HU192985B - Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds - Google Patents

Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds Download PDF

Info

Publication number
HU192985B
HU192985B HU841746A HU174684A HU192985B HU 192985 B HU192985 B HU 192985B HU 841746 A HU841746 A HU 841746A HU 174684 A HU174684 A HU 174684A HU 192985 B HU192985 B HU 192985B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
group
penem
substituted
Prior art date
Application number
HU841746A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34030A (en
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of HUT34030A publication Critical patent/HUT34030A/hu
Publication of HU192985B publication Critical patent/HU192985B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 2-amino-(rövidszénláncú)alkil-penem-vegyületek ée bázissal alkotott sóik, optikai izomerjeik és optikai izomer keverékeik, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben
Rí hidroxilcsoporttal vagy tri(l-4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-CBoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rí karboxilcsoport, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karboxil-CBoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, 1-(1-4 szénatomoejalkoxi-karbonil-oxi- (1-4 szénatomos) alkoxi-kar bonil-csoport vagy (1-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport,
R3 aminocsoport, formamídinocsoport, (2-5 szónatomosjalkerul-oxi-karbonil-amino-csoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, vagy 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)alk-l-en-2-il-amino-csoport és
A 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoBzubsztituált egyeneeláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport.
A 4 272 437 számú egyesült államokbeli, valamint a 3960 és 69 373 számú európai szabadalom a 2-helyen egyeneeláncú amino-alkil-csoporttal szubsztituált penem vegyületeket ismertet.
Vizsgálataink azt mutatták, hogy azok a penem-vegyületek, melyek a 2-helyen egy elágazó láncú amino-alkil-szubsztituenst tartalmaznak, igen jó antibiotikus aktivitással rendelkeznek, különösen Gram-pozitív és Grara-negatív baktériumokkal szemben.
Hidroxilcsoporttal szubsztituált Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportokként főként az olyanok említendők, amelyek a penem-vázhoz képest, hidroxilcsoporttal «-helyzetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportok, ilyenek például az 1-hidroxi-prop-l-il-, a 2-hidroxi-prop-2-il-, az 1-hidroxi-but-l-il-, a 2-hidroxi-but-2-il-ceoport és elsősorban a hidroxi-metil- vagy az 1-hidroxi-etil-csoporl.
Az A egyenesláncú, 1-4 szénatomos alkilóncsoport például metilén-, etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-csoport. Az ilyen rövidszénláncú alkiléncsoportok 1-4 szénatomos, főként 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, például η-propil-, n-butil-csoporttal, főként metilvagy etilcsoporttal lehetnek mono- szubsztituáltak.
Ilyen A csoport például egy rövidszénláncú alkilidéncsoport, például az etilidéncsoport („metil-metilén), az 1,2-propilén-, 1,2-butilén-ceoport, az 1,3-butilén-csoport, mely csoportokban az egyes helyzetű szénatom a penem-vázhoz kapcsolódik, ilyen csoport lehet továbbá az olyan 1,2-propilén-csoport, mely a 2-helyzetű szénatomjával kapcsolódni a penem-vázhoz. Különösen előnyös A általános képletű csoportok a következő: a penem-vázhoz 1-helyzetű szénatomjával kapcsolódó 1,2-propilén-, 1,2-butilén-, 1,3-butilén-csoport, valamint a penem-vázhoz 2-helyzelü szénatomjával kapcsolódó 1,2-propilén-csoport.
Az (I) általános képletű vegyűletekben jelenlevő funkcionális csoportok, például a hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportok főként az Rí csoportban levő hidroxilcsoport, az R2 karboxilcsoport és az Rs aminocsoport adott esetben lehet védett.
Az ilyen védőcsoportok könnyen, azaz nem-kívánatos mellékreakciók nélkül, például szolvolízissel, redukcióval vagy akár fiziológiás körülmények között hasíthatok.
Ezeknek a védőcsoportoknak a bevezetését és hasítását például a következő helyeken ismertetik.
J. F. W, McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973;
T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981;
„The Peptides”, I. kötet, Schroeder és Luebke, Academic, Press, London, New York, 1965.
Az Rí szubsztituensnél megfelelő hidroxil-védőcsoport például az (1-4 szénatomos)alkil-szilil-csoport, igy a trimetil-szililvagy terc-butil-dimetil-szilil-ceoport.
Az R2 védett karboxilcsoport például (2-5 ezénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, igy az allíl-oxi-karbonil-ceoport vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, igy a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport. Védett karboxilcsoport lehet még fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoport, mint például az 1-(1-4 szénatoinos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-cBoport, így az 1-etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport, vagy (1-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-ceoport, igy az acetoxi-metoxi-karbonilvagy a pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport.
Az R3 védett aminocsoport például (2-5 szénatomos Jalkenil-oxi-karbonil-amino-csoport, így az allil-oxi-karbonil-amino-csoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-kai— bcnil-amino-csoport, így a 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos)alk-1 -en-2-il-araino-csoport, igy az 1-etoxi-karbonil-prop-1-en-il-c söpört.
A leirásban a „rövidszénlácú” kifejezéssel olyan csoportokat és vegyületeket jelöltünk - amennyiben másképp nem jelöltük -, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 S2énatomos tartalmaznak.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek sói közül elsősorban a gyógyászatílag elfogadható, nem toxikus sók említendők. Ilyen sókat például az olyan (I) általános képletű vegyületek alkotnak, melyekben R2 karboxilcsoport és ezek a sók elsősorban fém- vagy ammóniumsók, pél3 dául alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniával vagy a megfelelő szerves aminokkal, például rövidszénláncú alkilaminokkal, például a trietil-aminnal, hidroxi- (rövidszénláncú )-alkil-aminokkal, például a 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy a trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal alkotott sók, továbbá a karbonsavak bázikus, alifás észtereivel, például a 4-amino-benzoesav-2-dietil-amino-etil-észterrel, rövidszénláncú alkilén-aminokkal, például 1-etil-piridinnel, ciklo-alkil-aminokkal, például diciklo-hexil-aminnal, vagy benzil-aminokkal, például Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, dibenzil-aminnal vagy N-benzil-^-fenil-etil-aminnal alkotott ammóniumsók. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek savas és bázikus csoportot is tartalmaznak, belső sókként, azaz kettősionos alakban is előfordulhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek tisztítására ós elkülönítésére a gyógyászatilag nem elfogadható BÓk is alkalmasak. Terápiás felhasználásra csak a nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók használhatók, ezek ezért előnyösek.
Az (I) általános képletű penem-vegyületek 5-szénatomja R- és a 6-ezénatomja S-konfiguréciójú. Az (I) általános képletű vegyületek az Rí és/vagy A szubsztituensekben további királis-centrumokkal is rendelkezhetnek, melyek R-, S- vagy a racém, R,S-konfigurációjúak lehetnek. Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, melyekben Rí oc-helyzetben (1’ szénatomnál) hidroxilcsoporttal asszimetrikusan szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport, főként l’-hidroxi-etil-csoport, a szubsztituene l’-szénatomja előnyösen R-konfigurációjú.
A találmány tárgya eljáráe elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, A metil- vagy etilcsoporttal monoszubsztituált, 1-4 szénatomos, egyenesláncú alkiléncsoport, Rí karboxil-, 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos )alkoxi-karbonil- vagy 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-CBoport, és Rí amino- vagy fór mamid incsoport, valamint eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek bázissal alkotott sóinak, az Rí és/vagy A csoportokban királis-centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikai izoroerjeinek és optikai izomer keverékeinek előállítására.
A találmány tárgya eljárás főként olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rí hidroxi-metil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport, A metil- vagy etilcsoporttal monoszubsztituált etilén- vagy 1,3propilén-csoport, Rí karboxilcsoport és Rj aminocsoport, valamint eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek bázissal alkotott sóinak előállítására.
A találmány tárgya továbbá az Rj és/vagy A szubsztituensekben királis centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek tiszta optikai izomerjeinek, főként az o'yan (I) általános képletű vegyületek (l’R)-izomerjeinek előállítására, mely képletben Rí V-hidroxi-elil-csoport, valamint eljárás az ilyen (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására.
A találmány tárgya eljárás főként a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására.
Az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ilid-vegyületet, ahol Rí, Rí, Rí és A az (I) általános képletnél megadott jelentésű, Z oxigénatom vagy kénatom és X® vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoportot, vagy egy kétszeresen észterezett foszfonocsoportot jelent egy kationnal együtt, gyürűzárási reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben vagy szükség esetén egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az Rí csoportban levő védett hidroxilcsoportot a szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben' az R2 észterezett karboxilcsoportot a szabad karboxilcsoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy R3 védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá vagy egy R3 szabad aminocsoportot szubsztituált aminocsoporttá, és/vagy kivánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű savat valamely sójává alakítunk.
A (II) éltalános képletű vegyületekben a funkcionális csoportok, például az Rí csoportban levő szabad hidroxilcsoport és főként az Rí szabad aminocsoport a szokásos védőcsoportok, például a fent említettek egyikével védett.
A (II) általános képletű vegyület gyűrűzárási reakciója
A (II) általános képletű kiindulási anyagban az X® csoport a Wítting-kondenzációs reakciókban használatos foszfoniovagy foszfonocsoportok egyike, főként egy triaril-, például trifenil-, vagy tri(rövidszénláncú)-alkil-> például tri(n-butil)-foszfcnio-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például etilcsoporttal kétszeresen észterezett foszfonocsoport, ahol az X'® jelölés a foszfonocsoport esetén még egy erős bázis kationját is magába foglalja. Megfelelő kation főként egy fém-, például alkálifém-, például lítium-, nátrium- vagy káliumion. Különösen előnyös X®. csoport egyrészt a trifenil-foszfonio-csoport és másrészt a dietil-foszfono-csoport egy alkálifémionnal, például nátriumionnal együtt.
A (II) általános képletű ilid-vegyűletek az izomer ilén-alakú foszforán-vegyületekként is leírhatók. A (II) általános képletű fcszfonio-vegyületekben a negatív töltést a pozitív töltésű foszfoniocsoport semlegesíti. A (II) általános képletű foszfono-vegyületekben a negatív töltést az erős bázis kationja semlegesíti, mely a foszfono-kiindulási vegyület előállítási módjától függően nátrium-, lítium- 5 vagy kálium-ion lehet. A foszfono-kiindulási anyagokat ezért sóik alakjában reagáltatjuk.
A gyűrűzáródás spontán, azaz a kiindulási anyag előállításánál vagy melegítés közben, például körülbelül 30 °C és 160 ’C, elő- jq nyösen körülbelül 50 °c és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleti tartományban következik be.
A reakciót előnyösen inért oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás 15 szénhidrogénben, például metilén-kloridban, éterben például dietil-éterben, karbonsav-amidban, például dimetil-for maidban, di(rövidszónláncú)-alkil-szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban vagy rövidszénláncú alka- 20 nolban, például metanolban, vagy ezek elegyében és szükség esetén inertgáz, például nitrogénatmoszférában végezzük.
A kapót (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több védett funkcionális 25 csoportot tartalmaz, ismert módon szolvolízisnek, előnyösen hidrolízisnek, alkoholízisnek vagy acidolízisnek vetjük alá, vagy redukáljuk, célszerűen hidrogenolízist vagy kémiai redukciót végzünk, adott esetben sza- 30 kaszosan vagy egyidejűleg, és így a szabad vegyületet állítjuk elő.
A BÓképző csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sói az önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így 35 például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rí szabad karboxilcsoport, fémvegyületekkel, például megfelelő szerves karbonsavak alkálifémsójával, például az «-etil-kapronsav nátriurasójával, vagy 40 szervetlen alkálifém- vagy alkáliföldfémsókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal reagáltatva a megfelelő eok képezhetők. A reakció során a sóképző szert 45 sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek belső sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a sókat, például savaddíciós sókat például gyenge bázissal vagy ioncserélővel 50 kezelve, az izoelektromos pontig semlegesítjük.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat és azok intermedierjeit az I. és II. reakcióséma szerint állíthatjuk elő: 55
I. reakcióséma:
A (IV), (VI), (VII) és (II’) általános képletű vegyületekben V oxigénatom vagy 60 kénatom lehet.
A (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) valamint a (II’) általános képletű vegyületekben az Ri csoport egy, az előzőekben említett módon védett hidroxilcsoportot, például triszubszti- 65 tuált szililoxicsoportot tartalmaz és az Ra aminocsoport előnyösen védett alakban van jelen.
1.1.
Egy (IV) általános képletű tioazetidinont úgy állíthatunk elő, hogy egy (V) általános képletű 4-W-azetidinont, ahol W egy nukleofug kiindulási csoport, (IX) általános képletű merkapto-vegyülettel, vagy ennek valamely sójával például alkálifém-, például nátriumvágy káliumsójéval kezelünk, és kívánt esetben egy keletkezett (IV) általános képletű vegyületekben, ahol Ri hidroxilcsoporltal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a hidroxilcsoportot védett hidroxilcsoporttá alakítjuk.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületben a W nukleofug kiindulási csoport egy R3—A—C(- Z’)-S-képletű nukleofil csoporttal helyettesíthető csoport. Ilyen csoportok például az aciloxicsoportok, az Re-SOa-képletű szulfoniloxicsoportok, ahol Ro egy szerves csoport, azidocsoport vagy halogénatom. A W aciloxicsoportokban az acilcsoport valamely szerves karbonsav - ideértve az optikailag aktív karbonsavakat is - acilcsoportja és például rövidszénláncú alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propionilcsoportot, adott esetben szubsztituált benzoilcsoportot, például benzoil- vagy 2,4-dinitro-benzoil-ceoportot, fenil-(rövid szénláncú )-alkanoil-csoportot, például fenil-acetil-csoportot jelent, de lehet a fenti említett optikailag aktív savak egyikének acilcsoportja is. Az Rs-SOj-kópletű szulfoniloxicsoportokban Ro például adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, továbbá lehet megfelelően szubsztituált, optikailag aktív, rövidszénláncú alkilcsoport is, például (2R)- vagy (2S)-l-hidroxi-prop-2-il-csoport, egy optikailag aktív csoporttal szubsztituált metilcsoport, például a kómforilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például fenilcsoport, 4-bróm-fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport. A W halogénatom például bróm-, jód- vagy főként klóratom. W jelentése előnyösen metil-szulfonil- vagy 2-hidroxi-etil-azulfonil-csoport, acetoxicsoport vagy klóratom.
A nukleofil szubsztitúciót semleges vagy enyhén bázikus körülmények között, víz és adott esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében végezhetjük. A bázikus körülményeket például szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát hozzáadásával biztosítjuk. Szerves oldószerekként a vízzel elegyedő alkoholok, például a rövidszénláncú alkanolok, példul a metanol vagy az etenol, ketonok, például az aceton, amidok, például rövidszénláncú alkán-karbon-49 sav-amidok, például a dimetil-formamid, az acetonitril és más hasonlók használhatók. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten végezzük, de dolgozhatunk melegítés és hűtés közben is. A jódhidrogén vagy a tiociánsav valamely sójának hozzáadásával siettethetjük a reakció befejeződését.
A reakcióban ugyanúgy alkalmazhatjuk a (3S, 4S)-konfigurációjú (V) általános képletű vegyületet, mint a (3S, 4R)-konfigurációjút, vagy ezek keverékét. A belépő R3-A-C(= Z’)-S-képletű csoport az Ri csoporthoz képest előnyösen transzhelyzetbe irányított, függetlenül attól, hogy W az Ri csoporthoz képest előnyösen cisz- vagy tranez-helyzetű-e. Habár a transz-(3S, 4R)-izomer képződik túlsúlyban, lehetséges a cisz-izomer elkülönítése is. A cisz- és transz izomerek elválasztását szokásos módszerekkel, főként kromatografálással, és/vagy kristályosítással végezzük.
Egy keletkezett (IV) általános képletű racemát az optikailag aktív vegyületekre választható szét.
Olyan (V) általános képletű azetidinont, melyben Ri acetoxi-metil-csoport, a 2 950 898 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismertet. Más azetidinonok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Például egy Ri-CH=CH-W képletű vinil-észtert klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk ós a keletkezett cikloadduktot redukálószerrel, például nátrium-szulfittal redukáljuk. B reakcióban szokásosan a cisz- és transz-izomer keverékeket nyerjük, melyek a tiszta (3S)-izomerekre, például kromatografálással és/vagy kristályosítással vagy desztillációval választhatók szét. A keletkezett racém (3S, 4R)-izomereket az előzőekben leírt módon a tiszta (3S,4R)/antipódokra bonthatjuk fel. Az optikailag aktív (V) általános képletű vegyületeket a továbbiakban a II. reakciósémánál ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.
1.2.
A (VI) általános képletű oc-hidroxi-karbonsav-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket OHC-R2’ képletű glioxilsav vegyülettel vagy ennek megfelelő származékával, például hidrátjával, hemihidrátjával, vagy félacetáljéval, például rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal alkotott félacetáljával reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett (VI) általános képletű vegyületben, ahol Rj hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a hidroxilcsoportot védett hidroxilceoporttá alakítjuk.
A (VI) általánoe képletű vegyületet szokásosan a két izomer-keverékeként nyerjük (aZ2XCHc-/0H csoportra vonatkoztatva), ebből azonban izolálhatjuk a tiszta izomereket.
A glioxilsav-észter-vegyületnek a lakíámgyürű nitrogénatomjára történő addicióját szobahőmérsékleten, szükséges esetén melegítés közben, körülbelül legfeljebb 100 ’C-on, éspedig kondenzálószer jelenlétében és/vagy só képződése nélkül végezzük. Amennyiben a glioxileav-vegyületet hidrátja alakjában alkalmazzuk, víz képződik, melyet szükség esetén desztillációval, például azeotróp desztillációval, vagy megfelelő dehidratálószer, például egy molekulár-szűrő alkalmazásával távolithatnak el. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban, toluolban vagy dimetil-formamidban vagy oldóezerelegyben, kívánt esetben vagy szükség esetén inertgáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk.
1.3.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, melyekben Xo reakcióképee, észterezett hidroxilcsoport, főként halogénatom vagy szerves szulfonilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületekben a szekunder hidroxilcsoportot reakcióképes észterezett hidroxilceoporttá, főként halogénatommá, például klór- vagy brómatommá, vagy szerves szulfoniloxicsoporttá, például rövidszénláncú alkán-szulfoniloxi-csoporttá, például metán-szulfoniloxi-csoporttá, vagy arén-szulfoniloxi-ceoporttá, például benzol-szulfoniloxi- vagy 4-metil-benzol-szulfoniloxi-csoporttá alakítjuk át.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagban Ri előnyösen védett hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport.
A (VII) általános képletű vegyületeket izomerek keverékeként (a CHaJXo csoportra vonatkoztatva) vagy tiszta izomerek alakjában nyerhetjük.
A fenti, megfelelő észterezőszerrel végzett reakció során például tionil-halogenidet, például- kloridot, foezforoxi-halogenidet, főként -kloridot, halogén-foszfonium-halogenidet, például trifenil-foszfon-dibromidot vagy -dijodidot, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogenidet, például -kloridot alkalmazunk, előnyösen bázikus anyag, elsősorban szerves bázikus anyag, például egy alifás tercier amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy „polisztirol-Hűnig-bázis, vagy piridin-típusú heterociklusos bázis, piridin vagy kollidin jelenlétében. Előnyösen megfelelő oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy oldószerelegyben, szükség szerint hűtés közben és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk.
Az így keletkezett (VII) általános képletű vegyületekben az Xo’ reakcióképes éezterezett hidroxilcsoportot az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk más reakcióképes, észterezett hidroxilceoporttá. így
-511 például a megfelelő klór-vegyület klóratomját megfelelő bromid- vagy jodidsóval, például lítium-bromiddal vagy -jodiddal, előnyösen megfelelő oldószer, például éter jelenlétében kezelve, bróm- vagy jódatomra cserélhetjük ki.
1.4.
A (II’) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (VII) általános képletű vegyületeket, melyekben Xo reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, megfelelő foszfin-vegyületekkel, például tri(rövidszénláncú)alkil-foszfinnal, például tributil-foszfinnal vagy triaril-foszfinnal, például trifenil-foezfinnal vagy megfelelő foszfit-vegyülettel, például egy tri(rövidszónláncújalkil-foszfittal, például trietil-foszfittal vagy alkálifém-di(rövidszénláncú)alkil-foszfittal, például -dietil-foszf ittál kezelünk.
Ezt a reakciót előnyösen inért oldószer, például szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol, vagy xilol, éter, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietilén-glikol-dimetil-éter elegy, vagy valamely oldószerelegy jelenlétében végezzük. A reakcióképességtől függően hűtés vagy melegítés közben, körülbelül -10 ’C és +100 “C, előnyösen körülbelül 20 ’C és 80 °C közötti hőmérsékleti tartományban és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában dolgozunk. Az oxidációs folyamatok megakadályozására a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű antioxidánst, például hidrokinont adhatunk.
Amennyiben a reakcióban foszfin-vegyületet használunk, szokásosan bázikus anyag, például szerves bázis, például egy amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy „polisztirol-Hünig-bázis” jelenlétében dolgozunk, így közvetlenül (II) illetve (II*) általános képletű kiindulási anyaghoz jutunk, mely a megfelelő foszfoniumsóból képezhető.
Az olyan (II’) általános képletű kiindulási vegyületeket, melyekben X^1 egy foszfonocsoportot jelent egy kationnal együtt, előnyösen in situ állítjuk elő, mégpedig úgy, hogy egy keletkezett (Ila) általános képletű vegyületet, ahol X’ foszfonocsoport, megfelelő bázikus reagenssel, például szervetlen bázissal, így alkálifém-karbonáttal, például nátrium- vagy kálium-karbonáttal kezelünk.
1.4.
Az olyan (II1) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben Z’ oxocsoportot jelent, továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy (VIII) általános képletű merkaptidokat, ahol M egy fémkation, Ra-A-C(= O)-képletű csoport bevezetésére alkalmas acilezószerrel kezelünk.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagban az M fémkation előnyösen M+ vagy
M2t/2 képletű, ahol M+ főként ezüstkation és M2t egy megfelelő átmeneti fém, például réz, ólom vagy higany kétértékű kationja.
R3-A-C(= O)-képletű csoport bevezetésére alkalmas acilezőszer például az R3-A-COOH képletű sav vagy ennek valamely reakcióképes származéka, például savhalogenidje, például kloridja vagy bromidja, azidja vagy anhidridje.
Amennyiben az acilezést az R3-A-COOH képletű szabad savval végezzük, például megfelelő vízelvonószer, így egy karbodiimid, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy amennyiben savszármazékkal acilezűnk, megfelelő savkötőszer, például egy tercier alifás vagy aromás bázis, így trietil-amin, piridin vagy kinolin jelenlétében, inért oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így metilén-kloridban, éterben, például dietil-éterben, vagy dioxánban, szobahőmérsékleten, melegítés közben, vagy hűtés közben, körülbelül -50 ’C és körülbelül +60 ’C, főként körülbelül -30 ’C és körülbelül +20 ’C közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy (V) általános képletű azetidinokat egy tio-(rövidszénláncú)alkán-kar bonsav, például a tioecetsav vagy a trifenil-metil-merkaptán valamely alkéli-fémsójával, például nátriumsójával reagáltatva (V’) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol W’ trifenil-metiltio- vagy rövidszénláncú alkanoiltiocsoport, például etiltiocsoport, ezt az 1.2., 1.3., és 1.4. reakciólépésnél leírt módszerrel (X) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, melyet bázis, például piridin vagy tri-(n-butil)-amin jelenlétében, inért oldószerben, például dietil-éterben vagy metanolban egy olyan MA képletű sóval reagáltatunk, ahol M az előzőekben megadott jelentésű, főként azonban ezüstkation, és A egy szokásos anion, mely az MA képletű sónak a választott oldószerben való oldódását elősegíti, például nitrát, acetátvagy fluoridanion.
Az olyan (II’) általános képletű ilid— -vegyületeket, melyekben Z’ oxigénatom vagy kénatom, közvetlenül reagáltathatjuk az (I) általános képletű vegyületekhez vezető gyürűzárási reakcióban. Az olyan (II’) általános képletű vegyületek esetében, ahol Ri védett hldroxilcsoporttal, például hidrolizissel könnyen hasítható védett hldroxilcsoporttal például triezubsztituált szililoxicsoporttal szubsztituált, eljárhatunk úgy is, hogy először a hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk és a keletkezett (II’) általános képletű vegyületet, melyben Ri hldroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, reagáltatjuk a gyűrűzárási reakcióban.
Az olyan (V) általános képletű kiidulási vegyületek, melyben W Ro-SO2 képletű szulfonilcsoportot jelent, a II. reakcióséma szerint is előállíthatjuk.
-613
A (XI), (XII), (XIII), (XIV) és (Va) általános képletű vegyületekben Rí főként védett hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport.
2.1.
A (XII) általános képletű vegyületek a (XI) általános képletű vegyületek epimerizálásával állíthatók elő.
Az epünarizálást például bázikus anyag, például amin, például tri(rövidszénláncú)alkil-amin, így trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, más tercier amin, például N,N-dimetil-amín, aromás amin, például piridin, vagy biciklusos amin, például 1,5-diaza-biciklo(5,4,0)undec-5-én vagy 1,5-diaza-biciklo(4,3,0)non-5-én vagy alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolát, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében, inért oldószerben, például éterben, így dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, aceto-nitrilben vagy dimetil-formamidban, adott esetben melegítés vagy hűtés közben, például 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Az így nyert (XII) általános képletű vegyületben az Rí csoportban levő hidroxilcsoport védőcsoportját más védőcsoporttal, például hidrogénezéssel hasítható védőceoporttal helyettesíthetjük. Hidrogénezéssel hasítható védőcsoportok, például a szubsztituált 1-fenil-(rövidszénláncú)alkil- vagy fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportok, szolvolízissel hasítható védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoportok.
A reakció során úgy dolgozunk, hogy először a hidrogénezéssel hasítható hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk és a keletkezett (XII) általános képletű vegyületbe, ahol Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, szolvolízissel hasítható hidroxilcsoportot védő csoportot vezetünk be.
A hidrogénezéssel hasítható védőcsoport hasítását hidrogénnel vagy egy hidrogént leadó szerrel, például ciklohexénnel, vagy ciklohexadiénnel hidrogénező katalizátor, például palládium-katalizátor, például palládium-szén katalizátor jelenlétében, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy akár vízben vagy ezek elegyében körülbelül 0 ’C és körülbelül 80 ’C közötti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A redukálást végezhetjük redukáló tulajdonságú fémmel, például cinkkel, vagy redukáló tulajdonságú fémötvözettel, például réz-cink ötvözettel, protont leadó szer, például egy szerves sav, például ecetsav vagy akár egy rövidszénláncú alkanol, például etanol jelenlétében ie.
A szolvolízissel hasítható hidroxilcsoportot védő csoport bevezetését például egy R’-Xa képletű vegyülettel végezhetjük, ahol R’ a védőcsoport és Xa pedig egy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfoniloxicsoport, például metánszulfonil-oxi, benzolszulfonil-oxi vagy 4-toluol-szulfonil-oxi-csoport.
A (XI) általános képletű kiindulási anyagok, például a 3 039 504 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból és a 2 061 930 sz. brit szabadalmi bejelentésből ismertek.
2.2.
A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű penam-vegyületeket bázikus szerrel, és Ro csoport bevezetésére alkalmas észterező szerrel kezeljük.
Megfelelő bázikus anyag, például a 2.1. lépésnél említett bázikus szerek egyike, főként az emlitett biciklusos aminok egyike, de lehet egy alkálifém-amid vagy -hidrid, például nátrium-amid vagy nátrium-hidrid is.
Az Ro csoport például az 1.1. lépésnél említett szerves csoportok egyike, főként adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, vagy benzilcsoport.
Ro csoport bevezetésére alkalmas észterezőszer például egy R0-X4 képletű vegyület, ahol X4 reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfoniloxicsoport, például metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy 4-toluolszulfoniloxi-csoport. A 2-hidroxi-etil-csoport bevezetésére az etilénoxid is alkalmas.
A reakciót előnyösen két lépésben végezzük, az első lépésben a (XII) általános képletű vegyületet legalább egyenértéknyi mennyiségű bázikus szerrel kezeljük, így egy (Xlla) általános képletű közbenső terméket nyerünk - ahol B® a bázikus szer protonált alakja (kation) - melyet előnyösen izolálás nélkül reagáltatunk az észterezó szerrel. A reakciót inért oldószerben, például éterben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofurénban vagy dioxánban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, adott esetben melegítés vagy hűtés közben, például körülbelül 0 ’C és. 50 ’C közötti hómérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az eljárás egy különösen előnyös változata szerint a (XII) általános képletű penam-vegyületet in situ állítjuk elő, ahogy azt a 2.1. lépésnél leírtuk, egy (XI) általános képletű vegyületet először katalitikus menynyiségű bázikus szerrel, például 1,5-diaza-715
-biciklo(5,4,0)-undec-5-énnel kezelünk, majd ezután legalább egyenértéknyi mennyiségű azonos bázikus szerrel és az észterzőszerrel (XIII) általános képletű vegyületté reagáltatjuk tovább.
2.3.
A (XIV) általános képletű oxalil-azetidinokat úgy állíthatjuk elő, hogy (XIII) általános képletű vegyületeket ozonizálunk és a keletkezett ozonidokat reduktív úton a megfelelő oxovegyületekké hasítjuk.
Az ozonizálást a szokásos módon ózon-oxigén eleggyel, inért oldószerben például rővidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, rővidszénláncú alkanonban, például acetonban, adott esetben halogénezett szénhidrogénben, például egy halogén-(rövidszénláncú)alkánban, például metilón-kloridban vagy széntetrakloridban, vagy egy oldószerelegyben, ideértve a vizes elegyeket is, előnyösen hűtés közben, körülbelül -80 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleti tartományban végezzük.
A közbenső termékként keletkezett ozonidot szokásos módon elkülönítés nélkül reduktív úton hasítjuk a (XIV) általános képletű vegyületté. A redukciót végezhetjük katalitikusán aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel egy nehézfém hidrogénező katalizátor, például nikkel, továbbá palládiumkatalizátor jelenlétében, melyet előnyösen megfelelő hordozóanyagon, például kalcium-karbonáton vagy szénen eloszlatva használunk. Végezhetjük továbbá a redukciót kémiai redukálószerekkel is, például redukáló tulajdonságú nehézfémekkel, ide sorolva a nehézfém ötvözeteket és amalgámokat is, például cinkkel, hidrogént leadó szer, például egy sav, igy ecetsav, vagy egy alkohol, például rövidszénláncú alkanol jelenlétében. A redukció történhet redukáló tulajdonságú szervetlen sókkal, például alkálifém-jodidokkal, így nátrium-jodid dal, vagy alkálifém-hidrogén-szulfitokkal, például nátrium-hidrogén-szulfittal, hidrogént leadó szer, például egy sav, így ecetsav vagy víz jelenlétében. A reakcióban alkalmazhatunk redukáló tulajdonságú szerves vegyületeket is, például hangyasavat. Redukálószerekként olyan vegyületek is számításba jönnek, melyek könnyen a megfelelő epoxivegyületekkó vagy oxidokká alakíthatók, az epoxidképzés alapja a C-C kettőskötés, míg oxidképzéshez egy erre alkalmas heteroatom, példul kén-, foszfor- vagy nitrogénatom jelenléte szükséges. Ilyen vegyületek például a megfelelően szubsztituált etén-vegyületek, (melyek a reakcióban etilénoxid vegyületekké alakulnak), például a tetraciano-etilén, vagy a megfelelő szulfid-vegyületek (melyek a reakcióban szulfoxid vegyületekké alakulnak), ilyenek a di(rövidszénláncújalkíl-szulfidok, elsősorban a dimetil-szulfid, a megfelelő szerves foszfor vegyületek, például adott esetben fenilcsoporttal és/vagy rővidszénláncú alkilcsoporttal, például metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoporttal szubsztituált foszfinok (melyek a reakcióban foszfinoxidokká alakulnak), ilyenek például a tri(rövidszénláncú)alkil-foszfinok, például a tri-(n-butil)-foszfin vagy a trifenil-foszfin, továbbá a tri(rövidszénláncú)alkil-foszfitok [melyek a reakcióban foszforsav-tri(rövidszénláncú)alkil-észterekké alkuinak] szokásos módon megfelelő alkoholaddukt vegyület, például trimetil-foszfit alakjában, megfelelő redukálószerek továbbá a foszforossav-triamidok, melyek adott esetben rővidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, ilyenek például a hexa(rövid szénláncú )alkíl-foszforossav- triamidok, például a hexametil-foszforossav-triamid, ez utóbbi előnyösen metanoladdukt alakjában alkalmazzuk, továbbá a megfelelő nitrogénbázisok (melyek a reakcióban a megfelelő N-oxidokká alakulnak), ilyenek az aromás jellemű heterociklusos nitrogénbázisok, például a piridin típusú bázisok, főként maga a piridin. A hasítási reakciót előnyösen az ozonid elkülönítése nélkül, olyan körülmények között végezzük, amilyen körülmények között az ozonidot' előállítottuk, azaz megfelelő oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, hűtés vagy enyhe melegítés közben, előnyösen -10 °C és körülbelül +25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk és a reakciót szokásos módon szobahőmérsékleten fejezzük be.
2.4.
Az (Va) általános képletű azetidinokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű oxalil-azetidinokat szolvolizáljuk.
A szolvolízis történhet hidrolízissel, alkoholizissel vagy hidrolízissel. A hidrolízist vízzel, adott esetben vízzel elegyedő oldószerben végezzük. Az alkoholizisnél szokásos módon rővidszéláncú alkanolt, például metanolt vagy etanolt használunk, és előnyösen v!z jelenlétében és egy szerves oldószerben, például egy rővidszénláncú alkén-karbonsav- (rövid szénláncú) -alkil-é8zterben, például ecetsav-etil-ószterben ée előnyösen szobahőmérsékleten, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk. A hidrazinolízist szokásos módon egy szubsztituált hidrazinnal, például fenil- vagy egy nitro-fenil-hidrazinnal, például 2-nitro-fenil-hidrazinnal, 4-nitro-fenil-hidrazinnal vagy 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal végezzük, melyeket előnyösen egyenértéknyi mennyiségben reagáltatunk egy szerves oldószerben, például éterben, például dietil-éterben, aromás szénhidrogénben, például benzolban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy klór-benzolban, egy észterben, például etil-acetátban vagy más hasonlókban és körülbelül szobahőmérséklet és
-817 körülbelül 65 °C közötti hőmérsékletettartományban dolgozunk.
Az eljárás egy különösen előnyős változata szerint úgy járunk el, hogy a (XIII) általános képletű vegyületeket a fent leírtak szerint ozonizáljuk, majd reduktív úton (XIV) általános képletű oxalil-azetidinokká hasítjuk, melyeket izolálás nélkül reagáltatunk (Va) általános képletű azetidinokká. Az ozonozilisnél kis mennyiségben képződhet olyan sav, mely hatással lehet egy Rí csoportban szolvolízissel könnyen lehasítható hidroxilcsoportot védő csoportra, például egy triszubsztituált szililcsoportra. Ilyen eeetben egy (Vb) általános képletű vegyület képződik, ahol Rí’ hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. Ezt a vegyületet például kromatografálással választhatjuk el a védett (Va) általános képletű azetidintól, majd ismét egy R’ hidroxilcsoportot védő csoport bevezetésére alkalmas szerrel, például R’-Xa képletű vegyülettel reagáltatva alakíthatjuk az (Va) általánoe képletű azetidinonná.
A (II), (II’), (VI), (VII), (XII), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületekben az Ra’ védett karboxilcsoportot az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk más, védett karboxilcsoporttá. Célszerűen olyan módszereket alkalmazunk, melyeket az (I) általános képletű vegyületek hasonló átalakításnál ismertetünk.
Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és olyan reakciókörülményeket választunk, melyek az előzőekben különösen jelentősnek említett vegyületekhez vezetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy közbenső termékként szolgálhatnak más, gyógyászatilag értékes vegyületek előállításánál. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben' Rí hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, Ra karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között hasítható észterzett karboxilcsoport és R3 amino- vagy formamidinocsoport, valamint a karboxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói antibakteriális hatásúak. így például in vitro Gram-pozitív és Gram-negatív Coccus-okkal, például Staphylococcus aureus-szal, Streptococcus pyogenessze]., Streptococcus pneumoníae-vel, Streptococcus faecalis-szal, Neisseria gonorrhoeae-vel, enterobaktériumokkal, például Escherichia colí-val, Proteus mirafcilis-szel és Klebsiella pneumoniae-vel, Haemophilus influenzae-vel, Pseudomonas aeruginoaa-val és anaerob baktériumokkal, például Bacteroides s.p.-vel és Clostridum s.p.-vel szemben körülbelül 0,02 jug/ml és körülbelül 64 jug/ml közötti koncentrációban hatásosak. In vivő egerek rendszeres, például Staphylococcus aureus-szal, Escherichia coJi-val vagy Streptococcus pyogenes-szel történő fertőzése esetén, szubkután vagy orális adagolás mellett körülbelül 0,3-100 mg/kg ED50-értéket mutattak.
Az új vegyületek ezért például megfelelő gyógyászati készítmények alakjában antibakteriális antibiotikumokként, orálisan vagy parenterálisan adagolva fertőzések kezelésére használhatók.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben legalább egy funkcionális csoport védett alakban van jelen, míg egy védett karboxilcsoport, egy fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoporttól eltérő jelentésű, közbenső termékek lehetnek, a fent említett gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű vegyületek előállításánál.
A találmány szerint előállított gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények előállítására használhatók, mely készítmények az aktív anyag hatásos mennyiségét valamely szervetlen vagy szervee, szilárd vagy folyékony, gyógyászati hordozóanyaggal együtt vagy keverékben tartalmazzák, és melyek orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális adagolásra alkalmasak.
Orális adagolásra alkalmasak a tabletták vagy a zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot, hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és síkosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták még kötőanyagokat, például magnézium-aluminium-szilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyilgyőkérkeményitőt, zselatint, tragantot, melilcellulózt, nátrium-kar boxi-metil-cellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kivánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek sóit, például nátriumalginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpciós anyagokat, színező-, ízesítő- és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak.
Parenterális adagolásra alkalmasak elsősorban az infúziós oldatok, melyek előnyösen izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyeket például liofilizált készítményekből - melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal, együtt tartalmazzák - közvetlenül a felhasználás előtt állíthatunk elő. Az ilyen készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló anyagokat, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomés szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények kívánt esetben további gyó10
-919 gyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak és az önmagukban ismert, szokásos keverő-, oldó- vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő. A készítmények hatóanyag tartalma körülbelül 0,1-100%, főként 1-50%, a liofilizátumok maximum 100% hatóanyagot tartamaznak.
A fertőzés jellegétől és a fertőzött szervezet állapotától függően körülbelül 70 kg súlyú melegvérűnek (embernek és állatoknak) kezelésére a naponta adagolandó hatóanyag mennyisége 125 mg-tól 5 g-ig terjedhet.
A kővetkező példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg.
A példákat a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
IR: infravörös spektrum
UV: ultraibolya spektrum
NMR: magrezonancia spektrum
DBU: l,5-diaza-biciklo(5,40)-undec-5-én
THF: tetrahidrofurán
DMF: dimetil-formamid
Az alábbi példákban, ha a penem-vegyületet ciklizéléssal állítjuk elő, akkor a kitermelés 70-90 tömeg%, ha pedig a védőcsoportok lehasításával, akkor 50-70 tömeg%.
I. példa (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-Nitro-benziloxi-kar bonil-amino) -prop-1 —jJJ—6— (terc-butil-dimetiI-sziliIoxi-metíl)-2-penem-3-kai— bonaav-p-nitro-benzil-észter
6,27 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) ]-4-[ (3R,S) -3- (4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroiltio)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észter 1 liter toluollal készített oldatát argon-atmoszférában 12 órán át keverjük visszafolyatás közben. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk (eluálószerként 9 : 1 arányú toluol-etílacetát elegyet használunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen 1 : 1 toluol-etilacetát rendszerben):
Rf = 0,56,
IR (CH2CI2): 3430, 1780, 1715, 1510, 1340, 1310 cm-h
A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
a) (3R, S )-3-( 4-Ni tro-benziloxi-kar bonil-amino)-vajsav
20,6 g (3R,S)-3-amino-vajsav 41 ml víz és 90 ml 5 n nátrium-hidroxid elegyével készített oldatához 0 °C-on 47,4 g szilárd klórhangyasav-4-nitro-benzil-észtert adunk és a drapp színű Bzuszpenziót 16 órán át keverjük tovább szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan alkotórészeket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer mossuk metilén-kloriddal. A vizes fázis pH-ját 4 n sósav hozzáadásával 2 értékre állítjuk és kétszer extrahéljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. így a címvegyületet nyerjük fehér, kristályos anyag alakjában.
IR (CH2CI2): 3425, 1710, 1500, + 1335 cm1.
b) (3R,S)-3-( 4-Ni tro-benziloxi-kar bonil-amino)-tiovajsav
14,1 g (3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-vajsavat 250 ml melilén-kloridban szuszpendálunk, majd -10°-ra történő lehűtés után 15,33 ml tiretil-amin hozzáadásával oldunk. Ugyanezen a hőmérsékleten 7,19 ml. klór-hangyasav-izobutil-észter 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá, majd -10°-on még egy órán át keverjük, ezt követően két órán át vezetünk a reakcióelegybe kénhidrogéngézt. A kénhidrogén-felesleget nitrogén átáramoltatásával távolítjuk el, majd 2 n kénsavat adunk hozzá és jól összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és 400 ml 1,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extrahéljuk. A vizes fázis pH-ját 2 n kénsav hozzáadásával savasra állítjuk, kétszer extrahálunk metilén-kloriddal, végül ezeket az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrt szerves oldatot bepároljuk és ezután sárga olajos anyag alakjában nyerjük a címvegyületet.
IR (CH2CI2): 3430, 2580, 1715, 1500,
1345 cm1,
c) (3St4R)~3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-kar bonil-amino ) - butiroil tio]-azetidin-2-on
8,22 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-ezulfonil-azetidin-2-ont és
11,7 g (3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-tiovajsaval oldunk 180 ml metilén-kloridban. A sárga színű oldathoz először 180 ml vizet, majd 42 ml In nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az erősen kevert emulziót még 1,5 órán át keverjük szobahöfokon. A szerves fázist egy választótölcsérben elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, . magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkezett nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 9 : 1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, etilacetát rendszerben):
Rí = 0,65;
-1021
IR (CH2Ch): 3420, 1765, 1710, 1680, 1500, 1340 cm··.
A (3 S ,4R) -3- (tér c- b util- d imetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-apetidin-2-on kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
ca) (3S,5R,6R)-2,2-Diinetil-6-( terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-penam-3-karbonsav-metil~észter-l,l-díoxid
23,6 g (85 mmol) (3S,5R,6R)-2,2-dimetil-6-hidroxi-metil-penam-3-karbonsav-metil-ószter-l,l-dioxidot oldunk 50 ml dimetil-formamidban és 25,5 g (170 mmol) terc-butil-dimetil-klór-szilánnal és 11,5 g (170 mmol) imidazollal 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 1 n kénsavval és vízzel mossuk, majd a vizes oldatot kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A termék kristályos anyagként válik ki. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 4 : 1 rendszerben):
Rf - 0,56;
IR (CHjCIj): 3,4, 5,57, 5,65 jura.
eb) 2-[(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-ezililoxi-metil)-4-o!etil-szulfonil-2-oxoaze tidin-l-il)-3-metil-2- buténsav-metil-észter
202 g (0,51 mól) (3R,5R,6R)-2,2-dimetil-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-penam-3-karbonsav-metil-észter-l,l-dioxidot oldunk 800 ml tetrahidrofuránban, 9 ml DBU-t adunk hozzá és 5 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd további 95 ml DBU-t adunk a reakcióelegyhez, és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hűtés közben
42,3 ml (0,68 mól) metil-jodidot öntünk hozzá. Háromórás reakcióidő után a kikristályosodó DBU-hidrojodidot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot 1 n kénsavval, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal moseuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd sűrű olajjá pároljuk be.
Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 4 : 1 rendszerben):
Rf = 0,42;
IR (CHjCh): 5,63; 5,81; 6,17 jum.
cc) (3S,4R)-3-Hidroxi-metil-4-meti]-szulfonil-azetidin-2-on és (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szuifonil-azetidin-2-on g (61,7 mmol) 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-2-oxo-azetidín-l-i]]-3-metil-2-buténsav-metil-észter 400 ml metilén-kloriddal készített oldatát -10° ózon-oxigéneleggyel kezeljük. Azt, hogy van-e még kiindulási anyag a reakcíóelegyben, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció befejeződése után 30 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 160 ml metanol, 25 ml etil-acetát ós 3 ml víz elegyében felvesszük és 40 percen át melegítjük 70°-on. Az oldószert ezután lepároljuk és a maradékot kétszer extraháljuk toluollal. A kristályosodó olajos anyaghoz metilén-kloridot adunk és a kristályos anyagot, mely (3S,4R)-3-(hidroxi-metil)-4-metil-szufonil- azetidin-2-on, szűrjük. A szűrletet bepároliuk, így a (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-ont nyerjük, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként 3 : 1 arányú, to’uol-etil-acetát elegyet alkalmazunk.
{3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-metil-szulfonilazetidin-2-οη: vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, 1 : 1 toluol-etil-acetát rendszerben):
Rf = 0,36;
IR (CHjC12): 2,96, 3,54, 5,65 jura.
(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-Bzilik)xi-metil)-4-metil-szulfonil~azetidin-2-on:
Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rf = 0,06,
14,6 g (81,5 mmol) (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4-metil-szulfonil-azetidÍn-2-on 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 24 g (183 mmol) terc-butil-dimetil-klór-szilánnal és 11 g (163 mmol) imidazollal reagáltatjuk 45 percen át szobahőmérsékleten. Az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban vesszük fel. A szerves fázist egymást kővetőleg 1 n kénsavval, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist kétszer extrahóljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárolóban pároljuk be. A kristályos maradék a tiszta (3S,4R)-3-(tere-butil-dimetil-szi]iloxi-metil)-4-metil-szulfonil-azelidin-2-on.
d) 2-{(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-ezililoxi-metil)-4-((3R,S)-3- (4-nitro-ben ziloxi-karbon il-amino)-b u tiroiltio]-2-oxQ-azetidin-l-il)-2-hidroxi-ecetsav-benzil-észter
10,23 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(3R,S)-3-(4-nitro-benziloxí-karbonil-amino)-butiroil-tiol-azetidin-2-ont és 10,21 g glioxilsav-p-nitro-benzil-észter-etil-hemiacetált 170 ml toluol és 10 ml víz12
-1123 mentes dimetil-formamid elegyben 80 g molekula szűrövei (4 A) keverünk 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50°-on. A keveréket szűrjük és a szüredéket toluollal utánamossuk. A szűrletet bepároljuk és nagyvákuumban 50°-on szárítjuk, fgy sárgás színű olajos anyag alakjában nyerjük a címvegyületet. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, etil-acetát rendszerben):
Rf = 0,67;
IR (CH2CI2): 3430, 1765, 1730, 1690, 1505, 1340 cm*1.
e) 2-f (3S,4R)-terc-Butil-dimeti]-szililoxi-jnetil)-4-[ (3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karboniTamino)-butiroiltio]-2-oxo-aze tídin—l—ill—2—trifenil-foszfoi—anilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észter
13,7 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -4- [ (3R,S) -3- (4-nitro-benziloxi-kar bonil-amino)-butiroiltiol-2-oxo-azetidin-l-ill-2-hidroxi-ecetsav-p-nitro-benzil-észter 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0°-on keverés közben egymást követően 2,03 ml tionil-kloridot és 2,3 ml piridint adunk. A fehér szuszpenzíót még 30 percen át keverjük 0°-on, majd szűrjük. A bepárlás után nyert sárga habot 100 ml dioxánban oldjuk és 3,1 ml 2,6-dimetil-piridint és 6,98 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük 40°-on, a szilárd anyagot elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként 9 : 1 arányú toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rf = 0,36;
IR (CH2CI2): 3430, 1745, 1715, 1615, 1510, 1430 cm-1.
2. példa (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-Nitro-benziloxikarbonil-amino)-prop-l-il 1-6-hidroxi-tnetiT2-peneso-3-karbonsav-p-nitro-benziT -észter
3,14 g (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-prop-l-ill-6-(terc-butil-dimetil-ezililoxi-metil)-2-penem-3-karboneav-p-nitro-benzil-észter 50 ml vízmentes THF-nal készített oldatához egymást követően 1,83 ml ecetsavat és 80 ml, 0,1 n tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán ét keverjük, majd 1,4 liter metilén-kloriddal hígítjuk és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként 1 : 1 arányú toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk; a két komponens aránya változik, mégpedig úgy, hogy az etil-acetát részaránya egyre nagyobb, végül csak etil-acetáttal eluálunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szilikagélen, etil-acetát rendszerben):
Rí = 0,46;
IR (CH2CI2): 3600, 3430, 1780, 1715, 1515, 1340 cm-1.
3. példa (5R,6S)-2-f (2R, S )-2-Aro ino-prop- l—ilJ—6—
-hidroxi-me til-2-penem-3-kar bonsav
229 mg (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-prop-l-ill-6-hidroxi-me til-2-penem-3-kar bonsav-p-nitro-benzil-észtert 30 ml etil-acetát, 12 ml THF és 24 ml víz elegyében 0,15 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, normál nyomáson két órán ét hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük és a reakcióelegyhez még egyszer 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátort, majd 4 ml 0,1 n sósavat adunk és még egy órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist még egyszer extraháljuk vízzel. Az egyesített vizes extraktumokhoz 1 egyenértéknyi mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és etil-acetáttal mossuk. Végül a vizes fázist liofilizáljuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (Reversed, Phase, Opti-UPCn/víz rendszerben):
Rf = 0,13;
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdam»: 304 nm.
4. példa (5R,6S)-2-[2-Metil-2- (4-nitro-benziloxi-kar bonil-amino) -prop-1 -il J-6- (tere- b util-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter
Az 1. példában leírt módszerhez hasonlóan 1,51 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szilÍloxi-metil-4-f3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroiltio]-2-oxo-azetidin-l-il} -2- tr if enil-f oszfor-anili dén-ecetsav-p- nitro-benzil-észtert 250 ml toluolban 46 órán át keverünk visszafolyatás közben, fgy a cimvegyületet nyerjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol/etil-acetát 1 : 1 rendszerben)!
Rt = 0,6;
IR {CH2CI2): 3430, 1775, 1710, 1510, 1340, 1300 cm-1.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
-1225
a) 3-Metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-vajsav
Az la. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el és 7,79 g 3-metil-3-amino-vajsavat a címvegyületté reagáltatunk.
IR (CHaCla): 3430, 1710, 1500, 1340,
1300 cm'1.
b) 3-Me til—3—(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-tiovajsav
Az lb. példában leírt módszerhez hasonlóan alakítunk 9,5 g 3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-vajsavat a címvegyületté.
IR (CHaCla): 3420, 2570, 1710, 1490,
1340 cm'1.
c) (3S,4R)-3- (terc-B u til-dime til—szilil— oxi-metil)-4-[3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-kar bonil-amino)-bu tiroiltio ]-azetidin-2-on
Az le. példában leírtakhoz hasonlóan 5,98 g 3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-araino)-tiovajsavat és 3,75 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonilazetidin-2-ont a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rf = 0,44;
IR (CHaCla): 3400, 1765, 1717, 1675, 1490, 1335 cm-1.
d) 2-{( 3S,4R)-3- (terc-B u til-dime til-ezililoxi-metil)-4-(3-metil-3-(4-nitro-benzilaxi~karbonil-amino)-butiroiltio]-2-oxo-azetidin-l-il}-2-hidroxi-ecetsav-p-nitro-benzil-észter
Az ld. példában leírtakhoz hasonlóan 3,75 g (3S,4R)-3-(terc-butíl-díraetíl-sziIiloxí-metil)-2-[3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-butiroiltio]-azetidin-2-ont és
3,75 g glioxilsav-p-nitro-benzil-ószter-etil-hemiacetált a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát rendszerben):
Rf = 0,43; és 0,36;
IR (CHaCla): 3420, 1760, 1735, 1710, 1680, 1505, 1335 cm-»;
e) 2- { (3S,4R) -3- (terc-B u til-dime til-szililoxi-metil) -4-[3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-aminoj-butiroiltio]-2-oxo-azetidin-l-il}-2-trifenilfoazfor-anilidén-ecetaav-p-nitro-benzil-éaz tér
Az le. példában leírtakhoz hasonlóan alakítunk 2,32 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butiI-dimetil-szililoxi-metil)-4-[3-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-butiroiltio]-2-oxo-azetidin-l-il)-2-hidroxi-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert a címvegyületté. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát rendszerben):
Rt = 0,47;
IR (CHaCla): 3420, 1740, 1730, 1675, 1610, 1600, 1500, 1335 cm’1.
5. példa (5R,6S)-2-[ 2-Metil-2- (nitro- benziloxi-karbonil-amino)-prop-l -il ]-6-hidroxi-metiI2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 2,29 g (5R,6S)-2-[2-metil-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil-annno)-prop-l-il]-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert a címvegyületté. Vékonyrétegkromatográfiés vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát rendszerben):
Rf = 0,23;
IR (CHaCla): 3600, 3430, 1780, 1710, 1510, 1345 cm-1.
6. példa (5R,6S)-2- (2-Amino-2-metil-prop-1 -il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 0,7 g (5R,6S)-2-[2-metil-2-(4-nitro-benziloxi-karboriil-amino)-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzÍl-észtert a címvegyületté reagáltatunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (Reversed, Phase, Opti-UPCia, vízben):
Rf = 0,15;
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax: 307 nm.
7. példa (5R,6S)-2-[ (3R,S)-3-(4-Nitro-benziloxi-karbonil-amino)-but-l-il]-6-{terc-butil-dijnetil-ezililoxi-nieti])-2-penem-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítunk 2,3 g 2-{{3S,4R)-3-(terc-butil- dimetil-szililoxi-metil)-4-[(4R,S)-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-valeroiltio]-2-oxo- azetidin-1-il}-2-trifenil-foszfor-anilidén- ecetsav-p-nitro-benzil-észtert a címvegyületté. Vékonyrétegkromatográfiés vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rí = 0,49.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
-1327
a) (4R,S)-4-Nitro-benziloxi-karbonil-amino)-valeriánsav
Az la. példában leírt eljáráshoz hasonlóan alakítjunk 9,5 g 4-amino-valeriánsavat a círavegyületté.
NMR (DMSO-de) delta = 12,0 (br, IH), 8,3 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,25 (br, IH), 5,2 (s, 2H), 3,6 (m, IH), 2,25 (t, 2H), 1,7 (m, 2H),
1,1 ppm (d, 3H).
b) (4R,S)-4-(4-Nitro-benziloxi-karbonil-amino)-tiovaleriensav
Az lb. példában leírt módszer szerint 15 g (4R,S)-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-valeriánsavat a címvegyületté alakítunk.
IR (CHaCla): 3430, 2570, 1715, 1505,
1345 cm'1.
c) (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-í(4R,S)-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-aminoj-valeroiltio]-azetidin-2-on
Az le. példában leírt módszerhez hasonlóan 11,4 g (4R,S)-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-tiovaleriánsavat és 8,31 g (3S,4R)-3-{terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-ont a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rí = 0,14.
d) 2-( (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-nietil)-4-f (4R,S)-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-eminoj-valeroiltio]-2-oxo-azetidin-l-il}-2-hidroxiecetsav-p-nitro-benzil-észter
Az ld. példában leírt módszerhez hasonlóan 11,18 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(4R,S)-4-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-valeroiltiol-azetidin-2-ont és 8,14 g glioxilsav-p-nitro-benzil-észter-etilén-hemiacetált a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rf = 0,25 és 0,28.
e) 2- {(3S,4R)-3- (terc-B u til-dimetil-szililoxi-metil)-4-f (4R,S)-4-(4-nitro-benziloxi~karbonil-amino)-valeroiltio]-2-oxo-azetidin-l-ill-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetBav-p-nitro-benzil-észter
Az le. példában leírtakhoz hasonlóan alakítunk 5,2 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)“4-[(4R,S)-4-(3-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-valeroiltio]-2-oxo-azetidin-l-ill-2-hidroxi-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert a címvegyületté. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rf = 0,32.
8. példa (5R,6S)-2-[ (3R,S)-3-( 4-Nitro- ben ziloxi-karbonil-amino)-buí-l-il]-6-hidroxi-nietil-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter
A 2. példában leirt módszerhez hasonlóan 1,34 g (5R,6S)-2-[(3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-but-l-il]-terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter a címvegyületté reagáltatunk.
IR (CHaCla): 3600, 3420, 1780, 1715, 1510, 1340 cm-1.
9. példa (5R, 6S)-2-[(3R,S)-3-Amino-but-l -ill-6-hidroxi~metil-2-penem-3-karbonBav
A 3. példában leírt módszerhez hasonlóan 0,82 g (5r,6S)-2-f3R,S)-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-but-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert a címvegyületté reagáltatunk.
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamaU 305 nm.
10. példa (5R,6S)-2-[(2R,S)-l-(4-Nitro-benziloxi-kar bonil-araino)-prop-2-il ]-6-( tere-butil-dimetil-Bzililoxi-inetil)-2-peneni-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1,13 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(2R,S)-2-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-propioniltio]-2-oxc-azetidin-1 -il) -2-foszfor-anilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rí = 0,4.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a) (2R, S)-2-Me til—3—( 4-nitro- benziloxi-kar bonil-aminoj-propionsav
Az la. példában leírtakhoz hasonlóan 5,69 g (2R,S)-3-amino-2-metil-propionsavat a címvegyületté reagáltatunk.
IR (CHaCla): 3450, 1720, 1510,
1345 cm1.
-1429
b) (2R,S)-2-Metil-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-arainoj-tiopropionsav
Az lb. példában leírtakhoz hasonlóan
10,4 g (2R,S)-2-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-propionsavat a címvegyületté reagáltatunk.
IR (CHaCla): 4440, 2570, 1715, 1690, 1510, 1345 cm’1.
c) (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-sziIiloxi-metil)-4-[ (2R,S)-2-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karboniTamino)-propioniltiol-azetidin-2-on
Az le. példában leírtakhoz hasonlóan 9,27 g (2R,S)-2-metil-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-tiopropionsavat és 6,07 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-ont a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rí = 0,34;
IR (CHaCla): 3440, 3400, 1765, 1710, 1675, 1500, 1335 cm-1.
d) 2- ( (3S, 4R) -3- (tér c-B u til-dime til-szililoxi-metil)-4-í(2R,S)-2-inetiT3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-propioniltiol-2-oxo-azetidin-l-il}-2-hidroxi-ecetsav-p-nitro-benziT -éazter
Az ld. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,98 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(2R,S)-2-metil-3-(4-nitro-benziloxi-kar bonil-amino) - propionil tio 1-aze tid in-2-ont a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rí = 0,5;
IR (CHaCla); 3510, 3420, 1765, 1740, 1715, 1690 cm-h
e) 2- I(3S,4R)-3- (terc-B u til-dimetil-szililoxi-metil)-4-f(2R,S)-2-metiT3~(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-propioniltio]-2-oxo-azetidin-l-il}~ -2-foszfor-anilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-éezter
Az le. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2,6 g 2-{(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-((2R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-kar bonil-amino)-propionil tiol-2-oxo-azetidin-l-il}-2-hidroxi-ecetsav-p- nitro-benzil-észtert a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben);
Rr = 0,36;
IR (CHaCla); 3440, 1745, 1715, 1675,
1615 cm-1.
11. példa (5R,6S)-2-f (2R,S)-l-(4-Nitro~benziloxi-karbonil-amino)-prop-2-ilJ-hidroxi-raetil-2-penetn-3-karbonsav-p-niiro-benzil-észter
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 0,28 g (5R,6S)-2-f(2R,S)-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-prop-2-il]-6-(terc-butil-dinetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-p- nitro-benzil-észtert a címvegyületté alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 ; 1 rendszerben):
Rf = 0,17;
IR (CHaCla); 3440, 1715, 1510, 1340 cm1.
12. példa (5R,6S)-2-{(2R,S)-l-Amino-prop-2-il]-6-hidroxi-metil-2-peneni-3-karboneav
A 3. példában leírt eljárás szerint alakítunk 750 mg (5R,6S)-2-[(2R,S)-l-(4-nitro- benziloxi-karbonil-amino)-prop-2-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonav-p-nitro-benzil-észtert a címvegyületté.
UV (foszfátpuffer, pH 7,4); lambdaaax: 301 nm.
13. példa (5R,6S )-2-[(2R,S )-2-( 1-Etoxi-karbonil-prop-l-én-2-il-anjino)-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonav-nátriurosó
0,257 mg (1 mmol) (5R,6S)-2-[(2R,S)-2- amino-prop-l-ill-6-hidroxi-metil-2-penem-3- karbonsav és 0,5 ml 2 n nátrium-hidroxiddal 3 ml izopropanollal készített szuszpenziójához 0,139 ml (1,1 mmol) acet-ecetsav-etil-észtert adunk és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Dietil-éter hozzáadásával választjuk le a cimvegyületet.
IR (Nujol): abszorpciós sávok: 3330, 3791, 1739 cm’1.
14. példa (5R,6S)-2-[ (2R,S)-l-AUiloxi-karbonil-amino-prop-2~il]-r6-(terc.-butil-dimetil-Bzililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-alliT -éazter
0,9 g 2-((5R,4R)-3-(terc-butil-dimetil- szililoxi-metil)-4-[(2R,S)-2-metil-3-alliloxi- karbonil-amino-pΓopioniltio]-2-oxo-azetidin-l-il)-2-trifenil-foszfoΓ-anilidén-ecetsav-allil16
-1531
-ÓBzter 150 ml vízmentes toluollal készített oldatát argon-atmoszférában 24 órán ét keverjük visszafolyatás közben. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként toluol-etil-acetát 9 : 1 arányú elegyet használunk).
IR (CH2CI2): 3440, 1780, 1710 cm’1.
A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
a) (3S,4R)-3-(terc-Buti]-dimeti]-8Zi]iloxi-metil)-4-trifenil-inetÍltjo-azetidin-2-on
12,5 g trifenil-merkaptánt szuszpendálunk 0°-on 70 ml metanolban, majd 10 perc alatt összesen 2,2 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziöt adunk hozzá. Ezt követően 11,1 g 3-(terc-butíl-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on 70 ml aceton és 70 ml víz elegyével készített emulzióját csepegtetjük a reakcióelegyhez 30 perc alatt. 30 percen át 0°-on és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd forgóbepárlóban bepároljuk, ezután metilén-kloridot adunk hozzá és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves réteget nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a nyers címvegyületet nyerjük, melyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként toluol-etil-acetát 19 : 1 arányú elegyet használunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 19 : 1 rendszerben):
Rf = 0,64;
IR (CHjCla): 3390, 1760, 1117, 835 cm-1.
b) 2-f(3S,4R)-3-(terc-Sutil-diinetjl-Bzililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-ilJS-hidroxi-ecetBav-allil-észter
8,4 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metilto-azetidin-2-ont és 8,23 g glioxilsav-allil-észter-etil-hemiacetált 170 ml vízmentes toluolban 27 g molekulaBzürővel (4 A) 10 órán át keverünk 55°-on. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet forgóbepárlóban csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként 95 : 5 arányú toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk). Vókonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 10 : 1 rendszerben):
Rf = 0,37 és 0,27;
IR (CHaCh): 3520, 1760, 1745 cm’1.
c) 2-f (3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-8ziJjloxi-inetil)-4-irÍfeniI-metíltio-2-oxo-azetidin-l-il 1-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter
604 mg 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-1 -il ]-2-hid roxi-ecetsav-allil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 15°-on egymást követően 80 ,ul tionil-kloridot és 88 pl piridint adunk 5 perc alatt. A szuszpenziöt egy órán át keverjük -10°-on, majd Hyflo-n keresztül szűrjük. A maradékot toluollal mossuk, majd forgóbepárlón pároljuk be. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, 293 mg trifenil-foszfint és 0,13 ml 2,6-hetidint adunk hozzá és 2 órán át 115° fürdő-hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet Hyflo-n keresztül szűrjük és a szüredéket toluollal utánamoBsuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva a tiszta cimvegyületet kapjuk. Eluálószerként toluol-etil-acetát 95 : 5 arányú elegyet használunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rf = 0,18;
IR (CH2CI2): 1745, 1605 cm1.
d) 2-f (3S, 4R)-3- (terc-B u tiJ-dime tiJ-sziJiloxi-meti])-4-mθrkapto-2-oxo-azetϊdin-l-il]-2-trifenil-foezfor-ani]Ídén-ecetsav-allil-éezter-ezÜBteó
7,5 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter teszünk 87 ml éterbe és szobahőmérsékleten 70 ml 0,5 molos vizes ezüstnitrátoldatot adunk hozzá. Ezután 3,6 ml tributil-amin, 0,18 ml trifluor-ecetsav és 25 ml éter elegyét csepegtetjük a reakcióelegyhez és 20 percen át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és éterrel, vízzel, majd megint éterrel mossuk. A szilárd anyagot végül 40 ml éter és 40 ml víz elegyében feliszapolva, majd ismét szűrve tisztítjuk, végül szárítjuk.
IR (CH2CI2): 1760, 1620 cm'1.
e) 2-{(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-Bzilj]oxi-njetil)-4-[(2R,S)-2-nietil-3-a]l}loxi-karbonil-amino-propioniltiof-2-oxo-aze ti din-1 trifenil-foszfor-anjlidén-ecetsav-allil-észter g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-ill-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter-ezüstsóhoz 20 ml vízmentes metilén-kloridban 1,7 ml piridint adunk, majd 0°-on 2,47 g (2R,S)-2-metil-3-alliloxi-karbonil-amino-propionsav-klorid és 10 ml vízmentes metilén-klorid keverékét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd Hyflo-n keresztül szűrjük, és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószerként 4 : 1 arányú
-1633 toluol-etil-acetát elegyet alkalmazunk). Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rf = 0,3;
IR (CH2CI2): 3440, 1750, 1715, 1680,
1610 cm-*.
A (2R,S)-2-metil-3-alliloxi-karbonil-amino-propionsav kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
ea) (2R,S)-2-Metil-3-alliloxi-karbonil-amino-pro pionsa v g (2R,S)-3-amino-2-metil-propionsav 20 ml és 44 ml 5 n nátrium-hidroxid oldat elegyével készített oldatához 0°-on 11,2 ml klór-hangyasav-allil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az la. példában leírt módszerhez hasonlóan dolgozzuk fel.
IR (CHaCh): 3450, 1710, 1505, 1220 cm'1.
eb) (2R,S)-2-Metil-3-alliloxi-karhonil-amino-propionsav-klorid
0,374 g (2R,S)-2-metil-3-alliloxi-karbonil-amino-propioneavhoz O’-on 0,6 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0°-on, védőgáz alatt 2 érán át keverjük. Ezután vízmentes toluollal hígítjuk ée forgóbepárlóban pároljuk be.
IR (CHaCla): 3440, 1780, 1710, 1500,
1215 cm*1.
15. példa ( 5R,6S)-2-[ (2R,S)-l-Alliloxi-karbonil~aniino-prop-2-ílJ-6-hídroxi-inetíI~2-penem-3-karbonsa v-allil-észter
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 138 mg (5R,6S)-2-((2R,S)-l-alliloxi-karbonil-amino-prop-2-ill-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a címvegyülettó alakítunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szilikagélen, toluol-etil-acetát 1 : 1 rendszerben):
Rt = 0,08;
IR (CHaCh): 3610, 3440, 1780, 1710 cr1.
16. példa (5R,6S)-2-[ (2R,S)-l-Amino-prop-2-il]-6-hidroxi-2-penem-3-kar bonsav mg (5R,6S)-2-[(2R,S)-l-alliloxi-karbonil-amino-prop-2-ill-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-aHÍl-észter 3,5 ml vízmentes THF-nal készített oldatához -10°-on 9 mg tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiumot és
0,17 ml tributil-ónhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük -10°-on, 0,037 ml ecetsavat adunk hozzá, majd a hűtőfürdő eltávolítása után még 30 percen át keverjük. Ezt követően forgóbepárlón bepároljuk, a maradékot víz-etil-acetát elegyben vesszük fel, a vizes fázist elválasztjuk és a szerves fázist még háromszor extraháljuk vízzel. Az egyesített vizes fázisokat rövid ideig pároljuk be, forgó bepárlón, majd liofilizáljuk.
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax. 301 nm.
A termék azonos a 12. példában leírt eljárás szerint előállított termékkel.
17. példa ( 5R,6S)-2-[ (2R,S)-2-Amino-prop-l-il 1-6-hidroxí-raetil-2-penem-3-kar bonsav-1 - (e toxi-kar boniloxi)-etil-észter
1,2 g nátrlum-jodídot oldunk 3,7 ml acetonban és 0,275 ml etil-1-klór-etil-karboná tót adunk hozzá és szobahőmérsékleten 3 érán át keverjük. Ezután az oldatot 15,0 ml metilén-kloridba csepegtetjük és a kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén-kloridos oldatot 2 ml térfogatra pároljuk be, és 0°-on 0,257 g (1 mmol) (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-amino-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-kar bonsav 4 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk. Ezután 3 órán át keverjük 0°-on, majd etil-acetáttal hígítjuk és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A nyersterméket 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Így a címvegyületet nyerjük fehér hab alakjában.
IR (CHíCh): abszorpciós sávok: 1790 és 1740 cm-1. Kitermelés: 80 tömeg%.
18. példa (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-Amino-prop-l-ill-6-hidroxí-metil-2-penem-3-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter
0,6 g nátrium-jodidot oldunk 2 ml acetonban és 0,15 ml pivaloilsav-klór-metilésztert adunk hozzá, majd 3 órán keverjük szobahőmérsékleten, végül 7,5 ml metilén-kloridhoz csepegtetjük. A kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén-kloridos oldatot 1 ml térfogatúra pároljuk be és 0°-on 0,1 g (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-amino-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és 0,07 ml diizopropil-etil-amin 4 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk és 3 órán át keverjük 0°-on. Ezután etil-acetáttal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szervee fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A nyersterméket 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként
-1735 etil-acetátot használunk. így a címvegyületet nyerjük fehér hab alakjában.
IR (CH2CI2): abszorpciós sávok: 1790 és 1730 cm'1. Kitermelés: 90 tömeg%.
19. példa
Az előző példákban leírt módszerekhez hasonlóan a következő vegyületeket állítjuk elő:
(5R,6S)-2-[(2R,S)-2-amino-but-l-ill-6-hidroxi-metil-2-penem-3-kar bonsav
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdömax = 302 nm;
(5R,6S)-2-í (2R,S)-l-amino-prop-2-il]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-kar bonsav
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax - 303 nm;
(5R,6S)-2-f (lS)-l-amino-but-l-il]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 308 nm;
(5R,6S)-2-[(lS)-l-amino-but-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-kar bonsav
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdaaax:
307,5 nm;
(5R,6S)—2—[ (1R) - 1-amino-e til 1-6-hid roxi-metil-2-penem-3-kar bonsav
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 308 nm;
(5R,6S)-2-[(lS)-l-amino-etil]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 307 nm;
(5R,6S)-2-(2-amino-2-metil-prop-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etil-észter
IR (CH2CI2): 1788 és 1738 cm'1;
5R,6S)-2-[(3R,S)-3-amino-but-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etil-észter
IR (CH2CI2): 1790 és 1736 cm'1;
(5R,6S)-2-[(2R,S)-l-amino-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etil-észter
IR (CH2CI2): 1787 és 1735 cm'1;
(5R,6S)-2-(2-amino-2-metil-prop-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter
IR (CHaCh): 1791 és 1733 cm'»;
(5R,6S)-2-[ (3R,S)-3-amino-but-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter
IR (CH2CI2): 1789 és 1732 cm'1;
(5R,6S)-2-f (2R,S)-l-amino-prop-2-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter
IR (CHíCb): 1788 és 1729 cm'1.
20. példa (5R,6S)-2-[ (lR)-l-Formantidino-etil ]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karboneav
110 mg etil-formimidát-hidroklorid és 84 mg nátrium-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten 24 mg (5R,6S)-2~[ (ÍR) -1-amino-e til 1-6-hid roxi-metil-2-penem-3-karbonsav és 8,4 mg nátrium-hidrogén-karbonát 1 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 50 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 ml 1 n sósavat adunk hozzá és nagyvákuumbán bepároljuk. A nyersterméket OPTI UP Ci2-n kromatografálva tisztítjuk.
UV (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax. 305 nm.
21. példa
0,5 g (5R,6S)-2-f(2R,S)-2-amino-porp-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-kar bonsavat hatóanyagként tartalmazó száraz ampullákat vagy fiolákat a követekezőképpen állítunk elő:
Összetétel (1 ampullára vagy fiolára): Hatóanyag 0,5 g
Mannit 0,05 g
A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullába vagy 5 ml-es fiolába töltjük, majd fagyasztva szárítjuk, végül az ampullát vagy fiolát lezárjuk és megvizsgáljuk. Az ebben a példában hatóanyagként használt vegyület helyett hatóanyagként más, az előző példákban leírt módszer szerint előállított vegyületeket is alkalmazhatunk, így például az (5R,6S )-2- (2-amino-2-metil-prop-1 -il )-6-hid roxi-metil-2-penem-3-karbonsavat, az (5R,6S)-2-1 (3R,S )-3-amino-but-1 -ill-6-hid roxi-metil-2-penem-3-karbonsavat vagy az (5R,6S)-2-[(2R,S)-l-amino-prop-2-ill-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsavat.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - mely képletben
    Ri hldroxilcsoporttal vagy tri(l-4 szénatoos)alkil-szilil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 karboxilcsoport, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karboxil-csoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxo-karbonil-csoport, 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi(l-4 szénatomos Jalkoxi-karbonil-csoport vagy (1-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-csoport,
    R3 aminocsoport, · formamidinocsoport, (2-5 szénatomos Jalkenil-oxi-karbonil-amoni-csoport, nitrocsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil-amino-csoport, vagy 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(2-4 szénatomos)alk-l-en-2-il-amino-csoport, és
    -1837
    A 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált egyenesláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, az ilyen vegyületek bázissal alkotott sóinak, az Rí ée/vagy A csoportban királis-centrummal rendelkező optikai izomerjeinek valamint optikai izomerkeverékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ilid-vegyilletek - ahol Rí, Rí, Rí és A az (I) általános képletnél megadott jelentésű, Z oxigénatom vagy kónatom, X® vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoport, vagy kétszeresen észterezett foszfonocsoport egy kationnal együtt - gyürűzárási reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben vagy szükség esetén egy keletkezett, az Rí csoportban védett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben ezt szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy észterzett Rí karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítunk, vagy egy szabad Rí karboxilcsoportot észterezünk, és/vagy kívánt esetben egy Rí védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá vagy egy Rí szabad aminocsoportot szubsztituált aminocsoporttá alakítunk, éa/vagy kívánt esetben egy keletkezett savat sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - mely képletben
    Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    A metil- vagy etilcsoporttal monoszubsztituált, egyenesléncú, 1-4 szénatomos alkiléncsport,
    Rí karboxilcsoport, 1-(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-(l-4 szónatomos)alkoxi-karbonil-ceoport vagy (1-5 szénatomos)alkanoíl-oxi-metoxi-karbonil-csoport, és
    Rí aminocsoport vagy formamidinocsoport valamint az ilyen (I) általános képletű vegyületek bázissal alkotott sóinak, az Rí és/vagy A csoportokban királis centrummal rendelkező (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek és izomer-keverékeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően ezubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek - mely képletben
    Rí hidroxi-metil-csoport vagy 1-hidroxi-etil-csoport és
    A metil- vagy etilcsoporttal monoszubsztituált etilén- vagy 1,3-propilón-csoport,
    Rí karboxilcsoport és
    Rj aminocsoportvalamint az ilyen (I) általános képletű vegyületek bázissal alkotott sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelően
    Rzubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. május 6.)
  4. 4. Az 1. igénypont ezerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek tiszta optikai izomerjeinek és sóinak, melyek az Rí ÓB/vagy A szubsztituensben további királis centrumot tartalmaznak, főleg az olyan (1) általános képletű vegyületek (1’R)-izomerjelnek előállítására, ahol
    Rí l’-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. május 6.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. május 6.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-amino-prop-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5R,6S)-2-[ (2R,S)-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino )-prop- 1-il ]-6-hid roxi-metil- 2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. május 6.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-[(3R,S)-3-amino-but-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható bóí előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5R,6SJ-2-[(3R,S)-3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-but-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1983. május 6.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S )-2- (1-formamidino-etil) -6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállításéra, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5R,6S)-2-[(lR)-l~ -amino-etil]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsavat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. május 4.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-[ (lR)-l-amino-eti]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-[(lS)-l-amino-etil]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.) _ ________
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-[(2R,S)-2-amino-but-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karboneav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően ezubsztituált vegyületből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. májuB 6.)
    -1939
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2-[(2R,S)-l-amino-prop-2-il]-6-[(lR)-l-hidroxi-etill-2-penem-3-karbonsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.)
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az l. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol A, Rí, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, lega5 lább egy, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal elkeverünk. (Elsőbbsége: 1983. szeptember 2.)
HU841746A 1983-05-06 1984-05-04 Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds HU192985B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH249183 1983-05-06
CH483183 1983-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34030A HUT34030A (en) 1985-01-28
HU192985B true HU192985B (en) 1987-08-28

Family

ID=25690581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841746A HU192985B (en) 1983-05-06 1984-05-04 Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0125208A1 (hu)
AU (1) AU566056B2 (hu)
DK (1) DK222384A (hu)
ES (1) ES8607973A1 (hu)
FI (1) FI841740A (hu)
GR (1) GR81612B (hu)
HU (1) HU192985B (hu)
IL (1) IL71758A0 (hu)
NO (1) NO841789L (hu)
NZ (1) NZ208055A (hu)
PH (1) PH23260A (hu)
PT (1) PT78531B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0171362A1 (de) * 1984-08-09 1986-02-12 Ciba-Geigy Ag Neue Aminoalkylpenem-Verbindungen
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
EP0201459A1 (de) * 1985-05-06 1986-11-12 Ciba-Geigy Ag Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0215739B1 (de) * 1985-09-11 1993-09-01 Ciba-Geigy Ag Synthese von Beta-Lactamverbindungen
US5215997A (en) * 1985-09-11 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Synthesis of beta-lactam compounds
CA2035248A1 (en) * 1990-02-06 1991-08-07 Shang-Ren Wu Vinyl carbamate compounds and detergent compositions containing them
GB9216102D0 (en) * 1992-07-29 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
EP0070204B1 (en) * 1981-07-15 1987-11-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI841740A0 (fi) 1984-05-02
NO841789L (no) 1984-11-07
DK222384D0 (da) 1984-05-04
EP0125208A1 (de) 1984-11-14
ES8607973A1 (es) 1986-06-01
AU566056B2 (en) 1987-10-08
HUT34030A (en) 1985-01-28
IL71758A0 (en) 1984-09-30
ES532213A0 (es) 1986-06-01
PH23260A (en) 1989-06-16
FI841740A (fi) 1984-11-07
DK222384A (da) 1984-11-07
AU2770484A (en) 1984-11-08
PT78531A (en) 1984-06-01
PT78531B (en) 1986-09-15
GR81612B (hu) 1984-12-11
NZ208055A (en) 1987-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182017B (en) Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives
IE54214B1 (en) Process for the preparation of 2-penem compounds, novel 2-penem compounds produced thereby, and pharmaceutical compositions containing them
KR910002098B1 (ko) 페넴 화합물의 제조방법
IE842848L (en) Producing penems
EP0123650B1 (en) Penems, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
HU194889B (en) Process for producing peneme derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU192985B (en) Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds
NL8102736A (nl) Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding.
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
HU192827B (en) Process for producing 6-hydroxy-/lower/-alkyl-peneme-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0339514B2 (hu)
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
HU193054B (en) Process for preparing new 2-amino-methyl-penem derivatives further pharmaceutical compositions containing thereof
EP0060077A1 (en) Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
EP0121502B1 (en) Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
JPS6034970A (ja) ２―ヘテロサイクリル―低級アルキル―２―ペネム化合物、その製法および該化合物を含有する医薬製剤
EP0252885A1 (de) Bicyclische Thiaazaverbindungen
HU194249B (en) Process for preparing amino-alkyl-penem derivatives
JPH0524156B2 (hu)
JPH0524155B2 (hu)
DD214132A5 (de) Verfahren zur herstellung von heterocyclythioniederalkyl-penem-verbindungen
HU194240B (en) Process for producing carbapeneme derivatives
HU194570B (en) Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same
WO1993003042A1 (en) 6-ethylidene penem derivatives
HU209924B (en) New process for the production of penem-derivatives