JPS62263183A - ２―ピリジル―ペネム化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要〕 この発明は、次の式（１）二 （式中、Ｒ４はヒドロキシによシ又は保護されたヒドロ
キシによ多置換された低級アルキルであり、Ｒ２はカル
ボキシ又は官能的に変形されたカルボキシであ夛、そし
てＲ３は場合によりては置換されている３−ピリジル又
は場合によっては置換されている４−ピリジルである） で表わされる化合物、塩形成基を有する式（１）の化合
物の塩、式（１）の化合物の製造方法、及び該化合物を
含有する医薬組成物に関する。

〔具体的な説明〕

この明細書において、各定義は次の意味を有するＯ　・ 官能的に変形されたカルボキシＲ２は特に、生理的条件
下で開裂可能なカルがキシ、又は保護されたカルボキシ
Ｒ２′　である。

生理的条件下で開裂可能な（すなわち、代謝可能な）エ
ステル化されたカルブキシ基はセファロスポリン、ペニ
シリン及びペネム化学から知られている。適当な基は特
にアシルオキシメトキシカルボニル基であり、ここでア
シル基は例えば有機カルボン酸特に置換されている場合
がある低級アルカンカルゲン酸の基であシ、又はアシル
オキシメチルがラクトンの基を形成している。この様な
基は、例えば低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル、アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル、特にα−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシ
カルボニル、及び４−クロトノラクトニルである。生理
的条件下で開裂可能な他のエステル化カルゲキシ基Ｒ２
は例えば５−インダニルオキシカルボニル、フタリジル
オキシヵルゲニル、１−低級アルコキシカルがニルオキ
シ−低級アルコキシカルブニル、１−低級アルコキシー
低級アルコキシカルがニル、又はさらにジオキソレン環
の５位において低級アルキルもしくはフェニルによシ置
換されている場合がある２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメトキシカルボニルである。

３−又は４−ピリジル基Ｒ３は、置換されておらず、あ
るいは置換されておシ、例えば特に七ノー又はポリ−置
換されており、さらに詳しくは七ノー又はジー置換され
ておシ、例えばエーテル化もしくはエステル化されてい
る場合があるヒドロキシ、例えばヒドロキシ、低級アル
コキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシもしくはハロゲノ、エーテル化されている場合があ
るメルカプト、例えばメルカプト、低級アルキルチオ、
アミノ−低級アルキルチオもしくはフェニルチオ、低級
アルキル、置換された低級アルキル。

例えばヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオ
キシ−低級アルキル、カルブキシ−低級アルキル、低級
アルコキシカルボニル−低級アルキル、シアノ−もしく
はアミノ−置換低級アルコキシカル−ニル−低級アルキ
ル、カルバモイル−低級アルキル、カルバモイルオキシ
−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ハロー低級ア
ルキル、低級アルキル化されている場合があるアミノ−
低級アルキル、例えばアミン低級アルキル、低級アルキ
ルアミノ−低級アルキルもしくはジー低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アル
キル、アミノ−カルブキシ−低級アルキル及びスルホ−
低級アルキル、置換されてイル場合があるアミン、例え
ばアミノ、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミ
ノもしくはアシルアミノ、例えば低級アルカノイルアミ
ノ、官能的に変形されている場合があるカルボキシもし
くはスルホ、例工ばカルざキシ、エステル化カルケキシ
、例えば低級アルコキシカルボニル、４しくはシアノ−
もしくはアミノ−置換低級アルコキシカルブニル、Ｎ−
低級アルキル化されている場合があるカルバモイル、例
えばカルバモイル、シアン、スルホ又はスルファモイル
、オキシド、及び／又はフェニル（場合によっては低級
アルキル、低級アルコキシ及び／又はハロゲノによシ置
換されている）によシ置換されている。

置換基は％にピリジル基Ｒ５の炭素原子に結合している
が、しかし上記の様に置換されている場合があるアルキ
ル基又はオキシド基の場合にはまたピリジル窒素原子に
結合していてもよい。

この明細書において、基又は化合物について用いる”低
級”なる語は、特にことわらない限シ、１〜７個、好ま
しくは１〜４個の炭素原子を含有する基又は化合物を意
味する。

ヒドロキシ置換低級アルキルＲ１は特に、α−位におい
てヒト−キシによシ置換されている低級アルキル基、で
あシ、そして例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、１−ヒドロキシグログ−１−イル又は２−ヒド
ロキシプロプ−２−イルである。

低級アルカノイルオキシメトキシカルボニルは例えばア
セトキシメトキシカルボニル又はピパロイルオキシメト
キシカル−ニルである。

α−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルがニ
ルは例えばグリシルオキシメトキシカルブニル、バリル
オキシメトキシカル−ニル又はロイシルオキシメトキシ
カルがニルである。

１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシ
カル？ニルは例えばエトキシカルがニルオキシメトキシ
カルがニル又は１−エトキシカルゲニルオキシ＞）キシ
カルボニルでアル。

１−低級アルコキシー低級アルコキシカルゲニルは、例
えばメトキシメトキシカルボニル又は１−メトキシエト
キシカルがニルである。

ジオキソレン環の５−位において低級アルキル又はフェ
ニルによシ置換されている場合がある２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イルメトキシ基は特に５−７エ
ニルーそして特に５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメトキシ基である。

低級アルコキシは例えば、メトキシ、さらにエトキシ、
ｎ−プロ４キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イン
ブトキシ、又はｔｒｅｔ−ブトキシ、セしてさらＫｎ−
ペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ、又はれ−へブチ
ルオキシであシ、他方アミノ−低級アルコキシは特に、
２−又は３−アミノ−低級アルコキシ、例えば２−アミ
ノエトキシ又は２−アミノプロポキシである。

低級アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ又はプロ
ピオニルオキシである。

ハロダンはく例えば弗素、塩基、臭素又はヨウ素である
。

低級アルキルチオは例えばメチルチオ、エチルチオ、又
はｎ−プロピルチオであり、他方アミノ−低級アルキル
チオは特に２−又は３−アミノ−低級プルキルチオ、例
えば２−アミノエチルチオである。

低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ＩＣ−ブチ
ル又はｔ＠ｒｔ−ブチル、そしてさらＫ　ｎ　−’！ン
チル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチルである。

ヒドロキシ−低級アルキルは例えばヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル又は２．３−ジヒドロキシプロピ
ルである。

低級アルカノイルオキシ−低級アルキルは例えばアセト
キシメチル又は２−アセトキシエチルである。

カルボキシ低級アルキルは例えばカルがキシメチル、１
−カルがキシエチル、２−カルがキシエチル、又は１．
２−ジカルがキージエチルである。

低級アルコキシカルダニルー低級アルキルは例えば対応
するメチル又はエチル、例えばメトキシカルケニルメチ
ル４Ｌ＜はエトキシカル？ニルメチル又は２−メトキシ
カルブニルエチルである。

シアノ又はアミノによシ置換された低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキルは例えば２−位又は３−位におい
て対応して置換された低級アルコキシカルダニルー低級
アルキル、例えば２−アミノエトキシカルがニルメチル
又は２−アミンエトキシカル？ニルエチル、及び２−シ
アノエトキシカルがニルメチル又は２−シアノエトキシ
カルゲニルエチルである。

カルバモイル−低級アルキルは例えばカルバそイルメチ
ル又は２−カルバモイルエチルであり、他方カルバそイ
ルオキシ−低級アルキルは例えばカルバモイルオキシメ
チル又は２−カルバモイルオキシエチルである。

シアノ−低級アルキルは例えはシアノメチルであり、他
方ハロ低級アルキルは例えばクロロメチル、ブロモメチ
ル、２−クロロエチル又は２，２−ジクロロエテルであ
る。

アミノ−低級アルキルは例えばアミノメチル又は２−ア
ミノエチルであシ、他方低級アルキルアミノ−低級アル
キルは例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル
、２−メチルアミノエチル又は２−エチルアミノエチル
であり、そしてジー低級アルキルアミノ−低級アルキル
は例えばジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエ
チル又は２−ジエチルアミンエチルである。

低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは例えばアセタ
ミノメチル、２−アセタミノエテル又はホルミルアミノ
メチルである。

アミノ−カルブキシ−低級アルキルは例えば２−アミノ
−２−カルｌキシエチル又はｌ−アミノ−１−カル−キ
シメチルである。

スルホ低級アルキルは例えばスルホメチル又は２−スル
ホエテルである。

低級アルキルアミノは例えばメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はｎ−
ブチルアミノであシ、他方ジー低級アルキルアミノは例
えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピ
ルアミノ又はジイソグロビルアミンである。

低級アルカノイルアミノは例えばホルミルアミノ、アセ
チルアミン又はグロピオニルアミノである。

低級アルコキシカルがニルは、例えばメトキシカルブニ
ル又はエトキシカルボニルである。

シアノ又はアミノによ多置換された低級アルコキシカル
？ニルは特に、２−位又は３−位において対応して置換
された低級アルコキシカルがニル、例えば２−シアノエ
トキシカル〆ニル又は２−アミノエトキシカルブニルで
ある。

基Ｒ１として、ヒドロキシメチル及び特に１−ヒドロキ
シエチルが好ましい。

基Ｒ２として、カル−キシ、及び特に、生理的条件下で
開裂され得るエステル化されたカルがキシ、例えば低級
アルカノイルオキシメトキシカルボニル、例えばアセト
キシメトキシカルボニル又はピパロイルオキシメトキシ
カルがニル、及び１−低級アルコキシカル−ニルオキシ
−低級アルコキシカルがニル、例えば１−エトキシカル
がニルオキシエトキシカルボニルが好まシイ。

好ましい基Ｒ３は、３−ピリジル、及び３−ピリジルで
ありてヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ−低級アル
コキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
ルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキル、カルブキ
シ−低級アルキル、低級アルコキシカルがニルー低級ア
ルキル、カルバモイル−低級アルキル、アミノ−低級ア
ルキル、シアノ−低級アルキル、アミノ、カルｌキシ、
低級アルコキシカルＩニル又はカルバモイルによ多置換
されたもの、例えば６−ヒトロキシビリドー３−イル、
６−（２−アミノエトキシ）−ピリド−３−イル、２−
１４−もしくは６−クロロピリド−３−イル、２−２４
−もしくは６−メチルピリド−３−イル、１−カルがキ
シメチル、１−カルバ七イルメチル−もしくは１−メチ
ル−３−ピリジニオ、６−ヒトロキシメチルビリドー３
−イル、６−カルバモイルオキシメチルピリド−３−イ
ル、６−アミノメチルピリド−３−イル、２−もしくは
６−アミノピリド−３−イル、２−１４−もしくは６−
カルがキシピリド−３−イル、２−もしくは６一アミ人
ピリドー３−イル、２−１４−もしくは６−カルがキシ
ピリド−３−イル、２−１４−もしくは６−メドキシカ
ルゲニルピリドー３−イル、又は２−１４−もしくは６
−カルパモイルピリドー３−イル、さらには４−ピリジ
ル、又は４−ピリジルであってヒドロキシ、ハロゲン、
低級アルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキル又は
カルバモイルによυ置換されたもの、例えば２，６−シ
クロロピリドー４−イル又は１−メチル−４−ピリジニ
オである。

式（１）の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキ
シ、カルｌキシ又はアミノ基、特に基Ｒ１中のヒドロキ
シル基、及びカルブキシ基Ｒ２はベネム、イニシリン、
セファロスポリン及びヘフチド化学において使用される
保護基により保護されている場合がある。これらの保護
基は、式（１）の化合物をその前駆体から合成する間に
、関連する官能基を不所望の縮合反応、置換反応等から
保護する。

以下余白 この様な保護基は容易に、すなわち不所望の二次反応な
伴わないで、例えば加溶媒分解又は還元にエリ除去する
ことができる。

このタイプの保護基、並びにこれらの導入及び除去方法
は例えば、Ｊ、　Ｆ、Ｗ、　ＭｅＯｍｉ＠＃″Ｐｒｏｔ
＠ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’ｓプレナムグレス、ロンドン、ニ
ューヨーク。

１９７３　：　Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒ＊ｓｎ＠ｓ　”Ｐｒｏ
ｔｓｃｔｉｖ＋５Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｓｙｎｔｈｓｓｉｍ’　−ライレイ−ニューヨーク、
１９８１：Ｔｈｅ　Ｐｓｐｔｌｄａｓ’　ｅＶｏｌ　Ｉ
　＃　５ｃｈｒｏｓｄ＠ｒ及びＬｕ５ｂｋｓ　−アカデ
ミツクプレス、ロンドン、ニューヨー／、１９８５：及
びＨｏｕｂｅｎ−Ｗ＊ｙＬ　”Ｍ＠ｔｈｏｄｓｎ　ｄｓ
ｒＯｒｇａｎｉｓｃｈ＊ｎ　Ｃｈｓｍｌ＠”＊　Ｖｏｌ
、　１５／１−グオルグ・チーメ、スツッツガル）、１
９７４に記載されている。

式（１）の化合物において、基Ｒ４中のヒドロキシル基
、そしてさらに基Ｒ３中のヒドロキシ基は例えばアシル
基にエリ保護されることができる。

適当なアシル基は、例えば場合によってはノ１０ｒンに
より置換されている低級アルカノイル、例えばアセチル
、ジクロロアセチルもしくはトリフルオロアセチル、場
合によってはニトロにエリ置換されているベンゾイル、
例えばベンゾイル、４−二トロペンゾイルもしくは２．
４−ジニトロベンゾイル、場合によりてはハロダンにエ
リ置換されている低級アルコキシカルゲニル、ＰＪ、ｔ
ハ２−ブロモエトキシカルがニルもしくは２，２．２−
）リクロロエトキシカルゲニル、低級アルケニルオキシ
カルがニル、例えばアリルオキシカルゲニル、低級アル
ケニルオキシオキサリル、例えばアリルオキシオキサリ
ル、又は場合によってはニトロにより置換されているフ
ェニル−低級アルコキシカルゲニル、例えばペンノルオ
キシカルゲニルモシ＜は４−ニトロペンジルオキシカル
ゴニルテアル。

池の適当なヒドロキシ保握基は、例えば三置換されたシ
リル、例えばトリー低級アルキルシリル、例えばトリメ
チルシリル、ジメチル−（２，３−ジメチルブタ−２−
イル）−シリル又はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
、及び炭素原子数５〜７個の２−オキサ−又は２−チア
−シクロアルキル、例えば２−テトラヒドロピラニル又
は２−テトラヒドロフラニルである。トリ低級アルキル
シリル、低級アルケニルオキシオキサリル及び低級アル
ケニルオキシカルボニルがヒドロキシ保護基として好ま
しい。

カルゼキシ基Ｒ２、及びさらに基Ｒ５中のカルボキシ基
は通常はエステル化形で保護され、このエステル基は穏
和な条件下、例えば穏和な環元的条件下、例えば水素化
条件下で、又は穏和な加溶媒分解条件下、例えば酸分解
又は特に塩基性もしくは中性加水分解条件下で容易に除
去されるものである。この様なエステル化されたカルボ
キシ基はエステル化基として特に、１−位において分岐
しているか又は１−位もしくは２−位に訃いて適当Ｋｆ
ｉ換されている低級アルキル基を含有する。

エステル化された形の適当なカルボキシ基は特に場合に
よってはニトロ又は低級アルコキシ、列えはメトキシに
エリ置換されているベンジルオキシカルがニル１ＦＩＪ
ＬＩｄ４−ニトロベンジルオキシカルノニルモジくは４
−メトキシベンジルオキシカルノニル、低級アルカノイ
ルメトキシカル♂ニル、例えばアセトニルオキシカルざ
ニル、ペンツイルメトキシカルがニル（ベンゾイル基は
場合によってはハロダン、例えば臭素にエリ置換されて
いる）、ＩＮ、ｔハフェナシルオキシカルざニル、ノー
ロー低級アルコキシカルＭニル、例えば２−ハロー低級
アルコキシカルゲニル、例えば２．２．２−トリクロロ
エトキシカルがニルもしくｄ２−ブロモエトキシカルビ
ニル、低級アルケニルオキシカルブニル、例えばアリル
オキシカルゲニル、又は２−位において低級アルキルス
ルホニル、シアノもしくは三置換シリル、例えばトリー
低級アルキルシリルもしくはトリフェニルシリルにエリ
置換されたエトキシカルゼニル、例えば２−メチルスル
ホニルエトキシカルビニル、２−シアノエトキシカル？
ニル、２−トリメチルシリルエトキシカルはニル又は２
−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）−エトキシカルボニ
ルである。好ましい保護された力ｋ　＆　キシ基は４．
−二トロペンジルオキシカルゴニル及び低級アルケニル
オキシカル２ニル、’Ｆ！ＪＫ７リルオキシカルがニル
基、並びに２−位においてトリ低級アルキルシリル・例
えばトリメチルシリル又はジ−ｎ−ブチルメチルシリル
により置換され九エトキシカルＭニルである。

基Ｒ３中の保護されたアミノ基は例えば、容易に開裂さ
れ得るアシルアミノ基の形態又はアジド基の形態である
ことができる。例えば、対応するアシルアミノ基におい
て、アシルは例えば１２個までの炭素原子を有する有機
酸のアシル基、特Ｋ、場合ＫＬうては例えばハロダン又
はフェニルに工り置換されている低級アルカンカルがン
酸のアシル基、又は特に炭酸半エステルのアシル基であ
る。

この様なアシル基は例えばハロー低級アルカノイル、例
えば２−ハロアセチル、特に２，２．２−トリフルオロ
−もしくは２．２．２−）リクロローアセチル、低級ア
ルケニルオキシカルがニル、例えばアリルオキシカル、
Ｉニル、場合によっては１−もしくは２−位に訃いて置
換されている低級アリルキシカルゲニル、飼えば低級ア
ルコキシカｋｄｅ二ｈ−ｆｌ’１ＬＩｄ　ｔｅｒｔ−プ
トキシカルゴエル、場合によっては置換されているベン
ジルオキシカル？二ｋ、例ＬＩｄ４−ニトロベンジルオ
キシカル？ニル、２−へロニ低級アルコキシカルゼニル
、例えば２，２．２−）リクロロエトキシカル？ニル又
は２−ブロモエトキシカルがニル、又ｕｚ−（トリ置換
シリル）−エトキシカルがニル、列えば２−トリー低級
アルキルシリルエトキシカルゴニル、例えば２−トリメ
チルシリルエトキシカルがニル又は２−（ソーｎ−ブチ
ルメチルシリル）−エトキシカルがニルである。好まし
い保護されたアミノ基はアジド、低級アルケニルオキシ
カルがニルアミノ、例えばアリルオキシカル？ニルアミ
ノ、及び場合に工つてはニトロにより置換されているベ
ンジルオキシカルダニルアミノである。

モノ置換アミノ基、例えば低級アルキルアミノは、アミ
ノ基と同じ態様で、例えば置換された低級アルケニルオ
キシカルがニルアミノの形態で保護されている。

基Ｒ３中の保護さ６たスルホ基は保護されたカルゼキシ
基と同じ態様で、特にエステル化形で保護される。

この発明の化合物の塩は特に１式（１）の化合物の医薬
として許容される非毒性塩である。この様な塩は、例え
ば、式（Ｉ）の化合物中に存在する酸性基、例えばカル
がキシ基から形成され、そして特に金属塩又はアンモニ
ウム塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカル
シウム塩、並びにアンモニア又は適当な有機アミンとの
アンモニウム塩、例えば低級アルキルアミン、例えばト
リエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例
えば２−ヒドロキシェチルアｉ　７、ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）−アミン、トリス−（２−ヒドロキシエ
チル）−アミン又は２−アミノ−１，３−ジヒドロキシ
−メチルプロ（”Ｔｒｉｍ″）、カルボン酸の塩基性脂
肪族エステル、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチル
アミノエチルニスチル、低級アルキレンアミン、例えば
１−エチルピにリジン、シクロアルキルアミン、例えハ
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シペンヅルア
ミン又はＮ−ペンジル−β−フェネチルアミンとの塩で
ある。塩基性基、例えばアミノ基を有する式（１）の化
合物は酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸との酸付加塩、又は適当な有機カルボン酸もしくは
スルホン酸、例えば酢酸、；ハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、酒石酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸−マンデル酸
、リンフ９Ｍ１％アスコルビン酸、メタンスルホン酸又
は４−トルエンスルホン酸との酸付加塩を形成すること
ができる。酸性基及びｆｆｉ基性基金基する式（１）の
化合物は内部塩の形態、すなわち二重イオ：／（ｚｗｉ
ｔｔ・ｒｉｏｎ）の形態で存在することができる。例え
ば、ピリジノ基Ｒ３を有する式（１）の化合物はカル？
キシレー）形（Ｒ２Ｚ＞（Ｃｏｏｏ）”？’あることが
できる。

単離及び精製のため、医薬として適当でない塩を使用す
ることができる。医薬として許容嘔れる非毒性塩は医療
的に使用され、そしてそれ故にこれらが好ましい。

式（１）のペネム化合物は基Ｒ１中に追加のキラルセン
ターを有することができる。例えば、置換基Ｒとしての
１−ヒドロキシエチルはＲ−配置 置、Ｓ−配置、又はラセミＲ，Ｓ−配置であることがで
きる。式（１）の好ましいペネム化合物において、不斉
炭素原子を有する基Ｒ１、特Ｋｌ−ヒドロキシエチルは
Ｒ−配置を有する。従って、この発明は純粋なジアステ
レオマー、及び基Ｒ１中に追加のキラルセンターを有す
る式（１）の化合物のノアステレオマ−の混合物に関す
る。

式（１）の化合物は価値ある薬理学的性質を有し、又は
価値ある薬理学的性質を有する化合物の製造のための中
間体として使用することができる。

Ｒ１がヒドロキシにエリ置換された低級アルキルであり
、Ｒ５が式（Ｉ）において定義した意味を有し、官能基
が保護されていない形態であり、モしてＲ２がカルがキ
シ又は生理的条件下で開裂可能なエステル化カルコ中シ
である式ＣＩ）の化合物、及び塩形成基を有するこの化
合物の薬理学的に許容される塩は抗細菌活性を有する。

例えば、これらの化合物は、グラム陽性球菌及びダラム
陰性球菌、例えばブドウ状球菌（メチシリン耐性ブドウ
状球菌管包含する）、例えばスタフィロコッ及びナイゼ
リア・スペシス（Ｎｅｉｓａｅｒｉａ　ｓｐ＠ｅ、）に
対して、（０，０１から約８μｍ１７Ｍ１の最小濃度に
おいて、そしてダラム陰性桿状細菌、例えば二ン並びに
嫌気性菌、例えばバクテロイデス・５ｐ（Ｂａｃｔ＠ｒ
ｏｉｄ＊ｓ　、□ｓｐ”＄Ｃ対して約０．０２−約６４
μυ蟹の最小濃度において有効である。インビゲで・例
えばストレプトコッカス・アウレウスによるマウスの全
身感染において、この発明の化合物を非経口的又は経口
的に投与した場合、約０．５〜約１５１のＥＤ５゜値が
得られる。

この発明の新規化合物は経口的又は非経口的に投与可能
な広い抗細菌スイクトルを有する抗生物質として、例え
ば対応する医薬組成物の形で感染の処置のために使用さ
れ得る。

存在する官能基の少なくとも１個が保護された形である
式（１）の化合物は前記の薬理学的に活性な式（１）の
化合物の製造における中間体として使用することができ
る。

この発明は特に、Ｒ１がヒドロキシに工り又は保護され
次ヒドロキシに工り置換された低級アルキルであり、；
Ｒ２がカルぎキシ、生理的条件下で開裂され得るエステ
ル化カルゴキシ、又は保護されたカルボキシ８２′であ
り；そしてＲ３が３−ピリジル、４−ピリジル、あるい
は３−又は４−ピリジル〔これらはヒドロキシ、低級ア
ルコキシ。

アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ
ロｒン、メルカプト、低級アルキルチオ。

アミノ−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキ
シ−低級アルキル、カル−キシ−低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルキル、シアノ−もしくは
アミノ−置換低級アルコキシカルがニルー低級アルキル
、カルバモイル−低級アルキル、カルバモイルオキシ−
低級フルキル、シアノ−低級アルキル、ハロー低級アル
キル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低
級アルキル、ノー低級アルキルアミノ−低級アルキル、
低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、アミノ−カル
がキシー低級アルキル、スルホ−低級アルキル、アミノ
、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノ、カル？＋’ｉｓ低ｍアルコキシカ
ル？ニル、シアノ−もしく社アミノー置換低級アルコキ
シカルがニル、カルバそイル、シアノ、スルホ、スルフ
ァモイル、オキシド、及び／又はフェニル（場合によっ
ては低級アルキル・低級アルコキシ及び／又はハロダン
にエリ置換されている）にＬり置換されている〕である
式（１）の化合物、及び該式（１）の化合物の塩に関す
る。

この発明は特に％Ｒ１がヒドロキシメチル又は１−ヒド
ロキシエチルであり、Ｒ２がカルボキシ又は生理的条件
下で開裂され得るエステル化力にゴキシであり、セして
Ｒ５が３−ピリゾル、３−ピリジル（これは、とドロキ
シ、低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、ハロダ
ン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルが
キシー低級アルキル、低級アル；キシカル−ニルー低級
アルキル、カルバモイルオキシ−低級アルキル、カルバ
モイル−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、シアノ
−低級アルキル、ア之）、カルがキシ、低級アルコキシ
カルがニル又はカルバモイルにより置換されている）、
４−ピリジル、又は４−ビリノル（これはヒドロキシ、
ハロダン、低級アルキル、カルバモイルオキシ−低級ア
ルキル又はカルバモイルにエリ置換されている）である
式（１）の化合物、及び該式（１）の化合物の塩に関す
る。

この発明は特に、Ｒ１がヒドロキシメチル又は１−ヒト
筒キシエチルであり、１’Ｌ２がカルボキシ又は生理的
条件下で開裂され得るエステル化カル〆キシであり、そ
してＲ３が３−ピリジル、又は低級アルキルによりもし
くはへｃＩｒンにより置換されている３−ピリジルであ
る式ＣＩ）の化合物、及び該式（１）の化合物の塩に関
する。

この発明は特に、例に記載する式（１）の化合物、及び
その塩、特にその医薬として許容される塩に関する。

この発明の化合物はそれ自体既知の方法に工り製造する
ことができる。

この発明の新規化合物は、例えば、次の式（Ｉｆ）　：
〔式中、Ｒ１及びＲ６は式（１）において定義した通り
であり、Ｒ２′は保護されたカル−キシ基であり、２は
酸素又は硫黄であり、セしてＸｏは三置換されたホスホ
ニオ基又は陽イオンと共にジエステル化されたホスホノ
基である〕 で表わされるイリド化合物を環化するが；あるいは、次
の式（■）： Ｒ２′ 〔式中、Ｒ１及びＲｓは式ＣＩ）において定義した通り
であり、そして８２′及び２は式（１）Ｋお９て定義し
た通りである〕 で表わされる化合物を三価りンの有機化合物で処理し；
そして所望により又は必要であれば１式（１）の得られ
た化合物中の保護された官能基を遊離官能基に転換し、
そして／又は所望により、式（１）の得られた化合物中
の遊離カルがキシ基Ｒ２ｔ−生理的条件下で開裂され得
るエステル化カルがキシ基Ｒ，Ｋ転換し、セして／又は
所望によＲ３に転換し、セして／又は所望にニジ、塩形
成基を有する得られた化合物を塩に、又は得られた塩を
遊離化合物にもしくは他の塩に転換することにエリ製造
される。

式（１１）及び式（ＩＩＩ）の出発化合物において、官
能基、例えば基Ｒ１中の遊離ヒドロキシ基及び基Ｒ６中
に含まれる他の官能基は好ましくは常用の保護基により
、例えば前記の保護基にエリ保映されている。

以下余白 式（ＩＩ）の化合物の環化 式（…）の出発物質中の基ｘｅはウィッティ、ヒ（Ｗｉ
ｔｔｉｇ）縮合反応において通常使用されるホスホニオ
基又はホスホノ基の１つ、特に、　　トリアリール、例
えばトリフェニル−１もしくはトリ低級７にキル−１例
えばトリーｎ−ブチル−ホスホニオ基、又は低級アルキ
ルにより、例えばエチルによりジエステル化されたホス
ホノ基であり、ホスホノ基の場合記号ｘｅはさらに強塩
基の陽イオン、特に、適切な金属イオン、例えばアルカ
リ金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウ
ムイオンを含む。一方においてトリフェニルホスホニオ
基が基Ｘｅとして好ましく、他方においてアルカリ金属
イオン、例えばナトリウムイオンと共にジエチルホスホ
ノ基がＸ　として好ましい。

環化は自然に、すなわち出発物質の製造中に起こり、又
は例えば約３０℃〜１６０℃、好ましくは約り０℃〜約
１２０℃の温度範囲に加熱することにより行うことがで
きる。反応は好ましくは適当な不活性溶剤、例えば脂肪
族、脂環族又は芳香族炭化水素、例えばシクロヘキサン
、ベンゼン又はトルエン、ハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレン、エーテル、例えばジエチルエーテル、環
状エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン
、カルゲン酸アミド、ジー低級アルキルスルホキシド、
又は低級アルカノール、あるいはこれらの混合物中で、
必要であれば不活性ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下
で行う。

弐〇の化合物の環化 三価リンの有機化合物は例えば亜リン酸に由来し、そし
て特にそれと低級アルカノール、例えばメタノールもし
くはエタノール、及び／又は場合によっては置換されて
いるとドロキシ化合物、例えばフェノールもしくはピロ
カテコールとのエステル、あるいは式ｐ（ｏＲａ）２Ｎ
Ｕｔｂ）’２（式中、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは相互に
独立に低級アルキル、例えばメチル、又はアリール、例
えばフェニルである）のアミドエステルである。三価リ
ンの好ましい化合物はトリー低級アルキルホスファイト
、例えばトリメチルホスフキイト又はトリエチルホスフ
ァイトである。

反応は好ましくは不活性溶剤、例えば芳香族炭化水１例
えばベンゼン又はトルエン、エーテル、例えばジオキサ
ン又はテトラヒドロフラン、あるいはハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム中で、約２０
℃〜１４０℃、好ましくは約り０℃〜約１２０℃の温度
において行い、１モルの式（２）の化合物を少なくとも
２モルのリン化合物と反応せしめる。例えば、式（至）
の化合物を不活性溶剤に入れ、そしてこれに、好ましく
は同じ溶剤に溶解したリン化合物を比較的長時間にわた
り１例えば２〜４時間にわたり訓諭する。

この工程の好ましい形態においては、式（至）の化合物
を下記の様にして製造し、そして反応混合物から単離す
ることなく三価リンの有機化合物と反応せしめ１式（１
）の最終生成物を生成せしめる。

この発明の方法に従って得られる式（１）の化合物をそ
れ自体既知の方法に従って式（１）の他の化合物に転換
することができる。

例えば、１又は複数の官能基が保護されている式（Ｉ）
の得られる化合物において、これらの基、例えば保護さ
れたカルボキシ基、ヒドロキシ基及ヒ／又はアミノ基を
、任意に段階的に又は同時に、それ自体既知の方法によ
り、加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分解又は酸
分解により、あるいは還元、特に水素化分解又は化学的
還元により遊離せしめることができる。

Ｒ２が保護されたカルホキフル基でありそして／又は基
Ｒ３が置換基として保護されたカルボキシを含有する、
この発明の方法により得られる式（１）の化合物におい
て、保護されたカルボキシ基をそれ自体既知の方法によ
り遊離せしめることができる。すなわち、トリ置換され
たシリル基により２−位において置換されたエトキシカ
ルボニルは、場合によっては親核性化合物、例えばフェ
ノール又はアニソールを添加して、例えばカルボン酸、
例えば蟻酸又はトリフルオロ酢酸で処理することにより
遊離力ルゴキシに転換することができる。

場合によっては置換されているベンジルオキシカルブニ
ルは、例えば水素化分解により、すなわちパラジウム触
媒のごとき金属水素化触媒の存在下で水素により処理す
ることによって開裂せしめることができる。さらに、適
切に置換されたペンジルオキシカルゲニル、例えば４−
ニトロペンジルオキシカルブニルはまた、化学的還元に
より、例えばアルカリ金属ジチオナイト、例えばナトリ
ウムジチオナイトにより、又は還元性金属１例えば錫に
より、通常は、金属と共に発生期の水素を生成すること
ができる水素供給剤１例えば例えば適当なカルボン酸、
例えば場合によってはヒドロキシにより置換されている
低級アルカンカル？ン酸、例えば酢酸の存在下で、ある
いはアルコール又はチオールの存在下で（水を添加する
のが好ましい）、遊離カルボキシに転換することができ
る。アリル保護基の除去は、例えば、ノ々ラジウム化合
物、例エバテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウムとの反応により、場合によってはトリフェニル
ホスフィンの存在下で、そしてアリル基受容体、例えば
カルボン酸、例えば２−エチルへキサン酸もしくはその
塩　又はトリブチル錫ヒドリドもしくはジメドンの添加
を伴って行うことができる。上記のように還元性金属又
は金属塩で処理することにより、２−ハロー低級アルコ
キシカルボニル（場合によっては、２−ブロモ−低級ア
ルコキシカルゲニル基は対応する２−イオドー低級アル
コキシカル？ニル基に転換した後）又はペンゾイルメト
キシカルゲニルを遊離カルボキシに転換することも可能
であり、ペンゾイルメトキシカルゲニルはまた。親核性
の好ましくは塩形成性の試薬、例えばナトリウムチオフ
ェルレート又はヨウ化ナトリウムで処理することによっ
ても開裂せしめることができる。置換された２−シリル
エトキシカルざニルはまた、巨環ポリエーテル（クラウ
ンエーテル）の存在下で、弗素陰イオンをもたらす弗化
水素酸の塩１例えば弗化アルカリ金属、例えば弗化ナト
リウムで処理することにより、又は有機第四塩基の弗化
物、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフルオリド
、例えば弗化テトラブチルアンモニウムで処理すること
により遊離カルボキシに転換することができる。２−位
において低級アルキルスルホニル又はシアノにより置換
された低級アルコキシカルボニル基は例えば、塩基性剤
、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物
又は炭酸塩、ナ）　ＩＪウムもしくはカリウムの水酸化
物又はナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩で処理する
ことにより遊離カルボキシに転換することができる。

他の可能性として、Ｒ２がカルボキシである式（１）の
化合物を、Ｒ２が生理的条件下で開裂され得るエステル
化カルボキシ基である式（１）の化合物に転換すること
ができる。この様なエステルは、例えば。

酸の塩（この塩は場合によってはその場で生成される）
と対応するアルコールの反応性エステル及び強無機酸、
例えば硫酸、又は強有機酸、例えば４−トルエンスルホ
ン酸との反応により製造することができる。さらに、エ
ステル化された形態で保護されたカルボキシ基を含有す
る式（１）の化合物において、カルボキシ保護基を上記
のようにして除去することができ、そして遊離カルがキ
シ基を有する式（１）の得られる化合物又はその塩を、
対応するアルコールの反応性エステルとの反応により、
Ｒ２が生理的条件下で開裂され得るエステル化カルボキ
シ基である式（りの化合物に転換することができる。

この発明の方法に従って得られる、基Ｒ１及び／又は基
Ｒ５が置換基として保護されたヒドロキシを含有する式
（１）の化合物において、保護されたヒドロキシ基をそ
れ自体既知の方法により遊離ヒドロキシ基４転換するこ
とができる。例えば、適当なアシル基又は有機シリル基
により保護されたヒドロキシ基に対応して保護されたア
ミノ基（下記参照のこと）と同様にして遊離せしめるこ
とができ、例えばトリー低級アルキルシリル基はまた弗
化テトラブチルアンモニウム及び酢酸により除去するこ
とができる（これらの条件下では、トリー置換シリルエ
トキシにより保護されたカルボキシは開裂されない）。

この発明に従って得られる基Ｒ３中に保護されたアミン
基を有する式（１）の化合物において、この基は、例え
ば保護基の性質に依存してそれ自体既知の方法で、好ま
しくは加溶媒分解又は還元により、遊離アミノ基に転換
することができる。例えば、２−ハロー低級アルコキシ
カルゲニル°アミノ（場合によっては、２−プロモー低
級アルコキシカルボニルアミノ基は２−ヨウドー低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基に転換した後）及び４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノは、適当な化学還
元剤、例えば水性酢酸のごとき適当なカルがン陵の存在
下で亜鉛で処理することにより、又はパラジウム触媒の
存在下水素で処理することにより、又はアルカリ金属ジ
チオナイト、例えばナトリウムジチオナイトで処理する
ことにより、開裂せしめることができる。場合によって
は置換されているベンジルオキシカルがニルアミノは、
例えば水素化分解により、すなわちパラジウム触媒のご
とき適当な水素化触媒の存在下で開裂せしめることがで
き、そしてアリルオキシカルゲニルアミンは、パラジウ
ム化合物、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムの存在下で、場合によってはトリフェニル
ホスフィンの存在下及びアリル基受容体、例えばカルゲ
ン酸、例えば２−エチルヘキサン酸もしくはその塩、又
はトリブチル錫ヒドリド又はジメドンの存在下で、水素
で処理することにより開裂せしめることができる。２−
ハロー低級アルカノイル、例えば２−クロロアセチルに
より保護されたアミノ基は、塩基の存在下でチオ尿素で
処理することにより、あるいはチオ尿素の塩、例えばア
ルカリ金属塩で処理しそして次に生じた縮合生成物を加
溶媒分解、例えばアルコール分解又は加水分解すること
により遊離せしめることができる。２−置換されたシリ
ルエトキシカルボニルにより保護されたアミノ基は、巨
環ポリエーテル（クラウンエーテル）の存在下で弗素陰
イオンをもたらす弗化水素酸の塩、例えばアルカリ金属
弗化物、例えば弗化ナトリウムで処理することにより、
又は有機第四塩基の弗化物、例えばテトラ−低級アルキ
ルアンモニウムフルオリド、例えば弗化テトラエチルア
ンモニウムで処理することにより遊離アミノ基に転換す
ることができる。アット基の形態で保護されたアミノ基
は。

例えば還元により、例えば、水素化触媒、例えば酸化白
金もしくはパラジウムの存在下での水素による触媒的水
素化により、又は酸、例えば酢酸の存在下での亜鉛によ
る処理により、遊離アミノ基に転換される。

式（１）の化合物において、基Ｒを異る基Ｒ３に転換す
ることもできる。

すなわち、例えば、基町がカルボキシ基により置換され
ている式（１）の化合物において、このカルざキシ基を
それ自体既知の方法に従って官能的に変形されたカルボ
キシ基、例えばエステル化されたカルボキシ又はカルバ
モイルに転換することができる。例えば、基Ｒ３がカル
ボキシにより置換されている式（１）の化合物を場合に
よっては置換されている低級アルカノールと反応せしめ
ることにより、Ｒ３が場合によっては置換されているア
ルコキシカルボニルにより置換されている式（１）の化
合物が得られ、この操作を適当な縮合剤１例えばカルボ
ジイミドの存在下で行い、あるいは生成する水を共沸蒸
留により除去するのが好ましい。他方、基Ｒ５中のカル
ボキシ基は反応性官能誘導体、例えば酸ハロゲン化物又
は活性化されたエステルに転換することができ、そして
これらは対応するアルコール、例えば場合によっては置
換されている低級アルカノールとの反応により又はアン
モニアとの反応により、対応するエステル化カルボキシ
基に又はカルバモイル基に転換することができ、混合無
水物を使用する場合、酸結合剤１例えば芳香族アミンも
しくは第三アミン又はアルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の炭酸塩の存在下で操作を行うのが好ましゃ。

Ｒ３がアミンにより置換された式（１）の化合物におい
て、このアミノ基は置換されたアミン基、例えば低級ア
ルキルアミン、ジー低級アルキルアミノ又は低級アルカ
ノイルアミノ基に転換することができる。低級アルキル
アミノ又はノー低級アルキルアミンへの転換は、例えば
反応性エステル化低級ブルカノール、例えば低級アルキ
ルハライド又はスルホネートとの反応により、塩基性縮
合剤、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
水酸化物もしくは炭酸塩、又はへテロ芳香族窒素塩基、
例えばピリジンの存在下で行われる。同様にして、アミ
ノ基は低級アルカノカルボン酸の反応性官能誘導体１例
えば対応するカルビン酸ハライドによる処理によって低
級アルカノイルアミノに転換することができる。基Ｒ３
中に非置換ピリジン窒素を有する式ＣＩ）の化合物は、
場合によっては置換されている低級アルカノールの反応
性エステｋ、例、ｔ、ばそｏベンゼンスルホン酸エステ
ル％ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン
酸エステル又はハライド、例えばクロリドとの反応によ
りＲ６が場合によっては置換されている低級アルキルに
より窒素原子において置換されているピリジル基である
式（１）の化合物に転換することができる。

塩形質基を有する式（１）の化合物の塩は、それ自体既
知の方法により製造することができる。すなわち、遊離
カル？キシ基又はスルホ基を有する式（１）の化合物の
塩は、例えば金属化合物、例えば適当な有機カルメン酸
のアルカリ金属塩、例えばα−エチル力プロン酸のナト
リウム塩、あるいは無機アルカリ金属塩又はアルカリ土
類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、あるいはアンモ
ニア又は適当な有機アミンとの反応により形成すること
ができ、この場合理論量の又はわずかに過剰の塩形成剤
を使用するのが好ましい。式（１）の化合物の酸付加塩
は、常法に従って、例えば適当な酸又は適当な陰イオン
交換剤で処理することによって得られる。式（１）の化
合物の内部塩は、例えば、塩を、例えば酸付加塩を等電
点に、例えば弱塩基によって中和することにより、ある
いはイオン交換剤で処理することにより形成することが
できる。

塩は常法に従って、例えば金属塩又はアンモニウム塩は
適当な酸で処理することによって、そして酸付加塩は例
えば適当な塩基性剤で処理することによって、遊離化合
物に転換することができる。

異性体化合物の得られる混合物はそれ自体既知の方法に
より個々の異性体に分離することができる。ノアステレ
オマ−化合物の混合物は例えば分別結晶化により分離す
ることができる。生ずるラセミ体を例えば光学活性助剤
と反応せしめることができ、２つのノアステレオマ−化
合物の生ずる混合物を分別結晶化により分離し、そして
個々のノアステレオマ−を分割して光学活性化合物を生
成せしめることができる。

式（１）の得られる化合物のその後のすべての転換にお
いて、穏和なアルカリ性条件又は特に中性条件下で行わ
れる反応が好ましい＠ この方法はまた。中間体として生成する化合物を出発物
質として使用して残りの工程を実施する方法、又は任意
の段階で工程を中止する方法を包含する。さらに、出発
物質を誘導体の形で使用することができ、又は場合によ
っては反応条件下で、その場で形成せしめることができ
る。

式（ＩＩ）及び（イ）の出発化合物は次の反応経路（１
）に従って製造することができる。

以下余臼 反応経路（１） Ｒ２’　　（１１’） 〔式（Ｖ）　、　（Ｖｌ）及び（■つの化合物において
、ｗ′は基−８−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ３、トリフェニルメチ
ルチオ、又は低級アルカノイルチオ基を示ｆ。〕 段階Ｉ Ｗが親核性反応によって容易に交換され得る基、例えば
低級アルカノイルオキシ、例えハアセトキシ、又はスル
ホニルオキシＲ８−５Ｏ２−（式中、Ｒｏハ例えば、場
合によってはヒドロキシ置換されている低級アルキル、
例えばメチル、ｔａｒｔ−ブチル、又は２−ヒドロキシ
エチルである）である弐ωの適当な出発化合物は、例え
ば公開されたヨー口。

ノ母特許出願４８２１１３、強国出願公開ム３．２２４
，０５５、及び強国出願公開ム３，０１３，９９７から
知られており、あるいはこれらの同様の方法で製造する
ことができる。

例えばナトリウム塩又はカリウム塩である。置換は有機
溶剤中、例えば低級アルカノール、低級アルカンカルボ
ン酸アミド、環状エーテル、又は同様の不活性溶剤中で
、室温又はわずかに高温もしくは低温、例えば約り℃〜
約４０℃の温度において行うことができる。トリフェニ
ルメチルチオ又は低級アルカノイルチオ基Ｗ′の導入は
同様にして、チオー低級アルカンカルゲン酸、例エバチ
オ酢酸、又はトリフェニルメチルカプタンのアルカリ金
属塩、例えばナトリウム塩との反応により行われる。

段階２ 式０ｎ）（７）出発化合物はｗ／が基−８−Ｃ（＝Ｚ）
−Ｒ。

である穴間のアゼチジノンを式Ｒ２’−ＣＯＯＨの酸。

又は特にその反応性誘導体、例えばエステル又は酸ハロ
ゲン化物、例えば酸塩化物によす、−ｓ。

℃〜８０℃、好ましくは一り０℃〜Ｏ℃の温度において
、不活性溶剤、例えば式（１）の化合物を生成せしめる
ための式［相］の化合物の反応について前記した溶剤の
いずれか中で処理することにより得られる。酸ハロゲン
化物を使用する場合、操作を、好ましくは酸結合剤、例
えば第三脂肪族アミン、芳香族アミン、又は特にアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸
水素塩の存在下で行う。

Ｗ′がトリフェニルメチルチオ又は低級アルカノイルチ
オである穴間の化合物を、これらを塩基、例えばピリジ
ン又はトリーｎ−ブチルアミンの存在下、溶剤、例えば
ジエチルエーテル又はメタノール中で、式：ＭＡの塩（
式中、Ｍは遷移金属陽イオン、特に銀イオンであり、そ
してＡは選択された溶剤中での塩風の溶解を促進する通
常の陰イオン、例えば硝酸イオン、酢酸イオン又は弗素
イオンである）と反応せしめ、そして次の式（Ｖす：で
表わされる生じた塩を、基”５−Ｃ（＝ｚ）−を導入す
るアシル化剤、例えば酸Ｒ５−Ｃ（＝Ｚ）−０Ｈにより
又はその反応性官能誘導体、例えば酸ハロゲン化物、例
えば塩化物もしくは臭化物、アット、又は無水物により
処理することによって　Ｗ／が基−８−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ
，である式（至）の出発化合物に転換することができる
。式Ｒ，−Ｃ（＝Ｚ）−０Ｈの酸の反応性官能誘導体、
例えば酸塩化物を使用する場合、アシル化は不活性溶剤
、例えば塩素化炭化水素、又はエーテル中で、室温にお
いて又は冷却もしくは加熱しながら、例えば約−５０℃
〜約＋６０℃、特に約−３０℃〜約＋２０℃の温度範囲
において行う。

段階３ Ｘｏが反応性エステル化ヒドロキシ基、特にハロゲン、
例えば塩素又は臭素である式（ロ）の化合物は、穴間の
化合物を弐Ｒ２’−ＣＨ０のグリオキシル酸化合物又は
その適当な誘導体、例えば水和物１手水和物、半アセタ
ール、例えば低級アルカノールとの、例えばメタノール
又はエタノールとの半アセタールと反応せしめ、そして
Ｘ。がヒドロキシである式（至）の生じた化合物におい
て該ヒドロキシ基を反応性エステル化ヒドロキシ基に転
換することにより製造される。式（ロ）の化合物は２種
類の異性体〔基−Ｃ）（（Ｒ２’）〜Ｘｏに関して〕の
混合物の形で一般に得られる。

式（ト）の化合物中のラクタム環の窒素原子へのグリオ
キシル酸エステル化合物の付加は室温にて、又は必要で
あれば加熱しながら行う。グリオキシル酸化合物の水和
物を使用する場合、水が生成し、これは必要であれば蒸
留により、例えば共沸蒸留により、又は適当な脱水剤を
使用することにより除去される。操作は好ましくは適当
な不活性溶剤又は溶剤混合物の存在下で行われる。

式（ロ）の化合物中のヒドロキシ基Ｘ。の反応性エステ
ル化ヒドロキシ基Ｘ。への転換は、塩基性剤、特に有機
塩基性剤１例えば脂肪族第三アミンの存在下、又はピリ
ジンタイプの複素環塩基の存在下で、ハロゲン化チオニ
ル、例えば塩化チオニルで処理することにより行われる
。好ましくは、この操作は適当な溶剤、例えばジオキサ
ンもしくはテトラヒドロフラン、又は溶剤混合物の存在
下で、必要により冷却しながら、例えば約−３０℃〜約
３０℃において行われる。

段階４ 式（ＩＩ）の出発物質は、式（ロ）の化合物を適当なホ
スフィン化合物、例えばトリー低級アルキルホスフィン
、例えばトリーｎ−ブチルホスフィン、又はトリアリー
ルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンにより、
あるいは適当なホスファイト化合物、例えばトリー低級
アルキルホスファイト、例えばトリエチルホスファイト
、又はアルカリ金属ノー低級アルカリホスファイト、例
えばアルカリ金属ジエチルホスファイトにより処理し、
そしてＷ′がトリフェニルメチルチオ又は低級アルカノ
イルチオである式（ＩＩりの得られた化合物をＷ′が基
−８−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ３である式（■りの化合物に転換
することにより得られる。

ホスフィン化合物又はホスファイト化合物との反応は、
適当な不活性溶剤、例えば炭化水素、エーテル、又は溶
剤混合物中で行うのが好ましい。

反応性に依存して、この操作は冷却しながら、又は上昇
した温度において、例えば−１０℃〜＋１００℃、好ま
しくは約２０℃〜８０℃において行う。この操作は一般
に塩基性剤、例えば有機塩−基、例えばアミン、又は″
′？リスチレン・ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基“又
は無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩の存在下で行い
、次の式（■ａ）二〔式中、Ｘ′はホスホノ基、又は陰
イオンと共にホスホニオ基であり、これは基Ｘ。（弐■
を参照のこと）の意味に従って塩素イオンであることが
できる〕 で表わされる最初に形成される化合物を式（ＩＩ）のイ
リド出発物質に転換する。

Ｗ′が低級アルカノイルチオ又はトリフェニルメチルチ
オである式（■′）の化合物への基−５−Ｃ（＝Ｚ）−
Ｒ３の導入は段階２において記載したのと同様にして行
うことができる。

式（ｎ）、［相］、（至）゛、及び（至）の化合物を製
造するための反応経路（１）に記載した方法、並びに式
（１）の最終生成物の製造のために記載した方法はまた
、光学的に不活性な化合物を用いて行い、そして方法の
任意の段階において、得られるノアステレオマ−混合物
又はラセミ体からこの発明の光学活性化合物を単離する
ことができる。

この発明はまた、この発明の方法に従りて得られる新規
な出発物質及び新規な中間体、例えば式（ＩＩ）、（至
）、（至）、及び■〔Ｗ′は基−８−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ３
を表わす〕の化合物、並びにこれらの製造方法を開示す
る。

使用される出発化合物及び選択される反応条件は、特に
好ましいとして記載する式（１）の化合物をもたらすも
のである。

この発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、療
法的有効量の活性成分を、無機又は有機の固体又は液体
の、経口的又は非経口的、すなわち例えば筋肉内、静脈
内、皮下、又は腹腔内投与に適する医薬として許容され
るキャリヤーと一緒に又は混合して含んで成る医薬を製
造するために使用することができる。

経口投与のためには錠剤又はゼラチンカプセルが使用さ
れ、これらは活性成分と共に稀釈剤１例えばラクトース
、デキストロース、シュークロース、マンニトール、ソ
ルビトール、セルロース及び／又はグリシン、及び滑剤
、例えばシリカ、タルク、ステアリン駿又はその塩、例
えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシ
ウム、及び／又はポリエチレングリコールを含有する。

錠剤はまた、結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニ
ウム、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱
粉、クズ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又
はポリビニルピロリドンを含み、そして所望により崩壊
剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸及びその塩、例えば
アルギン酸ナトリウム、及び／又は発泡混合物、又は吸
収剤、着色剤、香料又は甘味料を含有する。

この発明の医薬は、所望により他の薬理学的に価値ある
物質を含有することができ、それ自体既知の方法により
、例えば常用の混合、溶解又は凍結乾燥法によね製造さ
れ、そして約０．１〜１００チ、特に約１〜約５０チ、
又は凍結乾燥物の場合にＦｉｌ　００％までの活性成分
を含有する。

感染のタイプ及び感染された生物体の状態に依存して、
約７０に９の体重の温血動物（ヒト及び動物）の処置の
ために使用される日用量（経口及び非経口）は約２００
Ｍ９〜約１１である。

次に、例によりこの発明を説明する。温度は℃で示す。

以下余白 例１　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ビリノル）−６０
０１１７のトルエン中３．１１の２−［（３８゜４Ｒ）
−３−Ｃ（ＩＲ）−１−アリルオキシカルがニルオキシ
エチル〕−４−ニコチノイルチオ−２−オキソアゼテノ
ン−１−イル］−２−）リフェニルホスホラニリデン酢
酸アリルエステルの溶液をアルゴン雰囲気下で還流温度
にて３時間攪拌する。次に、溶剤を蒸発除去し、そして
粗生成物をシリカダルクロマトグラフィーによシ精製す
る（溶離剤：トルエン／酢酸エチル９：１〜８５：１ｓ
）。Ｒｆ（酢酸エチル）：Ｏ，Ｓ。ＩＲ（ＣＨ２０４２
）　：１７９５−１７４７ｅ１７１５，１５７ＳｃｆＩ
＆　。

出発物質は次の様にして製造するごとができる。

リルエステル ２−（（３８，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオ
キシカルがニルオキシエチル〕−４−メルカプト−２−
オキソ−アセチノン−１−イル〕−２−）　リフェニル
ホスホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩６．９６ｆ
ｔ−１１ＯＮｌめ塩化メチレンに溶解し、そして０℃に
て、３．２ｄのピリジン、２００ＷＩ９の４−ジメチル
アミノピリジン及び次に２．６Ｓ９のニコチノイルクロ
リド塩酸塩を加える。

０℃にて２０分間攪拌した後、個体七ノ・イフロ（Ｈｙ
ｆｌｏ）上で炉前し、そしてＰ液を炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。　ＭｇＳＯ４によシ乾燥した後、溶剤を留去する。

残渣ｔシリカグルクロマトグラフィーにより精製する（
溶離剤：トルエン／酢酸エチル９：１〜３：２）。

ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３３゜ＩＲ（ＣＨ２０
４２）　：　１７５５　、１６７０　、１６４５　。

１５８５３゜ ６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルコム塩 １１１■のテトラキス（トリフェニルホスフィン）ノぐ
ラジウム及び１．６ｍＪのトリブチル錫ヒドリドを、４
５ｍｇのテトラヒドロフラン中１．１．９の（５Ｒ，６
ｇ）−２−（３−ピリジル）−６−〔（１Ｒ）−１−ア
リルオキシカルがニルオキシエチル〕−ペネム−３−カ
ルがン酸アリルエステルの浴液に加える。室温にて３５
分間攪拌した後、０．３６１＋１ｊの酢酸を混合物に満
願し、そして全体をさらに３０分間攪拌する。溶液をロ
ータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を水／酢酸エ
チル中に入れ、そしＣＮａＨＣＯｓで中和する。次に水
性相を酢酸エチルで２回洗浄し、そして高真空下で濃縮
する。０ｐｔｉ　ＵＰＣ１２上でのクロマトグラフィー
（溶出液：水）による精製によシ標記物質を得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ，２：水）Ｒｆ＝０．６１゜
ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１７７２．１６２０　ａ
ｍ　　。

例３　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルピリド０．
３．９の２−（（３Ｓ　、４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１
−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−（６−
メチルニコチノイルチオ）−２−オキソ−アゼチジン−
１−イル）　−２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸
アリルエステル金、例１と同様にして、標記化合物に転
換する。

ＩＲ（ＣＭ２Ｃ２２）　：　１７９０　、１７４２　、
１７１０ａ胃　　　・ 出発物質は次のようにしズ製造することができる。

２−（（３Ｓ、４Ｒ）−３−Ｃ（ＩＲ）−１−アリルオ
キシカルボニルオキシエチル）−４−メルカプト−２−
オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩０．４１５＃
、及び０．１８．９の６−メチルニコチノイルクロリド
塩酸塩を、例１と同様にして標記化合物に転換する。

ＩＲ（Ｃｕ２Ｃｚ２）　：　１７６０　、１６７０　、
１６２０　。

１５９０帰　＠ １００１ｎ９の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルピリ
ド−３−イル）−６−〔（１ｇ）−ｘ−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸
アリルエステル金１例２と同様にして標記化合物に転換
する。

ＩＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）　：　１７７２．１６１９　ｃ
ｙｎ−’。

ルオキシカル〆ニルオキシエチル）−２−１，２Ｉのｚ
−［（３ｓ、４Ｒ）−３−Ｃ（ＩＲ）−１−７１フルオ
キシカルメ二ルオキシエチル〕−４−（２−クロロニコ
チノイルチオ）−２−オキソ−アセチノン−１−イル）
−２−）！７フエニルホスホラニリデン酢酸アリルエス
テルを、例１と同様にして標記化合物に転換する。

ＩＲ（Ｃｕ２Ｃｚ２）　：　１７９５　、１７５０　、
１７２０　。

１５７０ｗ　　・ 出発物質は次の様にして製造することができる。

２−（（３８，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオ
キシカルブニルオキシエチル〕−４−メルカプト−２−
オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩１．７４＆、
及び０．６１の２−り四ロニコチン酸クロリドｔ、例１
と同様にして標記化合物に転換する。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ２２）　：　１７６０　、１６Ｓ５　、
１６１０　。

１５７０傭　。

０．２３９の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−クロロピリド
−３−イル）−６−〔（１Ｒ）−１−アリルオキシカル
？ニルオキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸ア
リルエステルを例２と同様にして標記化合物に転換する
。

ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１７７５　、１６２０画一
１゜６２■の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−
６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−ペネム−３
−カルデン酸のナトリウム塩ヲ１．５−の純ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、そして０℃に冷却し、そして５３
μノのヨードメチルピバレートを添加する。１時間攪拌
した後、反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和塩化ナ
トリウム溶液で３回洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。

シリカダルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエ
ン／酢酸エチル３：１〜１：１）によシ標記化合物を得
る。

Ｒｆ（酢酸エチル）：０．３４゜ ＩＲ（ＣＨ２Ｃ２）　：　３６００　、１７９０　、１
　？　５０　。

１７３０．１５７０Ｇ　。

ＵＶ（エタノール）：λｍａｘ：３４０ｎｍ。

レート ５８μｊの硫酸ジメチルを、１．２−の水及び１．２−
のジオキサン中３２１！ｕｉの（５Ｒ，６Ｓ）−２−（
３−ピリジル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩の溶
液に、ｐＨ８において加える。４５分間の後、反応溶液
物をエーテルで２回洗浄する。

ｐｔ”ｔを７．５に調整した後、溶液を高真空下で濃縮
し、そして０ＰＴＩ　ＵＰＣ１□上でクロマトグラフ処
理する（溶離剤：水）。

Ｒｆ（水／アセトニトリル４：１）：０．５４・ＩＲ（
ＤＭＳＯ−ｄｂ　）　：　１７７６．１６２４　ｃｍ−
１−ＵＶ（水）　Ａ、ａｘ：　３３６　ｎｍ　　　−３
５０１のトルエン中１．５Ｉの２−（（３８゜４Ｒ）−
３−〔（１Ｒ）−１−７リルオキシカルはニルオキシエ
チルツー４−インニコチノイルチオ−２−オキソ−アゼ
チジン−１−イルクー２−トリフェニルホスホラニリデ
ン酢酸アリルエステルを、例１の方法と同様にして標記
化合物に転換する０ ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ＝０．５０゜ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
４２）　：　１７９５　、１７４５　、１７１５、−１
゜ 出発物質は次の様にして型造することができる。

２−（（３Ｓ、４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオ
キシカルゲニルオキシエチル〕−４−メルカプト−２−
オキソ−アセチノン−１−イル〕−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステルの銀塩３．４８ｇ？
、イソニコチン酸クロリドを用いて、例１と同様にして
標記化合物に転換する。

ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３０゜ｘＲ（ＣＩ（２
Ｃｚ２）　：　１７６０　、１　？　６５　、１６２０
ｃＩｎ′″１゜ トリウム塩 ０．７１１の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ピリジル）−
６−［（ＩＲ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルがン酸アリルエステルを
例２の方法と同様にして標記化合物に転換する。

ＵＶ（水）１ｍ６ｚ　：　３４１　ｎｍ　ｓＩＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：３４３４，１７７６．１６２４゜１５９
２ａ＋＋。

例８の方法と同様にして、２４１１Ｉ９の（５Ｒ２６Ｓ
）−２−（４−ピリジル）−６−ｔ、（ＩＲ）ＴＬＣ（
水／アセトニトリル４　：　１　）Ｒｆ＝０．５０゜Ｉ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１７８５　、１６３７譚−
１゜（７ｖ（水）λｍａｚ　：　４０５　ｎ１Ｔｌ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６−〔（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル〕−ペネム−３−カルがン酸
のナトリウム塩３１１１９’ｉ０．３ｄの水に溶解し、
セして０，１−のアセトン中９．３μｌのブロム酢酸メ
チルエステルの溶液を加える。

室温にて２時間及び３５℃にてさらに２時間攪拌した後
、反応混合物を水で稀釈し、セして０ｐｔｉＵＰＣ，□
上でのクロマトグラフィー＜ｍｍ剤：水）によシ標記化
合物を得る。

ＴＬＣ（０ｐｔｉ　ＵＰＣ１２：水／アセトニトリル４
二１）Ｒｆ＝０．３８゜ ＵＶ（水）λｍｈｘ　”　３３３１ｍ　ａＩＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：３４３３　、１７７６　、１７５２　。

１　６２４　ｃｍ−’。

１．２１のヨウ化ナトリウムｔ−３，７−の７七トンに
溶解し、そして０．２７５−の炭酸エチル−１−クロロ
エチルを加える。混合物を室温にて３時間攪拌する。次
に、この溶液ｉ１０．５１１Ｌｌの塩化メチレンに満願
し、そして沈澱する無機塩ｔ−Ｆ去する。

塩化メチレン溶液上２−に濃縮し、そして０℃において
４ＴＩＬｔのジメチルアセトアミド中０．３１４Ｉｉ（
１ｍｍｏｌ　）の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル
）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸の溶液に加える。

次に、反応混合物ｔｏ℃にて３時間攪拌し、そして次に
酢酸エチルで稀釈し、そして水で３回洗浄する。有機相
を硫酸す）　リウムで乾燥しセしてロータリーエバポレ
ーター中で濃縮する。粗生成物を、１Ｍ剤として酢酸エ
チルを用いてシリカダル上で精製する。白色泡状の形態
で標記化合物を得る。

ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：３６００゜１７９０
．１？５５．１７２２．１６７０ｍ　　。

ＵＶ　　（エタノール）λｍ、、：３４１ｎｍａ−２０
℃において、１．７６ｍ１のアリルオキサリルクロリド
及び２．４３−のヒューニツヒ（Ｈｕｅｎｉｇ）塩基を
、４５１Ｒ１の乾燥塩化メチレン中４．３７１１の（３
８，４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−アリルオキシカルブ
ニルオキシエチル］−４−ニコチノイルチオ−アゼチジ
ン−２−オンの溶液に次々と加える。−２０℃にて２５
分間攪拌した後、ｐＨ７の緩衝液５ＱｄｉＣ注ぎ、そし
て有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして次
に乾燥しそして濃縮する。こうし−て得られた粗蓚酸ア
ミドエステル１２４ｒｎｌの蒸留したトリエチルホスフ
ァイト中で室温にて１３５分間攪拌し、そして次に２５
１４のオレフィンを含まないデカンを加え、そして全体
を高真空下で濃縮する。デカンを用いること濃縮を２回
反復する。粗ホスホランを４０−の純トルエンに溶解し
、そして１１０″ＣＫてアルゴンのもとて一夜攪拌する
。濃縮した後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（
溶離剤：トルエン−トルエン／酢酸エチル９５：５）に
よシ標記化合物を濃縮する。

ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ＝０．５０゜ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
２２）：１７９５．１７４７．１７１５゜１５７５副　
。

こうして得られた保護された化合物を、例２に記載した
ようＫして（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６
−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルメン酸のナトリウム塩に転換する。

出発物質は次の様にして製造する。

（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−４−ニコチノイ７Ｉの（３Ｓ
　、４Ｒ）−３−Ｃ（ＩＲ）−１−アリルオキシカル−
？ニルオキシエチルツー４−フセトキシーアゼチジンー
２−オン（ヨーロッハ特許出願Ａ１２６７０９ｔ−参照
のこと）及び４．２ｇのチオニコチン酸を１８０ｍ／の
塩化メチレンに溶解する。この溶液、まず１８０−の水
、及び次に３０１１ＬｌのＩ　Ｎ　ＮａＯＨ溶液を加え
る。乳懸液を激しく攪拌し、そして次に室温にて１．５
時間攪拌する。

次に、有機相を分離し、セして水相を塩化メチレンで２
回抽出する。−緒にした有機相を飽和Ｎ　ａＨＣＯｓ水
浴液で洗浄し、そして次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発濃縮する。生ず
る粗生成物を、トルエン／酢酸エチルを用いてシリカダ
ル上でのクロマトグラフィーにより精製する。

ＩＲ（０Ｍ２Ｃｚ２）：、３４００　、１７８０　、１
７４３　。

１６７０ｃｆＲ。

例１５　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６
〜〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ（５Ｒ，６Ｓ）−２
−（３−ピリジル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル）−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリワム塩
６３．１ダｔ−２−の純ジメチルホルムア樋ド及び０．
２−の純ＤＭＳＯ中に溶解し、そして０℃にて攪拌しな
がら、これに０．３−の純ジメチルホルムアミド中３９
．８■のアセトキシブロモメタンの溶液を満願する。

０℃にて３０分間、そして次に室温にて３０分間攪拌し
た後、反応混合物を酢酸エチルで稀釈し、そして飽和塩
化ナトリウム溶液で２回洗浄する。

有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発濃縮す
る。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）
によシ精製して標記化合物を得る。

ＩＲ（塩化メチレン）：３５８５，１７９２゜１７６５
．１７２８．１５８０ｍ　　。

ＵＶ　（ｚタノール）λｍ＠ｚ　”’　３３９１ｍａ例
１６　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−ピリジル）−６−
〔（１Ｒ）−１−ヒト０ロキシエチ１．２Ｉのヨウ化ナ
トリウムｉ３．７ｍｌのア七トンに加え、そして０．２
７５ｉＬｌの炭酸エチル、−３−クロロエチルを加える
。この混合物を室温にて３時間攪拌する。次に、この溶
液を１５−の塩化メチレンに添加し、そして沈澱する無
機塩ｔ−Ｆ去する。

塩化メチレン溶液ｔ−２ｙｉｌに濃縮し、セして０℃に
て４ｄのジメチルアセトアミド中（５Ｒ，６Ｓ）−２−
（４−ピリジル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルメン酸のナトリウム塩０
．２９１１　（１ｍｍｏｌ　）の溶液に加える。次に、
反応混合物を０℃にて３時間攪拌し、次に酢酸エチルで
稀釈し、そして水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーター中で濃
縮する。溶離剤として酢酸エチルを用いて１０ｇのシリ
カゲル上で精製する。白色泡状形態で標記化合物を得る
。

Ｉ’Ｒスペクトル（塩化メチレン）：１７９０゜１７４
０（：Ｆｌｌ　　。

例１７ 先行する例に記載したのと同様にして、次の化合物音製
造することができる。

（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（６−メトキシカルがニルピリド−３−イル
）−２−ペネム−３−カルビン酸のナトリウム塩；ＵＶ
（水）λｒｎ＠ｚ　３２５ｎｍ　：　　ＩＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｂ　）　：　１７７１　ｃｍ　　−（５Ｒ，６Ｓ）
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−メトキシカルがニルピリド−３−イル）−２−ペネム
−３−カルぎン酸のナトリウム塩：ＵＶ（水）λ１Ｈ＠
ｚ　３１５　ｎｎｌ　：　Ｉ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　１７７３菌　。

（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（６−ヒトロキシピリドー３−　’ｆ　ル）
　−２−ペネム−３−カルがン酸のナトリウム塩：ＵＶ
（水）λＩｎ１ｚ　３２３　ｎｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　１７７２　ｃａｒ　　− （ｓＲ，６ｓ）−６−（（ｌｌ−１−ヒドロキシエチル
）−２−（６−ヒトロキシメチルピリドー３−イル）−
２−−５ネムー３−カルボン酸のナトリウム塩：ＵＶ（
水）λｍ、ｘ３２５ｎｍ　：ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）
　：　１７７３　ｃｍ−’　：（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔
（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２−メチル
チオピリド−３−イル）−２−ペネム−３−カルビン酸
のナトリウム塩：ＵＶ（水）λＩｎ＠ｚ　３１０　ｎｍ
　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７６５倒　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−クロロぎリド−３−イル）
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルビン酸のナトリウム塩：ＵＶ（水）λｒｎ
、、　３２８　ｒａｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）二
１７７０個　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−アミノピリド−３−イル）
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルクー２−ペネ
ム−３−カル＄７１１のナトリウム塩：ＵＶ（水）λｍ
、、　３１２１ｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１
７６Ｓ鐸　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−アミノピリド−３−イル）
−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル：ｌ−２−ペ
ネム−３−カルがン酸のナトリウム［：　ＵＶ（水）λ
ｍ、、　３２５　ｎｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）二
１７７１ｃＩｎ　　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−カルバモイルピリド−３−
イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルクー２
−ペネム−３−カルがン酸のナトリウム塩；ＵＶ（水）
λｍ、ｘ３１８　ｎｔｎ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　：　１７７３ｚ−１： （５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−カルバモイルピリド−３−
イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルクー２
−ペネム−３−カルビン酸のナトリウム塩：　ＵＶ（水
）λｒｎ、ｘ３１５　ｎｍ　；　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）：　１７７Ｑｆｆｉ−’　： （５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−アミノメチルビリド−３−
イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルクー２
−ペネム−３−カルビン酸のナトリウム塩：ＵＶ（水）
λ、、、　３２７　ｎｒｎ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　：　ｌ　７７１ｃｍ−’　： （５Ｂ、６Ｓ）−２−（２，６−シクロロピリドー４−
イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルクー２
−ペネム−３−カルビン酸のナトリウム塩；ＵＶ（水）
　２ｍａｘ　３２１　ｎｍ　’：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｂ　）　：　１７７３　ｃｙｒ　　−（５Ｂ、６Ｓ）−
２−（６−カルパモイルオキクメチルピリドー３−イル
）−６−（：（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチルクー２−
ペネム−３−カルビン酸のナトリウム塩：　ＵＶ（水）
λＩ！ｌ＠ｚ　３２４　ｎｎｌ　：ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　：　１７７２画　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−［６−（２−アミンエトキシ）−
ピリド−３−イル）−６−ｔ”　（ＩＲ）−１−とドロ
キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウ
ム塩；ＵＶ（水）２ｍ６　ｚ　３２２　ｎ１ｌｌ　：Ｉ
　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１７７４　ａｎ　　−（
５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−カル？キシピリドー３−イル
）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルクー２−ペ
ネム−３−カルボン酸のニナトリウム塩：　ＵＶ（水）
λｍ＠ｚ　３１３　ｎｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
　：　１７７　ＬｃＩ！１− （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−カルボキシピリド−３−イ
ル）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
ペネム−３−カルボン酸のニナトリウム塩：ＵＶ（水）
λｒｒｌ、Ｘ３１５　ｎｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　：　１７７２　ＩＭ− （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カルバモイルメチル−３−
ピリジニオ）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル
］−２−ペネム−３−カルボキシレート；ＵＶ（水）λ
ｍａｘ　３３３　ｎｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）二
３４３５．１？７６．１７００．１６２３画　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−カル？キシラドメチルー３
−ピリジニオ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩：　
ｒＲ（ＫＢｒ）　：　１７６９　、１６３０゜１３７５
傭　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−シアノメチル−３−ピリジ
ニオ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルクー２
−ペネム−３−カルがキシレート：ＵＶ（水）λｍａｘ
　３３２　ｎｍ　：（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−メトキ
シカルにルビリド−３−イル）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−
ヒドロキシエチルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナ
トリウム塩：ＵＶ（水）λｍａｘ：２７８ｎｍ：ＩＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）：３４３７　、１７７３　、１７３３
　。

１６１８ｃｆｔ１　。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−シアノエトキシカルボニル
ピリド−３−イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチルクー２−ペネム−３−カルボン酸；ＵＶ（水）λ
ｍａｘ　２８０　ｎｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：３４３１．１７７２．１７３７，１６１７ｃｒＲ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−シアノエトキシカルボニル
ピリド−３−イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチルクー２−ペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩
：ＵＶ（水）λｍａｘ：３０８ｎｍ：ＩＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：３４３３，１７７３゜１７３８．１６１９ｃ！
Ｒ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミノエトキシカルがニル
ピリド−３−イル）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
エチルクー２−ペネム−３−カルボン酸：ＵＶ（水）λ
ｍａｘ　：　２７７　ｎｍ　：　ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）：３４００，１７７２，１６Ｓ７．１５７２ｃｍ−’
　： （５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−シアノエトキシカルボニル
メチル−３−ピリジノ）−６−Ｃ（ＩＲ）−１−ヒドロ
キシエチル）−２−ペネム−３−カルボキシレートＳＵ
Ｍ（水）λｗａｘ　：　３３４ｎｍ　：ＩＲ（ＫＢｒ）
：２２５０，１？６５．１６３０゜１３７０ｃ＊− 例１８ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６−〔（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチルクー２−ペネム−３−カルボ
ン酸ｏ、ｓ、ｐｔ−活性成分として含む乾燥充填アンプ
ル又はバイアルを次の様にして製造する。

組成　（１アンプル又はバイアル当シ）活性成分　　　
　　　　　　　０．５９マンニトール　　　　　　　　
０．５Ｉｉ活性成分及びマンニトールの無菌水溶液ｉ５
ｄのアンプル又は５ゴのバイアル中で、無菌条件下で凍
結乾燥し、そしてこのアンプル又はバイアルを密封し、
そして検査する。

上記の活性成分の代シに、先行する例に記載し九活性成
分の同じ祉を用いることもできる。

生物学的データ。

この発明の代表的な化合物、すなわち、（５Ｒ，６Ｓ）
−２−（３’−ピリジル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチルクー２−ペネム−３−カルボンＩＩ！（化
合物Ａ）、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルピリド−
３−イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルク
ー２−ペネム−３−カルボン酸（化合物Ｂ）、（５Ｒ，
６Ｓ）−２−（２−クロロピリド−３−イル）−６−〔
（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸（化合物Ｃ）、及び （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−ヒドロキシエチル）
−２−（４−ピリノル）−２−２−ペネム−３−カルボ
ンｉ！１！（化合物Ｄ）、ヲ種々の微生物に対するイン
ビトロでの抗菌性スクリーニングにかけた。

寒天稀釈法により、次の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（μｇ
／ＲＡ’）が得られた。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシにより又は保護されたヒド
   ロキシにより置換された低級アルキルであり、Ｒ＿２は
   カルボキシ又は官能的に変形されたカルボキシであり、
   そしてＲ＿３は場合によっては置換されている３−ピリ
   ジル又は場合によっては置換されている４−ピリジルで
   ある） で表わされる化合物、及び塩形成基を有する式（ I ）
   の化合物の塩。 ２、Ｒ＿１がヒドロキシにより又は保護されたヒドロキ
   シにより置換された低級アルキルであり；Ｒ＿２がカル
   ボキシ、生理的条件下で開裂され得るエステル化カルボ
   キシ、又は保護されたカルボキシＲ＿２′であり；そし
   てＲ＿３が３−ピリジル、４−ピリジル、あるいは３−
   又は４−ピリジル〔これらはヒドロキシ、低級アルコキ
   シ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
   、ハロゲン、メルカプト、低級アルキルチオ、アミノ−
   低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキル、ヒド
   ロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級
   アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ
   カルボニル−低級アルキル、シアノ−もしくはアミノ−
   置換低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバ
   モイル−低級アルキル、カルバモイルオキシ−低級アル
   キル、シアノ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ア
   ミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキ
   ル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アル
   カノイルアミノ−低級アルキル、アミノ−カルボキシ−
   低級アルキル、スルホ−低級アルキル、アミノ、低級ア
   ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
   イルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
   シアノ−もしくはアミノ−置換低級アルコキシカルボニ
   ル、カルバモイル、シアノ、スルホ、スルファモイル、
   オキシド、及び／又はフェニル（場合によっては低級ア
   ルキル、低級アルコキシ及び／又はハロゲンにより置換
   されている）により置換されている〕である特許請求の
   範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物、及び式（ I ）
   の化合物の塩。 ３、Ｒ＿１がヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチ
   ルであり、Ｒ＿２がカルボキシ又は生理的条件下で開裂
   され得るエステル化カルボキシであり、そしてＲ＿３が
   ３−ピリジル、３−ピリジル（ヒドロキシ、低級アルコ
   キシ、アミノ−低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキ
   ル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カル
   バモイルオキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級ア
   ルキル、アミノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル
   、アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル又は
   カルバモイルにより置換されている）、４−ピリジル、
   又は４−ピリジル（ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキ
   ル、カルバモイルオキシ−低級アルキル又はカルバモイ
   ルにより置換されている）である特許請求の範囲第１項
   に記載の式（ I ）の化合物、及び式（ I ）の化合物の
   塩。 ４、Ｒ＿１がヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチ
   ルであり、Ｒ＿２がカルボキシ又は生理的条件下で開裂
   され得るエステル化カルボキシであり、そしてＲ＿３が
   ３−ピリジル、又は低級アルキルによりもしくはハロゲ
   ンにより置換されている３−ピリジルである特許請求の
   範囲第１項に記載の式（ I ）の化合物、及び式（ I ）
   の化合物の塩。 ５、Ｒ＿１が（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、
   そしてＲ＿２及びＲ＿３が特許請求の範囲第１項に記載
   した意味を有する特許請求の範囲第１項に記載の式（
   I ）の化合物、及び式（ I ）の化合物の塩。 ６、特許請求の範囲第１項に記載の医薬として許容され
   る塩。 ７、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６−〔（
   １Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
   ルボン酸である特許請求の範囲第１項に記載の化合物、
   及びその医薬として許容される塩。 ８、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−メチルピリド−３−イ
   ル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
   ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 ９、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−クロロピリド−３−イ
   ル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−
   ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １０、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（６−アミノピリド−３−
   イル）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２
   −ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １１、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル〕−２−（４−ピリジル）−２−ペネム−３−
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   、及びその医薬として許容される塩。 １２、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６−〔
   （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
   カルボン酸の生理的条件下で開裂され得るエステルであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６−〔
   （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
   カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６−〔
   （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
   カルボン酸アセトキシメチルエステルである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 １５、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−ピリジル）−６−〔
   （１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−
   カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルである特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はヒドロキシにより又は保護されたヒド
   ロキシにより置換された低級アルキルであり、Ｒ＿２は
   カルボキシ又は官能的に変形されたカルボキシであり、
   そしてＲ＿３は場合によっては置換されている３−ピリ
   ジル又は場合によっては置換されている４−ピリジルで
   ある） で表わされる化合物、又は塩形成基を有するこの化合物
   の医薬として許容される塩を含んで成る医薬組成物。 １７、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はヒドロキシにより又は保護されたヒド
   ロキシにより置換された低級アルキルであり、Ｒ＿２は
   カルボキシ又は官能的に変形されたカルボキシであり、
   そしてＲ＿３は場合によっては置換されている３−ピリ
   ジル又は場合によっては置換されている４−ピリジルで
   ある） で表わされる化合物、及び塩形成基を有する式（ I ）
   の化合物の塩の製造方法であって、 次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は式（ I ）において定義し
   た通りであり、Ｒ＿２′は保護されたカルボキシ基であ
   り、Ｚは酸素又は硫黄であり、そしてＸ＾■は三置換さ
   れたホスホニオ基又は陽イオンと共にジエステル化され
   たホスホノ基である〕 で表わされるイリド化合物を環化するか；あるいは、次
   の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿３は式（ I ）において定義し
   た通りであり、そしてＲ＿２′及びＺは式（II）におい
   て定義した通りである〕 で表わされる化合物を三価リンの有機化合物で処理し；
   そして所望により又は必要であれば、式（ I ）の得ら
   れた化合物中の保護された官能基を遊離官能基に転換し
   、そして／又は所望により、式（ I ）の得られた化合
   物中の遊離カルボキシ基Ｒ＿２を生理的条件下で開裂さ
   れ得るエステル化カルボキシ基Ｒ＿２に転換し、そして
   ／又は所望により、式（ I ）の得られた化合物中の基
   Ｒ＿３を異る基Ｒ＿３に転換し、そして／又は所望によ
   り、塩形成基を有する得られた化合物を塩に、又は得ら
   れた塩を遊離化合物にもしくは他の塩に転換することを
   特徴とする方法。