの代りにＮ−メチルピロリ
ジンを使用して、実施例１６の方法に従い形成した。

実施例１９ アリル（５Ｒ，６８）−６−Ｃ（ＩＲ）−）リメチルシ
リルオキシエチル］−２−［４−（ブロモメチル）フェ
ニル〕オキシメチルペ＄、４−３−カル−キシレート（
０，１＃）のドライＤＭＦ　（２ｍｌ　）１溶ｇを３，
５−ジメチルピリジン（０，１５ｍ、ｌ　）と共に一晩
攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルと
共に粉砕処理して黄色味のある固体を得（０，１１、こ
れをＴＨＦ　／水／酢酸（６：２：１．９ｍ１）中で３
０分攪拌した。この混合物を蒸発乾固して表題生成物の
未精製アリルエステルを得、これを実施例１と同様にＰ
ｄ−触媒脱アリル化することにより表題の生成物を得た
。

ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ　１７６５＋　１６０５ｃｍ−
’　：ＵＶ（１（０）λｍａｘ　３０８ｎｍ 実施例２０ 実施例１９の操作手順に従い、且つ３，５−ジメチルピ
リジンに代えて３−ヒドロキシピリジン、ナトリウム４
−ピリジンエタンスルホネート、３−ヒドロキシメチル
ピリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン、８
−ヒドロキシキ主宰善壬３−ピリジンカルがキシアルデ
ヒド、３−ピリジンアルドキシム、４−アセチルピリジ
ンオキシム、３−アミノピリジン、ピラジン、１−メチ
ル−１，２，３−トリアゾール、１−メチルピラゾール
、チェノ［２，３−ｃ　］ピリジン、フロ［２，３−ｅ
］ピリジン、フロ［３，２−ｅ〕ピリジン、チェノ［３
，２−ｅ〕ピリジン、チェノ（２，３−ｂ）ピリジン、
フロ〔２，３−ｂ］ピリジン、チェノ［３，４−ｃ］ピ
リジン、及びチアゾロ［４，５−ｃ〕ピリジンを使用し
て操作１−た結果、夫々下記の生成物が得られた。

（５Ｒ，６８）−６−〔（ＩＲ）−ヒドロキシエチル）
−２−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピリジニオ）メチ
ルフェニル〕オキシメチルヘネヘ−３−カル−キシレー
ト（化合物３２）；ＩＲ（ＫＢｒ）シｍ、！１７６３　
１６００ｃｍ−’Ｕｖ（Ｈ２Ｏ）蝙ａｘ２５６及び３０
７ｎｒｎ（５Ｒ，６８）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシ
エチル〕−２−４４−（４−スルホエチル−１−ピリジ
ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネへ−３−カル
ボキシレート（化合物３３）； ＩＲ（ＫＢｒ）シｍ、、１７６５ ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）　Ｊ、６ｘ３０８ｎｍ（５Ｒ，６８）
−６−４（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２−［４−（
３−ヒドロキシメチル−１−ピリジニオ）メチルフェニ
ル〕オキシメチルペネμｍ３−カルボキシレート（化合
物３４）；（５Ｒ，ｆｉｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロ
キシエチル］−２−［４−（２−ヒドロキシエチル−１
−ピリジニオ）メチルフェニル］オキシメチルペネＡ−
３−カルがキシレート（化合物３５）：（５Ｒ，６８）
−６−［（１，Ｒ）−ヒドロキシエチル］−２−［４−
（８−ヒドロキシ−１−キノリニオ）メチルフェニル〕
オキシメチル＜　ネ１．．−３−カルがキシレート（化
合物３６）；（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロ
キシエチル］−２−［４−（８−ヒドロキシ−２−イソ
キノリニオ）メチルフェニル〕オキシメチル（ネＡ−３
−カルがキシレート（化合物３７）；（５Ｒ，６８）−
６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２−［４−（３
−ホルミルアミノ−１−ピリジニオ）メチルフェニル］
オキシメチルベネム−３−カルボキシレート（化合物３
８）；（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエ
チル］−２−［４−（４−ヒドロキシアミノカルがニル
−１−ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチル４ネ
へ−３−カルボキシレート（化合物３９）； （５Ｒ，６８）−ｆｉ−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル
］−２−［４−（３−ホルミル−１−ピリジニオ）メチ
ルフヱニル〕オキシメチルＳネ＊−３−カルボキシレー
ト（化合物４０）； （５Ｒ，６８）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］
−２−［４−−（３−ヒドロキシイミノメチル−１−ピ
リジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネへ−３−
カルがキシレート（化合物４１）；（５１，６８）−６
−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２−（４−［４−
（１−ヒドロキシアミノエチル）−１−ピリジニオコメ
チルフェニル）オキシメチルペネＡ−３−カルがキシレ
ート（化合物４２）； （５Ｒ，６８）−６−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル）
−２−ＩＴＪ−（３−アミノ−１−ピリジニオ）メチル
フェニル〕オキシメチルベネＡ−３−カルがキシレート
（化合物４３）； （５Ｒ１６８）−６−ｒ（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］
−２−［４−（１−ピラジニオ）メチルフェニル〕オキ
シメチルイネム−３−カルがキシレート（化合物４４）
； （５Ｒ，６８）−６−ｒ　（ＩＲ）−ヒドロキシエチル
］−２−ｒ４−（１−メチル−１−）リアゾリオ）メチ
ルフェニル〕オキシメチルペネ４−３−２−［４−（２
−メチル−１−ビラゾリオ）メチルフェニル〕オキシメ
チルペネベー３−カルボキシレート（化合物４６）； （５Ｂ、６８）−６−［：（ＩＲ）−ヒドロキシエチル
］−２−ｒ４−（チェノ［２，３−ａ］ピリジニオ）メ
チルフェニル］オキシメチルイネ々−３−カルがキシレ
ート（化合物４７）；（５Ｒ，６８）−ｆｉ−［（ＩＲ
）−ヒドロキシエチル）−２−［４−（フロｒ２．３−
ｏ〕ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペ＊、
、＝＜−３−カルボキシレート（化合物４８）； （５Ｂ、６８）−６−ｒ（ＩＲ）−ヒドロキシエチル１
−２−［４−（フロ（３，２−ｅｌピリジニオ）メチル
フェニル〕オキシメチル被ネヘ−３−カルーーキシレー
ト（化合物４９）；（５Ｒ，６Ｓ　）−６−［（ＩＲ）
−ヒドロキシエチル］−２−［４−（チェノ［３，２−
ｅ］ピリジニオ）メチルフェニル］オキシメ千ルヘネ５
−３−カルボキシレート（化合物５０）；（５Ｒ，６８
）−ｆｉ−［（ＩＲ）−ヒドロキシエチル］−２−（’
４−（チェノ［２，３−ｂ〕ピリジニオ）メチルフェニ
ル〕オキシメチルベネ４’−３−カルがキシレート（化
合物５１）；（５Ｒ，、ｆｉ８）−（ｉ−［（ＩＲ）−
ヒドロキシエチル）−２−（４−（フロ［２，３−ｂｌ
ｌピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルイネ４−
３−力ルがキシレート（化合物５２）； （”５Ｒ，６Ｓ）−６−ｒ（ＩＲ）−ヒドロキシエチル
］−２−［４−（チェノｒ３，４−ｃ〕ピリジニオ）メ
チルフェニル〕オキシメチルペネａ−３−カルボキシレ
ート（化合Ｑ’１Ａ５３　）　：　Ｍヒ（５Ｒ，６８）
−６−［（ＩＲ）−ヒ）；’ｏキシエチル］−２−Ｃ４
−（チアゾロ［４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチルフェニ
ル〕オキシメチルベネス−３−カルボキシレート（化合
物５４）。

（ｌす、下余白２ 実施例２１ アリル（５Ｒ，６Ｂ）−６−（（ＩＲ）−ｔａｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−２−ヒ中溶液を窒
素雰囲気下−１０℃で４−　（ｔ＠ｒｔ　−ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチル）フェニルクロロカ、Ａ−＆
ネーＢ５００ｍｐ）とトリエチルアミン（０，２ｍＪ）
とにより処理した。この反応混合物を室温まで暖め、水
性ＮａＨＣＯｓで洗浄し、乾燥させ且つ蒸発処理した。

シリカダルクロマトグラフィにかけると、アリル（５Ｒ
，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−Ｌ・ｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（４−（ｔ・ｒドブチルジ
フェニルシリルオキシ）メチルフェノキシフカルがニル
オキシメチルペネム−３−カルボキシレート（０，６ｇ
）が得られた。この生成物のＴＨＦ　（２０ｍｌ　）　
ｆ溶液を酢酸（０，４ｍ１）及びテトラブチルアンモニ
ワムフルオリド三水イｂ物（０，４１１）の存在下で８
時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカ
ダルカラム（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に通して分別
した結果アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−Ｃ（Ｉ　Ｒ）　−
ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）カルがニルオキシ
メチルペネＡ−３−カルがキシレート（０，３５Ｎ）が
得られた。

前記物質を実施例１、ステップＣに記載の方法によりピ
リジン／トリ７リツク無水物との反応、脱シリル化及び
脱アリル化に逐次かけると、表題生成物がアモルファス
固体の形状で得られた（７５ｍｔ；ｉ）、Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）ｖ、、、１７６５．１７５０．１６００ｍ　　。

ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ　３０７　ｎｍ　＊実施例２２ １−（化合物２６） ４−メチルチオベンズアルデヒド（１５，２９）のメタ
ノール（２００罰）、＄溶液を０℃で水酸化ホウ素ナト
リウム（３，８ｇ）により処理した。ＨＣＨＯ、で中和
した後、この反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｅとブライ
ンとの間で分配した。溶媒を除去すると４−メチルチオ
ベンジルアルコールが得られた。

この物質（１３，３，９）をＣＨＣＨＯ、−５（３００
ｒｎｌ　）中Ｏ℃でｍ　−ＣＰＢＡ　（１５，５１）に
より処理した。

３０分後この溶液を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、蒸発処
理クロロメタン（１００ｍ／）中に導入し、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（１９，５ｍ１）で処理し且
つ３０分間還流した。この反応混合物をエタノール性Ｎ
ａＯＨ中に導入し、混合して未精製４−メルカプトベン
ジルアルコールを得、この生成物のクロロホルム溶液を
ＫＩ水浴液（色が安定するまで一滴ずつ加える）で直接
酸化した。ＮａＨ８０Ｂとプラインとで洗浄した後溶媒
を除去すると４−建Ｐ中でｔ＠ｒｔ−プチルゾフェニル
シリルクロリドＣｅ、５ｔｘｔ）及びイミダゾール（５
Ｉｉ）により処理した。痙温で２時間放置した後、攪拌
してクロマトグラフィにかけると４−　ｔ＠ｒｔ−プチ
ルジ７二二ルシリルオキシメチルフエエルジスルフイド
（５，５Ｉ）がシロップの形状で得られた。前記ジスル
フィド（ＩＩｉ）を使用直前に酢酸−ジクｏｃｌメタン
（各２０　ｌｉｔ　）中でＺｎ粉末（１１１’）により
短時間処理することＫよって、４−　（ｔ＠ｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチル）チオフェノールに還
元した。このようにして得た未精製メルカプタンを実施
例１、ステラｆＢの条件でアリル（５Ｒ，６８）−６−
（（ＩＲ）−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−２−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボキシ
レートと結合させた。その結果得られたアリル（５Ｒ，
６８）−６−（（ＩＲ）−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル］　−２−（４−ヒドロキシメチルフ
ェニル）チオメチルペネム−３−カルがキシレートを実
施例１の方法でピリジン／トリ７リツク無水物により処
理し、脱シリル化し且つ脱アリル化したところ表題の生
成物が得られた。ＩＲνｎ１＆ｘ（ＫＢｒ）３３００　
、１７６５　、１６００Ｉｙｎ−’。

実施例２３ キシレート（化合物２７） 実施例２２のプロセスで中間体として得られる（トリフ
ルオロメタンスルホ奉−ト塩の形状の）アリル（５Ｒ、
６Ｓ　）　−６−（（Ｉ　Ｒ）　−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−〔４〜（１−ピリジ
ニオ）メチルフェニルコチオメチルペネム−３−カルボ
キシレートを一２０℃でジククロメタンに溶解し、且つ
１等量モル（ｍｏｔｅｑｕｌマ、）の３−クロロペルオ
キシ安息香酸で処理した。出発材料の消耗後ジメチルス
ルフィドを加え、この混合物を室温に暖めて溶媒を真空
下で除去した。実施例１に従い脱シリル化及び脱アリル
化に順次かけると、表題の生成物が得られた。

ＩＲνｍ、、１７６０．１６００ｍ　　。

実施例２４ シレート（化合物３０） ナトリウム４−（ヒドロキシメチル）フェニルスルフィ
ネートのドライＴ）ＩＦ浴溶液１等量モルのアリル（５
Ｒ、６８）　−６−（（Ｉ　Ｒ）　−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル”］　−ｚ−りａｌヘ ロメチルペネ文−３−カルがキシレートト共ニー晩攪拌
した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し
、乾燥有機層からの残留物をシリカダルクロマトグラフ
ィにより精製してアリル（５Ｒ。

６Ｂ）−６−１：（ＩＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル］−２−（４−ヒドロキシメへ チルフェニル）スルホニルメチルペネｉ？−３−カルが
キシレートを得た。この物質をピリジン／トリフリック
無水物で処理し、次いで実施例Ｉの如く順次脱シリル化
及び脱アリル化にかけると表題生成物が得られ友。ＩＲ
νｍ＠ｚ　１７６５　＊　１６０５ａｎ　　。

実施例２５ 実施例９に記載の方法に従いトリクｏｏアセチルイソシ
アナートに順次暴露して保護基を脱ブロックすることに
よシ、アリル（５Ｒ，６Ｂ）−６−（（Ｉ　Ｒ）　−ｔ
ａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルチル］　−
２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）スルフィニルメ
チル碩ネンー３−カルがキシＬ／−１４び７１Ｊル（５
Ｒ，６８）−６−［：（ＩＲ）−ｔａｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕−２−（４−ヒドロキシメチ
ルフェニル）スルホニルメチルペネ″に−３−カルがキ
シレートヲ夫々、ナトリウム（５Ｒ，６Ｂ）−６−Ｃ（
ＩＲ）−ヒドロキシエチル）−２−（４−カルバモイル
オキシメチルフェニル）スルフィニルメチルペネンー３
−カル−？ヤシレート（化合物２８）及びナトリウム（
５Ｒ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−ヒドロキシエチル）−
２−（４−カルパモイルオヘ キシメチルフェニル）スルホ；ルメチルペネンー３−カ
ルがキシレート（化合物２９） に転換した。

実施例２６ 実施例１９に記載の手ＪＩｉＫ従い、但し３，５−ジメ
チルピリジンに代えて適切なピリジンスルホン酸を（ナ
トリウム地として）使用すると、〔式中Ｑ＋− が得られた。

実施例２７ ステツプＡ：反応物中に存在するカルがキシル官能基の
保饅。

ドライＤＭＦ（１００ｒａｌ）中イソニコチン酸（６，
１５ｉ＞ｓ濁液にトリエチルアミンＣ８，４ｒａｌ）を
加え、得られた溶液を臭化アリル（５，１ｄ）の存在下
で一晩攪拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの
間で分配し、有機層を分離してブラインて洗浄し、Ｎａ
、ＳＯ２を用いて乾燥させ、真空下で蒸発ＮＭＲ（９０
ＭＢ　ｚ　ｅ　ＣＤ　Ｃｔｓ　）δｆＭ］１１４．７７
（２Ｈ，ｍ）、５．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈ２）、
５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２１４Ｚ）１５．９４　（
Ｉ　Ｈｓ　ｍ　）　１７−８０　（２Ｈｓ　ｍ　）　ｗ
　８．７０　（２Ｈ１ｍ　）。

ステップＢ：アリル（５Ｒ，６８）−６−（（ＩＲ）−
ヒドロキシエチル’ｌ−２−（４− ブロモメチルフェニル）オキシメチ ルペネ＆−３−カルビキシレートと の縮合。

表題のブロモメチルフェニル中間体（６００Ｔｎ９）を
ドライＤＭＦ中４−アリルオキシカルボニルピリジン（
ＳＯＯ■）と共に一晩攪拌した。

高真空下で溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン
中にとって、エチルエーテル中に滴下した。沈殿物を回
収しく５６０Ｔｎ９）、そのままの状態で次のステップ
に使用した。

ステップＣ：保護基の除去。

先行ステップで得た未精製アリル（５Ｒ，６８）−６−
［：（ＩＲ）−ヒドロキシエチル〕−２−（４−（４−
アリルオキシカルビニル−１−ピリジニオ）−メチルフ
ェニル〕オキシメチルペネｙ−３−カル♂キシレート（
臭化物塩）をトリフェニルホスフィン（２５Ｏｎ＞及び
Ｐｄ（Ｐｈ、Ｐ）４（２５０１１１＆）Ｐ、７−ｉ！ト
ニトリル（５０ｍ９）及び酢酸（５ｍｌ）と共に３０分
攪拌した。ｐｐｈ５及びＰｄ（Ｐｈ、Ｐ）４（各２５０
１ｎ９）を更に加え、この混合物を３０分攪拌した後エ
チルエーテル（１９０ｍ、ｉりで希釈した。沈殿した固
体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、水性Ｎａ
ＨＣＯｓ中に溶解し、ＬｉＣｈｒｏｐｒ＠ｐ　ＲＰ−１
８でクロマトグラフィにかけて先ず水、次いでアセトン
−水によシ溶離した。

適切表フラクションをまとめて凍結乾燥すると表題の化
合物が白い粉末の状態で２４０ｍｇ得られた。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ２０）１．３１　（３Ｈ，ｄ
　、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）　。

３．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，６及び６．０Ｈｚ）　、
　４．２６　（ＩＨ、ｄｑ。

Ｊ　＝６．０　’Ｅｌｆ）６．６Ｈｚ　）　＊　５−２
８　（２ＨＩＡｎ　ｑ　）　−５，７７（Ｉ　Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、７．４
６（４Ｈ，ｍ）。

８．２５（２Ｈ，ｍ）、８．９５（２Ｈ，ｍ）：ＵＶ（
Ｈ２Ｏ）Ｊ、、Ｘ３０８ｎｍ：ＩＲ（ＫＢｒ）シｍ、、
１７６５，１６３０ｃｒＲ。

実施例２８ 実施例２７の手ｊ膿に従い、但しイソニコチン酸に代え
て適当に置換したピリジン又は第３アミンを使用して操
作を打力った結果、下記の生成物が得られた。

Ｒ ＋Ｑ＝ 実施例２９ ４−ジメチルアミノピリジン（１ｇ）とアリル（５Ｒ，
６８）−６−（（ＩＲ）−ヒドロキシエチル）−２−（
４−ブロモメチルフェニル）オキシメチルペネｆ−３−
カルボキシレート（５５０ｍｇ）ＩのドライＤＭＦ　（
５ｖｔｌ　）　Ｆ溶液を室温で１２時間攪拌１〜だ。高
真空下で溶媒を蒸留除去し、残留物をエチルエーテルと
共に粉砕処理して、表題生成物のアリルエステル（臭化
物塩）のゴム状沈殿物を得た。この物質を精製せずに５
０ｍ／のジクロロメタンに溶解し、これに酢酸（１Ｍ）
とトリフェニルホスフィン（０，２５＃）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０，２５ｇ）
とをこの順序で加えた。３０分攪拌した後この反応混合
物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと共に粉砕処理した。

得られた固体を脱ミネラル水に溶解し、ＬＩＧｈｒｏｐ
ｒ＠ｐＲＰ　−１８でのりｏマドグラフィで先ず水によ
り溶離し、次いで１０　％　ＣＨ，ＣＮ水溶液で溶離し
た。適切彦フラクションを凍結乾燥すると表題の生成物
（２７０■）が白い粉末の状態で得られた。

ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ３０７ｎｍ ＩＲ（ＫＢｒ）’ｍａｗ　１７６０，１６００ａ＋＋−
’実施例３０ 実施例２９０手順に従って、但し４−ジメチルアミノピ
リジンに代えて適切に置換したピリジン又は１，４−ジ
メチルピペラジンを用いて操作した結果下記の物質が得
られた。

Ｈ ＋ Ｑ＝ 実施例３１ ステップＡ：反応物中に存在するＮＭ官能性の保護下−
２０℃で同一溶媒中のＮ−メチ ルビペラジン（１（１）溶液に加え た。３０分後温度を＋１５℃に上げ、 この反応混合物を水中に導入した。

有機層を捨て、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨをｐＨ≧７まで加え、
この混合物をジクロロメ タンで抽出処理した。ＣＨ２Ｃ２２抽出物を乾燥（Ｍｇ
５Ｏ４）させ、蒸発処理し、得られた油を１１８℃（１
８− Ｈｇ）で蒸留処理した結果４−アリル オキシカルボニル−１−メチルビペ ラジン（１５，３ｇ）が得られた。

ステップＢ：アリル（５Ｒ，６８）−６−１：（ＩＲ）
−ヒドロキシエチル）−２−（４− ブロモメチルフェニル）オキシメチ ルペネ′Ｘ−３−カル？キシレートと の縮合。

前記４−アリルオキシカル？ニルー１−メチルピペラジ
ンとの表題の中間体の縮合を実施例２７、ステップＢの
方法で行々つだ。

ステップＣ：保護基の除去 先行ステップで得た未精製アリル（５Ｒ，６８）−６−
（（ＩＲ）−ヒドロキシエチル〕−２−（４−（４７１
Ｊルオキシカルがニル−１−メチルビペラジンオ）メチ
ルフェニル〕オキシメチルペム ネシー３−カルがキシレートブロマイドを実施例２７、
ステラ７４Ｃの条件下でｐｐｈ３／ｐｄ（ｐｐｈ、）４
／ＨＯＡ　ｃにより処理した。反転相（ｒｅｖｅｒｓｅ
−ｐｈａｍ・）クロマトグラフィ（Ｌ１６ｈｒｏｐｒｅ
ｐ　ＲＰ−１８）により精製し且つ凍結乾燥して表題の
化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）シｍ、Ｘ１７６５，１６００ｙｙ＋　　
＊ＵＶ　（Ｈ，０）入ｍｌＬｘ３０８ｎｍ実施例３２ 実施例３１の手順に従って、但し１−メチルビペラジン
の代シに適当が（アミノメチル）ピリジンを用いて操作
した結果、下記の物質が得られた。

Ｑ＋　−

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素を示すか、遊離又は保護ヒドロキ
   シ又はハロゲン原子から選択された１つ以上の置換基で
   置換されるか又は未置換の Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示し、Ｒ＾２は遊離又はエ
   ステル化したカルボキシ基又はカルボキシレートアニオ
   ンを示し、Ｒ＾３及びＲ＾４の各々は個々に水素を示す
   か、又は、 （ａ）置換又は未置換のＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、この
   場合オルト位にある２つのアルキル基は、１ つの環炭素原子がＮ，Ｏ，Ｓによつて置換されてもよく
   且つ１つ又は２つの二重結合を有し得るようなジメチレ
   ン環〜デカメチレン環を形成し得るように結合し得る、 （ｂ）置換又は未置換のＣ＿２−Ｃ＿６アルケニル、（
   ｃ）置換又は未置換のＣ＿２−Ｃ＿６アルキニル、（ｄ
   ）置換又は未置換のＣ＿１−Ｃ＿６アルキルスルフィニ
   ル又はアルキルスルホニル、 （ｅ）置換又は未置換のＣ＿１−Ｃ＿６アルカノイル、
   （ｆ）ハロゲン、−ＣＦ＿３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−Ｃ
   ＯＮＨ＿２、又は （ｇ）ＯＲ、ＳＲ又はＮＨＲ｛式中のＲは水素原子又は
   置換もしくは未置換のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル又はＣ＿
   １−Ｃ＿６アルカノイル基を示し、 Ｘは、 （ａ′）酸素原子 （ｂ′）オキシカルボニル基　▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 （ｃ′）オキシカルボニルアミノ基　▲数式、化学式、
   表等があります▼、（ｄ′）オキシカルボニルオキシ（
   カーボネート）基▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ′）スルフイニル基　▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ｆ′）スルホニル基　▲数式、化学式、表等がありま
   す▼又は （ｇ′）イオウ原子を示し Ｑは、 （ａ″）遊離もしくは保護ヒドロキシ、 （ｂ″）Ｃ＿１−Ｃ＿４アシルオキシ、 （ｃ″）カルバモイルオキシＯＣＯＮＨ＿２、（ｄ″）
   置換もしくは未置換のヘテロシクリルチオ基、 （ｅ″）置換もしくは未置換のイミド基、 （ｆ″）置換もしくは未置換の第四級アンモニウム基又
   は （ｇ″）ハロゲン原子を示す〕 の化合物又は薬剤もしくは獣医薬剤として許容されるそ
   の塩。
2. （２）Ｒ＾１がα−ヒドロキシエチル基であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）の化
   合物。
3. （３）Ｒ＾３とＲ＾４とが水素であるか、又はＲ＾３及
   びＲ＾４の各々が個別に水素、ヒドロキシ、ホルミルオ
   キシ、アセトキシ、カルバモイルオキシであるか、又は
   Ｒ＾３とＲ＾４とが一緒に −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示すことを特徴とする特
   許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
4. （４）Ｑがヒドロキシ、アセトキシＯＣＯＣＨ＿３、又
   はカルバモイルオキシＯＣＯＮＨ＿２基を示すことを特
   徴とする特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに
   記載の化合物。
5. （５）ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒ
   ドロキシエチル〕−２−（４−カルバモイルオキシフェ
   ノキシ）メチルペネム−３−カルボキシレート、ナトリ
   ウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチ
   ル〕−２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチル
   ペネム−３−カルボキシレート、ナトリウム（５Ｒ、６
   Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−（４
   −アセトキシメチルフェノキシ）メチル−ペネム−３−
   カルボキシレート、ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔
   （１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−〔４−（カルバモ
   イルオキシメチル）ベンゾイルオキシ〕メチルペネム−
   ３−カルボキシレート、ナトリウム（５Ｒ、６Ｓ）−６
   −〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−Ｎ−〔４−（
   カルバモイルオキシメチル）フェニル〕カルバモイルオ
   キシメチルペネム−３−カルボキシレート、ナトリウム
   （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
   −２−（４−カルバモイルオキシメチルフェニル）スル
   フイニルメチルペネム−３−カルボキシレート、ナトリ
   ウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチ
   ル〕−２−（４−カルバモイルオキシメチルフェニル）
   スルホニルメチルペネム−３−カルボキシレート から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第４項
   に記載の化合物。
6. （６）Ｑが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ から選択されたヘテロシクリルチオ基を示すことを特徴
   とする特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記
   載の化合物。
7. （７）ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒ
   ドロキシエチル〕−２−〔４−（１−メチル−１，２，
   ３，４−テトラゾル−５−イル）チオメチルフェノキシ
   〕メチルペネム−３−カルボキシレート及び ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキ
   シエチル〕−２−〔４−（１−メチル−１，２，３，４
   −テトラゾル−５−イル）チオメチルベンゾイルオキシ
   〕メチルペネム−３−カルボキシレートから選択される
   ことを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の化合物
   。
8. （８）Ｑが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは酸素原子又はイオウ原子又はイミノ基〕か
   ら選択されるイミド基を示すことを特徴とする特許請求
   の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の化合物。
9. （９）ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）ヒド
   ロキシエチル〕−２−〔４−（１−スクシンイミド）メ
   チルフェノキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレート
   及びナトリウム （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
   −２−〔４−（２，４−ジオキソ−３−ピリミジニル）
   メチルフェノキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレー
   トから選択されることを特徴とする特許請求の範囲第８
   項に記載の化合物。
10. （１０）Ｑが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウ
    ム、ピラジニウム、チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジウム、
    フロ〔２，３−ｃ〕ピリジニウム、フロ〔３，２−ｃ〕
    ピリジニウム、チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジニウム、チ
    エノ〔２，３−ｂ〕ピリジニウム、フロ〔２，３−ｂ〕
    ピリジニウム、チエノ〔３，４−ｃ〕ピリジニウム及び
    チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリ ジニウム環は未置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキ
    シ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル
    、ヒドロキシ、スルホ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキ
    シ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミルアミノ、ホルミル
    、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル及びアミノ基
    から選択された１つ以上の置換基で置換されている〕 で示されるアンモニウム基を示すことを特徴とする特許
    請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の化合物
    。
11. （１１）（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシ
    エチル〕−２−〔４−（１−ピリジニオ）メチルフェニ
    ル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔３−（１−ピリジニオ）メチルフ
    ェノキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
    −２−〔２−（１−ピリジニオ）メチルフェノキシ〕メ
    チルペネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ、６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（２，３−シクロペンテノ−
    １−ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム
    −３−カルボキシレート；（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１
    Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−メチル−１−ピロリジ
    ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−メチル−１−ピペリジ
    ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−メトキシ−１−ピリジ
    ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−シアノメチル−１−ピ
    リジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−
    カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（４−メチル−４−モルフオ
    リニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−キヌクリジニオ）メチ
    ルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレー
    ト； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔２−ヒドロキシ−４−（１−ピリ
    ジニオ）メチルフェノキシ〕メチルペネム−３−カルボ
    キシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−ピリジニオメチル）ベ
    ンゾイルオキシ〕メチルペネム−３−カルボキシレート
    ； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−メチル−１−ピロリジ
    ニオ）メチルベンゾイルオキシ〕メチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−Ｎ−｛４−〔（１−ピリジニオ）メ
    チル〕フェニル｝カルバモイル−オキシメチルペネム−
    ３−カルボキシレート；（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ
    ）−ヒドロ キシエチル〕−２−Ｎ−｛４−〔（１−メチルピロリジ
    ニオ）メチル〕フェニル｝カルバモイルオキシメチルペ
    ネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−ピリジニオ）メチルフ
    ェノキシ〕カルボニルオキシメチルペネム−３−カルボ
    キシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−ピリジニオ）メチルフ
    ェニル〕チオ−メチルペネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−ピリジニオ）メチルフ
    ェニル〕スルフイニルメチルペネム−３−カルボキシレ
    ート； （５Ｒ、６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−ピリジニオ）メチルフ
    ェニル〕スルホニルメチルペネム−３−カルボキシレー
    ト； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３，５−ジメチル−１−ピ
    リジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−
    カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−ヒドロキシ−１−ピリ
    ジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（４−スルホエチル−１−ピ
    リジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−
    カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−ヒドロキシメチル−１
    −ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−
    ３−カルボキシレート；（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ
    ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル−１
    −ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−
    ３−カルボキシレート；（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ
    ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（８−ヒドロキシ−１−キノ
    リニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（８−ヒドロキシ−２−イソ
    キノリニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３
    −カルボキシレート；（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）
    −ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−ホルミルアミノ−１−
    ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３
    −カルボキシレート；（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）
    −ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（４−ヒドロキシアミノカル
    ボニル−１−ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチ
    ルペネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−ホルミル−１−ピリジ
    ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−ヒドロキシイミノメチ
    ル−１−ピリジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペ
    ネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−｛４−〔４−（１−ヒドロキシイミ
    ノエチル）−１−ピリジニオ〕メチルフェニル｝オキシ
    メチルペネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（３−アミノ−１−ピリジニ
    オ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カルボ
    キシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−ピラジニオ）メチルフ
    ェニル〕オキシメチルペネム−３−カルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（１−メチル−１−トリアゾ
    リオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（２−メチル−１−ピラゾリ
    オ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カルボ
    キシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（チエノ〔２，３−ｃ〕ピリ
    ジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（フロ（２，３−ｃ）ピリジ
    ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ、６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（フロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
    ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリ
    ジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
    ジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジ
    ニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カル
    ボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（チエノ〔３，４−ｃ〕ピリ
    ジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−カ
    ルボキシレート； （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロ キシエチル〕−２−〔４−（チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピ
    リジニオ）メチルフェニル〕オキシメチルペネム−３−
    カルボキシレート から選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１０
    項に記載の化合物。
12. （１２）式 I の化合物を製造するために式II▲数式、
    化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｘ及びＱは
    特許請求の範囲第１項と同義であり、Ｒ＾８はアルコキ
    シ又はアリール基〕の化合物を熱環化するか、又は、式
    III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１項と同
    義でありＬはヒドロキシ基又は塩素原子〕の化合物又は
    その保護誘導体と式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＱは特許請求の範囲第１項
    と同義、Ａは ＨＯ、ＨＳ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ｏｒ
    Ｏ＝Ｃ＝Ｎ〕 の化合物又はその塩とを反応させ、得られた式 I の化
    合物〔式中、Ｑはハロゲン又は遊離若しくは賦活ヒドロ
    キシ基〕を、ベンジルアルコール又はハロゲン化物を式
    Ｐｈ−ＣＨ＿２−Ｑ〔式中、Ｑは前記と同義〕の化合物
    に変換し得る当業界で公知の試薬と反応させて種々のＱ
    をもつ種々の式 I の化合物に変換し、必要ならば得ら
    れた化合物を脱保護し、所望に応じて式 I の遊離化合
    物を塩にすることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物の製造方法。
13. （１３）ベンジルアルコール又はハロゲン化物を式Ｐｈ
    −ＣＨ＿２−Ｑの化合物に変換する前記試薬が、アシル
    クロリド、無水物、カルボン酸、イソシアネート、複素
    環チオール、イミド及びアミンから成るグループから選
    択されることを特徴とする特許請求の範囲第１２項に記
    載の方法。
14. （１４）式中のＸがスルフィニル基を示す特許請求の範
    囲第１項の式 I の化合物を調製するために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＱは特許
    請求の範囲第１項と同義〕の化合物を、硫化物をスルホ
    キシドに変換する適当な有機又は無機の酸化剤によつて
    酸化させることを特徴とする方法。
15. （１５）実質的に実施例のいずれかに記載されている特
    許請求の範囲第１２項から第１４項のいずれかに記載の
    方法。
16. （１６）特許請求の範囲第１項から第１１項のいずれか
    に記載の化合物又は薬剤もしくは獣医薬として許容され
    得るその塩を活性成分として適当な担体及び／又は賦形
    剤と共に含有することを特徴とする薬剤又は獣医薬組成
    物。
17. （１７）ヒト又は動物の身体の治療方法で使用される特
    許請求の範囲第１項から第１１項のいずれかに記載の式
    （ I ）の化合物又は薬剤もしくは獣医薬として許容さ
    れるその塩。
18. （１８）抗菌剤としての使用に適した特許請求の範囲第
    １６項に記載の化合物又は塩。