NO841788L - Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte - Google Patents

Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte

Info

Publication number
NO841788L
NO841788L NO841788A NO841788A NO841788L NO 841788 L NO841788 L NO 841788L NO 841788 A NO841788 A NO 841788A NO 841788 A NO841788 A NO 841788A NO 841788 L NO841788 L NO 841788L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
formula
substituted
compounds
residue
Prior art date
Application number
NO841788A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of NO841788L publication Critical patent/NO841788L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 2-heterocyklyl-laverealkyl-penem-forbindelser, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologiske virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører spesielt 2-heterocyklyllaverealkyl-2-penem-forbindelser med formelen
hvor R 1 er med hydroksy eller beskyttet hydroksy substituert laverealkyl, R2betyr karboksyl eller funksjonell omdannet karboksyl, R^betyr et umettet monocyklisk azaheterocyklyl-rest som er bundet til rest -A- over et tertiært ringnitrogenatom og A betyr med laverealkyl substituert rettkjedet laverealkylen, optiske isomerer av forbindelser med formelen (I), blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formelen (I) som inneholder en saltdannende gruppe.
I ovenfor og etterfølgende anvendte definisjoner har i rammen av påliggende beskrivelse fortrinnsvis de følgende betydninger:
Betegnelsen funksjonelt omdannet karboksyl R- betyr
spesielt under fysiologiske betingelser spaltbart,
foretret karboksyl eller beskyttet karboksyl R'2.
En under fysiologiske betingelser~spaltbar, forestret karboksylgruppe R2beskytter forbindelsene med formelen I for saltdannelse i fordøyelsessystemet ved oralt admini-strering, hvormed for tidlig ekskresjon blir forhindret og er i første rekke en acyloksymetoksykarbonylgruppe,
hvori acyl betyr f.eks. resten av en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt beskyttet laverealkankarboksylsyre, etter hvori acyloksymetyl danner resten til et lacton. Slike grupper er f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl, 4-kroton-lactonyl og 4-butylolacton-4-yl. Ytterligere forestrede karboksylgrupper R2som er spaltbar under fysiologiske betingelser er f.eks. 5-indanyloksykarbonyl, 3-phthalidyloksykarbonyl, 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, 1-laverealkoksylaverealkoksy-
karbonyl eller 2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmetoksykarbonyl, hvilket er substituert med laverealkyl eller fenyl i 5-stillingen i dioxolenringen.
En umettet, monocyklisk azaheterocyklyl-rest R^ som er
bundet til resten -A- over et tertiært ringnitrogenatom,
er spesielt en tilsvarende eventuelt partielt mettet
dd
5-lettet heteroaryl-rest med 1 til 4 ringnitrogenatomer,
som en tilsvarende aza-, diaza-, triaza- eller tetraza-cyklisk rest av aromatisk karakter, eller er en tilsvarende dihydro-rest, eller en tilsvarende partielt, mettet 6-
lettet heteroaryl-rest med 1 til 3 ringnitrogenatomet,
f.eks. en tilsvarende aza-, diaza- eller triaza-cyklisk rest, f.eks. tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest. Tilsvarende rester R^ er f.eks. eventuelt partielt mettet pyrrolyl, diazolyl, triazolyl eller tetrazolyl eller partielt, mettet pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl eller triazinyl. Disse rester er usubstituert eller kan være substituert med eventuelt foretret eller forestret, inn-befattet eventuelt beskyttet hydroksy, f.eks. hydroksy,
laverealkoksy, laverealkanoyloksy eller halogen, eventuelt foretret merkapto, f.eks. merkapto, laverealkylthio eller fenylthio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, eventuelt N-laverealkylert aminolaverealkyl, f.eks. aminolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfonlaverealkyl, eventuelt substituert, inklusiv beskyttet amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino eller acylamino,
som laverealkanoylamino, eventuelt funksjonelt omdannet, inklusiv beskyttet karboksyl eller sulfo, f.eks. karboksyl, sulfo, forestret karboksyl som laverealkoksykarbonyl, eventuelt beskyttet karbamoyl, som N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano eller sulfamoyl, eventuelt med lavere alkyl-, nitro, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyl. cykloalkyl, nitro, oxo og/eller oxido. Disse rester kan være spesielt mono- eller også polysubstituert, spesielt mono- eller disubstituert.
I den foreliggende beskrivelse betyr i forbindelse med definisjoner av grupper henholdsvis forbindelsen den anvendte betegnelse"lavere", at de tilsvarende grupper, henholdsvis forbindelser, inneholder inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer, dersom annet uttrykkelig ikke er definert.
Med hydroksy substituerte laverealkyl R- er spesielt i a-stilling i penem-ringsjelettet med hydroksy substituert laverealkyl og betyr f.eks. 1-hydroksy-prop-1-yl, 2-hydroksy-prop-2-yl, 1-hydroksybut-1-yl, 2-hydroksybut-2-y1 eller spesielt hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl.
Laverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. acetoksymetoksy-karbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl.
a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl er f.eks. glycyloksymetoksykarbonyl, valyloksymetoksykarbonyl eller leucyloksymetoksykarbonyl.
1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl er f.eks. aetoksykarbony.loksymetoksykarbonyl eller 1 -aetoksykarbonyl-oksyetoksykarbony1.
1- laverealkoksylaverealkoksykarbonyl er f.eks.
metoksymetoksykarbonyl eller 1-metoksyetoksykarbonyl.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, videre aetoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy,
eller tertiært butyloksy, samt n-pentyloksy, n-heksyloksy eller n-heptyloksy.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy eller propionyloksy.
Halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
Laverealkylthio er f.eks. metylthio, aetylthio, n-propyl-thio, isopropylthio eller n-butylthio.
Laverealkyl som substituent til en rest R^er f.eks.
metyl, aetyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl.
Hydroksylaverealkyl som substituent til en rest R^er
f.eks. hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl eller 2,3-dihydroksy-propyl.
Laverealkoksylaverealkyl er f.eks. metoksymetyl, 2-metoksyetyl, etoksymetyl eller 2-etoksyetyl.
Karboksylaverealkyl er f.eks. karboksymetyl, 1-karboksy-, 2- karboksy- eller 1,2-dikarboksyetyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. aminometyl eller 2-aminoetyl,
mens dilaverealkylaminolaverealkyl er f.eks. dimetylamino-metyl, 2-dimetyl-aminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Sulfolaverealkyl er f.eks. sulfometyl eller 2-sulfoetyl.
Laverealkylamin er f.eks. metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino betyr f.eks. dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino eller diisopropylamino.
Laverealkylenamino inneholder spesielt 4 til 6 karbon-atomkjedeledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkanoylamino er f.eks.acetylamino eller pro-pionylamino.
Laverealkoksykarbony1 er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl.
N-mono-laverealkyliert karbamoyl er f.eks. N-metyl-,
N-etyl- eller N-propylkarbamoyl, mens N,N-di-laverealkylert karbamoyl betyr f.eks. N,N-dimetyl eller N,N-dietylkarbamoyl.
Cykloalkyl inneholder 3 til 8, i første rekke 5 eller 6 ring-ledd og er f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, videre cyklopropyl samt cykloheptyl.
Foretrukne spaltbare forestrede karboksylgrupper R2.
som er spaltbar under fysiologiske betingelser, er f.eks. phthalidyloksykarbonyl, laverealkanoyl-oksymetoksykarbonyl, f.eks. pivaloyloksymetoksykarbonyl og 1-laverealkoksykarbony loksy-laverealkoksykarbonyl , f.eks. 1-etoksykarbonyl-oksy-etoksykarbony1.
dd
Tilsvarende 5-lettede, eventuelt partielt mettede heteroarylrest R^er f.eks. eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller halogen substituert pyrrolyl eller dihydropyrrolyl, f.eks. 1-pyrrolyl, 3-metyl-1-pyrrolyl, 3,4-diklor-1-pyrrolyl, videre 2,3- eller 2,5-dihydro-1-pyrrolyl, eventuelt med f.eks. laverealkyl, aminolaverealkyl, amino eller nitro substituert diazolyl, som imidazolyl eller pyrazolyl, f.eks. 1-imidazolyl eller 1-pyrazolyl, eventuelt f.eks. med laverealkyl, karboksylaverealkyl, amino eller fenyl substituert triazolyl, som 1H-1,2,3-triazol-1-yl, 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl eller 1H-1,3,4-triazol-1-yl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte rester, 4- eller 5-metyl-1,2,3-triazol-1-yl, 3- metyl- eller 3-^f enyl-1 H-1 , 2 , 4-triazol-1-yl eller eventuelt f.eks. med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, amino eller eventuelt med halogen substituert fenyl substituert tetrazolyl, som 1H-tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl, f.eks. de tilsvarende usubstituerte rester,5-amino-, 5-metyl-, 5-karboksymetyl-, 5-(2-karboksyetyl)-, 5-sulfometyl-, 5-(2-dimetylaminoetyl)- eller 5-fenyl-1H-tetrazol-1-yl, eller 5-amino-, 5-metyl-, 5-karboksymetyl-, 5-sulfometyl-, 5- (2-dimetylaminoetyl)- eller 5-fenyl-2H-tetrazol-2-yl.
Tilsvarende 6-lettede, partielt mettede heteroarylrest R^er f.eks. usubstituert eller spesielt, f.eks. med oxo eller eventuelt ytterligere med halogensubstituert dihydro-1-pyridyl, som 2H-1,2-dihydro- eller 4H-1,4-dihydro-1-pyridyl, f.eks. 2-oxo-2H-1,2-dihydro-1-pyridyl eller 4- oxo-4H-1,4-dihydro-1-pyridyl, eventuelt f.eks. spesielt med oxo og eventuelt ytterligere med f.eks. lavere-
alkyl, amino, dilaverealkylamino eller karboksy substituert dihydro-1-pyrimidyl, som 2H-1,2-dihydro- eller 4H-1,4-dihydro-1-pyrimidyl, f.eks. 2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidyl, 6- metyl-, 5-mettk-, 6-amino-, 6-dimetylamino-, 5-karboksy-eller 6-karboksy-2-oxo-1,2-dihydro-1-pyrimidyl eller 4-oxo-l,4-dihydro-1-pyrimidyl, eller eventuelt, f.eks.
med laverealkyl og/eller inntil 2 oxo substituert dihydro-eller tetrahydrotriazinyl, 2H-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl, eller 4H-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-
yl eller 4H-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl,
f.eks. 4-laverealkyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-1-yl, f.eks. 4-metyl-1,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-1-yl.
Rettkjedet laverealkylen i resten A inneholder 1 - 7
og fortrinnsvis 1 - 4 karbonatomer og er f.eks. metylen, etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, videre også 1,5-pentylen. En slik laverealkylen-rest er mono- eller polysubstituert, spesielt mono- eller disubstituert med laverealkyl med 1 - 4 karbonatomer, spesielt med 1 eller 2 karbonatomer, som n-propyl, n-butyl eller spesielt metyl eller etyl.
To laverealkylsubstituenter kan være bundet til samme karbonatom (geminal), til nærliggende plasserte karbonatomer (vicinal) eller til forskjellige,karbonatomer som er adskilt av minst en metylengruppe i laverealkylkjeden.
En slik rest A er eksempelvis laverealkyliden, som ethyliden ("metyl-metylen"), 1,2-propylen, 2-laverealkyl-, som 2-metyl-1,2-propylen, 1,2-butylen, 2-laverealkyl-, som 2- metyl- eller 2-etyl-1,2-butylen, 3-laverealky1-, som 3- metyl-1,2-butylen, 1,3-butylen, 2-laverealkyl-, som 2-metyl-1,3-butylen, 3-laverealkyl-, som 3-metyl-1,3-butylen, eller 2,2-dilaverealky1-, som 2,2-dimetyl-1,3-butylen, hvorved i disse rester er karbonatomet 1 bundet til penem-ringsrjelettet, eller en slik rest-A- er også laverealkyliden som 1 , 2-propylen, 2-lave'realkyl- , . som 2-metyl-1,2-propylen, 1,2-butylen, 2-laverealkyl-, som 2- metyl- eller 2-ety1-1,2-butylen, 3-laverealkyl-, som 3- metyl-1,2-buty'en, eller 3,3-dilaverealky1-, som 3,3-dimetyl-1,2-butylen, hvorved i disse rester er karbonatomet 2 bundet til penem-ringsjelettet.
Foretrukne rester A er slike som er bundet over karbonatomet 1 med penem-ringsjelettet og er bundet etyliden, 1,2-propylen, 1,2-butylen, 1,3-butylen og 2-metyl-1,2-propylen, samt slike rester A som er bundet over karbonatomet 2 med penem-ringsjelettet og er bundet 1,2-
propylen.
De funksjonelle grupper som foreligger i forbindelsamed formel I, som hydroksy-, karboksy-, amino-,eller sulfogruppen, spesielt hydroksy-gruppen og karboksylgruppen R2, er eventuelt beskyttet av beskyttelsesgrupper som anvendes i penem-, penicillin-, cephalosporin- og peptidkjemien.
Slike beskyttelsesgrupper er lett avspaltbare, eksempelvis solvolyttisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser, dvs. uten at uønskede sidereaksjoner finner sted.
Beskyttelsesgrupper av denne art, så vel som innføringen
og avspaltingen av disse, er eksempelvis beskrevet i:
J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973.
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981,
"The Peptides", Vol. I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser med formel (I) kan en hydroksygruppe i resten R^, eksempelvis være beskyttet med acylrester. Også en i resten R^tilstedeværende hydroksygruppe kan eksempelvis være beskyttet med acylrester. Egnede acylrester er f.eks. eventuelt med halogensubstituert laverealkanoyl, f.eks. acetyl- eller trifluoracetyl, eventuelt med nitro substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl, eller 2,4-dinitrobenzoyl, eventuelt med halogen substituert lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eller eventuelt med nitro substi-
tuert fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Ytterligere egnede hydroksybeskyttelses-
grupper er f.eks. trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkylgrupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-trikloretyl, og eventuelt med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro substituert fenyllaverealkyl, som tilsvarende benzyl. Foretrukket som hydroksybeskyttelsesgruppe er trilaverealkylsilyl.
En karboksylgruppe , og videre også en karboksylgruppe som foreligger i resten , er vanligvis beskyttet i forestret form, hvorved estergruppen er lett spaltbar under skånsomme betingelser, f.eks. under skånsomme reduktive, som hydrogenolytiske, eller skånsomme solvolytiske, som acidolytiske eller spesielt basiske eller nøytrale hydrolyttiske betingelser. En beskyttet karboksylgruppe kan videre utgjøre en karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller lett kan omvandles til en annen funksjonell omvandlet karboksylgruppe som f.eks. til en annen forestret karboksylgruppe .
Slike forestrede karboksylgrupper inneholder som forestrende grupper i første rekke laverealkylgrupper som er forgrenet i 1-stilling eller på egnet måte substituert i 1- eller 2-stilling. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form er bl.a. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbony1, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl og (hetero-)arylmetoksykarbony1 med 1 til 3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest,
hvorved disse eventuelt er mono- eller poly-substituert med it. eks. laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f. eks. tert.-butyl,
halogen, f.eks. klor og/eller nitro. Eksempler på slike grupper er eventuelt f.eks. som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl,
eller trifenylmetoksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks.
som ovenfor nevnt, substituert picolyloksykarbonyl, f.eks. 4-picolyloksykarbonyl, eller furfuryloksykarbonyl, som 2-forfuryloksykarbonyl. Ytterligere egnede grupper er laverealkanoylmetoksykarbonyl, som acetonyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er eventuelt, f.eks. med et halogen, som brom, substituert benzoyl, f.eks. fenacyloksykarbonyl, halogenlaverealkoksykarbonyl, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbony1, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller to-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvor laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl, phthalimidometoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbony1,
f.eks. allyloksykarbony1, eller etoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenylsilyl, f.eks. 2-metylsulfonyletoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl.
Andre beskyttede karboksylgrupper som foreligger i forestret form er tilsvarende organiske silyloksykarbonylgruppe, og videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgruppe. I disse inneholder silicium- henholdsvis tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, særlig metyl eller etyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, samt substituenter. Egnede silyl- henholdsvis stannyl-grupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.els. tri-n-butylstannyl.
Foretrukne, beskyttede karboksylgrupper er 4-nitroben-zyloksykarbonylgruppen, laverealkenyloksykarbonylgruppen eller den i 2-stilling med trilaverealkylsilyl substi-
tuerte etoksykarbonylgruppe.
En beskyttet aminogruppe kan eksempelvis foreligge i form
av en lett spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret merkaptoamino-, silyl- eller stannylaminogruppe foreligge som enamino-, nitro- eller azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk syre med f.eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en alkankarboksylsyre som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, eller fenyl, eller eventuelt benzosyre som er substituert med halogen, laverealkoksy eller nitro, eller en karbonsyrehalvester. Slik acylgruppe er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, actyl eller propionyl, halogenlaverealkanoy1, som 2-halogen-acetyl, spesielt 2-fluor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenbenzoyl, som 4-klorbenzoyl,. laverealkoksy-benzoyl, som 4-metoksybenzoyl, eller nitrobenzoyl, som 4-nitrobenzoyl. Spesielt er også egnet laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller eventuelt laverealkoksykarbonyl, som er substituert i 1- eller 2-stilling som laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert med f.eks. halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(tris-substituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilavere-alkylsilyletoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyl-
I en acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av
en organisk dikarboksylsyre med f.eks. inntil 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsyre, som phthalsyre. En slik gruppe er i første rekke phthalimino.
En foretret merkaptoaminogruppe er i første rekke en fenylthbaminogruppe eller en pyridylthioaminogruppe , som eventuelt er substituert med et laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrofenylthioamino eller 2-pyridylthioamino.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl-, henholdsvis stannylaminogruppe, hvori siliciumatomet, henholdsvis tinnatomet, fortrinnsvis inneholder laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Andre beskyttede aminogrupper er f.eks. enaminogruppe,
som ved dobbeltbindingen i 2-stilling inneholder en elektrontrekkende substituent, eksempelvis en karbonyl-gruppe. Beskyttelsesgrupper av denne art er eksempelvis 1-acyl-laverealk-1-en-2-yl-rester, hvori acyl betyr f.eks. en tilsvarende rest av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, en benzosyre som eventuelt er substituert med f.eks. laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt en karbonsyrehalvester, som en karbonsyre-laverealkylhalvester, f.eks. -metylhalvester eller -etylester, og laverealk-1-en, spesielt 1-propen.
Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke 1-laverealkanoyl-prop-1-en-2-yl, f.eks. 1-acetyl-prop-1-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl,
f .eks. 1-etoksykarbonyl-prop-1-en-2-yl.
En beskyttet sulfogruppe i resten R, er i første rekke
en forestret sulfogruppe som er forestret med en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol, f.eks. en laverealkanol, eller med en silyl- eller stannylrest, som trilaverealkylsilyl.
I en sulfogruppe kan hydroksygruppen eksempelvis være foretret som hydroksygruppen i en forestret karboksylgruppe.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er. i første
rekke farmasøytiske godtagbare, ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis fra sure grupper som foreligger i forbindelsen med formel I, f.eks. karboksyl- og sulfogruppen, og er i første rekke metall-eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksy-laverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyre, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-di-etylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller ] benzylaminer, f.eks. N,N<1->dibenzyletylendiamin, eller N-•benzyl-B-fenetylamin. Forbindelser med formel I med basiske grupper, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oxalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, ascorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel I med en sur og -
med en basisk gruppe kan foreligge i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form.
For isolering eller rensning, kan også anvendes farma-søytiske uegnede salter. For terapeutisk anvendelse kommer på tale bare de farmasøytiske anvendbare, ikke-toksiske saltene, som derfor er foretrukne.
I penemforbindelsene med formel I kan de to assymetriske karbonatomene i 5- og 6-stilling foreligge i R-, S- eller rasemisk R,S-konfigurasjon. Foretrukket er forbindelser i hvilket konfigurasjonen til 5-karbonatomene tilsvarer de idet naturlige penicilinet (5R-konfigurasjonen). Hydrogenatomene i 5- og 6-stilling kan stå i cis- eller foretrukket i trans-stilling i forhold til hverandre.
I den foretrukne konfigurasjon inntar substituenten i 6-stillingen S-konfigurasjon. Forbindelser med formel I kan ha ytterligere chiralitetscentra i restere R.j og/eller A, hvilket hver skal foreligge i R-, S- eller i R,S-konfigurasjonen. I a-stilling med hydroksy-substituert laverealkyl R-]har fortrinnsvis R-konf iguras jonen.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvor R.jer laverealkyl substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2betyr karboksyl, under fysiologiske betingelser spaltbart, forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl, R'2/R^ betyr en eventuell, partielt mettet 5-lettet heteroaryl-rest med 1-4 ringnitrogenatomet, hvilken rest er bundet til resten -A- over et tertiært ringnitrogenatom, som en tilsvarende aza-, diaza-,
triaza- eller tetraza cyklisk rest av aromatisk karakter, eller en tilsvarende dihydro-rest, eller:en tilsvarende partielt mettet 6-leddet heteroaryl-rest med 1 - 3 ringnitrogenatomer, som tilsvarende aza-, diaza- eller triaza-cykliske rest, f.eks. en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest, hvorved disse rester er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyl-
oksy, halogen, merkapto, laverealkylthio, fenylthio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealkyl, karboksylaverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt N-mono- eller N,N-dil&veres.lkylért karbamoyl, cyano, sulfo, sulfamoyl, fenyl eventuelt substituert med et laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen, cykloalkyl, nitro, oxo og/eller oxido og A betyr rettkjedet laverealkylen substituert med et laverealkyl,'optiske isomerer av forbindelser med formelen I, blandinger av disse optiske isomerer og salger av forbindelser med formelen (I), som inneholder et saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med formelen (I), hvor R- betyr laverealkyl, substituert med hydroksy eller trilaverealkylsilyloksy, R2betyr karboksyl, laverealkenyloksykarbony1, benzyloksykarbonyl, og 2-trilaverealkylsilyletoksykarbonyl substituert med nitro eller en under fysiologiske betingelser avspaltbar forestret karboksylgruppe, f.eks. 1-laverealkoksykarbonyl-oksy laverealkoksykarbony 1 , laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller phthalidyloksykarbony1, R^ betyr usubstituert pyrrolyl, eller pyrrolyl substituert med laverealkyl eller halogen, bundet til resten -A- over et tertiært nitrogenatom, f.eks. 1-pyrrolyl, usubstituert eller med laverealkyl, substituert imidazolyl eller pyrazolyl, f.eks. 1-imidazolyl eller 1-pyrazolyl, usubstituert triazolyl eller triazolyl substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl eller fenyl, f.eks.1H-1,2,3-triazol-1-yl, 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl, eller 1H-1,3,4-triazol-1-yl, usubstituert tetrazolyl eller tetrazolyl substituert med laverealkyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, amino eller eventuelt med halogen substituert fenyl, som 1 H-tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl, usubstituert dihydro-1-pyridyl, eller dihydro-1-pyridyl substituert med oxo og eventuelt ytterligere med halogen, f.eks. 2H-1,2-dihydro-1-pyridyl eller 4H-1,4-dihydro-1-pyridyl, usubstituert dihydro-1-pyrimidyl, eller dihydro-1-pyrimidyl substituert med oxo og eventuelt ytterligere med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino eller karboksy, f.eks. 2H-1,2-dihydro-1-pyrimidyl eller 4H-1,4-dihydro-1-pyrimidyl, eller usubstituert dihydro-eller tetrahydrqtriazinyl, eller dihydro- eller tetrahydrotriazinyl substituert med laverealkyl oxo eller inntil to oxo, f.eks. 2H-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-1-yl, 2H-1,2-dihydro-1,2,4-triazin-1-yl, 2H-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl eller 4H-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl, og A betyr rettkjedet laverealkylen substituert med laverealkyl, optiske isomerer har forbindelser med formelen (I), blandinger av disse optiske isomerer og salter, spesielt farmasøytiske godtagbare salt av slike forbindelser med formelen (I), som inneholder en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formelen (I), hvor R^er laverealkyl substituert med hydroksy, R2betyr karboksyl, 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, R^betyr over et tertiært nitrogenatom til resten
-A- bundet pyrrolyl, imidazolyl, f.eks. 1-imidazolyl, iH-triazolyl, f.eks. 1H-1.2.4-triazolyl-1-yl, eller usubstituert 1H-tetrazolyl, eller 1H-tetrazolyl substituert med amino, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl eller dilaverealkylaminolaverealkyl, f.eks. 1H-tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl, og A betyr laverealkylen med 1 til 4 karbonatomer, mono- eller disubstituert med laverealkyl med 1 eller 2 karbonatom, optiske isomerer av forbindelser med formelen (I), f.eks. (5R,6S)-isomerer, blandinger av disse optiske isomerer og farmasøytiske, godtagbare salter av slike forbindelser med formelen (I), som inne-
holder en saltdannende gruppe.
Oppfinnelsen vedrører spesielt (5R,6S)-konfigurerte forbindelser med formelen (I), hvor betyr hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl, R2er karboksyl, R^betyr 1H-tetrazol-1-yl eller pyrrol-1-yl og A er 1,2-propylen,
og farmasøytiske godtagbare salter derav.
Oppfinnelsen vedrører dessuten de rent optiske isomerer
av slike forbindelser med formelen (I), som i substituenten med R^og/eller A har ytterligere chiralitetscentra, og farmasøytiske godtagbare salter derav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser med formelen (I), og deres farmasøytiske godtagbare salter.
Forbindelsen med i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter
De nye forbindelser fremstilles f.eks. idet man
a) ringslutter en ylid-forbindelse med formelen
hvor R.| , R3og A har de under formelen (I) angitte betydninger, R2' betyr en beskyttet karboksylgruppe, Z betyr oksygen eller svovel og X<+>betyr enten en tre ganger substituert fosfoniogruppe eller en to ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, eller beskyttet b) behandle en forbindelse med formelen
hvori R^ , R^og A har de under formel (I) angitte betydninger
og R'2betyr en beskyttet karboksylgruppe, med en organisk forbindelse av det treverdige fosfor, eller
c) omsette en forbindelse med formel
hvori R^, R2og A har de under formel (I) angitte betydninger
og Q betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, med et middel som innfører azaheterocyklyl-rest R^, og, dersom ønsket eller nødvendig, overfør i en dannet forbindelse med formelen (I) en beskyttet hydroksygruppe i resten R^
i den frie hydroksygruppe og/eller, dersom ønsket, overføre i en dannet forbindelse med formelen (I), en beskyttet karboksylgruppeR2' i den frie, i en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe eller i en annen beskyttet karboksylgruppe R'2, og / eller dersom
ønsket, overføre en fri karboksylgruppe P^i en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, og/ eller, dersom ønsket, overføre ytterligere i resten R^ inneholdende beskyttede funksjonelle grupper i de frie funksjonelle grupper, og/eller, dersom ønsket, overføre en dannet forbindelse med formelen (I) en rest R^ i en annen rest R2, og/eller, dersom ønsket, overføre en dannet forbindelse med saltdannende grupper i et salt eller overfører et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, dersom ønsket, oppspalter en dannet blanding av isomere forbindélser i de enkelte isomerer.
I utgangsforbindelsene med formlene (II), (III) og (IV)
er funksjonelle grupper, som en hydroksygruppe i resten R^, samt i forbindelsene med formlene (I) og (II) ytterligere tilstedeværende funksjonelle grupper i resten R^ fortrinnsvis beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper, f.eks. de ovenfor nevnte.
a) Cyklisering av forbindelsen med formel II
Gruppen X i utgangsmaterialet med formelen II er en
av de ved wittig-kondensasjonsreaksjoner vanlige phosphonio-eller phosphonogrupper, spesielt et triarylgruppe, f.eks. trifenyl-, eller trilaverealkylgruppe, f.eks. tri-n-butylphosphoniogruppe, eller en med laverealkyl, f.eks. etyl, di-forestret phosphonogruppe, hvorved symbolet X i tilfellet av phosphonogrupper omfatter ytterligere kationet av en sterk base, spesielt et egnet metallion,
som alkalimetallion, f.eks. litiumion, natriumion eller kaliumion. Foretrukket som gruppe X er på en side trifenylphosphonio og på den andre side dietylphosphonio tilsammen med et alkalimetallion, f.eks. natriumion.
Ylid-forbindelsene med formel II, blir i den isomere ylen-form også betegnet som phosphoran-forbindelser.
I phosphonio-forbindelser med formelen II blir den nega-
tive ladning nøytralisert av den positive ladede phos-phoniogruppen. I phosphono-forbindelser med formel II
blir ned negative ladning nøytralisert av kationet av en sterk base, som alt etter fremstillingsmåte til phosphono-utgangsmaterialet, kan være f.eks. et alkalimetallion, f.eks. natriumion, litiumion eller kaliumion. Phosphono-utgangsstoffene blir derfor anvendt som salter
ved omsetningen.
Ringslutningen kan skje spontant, dvs. ved fremstillingen
av utgangsstoffene, eller ved oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 30°C til 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50°C til ca. 100°C. Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført i et egnet inert oppløsningsmiddel, som et alifatisk, cykloalifatisk eller aromatisk hydrokarbon,
f.eks. heksan, eller benzen, i et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en eter, f.eks. dietyleter, en cyklisk eter, f.eks. dioksan, et karboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, et dilaverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd, eller en laverealkanol, f.eks. metanol, eller i en blanding derav, og, kommer dersom nødvendig, i en inertgassatmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære.
b) Cyklisering av forbindelsen med formel III
En organisk forbindelse av treverdig fosfor avleder seg
f.eks. fra fosforsyrling og er spesielt en ester av denne med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og /eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller brenzcatechin, eller en amidester, denne med formelen P(0Ra)2~N(R^)2, hvori og R^uavhengig fra-.hverandre betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl, Foretrukne forbindelser av treverdig fosfor er trialkylphosphit, f.eks. trimetylphosphit eller trietylphosphit.
Omsetningen ble fortrinnsvis utført i et inert opp-løsningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen,, en eter, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur fra ca. 20 til ca. 80°C, foretrukket fra ca. 40 til ca. 60°C, hvorved man omsetter 1 mol ekvivalent av en forbindelse med formel III, med 2 mol ekvivalenter av fosforforbindelsen. Fortrinnsvis oppløser man forbindelsen med formel III i et inert oppløsningsmiddel og inndrypper deretter fosforforbindelsen, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte oppløsningsmiddel, over en lengere tids-periode, f.eks. under et tidsrom av 2 til 4 timer.
I en foretrukket utføringsform av fremgangsmåten frem-stiller man utgangsmaterialet med formelen III, in situ og omsetter det uten isolering i reaksjonsblandingen med den organiske forbindelsen av treverdige fosfor, hvorved sluttproduktet med formelen I dannes.
c) Innføring av azaheterocyklyl- rester R,
I forbindelse med formel (IV) betyr reaksjonsdyktig
forestret hydroksy Q eksempelvis hydroksy som er forestret med halogen, hydrogensyre, organiske sulfonsyrer, som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzen-sulfonsyrer, laverealkankarboksylsyrer eller phosphin-syrer, og er i første rekke halogen, f.eks. klor, brom eller jod, sulfonyloksy, f.eks. metan-, benzen-, 4-
toluen eller 4-brombenzolsulfonyloksy, laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy, eller phosphinoyloksy, f.eks. dimetyl- eller difenylphosphinoyloksy.
Et middel san innfører azaheterocyklyl-rester R^ er spesielt en forbindelse med formelen R3-H, hvor ring nitrogenatom som knytter seg til resten -A-, bærer et hydrogenatom.
Omsetningen foregår f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, eksempelvis et alkali- eller jod-alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, karlium-karbonat eller kalsiumkarbonat, et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. natriumetanolat, natriumetanolat, eller kalium-tert.-butanolat, et aromatisk amin, f.eks. pyridin eller chinolin, eller et tertiært alifatisk amin, som et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller di-isopropyl etylamin, i et inert oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller tert.-butanol,
et amid, f.eks. dimetylformamid, eller ved anvendelse av flytende amin som basisk kondensasjonsmiddel i overskudd amin ved værelsestemperatur, eller høyere eller lavere temperatur, f.eks. ved ca. 20°C til ca. 80°C.
Foretrukket anvendes slike utgangsmaterialer med formel II, II og IV, som fører til de innledningsvis som særlig foretrukne nevnte forbindelser, med formel I, spesielt forbindelser med formel II eller III, som oppviser en 3S,4R-konfigurasjon, eller med formel IV, som oppviser en 5R,6S-konfigurasjon.
I en oppnåelig forbindelse med formel I, hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks.' beskyttede amino-, karboksyl-, hydroksy- og/eller sulfc-grupper, frigjøres på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig.
I en forbindelse med formel I med en beskyttet aminogruppe som oppnås ifølge oppfinnelsen, kan denne på i og for seg kjent måte, f.eks. avhengig av arten av beskyttelses-gruppen, fortrinnsvis overføres til den frie aminogruppe ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. Eksempelvis kan'2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omvandling av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe), arolylmetoksy-karbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sinki nærvær av en palladiumkatalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens,
som natriumthiophenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et alkalimetall-,
f.eks. natriumdithionit. Eventuelt substituert benzyl-oksykarbonylamino kan f.eks. spaltes ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladium-katalysator, og allyloksykarbonylamino, ved omsetning med en palladium-forbindelse, f.eks. tetrakis (triphenylphosphin) palladium, i nærvær av trifenylphosphin og behandling med en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. En amino-gruppe som er beskyttet med en organisk silyl- eller stannylgruppe kan f.eks. frigjøres ved hjelp av hydrolyse-eller alkoholyse, og en amino-gruppe som er beskyttet med 2-halogenlaverealkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl, kan frigjøres ved behandling med thiourea i nærvær av en base eller med et thiolatsalt, som et alkalimetallthiolat, av thiourea og påfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det oppnådde kondensasjonsprodukt. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl, kan over-føres til den frie aminogruppe ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre, som avgir fluoridanionet, ;som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("kroneter"), eller med et fluorid av et organisk quartinær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumklorid. En aminogruppe som
er beskyttet i form av en azido- eller en nitro-gruppe, overføres eksempelvis ved reduksjon i fritt amino, eksempelvis ved katalytisk hydrering med et hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som f.eks. platinoksyd, palladium eller raney-nikkel, eller ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. En aminogruppe som er beskyttet i form av phthalimidogruppe, kan overføres til den frie aminogruppe ved omsetning med hydrazin. Videre kan en arylthioaminogruppe omvandles til amino ved behandling med et nukleofilt reagens, som svovelsyrling.
I en forbindelse med formel I, hvor R 2 betyr en beskyttet karboksylgruppe og/eller hvor resten R^inneholder beskyttet karboksyl som substituent, som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan karboksylsyren frigjøres på i og for seg kjent måte. Således kan tert.-laverealkoksykarbony1 eller et lavere alkoksykarbony1 som er substituert i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-stilling med et laverealkoksy eller eventuelt substituert i difenylmetoksykarbonyl, f.eks. overføres i fri karboksyl ved behandling med enkarboksylsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan spaltes f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan egnede substituerte benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et alkalimetall,
f.eks. natriumdithionit, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn, eller metallsalt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel, som sammen med metallet kan frembringe naserende hydrogen, som en egnet karboksylsyre, f.eks. en eventuell, f.eks. med hydroksy, substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller thiol, hvorved det fortrinnsvis tilsettes vann,
overføres i fri karboksyl. Avspaltingen av et allyl-beskyttelsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenyl-phosphin)palladium, i nærvær av trifenylphosphin under tilsetning av en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt, ovenfor beskrevet, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omvandling av et 2-bromlaverealkoksykarbonylgruppe i en tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl omvandles til fri karboksyl, hvorved aroylmetoksykarbonyl likeledes kan avspaltes ved behandling med et nukleofil, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumthiophenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også ved behandling med et salt av klor-hydrogensyre som avgir et fluoridanion, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makro-
cyklisk polyeter ("kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvartenær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, overføres i fri karboksyl. Karboksyl som er forestret med en organisk silyl- eller stannylgruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl,
kan på vanlig måte frigjøres solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol. I en laverealkoksykarbo-nylgruppe, som er substituert i 2-stilling med et laverealkylsulfonyl eller cyano, kan f.eks. ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jodalkalimetall-hydroksyd, eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller natrium- eller kaliumkarbonat, overføres i fri karboksyl.
I forbindelser som kan fremstilles i følge oppfinnelsen
med formel I, hvor resten R 1 er substituert med beskyttet hydroksyl og/eller hvor resten R^ holder beskyttet hydroksyl som substituent, kan den beskyttede hydroksy-gruppen på i og for seg kjent måte overføres i den frie
hydroksygruppe. Eksempelvis frigjøres en hydroksygruppe som er beskyttet med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl- eller stannylgruppe, som en tilsvarende beskyttet aminogruppe, en trilaverealkylsilylgruppe, f.eks. også
med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser avspaltes ikke karboksygrupper som er beskyttet med trisubstituert silyletoksy). En 2-halogenlaverealkyl-gruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt.
En beskyttet, spesielt forestret, sulfogruppe frigjøres analogt med en beskyttet karboksylgruppe.
På den annen side kan også forbindelser med formel I,
hvori R2betyr karboksy, overføres til forbindelser med formel I, hvor R2er en beskyttet karboksylgruppe, spesielt en forestret karboksylgruppe, eller en under fysiologiske betingelser avspaltbar forestret karboksylgruppe. Således kan den frie karboksylgruppe forestres, f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som et diazolaverealkan, f.eks. diazometan, eller et fenyldiazolaverealkan, f.eks. difenyldiazometan, om nødvendig i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved omsetning med en alkohol som er egnet til forestring i nærvær av et forestringsmiddel, som et karbodiimid, f .eks-. dicykloheksyl-karbodiimid, såvel som karbonyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved en omsetning av et eventuelt in situ fremstilt salt av syre med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre, som svovelsyre, eller en sterk organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalogenidet, som kloridet (fremstilt f.eks. ved behandling med oxacylylklorid), aktiverte estere, (dannet f.eks. med N-hydroksy-nitrogenforbindelser, som N-hydroksyravsyreimid) eller blandede anhydrider (oppnådd f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylestere, som klor-maursyreetyl- eller klormaursyreisobutylestere, eller med
halogeneddiksyrehalogenid, som trikloreddiksyreklorid)
ved en omsetning av alkoholer, eventuelt i nærvær av en base, som pyridin, overføres i en forestret karboksylgruppe .
I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe kan denne overføres i en annen forestret karboksylgruppe, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid, til 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan karboksyl-beskyttelsesgruppen avspaltes som ovenfor beskrevet i forbindelse med formel I, som inneholder en beskyttet karboksylgruppe R 2 i forestret form, og en oppnådd forbindelse med formel I, med en fri karboksylgruppe eller et salt derav, overføres ved omsetting med den reaksjonsdyktige esteren av en tilsvarende alkohol til en forbindelse med formel I, hvor er en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser.
I forbindelser med formel I kan videre en rest R^over-føres i en annen rest R^•
Således kan eksempelvis i forbindelser med formel I,
hvor heterocyklyl-rest R^ er substituert med en karboksylgruppe, denne karboksylgruppe kan ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter overføres i en funksjonell omdannet karboksylgruppe, som i en forestret karboksylgruppe eller i en eventuelt substituert karbamoyl. Eksempelvis oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel I, hvor R^ er heterocyklyl substituert med karboksyl, med en alkohol, spesielt en laverealkanol, en forbindelse med formel I,
hvor R^er heterocyklyl som er substituert med forestret karboksyl, spesielt laverealkoksykarbonyl, hvorved det fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel, f.eks. et karbodiimid, eller fjerner det dannede vann ved azeotrop destillasjon. På den anne side kan
karboksylgrupper på resten R., også overføres i reaksjonsdyktige funksjonelle derivater, som blandede anhydrider, f.eks. syrehalogenid, eller aktivert ester, og omvandle disse ved omsetning med en alkohol, f.eks. laverealkanol, ammoniakk eller et primært eller sekundært amin, f.eks.
et laverealkyl- eller dilaverealkylamin, i tilsvarende forestrede eller amiderte karboksylgruppe, hvorved det ved anvendelse av blandede anhydrider fortrinnsvis arbeides i nærvær av et syrebindende middel, som et aromatisk eller tertiært amin eller et alkalimetall eller jordalkalimetallkarbonat.
Der som en héteroaryl-rest R^ inneholder en hydroksygruppe,
så lar denne seg foretre på vanlig måte. Omsetningen til de tilsvarende lavere alky1-heteroaryletere foregår eksempelvis nærvær av base, som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, med hjelp av de laverealkylsulfater eller laverealkyl-halogenider, eller med diazolaverealkaner, eller, i nærvær av et dehydatiseringsmiddel, eksempelvis dicykloheksyl-karbodiimid, med hjelp av laverealkanoler. Videre kan hydroksy omvandles til forestret hydroksy, f.eks. laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med det reaksjonsdyktige derivatet av en tilsvarende laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, som et anhydrid derav, f.eks. eddiksyre, som et anhydrid derav, f.eks. de symmetriske anhydrider derav eller et blandet anhydrid med en halogen-hydrogensyre, om nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en nitrogenbase, f.eks. pyridin. Omdannelsen av laverealkanoyloksy til hydroksy foregår eksempelvis ved alkoholyse eller, fortrinnsvis, hydrolyse, f.eks. ved basekatalysert hydrolyse, f.eks. i nærvær av natriumnydrok-syd.
I forbindelse med formel I, hvor R^ betyr heterocyklyl
som er substituert med amino, kan aminogruppen overføres
i en substituert aminogruppe, som en laverealkylamino-, dilaverealkylamino-, laverealkylenamino- eller lavere-alkanoylaminogruppe._ Overføringen i en laverealkylamino-eller dilaverealkylaminogruppe"foregår eksempelvis ved omsetning med en reaksjonsdyktig forestret lavere alkanol, eksempelvis et laverealkylhalogenid eller -sulfonat, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et hydroksyd eller karbonat, av et alkali- eller jordalkalimetall eller en heteroaromatisk nitrogenbase, f.eks. pyridin. På analog måte kan amino ved behandling med et laverealkylendihalogenid eller -disulfonat omdannes i laverealkylenamino og ved behandling med reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. det tilsvarende kar-boksylsyrehalogenid, omdannes i laverealkanoylamino.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan salter av forbindelser med formel I med en fri karboksylgruppe fremstilles f.eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsalt av a^etylcaptronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-hydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller med et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støchi-metriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelsermed formel I oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med egnet syre eller et egnet anionbytterreagens, indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, med det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baser eller ved behandling med ionebyttere.
Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling
med et egnet basisk middel.
Oppnådde blandinger av isomerer kan på i og for seg
kjent måte oppdeles i de enkelte isomerene, blandinger av diastereomere isomerer f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon, adsorpsjonskromatografi (kolonne- eller tynnsjikt-kromatografi) eller andre egnede repareringsfremgangs-måter.
Spaltingen av oppnådde rasemater i deres optiske antipoder kan foregå på forskjellige måter.
En av disse fremgangsmåter består i at en rasemat omsettes med et optisk aktivt hjelpestoff, den derved oppnådde blanding av to diastereomere forbindelser skyldes ved hjelp av egnede fysikalske-kjemiske metoder og de enkelte diastereomere forbindelsene spaltes så i de optiske aktive forbindelser.
Rasemater som er spesielt egnet for oppdeling i antipoder er slike som har en sur gruppe, som f.eks..rasemater av forbindelser med formel I, hvor R^ er karboksy. Disse sure rasematene kan omsettes med en optisk aktiv base, f.eks. estere av optiske aktive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-chinidin, (-)-chinin, (+)-cinchonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- og (-)-ephedrin, (+)- og (-)-1- fenyl-etylamin eller deres N-mono- eller N,N-dialky-lerte derivater til blandinger som består av to diastereomere salter.
I karboksylgruppeholdige rasemater kan denne karboksylgruppen også være eller bli forestret med en optisk aktiv alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2- octanol, hvorpå karboksylgruppen frigjøres etter isolering av de ønskede diastereomerene.
For rasematoppdeling kan også hydroksygruppen forestres med optisk aktive syrer eller deres reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, hvorved det dannes diastereomere estere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre,
D(+)- og L(-)-eplesyre, N-acylert optisk aktiv aminosyre, (+)- og (-)-kamfersyre, (+)- og (-)-ketopinsyre, L( + )-ascorbinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre(3), ( + )-eller (-) -a-bromkamfer-ir^-sulfonsyre , D (-)-chinasyre , D(-)-isoascorbinsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-mentoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benxoyl- og di-O-p-tolylderivater.
Ved omsetning ved optisk aktive isocyanater, som med
(+)- eller (-)-1-fenyletylisocyanat, kan forbindelser med formel I, hvori R2betyr beskyttet karboksy og resten betyr med hydroksy substituert laverealkyl, forvandles til en blanding av diastereomere uretaner.
Basiske rasemater, f.eks. forbindelser med formel I, hvor resten R^er substituert med amino, kan danne diastereomere salter med de nevnte optisk aktive syrer.
Spaltingen av de oppdelte diastereomerer i de optiske aktive forbindelsene med formel I foregår likeledes ved hjelp av vanlige metoder. Fra saltene befrir syrene eller basene, f.eks. ved behandling med sterkere syrer, henholdsvis base, enn de opprinnelig anvendte. Fra esterene og uretanene oppnås de ønskede optiske aktive forbindelsene eksempelvis etter alkalisk hydrolyse eller ved reduksjon med et kompleks hydrid, som lithiumaluminiumhydrid.
En ytterligere metode for oppdeling av rasematene består
i kromatografi på optiske aktive absorpsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Ifølge en tredje metode kan rasematene oppløses i optisk aktive oppløsningsmidler og den tyngst oppløselige optiske
antipode utkrystalliseres.
Ved en fjerde metode benyttes forskjellen i reaksjons-dyktighet hos de optiske antipodene overfor biologisk materiale som mikroorganismer eller isolerte enzymer.
Ifølge en femte metode oppløses rasematet og en av de optiske antipodene krystalliseres ved podning med en liten mengde av et optisk aktivt produkt som er oppnådd ifølge en av de ovenstående metodene.
Oppdelingen av diastereomerer i de enkelte rasemater og rasematene i de optiske antipodene, kan gjennomføres på et fritt valgt fremgangsmåtetrinn, dvs. f.eks. også på utgangsforbindelsestrinnet for formel II til formel IV eller på et fritt valgt trinn i den senere beskrevne fremgangsmåten for fremstilling av utgangsmaterialene med formel II eller formel IV.
Ved alle påfølgende forvandlinger av oppnådde forbindelser med formel I foretrekkes slike reaksjoner, som foregår under nøytrale eller :alJ<c>a<l>iske betingelser.
Fremgangsmåten omfatter også slike utførelsesformer, ifølge hvilken forbindelser som faller ut som mellomprodukter anvendes som utgangsstoffer og de gjenværende fremgangsmåtetrinnene gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn. Videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater dannes in situ, eventuelt under reaksjonsbetingelsene. Eksempelvis kan utgangsmaterialet med formel II, hvor Z er oksygen, fremstilles in situ fra en forbindelse med formel II, hvor Z er en, som nedenfor beskrevet, eventuelt substituert med metylidengruppe ved ozonisering og på-følgende reduksjon av det dannede ozonidet, analogt med den lenger nedenfor angitte fremgangsmåte (trinn 2.3), hvorpå ringslutningen til forbindelsen med formel I foregår i reaksjonsoppløsningen.
Utgangsforbindelsene med formlene II, III og IV og for-trinnene, kan fremstilles som angitt i reaksjonsskjemaene I og II:
Reaksjonsskjema I:
I forbindelsene med formlene V, VII, VIII og II<1>er Z oksygen, svovel eller også en eventuelt med en eller to substituenter Y substituerte metylidengrupper, som ved oksydasjon kan overføres i en oxogruppe Z. En substituent Y i denne metylidengruppe er en organisk rest, eksempelvis eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f.eks. benzyl eller spesielt en, inklusiv med en optisk aktiv alkohol, som 1-mentol, forestret karboksylgruppe, f.eks. en av de under R~omtalte eventuelt substituerte laverealkoksykarbonyl- eller arul-metoksykarbonylrester eller også 1-mentyloksykarbonyl. Metylidengruppe Z bærer fortrinnsvis en av de nevnte substituenter. Fremheves skal metoksykarbonylmetyliden-, etoksykarbonylmetyliden- og 1-mentyloksykarbonylmetyliden-gruppene Z'. Sistnevnte kan anvendes til fremstilling av optisk aktive forbindelser med formlene V, VII, VIII og
II' .
I forbindelse med formlene V, VII, VIII og II' står enten for resten R^eller for en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe Q.
I forbindelse med formlene V til IX og II<1>inneholder restenR^foretrukket en av de nevnte beskyttede hydroksy-grupper, f.eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy,
eller trisubstituert silyloksy.
Trinn 1. 1;
Et thio-azetidinon med formelen V fås idet man behandler et 4-W-azetidinon med formelen VI hvor W betyr en nukleofuge avspaltbar gruppe, med en merkaptoforbindelse med formelen:
eller et salt, f.eks. et alkalimetall-, som natrium-eller kaliumsalt derav, og, dersom ønsket, overfører i en dannet forbindelse med formel V, hvori resten er substituert med hydroksy, overfører hydroksy i beskyttet hydroksy. Den nukleofuge avspaltbare gruppen W i et utgangsmateriale med formelen VI er en gruppe som kan erstattes med den nukleofile rest
Slike grupper W er eksempelvis acyloksyrest, sulfonylrester (RQ- SC>2 -, hvor RQ er en organisk rest, azido eller halogen. I en acyloksyrest W er acyl f.eks. resten av en organisk karboksylsyre, inklusive en optisk aktiv karboksylsyre,
og betyr eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, fenyllaverealkanoyl, f.eks. fenylacetyl, eller acylresten av en av de ovenfor nevnte optiske aktive syrer. I en sulfonylrest R^SG^- er RQ eksempelvis eventuelt med hydroksy substituert laverealkyl, som metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, videre også tilsvarende substituert, optisk aktivt laverealkyl, f.eks. (2R)- eller (2S)-1-hydroksyprop-2-yl, med en optisk aktiv rest substituert metyl, som
kamferyl, eller benzyl, eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl.
En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt
klor. W er fortrinnsvis metyl- eller 2-hydroksyetyl-sulfonyl, acetoksy eller klor.
Den nukleofile substitusjon kan utføres under nøytrale eller svakt basiske betingelser i nærvær av vann og eventuelt i et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel. De basiske betingelser kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base, som et alkalimetall-eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organisk opp-løsningsmiddel kan anvendes f.eks. med vann blandbare alkoholer, f.eks. laverealkanoler som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. laverealkanoner, som aceton, amider, f.eks. laverealkankarboksylsyreamider, som dimetylformamid, acetonitril og liknende. Omsetningen blir vanligvis utført ved værelsestemperatur, men kan også utføres ved forhøyet eller senket temperatur. Ved tilsetning av salt av jodhydrogensyre eller thiocyansyre, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsalt, kan reaksjonen påskyndes.
I reaksjonen kan det anvendes såvel optiske inaktive cis-eller trans-forbindelser med formelen VI, såvel som blandinger derav, eller tilsvarende optiske aktive forbindelser. Den inngående gruppe R^-A-C ( = Z') - S - dirigeres fortrinnsvis i trans-stilling av gruppen R^uavhengig av om W står i cis- eller trans-stilling til gruppen R^. Selv om trans-isomerene dannes i overveiende grad, kan imidlertid også leilighetsvis cis-isomerene isoleres. Oppdelingen av cis- og trans-isomerene foregår som beskrevet ovenfor, ved hjelp av konvensjonelle metoder, spesielt ved kromatografi og/eller ved krystallisasjon.
En etterfølgende ozonisering av en metylidengruppe Z<1>
kan gjennomføres som angitt lenger nedenfor. Et opp-
nådd rasemat med formelen V kan oppdeles i de optiske aktive forbindelsene.
Et azetidinon med formel VI, hvor betyr acetoksymetyl, er beskrevet i DE. Off. skrift nr. 29 50 898.
Andre azetidinoner med formelen VI kan fremstilles på i
og for seg kjent måte, eksempelvis idet man omsetter en vinylester med formelen R^- CH = CH - W med klorsulfonyl-isocyanat og omsetter det dannede cykloaddukt med et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumsulfitt. Ved denne syntese fås vanligvis blandinger av cis- og trans-isomerer, som dersom ønsket, avspaltes i de rene cis- eller trans-isomerer, f.eks. ved kromatografi og/eller krystallisasjon eller destillasjon. De rene cis- og trans-isomerer foreligger som rasemater og kan spaltes i deres optiske antipoder, eksempelvis når acyl i en acyloksyrest W
i forbindelser med formel VI stammer fra en optisk aktiv syre. Forbindelsene med formel VI, spesielt deres optisk aktive representanter, kan også fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som her er angitt nedenfor ved reaksjonsskjemaet II.
Trinn 1. 2:
En a-hydroksykarboksylsyreforbindelse med formelen VIII oppnås idet man setter en forbindelse med formelen V med en glyoksylsyre-forbindelse med formelen OHC-R^ eller et egnet derivat derav, som et hydrat, hemihydrat eller halvacetal* f.eks. et halvacetal med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og, dersom ønsket, i en dannet forbindelse med formel VII, når resten er substituert med et hydroksy, overfører hydroksy i beskyttet hydroksy. Forbindelsen VII får man vanligvis som blanding av de to isomerer, (med hensyn til grupperingen ; Men man kan også isolere de rene isomerer derav. ;Tilegningen av glyoksylsyreesterforbindelsen til nitro-genatomet i lactamringen finner sted ved værelsestemperatur eller, dersom nødvendig, under oppvarming, f.eks. inntil ca. 100°C, og det i fravær av et egentlig kondensa- ' sjonsmiddel og/eller uten dannelse av et salt. Ved anvendelse av hydratet til glyoksylsyreforbindelsen blir dannet vann, som kommer, dersom nødvendig, fjernes ved destillasjon, f.eks. azetropisk destillasjon eller under anvendelse av et egnet dehydratiseringsmiddel, som en molekylsikt. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluen eller dimetylformamid, eller løsningsmiddelblanding, om ønsket eller nødvendig i en inert gass atmosfære, som nitrogen. ;I reaksjonen kan anvendes såvel rene optiske inaktive;cis- eller trans-forbindelser med formel V, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Et oppnådd rasemat med formel VII kan oppdeles i de optisk aktive forbindelsene. ;Trinn 1. 3; ;Forbindelser med formelen VIII, hvor X o står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt for halogen eller organisk sulf onyloksyfremstilles idet man i en forbindelse med formelen VII omvandler den sekundære hydroksygruppe i en reaksjonsdyktig, for- ;estret hydroksygruppe, spesielt i halogen, f.eks. klor eller brom, eller i en organisk sulfonyloksy-gruppe, ;som laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller arensulfonyloksy, f.eks. benzen- eller 4-metyl- ;benzensulfonyloksy.;I utgangsforbindelsene med formel VII står R 1 fortrinnsvis for laverealkyl som er substituert med en beskyttet hydroksygruppe. ;Forbindelsene med formel VIII kan man få i form av blandinger av isomerene (med hensyn til<g>rupperingen ; ; eller i form av rene isomerer. ;Den ovenstående reaksjon gjennomføres ved behandling med;et egnet forestringsmiddel, f.eks. med et thionylhalo-genid, f.eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, spesielt -klorid, et halogenphosphoniumhalogenid, som trifenyl-phosphondibromid eller -dijodid, eller et egnet organisk sulfonsyrehalogenid, som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk, i første rekke et organisk basisk middel, som et alifatisk tertiært amin, f.eks. trietylamin, diisopropylamin eller "polystyrol-hunigbase", eller en hetero-cyklisk base av pyridintype, f.eks. pyridin eller collidin. Fortrinnsvis arbeider man i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, f.eks. dioksan, eller tetrahydrofuran, eller en løsningsmiddelblanding, om nødvendig under avkjøling og/ eller i en inertgass atmosfære, som nitrogen. ;I en slik oppnåelig forbindelse med formel VIII kan en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe X forvandles på ;i og for seg kjent måte til en annen reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe. ;Således kan man f.eks. utbytte et kloratom med et brom-henholdsvis jodatom, ved behandling av den tilsvarende klor-forbindelse med et egnet bromid- eller jodidsalt, samt lithiumbromid eller -jodid, fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, som eter. ;I reaksjonen kan således rene optiske inaktive cis-;eller trans-forbindelser med formelen VII som også;blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser anvendes. Et oppnådd rasemat med formelen VIII, ;kan oppdeles i optisk aktive forbindelser.;Trinn 1. 4:;Utgangsmaterialet med formelen II' oppnåes ved at man behandler en forbindelse med formelen VIII, hvor XQstår for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, med en egnet phosphin-forbindelse, som et trilaverealkylphosphin, f.eks. tri-n-butyl-phosphin, eller et triaryl-phosphin, ;f.eks. trifenyl-phosphin, eller behandle med en egnet phosphit-forbindelse, f.eks. trilaverealkylphosphit, f.eks. trietylphosphit, eller et alkalimetalldilaverealkylphosphit, f.eks. -dietylphosphit. ;Den ovenstående reaksjon gjennomføres henholdsvis i nærvær;av et egnet inert oppløsningsmiddel, som et hydrokarbon, f .eks. heksan, cykloheksan, benzen, toluen eller xylol, ;eller en eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietylen-glykol-dimetyleter, eller en løsningsmiddelblanding. ;Avhengig av reaksjonsdyktigheten arbeider man under kjøling eller ved forhøyet temperatur, ca. mellom -10°C og +100°C, foretrukket ved ca. 20°C til 80°C, og/eller i en inertgass atmosfære, som nitrogen. For å forhindre oksydasjons-prosesser, kan det tilsettes katalytiske mengder av en antioksydant, f.eks. hydrochinon. ;Derved arbeides under anvendelse av en phosphinforbindelse, vanligvis i nærvær av et basisk middel, som en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyl- ;etylamin eller "polystyren-hiinigbase", og kommer så direkte til ylid-utgangsmaterialet med formel II (henholdsvis ;II') som dannes fra det tilsvarende phosphoniumsalt.;En utgangsforbindelse med formel II, hvor X er en phosphonogruppe tilsammen med et kation, blir fortrinnsvis fremstilt in situ, idet man behandler en dannet forbindelse med formel ; ; hvor X' betyr en phosphonogruppe, med et egnet basisk reagens, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall-karbonat, som natrium- eller kaliumkarbonat, eller en organisk base, som et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin, eller en cyklisk base av amidintype, som en tilsvarende diazabicykloalkenforbindelse, f.eks. 1,5-diazabicyklo(5.4.0) undec-5-en. ;I reaksjonen kan anvendes såvel rene, optiske inaktive;cis- eller trans-forbindelser med formelen VIII, som også blandinger derav, eller tilsvarende optisk aktive forbindelser. Et dannet rasemat med formelen II<1>kan spaltes i de optiske aktive forbindelser. ;Trinn 1. 4a:;En utgangsforbindelse med formelen II', hvor Z<1>står for oxo, kan videre oppnåes når et mercaptid med formelen IX, hvori M står for et metallkation, behandles med et ;acyleringsmiddel innfører resten R^-A-C (=0) -.;I utgangsmaterialet med formelen IX er metallkationet M eksempelvis et kation med formelen M<+>eller M +/2, hvorved M + spesielt ståo r for et sølvkation og M 2 + står spesielt ;for det toverdige kation av et egnet overgangsmetall, f.eks. kopper, bly eller kvikksølv. ;Et acyleringsmiddel som innfører resten R^-A-C(=0)- er;f.eks. syren R^-A-000H eller et reaksjonsdyktig funksjo-;nelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid derav. ;Acyleringen foregår når den frie syren med formelen R^-A-COOH anvendes, f.eks. i nærvær av et egnet vannuttrekkende middel, som et karbodiimid, f.eks, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, eller når det anvendes et syrederivat i nærvær av et egnet syrebindende middel, som en tertiært alifatisk eller aromatisk base, f.eks. trietylamin, pyridin eller chinolin, i et inert oppløsningsmiddel som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ;ved værelsestemperatur eller under oppvarming eller kjøling, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50°Ctil ca. +60°C, spesielt ved ca. -30°C til ca. +20°C. ;Utgangsforbindelsene med formelen IX kan eksempelvis fremstilles idet man overfører et azetidinon med formelen ; ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natrium-salt, en thiolaverealkankarboksylsyre, f.eks. thioeddiksyre, eller trifenylmetylmercaptaner i en forbindelse med formelen hvor W<1>betyr trifenylmetylthio eller laverealkanoylthio, f.eks. acetylthio, overføre denne forbindelse analogt med de i reaksjonstrinnet 1.2, 1.3 og 1.4 beskrevne fremgangsmåter, til en forbindelse med formelen ; og omsette denne i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller metanol, med et salt med formelen MA hvor M ;har det ovenfor angitte betydning, men står spesielt for et sølv-kation, og A betyr et vanlig anion, som be-gunstiger oppløseligheten av salter MA i det valgte opp-løsningsmiddel, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluoridanion. ;Forbindelser med formelen (II<1>) hvor står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, kan overføres i en omsetning med et middel som innfører azahetero-cyklylrest R^, i forbindelser med formelen (II'), hvor R^ står for resten R^, hvorved eksempelvis anvendes den i fremgangsmåte variant c) angitte reaksjonsbetingelse. ;Ylidéne med formelen II', hvor Z' er oksygen eller;svovel, kan anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktet med formel I. Men man kan også i forbindelser med formel II', hvor R^inneholder en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydrolytisk lett avspaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyloksy som substituenter, først avspalte hydroksy beskyttelsesgruppe og deretter anvende den dannede forbindelse med formelen II', hvor R^ er med hydroksy substituert laverealkyl, i ringslutningsreaksjonen. ;I forbindelsene II', V, VII og VIII kan en eventuelt substituert metylidengruppe Z' overføres i oxogruppen Z ved ozonisering og etterfølgende reduksjon av det dannede ozonid, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet senere i trinnet 2.3. ;Trinn 1. 5:;Utgangsforbindelsen med formel (IV) oppnås idet man ringslutter et ylid med formelen (II<1>), hvor Z' betyr oksygen eller svovel og R^ står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Q, og eventuelt overfører en beskyttet karboksylgruppe R^ i den frie karboksylgruppen R2i en oppnåelig forbindelse. ;Ringslutningen kan eksempelvis gjennomføres slik som den er beskrevet ved fremstillingen av forbindelser med formelen (I), av ylidene med formel (II)(fremgangsmåte a.). ;Overføringen av en beskyttet karboksylgruppe R£ i en;fri karboksylgruppe R2i en oppnåelig forbindelse med formel IV kan gjennomføres på analog måte som overfor beskrevet vedrørende forbindelsene med formel I. ;Trinn 1. 6:;En forbindelse med formelen (III) fåes idet man behandler et azetidinon med formelen (V), hvor Z<1>betyr svovel, ;med en forbindelse med formelen R^-COOH eller spesielt et reaksjonsdyktig derivat, som et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet derav, ved en temperatur fra 20°C til 80°C, foretrukket ved 40°C til 60°C, i et inert oppløsnings-middel som et av de oppløsningsmidler som er nevnt ved omsetningen av forbindelser med formel III, til forbindelser med formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, som et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt i nærvær av et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat. ;Utgangsforbindelser med formel VI, hvor W er en sulfonylrest med formel R -SO2- kan også fremstilles ifølge det følgende reaksjonsskjema II. ;Reaksjonsskjema II; ; ; I forbindelsene med formlene (XI) til (XIV) og (Via) står R^ for med hydroksy substituert laverealkyl eller står spesielt for den beskyttede hydroksygruppe substituert laverealkyl. ;Trinn 2. 1; ;Forbindelser med formelen (XII) kan fremstilles idet man epimeriserer en forbindelse med formelen (XI). ;Epimeriseringen utføres eksempelvis i nærvær av et basisk middel, som et amin, f.eks. et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller etyl-diisopropylamin, et tertiært amin, f.eks. N,N-dimetylanilin, et aromatisk amin, f.eks. pyridn, eller et bicyklisk amin, f.eks. 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en, eller 1,5-diazabicyklo(4,3,0)non-5-en, eller et alkalimetall-Javerealkanolater, f. eks. natriummetanolat, natriumetanolat, eller kalium-tert.-butanolat, i et inert oppløsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioxan, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt med noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved 0°C til 50°C, fortrinnsvis ved værelsestemperatur. ;I de ved fremgangsmåten dannete f orbindelser med formelen (XII) kan en i resten inneholdende beskyttede hydroksygruppe erstattet med en annen beskyttet hydroksygruppe, eksempelvis kan en hydrogenolyttisk avspaltbar beskyttet hydroksygruppe erstattes med en solvolytisk avspaltbar beskyttet hydroksygruppe. Hydroksybeskyttelsesgrupper er spesielt de ovenfor nevnte, hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper er eksempelvis som angitt substituert 1-fenyllaverealkyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl, solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper er eksempelvis som angitt trisubstituert silyl. ;Omsetningen kan gjennomføres slik at man først fjerner den hydrogenolytiske avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppe og innfører i den dannede forbindelse med formel XII, hvor R^er med hydroksy substituert laverealkyl, en solvolytisk avspaltbar hydroksy beskyttelsesgruppe. ;Avspaltingen av den hydrogenolytiske avspaltbare beskyttelsesgruppe kan utføres f.eks. med et hydrogen eller en ;t hydrogen donator, f.eks. cykloheksen eller cykloheksadien, ;i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladium-katalysator, f.eks. palladium på kull, i et inert opp-løsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i vann eller i blandinger derav, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 80°C, fortrinnsvis ved væreIsestemperatur. Avspaltingen kan også utføres med et reduserende metall, ;som sink, eller en reduserende metall-legering, f.eks. kopper-sink-legering, i nærvær av et protonavgivende middel, som en organisk syre, f.eks. eddiksyre, eller også en laverealkanol, f.eks. etanol. ;Innføringen av den solvolytisk avspaltbare hydroksybeskyt-telsesgruppen kan eksempelvis utføres med en forbindelse med formel R'-X.j, hvor R' betyr hydroksybeskyttelsesgruppe, ;og X^betyr f.eks. en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eksempelvis halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzensulfonyl-oksy eller 4-toluensulfonyloksy. ;Utgangsforbindelser med formel (XI) er eksempelvis kjent fra DE Off. skrift 3 039 504 og den britiske patentsøknad 20 61 930. ;Trinn 2. 2:;En forbindelse med formelen (XIII) kan fremstilles idet;man behandler en penam-forbindelse med formelen (XII) med et basisk middel og med et forestringsmiddel som innfører resten R . ;o ;Et egnet basisk middel er eksempelvis en av de under;trinn 2.1 nevnte basiske midler, spesielt av de nevnte ;bicykliske amin, videre også et alkalimetallamid eller ;-hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid.;En rest RQer eksempelvis en av de under trinn 1.1 nevnte organiske rester, spesielt eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl eller benzyl. ;Et forestringsmiddel innfører resten RQer f.eks. en forbindelse med-formelen RQ-X^, hvor X^er reaksjons- ;dyktig forestret hydroksy, f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzen-sulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. For innføring av et 2-hydroksyetylrest er også egnet etylenoksyd. ;Omsetningen blir fortrinnsvis utført i to trinn, hvorved;man i det første trinnet behandler penam-forbindelser med formelen (XII) med minst ekvimolare mengder av det basiske middel og omsetter et dannet mellomprodukt med formelen ; ; hvor B betyr den protonierte form (kation) av det basiske middel, fortrinnsvis uten isolering fra reaksjonsblandingen med forestringsmiddelet. Reaksjonen gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan. tetrahydrofuran eller dioksan, i acetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eventuelt ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. ;0°C til 50°C, fortrinnsvis ved væreIsestemperatur. I en foretrukket utføringsform av fremgangsmåten blir penam-forbindelsen med formelen (XII) fremstilt in situ, idet man under trinn 2.1 beskrevet, behandler en forbindelse med formelen (XI) først med katalytiske mender av det basiske middel, f.eks. 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en), og deretter omsetter med minst ekvimolare mengder av det samme basiske middel og forestringsmidlet i forbindelsene med formelen ;(XIII).;Trinn 2. 3; ;Et oksalyl-azetidinon med formelen (XIV) kan fremstilles;idet man ozoniserer en forbindelse med formelen (XIII) og spalter det dannede ozonid reduktivt til oxo-forbindelsen. ;Ozoniseringen gjennomføres vanligvis med en ozon-oksygen-blanding i et inert oppløsningsmiddel, som en laverealka- ;nol, f.eks. metanol eller etanol, en laverealkanol, f.eks. aceton, et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. et halogenlaverealkan, som metylenklorid eller tetraklor-karbon, eller i en oppløsningsmiddelblanding, inkludert en vandig blanding, fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved temperaturer fra ca. -80°C til ca. 0°C. ;Et ozonid som oppnås som mellomprodukt, spaltes vanligvis uten å isoleres, reduktivt til en forbindelse med formelen XIV, hvorved det anvendes katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydreringskatalysator, ;som en nikkel-, og videre palladiumkatalysator, fortrinnsvis på et egnet bæremateriale, som kalsiumkarbonat eller karbon, eller kjemiske reduksjonsmidler, som reduserende tungmetaller, inkludert tungmetall-legeringer eller -amalgan, f.eks. ;sink, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller en alkohol, f.eks. laverealkanol, reduserende ;uorganiske salter, som alkalimetalljodid, f.eks. natriumjodid, eller alkalimetallhydrogensulfitt, f.eks. natrium-hydrogensulfitt i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller vann, eller reduserende organiske forbindelser, som maursyre. Som reduksjonsmiddel kan det også anvendes forbindelser som lett kan forvandles til tilsvarende epoksxforbindelser eller oksyder, hvorved epoksiddannelsen kan skje på grunn av en C,C-dobbelbinding og oksyddannelsen kan skje på grunn av en tilstedeværende oksyd-dannende hetero-, som svovel-, fosfor- eller nitrogenatomer. Slike forbindelser er f.eks. passende substituert etenforbindelser (som i reaksjon forvandles til etylenoksydforbindelser), som tetracyanetylen, eller spesielt egnede sulfidforbindelser (som i reaksjonen forvandlet til sulfoksydforbindelser), som dilaverealkyl-sulfider, i første rekke dimetylsulfid, egnede organiske fosfor-forbindelser, som et phosphin som eventuelt er substituert med fenyl og/eller laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, (som i reaksjon forvandles til et phosphinoksyd), som trilaverealkyl-phosphiner, f.eks. tri-n-butylphosphin, eller trifenylphosphin, videre trilaverealkylphosphit (som i reaksjonen forvandles til fosforsyre-trilaverealkylestere), vanligvis i form av tilsvarende alkoholaduktforbindelser, som trimetylphosphit, eller fosforsyrling-triamider, som likeledes inneholder laverealkyl som substituent, som heksalaverealkyl-fosforsyrlingtriamid, f.eks. heksametylf osf orsyrlingtriamid, idet den sistnevnte fortrinnsvis foreligger i form av et metanoladdikt, videre egnede nitrogengasser (som i reaksjon forvandles til de tilsvarende N-oksyder), som heterocykliske nitrogenbaser av aromatisk karakter, f.eks. baser av pyridintypen, og spesielt pyridin selv. Spaltingen av det vanligvis ikke isolerte ozonidet foregår normalt under betingelser som anvendes for dets fremstilling, f.eks. i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, såvel som under avkjøling eller lett oppvarming, hvorved det fortrinnsvis anvendes temperaturer fra ca. -10°C til ca. ;+25°C og reaksjonen avsluttes vanligvis ved værelses-temperåtur. ;Trinn 2. 4:;Etazetidinon med formelen (Via) kan fremstilles ved at et oksalyl-azetidinon med formelen (XIV) solvolyseres. ;Solvolysen kan gjennomføres som hydrolyse, som alkoholyse eller også som hydrazinolyse. Hydrolysen gjennomføres med vann, eventuelt i et oppløsningsmiddel som er blandbart med vann. Alkoholysen gjennomføres vanligvis med en laverealkanol, f.ekes. metanol eller etanol, fortrinnsvis i nærvær av vann og et organisk oppløsningsmiddel, som en laverealkankarboksylsyre-laverealkylestere, f.eks . eddik-syreetylester, fortrinnsvis ved værelsestemperatur, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved en temperatur fra. ca. 0°C til ca. 80°C. Hydrazinolysen gjennomføres på konvensjonell måte, med et substituert hydrazin, f.eks. med fenyl- eller et nitrofenylhydrazin, ;som 2-nitrofenylhydrazin, 4-nitrogenylhydrazin, eller 2,4-dinitrofenylhydrazin, som foretrukket anvendes i ca. ekvimolare mengder, i et organisk oppløsningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, et aromatisk hydrokarbon, som benzen, et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid, en ester, som etylacetat, og liknende, ved temperaturer mellom ca. værelsestemperatur og ca. 65°C. ;I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten utgår;man fra en forbindelse med formelen (XIII) som, som angitt ozoniseres og så spaltes reduktivt til oxaly1-azetidinon med formelen (XIV) som uten isolering fra reaksjonsblandingen videre omsettes til azetidinon med formelen (Via). ;Ved ozonolysen oppstår eventuelt små mengder syrer,;som kan bevirke avspaltingen av en solvolytisk lett avspaltbar ;hydroksy :beskyttelsesgruppe R<1>i resten R^ , f.eks.;en trisubstituert silyl-rest. Den derved oppnådde forbindelse med formelen ; ; hvor RJj er med hydroksy substituert laverealkyl, kan eksempelvis kromatografisk skilles fra beskyttet azetidinon (Via) og ved fornyet omsetning med middelet med formelen R'-X^som innfører hydroksy beskyttelsesgrupper R<1>, overføres til azetidinon med formelen (Via). ;I forbindelsene med formlene (II), (II'), (III), (IV), (VII) til(IX) og (XII) til (XIV) kan en beskyttet karboksylgruppe R2ved hjelp av i og for seg kjente metoder forvandles til en annen beskyttet karboksylgruppe R^, hvorved under hensyn-tagend til ytterligere funksjonelle grupper som eventuelt kan inneholdes i disse forbindelser, kommer de samme metoder til anvendelse som er angitt for forvandling av disse substituentene i forbindelsene med formelen (I). ;Oppfinnelsen vedrører likeledes nye utgangsprodukter som såvel som ifølge fremgangsmåten oppnåelige nye mellomprodukter, som de med formlene (II) til (IX) (inklusive II<1>, Ila og Via), såvel som de angitte fremgangsmåter for fremstilling av disse. ;Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik at de forbindelser som er oppført i det foranstående som særlig foretrukne oppnås. ;Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelsene med formel I, hvor R. er med hydroksy substituert laverealkyl, R2betyr karboksyl eller en under fysiologiske betingelser spalt- ;bar forestret karboksylgruppe og R 3 og A har de under formel I angitte betydninger, og farmakologiske godtag- ;bare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper har antibakterielle virkninger. Eksempelvis er de in vitro virksomme mot grampositive og gramhegatxve kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria gonorrhoeae mot enterobakterier, f.eks. ;Escherichia coli og Proteus sp., mot Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa og anaerobier, f.eks. B acteroides sp. ;i minimale konsentrasjoner fra ca. 0,02 til ca. 64 ym.;In vivo, ved systemisk infeksjon.hus mus, f.eks. ved Staphylococcus aureaus, Escherichia coli eller Streptococcus pyogenes, gis ved subkutan eller oral applikasjon ED^Q-verdier på ca. 10 til ca. 70 mg/kg. ;De nye forbindelser kan finne anvendelse for behandling;av infeksjoner som oral eller parenteral appliserbare antibakterielle antibiotika, f.eks. i form av tilsvarende farmasøytiske preparater. ;Forbindelser med formel I, hvor minst en av de tilstedeværende funksjonelle grupper foreligger i beskyttet form, hvorved en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysiologisk spaltbar forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologiske virksomme forbindelsene med formel I. ;De farmakologiske forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. anvendes for frem stilling av farmasøytiske preparater som inneholder et terapeutisk virksom mengde av aktivsubstansen, sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytiske godtagbare bærerstoffer, som egner seg til å gi oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subcutant eller intraperitonalt. ;For oral tilførsel anvendes tabletter eller gelatin-kapsler, som inneholder det aktive stoffet sammen med et fortynningsmiddel, f.eks. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kieseljod, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes binde-middel, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelse, ;som mais-, hvete-, ris- eller pilrot-stivelse, gelatin, tragacant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidlet, f.eks. stivelser, agar, alginsyrer eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer eller søtningsmidler. ;Parenteral tilførsel egner seg i første rekke infusjons-oppløsninger, fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvorved disse kan fremstilles før bruk, f.eks. fra lyofiliserte preparater, som inneholder den aktive substansen alene, eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannit. Slike preparater kan være steri-lisert og/eller inneholder hjelpestoffer, f.eks. konser-verings-, stabiliserings-, fuktemidler og/eller emulgerings-midler, oppløselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. ;I foreliggende farmasøytiske preparater som om ønsket kan inneholde ytterligere farmakologiske verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, oppløsnings- eller lyo-filiseringsfremgangsmpter, og inneholder da ca. 0,1% ;til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisat til 100% av aktivstoffet. ;Avhengig av arten av infeksjon og tilstanden til den infiserte organisme anvendes daglige doser av ca. ;125 mg til ca. 1,5 g for oral eller parenteral behandling av varmblodige dyr (mennesker og dyr) med ca. 70 kg vekt. ;Følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen. Temperaturer angis i Celsiums-grader. ;I eksemplene anvendes følgende forkortelser:;DC: Tynnsjiktkromatogram;IR: Infrarødt spektrum;UV: Ultrafiolett spektrum;NMR: Kjerneresonnans spektrum;Eksperimentell del:;Eksempel 1: ( 3R, S)- 3-( tetrazol- 1- yl)- smørsyre;a) ( 3R, S)-( tetrazol- 1- yl)- smørsyre- metylester;10 g tetrazol oppløses i 50 ml crotonsyre-metylester og ;tilsettes med 10 dråper pyridin. Reaksjonsblandingen om-røres deretter 18 timer ved 90°C. Etter avkjøling tar 3 ganger i toluen og inndampes på rotasjonsfordamperen. Råproduktet renses med kolonnekromatografi (toluen/ etylacetat 1:1), (DC silikagel, toluen/etylacetat 1:1):Rf = 0,26. ;b) ( 3R, S)- 3-( tetrazol- 1- yl)- smørsyre;9,05 g (3R,S)-3-(tetrazol-1-yl)-smørsyre-metylester;blir tilsatt med 53,2 ml eddiksyre, 10,6 ml konsentrert saltsyre, og 21,3 ml vann og oppvarmes i 3 timer ved<1>tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling inndampes til tørrhet. Restansen inndampes 3 ganger med toluen ved vannstrålevakuum og finfordeles deretter to ganger med eter. Etter avfiltrering tørkes faststoffet med høyvakuum. ;Eksempel 2: ( 3R, S)- 3-( tetrazol- 1- yl)- smørsyreklorid;2,34 g (3R,S)-3-(tetrazol-1-yl)-smørsyre tilsettes med 1,5 ml thionylklorid og 6 dråper abs. DMF og omrøres under 1 h ved 80°C. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper, inndampes ytterligere tre ganger i nærvær av metylenklorid og tørkes ved høyvakuum. IR(CH2C12):1780 cm"<1.>;Eksempel 3: ( 3R, S)- 3-( pyrrol)- 1- yl)- smørsyreklorid;2,47 g (3R,S)-3-(pyrrol-1-yl)-smørsyre (Chem. Pharm. Bull.;30, 2586 (1982)) oppløses i 30 ml abs. metylenklorid og tilsettes med 2,6 4 ml 1-dimetylamino-1-klor-2-metylpropen. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer og 15 minutter ved værelsestemperatur og omsettes videre uten isolering, som beskrevet i eksempel 11. ;Eksempel 4: 2- ( ( 3S , 4R) - 3- ( tert .■ butyl- dimetylsilyloksymetyl) - ;4- trifenylmétylthio- 2- oxo- azetidin- 1 - yl)'- 2-hydroksyeddiksyre- allylester ;8,4 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-4-trifenyl-metylthio-azetidin-2-on og 8,23 g glyoksylsyre- ;allylester-etyl-hemiacetal i 170 ml abs. toluen tilsettes med 27 g molekylsikt (4 A) og omrøres 10 timer ved 55°C. Etter avfilt.rering og inndamping på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk renses råproduktet ved kromatografi på silikagel. (Løpemiddel toluen/etylacetat 95:5). DC (silikagel, toluen/etylacetat 10:1): Rf= 0,37 og 0,27: IR (CH2C12): 3520, 1760, 1745 cm"<1.>;Utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetylthio-azetidin-2-on kan fremstilles som følgende: a) ( 3S, 5R, 6R)- 2, 2- dimetyl- 6-( tert.- buty1- dimetylsilyloksymetyl)- penam- 3- karboksylsyremetylester- 1, 1- dioksyd ;En oppløsning av 23,6 g (85 mMol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyremetylester-1,1-dioksyd i 50 ml dimetylformamid omrøres med 25,5 g ;(170 mMol) med tert.-butyl dimetylklorsilan og 11,5 g (170 mMol) imidazol ved værelsestemperatur under 45 minutter. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet ved høyvakuum og residiet opptas i etylacetat. Oppløsningen blir vasket med 1N-svovelsyre og deretter med vann, og den vandige opp-løsningen ekstraheres to ganger med etylacetat. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og inndampes på ;en rotasjonsfordamper. Produktet fåes som krystallinsk masse. ;DC silikagel, toluen/acetylacetat (4:1):Rf = 0,56;IR (CH2C12) 3,4; 5,57; 5,65 ym. ;b) 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-metylsulfonyl- 2- oxo- azetidin-1- yl)-3- metyl- 2- butensyre-metylester ;En oppløsning av 202 g (0,51 Mol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6- ;(tert.-butyl-dimetylsilyloksymety1)-penam-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd-1,1-dioksyd i 800 ml tetrahydrofuran, tilsettes med 9 ml DBU og omrøres 5 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tilsettes ytterligere 95 ml DBU og omrøres 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter tilsetter man ved. kjøling 42,3 ml (0,68 Mol) metyljodid. Etter 3 timer reaksjonstid avfiltreres fra det utkrystalliserte DBU-hydrojodid og filtratet inndampes. Residet opptas i etylacetat og oppløsningen vaskes 11N-svovelsyre, vann og nåtriumbikarbonatoppløsning. De vandige fasene ekstraheres to ganger med etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og oppløsningen inndampes til en tykk olje. ;DC (silikagel, toluen/etylacetat (4:1)); Rf = 0,42;IR (CH2C12) 5,63; 5,81; 6,17 ym. ;c) ( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- mety lsu lfonyl- az eti din- 2- on og ( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymety1)- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on ;En oppløsning av 25 g (61,7 mMol) 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsily loksymety 1) -4-metylsulfony1-2-oxo-azetidin-1-yl)-3-metyl-2-butensyre-metylester i 400 ml metylenklorid behandles ved -10°C med en ozon/oksygenblanding. For-svinningen av utgangsmaterialet kontrolleres ved tykksjikts-kromatografi. Etter reaksjonsslutt tilsettes 30 ml dimetylsulfid og omrøres ytterligere 3 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningen inndampes og residiet opptas i en blanding ;av 160 ml metanol, 2 4 ml etylacetat og 3 ml vann og oppvarmes 40 minutter ve 70°C. Oppløsningsmiddelet avtrekkes deretter og residiet uttrekkes to ganger med toluen. Den krystal-liserende oljen opptas i metylenklorid og krystallene, bestående av (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfony1-azetidin-2-on, isoleres ved filtrering. Filtratet inndampes ;og man får (3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymety1)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on ved kromatografi på ;silikagel med toluen/etylacetat (3:1) i ren form: ;( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on:;DC, silikagel, toluen/etylacetat (1:1; Rf = 0,36, IR: (CH2C12) 2,96; 3,54; 5,61 ym. ;( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymety1)- 4- metyl-sulf onyl- azetidin- 2- on: DC, silikagel, toluen/etylacetat (1:1) Rf = 0,06. ;En oppløsning av 14,6 g (81,5 mMol) (3S,4R)-3-hydroksy-'metyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on i 40 ml dimetylformamid tilsettes med 24 g (183 mMol) tert.-butyldimetylklorsilan og 11 g (T63 mMol) imidazol under 45 minutter ved værelsestemperatur. Deretter uttrekkes oppløsningsmiddelet ved høyvakuum og residiet opptas i etylacetat. Den organiske fasen vaskes i rekkefølgen medlN-svovelsyre, vann og natriumbikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres to ganger med etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Det krystallinet residium er rent (3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on). ;d) ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-trifenylmetylthio- azetidin- 2- on ;12,5 g trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 70 ml metanol ved 0°C og tilsettes under 10 minutter porsjons- ;vis med tilsammen 2,2 g av en 50%-ig natriumhydrid-suspensjon i olje. Deretter tildryppes en emulsjon av 11,1 g (3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfony1-azetidin-2-on i 70 ml aceton og 70 ml vann under 30 minutter. ;Etter 30 minutters omrøring ved 0°C og 1 time ved værelsestemperatur inndampes reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper, tilsettes med metylenklorid og den vandige fasen fraskilles. Den organiske oppløsningen vaskes med saltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. ;Etter inndamping renses den råe tittelforbindelse ved kromatografi på silikagel (løpemiddel toluen/eddikester 19:1). ;DC (toluen eddikester 19:1): Rf = 0,64; ;IR (metylenklorid): 3390, 1760, 1117, 835 cm<-1>.;Eksempel 5: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl- 4-trifenylmetylthio- 2- oxo- azetidin- 1- yl)-2-trifenylfosforanyliden- eddiksyre- allylester ;Til en oppløsning av 604 mg 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetyl-sily loksymetyl=-4-trifenylmetylthio-2-oxo-azetidin-1-yl)-2-hydroksyeddiksyre-allylester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes etter omrøring ved -15°C i rekkefølge 80 yl thionylklorid og 88 yl pyridin iløpet av 5 minutter. ;Den hvite suspensjon etterrøres 1 time ved -10°C og;filtreres over "Hyflo". Etter vasking av residiet med toluen inndampes på en rotasjonsfordamper. Residiet oppløses i 3 ml dioksan, tilsettes med 293 mg trifenylfosfin og 0,13 ml 2,6-lutidin og omrøres under 2 timer ved en basisk temperatur av 115°C. Blandingen filtreres over "Hyflo" ;og residiet ettervaskes med toluen. De forenede filtrater inndampes. Kromatografi av residiet på silikagel ga det rene produkt (løpemiddel toluen/etylacetat 95:5). ;DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,18; ;IR (CH2C12): 1745, 1605 cm"<1>. ;Eksempel 6: Sølvsalt av 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetyl-sily loksymetyl)- 4- merkapto- 2- oxo- azetidin-1- yl)- 2- trifenylfosforanyliden- eddiksyre-allylester ;7,5 g (2-(3S,4R)-3-tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenylmetylthio-2-oxo-azetidin-1-yl)-2-trifenylfosfor-anylideneddiksyre-allylester oppløses i 87 ml eter og tilsettes ved værelsestemperatur med 70 ml av en 0,5 M vandig sølvnitrat-oppløsning. Deretter tilsetter man dråpevis en blanding av 3,,6 ml tributylamin, 0,18 ml trifluoreddiksyre og 25 ml eter til denne og etterrører reaksjonsblandingen under 20 minutter. Deretter avsuges faststoffet og vaskes med eter, vann og ennå en gang med eter. Faststoffet blir tilslutt for rensing ytterligere slemmet i 40 ml eter og 40 ml vann, avsuget og tørket. ;IR (CH2C12): 1760, 1620 cm"<1>. ;Eksempel 7: 2 - ( ( 3R, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl) - 4-(( 3R, S)- 3-( tetrazol- 1- yl)- butyroyl-thio)- 2- oxo- azetidin- 1- yl) 2- trifenylfosfor-anylideneddiksyre- allylester 5 g sølvsalt av 2.((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4-merkapto-2-oxo-azetidin-1-yl)-2-trifenyl-fosforanylideneddiksyre-2-allylestere oppløses i 100 ml absolutt metylenklorid, kjøles til 0°C, tilsettes med 85 mg 4-dimetylaminopyridin og 1,23 ml pyridin. Etter tilsetning av en 1,9 g 3-(tetrazol-1-yl)-smørsyreklorid omrøres reaksjonsblandingen i 30 minutter ved 0°C. Bunnfallet avfiltreres, filtratet fortynnes med metylenklorid, vaskes med vandig Na^CO-^oppløsning og deretter med saltoppløsning. Etter tørking overNa2<S0>4<i>nndampes oppløsningen og residiet kromatograferes på silikagel (løpemiddel toluen/etylacetat). ;DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,18; ;IR (CH2C12): 1750, 1680, 1610 cm"<1>. ;Eksempel 8: ( 5R, 6S)-2-(( 2R, S)- 2-( tetrazol- 1- yl)- prop- 1-yl)- 6-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 2-penem- 3- karboksylsyre- allylester ;En oppløsning av 3,4 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4-((3R,S)-3-tetrazol-1-yl)-butyloylthio=-2-bxo-azetidin-1-yl)-2-trifenhlfosforany-lideneddiksyre-allylester i 500 ml absolutt toluen, omrøres under argonatmosfære i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Deretter inndampes oppløsningsmiddelet og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (løpemiddel toluen/etylacetat) 9:1). ;DC (silikagel, etylacetat) ; Rf = 0,55; ;IR (CH2C12): 1780, 1695, 1575 cm"<1.>;Eksempel 9: ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2- tetrazol- 1- yl)- prop- 1-yl)- 6- hydroksy, etyl^- penem- S- karboksylsyreallylester ;En oppløsning av 1,5 g (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetrazol-1-yl)-6-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-allylester oppløses i 32 ml abs. THF avkjøles til -70°C og tilsettes i rekkefølge med 1,31 ml eddiksyre og dråpevis i løpet av 15 minutter med 70 ml av en 0,2 M tetrabutylammoniumfluorid-oppløsning i THF. Kjølebadet fjernes deretter og reaksjonsblandingen bringes langsomt til værelsestemperatur. Etter 5 timers omrøring ved værelsestemperatur konsentreres reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper og opptar i etylacetat og vandig NaHCO^. ;Den organiske fasen fraskilles, vaskes med en saltoppløsning og tørkes over Na2SO^og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (løpemiddel toluen/acetylacetat 4:1 til 1:1). ;DC (silikagel, etylacetat): Rf = 0,22; ;IR (CH2C12): 3600, 1780, 1695, 1575 cm"<1.>;Eksempel 10: ( 5R, 6S)- 1-(( 2R, S)- 2-( tetrazol)- 1- yl)-p rop- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre, natriumsalt ;o ;0,85 g (5R,6S)-2-((2R,S)-(tetrazol-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester oppløses i 32 ml abs. THF, avkjøles til -10°C og tilsettes med 53 mg tetrakis-trifenylphosphin-palladium og 9,75 ml tributyltinnhydrid. Etter 65 minutters omrøring ved -10°C tilsettes 0,16 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen omrøres videre i 10 minutter ved -5°C. Etter konsentrering på en rotasjonsfordamper opptar residiet i vann/etylacetat, avkjøles og innstilles på pH 7,5 med NaHCO^. Den vandige vasen fraskilles, vaskes 2 ganger med etylacetat, konsentreres på en rotasjonsfordamper og renses på en XAD-2 kolonne. (Løpemiddel: vann). De forenede fraksjoner lyofiliseres under høyvakuum. ;DC (reversed-fase opti UPC 12, vann): Rf = 0,3; ;UV (fosfatbuffer pH 7,4): X max. = 304 nm.;Eksempel 11: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. buty ldi metylsilyloksymetyl)-4-(( 3R, S)- 3-( pyrrol- 1- yl))- butyloylthio)- 2-oxo- azetidin- 1- yl)- 2- trifenylfosforanyliden-eddiksyre- allylester ;Analogt eksempel 7 omsettes 5 g sølvsalt av 2-((3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-1-yl)-2-trifenylfosforanyliden-eddiksyre.2.allylesteren og 1,5 molekvivalent 3-(pyrrol-1-yl)-smørsyreklorid til tittelforbindelsen. ;DC (silikagel, etylacetat): Rf = 0,62; ;IR (CH2C12): 1750, 1680, 1625 cm"<1.>;Eksempel 12: ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( pyrrol- 1- yl)- 6-( tert.-butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3-karboksylsyreallylester ;Analogt med eksempel 8 overføres 3,86 g (2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-((3R,S)-3-(pyrrol-1-yl)-butyroylthio)-2-oxo-azetidin-1-yl)-2-trifenylfosforanylid-eddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. ;DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,7; ;IR (CH2C12): 1780, 1700, 1575 cm"<1>. ;Eksempel 13: ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( pyrrol- 1- yl)- prop- 1- yl)- 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- allylester ;Analogt med eksempel 9 overføres 1,5 g (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(pyrrol-1-yl)-prop-1-yl)6-[tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl )-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen. ;DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,35; ;IR (CH2C12): 3600, 1780, 1695, 1575 c-"1 . ;Eksempel 14; ( 5R, 6S)- 2-((2R,S)-2-( pyrrol- 1- yl)- prop- 1- yl)-6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre, natriumsalt ;Analogt eksempel 10 overføres 1 g (5R,6S)-2-((2R,S)-2-pyrrol-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre til til tittelforbindelsen. ;DC (refersed fase; opti UTC 12, vann-acetonitril 4:1) Rf = 0,38; ;UV (vann): X max. = 30 8 nm.;Eksempel 15: ( 3R, S)- 3-( tetrazol- 1- yl)- thiosmørsyre;2 g (3R,S)-3-(tetrazol-1-yl)-smørsyreklorid i 4 ml abs. metylenklorid blir.-ved 0°C tilsatt til et overskudd av en pyridin/svovelhydrogen-oppløsning i metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved 0°C, fortynnes med kloroform og stilles sur med 2N svovelsyre. Den vandige oppløsning ekstraheres på nytt to ganger med kloroform. ;De forenede organiske faser ekstraheres med vandig, NaHC02-oppløsning. Etter syregjøring av ekstraktene med H2S04(2N) og flere ganger vasking med kloroform, tørkes ;den organiske oppløsning over Na-^SO^og inndampes til tørr-het. Man får tittelforbindelsen. ;IR (CH2C12): 2560, 1695 cm"<1>. ;Eksempel 16: ( 3S, 4R)- 3-( tert. butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-(( 3R, S)- 3- tetrazol- 1- yl)- butyroylthio)-azetidin- 2- on ;8,2 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonylazetidin-2-on og ;,6 , 7 g (3R,S)-3-(tetrazol-1.yl)-thiosmørsyre oppløses i 180 ml metylenklorid og tilsettes med 180 ml vann og 42 ml 1N NaOH. Emulsjonen omrøres kraftig i 1i time, ved værelsestemperatur. Den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere 2 ganger med CH2C12. De forenede organiske ekstrakter vaskes med en mettet vandig NaHCO^-oppløsning, deretter med en saltoppløsning, tørkes over Na2S04og inndampes. Det dannede råprodukt renses ved kromatografi på kiselgel. ;IR (CH2C12): 3425, 1765, 1685 cm"<1>. ;Fremstillingen av utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on ;er beskrevet i eksemplet 4.;Eksempel. 1 7 : 2- ( ( 3S, 4R) - 3- ( tert . butyl- dimetylsilyloksymetyl)--4-(( 3R, S)- 3-( tetrazol- 1- yl)- butyroylthio)- 2- oxo-azetidin- 1- yl)- 2- hydroksyeddiksyre- allylester ;Analogt eksempel 4 omsettes 8,1 g ((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4-((3R,S)-3-(tetrazol-1-yl)-butyroyl-thio) -azetidin-2-on til tittelforbindelsen. ;IR (CH2C12): 3515, 1760, 1745, 1685 cm"<1.>;Eksempel 18: 2-(( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)-4-(( 3R, S)- 3-( tetrazol- 1- yl)- butyroylthio)- 2- oxo-azetidin- 1- yl)- 2- trifenylfosforanylidenéddiksyre-allylester ;Analogt eksempel 5 omsettes 7,43 g 2-((3S,4R)-3-(tert.butyl-dimetylsilyloksymetyl) -4- ((3R,S)-3-(tetrazol-1-yl)-butyroyl-thio) -2-oxo-azetidin-1-yl)-2-hydroksyeddiksyre-allylester til tittelforbindelsen. ;DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,18; ;IR (CH2C12): 1750, 1680, 1610 cm"<1>. ;Produktet er identisk med det fra eksempel 7.;Eksempel 19: På analog måte som beskrevet i de ovenfor;angitte eksempler får man de følgende forbindelser: ;( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( tetrazol- 1- yl)- but- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem. 3- karboksyisyre, natriumsalt, UV vann: X maks.= 306 nm; ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( 1, 2, 4- triazol- 1- yl)- prop- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre , natriumsalt, UV (fosf atbuf fer pH 7,4). ^ max_ = 303 nm; ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( 5- amino- tetrazol- 1- yl)- pro p-1- yl)-6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsure, UV :(vann) : X max. = 30b nm; ;( 5R, 6S) . 2. ( ( 2R, S)- 2-( imidazol- 1- yl)- prop- 1- yl)- 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre, natriumsalt, ;UV (vann): X max. = 308 nm; ;( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( pyrazol- 1- yl)- prop- 1- yl)- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyre, natriumsalt, UV {vann): Xmax = ;309 nm; ;( 5R, 6S)- 2-(( 1R, S)- 1-( tetrazol- 1- yl)- etyl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre og natriumsalt, UV (fosfatbuffer pH 7,4): X maks.=305 nm; ;( 5R, 6S)- 2-( 2R, S)- 2-( tetrazol- 1- yl)- prop- 1- yl)- 6-(( 1R)-hydroksyetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyre, natriumsalt, UV (vann): X maks.= 306 nm; ;og ;( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( tetrazol- 1- y1)- prop- 1- yl)- 6-( 2-hydroksy- prop- 2- yl)- 2- penem- 3- ka rboksylsyre, natriumsalt, ;UV (vann): X maks. = 30 7 nm.;Eksempel 20. : ( 5R, 6S) - 2- ( ( 2R, S) - 2- ( tetrazol- 1- yl) - prop-1- yl) 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre-1- etoksykarbonyloksyetylester ;1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og tilsettes med 0,275 ml etyl-1-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres deretter i værelsestemperatur i 3 timer. Deretter tildryppes oppløsningen på 15,0 ml metylenklorid og frafiltreres fra de utfelte uorganiske salter. Metylenkloridoppløsningen ;inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0°C til en oppløsning av 0,332 g (1 mMol) (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetrazol-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml dimetylacetamid. Deretter omrøres 3 timer ved O^C, hvorpå fortynnes med acetylacetat og vaskes tre ganger med vann. ;De organisxe faser tørkes over natriumsulfat og inndampes;på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med løpemidlet etylacetat. Man får tittelforbindelsen som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid): -1 ;absorpsjonsbpnd ved 1788 og 17 40 cm;Eksempel 21: På analog måte som beskrevet i eksempel 20, får man utgående fra (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(pyrrol-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, 6S)- 2-( pyrrol- 1- yl)- prop- 1- yl)- 6-hydroksymetyi- 2- penem- 3- karboksylsyren- 1- etoksykarboksyl-etylesteren. ;_i ;IR spektrum (metylenklorid): 1786 og 1743 cm;Eksempel 22: ( 5R, 6S)- 2-(( 2R, S)- 2-( tetrazol- 1- yl)- prop- 1-yl)- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre-pivaloyloksymetylester ;0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og tilsettes med 0,15 ml pivalinsyreklormetylester. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer og tildryppes deretter på ;7,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske salter avfil-<*>treres. Metylenkloridoppløsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til en oppløsning av 0,133 g (0,4 mMol) (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetrazol-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,07 ml diisopropyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°C. Deretter omrøres 3 timer ved 0°C, hvorpå fortynnes med etylacetat og vaskes tre ganger med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med løpemidlet etylacetat. Man får
tittelforbindelsen som hvitt skum.
IF-spektrum (metylenklorid): absorpsjonsbånd ved 1790 og
1730 cm"<1>.
Eksempel 23: På analog måte som beskrevet i eksempel 22
får man utgående fra (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(pyrrol-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre ( 5R, 6S)-2-(( 2R, S)- 2-( pyrrol- 1- yl)- prop- 1- yl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karbpksylsyre- pivaloyloksymetylesteren.
-1
IR-spektrum (metylenklorid): 1789 og 1726 cm .
Eksempel 24: Tørrampuller eller medisinglass, som inneholder 0,5 g natrium-salt (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetrazol-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylat som aktiv substans fremstilles som følgende:
Sammensetning (for 1 ampull eller medisinglass):
En steril vandig oppløsning av den aktive substans og mannitolen underkastes frysetørking under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml medisinglass, og ampullene henholdsvis medisinglassene, lukkes og prøves.
Isteden for den ovenfor nevnte aktivsubstans kan også anvendes den samme mengde av et annet aktivt stoff ifølge de ovenfor nevnte eksempler, som f.eks. natriumsaltet av (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(pyrrol-1-yl)-prcp-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksyisyre.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-heterocyklyl-laverealkyl-2-penem-forbindelse med formelen
hvor R.j er laverealkyl substituert med et hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2 betyr karboksyl eller funksjonelt, omdannet karboksyl, Rg betyr en umettet, monocyklisk azaheterocyklyl-rect. som er bundet til resten -A- over et tertiært ringnitrogenatom og A betyr rettkjedet laverealkyl, som er substituert med laverealkyl, optiske isomerer av forbindelser med formelen (I), blandinger av disse optiske isomerer og salter av slike forbindelser med formelen (1^ som inneholder en saltdannende gruppe, karakterisert ved at man ringslutter en ylid-forbindelse med formelen
hvor R^ , R^ og A har de under formel (I) angitte betydninger, R' betyr en beskyttet karboksylgruppe, Z betyr oksygen eller svovel og X betyr enten en tre ganger substituert phosphoniogruppe eller en to ganger forestret phosphonogruppe sammen med et kation, eller man behandler en for- bindelse med formelen
hvor R^ , R^ og A har de under formel (I) angitte betydninger, og R^ betyr en beskyttet karboksylgruppe, med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, eller man omsetter en forbindelse med formelen
hvor R.j , R^ og A har de under formelen (I) angitte betydninger, og Q betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, med et middel som innfører en azaheterocyklyl-rest R^, og, dersom ønsket eller nødvendig, overfører i en blandet forbindelse med formelen (I) en beskyttet hydroksygruppe i resten R^ i den frie hydroksygruppe og/eller dersom ønsket, over-fører i en dannet forbindelse med formelen (I) en beskyttet karboksylgruppe R£ i den frie, i en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe eller i en annen beskyttet karboksylgruppe , og/eller, dersom ønsket, overføre en fri karboksylgruppe R£ i en under fysiologiske betingelser spaltbar for estret karboksylgruppe, og/eller dersom ønsket, overføre ytterligere beskyttede, funksjonelle grupper som inneholdes i resten R^i de frie funksjonelle grupper, og/eller, om der er ønsket, overfører i en dannet forbindelse med formelen (I) en rest R^ i en annen rest-R^ , og/e"iler dersom ønsket, overfører en dannet forbindelse med saltdannende grupper i et salt eller et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, dersom ønsket, oppdeler en dannet blanding av isomere forbindelser til de enkelte isomerene.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til krav 1, hvor R^ er laverealkyl substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2 betyr karboksyl, under fysiologiske betingelser spaltabar forestret karboksyl eller beskyttet karboksyl. R^, R^ betyr en eventuelt partielt mettet 5-leddet neteroaryl-rest med 1-4 ringnitrogenatomer som er bundet til resten -A- over et tertiært ringnitrogenatom, som en tilsvarende aza-, diaza-, triaza- eller tetraza-cyklisk rest av aromatisk karakter eller en tilsvarende dihydro-rest, eller en tilsvarende partiell, mettet, 6-leddet heteroaryl-rest med 1-3 ringnitrogenatomer, som en tilsvarende aza-, diaza- eller triaza-cyklisk rest, f.eks. en tilsvarende dihydro- eller tetrahydro-rest, hvorved disse rester er usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, halogen, merkapto, laverealkylthio, fenylthio, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkoksylaverealky1, karboksy laverealkyl, aminolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, sulfolaverealkyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, laverealkanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt N-mono- eller N,N-dilaverealkylert karbamoyl, cyano. sulfo, sulfamoyl, eventuelt med et laverealkyl, nitro, laverealkoksy og/eller halogen substituert fenyl, cykloalkyl, nitro, oxo og/ eller oxido og A betyr rettkjedet laverealkylen substituert med laverealkyl, av optiske isomerer av forbindelser av formel I, av blandinger av disse optiske isomerer og salter av forbindelser med formel I som inneholder en saltdannende gruppe.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, i henhold til patentkrav 1, hvor R^ er laverealkyl substituert med hydroksy eller trilavere-alkylsiloksy, R^ betyr karboksyl, laverealkenyloksykarbonyl, eventuelt benzyloksykarbonyl, 2-trilaverealKylsilyletoksy-karbonyl som er substituert med nitro, eller en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret karboksylgruppe, f.eks. 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, a-aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller phthalidyloksykarbony1, R^ betyr usubstituert eller med et laverealkyl eller halogen substituert pyrrolyl, som er bundet til resten -A- over et tertiært ringnitrogenatom, f.eks. 1-pyrrolyl, usubstituert med et laverealkyl, substituert imidazolyl eller pyrazolyl, f.eks. 1-imidazolyl eller 1-pyrazolyl, usubstituert triazolyl eller triazolyl substituert med et laverealkyl, karboksylaverealkyl eller fenyl, f.eks.1H-1,2,3-triazol-1-yl, 2H-1,2,3-triazol-2-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl eller 1H-1,3,4-triazol-1-yl, usubstituert tetrazolyl eller tetrazolyl substituert et laverealxyl, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, amino- eller eventuelt fenyl, substituert med et haloven som 1H-tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl, usubstituert dihydro-1-pyridyl, eller dihydro-1-pyridyl substituert med oxo og eventuelt ytterligere med et halogen, f.eks. 2H-1,2-dihydro-1-pyridyl eller 4H-1,4-dehydro-1-pyridyl, usubstituert dihydro-1-pyrimidyl eller dihydro-1-pyrimidyl substituert med oxo og eventuelt ytterligere med laverealkyl, amino, dilaverealkylamino eller karboksy, f.eks. 2H-1,2-dihydro-1-pyrimidyl eller 4H-1,4-dihydro1-pyrimidyl, eller usubstituert dihydro- eller tetrahydrotriazinyl, eller dihydro-eller tetrahydrotriazinyl substituert med et laverealkyl og/eller inntil 2.oxo, f.eks. 2H-1,2-dihydro-1,3,5-triazin-1-yl, 2H-1,2-dihydro-1,2,4-triazin-1-yl, 2H-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-1-yl eller 4H-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4,triazin-1-yl, og A betyr rettkjedet lavere-alky len substituert med laverealkyl, av optiske isomerer av forbindelser med formel I, av blandinger av disse optiske isomerer og salt, spesielt farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser med formeII, som inneholder en saltdannende gruppe.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til patentkrav 1, hvor R^ er et laverealkyl substituert med et hydroksy, R2 betyr karboksyl 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, R^ betyr pyrrolyl, imidazolyl bundet til resten -A- over et tertiært nitrogenatom, f.eks. 1-imidazolyl, 1H-triazolyl, f.eks. 1H-1,2,4-triazol-1-yl, eller usubstituert 1H-tetrazolyl eller 1H-tetrazolyl substituert med amino, karboksylaverealkyl, sulfolaverealkul eller dilaverealkylaminolaverealky1, f.eks. lH.tetrazol-1-yl eller 2H-tetrazol-2-yl, og A betyr laverealkylen med 1-4 karbonatomer som er mono- eller di-substituert med laverealkyl med 1-2 karbonatomer, av optiske isomerer av forbindelser med formel I, f.eks. (5R ,6S))-isomerer, av blandinger av disse optiske isomerer, og av farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av (5R,6S)-konfi-gurerte forbindelser med formel I i henhold til patentkrav 1, hvor betyr hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl, R2 er karboksyl, R3 betyr pyrrol-1-yl, eller 1H-tetrazol-
1- yl og A er 1,2-propylen, og av farmasøytiske godtagbare salter derav.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av (5R,6S)-2-((2R,S)-2- (pyrrol-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3- karboksylsyre og av farmasøytiske godtagbare salter derav, i henhold til patentkrav 1.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetrazol)-1-yl)-prop-1-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og av farmasøytiske godtagbare salter derav, i henhold til patentkrav 1.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at man blander en ifølge fremgangsmåten i henhold til patentkrav 1 dannet forbindelse med formelen I eller ved farmasøytisk godtagbare salt av en slik forbindelse, med et farmasøytisk godtagbart bærermateriale.
NO841788A 1983-05-06 1984-05-04 Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte NO841788L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH249083 1983-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841788L true NO841788L (no) 1984-11-07

Family

ID=4234969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841788A NO841788L (no) 1983-05-06 1984-05-04 Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0125207A1 (no)
JP (1) JPS6034970A (no)
KR (1) KR840009107A (no)
AU (1) AU566019B2 (no)
DK (1) DK222284A (no)
ES (1) ES8604970A1 (no)
FI (1) FI841739A (no)
GR (1) GR81605B (no)
IL (1) IL71756A0 (no)
NO (1) NO841788L (no)
NZ (1) NZ208054A (no)
PH (1) PH21606A (no)
PT (1) PT78530B (no)
ZA (1) ZA843345B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
EP0252885A1 (de) * 1986-07-10 1988-01-13 Ciba-Geigy Ag Bicyclische Thiaazaverbindungen
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
CA2188051A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Masaji Ishiguro Penem derivatives and antibacterial agents containing same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial

Also Published As

Publication number Publication date
FI841739A (fi) 1984-11-07
ES532212A0 (es) 1986-02-16
PT78530B (en) 1986-09-15
ZA843345B (en) 1984-12-24
FI841739A0 (fi) 1984-05-02
DK222284A (da) 1984-11-07
KR840009107A (ko) 1984-12-24
IL71756A0 (en) 1984-09-30
GR81605B (no) 1984-12-11
DK222284D0 (da) 1984-05-04
AU2770384A (en) 1984-11-08
AU566019B2 (en) 1987-10-08
NZ208054A (en) 1987-01-23
JPS6034970A (ja) 1985-02-22
EP0125207A1 (de) 1984-11-14
PH21606A (en) 1987-12-11
ES8604970A1 (es) 1986-02-16
PT78530A (en) 1984-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1340273C (en) 6-substituted thia-aza compounds
EP0000636A1 (en) Penem compounds, processes for their preparation, their use in pharmaceutical compositions and azetidinones used in their preparation
NO834189L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
JPH0339514B2 (no)
NO834191L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
US4656165A (en) Aminomethyl penem compounds
US4616007A (en) Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
NO169716B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske beta-laktam-karboksylsyrer
EP0121502B1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
JPS61243088A (ja) ヘテロシクリル−ペネム化合物
NO845277L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.
EP0201459A1 (de) Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
NO853142L (no) Nye aminoalkylpenem-fobindelser.
EP0144041A1 (en) Heterocyclic substituted penems
NO824067L (no) Aminobutylforbindelser.
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
JPS59206388A (ja) アミノ低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬
JPS60214790A (ja) 光学活性ペネム化合物及びその製造方法並びにこの化合物を含有する医薬