NO841789L - Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse

Info

Publication number
NO841789L
NO841789L NO841789A NO841789A NO841789L NO 841789 L NO841789 L NO 841789L NO 841789 A NO841789 A NO 841789A NO 841789 A NO841789 A NO 841789A NO 841789 L NO841789 L NO 841789L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
amino
compounds
group
protected
Prior art date
Application number
NO841789A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of NO841789L publication Critical patent/NO841789L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye 2-aminolaverealkyl-penem-forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser,
og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
Oppfinnelsen gjelder spesielt 2-aminolaverealkyl-2-penem-forbindelser med formelen
hvor R, er lavere alkyl som er substituert med hybroksy eller beskyttet hydroksy, er karboksyl eller beskyttet karboksyl ', R3betyr amino, amino som er substituert med lavere alkyl, substituert metylenamino eller beskyt-
tet amino og A er lineært laverealkylen som er substituert med lavere alkyl, med den betegnelse at R^er forskjellig fra 1-hydroksyetyl eller beskyttet 1-hydroksyety1, når A
er lineært laverealkylen som er substituert geminalt med to metylgrupper, R2har ovenstående betydning, og R^ er amino eller beskyttet amino, salter av slike forbindelser med formel ^ som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer, fremgangsmåte for fremtilling av forbindelser med formel I, farmasøytiske preparater som innehodler slike forbindelser, og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater eller som farmakologisk virksomme forbindelser.
I det foranstående og etterfølgende anvendte definisjoner, har i rammen av foreliggende beskrivelsen fortrinnsvis følg-ende betydninger: Amino R^som er substituert med lavere alkyl er f.eks. laverealkylamino eller dilaverealkylamino. I substituert metylenamino er metylenresten fortrinnsvis mono- eller disubstituert. Substituert metylenamino er f.eks. en gruppe med formelen hvor X^ er hydrogen, eventuelt substituert amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydroksino eller anilino, foretret hydroksy, f.eks. lavere alkoksy eller fenyllaverealkoksy, foretret merkapto, f.eks. lavere alkyltio, eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl eller N,N-dilaverealkylamino-laverealkyl ,. laverealkenyl, fenyl eller monocyklisk heteroaryl, som tilsvarende 5- eller 6-leddet heteroaryl med 1-2 nitrogenatomer, og/eller et oksygen- eller svovelatom, som pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazolyl, og X 9 er eventuelt substituert amino, f.eks. amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino eller anilino, foretret hydroksy, f.eks. laverealkoksy eller fenyllaverealkoksy, eller foretret merkapto, f.eks. laverealkyltio.
I foretrukne rester med formel (IA) er X^hydrogen, amino, laverealkylamino eller laverealkyl og amino.
Rester med formelen (IA), som har et hydrogenatom på a-atomet i substituenten X^eller substituenten X2, f.eks. rester med formelen (IA), hvor X-^er amino, laverealkylamino, nitroamino, hydrazino, anilino eller eventuelt substituert laverealkyl og/eller X2er amino, laverealkylamino, hydrazino eller anilino, kan også foreligge i de tautomere formene hvori X| hhv. er tilsvarende substituert eller usubstitu-ert metylen eller imino.
I den foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "lavere"
som er anvendt i forbindelse med definisjoner av grupper og forbindelser, at de tilsvarende grupper henholdsvis forbindelser, dersom ikke annet uttrykkelig er definert, inneholder opp til 7, fortrinnsvis opp til 4 karbonatomer.
Laverealkyl R, som er substituert med hydroksy, er spesielt laverealkyl som er substituert i a-stilling til penem-ringskjellettet med hydroksy og betyr f.eks. 1-hydroksyprop-1- yl, 2-hydroksyprop-2-yl, 1-hydroksybut-l-yl, 2-hydroksybut-2- yl og i første rekke hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl.
Laverealkylamino er f.eks. metylamino, etylamino, n-propyl-amino, isopropylamino eller n-butylamino, mens dilaverealkylamino, f.eks. betyr dimetylamino, dietylamino, di-n-propyl-amino eller di-n-butylamino.
Laverealkylenamino oppviser spesielt 4 til 6 karbonkjede-ledd og betyr f.eks. pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy eller tert.-butoksy, mens fenyllaverealkoksy f.eks. er benzyloksy.
Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio eller n-butyltio.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
Aminolaverealkyl er f.eks. 2-aminoetyl eller 3-aminopropyl.
N-laverealkylamino laverealkyl er f.eks. 2-metyl- eller 2-ety1-aminoety1, mens N,N-dilaverealkylaminolaverealkyl f.eks. er 2-dimetylaminoetyl eller 2-dietylaminoetyl.
Laverealkenyl er f.eks. allyl, n-propenyl eller isopropenyl.
Lineært laverealkylen i resten A oppviser 1-7, fortrinnsvis 1- 4 karbonatomer, og er f.eks. metylen, etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, videre også 1,5-pentylen. En slik laverealky-lenrest er mono- eller polysubstituert, som spesielt mono-eller disubstituert med laverealkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt med 1-2 karbonatomer, som n-propyl, n-butyl eller spesielt metyl eller etyl. 2-laverealkylsubstituenter kan være anordnet med samme karbonatom (geminal), på nabokarbon-atomer (vicinal) eller på to forskjellige karbonatomer i laverealkylen-kjeden som er skilt av minst en metylengruppe.
En slik rest A er eksempelvis laverealkyliden, som etyliden ("metyl-metylen"), 1,2-propylen, 2-laverealkyl-, som 2-metyl-1,2-propylen, 1,2-butylen, 2-laverealkyl-, som 2-metyl-eller 2-ety1-1,2-butylen, 3-laverealkyl-, som 3-metyl-l,2-butylen, 1,3-butylen, 2-laverealkyl-, som 2-metyl-l,3-butylen, 3-laverealkyl-, som 3-metyl-l,3-butylen, eller 2,2-dilaverealkyl-, som 2,2-dimety1-1,3-butylen, hvorved karbonatom 1 i disse rester er forbundet med penem-ringskjellettet, eller også 1,2-propylen, 2-laverealkyl-, som 2-metyl-l,2-propylen, 1,2-butylen, 2-laverealkyl-, som 2-metyl- eller 2- etyl-l,2-butylen, 3-laverealkyl-, som 3-metyl-l,2-butylen, eller 3,3-dilaverealky1-, som 3,3-dimetyl-l,2-butylen, hvorved karbonatom 2 i disse rester er forbundet med penem-ringskjellettet. Foretrukne rester A er 1,2-propylen, 1,2-butylen, 1,3-butylen og 2-metyl-l,2-propylen som er forbundet med penem-ringskjellettet over karbonatom 1, såvel som 1,2-propylen som er forbudnet med penem-ringskjellettet over karbonatom 2.
De funksjonelle grupper som er tilstede i forbindelsene med formel I, som hydroksy-, karboksy- eller aminogrupper, spesielt hydroksygruppen i resten R^, karboksylgruppen R»
og en aminogruppe R^, er eventuelt beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper, som anvendes i penem-, penicil-
lin-, cefalospirin- og peptid-kjemien.
Slike beskyttelsesgrupper kan lett avspaltes, dvs. uten
at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis solvolytisk, reduktivt eller også under fysiologiske betingelser.
Beskyttelsesgrupper av denne art, såvel som deres innfør-ing og avspaltning, er eksempelvis beskrevet i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973,
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981,
"The Peptides", vol. I, Schroeder og Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 og
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
I forbindelser med formel (I) kan en hydrokgruppe i resten eksempelvis være beskyttet med acylrester. Egnede acylrester er f.eks. laverealkanoyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. acetyl- eller trifluoracetyl, benzoyl som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. benzoyl, 4-nitrobenzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, lavere alkoksykarbonyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. 2-brometoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eller fenyllaverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert med nitro, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl. Andre egnede hydroksybeskyttelsesgrupper er f.eks. trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl eller tert.-butyl-dimetylsilyl, 2-halogenlaverealkylgrupper, f.eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- og 2,2,2-trikloretyl, og fenyllaverealkyl som eventuelt er substituert med halogen, f.eks. klor, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro, som tilsvarende benzyl. Foretrukken som hydroksy beskyttelsesgrupper er trilaverealkylsilyl-gruppen.
En karboksylgruppe R2er vanligvis beskyttet i forestret form, hvorved estergruppen er lett spaltbar under skånende betingelser, f.eks. under skånende reduktive, som hydrogeno-lytiske, eller skånende solvolytiske, som acidolytiske eller spesielt basiske eller nøytrale hydrolytiske betingelser.
En beskyttet karboksylgruppe kan spesielt også være
en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser eller lett kan omdannes til en annen funksjonell omdannet karboksylgruppe, som til en annen forestret karboksylgruppe.
Slike forestrede _karboksylgrupper R^ inneholder som for-estrende grupper, i første rekke laverealkylgrupper som er forgrenet i 1-stilling eller egnet substituert i 1- eller 2-stilling. Foretrukne karboksylgrupper som foreligger i forestret form, der bl.a. laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, og (hetero-) arylmetoksykarbonyl med 1-3 arylrester eller en monocyklisk heteroarylrest, hvorved disse eventuelt er mono- eller polysubstituert med laverealkyl, som tert.-laverealkyl, f.eks. tert.-butyl, halogen, f.eks. klor, og/eller nitro. Eksempler på slike grupper er eventuelt f.eks. som ovenfor nevnt, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. difenylmetoksykarbonyl, eller trifenylmet-oksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nevnt, substituert picolyloksykarbonyl, f.eks. 4-picokyloksykarbo-nyl, eller furfuryloksykarbonyl, som 2-furfuryloksykarbonyl. Andre egnede grupper er laverealkanoylmetoksykarbony1, som acetonyloksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, hvor aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert f.eks. med halogen, som brom, f.eks. fenacyloksykarbony1, halogenlaverealkoksykarbony1, som 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbony1 eller 2-jodetoksykarbony1, eller w-halogenlaverealkoksykarbonyl, hvor laverealkoksy inneholder 4-7 karbonatomer, f.eks. 4-klorbutoksykarbonyl,ftalimidometoksykarbonyl, laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller etoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfonyl, cyano eller trisubstituert silyl, som trilaverealkylsilyl eller trifenylsilyl, f.eks. 2-metylsulfonyl-etoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbo-nyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metyl-silyl)-etoksykarbonyl.
Andre beskyttede karboksylgrupper som foreligger i forestret form, er tilsvarende organiske silyloksykarbonyl-, videre tilsvarende organiske stannyloksykarbonylgrupper.
I disse inneholder silisium- hhv. tinnatomet fortrinnsvis laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Egnede silyl-hhv. stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsily1 eller dimetyl-tert.-butylsilyl, eller tilsvarende substituerte stannylgrupper, f.eks. tri-n-butylstannyl.
En forestret karboksylgruppe R' som er spaltbar under fysiologiske betingelser, er i først<2>e rekke en acyloksymetoksy-karbonylgruppe, hvor acyl f.eks. betyr resten fra en organisk karboksylsyre, i første rekke en eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, eller hvor acyloksymetyl dan-ner resten av et lakton, 1-laverealkoksylaverealkoksykarbo-nyl, eller også 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, hvor laverealkyl f.eks. er metyl, propyl, butyl eller spesielt etyl eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, propoksy eller butoksy. Slike grupper er f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, f.eks. acetoksymetoksykarbonyl eller pivaloyloksymetoksykarbonyl, aminolaverealkanoyloksy-metoksykarbonyl, spesielt a-aminolaverealkanoyloksymetoksy-karbonyl, f.eks. glycyloksymetoksykarbony1, L-valyloksymet-oksykarbonyl, L-leucyloksymetoksykarbonyl, ftalidyloksykarbonyl, 4-krotonolaktonyl eller 4-butyrolakton-4-yl, indanyloksykarbonyl, f.eks. 5-indanyloksykarbonyl, 1-etoksykarbo-nyloksyetoksykarbonyl, metoksy-metoksykarbonyl eller
1- metoksyetoksykarbonyl.
Foretrukkede, beskyttede karboksylgrupper R^ er 4-nitrobenzyloksykarbonyl-, laverealkenyloksykarbonyl- og etoksy-karbonylgruppen som er substituert i 2-stilling med lavere alkylsulfonyl, cyano eller trilaverealkylsilyl, såvel som fremfor alt de forestrede karboksylgruppene som er spaltbare under fysiologiske betingelser, som f.eks. laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller 1-laverealkoksykarbonyl-oksy-laverealkoksykarbonyl.
En beskyttet aminogruppe kan eksempelvis foreligge i form av en lett spaltbar acylamino-, acylimino-, foretret mer-kaptoamino-, silyl- eller stanylaminogruppe, eller som en amino-, nitro- eller azidogruppe. I en tilsvarende acyl-aminogruppe, er acyl eksempelvis acylresten i en organisk syre med f.eks. opp til 18 karbonatomer, spesielt en alkan-karboksylsyre som eventuelt er substituert, f.eks. med halogen eller fenyl, eller benzosyre som eventuelt er substituert f.eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro, eller en kullsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl, som formyl, acetyl eller propionyl, halo-genlaverealkanoyl, som 2-halogenacetyl, spesielt 2-fluor-, 2- brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt substituert benzoyl, f.eks. benzoyl, halogenben-zoyl, som 4-klorbenzoyl, laverealkoksybenzoy1, som 4-metoksybenzoyl, eller nitrogenzoyl, som 4-nitrobenzoyl.
Spesielt er også laverealkenyloksykarbonyl, f.eks. allyloksykarbonyl, eller laverealkoksykarbonyl som eventuelt er substituert i 1- eller 2-stilling egnet, som lavere alkoksykarbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. benzyloksy-karbonyle eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, aroyletoksykar-bonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis er benzoyl som eventuelt er substituert, f.eks. med halogen, som brom, f.eks. benazyloksykarbony1, 2-halogenlaverealkoksykarbony1, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-kloretoksykarbonyl, 2-brom etoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(trisubstituert silyl)-etoksykarbonyl, som 2-trilaverealkylsilyl-etoksykarbonyl, f.eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butylmetyl-silyl)-etoksykarbonyl, eller 2-triaryl-silyletoksykarbonyl, som 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
I en acyliminogruppe er acyl eksempelvis acylresten i en organisk dikarboksylsyre med f.eks. opp til 12 karbonatomer, spesielt en tilsvarende aromatisk dikarboksylsyre, som ftal-syre. En slik gruppe er i første rekke ftalimino.
En foretret merkaptoaminogruppe er i første rekke en fenyl-tioaminogruppe som eventuelt er substituert med laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor eller brom, og/eller nitro, eller en pyridyltioaminogruppe. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrofenyltioamino eller 2-pyridyltioamino.
En silyl- eller stannylaminogruppe er i første rekke en organisk silyl- hhv. stannylaminogruppe, hvor silisium-
hhv. tinnatomet, fortrinnsvis inneholder lavere alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-butyl eller tert.-butyl, videre laverealkoksy, f.eks. metoksy, som substituenter. Tilsvarende silyl- eller stannylgrupper er i første rekke trilaverealkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butylsilyl, eller
tilsvarende substituert stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.
Andre beskyttede aminogrupper er f.eks. enaminogrupper,
som inneholder en elektrontrekkende substituent, eksempslvis en karbonylgruppe, ved dobbeltbindingen i 2-stilling. Beskyttelsesgrupper av denne type er eksempelvis 1-acyl-laverealk-l-en-2-yl-rester, hvor acyl f.eks. betyr den tilsvarende rest fra en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, en benzosyre som eventuelt er substituert med f.eks. laverealkyl, som metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy som metoksy, halogen, som klor, og/eller nitro, eller spesielt en kullsyrehalvester som en kullsyre-lavere-
alkylhalvester, f.eks. -metylhalvester eller -etylhalvester, og laverealk-l-en spesielt 1-propen. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er i første rekke l-laverealkanoylprop-l-en-2-yl, f.kes. l-acetyl-prop-l-en-2-yl, eller 1-laverealkoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl, f.eks. 1-etoksykarbonyl-prop-l-en-2-yl.
Foretrukne beskyttede aminogrupper er f.eks. azido, ftali-mido, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, benzyloksykarbonylamino som eventuelt er substituert med nitro, 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylmaino eller 1-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk godtagbare, ikke toksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis av forbindelser med formel I, hvor R~er karboksyl og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kaliumsalter, såvel som ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkylaminer, f.eks trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksy-etylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyre, f.eks. 4-aminobenzosyre-2-dietylamrnoetylester, lavere-alkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N, N'-bienzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-ø-fene-tylamin. Forbindelser med formel I med en basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, malein-syre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel I med en sur og med en basisk gruppe, kan også foreligge i form av indre
salter, dvs. i zwitter-ionisk form.
For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter finne anvendelse. For terapeutisk anvendense anven-der bare de farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske saltene, som derfor er foretrukne.
Penem-forbindelsene med formel I oppviser R-konfigurasjon ved karbonatom 5, og S-konfigurasjon ved karbonatom 6. Forbindelsene med formel I kan ha ytterligere chiralitets-centra i substituentene R-^og/eller A, som hver kan foreligge i R-, S- eller den racemiske R,S-konfigurasjonen.
I forbindelse med formel I, hvor R^er laverealkyl med 2-
7 karbonatomer som er asymmetrisk substituert i a-stilling (ved karbonatom 1'), spesielt I'-etyl, inntar substituentene ved karbonatom 1' fortrinnsvis R-konfigurasjonen.
Oppfinnelsen gjelder spesielt forbindelser med formel I, hvor R^er laverealkyl som er substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl R^, R3 er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formelen -N=C(X-L, X2) , hvor X.^er hydrogen, amino, lavere alkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-1averealkylaminoiaverealkyl, N,N-dilaverealkylaminolavere-alkyl, laverealkenyl, fenyl, pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazolyl, og X^er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealylenamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller beskyttet amino, og A er lineært laverealkylen som er substituert med laverealkyl med 1-4 karbonatomer, under den forutsetning at R^er forskjellig fra 1-hydroksyetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, når A er lineært laverealkylen som er geminalt substituert med to metylgrupper, R^ har ovenstående betydning, og R^er amino eller beskyttet amino, salter
av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som har chiralitetscentra i restene R^og/eller A, og blandinger av disse optiske isomerer.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt forbindelser med formel
I hvor R^er laverealkyl som er substituert med hydroksy, trilaverealkylsilyloksy, 2-halogenlaverealkoksy, 2-halogen-laverealkoksykarbonyloksy eller fenyllaverealkoksykarbonyloksy som eventuelt er substituert med nitro, R^betyr karboksyl, laverealkenyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl som eventuelt er substituert med nitro, laverealkanoyl metoksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, 2-trilaverealkylsilyl-etoksykarbonyl eller en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, f.eks. 1-laverealkoksykarbonlyoksylaverealkoksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, a-aminolaverealkanoyloksynretoksy-karbonyl eller ftalidyloksykarbonyl, R^betyr amino, lavere alkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formelen
-N=C(X-^,X2 ), hvor X^er hydrogen, amino, laverealkylamino, laverealkyl, fenyl eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, og X^
er amino, laverealkylamino eller dilaverealkylamino,
azido, ftalimino, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, benzyloksykarbonylamino som eventuelt er substituert med nitro, l-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylamino eller 1-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino, og A er lineært lavere alkylen som er mono- eller disubstituert med laverealkyl med 1-4 karbonatomer, under den forutsetning av at R^er forskjellig fra 1-hydroksyetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, når A er lineært laverealkylen som er geminalt substituert med to metylgrupper, R^ har ovenstående betydning, og R^er amino, eller beskyttet amino, salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som har chiralitetscentra i restene R^og/eller A, og blandinger av disse optiske isomerer.
Oppfinnelsen gjelder i første rekke forbindelser med formel
I hvor betyr laverealkyl som er substituert med hydroksy og A betyr lineært laverealkylen med 1-4 karbonatomer, som er monosubstituert med metyl eller etyl, eller hvor R^betyr hydroksymetyl og A betyr lineært laverealkylen med 1-
4 karbonatomer som er disubstituert med metyl eller etyl,
og hvor R2er karboksyl, 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkanoyloksymetoksykarbonyl og R^amino, laverealkylamino eller formamidino, salter av slike forbindelser med formel I, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som har chiralitetscentra i restene R^og/eller A, og blandinger av disse optiske isomerer.
Oppfinnelsen gjelder hovedsakelig forbindelser med formel
I hvor R^betyr hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl, og A
er etylen eller 1,3-propylen som er monosubstituert med metyl eller etyl eller hvor R^er hydroksymetyl og A betyr etylen som er disubstituert med metyl, og hvor R^er karboksyl og R^er amino, og salter av slike forbindelser' med formel I.
Oppfinnelsen gjelder videre de rene optiske isomerer av slike forbindelser med formel I, som har ytterligere chira-' litetscentra i substituentene R^og/eller A, spesielt (l'R)-isomerer av forbindelser med formel I, hvor R^er 1'-hydroksyetyl, og salter av slike forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen gjelder spesielt de forbindelser med formel
I og deres salter som er nevnt i eksemplene.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter.
De nye forbindelsene fremstilles f.eks. ved at
a) en ylid-forbindelse med formel
hvor R^, R^, R-,°9A nar de betydninger som er angitt under formel I, Z betyr oksygen eller svovel og X<+>er enten en 3 ganger substituert fosfoniumgruppe eller en to ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ringsluttes, eller
b) en forbindelse med formel
hvor R^, R^, R^og A har de betydninger som er angitt under
formel 1, behandles med en organisk forbindelse av 3-verdig fosfor, og om ønsket eller nødvendig, overføres i en oppnåelig forbindelse med formel I en beskyttet hydroksygruppe i resten R^til den frie hydroksygruppen, og/eller om ønsket, i en oppnåelig forbindelse med formel I overføres en beskyttet karboksylgruppe R^ til den frie karboksylgruppen eller i en annen beskyttet karboksylgruppe R^ eller en fri karboksylgruppe R2til en beskyttet karboksylgruppe R^, og/eller om ønsket, overføres en beskyttet aminogruppe R^ til den frie aminogruppen eller en fri aminogruppe R^over-føres til en substituert aminogruppe, og/eller om ønsket, overføres en oppnåelig forbindelse med saltdannende grupper til et salt eller et oppnåelig salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller om ønsket oppdeles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser med formel I til de enkelte isoemrer.
I utgangsforbindelsene med formlene II og III, er funksjonelle grupper, som en fri hydroksygruppe i resten R^og spesielt en triaminogruppe R^ , fortrinnsvis beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper, f.eks. med en av de ovennevnte.
a) Ringslutning av forbindelsen med formel II.
Gruppen X<+>i utgangsmaterialet med formel II er en av de
fosfonio- eller fosfonogrupper som er vanlige ved Wittig-kondensasjonsreaksjoner, spesielt en triaryl-, f.eks. tri-fenyl-, eller trilaverealkyl-, f.eks. tri-n-butylfosfonium-gruppe eller en fosfonogruppe som er to ganger forestret med laverealkyl, f.eks. etyl, hvorved symbolet X<+>når det gjelder fosfonogruppen i tillegg omfatter kationet av en sterk base, spesielt et egnet metall-, som alkalimetall- , f.eks. litium-, natrium- eller kaliumion. Foretrukken som gruppe X<+>er på den ene side trifenylfosfonium og på den annen side dietylfosfono sammen med et alkalimetall-, f.eks. natriumion.
Ylid-forbindelsene med formel II betegnes i den isomere ylen-formen også som fosforan-forbindelser. I fosfonio-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative lad-ningen av den positivt ladede fosfoniogruppen. I fosfono-forbindelser med formel II nøytraliseres den negative lad-ningen med kationet i en sterk base, som avhengig av frem-stillingsmåten for fosfono-utgangsmaterialet kan være f.eks. et alkalimetall-, f.eks. natrium-, litium- eller kaliumion. Fosfono-utgangsstoffene anvendes derfor som salter i reaksjonen .
Ringslutningen kan foregå spontant, dvs. ved fremstillingen av utgangsstoffene, eller ved oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 30 til ca. 160°C, fortrinnsvis fra ca. 50 til ca. 100°C. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et egnet inert løsningsmiddel, som et alifatisk, cyklo-alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. heksan eller
benzen, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid,
en eter, f.eks. etyleter, et karboksylsyreamid, f.eks. dimetylformamid, et laverealkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfok-syd eller et laverealkanol, f.eks. metanol, eller i en blanding derav, og om nødvendig, i en inertgass-, f.eks. nitrogen-atmosfære.
b. Ringslutning av forbindelsen med formel III.
En organisk forbindelse av 3-verdig fosfor avledes f.eks.
av fosforsyren og er spesielt en ester derav med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og/eller en eventuelt substituert aromatisk hydroksyforbindelse, f.eks. fenol eller pyrokatekin, eller en amidester av den samme med formelen P(OR )„-N(R, )0, hvor R og R, uavhengig av hverandre betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller aryl, f.eks. fenyl. Foretrukne forbindelser av 3-verdig fosfor er trialkylfos-fiter, f.eks. trimetylfosfit eller trietylfosfit.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert løsnings-middel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid eller kloro-form, ved en temperatur fra ca. 20 til ca. 80°C, foretrukket fra ca. 40 til ca. 60°C, hvorved 1 molekvivalent av en forbindelse med formel III omsettes med 2 molekvivalenter av fosforforbindelsen. fortrinnsvis oppløses forbindelsen med formel III i et inert løsningsmiddel og fosforforbindelsen tildryppes, fortrinnsvis oppløst i det samme inerte løsningsmiddel, i løpet av et lengre tidsrom, f.eks. i løpet av et tidsrom på 2-4 timer.
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten, fremstilles utgangsmaterialet med formel III in situ, som beskrevet nedenfor under trinn 1.5, og det omsettes uten isolering fra reaksjonsblandingen med den organiske forbindelsen av 3-verdig fosfor, hvorved sluttproduktene med formel I oppstår .
Foretrukket anvendes slike utgangsmaterialer med formlene
II og III, som fører til forbindelsen med formel I som inn-ledningsvis er nevnt som spesielt foretrukket.
I en oppnåelig forbindelse med formel I, hvor en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse, f.eks. beskyttede amino-, karboksyl- eller hydroksygrupper, på i og for seg kjent måte frigjøres eventuelt trinnsvis eller samtidig, ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon.
I en forbindelse med formel I som kan oppnås ifølge oppfinnelsen med en beskyttet aminogruppe R., kan denne på
i og for seg kjent måte, f.eks. avhengig av arten av beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse eller reduksjon overføres til den frie aminogruppen R^ . Eksempelvis kan 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylamino-gruppe til en 2-jodlaverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino spaltes ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre, eller katalytisk med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator. Aroylmetoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også spaltes ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionitt. Eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino kan f.eks. spaltes ved hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, og allyloksykarbonylamino, ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(trifenylfosfin)palladium, i nærvær av trifenylfosfin og behandling med en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. En aminogruppe som er beskyttet med en organisk silyl- eller stanyl-
gruppe, kan frigjøres f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, en aminogruppe som er beskyttet med et 2-halogen - laverealkanoyl, f.eks. 2-kloracetyl, kan frigjøres ved behandling med tiourea i nærvær av en base eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat, av tiourea og påfølgende solvolyse, som alkoholyse eller hydrolyse av det oppståtte kondensasjonsproduktet. En aminogruppe som er beskyttet med 2-substituert silyletoksykarbonyl, kan overføres til den frie aminogruppen ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir et fluoridanion, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneneter") eller et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetraetylammoniumfluorid. En aminogruppe som er beskyttet i form av en azido- eller nitrogruppe, overføres til fri amino f.eks. ved reduksjon, eksempelvis ved katalytisk hydrering med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator som platinaoksyd eller palladium eller ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre.
En aminogruppe som er beskyttet i form av en ftalimidogruppe kan overføres til den frie aminogruppen ved omsetning med hydrazin. Videre kan en aryltioaminogruppe omdannes til amino ved behandling med et nukleofilt reagens, som svovel-syrling .
Videre kan en fri aminogruppe på i og for seg kjent måte overføres til en substituert aminogruppe. Således kan eksempelvis amino ved omsetning med et tilsvarende acyl-halogenid, som -klorid, overføres til acylamino R^ og med en B-dikarbonylforbindelse, som et 1-laverealkanoyl-aceton eller en aceteddiksyre-laverealkylester overføres til 1-laverealkanoyl- hhv. Omdannelsen av aminogrupper til ami-diono-, guanidino-, isourea-, isotiourea-, imidoeter- og imidotioetergrupper kan eksempelvis gjennomføres ifølge de fremgangsmåter som er omtalt i DE off. skrift nr. 2652679. Således kan eksempelvis forbindelser med formel I, hvor R^er amino, ved omsetning med trimetylsilylklorid og et imidohalogenid med formelen /Jx yY^) C=X^/ Y ? , hvor betyr halogen, f.eks. klor, og Y^ betyr et anion, f.eks. klorid, overføres til amidiner og ved omsetning med substituert isourea hhv. isotiourea med formelen (X^-^OX,,, hvor Y^betyr laverealkoksy eller laverealkyltio, overføres til guanidiner. Videre kan en fri aminogruppe overføres til en aminogruppe som er mono- eller disubstituert med laverealkyl. Innføringen av laverealkylgrupper foregår eksempelvis ved omsetning med tilsvarende reaksjonsdyktige laverealkylestere, som -halogenider, f.eks. klorider eller -bromider, eller -sulfonater, f.eks. -metan- eller -p-toluen-sulfonater, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som et alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, f.eks. kaliumhydroksyd eller natriumkarbo-nat, i et inert løsningsmiddel, som en laverealkanol, ved romtemperatur eller forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. -20 til +80°C.
I en forbindelse med formel I som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, hvor R2betyr en beskyttet karboksylgruppe R^, kan karboksylgruppen frigjøres på i og for seg kjent måte.
Således kan tert.-laverealkoksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyl som er substituert i 2-stilling med en trisubstituert silylgruppe eller i 1-stilling med laverealkoksy eller eventuelt substituert difenylmetoksykarbonyl, overføres til fri karboksyl f.eks. ved behandling med en karboksylsyre, som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse, som fenol eller anisol. Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl kan spaltes f.eks. ved hydrogenolyse, dvs. behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitrobenzyloksykarbonyl, også overføres til fri karboksyl ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks.
ved behandling med et alkalimetall-, f.eks. natriumditionit, eller med et reduserende metall, f.eks. tinn, eller metall-
salt, som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogen-avgivende middel, som sammen med metallet kan frembringe nacerende hydrogen, som en egnet karboksylsyre, f.eks. en laverealkankarboksylsyre som eventuelt er substituert, f.eks. med hydroksy, f.eks. eddiksyre, maursyre eller glykolsyre, eller en alkohol eller tiol, hvorved det fortrinnsvis tilsettes vann. Avspaltningen av en allyl beskyttelsesgruppe kan f.eks. foregå ved omsetning med en forbindelse av palladium, f.eks. tetrakis(tri-fenylf osf in ) palladiu , i nærvær av trifenylfosfin og under tilsetning av en karboksylsyre, f.eks. 2-etylheksansyre, eller et salt derav. Ved behandling med et reduserende metall eller et reduserende metallsalt, som ovenfor beskrevet, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (evt. etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylgruppe til en tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonylgruppe) eller aroylmetoksykarbonyl omdannes til fri karboksyl, hvorved aroyl-metoksykarbonylo likeledes kan spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat eller natriumjodid. Substituert 2-silyletoksykarbonyl kan også overføres til fri karboksyl ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre som avgir fluoridanion, som et alkalimetallfluorid, f.eks. natriumfluorid, i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("Kroneeter") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base, som tetralaverealkylammoniumfluorid, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid. Karboksyl som er forestret med en organisk silyl- eller stanylgruppe, som trilaverealkylsilyl eller -stannyl, kan frigjøres på vanlig måte solvolytisk, f.eks. ved behandling med vann eller en alkohol. En laverealkoksy-karbonylgruppe som er substituert i 2-stilling med laverealkylsulfonyl eller cyano, kan f.eks. overføres i fri karboksyl ved behandling med et basisk middel, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrazid eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller natrium-eller kaliumkarbonat.
I forbindelser med formel I som kan fremstilles ifølge opp finnelsen, hvor resten R, er substituert med beskyttet hydroksy, kan den beskyttede hydroksygruppen på i og for seg kjent måte overføres til den frie hydroksygruppen. Eksempelvis frigjøres en hydroksygruppe som er beskyttet med en egnet acylgruppe eller en organisk silyl- eller stannyl-gruppe, som en tilsvarende beskyttet aminogruppe, en tri-laverealkylsilylgruppe f.eks. med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre (under disse betingelser spaltes ikke karboksylgrupper som er beskyttet med trisubstituerte silyletyl-grupper). En 2-halogenlaverealkylgruppe og en eventuelt substituert benzylgruppe avspaltes reduktivt. På den annen side kan også forbindelser med formel I hvor R^betyr karboksy, overføres til forbindelser med formel I, hvor R^ utgjør en beskyttet karboksylgruppe R^, spesielt en forestret karboksylgruppe RJ,, og i første rekke en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser. Således kan den frie karboksylgruppen forestres f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som et diazolaverealkan,f.eks. diazometan, eller et fenyldiazolav-erealkan, f.eks. difenyldiazometan, om nødvendig i nærvær av en Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved omsetning med en alkohol som er egnet til forestring i nærvær av et forestringsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, såvel som karbonyldiimidazol. Estere kan også fremstilles ved omsetning av et salt av syren som eventuelt er fremstilt in situ, med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol, og en sterk, uorganisk syre, som svovelsyre, eller en sterk, organisk sulfonsyre, som 4-toluensulfonsyre. Videre kan syrehalogenider, som klorider (fremstilt f.eks. ved behanlding med oxalylklorid), aktiverte estere, (dannet f.eks. med N-hydroksynitrogenforbindelser, som N-hydroksy-succinimid) eller blandede anhydrider (oppnådd f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylestere, som klormaursyreetyl-eller klormaursyre isobutylester, eller med halogeneddiksyre-halogenider, som trikloreddiksyreklorid), ved omsetning med alkoholer, eventuelt i nærvær av en base, som pyridin, overføres til en forestret karboksylgruppe.
I en forbindelse med formel I med en forestret karboksylgruppe Ri,, kan denne overføres til en annen forestret karboksylgruppe R^, f.eks. 2-kloretoksykarbonyl eller 2-brometoksykarbonyl ved behandling med et jodsalt, f.eks. natriumjodid, til 2-jodetoksykarbonyl. Videre kan i forbindelser med formel I som inneholder en karboksylgruppe R^ som er beskyttet i forestret form, karboksylbeskyttelsesgruppen avspaltes som ovenfor beskrevet og en oppnådd forbindelse med formel I med en fri karboksylgruppe eller et salt derav, ved omsetning med den reaksjonsdyktige esteren av en tilsvarende alkohol overføres til en forbindelse med formel I, hvor R^er en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan det dannes salter av forbindelser med formel I med den frie karboksylgruppe R^f.eks. ved behandling med metallforbind-elser, som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksyl-syrer, f.eks. natriumsaltet av a-etylkapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller med et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes stø-kiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende midlet. Syreaddisjonssaltaer av forbindelser med formel I oppnås på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en egnet syre, eller et egnet ionevekslerreagens.
Indre salter av forbindelser med formel I kan f.eks. dannes ved nøytralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det isoelektriske punktet, f.eks. med svake baser, eller ved behandling med ionevekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Oppnådde blandinger av isomerer kan oppdeles i de enkelte isomerene ved hjelp av i og for seg kjente metoder, blandinger av diastereomere isomerer f.eks. ved fraksjonert krys-tillasjon, adsorbsjonskromatografi (kolonne- eller tynn-sjiktskromatografi) eller andre egnede skillefremgangsmåter.
Spaltingen av oppnådde racemater i deres optiske antipoder kan foregå på forskjellige måter. En av disse fremgangsmåter består i at et racemat omsettes med et optisk aktivt hjelpestoff, den derved oppnådde blanding av to diastereomere forbindelser skilles ved hjelp av egnede fysikalisk-kjemiske metoder,., og de enkelte diastereomere forbindelsene spaltes så i de optisk aktive forbindelsene.
Racemater som er spesielt egnet for oppdeling i antipoder,
er slike, som har en sur gruppe, som f.eks. racemater av forbindelser med formel I, hvor R^ er karboksy. Disse sure racemater kan omsettes med optisk aktive baser, f.eks. estere av optisk aktive aminosyrer, eller (-)-brucin, (+)-kinidin, (-)-kinin, (+)-kinchonin, (+)-dehydroabietylamin, ( + )- og (-)-efedrin, (+)- og (-)-1-fenyletylamin eller deres N-mono- eller N,N-dialkylerte derivater til blandinger, bestående av to diastereomere salter.
I karboksylgruppen inneholdende racemater, kan denne karboksylgruppe også være forestret eller forestres med en optisk aktive alkohol, som (-)-mentol, (+)-borneol, (+)- eller (-)-2-oktanol, hvorpå karboksylgruppen frigjøres etter gjen-nomført isolering av den ønskede diastereomer.
For racemat adskillelse, kan også hydroksygruppen forestres med optisk aktive syrer eller deres reaksjonsdyktige, funksjonelle derivater, hvorved det dannes diastereomere iestere. Slike syrer er eksempelvis (-)-abietinsyre, D( + )- og L(- )-eplesyre, N-acylert, optisk aktiv aminosyre, (+)- og (-)-kamfansyre, (+)- og (-)-ketopinsyre, L-(+)-askorbinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-kamfer-10-sulfonsyre (3), (+)- eller ( - )-a-bromkamf er-TT-sulf onsyre , D ( - )-kinasyre, D ( - )-isoaskor- binsyre, D(-)- og L(+)-mandelsyre, (+)-1-mentoksyeddiksyre, D(-)- og L(+)-vinsyre og deres di-O-benzoyl- og di-O-p-to-luylderivater.
Ved omsetning med optisk aktive isocyanater, som med (+)-eller (-)-1-fenyletylisocyanat, kan forbindelser med formel (I), hvor R- betyr beskyttet karboksy og laverealkyl som er substituert med hydroksy, omdannes til en blanding av diastereomere uretaner.
Basiske racemater, f.eks. forbindelser med formel I, hvor resten R^er en aminogruppe, kan danne diastereomere salter med de nevnte optisk aktive syrer.
Spaltingen av de oppdelte diastereomerene i de optisk aktive forbindelsene med formel I, foregår likeledes ved hjelp av vanlige metoder. Fra saltene befris syrene eller basene f.eks. ved behandling med sterkere syrer hhv. baser enn de opprinnelig anvendte. Fra estrene og uretanene oppnås de ønskede optisk aktive forbindelsene eksempelvis etter alkalisk hydrolyse eller etter reduksjon med et komplekst hydrid, som litiumaluminiumhydrid.
Ytterligere en metode for oppdeling av racematene, består
i kromatografi på optisk aktive absorbsjonssjikt, eksempelvis på rørsukker.
Etter en 3. metode, kan racematene oppløses i optisk aktive løsningsmidler og den tyngst løselige optiske antipode utkrystalliseres .
Ved en 4. metode benyttes de forskjellige reaksjonsdyktig-hetene til de optiske antipodene overfor biologisk materiale som mikroorganismer eller isolerte enzymer. Ifølge en 5. metode, oppløses racematet og en av de optiske antipodene utkrystalliseres ved tilsetning av en liten mengde optisk aktivt produkt som er oppnådd ifølge en av de ovenstående
metoder.
Oppdelingen av diastereomerer i de enkelte racematene og racematene i de optiske antipodene kan gjennomføres på et fritt valgt fremgangsmåtetrinn, dvs. f.eks. på trinnet for utgangsforbindelsene med formlene II eller III, eller på
et fritt valgt trinn i de nedenfor beskrevne fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II.
Ved alle forbindelser med formel I som oppnåd ved hjelp
av de etterfølgende omdannelsene, foretrekkes slike reak-sjoner, som foregår under nøytrale eller alkaliske betingelser .
Fremgangsmåten omfatter også slike utførelsesformer, hvor-etter forbindelser som utfaller som mellomprodukter, anvendes som utgangsstoffer, og de gjenværende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på
et hvilket som helst trinn. Videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes in situ, evt. under reaksjonsbetingelsene. Eksempelvis kan et utgangsmateriale med formel II, hvor Z er oksygen, fremstilles in situ fra en forbindelse med formel II, hvor Z er en eventuelt substituert metylidengruppe som beskrevet i det etterfølg-ende, ved ozonisering og påfølgende reduksjon av det dannede ozonid, analogt med den lenger nedenfor angitte fremgangsmåte, (trinn 2.3), hvorpå ringslutningen til forbindelsen med formel I foregår i reaksjonsløsningen.
Utgangsforbindelsene med formlene II og III og de foran gående trinnene, kan fremstilles som angitt i reaksjons-skjemaene I og II:
Reaksjonsskjerna 1.
I forbindelsene med formlene IV, VI, VII og II<1>er Z' oksygen, svovel eller også en metylidengruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter Y, som kan overføres til en oksogruppe Z ved oksydasjon. En substituent Y i denne metylidengruppe er en organisk rest, eksempelvis eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, fenyl eller fenyllaverealky1, f.eks. benzyl, eller spesielt en karboksylgruppe som er forestret med en optisk aktiv alkohol, som 1-menton, f.eks. en av de under R2nevnte eventuelt substituerte laverealkoksykarbonyl- eller arylmetoksy-karbonylrester, eller også 1-mentyloksykarbonyl. Metyliden-gruppen Z' har foretrukket en av de nevnte substituenter. Fremheves skal metoksykarbonyl metyliden- og etoksykarbonyl-metylidengruppen.
I forbindelsene med formlene IV til VIII såvel som II<1>inneholder resten foretrukket en av de nevnte beskyttede hydroksygruppene, f.eks. eventuelt substituert 1-fenyllaverealkoksy, eventuelt substituert fenyllaverealkoksykarbonyloksy eller trisubstituert silyloksy, og en fri aminogruppe R^foreligger foretrukket i beskyttet form.
Trinn 1. 1: Et tio-azetidinon med formel IV oppnås ved at
et 4-W-azetinon med formel V, hvor W betyr en nukleofug avgangsgruppe, behandles med en merkaptoforbindelse med formelen
eller et salt, f.eks. et alkalimetall-, som natrium- eller kaliumsalt derav, og om ønsket, overføres i en oppnåelig forbindelse med formel IV, hvor R^er laverealkyl som er substituert med hydroksy, hydroksy til beskyttet hydroksy.
Den nukleofuge avgangsgruppe W i et utgangsmateriale med formel V, er en med den nukleofile resten
R3-A-C(=Z')-S-
erstattbar rest. Slike grupper W er eksepelvis acyloksy-rester, sulfonylrester Ro-S02-, hvor Rq er en organisk rest, azido eller halogen. I en acyloksyrest W er acyl f.eks. resten av en organisk karboksylsyre, inkludert en optisk aktiv karboksylsyre, og betyr eksempelvis laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, evt. substituert benzoyl, f.eks. benzoyl eller 2,4-dinitrobenzoyl, fenyllaverealkanoyl f.eks. fenylacetyl, eller acylresten fra en av de ovenfor nevnte optisk aktive syrer. I en sulfonylrest RQ-S02- er
Rq eksempelvis laverealkyl som eventuelt er substituert med hydroksy, som metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, videre også tilsvarende substituert optisk aktiv laverealkyl, f.eks.
(2R)- eller ("S)-l-hydroksyprop-2-yl, metyl som er substituert med en optisk aktiv rest, som kamferyl, eller benzyl, eller eventuelt substituert fenyl, som fenyl, 4-bromfenyl eller 4-metylfenyl. En halogenrest W er f.eks. brom, jod eller spesielt klor. W er foretrukket metyl- eller 2-hyd-roksyetylsulfonyl, acetoksy eller klor.
Den nukleofile substitusjonen kan gjennomføres under nøy-trale eller svakt basiske betingelser i nærvær av vann og eventuelt et med vann blandbart organisk løsningsmiddel.
De basiske betingelsene kan eksempelvis innstilles ved tilsetning av en uorganisk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -hydrogenkarbonat. Som organisk løsnings-middel kan det f.eks. anvendes alkoholer som er blandbare med vann, f.eks. laverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner, f.eks. laverealkanoner, som aceton, amider, f.eks. laverealkankarboksylsyreamider, som dimetylformamid, acetonitril o.l. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur, men kan også gjennomføres ved forhøyet eller senket temperatur. Ved tilsetning av et salt av jodhydro-gensyren eller tiocyanosyren, f.eks. et alkalimetall-, som natriumsaltet, kan reaksjonen akselereres.
I reaksjonen kan det anvendes såvel (3S,4S)- som også (3S, 4R)-konfigurerte forbindelser med formel V eller blandinger derav. Den inngående gruppe R^-A-C(=Z')-S- dirigeres foretrukket av gruppen R^ i trans-stilling, uavhengig av om W står i cis- eller trans-stilling til gruppen R^. Selv
om trans-(3S,4R)-isomeren overveiende dannes, kan også av og til cis-isomerene isoleres. Oppdelingen av cis- og trans-isomerene foregår som ovenfor beskrevet ved hjelp av konvensjonelle metoder, spesielt ved kromatografi og/eller ved krystallisasjon.
Det etterfølgde ozonisering av en metyliden-gruppe Z' kan gjennomføres som angitt lenger nedenfor. Et oppnådd racemat med formel IV kan skilles i de optisk aktive forbindelsene .
Et azetidinon med formel V, hvor R, betyr acetoksymetyl,
er beskrevet i DE off.skrift hr. 2950898. Andre azetidino-ner med formel V kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved at en vinylester med formelen R^-CH=CH-W omsettes med klorsulfonylisocyanat og det oppnådde cykloadduktet omsettes med et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumsulfit. Ved denne syntese oppnås vanligvis blandinger av cis- og trans-isomerer, som kan oppdeles i de rene (3S)-isomerene, f.eks. ved kromatografi og/eller krystallisasjon eller destillasjon. Oppnådde racemiske (3S,4RS)-isomeren kan som ovenfor beskrevet oppdeles i de rene (3S,4R)-antipodene. De optisk aktive forbindelsene med formel V kan også fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt nedenfor i reaksjonsskjema II.
Trinn 1. 2:
En a-hydroksykarboksylsyreforbindelse med formel VI oppnås ved at en forbindelse med formel IV omsettes med en glyoksyl-syreforbindelse med formelen OHC-R^ eller et egnet derivat derav, som et hydrat, hemihydrat eller en halvacetal, f.eks. en halvacetal med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, og om ønsket, overføres i en oppnåelig forbindelse med formel VI, hvor R^er laverealkyl som er substituert med hydroksy, hydroksy overføres i beskyttet hydroksy.
Forbindelsen VI oppnås vanligvis som blanding av de to isomerene (med hensyn til grupperingen ^CH^OH) . Men de rene isomerene derav kan også isoleres.
Tilleiringen av glyoksylsyreesterforbindelsen til nitrogen-atomet i laktanringen, finner sted ved romtemperatur eller om nødvendig, under oppvarming, f.eks. til ca. 100°C, og dette i fravær av et egentlig kondensasjonsmiddel, og/eller uten dannelse av et salt. Ved anvendelse av hydratet av glyoksylsyreforbindelsen dannes det vann, som om nødvendig fjernes ved destillasjonen, f.eks. azeotropt, eller ved anvendelse av et egnet dehydratiseringsmiddel, som en mole-kylarsikt. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løs-ningsmiddel, som f.eks. dioksan, toluen eller dimetylformamid, eller løsningsmiddelblanding, om ønsket eller nødvendig i en inert gassatmosfære, som nitrogen.
Trinn 1. 3;
Forbindelser med formel VII, hvor Xq står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, spesielt for halogen eller organisk sulfonyloksy, fremstilles ved at den sekundære hydroksygruppen i en forbindelse med formel VI omdannes til en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, spesielt til halogen, f.eks. klor eller brom, eller til en organisk sulfonyloksygruppe, som laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller arensulfonyloksy, f.eks. benzen-eller 4-metylbenzensulfonyloksy.
I utgangsforbindelsene med formel VI står R, fortrinnsvis for laverealkyl som er substituert med en beskyttet hydroksygruppe .
Forbindelsene med formel VII kan oppnås i form av blandinger av isomerene (med hensyn til grupperingen ^CH^ X ) eller i form av rene isomerer.
Den ovenstående reaksjon gjennomføres ved behandling med et egnet forestringsmiddel, f.eks. med et tionylhalogenid, f.eks. -klorid, et fosforoksyhalogenid, spesielt -klorid,
et halogenfosfoniumhalogenid, som trifenylfosfoniumdibromid eller dijodid, eller et egnet organisk sulfonsyrehaloge-nid, som -klorid, fortrinnsvis i nærvær av et basisk middel, i første rekke et organisk, basisk middek, som et alifatisk tertiært amin, f.eks. trietylamin, diisopropylety lamin,
eller "polystyren-hiinigbase" eller en heterocyklisk base av pyridintypen, f.eks. pyridin eller collidin. Fortrinnsvis arbeides i nærvær av et egnet løsningsmiddel, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller en løsningsmiddelbland-ing, om nødvendig under avkjøling og/eller i en inertgass atmosfære, som nitrogen.
I en forbindelse med formel VII som kan oppnås på denne måten, kan en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe Xq på i og for seg kjent måte omdannes til en annen reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe. Således kan f.eks.
et kloratom ved behandling av den tilsvarende klorforbind-else med et egnet bromid- eller jodid-salt, som litiumbromid eller -jodid fortrinnsvis i nærvær av et egnet løsningsmid-del, som eter, utnyttes med et brom- hhv. jodatom.
Trinn 1. 4:
Utgangsmaterialet med formel II<1>oppnås ved at en forbindelse med formel VII, hvor Xq står for en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, behandles med en egnet fosfinforbindelse, som et trilaverealkylfosfin, f.eks. tri-n-butyl- fosfin, eller et triaryl-fosfin, f.eks. trifenylfosfin, eller med en egnet fosfit-forbindelse, som et tri-laverealkylf osf it , f.eks. trietylfosfit, eller et alkalimetall dilaverealkyifosfit, f.eks. -dietylfosfit.
Den ovenstående reaksjon foretas fortrinnsvis i nærvær av
et egnet inert løsningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. heksan, cykloheksan, benzen, toluen eller xylen, eller en eter, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran eller dietylenglykol-dimetyleter, eller en løsningsmiddelblanding. Avhengig av reaksjonsdyktigheten, arbeides under avkjøling eller ved forhøyet temperatur, f.eks. mellom -10 og +100°, fortrukket ved ca. 20-80°C, og/eller i en inertgass atmosfære, som nitrogen. For å forhindre oksydasjonsprosesser, kan det tilsettes katalytiske mengder av en antioksydant, f.eks. hydrokinon.
Ved anvendelse av en fosfinforbindelse arbeides det vanligvis i nærvær av et basisk middel, som en organisk base, f.eks. et amin, som trietylamin, diisopropyl-etyl-amin eller "polystyren-hunigbase", og ylid-utgangsmaterialet med formel II (hhv. II<1>), oppnås da direkte, som dannes fra det tilsvarende fosfoniumslatet.
En utgangsforbindelse med formel II', hvor X er en fosfonogruppe sammen med et katsion, fremstilles fortrinnsvis in situ, idet en oppnåelig forbindelse med formelen
hvor X' betyr en fosfonogruppe, behandles med et egnet basisk reagens, som en uorganisk base, f.eks. et alkalimetall-karbonat, som natrium- eller kaliumkarbonat.
Trinn 1. 4a:
En utgangsforbindelse med formel II<1>, hvor Z' står for okso, kan videre oppnås, ved at et merkaptid med formelen VIII, hvor M står for et metallkation, behandles med et acyleringsmiddel som innfører resten R^-A-C(=0)-.
I utgangsmaterialet med formel VIII er metallkationet M
+ 2 + eksempelvis et kation med formelen M , eller M /2, hvor M + spesielt ståo r for et sølkation og M 2 + f.eks. ståor for det toverdige kationet i et egnet overgangsmetall, f.eks. kobber, bly eller kvikksølv.
Et acyleringsmiddel som innfører resten R^-A-C^O)- er f.eks. syren R^-A-COOH eller et reaksjonsdyktig, funksjo-nelt derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. klorid eller bromid, azid eller anhydrid derav.
Acyleringen foregår-når den frie syren med formel R^-A-COOH, f.eks. i nærvær av et egnet vannuttrekkende middel, som et karbodiimid, f.eks. N,N '-dicykloheksylkarbodiimid, eller når det anvendes et syrederivat, i nærvær av et egnet syrebindende middel, som en tertiær alifatisk eller aromatisk base, f.eks. trietylamin, pyridin eller kinolin, i et inert løsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter, f.eks. dietyleter eller dioksan, ved romtemperatur eller under oppvarming eller avkjøl-ing, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -50 til ca. +60°C, spesielt ved ca. -30 til ca. +20°C.
Utgangsforbindelsene med formel VIII kan eksempelvis fremstilles ved at et azetidinon med formelen
ved omsetning med et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet, av en tiolaverealkankarboksylsyre, f.eks. tioeddiksyre, eller trifenylmetylmerkaptan overføres til en forbindelse med formelen hvor W betyr trifenylmetyltio eller laverealkanoyltio, f.eks. acetyltio, denne overføres analogt fremgangsmåtene som er beskrevet i reaksjonstrinnene 1.2, 1.3 og 1.4 til en forbindelse med formelen
og denne omsettes i nærvær av en base, f.eks. pyridin eller tri-n-butylamin, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dietyl-
eter eller metanol, med et salt med formel MA, hvor M har den ovenstående betydning, men spesielt står for et sølv-kation, og A er et vanlig anion, som begunstiger løselighe-ten av saltet MA i det valgte løsningsmiddel, f.eks. nitrat-, acetat- eller fluorid-anionet.
Ylidene med formel II<1>, hvor Z' er oksygen eller svovel,
kan anvendes direkte i ringslutningsreaksjonen for fremstilling av sluttproduktene med formel I. Men i forbindelser med formel II', hvor resten inneholder som substituent en beskyttet hydroksygruppe, f.eks. en hydrolytisk lett spaltbar beskyttet hydroksygruppe, som trisubstituert silyloksy, kan også hydroksy beskyttelsesgruppen først avspaltes og så anvendes i ringslutningsreaksjonen den oppnådde forbindelse med formel II', hvor R^er lavere alkyl som er substituert med hydroksy.
Trinn 1. 5:
En forbindelse med formel (III) oppnås, ved at et azetidinon med formelen (IV), hvor Z' betyr svovel, behandles med en forbindelse med formelen R^-COOH eller spesielt et reaksjonsdyktig derivat derav, som et syrehalogenid, f.eks. syreklo-ridet, ved en temperatur fra 20 til 80°C, foretrukket ved 40-60°C, i et inert løsningsmiddel, som et av de som er nevnt ved omsetningen av forbindelser med formel III til forbindelser med formel I. Ved anvendelse av et syrehalogenid arbeides fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel som et tertiært alifatisk amin, f.eks. trietylamin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller spesielt et alkalimetall-eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat eller kalsiumkarbonat.
I forbindelsene II', IV, VI og VII kan en eventuelt substituert metylidengruppe Z<1>overføres til oksogruppen Z ved ozonisering og påfølgende reduksjon av det dannede ozonidet, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet nedenfor i trinn 2.3.
Utgangsforbindelsene med formel V, hvor W er en sulfonylrest med formelen F^-SC^-, kan også fremstilles etter følg-ende reaksjonsskjema II.
Reaksjonsskjerna II.
I forbindelsene med formlene (XI) - (XIV) og (Va) står R-^ spesielt for laverealkyl som er substituert med en beskyttet hydroksygruppe.
Trinn 2. 1:
Forbindelser med formel (XII) kan fremstilles ved at en forbindelse med formelen (XI) epimeriseres.
Epimeriseringen foregår eksempelvis i nærvær av et basisk middel, som et amin, f.eks. et trilaverealkylamin, f.eks. trietylamin eller etyl-diisopropylamin, et tertiært amin, f.eks. N,N-dimetylanilin, et aromatisk amin, f.eks. pyridin, eller et bicyklisk amin, f.eks. 1,5-diazabicyklo/5,4,0/- undek-5-en • eller 1, 5-diazabicyklo/4 , 3 , C/non-5-en, eller et alkalimetall laverealkanolat, f.eks. natriummetanolat, natriumetanolat eller kalium-tert.-butanolat, i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, acetonitril eller dimetylformamid, evt. ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
I forbindelsene med formel (XII) som kan oppnås ifølge oppfinnelsen, kan en beskyttet hydroksygruppe som inneholdes i resten R, erstattes med en annen beskyttet hydroksygruppe, eksempelvis en hydrogenolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe med en solvolytisk spaltbar beskyttet hydroksygruppe. Hydroksy beskyttelsesgrupper er spesielt de ovenfor nevnte, hydrogenolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, eksempelvis som angitt, substituert 1-fenyllaverealkyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl, solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper eksempelvis som angitt trisubstituert silyl.
Omsetningen kan gjennomføres slik at den hydrogenolytisk avspaltbare hydroksybeskyttelsesgruppen fjernes først og en solvolytisk avspaltbar hydroksygruppe innføres i den oppnådde forbindelse med formel XII, hvor R^er laverealkyl som er substituert med hydroksy.
Avspaltningen av den hydrolytisk avspaltbare beskyttelsesgruppen foregår f.eks. med hydrogen eller en hydrogendonator, f.eks. cykloheksen eller cykloheksadien, i nærvær av en hydreringskatalysator, som en palladiumkatalysator, f.eks. palladium på kull, i et inert løsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, en eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, eller også i vann eller i blandinger derav, ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Avspaltningen kan også gjennomføres med et reduserende metall, som sink, eller en reduserende metallegering, f.eks. kobber-sink-legering, i nærvær av et proton-avgivende middel, som en organisk syre, f.eks. eddiksyre, eler også en lavere alkanol, f.eks. etanol.
Innføringen av den solvolytisk avspaltbare hydroksy beskyttelsesgruppen foregår eksempelvis med en forbindelse med formel FV<->X^, hvor R' betyr hydroksy beskyttelsesgruppen og X^f.eks. betyr en reaksjonsdyktig, forestret hydroksygruppe, eksempelvis halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzensulfonyl-oksy eller 4-toluensulfonyloksy.
Utgangsforbindelsene med formel (XI) er eksempelvis kjent fra DE off. skrift 3039504 og fra GB patentsøknad 2061930.
Trinn 2. 2:
En forbindelse med formelen (XIII) kan fremstilles ved at en penam-forbindelse med formelen (XII) behandles med et basisk middel og med et forestringsmiddel som innfører resten R .
o
Et egnet basisk middel er eksempelvis et av de basiske mid-ler som er nevnt under trinn 2.1, spesielt et av de nevnte bicykliske aminer, videre også et alkalimetallamid eller
-hydrid, f.eks. natriumamid eller natriumhydrid.
En rest RQer eksempelvis en av de organiske rester som er nevnt under trinnet 1.1, spesielt eventuelt substituert laverealkyl, f.eks. metyl, etyl eller 2-hydroksyetyl, eller benzyl.
Et forestringsmiddel som innfører resten Rq er f.eks. en forbindelse med formelen (R -X^), hvor X^ betyr reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, f.eks. halogen, som klor, brom eller jod, eller sulfonyloksy, som metansulfonyloksy, benzen-sulfonyloksy eller 4-toluensulfonyloksy. For innføring av en 2-hydroksyetylrest er også etylenoksyd egnet.
Omsetningen gjennomføres fortrinnsvis i to trinn, hvorved
i det første trinnet penam-forbindelsen med formelen (XII) behandles med minst ekvimolekylare mengder av det basiske midlet og et oppnåelig mellomprodukt med formelen
hvor angir den protonerte formen (kation) av det basiske midlet, fortrinnsvis omsettes med forestringsmidlet fra reaksjonsblandingen uten isolering. Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en eter, f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan,
i acetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyre triamid, eventuelt ved noe forhøyet eller senket temperatur, f.eks. ved ca. 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles penam-forbindelsen med formel (XII) in situ, ved at en forbindelse med formel (XI) som beskrevet under trinn 2.1 først behandles med katalytiske mengder av det basiske midlet, f.eks. 1,5-diazabicyklo/5,4,0/undec-5-en, og så omsettes med minst ekvimolare mengder av det samme basiske middel og videre med forestringsmidlet til forbindelsene med formel (XIII).
Trinn 2. 3:
Et oksalyl-azetidinon med formelen (XIV) kan fremstilles ved at en forbindelse med formelen (XIV) ozoniseres, og det dannede ozonidet spaltes reduktivt til okso-forbindelsen .
Ozoniseringen gjennomføres vanligvis med en ozon-oksygen-blanding i et inert løsningsmiddel, som en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, et lavere alkanon, f.eks. aceton, et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. et halo-genlaverealkan, som metylenklorid eller tetraklorkarbon, eller i en løsningsmiddelblanding, inkludert en vandig blanding, fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved temperaturer fra ca. -80 til ca. 0°C.
Et ozonid som oppnås som mellomprodukt, avspaltes reduktivt til en forbindelse med formel XIV, vanligvis uten å isoleres, hvorved det anvendes katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. hydrogen i nærvær av en tungmetallhydreringskatalysator,
som en nikkel-, videre palladiumkatalysator, fortrinnsvis på et egnet bærermateriale, som kalsiumkarbonat eller kull, eller kjemiske reduksjonsmidler, som erduserende tungme-taller, inkludert tungmetall-legeringer eller -amalgamer, f.eks. sink, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller en alkohol, f.eks. laverealkanol, reduserende uorganiske salter, som alkalimetalljodider, f.eks. natriumjodid, eller alkalimetallhydrogensulfiter, f.eks. natriumhydrogensulfit, i nærvær av en hydrogendonator, som en syre, f.eks. eddiksyre, eller vann, eller reduserende organiske forbindelser, som maursyre. Som reduksjonsmidler kan det også anvendes forbindelser, som lett kan omdannes til de tilsvarende epoksydforbindelser eller oksyder, hvorved epoksyddannelsen kan foregå på grunn av en C, C-dobbeltbinding og oksyddannelsen på grunn av et til-stedeværende oksyd-dannende hetero-, som svovel-, fosfor-eller nitrogenatom. Slike forbindelser er f.eks. egnet substituerte etenforbindelser (som i reaksjonen omdannes til etylenoksydforbindelser), som tetracyanetylen, eller spesielt egnede sulfidforbindelser, (som i reaksjonen omdan-
nes til sulfoksydforbindelser), som dilaverealkylsulfider,
i første rekke dimetylsulfid, egnede organiske fosfor - forbindelser som et fosfin (som i reaksjonen omdannes til et fosfinoksyd) som eventuelt er substituert med fenyl og/eller laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, som trilaverealkyl-fosfiner, f.eks. tri-n-butyl-fosfin, eller trifenylfosfin, videre trilaverealkylfosfiter (som i reaksjonen omdannes til fosforsyre trilaverealkyl-estere), vanligvis i form av tilsvarende alkohol addukt-forbindelser, som trimetylfosfit, eller fosforsyrling-tri-amider, som eventuelt inneholder laverealkyl som substituenter, som heksalaverealkyl-fosforsyrling triamid, f.eks. heksametylfosforsyrling triamid, det sistnevnte fortrinnsvis i form av et metanoladdukt, videre egnede nitrogenbaser (som i reaksjonen omdannes til de tilsvarde N-oksyder),
som heterocykliske nitrogenbaser av aromatisk karakter, f.eks. baser av pyridintypen og spesielt pyridin selv. Spaltingen av det vanligvis ikke-isolerte ozonidet foregår normalt under de betingelser som anvendes for deres fremstilling, dvs. i nærvær av et egnet løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, såvel som under avkjøling eller lett oppvarming, hvorved det fortrinnsvis arbeides ved temperaturer fra ca. -10 til ca. +25°C og reaksjonen vanligvis avsluttes ved romtemperatur.
Trinn 2. 4:
Et azetidinon med formel (Va) kan fremstilles ved at et oksaly1-azetidinon med formel (XIV) solvolyseres.
Solvolysen kan gjennomføres som hydrolyse, som alkoholyse eller også som hydrazinolyse. Hydrolysen gjennomføres med vann, eventuelt i et løsningsmiddel som er blandbart med vann. Alkoholysen gjennomføres vanligvis med en laverealkanol, f.eks. metanol eller etanol, fortrinnsvis i nærvær av vann og et organisk løsningsmiddel, som en laverealkankarboksylsyre-laverealkylester, f.eks. eddiksyreetylester, fortrinnsvis ved romtemperatur, om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 80°C. Hydrazinolysen gjennomføres på konvensjonell måte med et substituert hydrazin, f.eks. med fenyl- eller et nitrofenylhydrazin, som 2-nitrofenylhydrazin, 4-nitrofenylhydrazin eller 2,4-dinitrofenylhydrazin, som foretrukket anvendes i ca. ekvimolare mengder, i et organisk løs-ningsmiddel, som en eter, f.eks. dietyleter, et aromatisk hydrokarbon, som benzen, et halogenert hydrokarbon, som metylenklorid eller klorbenzen, en ester som etylacetat o.l., ved temperaturer mellom ca. romstemperatur og ca. 6 5°C.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten startes med en forbindelse med formel (XIII), som ozoniseres som angitt og så spaltes reduktivt til oksalyl-azetidinon med formelen (XIV), som uten isolering fra reaksjonsblandingen omsettes videre til azetidinon med formelen (Va).
Ved ozonolysen oppstår eventuelt små mengder syre, som kan bevirke avspaltningen av en solvolytisk lett avspaltbar hydroksy beskyttelsesgruppe i resten R^, f.eks. en trisubstituert silyl-rest. Den derved oppståtte forbindelse med formelen
hvor R| betyr laverealkyl som er substituert med hydroksy, kan eksempelvis kromatografisk, fraskilles fra beskyttet azetidinon (Va) og ved fornyet omsetning med midlet med formeen R'-X3som innfører hydroksybeskyttelsesgruppen R<1>, overføres til azetidinonet med formelen (Va).
I forbindelsene med formlene (II), (II'), (III), (VI), (VII) og (XII) til (XIV), kan en beskyttet karboksylgruppe R^ ifølge i og for seg kjente metoder, overføres til en annen beskyttet karboksylgruppe R.!,, hvorved i betraktning av de ytterligere funksjonelle gruppene som eventuelt kan inneholdes i disse forbindelsene, kan de samme metodene komme til anvendelse, som er angitt for omdannelse av disse substituentene i forbindelsene med formel (I).
Oppfinnelsen gjelder likeledes nye utgangsprodukter såvel som de mellomprodukter som oppnås ifølge oppfinnelsen, som de med formlene (II) til (VIII), (inkl. II', Ila, Va og Vb) såvel som de .angitte fremgangsmåter for fremstilling
av dem.
Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reaksjonsbetingelsene velges slik, at de forbindelser oppnås som i det foran stående er oppført som spesielt foretrukne.
Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper eller kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Forbindelser med formel I, hvor R^betyr hydroksylaverealkyl, R^ betyr karboksyl eller en forestret karboksylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser, og R^er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino eller substituert metylenamino, og farmakologisk godtagbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, har antimaterielle virkninger. Eksempelvis er de virksomme in vitro mot gram-positive og gram-negative kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis og Neisseria genorrhoeae, mot enterobakterier, f.eks. Escherichia coli, Proteus mirabilis og Klebsiella pneumoniae, mot Haemophilus influenzae, Pseudomonas aerugi-nosa og anaerobier, f.eks. Bacteroides sp., og Clostridium sp., i minimale konsentrasjoner fra ca. 0,02 til ca. 64 ug/ml. In vivo, ved systemisk infeksjon hos mus, f.eks.
med Staphylococcus aureus, Escherichia coli eller Strepto-
coccus pyogenes, ble det ved subkutan eller oral applika-sjon funnet EDj. Q-verdier på va. 0,3 til 100 mg/kg.
De nye forbindelsene kan derfor som oralt eller parenteralt appliserbare anti-bakterielle antibiotika, f.eks. i form av tilsvarende farmasøytiske preparater, finne anvendelse til behandling av infeksjoner.
Forbindelser med formel I, hvor minst en av de tilstede-værende funksjonelle gruppene foreligger i beskyttet form, hvorved en beskyttet karboksylgruppe er forskjellig fra en fysiologisk spaltbar, forestret karboksylgruppe, kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av de ovenfor nevnte farmakologisk virksomme forbindelsene med formel I.
De farmakologisk anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av den aktive substansen sammen med eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flyt-ende, farmasøytisk godtagbare bærestoffer, som egner seg til oral eller til parenteral, dvs. intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal tilførsel.
For oral tilførsel anvendes tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder det aktive stoffet sammen med fortynningsmid-ler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiesel-jord, kalk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminium-silikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrot-stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, og/eller oppbrusningsbland-inger eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer
eller søtningsmidler.
Til parenteral tilførsel egner seg i første rekke infusjons-løsninger, fortrinnsvis isotoniske, vandige løsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. kan fremstilles før bru-ken fra lyofiliserte preparater, som inneholder det aktive stoffet alene eller sammen med et bærermateriale, f.eks. mannitol. Slike preparater kan steriliseres og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fornetnings- og/eller emulgeringsmidler, løselighetformid-lere, salter for regulering av det ostmotiske trykket og/ eller buffere.
Foreliggende farmasøytiske preparater som, om ønsket, kan inneholde andre farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blandings-, løsnings- eller lyofiliseringsfrem-gangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1 til 100%, spesielt fra ca. 1 til ca. 50%, lyofilisat opp til 100% av det aktive stoffet.
Avhengig av arten av infeksjonen og tilstanden til den infi-serte organisme, anvendes daglige doser fra 125 mg til ca. 5 g for behandling av varmblodige (mennesker og dyr) av ca. 70 kg vekt.
Følgende eksempler tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturen angis i °C.
I eksemplene anvendes følgende forkortelser:
DC: Tynnsjiktskromatogram,
IR: Innfrarødt spektrum,
UV: Ultrafiolett spektrum,
NMR: Kjerneresonans spektrum,
DBU: 1,5-diazabicyklo/5,4,O/undec-5-en,
THF: Tetrahydrofuran,
DMF: Dimetylformamid.
Eksperimentell del.
Eksempel 1.
(5R,6S)-2-/T2R,S)-2-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-prop-l-yl/-6-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre- p- nitrobenzylester..
En løsning av 6,27 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl )-4-/(3R,S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-butyroyltio/-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforanyliden eddiksyre-p-nitrqbenzylester i 1 liter toluen omrøres under argon atmosfære i 12 timer ved tilbakeløpstemperatur. Så avdampes løsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 9:1). DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1); Rf = 0,56; IR (CH2C12): 3430; 1780; 1715; 1510; 1340; 1310 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a. ( 3R, S)- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- smørsyre.
Til en løsning av (3R,S)-3-aminosmørsyre (20,6 g) i 41 ml vann og 90 ml 5 N NaOH-løsning tilsettes ved 0°C fast klormaursyre-4-nitrobenzylester (47,4 g) og den beige farg-ede suspensjonen etterrøres i 16 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av det uløselige ved filtrering, fortynnes filtratet med 1000 ml vann og vaskes 2 ganger med CH2C12. Den vandige fasen stilles på pH 2 med HC1 4 N og ekstraheres to gnger med CH2C12. De forenede organiske ekstrakter vaskes 1 gang med saltvann, tørkes over MgSO^og inndampes til de hvite krystallene av tittelforbindelsen. IR i CH2C<1>2: 3425; 1710; 1500; 1335 cm"<1>.
b. ( 3R, S)- 3-( 4- nitroenzyloksykarbonylamino)- tiosmørsyre.
(3R,S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-smørsyre (14,1
g) suspenderes i metylenklorid (250 ml) og oppløses etter avkjøling til -10°C ved tilsetning av 15,33 ml trietylamin.
Ved samme temperatur tilsettes en løsning av klormaursyre- isobutylester (7,19 ml) i 50 ml metylenklorid og etterrøres ved -10° i 1 time. Så innledes F^S i 2 timer. Etter fjerning av overskudd E^S med nitrogen tilsettes reaksjonsblandingen 2 N F^SO^og rystes godt. Den organiske fasen fraskilles og ekstraheres 1 gang med 400 ml 1,5% NaHCO^-løsning. Den vandige fasen surgjøres med 2 N F^SO^, ekstraheres 2 gnager med CF^C^ og disse ektrakter tørkes deretter over MgSO^. Etter inndamping av den filtrerte organiske løsningen, oppnås tittelforbindelsen som gulaktig olje. IR (CH2C12): 3430; 2580; 1715; 1500, 1345 cm"<1>. c. ( 3S, R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ T3R, S)-3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- butyroyltioZ- azetidin-2- on.
8,22 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metyl-sulfonylazetidin-2-on og 11,7 g (3R,S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino ) -smørsyre oppløses i 180 ml CF^C^. Den gul-aktige løsningen tilsettes først 180 ml vann, og så 42 ml 1 N NaOH. Den kraftig omrørte emulsjonen omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur. Den organisek fasen skilles så
1 en skilletrakt og den vandige fasen ekstraheres ennå
2 ganger med CF^C^. De forenede organisek ekstrakter vaskes med en mettet, vandig MaHCO^-løsning og så med saltvann, tørkes over MgSO^og inndampes. Det oppnådde råproduktet renses ved kromatografi på silikagel med toluen/ etylacetat 9:1. DC (silikagel, etylacetat); Rf = 0,65;
IR (CH2C12): 3420; 1765; 1710; 1680; 1500; 1340 cm"<1>.
Utgangsmaterialet (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on kan fremstilles som følger: ca. ( 3S, 5R, 6R)- 2, 2- dimety1- 6-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl ) - penam- 3- karboksylsyrernetylester- 1, 1- dioksyd.
En løsning av 23,6 g (85 ramol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-hydroksymetyl-penam-3-karboksylsyrernetylester-1,1-dioksyd i 50 ml dimetylformamid omrøres med 25,5 g (170 mmol) tert.-butyl-dimetylklorsilan og 11,5 g (170 mmol) imidazol ved romtemperatur i 45 minutter. Så avdestilleres løsnings-midlet i høyvakuum og rsten opptas i etylacetat. Løsningen vaskes med lN-svovelsyre og så med vann, og de vandige løs-ningene ekstraheres 2 ganger med etylacetat. Den organiske fasen tørkes med natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Produktet utfeller som krystallin masse.
CD silikage, toluen/etylacetat (4:1): Rf = 0,56.
IR (CH2C12) 3,4; 5,57; 5,65 um.
cb . 2-/-T- 3S, 4R) - 3- ( tert. - butyl- dimetylsilyloksymetyl) - 4-metylsulfonyl- 2- oksazetidin- l- yl/- 3- metyl- 2- butensyremetyl-ester.
En løsning av 202 g (0,51 mol) (3R,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-penam-3-karboksylsyre-metylester-1,1-dioksyd i 800 ml tetrahydrofuran tilsettes 9 ml DBU og omrøres i 5 minutter ved romtemperatur. Så tilsettes ytterligere 95 ml DBU og det omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes under avkjøling 42,3 ml (0,68 mol) metyljodid. Etter 3 timers reaksjons-varighet, frafiltreres utkrystallisert DBU-hydrojodid og filtratet inndampes. Resten opptas i etylacetat og løs-ningen vaskes med 1 N svovelsyre, vann og natriumhydrogen-karbonatløsning. De vandige faser ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og løsningen inndampes til en tykk olje.
DC /silikagel, toluen/etylacetat (4:12?: Rf = 0,42.
IR (CH2C12) 5,63; 5,81; 6,17^im. cc. ( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on og ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metyl-sulf onyl- aze ti din- 2 - on .
En løsning av 25 g (61,7 mmol) 2-/I3S,4R)-3-(tert.-buty1-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-2-okso-azetidin-1-yl/-3-metyl-2-butensyremetylester i 400 ml metylenklorid behandles ved -10° med en ozon/oksygenblanding. Utgangsmaterialet forsvinning kontrolleres tynnsjiktskromatogra- fisk. Etter avslutning av reaksjonen tilsettes 30 ml dimetylsulfid og det vidererøres i 3 timer ved romtemperatur. Løsningen inndampes og resten opptas i en blanding av 160 ml metanol, 24 ml etylacetat og 3 ml vann, og oppvarmes 40 minutter ved 70°. Løsningsmidlet avtrekkes deretter og resten avtrekkes 2 ganger med toluen. Den krystalliser-ende oljen opptas i metylenklorid og krystallene, bestående av (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on, isoleres ved filtrering. Filtratet inndampes og (3S,4R)-3- (tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on oppnås i ren form ved kromatografi på silikagel med toluen/etylacetat (3:1):
( 3S, 4R)- 3- hydroksymetyl- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on:
CD, silikagel, toluen/etylacetat (1:1); Rf = 0,36;
IR (CH2C12) 2,96; 3,54; 5,65^m.
( 3S, 4R)- 3-( tert. butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- metylsulfonyl- azetidin- 2- on: DC; silikagel, toluen/etylacetat (1:1)
Rf = 0,06.
En løsning av 14,6 g (81,5 mmol) (3S,4R)-3-hydroksymetyl-4- metylsulfonyl-azetidin-2-on i 40 ml dimetylformamid tilsettes 24 g (183 mmol) tert.-butyldimetylklorsilan og 11
g (163 mmol) imidazol i løpet av 4 5 minutter ved romtemperatur. Så avtrekkes løsningsmidlet i høyvakuum og resten opptas i etylacetat. Den organiske fasen vaskes i rekke-følge med 1 N-svovelsyre, vann og natriumbikarbonatløsning. De vandige fasene ekstraheres 2 ganger med etylacetat.
De forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Den krystallinske resten er rent (3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl ) -4-metylsulfonyl-azetidin-2-on.
d. 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/"
( 3R, S)- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- butyroyltiq/- 2-okso- azetidin- l- yl7"- 2- hydroksyeddiksyre- p- nitrobenzylester.
En blanding av 10,23 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/73R,S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-butyroyltio/-azetidin-2-on og 10,21 g glyoksylsyre-p-nitrobenzylester-etylhemiacetal i 170 ml toluen og 10 ml abs.
DMF tilsettes 80 g molekylsikt (4A) og omrøres i 16 timer ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 50°. Blandingen filtreres og filterresten ettervaskes med toluen. Inndamping av filtratet og tørking i høyvakuum ved 50° gir produktet som gul olje. DC (silikagel, etylacetat): Rf = 0,67;
IR (CH2C12): 3430; 1765; 1730; 1690; 1505; 1340 cm"<1>.
e. 2-/ l3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 13R, S)- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- butyroyltio/- 2- okso-azetidin- l- yl7~ 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- p- nitrobenzylester .
Til en løsning av 13,7 g ( 2-/(~3S, 4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/(3R,S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-butyroylti<q>/-2-okso-azetidin-1-yl/-2-hydroksyeddiksyre-p-nitrobenzylester i 250 ml abs. tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved 0° etter hverandre 2,03 ml tionylklorid og 2,3-ml pyridin. Den hvite suspensjonen omrøres ennå
o
ved 0 i 30 minutter og filtreres. Etter inndamping opplø-ses det oppnådde gule skummet i 100 ml dioksan og tilsettes 3,1 ml 2,6-dimetylpyridin og 6,98 g trifenylfosfin. Etter 17 timers omrøring ved 40°, fraskilles faststoffene
og filtratet inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen-etylacetat 9:1).
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1); Rf = 0,36; IR (CH2C12): 3430; 1745; 1715; 1615; 1510; 1430 cm"<1>.
Eksempel 2.
( 5R, 6S)- 2-/ T2R, S)- 2-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- prop-l- yl_/- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- p- nitrobenzylester.
En løsning av 3,14 g (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino )-prop-l-yl7-6-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzylester i 50 ml abs. THF tilsettes i rekkefølge 1,83 ml eddiksyre og 80
ml av en 0,1 N tetrabutylammoniumfluoridløsning i THF.
Etter 4,5 timers omrøring fortynnes med 1,4 1 CH2CI2og vaskes med 200 ml av en mettet NaHCO^i H20 løsning. Den organiske fasen vaskes så med saltvann, tørkes over magne-siumsulfat og inndampes etter avfiltrering. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: fra toluen/etylacetat 1:1 til absolutt etylacetat). DC (silikagel, etylacetat): Rf ? 0,46; IR (CH2C12: 3600, 3430, 1780, 1715; 1515; 1340 cm"<1>.
Eksemepl 3.
( 5R, 6S)- 2-/ T2- R, S)- 2- aminoprop- l- yl7- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre.
229 mg (5R,6S)-2-/(2R,S)-2-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-prop-l-yl7-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzylester i 30 ml etylacetat, 12 ml THF og 24 ml vann tilsettes Om,15 g Pd/C (10%) og hydreres ved romtemperatur og normaltrykk i 2 timer. Katalysatoren avfiltreres og reaksjonsblandingen tilsettes ytterligere 0,1 g Pd/C (10%)
og så 4 ml 0,1 N HC1 og hydreres videre i 1 time. Katalysatoren avfiltreres, den vandige fasen fraskilles og den organiske fasen ekstraheres igjen med vann. De forenede vandige ekstraktene tilsettes 1 ekvivalent NaHCO^og baskes med etylacetat. Deretter lyofiliseres den vandige fasen.
DC (Reversed Phase Opti-UPC12) i vann: Rf = 0,13; UV (fosfatbuffer pH 7,4); xmaks= 304 nm.
Eksempel 4.
( 5R, 6S)- 2-/ 2- metyl- 2-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- prop-l- yl/- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksyl syre- p- nitrobenzylester.
Analogt med eksmpei 1 overføres 1,51 g 2-/f3S,4R)-2-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/3-metyl-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino) -butyroyltio/-2-okso-azetin-l-yl/-2-trifenylfosforalyideneddiksyre-p-nitrobenzylester i 250
ml toluen etter 46 timers omrøring ved tilbakeløpstempera-tur til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylacetat
J:l); Rf = 0,6; IR (CH-C1,): 3430; 1775, 1710, 1510, 1340;
-1
1300 cm
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a. 3- metyl- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- smøresyre. Analogt med eksempel la omsettes 7,79 g 3-metyl-3-amino-smørsyre til tittelforbindelsen. IR i CH2C12: 3430, 1710, 1500, 1340 cm<-1>. b. 3- metyl- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- tiosmørsyre. Analogt med eksempel lb overføres 9,5 g 3-metyl-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino ) -smøsyre til tittelforbindelsen. "IR (CH2C12): 3420; 2570; 1710; 1490; 1340 cm"<1>. c. ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl- 4-/ 3- metyl-3- ( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino) - butyroyltiq/"- azetidin-2- on. Analogt med eksempel lc overføres 5,98 g 3-metyl-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino ) -tiosmørsyre og 3,75 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen-etylacetat 1:1): Rf = 0,44; IR (CH2C12): 3400; 1765; 1715; 1675; 1490; 1335 cm"<1>. d. 2-/ T3S- 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl(- 4-/ 3-metyl- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- butyroyltiq/- 2-okso- azetidin- l- yl7- 2- hydroksyeddiksyre- p- nitrobenzylester. Analogt med eksempel ld overføres 3,75 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-2-/3-mety1-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino ) -butyroyltiq/-azeitidin-2-on og 3,57 g gly-oksysyre-p-nitrobenzylester-etylhemiacetal til titelforbindelsen. DC (silikagel, toluen-etylacetat). Rf ? 0,43 og 0,36; IR: (CH^Cl^): 3420, 1760, 1735; 1710; 1680; 1505;
-1
1335 cm
e. 2-/ T3S- 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 3-metyl - ( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino) - butyroyltio/"- 2-
okso- azetidin- l- yl7- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- p-nitrobenzylester.
Analogt med eksempel le omsettes 2,32 g 2-/(3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ 3-mety1-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino) -butyroyltio/-2-okso-azetidin-l-yl/-2-hydroksyeddiksyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1).
Rf = 0,47; IR (CH2C1); 3420, 1740; 1730; 1675; 1610; 1600; 1500; 1335 cm"<1>.
Eksempel 5: ( 5R, 6S)- 2-/ 2- metyl- 2-( nigrobenzyloksykarbonylamino)- prop-1- yl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- p- nitrobenzylester.
Analogt med eksempel 2 omsettes 2,29 g (5R,6S)-2-/2-metyl-2- (4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-prop-l-yl/-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl )-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindélsen.
DC (silikagel, toluen/etylacetat): Rf = 0,23. IR (Ct^Cl^): -1
3600; 3430; 1780; 1710; 1510; 1345 cm .
Eksempel 6.
( 5R, 6S)- 2-( 2- amino- metyl- prop- l- yl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre.
Analogt med eksempel 3 omsettes 0,7 g (5R,6S)-2-/2-metyl-2-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-prop-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzyiester til tittelforbindelsen. DC (Reversed Phase Opti UPC.^) i vann: Rf
0,15. UV (fosfatbuffer pH 7,4); maks = 307 nm.
Eksempel 7.
( 5R, 6S)- 2-/( 3R, S)- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- but-l- yl/- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3-karboksylsyre- p- nitrobenzylester.
Analogt med eksempel 1 overføres 2,3 g 2-/( 3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/T4R,S)-4-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino )-valeroyltiq7-2-okso-azetidin-l-yl/-2-tri- Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: a. ( 4R, S)- 4-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- valeriansyre. Analogt med eksempel la omsettes 9,5 g 4-aminovalteriansyre til titelforbindelsen. NMR (DMSO-dg): s = 12,0 (br: 1H),
8,3 (m; 2H), 7,7 (m; 2H), 7,25 (br; 1H), 5,2 (s; 2H), 3,6
(m; 1H), 2,25 (t; 2H), 1,7 (mM 2H), 1,1 ppm 8d; 3H).
b. ( 4R, S)- 4-( 4- nitrobenyloksykarbonylamino)- tiovaleriansyre Analogt med eksempel lb overføres 15 g (4R,S)-4-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino ) -valeriansyre til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 3430; 2570; 1715; 1505; 1345 cm"<1>. c. ( 3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/( 4R, S)- 4-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino) - valeroyltiq/- azetidin- 2- on.
Analogt med eksempel 1 overføres 11,4 g (4R,S)-4-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino ) -tiovaleriansyre og 8,31 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/ etylacetat 1:1), Rf = 0,14.
d. 2 -/ 1 3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymety1)- 4-/ T4R, S)- 4-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- valeroyltiq/- 2- okso-azetidin- l- yl/-- 2- hydroksyeddiksyre- p- nitrobenzylester. Analogt med eksempel ld overføres 11,18 g (3S,4R)-3-tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/T4R,S)-4-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-valeroylti<q>/-azetidin-2-on og 8,14 g glyoksyl-syre-p-nitrobenzylester-etylenhemiacetal til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1); Rf = 0,25
og 0,28.
e. 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 4-/ T4R, S ) - 4- ( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino ) - avleroyltio/'- 2- okso-azetidin- l- yl/"- 2 - trif enylf osf orany lideneddiksyre- p- nitrobenzylester .
Analogt med eksempel 1 e omsettes 5,2 g 2-/T3s,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/T4R,S)-4-(4-nitrobenzyloksy karbonylamino)-valeroyltiq/-2-okso-azetidin-l-yl/-2-hydroksyeddiksyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,32.
Eksempel 8.
( 5R, 6S)- 2-/_( 3R, S)- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino) - but-1- yl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- p- nitrobenzylester.
Analogt med eksempel 2 omsettes 1,34 g (5R,6S)-2-/(3R,S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-but-l-yl/-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl )-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindelsen. IR (CH2C12): 3600; 3420;
1780; 1715; 1510; 1340 cm"<1>.
Eksempel 9.
( 5R, 6S) - 2-/ T3R, S ) - 3- amino- but- l- yl_/~- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
Analogt med eksempel 3 omsettes 0,82 g (5R,6S)-2-/J3R,S)-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-but-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindelsen. UV (fosfat-buffer pH 7,4): X maks = 205 nm-
Eksempel 10.
( 5R, 6S)- 2-/ T2R, S)- l-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- prop-2- yl/- 6-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3-karboksylsyre- p- nitrobenzylester.
Analogt med eksempel 1 overføres 1,13 g 2-/T3S,R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-/(2R,S)-2-mety1-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino )-propionyltio/-2-okso-azetidin-l-yl/-2-fosforanylideneddiksyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1), Rf = 0,4.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger.
a. ( 2R, S)- 2- metyl- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)-propionsyre.
Analogt med eksempel ia omsettes 5,69 g (2R,S)-3-amino-2-metyl-propionsyre til tittelf robindelsen. IR (Cr^C^): 3450; 1720; 1510; 1345 cm"<1>.
b. ( 2R, S)- 2- metyl- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- tio-propionsyre.
Analogt med eksempel lb omsettes 10,4 g (2R,S)-2-metyl-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-propionsyre til tittelforbindelsen. IR (CH^Cl?): 4440; 2570; 1715; 1690; 1510; 1345
-1
cm
c. ( 3R, S)- 3-( tert.- buty1- dimetylsilyloksymety1- 4-/ T2R, S)-2- metyl- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- propionyltiq/"-azetidin- 2- on. Analogt med eksempel lc overføres 9,27 g (2R,S)-2-metyl-3- (4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-tiopropionsyre og 6,07 g (3R,S)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-metylsulfonyl-azetidin-2-on til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,34; IR (CFUC1.,): 3440; 3400; -1 1765; 1710; 1675; 1500; 1335 cm . d. 2-/ J3 S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ T2R, S)- 2- mety1- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- propio-nyltio/- 2- okso- azetidin- l- yl7- 2- hydroksyeddiksyre- p- nitrobenzylester.
Analogt med eksempel ld overføres 0,98 g (3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/f2R,S)-2-mety1-3-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino) -propionyltiq/-azetidin-2-on til tittelforbindelsen. DC (silikagal, toluen/etylacetat 1:1); Rf = 0,5; IR (CH9C10): 3510; 3420; 1765; 1740; 1715; 1690
-11
cm
e. 2-/ J3 S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4-/ J2R , S)- 2- mety1- 3-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- propio-nyltio/- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- fosforanyliden- eddiksyre-p- nitrobenzylester.
Analogt med eksempel le overføres 2,6 g 2-/T-3S,4R)-3-
(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-/(2R,S)-2-metyl-3-(4-ni tr obenzy lok sy karbonyl amino) -propionyltio_/-2-okso-azetidin-1- yl/-2-hydroksyeddiksyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylaceatt 1:1); Rf = 0,36; IR (CH2C12): 3440; 1775; 1715; 1675; 1615; 1600 cm".
Eksempel 11.
( 5R, 6A)- 2-/( 2R, S)- 1-( 4- nitrobenzyloksykarbonylamino)- prop-2- yl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre- p- nitrobenzylester.
Analogt med eksempel 2 overføres 0,28 g (5R;6S)-2-/T2R;S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-prop-2-yl/-6-tert.-butyldimetylsilyloksymetyl )-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzy1-ester til tittelforbindelsen. DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1); Rf = 0,18; IR (CFUC1.,): 3440; 1775; 1715; 1510;
-1
1340 cm .
Eksempel 12.
( 5R, 6S)- 2-/ T2- R, S)- l- aminoprop- 2- yl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
Analogt med eksempel 3 overføres 750 mg (4R,6S)-2-/(2R,S)-1-(4-nitrobenzyloksykarbonylamino)-prop-2-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-p-nitrobenzylester til tittelforbindelsen. UV (fosfat-buffer pH 7'4) : x maks = 301nm.
Eksempel 13.
Natriumsaltet av ( 5R, 6S)- 2-/ T2R, S)- 2-( 1- etoksykarbonyl-prop- l- en- 2- ylamino)- prop- l- yl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
0,139 ml (1,1 mmol) aceteddiksyreetylester tilsettes til en suspensjon av 0,257 mg (1 mmol) 5R,6S)-2-/T2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,15 ml 2N-natronlut i 3 ml isopropanol og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Ved tilsetning av dietyleter utfelles produktet. IR-spektrum (Nujol): absorbsjonsbåndet ved 3330; 1791; 1739 cm_r
Eksempel 14.
( 5R, 6S)- 2-/ 72R, S)- l- allyloksykarbonylamino- prop- 2- yl/- 6-( tert. butyldimetylsilyloksymetyl)- 2- penem- 3- karboksylsyre allylester.
En oppløsning av 0,9 g 2-/T3S,4R)-2-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl )-4-/T2R,S)-2-metyl-3-allyloksykarbonylamino-propionyltiq/"-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trif enylf osf or anyliden-eddiksyre-allylester i 150 ml abs. toluen omrøres under argonatmosfære i 24 timer ved tilbakeløpstemperatur. Så inndampes løsningsmidlet og råproduktet renses ved kromatografi på silikatel. (Elueringsmiddel toluen-etylacetat 9:1). IR (CH2CL2): 3440, 1780, 1710 cm"<1>.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a. ( 3S, 4R)- 2-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- azetidin- 2- on.
12,5 g trifenylmetylmerkaptan suspenderes i 70 ml metanol ved 0°, og tilsettes i løpet av 10 minutter porsjonsvis totalt 2,2 g av en 50%-ig natriumhydrid-suspensjon i olje. Deretter tildryppes en emulsjon av 11,1 g 3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl ) -4-metylsulf onyl-azetidin-2-on i 70
ml aceton og 70 ml vann i løpet av 30 minutter. Etter 30 minutters omrøring ved 0° og 1 time ved romtemperatur, inndampes reaksjonsblandingen på en rotasjonsfordamper, tilsettes metylenklorid og den vandige fasen fraskilles.
Den organiske løsningen vaskes med saltvann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping renses den rå tittelforbindelsen ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 19:1). DC (toluen-etylacetat 19:1):
Rf = 0,64, IR (metylenklorid); 3390, 1760, 1117, 835 cm".
b. 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl7- 2- hydroksyeddiksyre-allylester.
8,4 g (3S,4R)-3-(tert.butyldimetylsilyloksymetyl)-4-tri-fenyl-metyltio-azetidin-2-on og 8,23 g (glyoksylsyreallyl-ester-etylhemiacetal i 170 ml abs. toluen tilsettes 27 g
molekylsikt (2Å) og omrøres i 10 timer ved 55°C. Etter avfiltrering og inndamping på en rotasjonsfordamper under forminsket trykk, renses råproduktet ved kromatografi på silikagel. (Elueringsmiddel toluen/etylacetat 95:5).
DC (silikagel, toluen/etylacetat 10:1): Rf = 0,37 og 0,27; IR (CH2CH2): 3520, 1760, 1745 cm"<1>. c. 2-/ T3S, 4R)- 3-( tert.- butyl- dimetylsilyloksymetyl)- 4- trifenylmetyltio- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- trifenylfosforanylideneddiksyre- allylester. Til en løsning av 604 mg 2-/C3S,4R)-3-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl )-4-trifenyImetyltio-2-okso-azetidin-l-yl/- 2-hydroksyeddiksyre-allylester i 5 ml tetrahydrofuran tilsettes under omrøring ved -15° i rekkefølge 80 31 tionylklorid og 88 ul pyridin i løpet av 5 minutter. Den hvite suspensjonen etterrøres i 1 time ved -10° og filtreres over "Hyflo". Etter vaking av resten med toluen, inndampes på en rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 3 ml dioksan, tilsettes 293 mg trifenylfosfin og 0,13 ml 2,6-lutidin og omrøres i 2 timer ved 115° badtemperatur. Blandingen filtreres over "Hyflo" og resten ettervaskes med toluen. De forenede filtratene inndampes. Kromatografi av resten på silikagel gir det rene produktet (elueringsmiddel toluen/ etylacetat 95:5). DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,18; IR (CH2C<1>2): 1745, 1605 cm_rd. Sølvsaltet av 2-/(~ 3S, 4R)- 3-( tert.- butyldimetylsilyloksymetyl ) - 4- merkapto- 2- okso- azetidin- l- yl/- 2- trifenylfosforany-liden- eddiksyre- allylesteren.
7,5 g 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl)-4-trifenyImetyltio-2-okso-azetidin-1-yl/-2-trifenylfosforanyl-ideneddiksyreallylester tilføres til 87 ml eter og tilsettes ved romtemperatur 70 ml av en 0,5 M vandig sølvnitrat-løsning. Deretter tilsettes dråpevis en blanding av 3,6
ml tributylamin, 0,18 ml trifluoreddiksyre og 25 ml eter og reaksjonsblandingen etterrøres i 20 minutter. Så avsuges faststoffet og vaskes med eter, vann og igjen med eter.
Faststoffet oppslemmes til slutt for rensing ennå en gang
i 40 ml eter og 40 ml vann, avsuges og tørkes. IR (CHoCl~): -1
1760, 1620 cm .
e . 2-/_~{ 3 S, 4R) - 3- ( tert. - butyl- dimetylsilyloksymetyl) - 4 - / ( 2R, S) - 2- metyl- 3- allyloksykarbonylamino- propionyltiq/"- 2-okso- azetidin- l- yl/- 2- trif enylf osf or anylideneddiksy real ly 1-ester.
5 g sølvsalt av 2-/T3S,4R)-3-(tert.-butyl-dimetylsilyloksymetyl )-4-merkapto-2-okso-azetidin-l-yl/-2-trifenylfosforany-liden-eddiksyre-allylesteren i 20 ml absolutt metylenklorid tilsettes 1,7 ml pyridin og deretter ved 0° dråpevis en blanding av 2,47 g (2R,S)-2-metyl-3-allyloksykarbonylamino-propionsyreklorid og 10 ml abs. metylenklorid. Etter 30 minutters omrøring avfiltreres faststoffet over "Hyflo"
og filtratet vaskes med vandig NaHCO^-løsning og så med slatvann. Etter tørking over natriumsulfat, inndampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel toluen/etylacetat 4:1). DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1): Rf = 0,3; IR (CH2C12): 3440, 1750, 1715, 1680, 1610 cm<-1>.
Utgangsmaterialet (2R,S)-2-metyl-3-allyloksykarbonylamino-propionsyreklorid kan fremstilles som følger: ea. ( 2R, S)- 2- metyl- 3- allyloksykarbonylamino- propionsyre. Til en løsning av 10 g (2R,S)-3-amino-2-metyl-propionsyre
i 20 ml vann og 44 ml 5 N NaOH-løsning tilsettes dråpevis ved 0° 11,2 ml klormaursyreallylester. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur opparbeides blandingen som i eksempel la. IR (CH2C12): 3450; 1710; 1505; -1220 cm"<1>.
eb. ( 2R, S)- 2- metyl- 3- allyloksykarbonylamino- propionsyre-klorid.
0,374 g (2R,S)-2-mety1-3-allyloksykarbonylamino-propionsyre tilsettes ved 0° 0,6 ml tionylklorid. Blandingen omrøres så ved samme tmeperatur i 2 timer under beskyttelsesglass.
Deretter fortynnes med absolutt toluen og inndampes på en rotasjonsfordamper. IR (CH„C12): 3440, 1780, 1710, 1500,
-1
1215 cm
Eksempel 15.
( 5R, 6S)- 2-/ J2R, S)- l- allyloksykarbonylamino- prop- 2- yl/- 6-hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyreallylester.
Analogt med eksempel 2 overføres 138 mg (5R,6S)-2-/(2R,S)-l-allyloksykarbonylamino-prop-2-yl/-6-(tert.-butyldimetylsilyloksymetyl )-2-penem-3-karboksylsyre-allylester til tittelforbindelsen: DC .(silikagel, toluen/etylacetat 1:1); R^
0 0,08; IR (CH2C12): 3610, 3440, 1780, 1710 cm"<1>.
Eksempel 16.
( 5R, 6S)- 2-/ 72R, S)- l- aminoprop- 2- yl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
En løsning av 82 mg (5R,6S)-2-/7-2R,S)-1-allyloksykarbony1-aminoprop-2-yl_/~-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre-allylester i 3,5 ml abs. THF tilsettes ved -10° med 9 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-pallasium og deretter med 0,17
ml tributyltinnhydrid. Etter 20 minutters omrøring ved
-10° tilsettes 0,037 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen vidererøres etterfjerning fra kjølebadet i 30 minutter. Etter konsentrering på en rorasjonsfordamper, opptas resten 1 vann-etylacetat, den vandige fasen fraskilles og den organiske fasen ekstraheres ennå 3 ganger med vann. De forenede vandige fasene lyofiliseres etter kort konsentrering på
en rotasjonsfordamper.
UV (fosfatbuffer pH 7,4): x maks = 301 nm.
Reaksjonsproduktet er identisk med det som er fremstilt
i eksempel 12.
Eksempel 17.
( 5R, 6S)- 2-/( 2R, S) - 2- aminoprop- l- yl7"- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester.
1,2 g natriumjodid oppløses i 3,7 ml aceton og tilsettes 0,275 ml etyl-l-kloretylkarbonat. Blandingen omrøres ved
romtemperatur i 3 timer. Deretter dryppes løsningen på
15,0 ml metylenklorid og de utfelte, uorganiske saltene frafiltreres. Metylenkloridløsningen inndampes til 2 ml og tilsettes ved 0° til en løsning av 0,257 g (1 mmol)
(5R,6S)-2-/(2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre i 4 ml dimetylacetamid. Så omrøres i 3 timer ved 0°, deretter fortynnes med etylacetat og vaskes 3 ganger med vann. De organiske fasene tørkes over natrium-sulf at og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med elueringsmiddel etylacetat. Tittelforbindelsen oppnås som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid)_ absorbsjonsbånd ved 1790 og 1740 cm 1.
Eksempel 18: ( 5R, 6S)- 2-/ T2R, S)- 2- aminoprop- l- yl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem. 3- karboksylsyre- pivaloyloksyrnetylester.
0,6 g natriumjodid oppløses i 2 ml aceton og tilsettes 0,15 ml pivalinsyre klormetylester. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur og dryppes deretter på 0,5 ml metylenklorid. De utfelte uorganiske saltene frafiltreres. Metylen-kloridløsningen inndampes til 1 ml og tilsettes til en løs-ning av 0,1 g (0,4 mmol) (5R,6S)-2-/T2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og 0,07 ml diiso-propyletylamin i 4 ml N,N-dimetylacetamid ved 0°.
Så omrøres i 3 timer ved 0°, fortynnes så med etylacetat
og vaskes 3 gnager med vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsfordamper. Råproduktet renses på 10 g silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen oppnås som hvitt skum. IR-spektrum (metylenklorid): Absorbsjonsmiddel ved 1790
og 1730 cm
Eksempel 19.
På analog måte som beskrevet i de forangående eksemplene, oppnås følgende forbindelser: ( 5R, 6S)- 2-/ T- 2R, S)- 2- aminobut- l- yl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre, UV (fosfatbuffer pH 7,4) : x maks = 302 nm. ( 5R, 6S)- 2-/ T2( R, S)- 2- aminobut- l- y1/- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre, UV (fosfatbuffer pH 7,4) : X maks = 303 nm. ( 5R, 6S) - 2- ZTlS) - l- amino- but- l- yl/~- 6- hydroksymetyl-2- penem- 3- karboksylsyre, UV (fosfatbuffer pH 7,4): maks: 3 08 nm: ( 5R, 6S)- 2-/ TlS)- l- aminobut- l- yl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre, UV (f osf atbuf f er pH 7',4); X maks : 307,5 nm: ( 5R, 6S)- 2-/ TlR)- l- aminoetyl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3-karboksylsyre UV (fosfatbuffer pH 7,4): X maks: 308 nm,
( 5R, 6S)- 2-/ TlS)- 1- aminoety1/- 6- hydroksymetyl- 2- penem- 3- karboksylsyre . UV ( f osf atbuf f er pH 7 , 4 ) : xmaKv. s: 3<0>7 nm,
( 5R, 6S)- 2-( 2- amiono- 2- metyl- prop- l- yl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester, IR spektrum (CH2C12): 1788 og 1738 cm"<1>.
( 5R, 6S)- 2-/ T3R, S)- 3- amino- but- l- yl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester, IR spektrum (CH2C12): 1790 og 1736 cm"<1>.
( 5R, 6S)- 2-/( 2R, S)- l- aminoprop- 2- yl7- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- l- etoksykarbonyloksyetylester, IR-spektrum (CH2C12): 1787 og 1735 cm_r
( 5R, 6S)- 2-( 2- amino- 2- metyl- prop- l- yl)- 6- hydroksymetyl- 2-penem- 3- kårboksy1syre- pivaloyloksynretylester, IR-spektrum (CH2C12): 1791 og 1733 cm"<1>;
( 5R, 6S)- 2-/( 3R, S) - 3- amino- but- l- yj- 7~ 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre- pivalouloksymetylester, IR-spektrum (CH2C12): 1789 og 1732 cm<-1>;
og
( 5R, 6S)- 2-/ l2R, S)- 1- aminoprop- 2- yl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- k årbok sy 1 sy r e- p i vaoy lok syrne ty le st er , IR-spektrum (CF^C^): 1788 og 1729 cm_r
Eksempel 20: ( 5R, 6S)- 2-/ TlR)- 1- formamidinoetyl/- 6- hydroksymetyl- 2- penem-3- karboksylsyre.
En løsning av 110 mg etyl-formimidat-hydroklorid og 84 mg natriumhydrogenkarbonat i 4 ml vann tilsettes en løsning av 24 mg ( 5R, 6S )-2-/(~lR)-l-aminoetyl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylslyre og 84, mg natriumhydrogenkarbonat i 1 ml vann. Etter 50 minutters omrøring ved romtemperatur tilsettes 1 ml IN HC1 og inndampes i høyvakuum. Råsubstan-sen renses ved kromatografi på "OPTI UC C^"-
UV (fosfatbuffer pH 7,4); X maK s: 305 nm.
Eksempel 21.
Tørrampuller eller medisinglass, som inneholder 0,5 g (5R, 6S)-2-/T-2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre som aktiv substans fremstilles som følger:
Sammensetning:
(for 1 ampulle eller medisinglass):
En steril, vandig løsning av den aktive substansen og manni-tolen underkastes frysetørking under aseptiske betingelser i 5 ml-ampuller eller 5 ml-medisinglass og ampullene hhv. medisinglassene lukkes og prøves. Istedet for det ovenfor nevnte aktive stoffet, kan det også anvendes den samme mengde av et annet aktivt stoff fra de foranstående eksemplene, som f.eks.(5R,6S)-2-(2-amino-2-metyl-prop-l-yl)-6-hydroksynrety1-2-penem-3-karboksylsyre, (5R,6S)-2-/l3R,S)-3-amino-but-l-yl/-6-h<y>droks<y>nrety1-2-penem-3-karboksylsyre eller (5R,6S)-2-/T2R,S)-1-aminoprop-2-yl/-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor er laverealkyl som er substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2 er karboksyl eller beskyttet karboksyl R2, R3 betyr amino, amino som er substituert med laverealkyl, substituert metylenamino eller beskyttet amino, og A er lineært laverealkylen som er substituert med laverealkyl, under den forutsetning at R, er forskjellig fra 1-hydroksyetyl elj^lr beskyttet 1-hydroksyetyl, når A er lineært laverealkylen som er geminalt substituert med to metylgrupper, R2 nar ovenstående betydning, og R2 er amino eller beskyttet amino, salter av slike forbindelser med formel 1,^ som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I og blandinger av disse optiske isomerer, karakterisert ved ata) en ylid-forbindelse med formel
hvor R^ , R^ r R3 og A har de betydninger som er angitt under formel I, Z betyr oksygen eller svovel og X ® enten er en tre ganger substituert fosfoniogruppe eller en 2 ganger forestret fosfonogruppe sammen med et kation, ringsluttes ellerb) en forbindelse med formelen
hvor R^ , R2, R3 og A har de betydninger som er angitt under formel I, behandles med en organisk forbindelse av treverdig fosfor, og om ønsket, eller nødvendig, overføres en beskyttet hydroksygruppe i resten R^ til den frie hydroksygruppen i en oppnåelig forbindelse med formel I, og/eller, om ønsket overføres i en oppnåelig forbindelse med formel I en beskyttet karboksylgruppe R^ til den frie karboksylgruppe, eller til en annen beskyttet karboksylgruppe, R2 , eller en fri karboksylgruppe R., til en beskyttet karboksylgruppe R^, og/eller om ønsket, overføres en beskyttet aminogruppe R^ til den frie aminogruppen, eller en fri aminogruppe R^ til en substituert aminogruppe, og/eller om ønsket, overføres en oppnåelig forbindelse med saltdannende gruppe til et salt eller et oppnåelig salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller om ønsket, oppdeles en oppnåelig blanding av isomere forbindelser med formel I i de enkelte isomerene.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med hydroksy eller beskyttet hydroksy, R2 betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl R^, R3 er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe med formelen -N=C (X^ ,X2 ), hvor X^ betyr hydrogen, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, nitroamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl, aminolaverealkyl, N-laverealkylaminolaverealkyl, N,N-dilav-erealkylaminolaverealkyl, laverealkenyl, fenyl, pyridyl, f.eks. 2- eller 4-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl-, eller tiazolyl, f.eks. 4-tiazolyl, og X2 er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino, hydrazino, anilino, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy eller laverealkyltio, eller beskyttet amino, og A er lineært laverealkylen som er substituert med laverealkyl med 1-4 karbonatomer, under den forutsetning at R, er forskjellig fra 1- hydroksyetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, når A er lineært laverealkylen som er geminalt substituert med to metylgrupper, R ? har ovenstående betydning og R^ er amino eller beskyttet amino, salter av slike forbindelser med formel I, som inneholder en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som har chiralitets-centra i restene R-^ og/eller A, og blandinger av disse optiske isomerer.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med hydroksy, trilaverealkylsilyloksy, 2-halogenlaverealkoksy, 2-halogenlavereal-koksykarbonyloksy eller fenyllaverealkoksykarbonyloksy som eventulet er substituert med nitro, R2 betyr karboksyl, laverealkenyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl som eventuelt er substituert med nitro, laverealkanoylmetoksykarbonyl, 2- halogenlaverealkoksykarbonyl, 2-trilaverealkylsilyletoksy-karbonyl eller en forestret karboksylgruppe som er spalta-bar under fysiologiske betingelser, f.eks. 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl, laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, a -aminolaverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller ftalidyloksykarbony1, R^ er amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, en gruppe ed formelen -N=C (X^ ,X2 ), hvorX^ er hydrogen, amino, laverealkylamino, laverealkyl, fenyl eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, ogX2 er amino, laverealkyl amino eller dilaverealkylamino; azido, ftalimino, nitro, laverealkenyloksykarbonylamino, benzyloksykarbonylamino som eventuelt er substituert med nitro, 1-laverealkanoyl-laverealk-l-en-2-ylamino eller 1-laverealkoksykarbonyl-laverealk-l-en-2-ylamino, og A er lineært laverealkylen som er mono- eller disubstituert med laverealkyl med 1-4 karbonatomer, under den forutsetning, at R, er forskjellig fra 1-hydroksyetyl eller beskyttet 1-hydroksyetyl, når A er lineært laverealkylen som er geminalt substituert med to metylgrupper, R^ har ovenstående betydning og R^ er amino eller beskyttet amino, salter av slike forbindelser med formel I, som oppviser en saltdannende gruppe, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som har chiralitets-centra i restene R^ og/eller A, og blandinger av disse optiske isomerer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R^ er laverealkyl som er substituert med hydroksy og A er lineært laverealkylen med 1-4 karbonatomer, som er monosubstituert med metyl eller etyl eller hvor R-^ er hydroksymetyl og A er lineært laverealkylen med 1-4 karbonatomer, som er disubstituert med metyl eller etyl, og hvor R2 er karboksyl, 1-laverealkoksykarbonyloksylaverealkoksykarbonyl eller laverealkanoyloksymetyloksykarbonyl og R^ er amino, laverealkylamino eller formamidino, salter av slike forbindelser med formel I, optiske isomerer av forbindelser med formel I, som har chiralitets-centra i restene R^ og/eller A, og blandinger av disse optiske isomerer.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R^ betyr hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl og A er etylen eller 1,3-propylen som er monosubstituert med metyl eller etyl, eller hvor R^ erhydroksymetyl og A betyr etylen som er disubstituert med metyl, og hvor R2 er karboksyl og R^ er amino, og slater av slike forbindelser med formel I.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av rene optiske isomerer av forbindelser med formel I ifølge krav 1, som har ytterligere chiralitets-centra i substituentene R, og/ eller A, spesielt (1'R)-isomeren av forbindelser med formel I, hvor R^ ér 1V-hydroksyetyl, og salter av slike forbindelser med formel I.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med formel I ifølge krav 1.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av estere av forbindelser med formel I ifølge krav 1, som er spaltbare under fysiologiske betingelser.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-/2(2R,S)-2-aminoprop-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare salter derav, ifølge krav 1.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-(2-amino-2-metyl-prop-l-yl)-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare salter derav ifølge krav 1.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-/T3R,S)-3-amino-but-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare salter derav ifølge krav 1.
12. Fremgnagsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-(1-formamidinoetyl)-6-hydroksynrety1-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare salter derav ifølge krav 1.
13. Fremgangmsåte for fremstilling av (5R,6S)-2-/TlR )-1-aminoetyl/-6-hydroksymety1-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare slater derav ifølge krav 1.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2- /TlS)-l-aminoetyl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare salter derav ifølge krav 1.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R,6S)-2-/T2R ,S)-2-amino-but-l-yl/-6-hydroksymetyl-2-penem-3-karboksylsyre og farmasøytisk godtagbare salter derav ifølge krav 1.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse som kan .oppnås ifølge krav 1 blandes med et farma-søytisk godtagbart bærestoff.
NO841789A 1983-05-06 1984-05-04 Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse NO841789L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH249183 1983-05-06
CH483183 1983-09-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841789L true NO841789L (no) 1984-11-07

Family

ID=25690581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841789A NO841789L (no) 1983-05-06 1984-05-04 Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0125208A1 (no)
AU (1) AU566056B2 (no)
DK (1) DK222384A (no)
ES (1) ES8607973A1 (no)
FI (1) FI841740A7 (no)
GR (1) GR81612B (no)
HU (1) HU192985B (no)
IL (1) IL71758A0 (no)
NO (1) NO841789L (no)
NZ (1) NZ208055A (no)
PH (1) PH23260A (no)
PT (1) PT78531B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI853005L (fi) * 1984-08-09 1986-02-10 Ciba Geigy Ag Nya aminoalkylpenem-foereningar.
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0215739B1 (de) * 1985-09-11 1993-09-01 Ciba-Geigy Ag Synthese von Beta-Lactamverbindungen
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
CA2035248A1 (en) * 1990-02-06 1991-08-07 Shang-Ren Wu Vinyl carbamate compounds and detergent compositions containing them
GB9216102D0 (en) * 1992-07-29 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
EP0180252B1 (en) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process of preparing azetidinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0125208A1 (de) 1984-11-14
PT78531B (en) 1986-09-15
NZ208055A (en) 1987-01-23
FI841740A7 (fi) 1984-11-07
ES532213A0 (es) 1986-06-01
HU192985B (en) 1987-08-28
FI841740A0 (fi) 1984-05-02
GR81612B (no) 1984-12-11
ES8607973A1 (es) 1986-06-01
DK222384D0 (da) 1984-05-04
AU2770484A (en) 1984-11-08
PT78531A (en) 1984-06-01
HUT34030A (en) 1985-01-28
IL71758A0 (en) 1984-09-30
DK222384A (da) 1984-11-07
PH23260A (en) 1989-06-16
AU566056B2 (en) 1987-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO841789L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av aminolaverealkylpenem-forbindelse
EP0246187B1 (de) 2-Pyridyl-penem-Verbindungen
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
IE57576B1 (en) 2-alkylthiopenem derivatives
NO834189L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6-hydroksy-laverealkyl-penem-forbindelser
US4656165A (en) Aminomethyl penem compounds
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
NO834191L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av heterocykliske forbindelser
US4616007A (en) Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
EP0199675A1 (de) Heterocyclyl-penem-Verbindungen
NO853142L (no) Nye aminoalkylpenem-fobindelser.
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
US4540580A (en) 2-[(1&#39;R)-1&#39;-Aminoalkyl]penems
EP0252885A1 (de) Bicyclische Thiaazaverbindungen
GB2111492A (en) Aminobutyl penem compounds
EP0121502A1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
NO845277L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye optisk aktive penemforbindelser.
DD251132A5 (de) Verfahren zu herstellung von aminoniederalkyl-penem-verbindungen
CH662568A5 (en) Process for preparing aminomethyl compounds
CH662119A5 (en) Aminomethyl-penem compounds
EP0275233A1 (de) 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
JPS6072893A (ja) アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤