KR910002098B1 - 페넴 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

페넴 화합물의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 다음 하기 일반식(I)의 페넴 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 유기 그룹이고, R2는 수소원자 또는 카복시 보호 그룹이며, X는 (i) 임의로 보호된 하이드록시 그룹, (ii) 할로겐 원자, (iii) 아지도 그룹, (iv) 임의로 치환된 피리딜 그룹, (v) 포밀옥시 그룹, 탄소수 2 내지 6의 비치환된 아실옥시 그룹, 또는 탄소수 2 내지 6이고, 하나 이상의 할로겐 원자, 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹 아미노, 하이드록시 또는 머캅토 그룹(여기에서 아미노, 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 유리형태이거나 보호된 형태이다)으로 치환된 아실옥시 그룹, (vi) 카바모일옥시 또는 N-알킬-카바모일옥시 그룹, (vii) 각각 탄소수 1 내지 12이고, 하나 이상의 할로겐원자, 포밀 그룹, 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹, 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토 그룹(여기에서, 아미노, 머캅토 또는 하이드록시 그룹은 유리 형태이거나 보호된 형태이다)으로 치환되거나 비치환된 알콕시 또는 알킬티오 그룹, (viii) 트리아릴메틸티오 그룹, 또는 (ix) 헤테로시클릴티오 그룹이다.
일반식(1)의 화합물은 항생제로서 유용하거나, 또는 O- 및 N- 보호 그룹을 제거하거나 상기 (i) 내지 (ⅲ)에 규정된 X 그룹을 상기 (iv) 내지 (ix)에 규정된 다른 X 그룹으로 전환시킴으로써 그의 제조에 유용한 중간체로서 사용된다.
유기 그룹 R1에는 임의로 치환된 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소 그룹이 포함된다. 지방족 탄화수소 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 12의 알킬 그룹이다. 메틸 및 에틸 그룹, 특히 에틸이 바람직하다. 바람직한 치환체는 (여기에서, 이 치환체들은 하나 이상일 수 있다) 하이드록시, 아미노, 시아노 및 머캅토 그룹이다. 하이드록시, 아미노 및 머캅토 치환체는 유리 형태이거나 또는 보호될 수 있다. 지환족 탄화수소 그룹은 바람직하게는 4 내지 7개의 환탄소원자를 갖는 모노시클로알킬 그룹이며, 시클로헥실이 특히 바람직하다. 바람직한 치환체에는(여기에서, 이 치환체들도 또한 하나 이상일 수 있다) 상기에 언급한 치환체 이외에도, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 특히 메틸 및 에틸 그룹이 포함된다. 바람직한 방향족 탄화수소 그룹은 페닐 그룹인데, 여기에서 이 페닐 그룹은 상기 지환족 탄화수소 그룹에서 언급한 치환체 하나 이상으로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 R1은 유리 형태이거나 또는 보호된 1-하이드록시에틸이다.
카복시 보호 그룹 R2에는 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, (b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 그룹, (c) 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹, (d) 임의로 치환된 아릴 그룹,(e) 임의로 치환된 아르알킬 그룹(여기에서, 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6이다) 및 (f) 아릴옥시알킬 그룹이 포함된다. 이러한 보호 그룹의 예로는 (a) 메틸, 에틸 및 t-부틸 그룹, (b) 2, 2, 2-트리클로로에틸 그룹, (c) 알릴 그룹, (d) 페닐 및 p-니트로페닐 그룹, (e) 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸 및 디-(o-니트로페닐)-메틸 그룹 및, (f) 펜옥시메틸 그룹이 있다.
대표적인 카복시 보호 그룹으로 언급될 수 있는 다른 그룹들은 아세토닐, 트리메틸실릴, 디페닐-t-부틸-실릴 및 디메틸-t-부틸-실릴 그룹이다. 이러한 그룹에는 생체내에서 가수분해되고 바람직한 약력학적(pharmacokinetics) 특성을 갖는 것으로 알려진 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 및 프탈리딜 그룹과 같은 잔기도 포함된다.
X가 보호된 하이드록시 그룹을 나타내는 경우에, 바람직한 보호 그룹은 p-니트로벤질옥시카보닐 ; 디페닐-t-부틸실릴 ; 트리메틸실릴 ; 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐 ; 트리페닐메틸 및 피라닐이다.
X가 할로겐 원자를 나타내는 경우에, 바람직하게는 X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다. X가 비치환된 피리딜 그룹일 경우에, X는 바람직하게는 1-피리딜 그룹이다. X가 치환된 피리딜 그룹일 경우, X는 바람직하게는 카바모일 그룹, 특히 4-카바모일 그룹으로 치환된 1-피리딜 그룹이다.
X가 아실옥시 그룹일 경우에, X는 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 지방족 아실옥시 그룹, 특히 아세틸이다. 아실옥시 그룹이 아실 그룹으로 치환되는 경우에 아실 그룹은 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 지방족 아실그룹, 특히 아세틸 그룹이다. X가 N-알킬-카바모일옥시 그룹일 경우, 알킬 치환체는 바람직하게는 탄소원자 1 내지 6개를 함유하며 가장 적절하게는 메틸 또는 에틸 그룹이다. X가 알콕시 또는 알킬티오그룹인 경우에는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 알킬티오가 바람직하며, 특히 메톡시, 에톡시, 메틸티오 및 에틸티오 그룹이 바람직하다. X가 트리아릴메틸티오 그룹일 경우에는 트리페닐메틸티오가 바람직하다.
X가 헤테로시클릴티오 그룹일 경우에 헤테로시클은 바람직하게는 : A) 적어도 하나의 이중 결합 및 N, S 및 O중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, a) 하이드록시, C1-C6알콕시, 할로겐, C2-C6지방족 아실 ; b) 하이드록시 및 할로겐중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬 ; c) 하이드록시 및 할로겐중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 C2-C6알케닐 ; d) -S-R3(여기에서, R3는 수소 또는 C1-C6알킬이다) ; 또는 -S-CH2-COOR4(여기에서, R4는 수소, C1-C6알킬 또는 카복시-보호 그룹이다) ; e) -(CH2)m-COOR4또는 -CH=CH-COOR4(여기에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고 R4는 상기 정의한 바와 같다) ; -(CH2)m-CN 또는 -(CH2)m-CONH2(여기에서, m은 상기 정의한 바와 같다); -(CH2)m-SO3H(여기에서, m은 상기 정의한 바와 같다) 또는 f)
Figure kpo00002
(여기에서, m은 상기 정의한 바와 같고, R5및 R6각각은 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C6알킬 또는 지방족 아실 그룹이거나, 또는 R5및 R6중 하나가 수소일 경우에는 다른 하나는 또한 아미노 보호 그룹일 수도 있다)중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 5원 또는 6원 헤테로 모노시클릭 환이거나 ; 또는, B) 적어도 두개의 이중 결합을 함유하는 헤테로 비시클릭 환(여기에서, 축합된 헤테로 모노시클릭 환 각각은 동일하거나 상이하며, N, S 및 O중에서 선택된 적어도 한개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로 모노시클릭 환이며, 상기 헤테로 비시클릭 환은 상기의 a), b), c), d), e) 및 f) 중에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환되거나 비치환된다)이다.
상기의 정의 A) 및 B)에서, 바람직한 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드이고 ; 바람직한 C1-C6알킬 그룹은 메틸 및 에틸이며 ; 바람직한 C2-C6알케닐 그룹은 알릴이고 ; 바람직한 지방족 아실 그룹은 아세틸이며, ; 카복시 보호 그룹은 상기에서 R2치환체로 나타낸 그룹중에서 어떤 것도 될수 있고 ; 존재 가능한 유리 설포 및 카복시 그룹은 나트륨 또는 칼륨염과 같은 염을 형성시킬 수도 있다.
상기의 A)의 헤테로 모노시클릭 환은, 예를 들면, 임의로 치환된 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 또는 트리아지닐 환일 수 있다. 이러한 환상의 바람직한 치환체는, 예를들면 아미노, 하이드록시, 옥소 및 C1-C6알킬 그룹(바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 여기에서 C1-C6알킬 그룹은 카복시, 설포, 시아노, 카바모일, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노에서 선택된 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이 다.
상기 B)의 헤테로 비시클릭 한은, 예를 들면 아미노 또는 카복시로 임의로 치환된 테트라졸로피리다지닐라디칼일 수 있다.
상기의 일반식(I)에서, 존재가능한 아미노, 하이드록시 또는 머캅토 보호 그룹은 이러한 목적으로 페니실린 및 세팔로스포린의 화학분야에 통상적으로 사용될 수 있는 것들이다. 이들은 예를들면, 임의로 치환된 특히 할로 치환된, 아실 그룹(예 : 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 또는 p-브로모펜아실) ; 트리아릴메틸 그룹(특히, 트리페닐메틸) ; 실릴 그룹(특히 트리메틸실릴, 디메틸-t-부틸-실릴, 디페닐一t一부틸-실릴) ; 또는 또한 t一부톡시카보닐, p-니트로-벤질옥시카보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐, 벤질 및 피라닐과 같은 그룹들이 있다.
특히, 일반식(I)의 R1치환체가 하이드록시로 치환된 알킬 그룹일 경우, 하이드록시 작용의 바람직한 보호 그룹은 p-니트로벤질옥시카보닐 ; 디메틸一t一부틸-실릴 ; 디페닐一t一부틸실릴 ; 트리메틸실릴 ; 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐 ; 벤질-p-브로모-펜아실 ; 트리페닐메틸 및 피라닐이다. 알콕시, 알킬티오 및 아실옥시 그룹의 지방족 탄화수소 잔기를 포함하는 모든 알킬 및 알케닐 그룹은 측쇄 또는 직쇄 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양은, R1이
Figure kpo00003
이고(여기에서, R3는 수소원자 또는 하이드록시 보호 그룹이다), X가 임의로 보호된 하이드록시 또는 카바모일 옥시 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법, 특히 R1이 α-하이드록시에틸 그룹이고, X가 카바모일옥시 그룹이며, R2가 아세톡시메틸 그룹인 상기의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 태양은 5R, 6S, [1(R)]로 표시된 입체 배위를 갖고 하기와 같은 대표적인 공간 배위를 갖는 일반식(I')의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다 ;
Figure kpo00004
상기식에서, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고, X'는 임의로 보호된 하이드록시 또는 카바모일옥시 그룹이다.
상술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 예를 들면 영국 특허원 제 2,043,639호, 제2097786-A호 및 제 2118181-A호에 기술된 공지의 항균제이며, X가 상기의 (i) 내지 (iii)에 기술된 물질인 경우에는 영국 특허원 제 2111496-A호 및 제 2118181-A호에 상세히 기술되고 청구된 바와 같이 X가 상기의 (iv) 내지 (ix)에 기술된 정의를 갖는 일반식(I)의 유용한 항생제로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 110 내지 150℃에서 2시간 내지 수일간 2몰 당량 이하의 3가 유기인 화합물과 불활성 용매중에서 반응시킴을 특징으로 하는, 상기 일반식(I)의 페넴 화합물 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2및 X는 상기 정의한 바와 같다.
상기의 유기 인 화합물로는 시클릭 또는 아시클릭 트리알킬 포스파이트, 트리아릴포스파이트, 혼합된 아릴 포스파이트 또는 포스포르아미드를 사용할 수 있다. 트리 알킬 포스파이트, 특히 트리에틸포스파이트가 바람직하다.
적절한 불활성 용매는 톨루엔, 크실렌 및 디메틸 포름아미드이며, 이중 톨루엔 및 크실렌이 바람직한 용매이다. 반응은 바람직하게는 약 140℃에서 5내지 15시간 동안 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물에는 모든 광학 형태(라세미형 또는 광학 활성형)가 포함된다. 바람직한 배위는 3S, 4R이며 ; 특히 R1이 하이드록시에틸일 경우에, 페넴 핵의 바람직한 최종(5R, 6S, 8R) 입체화학을 수득하기 위하여, 산소 작용기를 함유하는 탄소에 대해 (R) 배위가 바람직하다.
X가 보호된 하이드록시 그룹인 일반식(I)의 화합물을 X가 상이한 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 과정은 공지된 방법, 예를들면 2-하이드록시 메틸 그룹상의 하이드록시 보호 그룹을 제거하고, X가 OH인 일반식(I)의 생성된 화합물을 트리클로로아세틸 이소시아네이트와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
존재하는 보호 그룹은 하기의 익히 공지된 문헌의 방법에 따라 분해하며, 최종적으로 염인(R2는 Na) 일반식(I)의 유리 페넴 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 일반식(I)의 페넴 화합물을 수득하기 위한 선행기술 방법들보다 매우 개선된 방법이다.
하기의 반응도식은 : 1) 영국 특허원 제 2043639-B호 및 제 2111496-A호(6단계 : a 내지 f)에 기술되고 청구된 방법 ; 2) 영국 특허원 제 2111496-A호(4단계 : c 내지 f)에 기술되고 청구된 방법 ; 및 3) 본 발명의 방법(단계 i)을 나타낸다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1, R2및 X는 상기 정의한 바와 같고, Y는 상기의 선행기술에서 인용된 것과 같다.
상기 반응도식에서, 본 발명은 복잡한 단계를 피해서 더욱 간단한 경로로 확실하고 높은 바람직한 수율로 일반식(I)의 페넴 화합물을 수득할 수 있다는 것을 알 수 있다. 입체화학적 패턴의 변화는 관찰되지 않았으며 이 경우에도 또한 부분입체이성체 혼합물을 갖지 않는다는 중요한 특징은 유지된다. 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 여러가지 방법으로 제조할 수 있는데, 즉 : 1) 상기 반응도식 단계(h)에 도시되고 상기에 인용된 선행기술에서 기술된 바와 같이 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기에서, Y는 수소원자 또는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시카보닐 또는 시아노 그룹이다)을 가오존분해하거나 ; 2) 문헌[참조 : Tetrahedron Letters 24 p.1623-1629(1983)]에 기술된 바와 같이 제조된 일반식(V)의 화합물을 가오존분해하거나 ; 3) 상기 반응도식 단계(g)에 도시된 바와 같이 일반식(Ⅳ)의 화합물로 부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
일반식(Ⅳ)의 화합물은 문헌에 공개된 여러가지 다른 방법들 뿐 아니라 이와 다른 방법으로도 수득할 수 있다.
Figure kpo00008
일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기의 문헌 공정에 따라 일반식(Ⅳ)의 N-H 유리 화합물을 일반식(Ⅵ)의 적절한 옥살릴오일 유도체와 축합시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, Z는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다)이다.
하기의 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 설명한다.
제조 실시예 A
4β-아세틸글리콜릴티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온
1.5g의 4β-아세톡시메틸 비닐티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)-아제티딘-2-온을 30ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 산소중의 오존을 청색이 나타날 때까지, 용액을 통하여 버블링시킨다. 유기상을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 메타비설파이트 포화 용액과 이어서 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다.
I. R. 1820, 1780-1720 브로드
제조 실시예 B
4β-t-부틸디페닐실릴 글리콜로일티오-3α-[1-(R)-t-부틸 디메틸실릴옥시-에틸]-아제티딘-2-온
방법 A
30g의 3α-[1(R)-t-부틸디메틸옥시-에틸]-4-아세톡시-아제티딘-2-온을 80ml의 아세톤 및 45ml의 물에 용해시킨다. 이 용액에, 80ml의 아세톤 및 100ml의 1N 수산화나트륨중에 용해시킨 32g의 t-부틸 디페닐실릴옥시티오아세트산을 0℃에서 가한다. 두시간후, 침전물을 모으고 냉 아세톤 : 물 혼합물로 세척한다. 18g의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득한다. 융점 118 내지 122℃.
P.M.R.(200MHz, CDCl3) : 0,07(s, 6H, Si(CH3)2), 0.88-1.11(2s, 18H, SiC(CH3)3), 1.23(d, J=5.5Hz, 3H, CH3CH), 3.24(dd, J=2.5Hz, IH, H-6), 4.15 -4.20(m, IH, CH3CH), 4.24(s, 2H, C=OCH2O), 5.24(d, J=2Hz, IH, H-5), 7.30-7.70(m, 10H, Si(Ph)2).
H, CH3CH), 3.24(dd, J=2.5Hz, IH, H-6), 4.15 -4.20(m, IH, CH3CH), 4.24(s, 2H, C=OCH20), 5.24(d, J=2Hz, IH, H-5), 7.30-7.70(m, 10H, Si(Ph)2).
방법 B
1.2g의 4β-벤조티아졸릴디티오-3α-[1(R)-t-부틸-디메틸실릴옥시一에틸]아제티딘-2-온을 30ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 0.87g의 t-부틸-디페닐실릴옥시티오아세트산을 실온에서 가한다. 이어서 조반응혼합물을 0.74g의 트리페닐포스핀으로 처리하고 표제 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 정제하여 방법 A로 수득한 화합물과 모든 면에서 동일한 1.15g의 생성물을 수득한다.
제조 실시예 C
4β-t-부틸디페닐실릴 글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-알릴옥시옥살릴-아제티딘-2-온
1.37g의 4β-t-부틸 디페닐실릴글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-아제티딘-2-온을 10ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 10℃로 냉각시킨다. 2ml의 디클로로메탄중에 용해시킨 1g의 탄산칼슘, 0.445g의 알릴옥시옥살릴 클로라이드 및 0.54ml의 디이소프로필에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올 유리 클로로포름으로 희석하고 빙수로 2회 세척한다. 유기상을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 조생성물은 더 정제시킬 필요없이 다음 단계에 사용한다.
I.R. 1820, 1760, 1720
제조 실시예 D
4β-t-부틸디페닐 실릴글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온
4β-벤조티아졸릴디티오-3α-[1(R)一t一부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하여 제조실시예 B의 방법 B에 기술된 방법처럼 실시하고, 제조실시예 A에 기술된 방법에 따라 생성된 화합물을 가오존 분해하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 E
4β-글리콜로일-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니 트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)-아제티딘-2-온
4β-벤조티아졸릴디티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하여, 제조 실시예 B의 방법 B에 기술된 방법처럼 실시하되, 단, t-부틸 디페닐실리옥시티오 아세트산 대신에 하이드록시티오 아세트산을 사용하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 F
4β-글리콜릴티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온
방법 A
4β-하이드록시메틸 비닐티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하고, 제조실시예 A에 기술된 것처럼 실시하여, 표제화합물을 수득한다.
방법 B
4β-글리콜로일 티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-[1-p-니트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐]-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하고, 제조실시예 A에 기술된 방법처럼 실시하여, 표제화합물을 수득한다. 이 화합물은 방법 A로 수득한 화합물과 모든 면에서 동일하다.
제조실시예 G
4β-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온
4β-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-메틸비닐티오]-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하고, 제조실시예 A에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다.
제조실시예 H
4β-카바모일글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴 )-아제티딘-2-온
4β-카바모일옥시메틸비닐티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(1-p-니트로벤질옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하고, 제조실시예 A에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다.
제조실시예 I
4β-카바모일글리콜로일티오-3α-[1(R)-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-1-(아세톡시메틸옥시옥살릴)-아제티딘-2-온
1.1g의 4β-(1-카보모일옥시메틸비닐)티오-3α-[1(R)-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-1-(1-아세톡시메틸옥시카보닐-2-메틸-1-프로페닐)-아제티딘-2-온을 30ml의 디클로로메탄중에 용해시키고, -78℃에서 냉각시키고, 산소중 오존류를, TLC 분석하여 반응완결이 나타날때까지, 용액을 통과시켜 버블링시킨다.
과량의 오존은 질소류로 제거하고 실온에서 이 용액을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하고 나트륨메타비설파이트 수용액으로 이어서 염수로 세척한다.
황산나트륨으로 건조시킨 용액을 증발시켜 백색포옴(Foam) 형태의 조표제화합물 1g을 수득한다.
I.R.(cm-1) : 1825, 1770, 1730
실시예 1
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-아세톡시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 A에 기술한 방법으로 제조된 1.2g의 조 4β-아세틸글리콜릴티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온을 60ml의 크실렌중에 용해시킨다. 1.5ml의 트리에틸포스파이트를 가하고 반응혼합물을 12시간 환류시킨다. 반응생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 정제하여 0.85g의 표제화합물을 수득한다.
I.R. : 1795, 1755, 1720.
실시예 2
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-아세톡시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 1에 기술한 방법으로 제조된 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-아세톡시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하고, 하기의 실시예 8에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다.
I.R. : 3500, 1790, 1755, 1715.
실시예 3
나트륨(5R, 6S)-2-아세톡시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]페넴-3-카복실레이트
실시예 2에 기술한 방법으로 제조된 0.7g의 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-아세톡시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트를 50ml의 에틸아세테이트중에 용해시킨다. 30ml의 중탄산나트륨 포화수용액을 가하고 반응혼합물을 수소하에 실온에서 진탕시킨다. 조수성상을 역상 컬럼 크로마토그라피 정제하여 0.250g의 순수한 표제화합물을 수득한다.
PMR(D2O) : 1.31(d, J=6.5Hz, 3H, CH3.CH), 2.19(s, 3H, OCOCH3), 3.92(dd, J=1.5, 7.0Hz, 1H, H-6), 4.21(m, 1H, CHOH), 5.10, 5.44(d, J=14.0 Hz, 2H, CH2OCO, 5.67Cd, J=1.5Hz, 1H, H-5).
U.V.(에탄올 95%) : λmax262nm(ε3410), 308nm(ε4340).
실시예 4
아세톡시메틸(5R, 6S)-2-카바모일옥시-메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴 -3-카복실레이트
단계 a
아세톡시메틸(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 I에 기술한 방법으로 제조한 1g의 조 4β-카바모일글리콜로일티오-3α-[1(R)-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-1-(아세톡시메틸옥시옥살릴)-아제티딘-2-온을 25ml의 크실렌중에 용해시키고, 0.65ml의 트리에틸 포스파이트를 가하고 용액을 4시간동안 환류시킨다.
반응생성물을 실리카겔 크로마토그라피 정제하여 이 단계의 0.5g의 표제화합물을 수득한다.
[α]D 20=+117˚(c 1.00, CHCl3).
UV λmax(CHCl3) : 324nm.
IR νmax(KBr) : 1790, 1755, 1730, 1710.
PMR(60MHz, CDCl3) δ(p.p.m.) : 1.53(d, J=6.5Hz, 3H, (CH3CH), 2.15(s, 3H, COCH3), 3.95(dd, J=1.8, 8Hz, 1H, H-6), 4.77(s, 2H, CH2CCl3), 5.1(m, 3H, H-8, NH2), 5.08, 5.38(2d, J =16Hz, 2H, CH2OCONH2), 5.60(d, J=1.8Hz, 1H, H-5), 5.8(s, 2H, CH2OCOCH3).
단계 b
아세톡시메틸(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트(FCE 22891)
0.5g의 아세톡시메틸(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-페넴-3'-카복실레이트를 질소대기하에 5ml의 THF중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다.
1.5ml의 90% 수성 아세트산 및 300mg의 아연분진을 1차로 가한다. 두시간 후 300mg의 아연분진을 2차로 가하고 혼합물을 4시간 이상 교반시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물, 3% 수성 NaHCO3및 염수로 세척한다.
이 용매를 증발시켜 0.3g의 고체 생성물을 수득한다. 클로로포름-헥산으로부터 결정화시켜 0.27g의 순수한 표제화합물을 수득한다. 융점 127 내지 128℃.
[α]D 20=+137˚(c 1.0, 아세톤).
UV λmax(EtOH 95%) (nm : 327(ε7500).
IR(KBr) νmax(cm-1) : 3500-3300, 1800, 1760, 1720, 1590.
PMR(200MHz, 아세톤-d6), δ(ppm) : 1.26(d, J=6.0Hz, 3H, CH3CH), 2.06(s, 3H, COCH3), 3.78(s, 1H, OH), 3.80(dd, J=1.7, 6.4Hz, 1H, H-6), 4.14(m, 1H, CH3CH), 5.08, 5.34(2d, J=16.0Hz, 2H, CH2OCONH2), 5.69(d, J=1.7, 1H, H-5), 5.80, 5.86(2d, J=5.6Hz, 2H, CO2CH2OCO), 6.10(bs, 2H, NH2).
실시예 5
알릴(5R, 6S)-2-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 C에 기술한 방법으로 제조된 800mg의 4β-t-부틸디페닐실릴글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-알릴옥시옥살릴아제티딘-2-온을 30ml의 크실렌중에 용해시키고 환류시킨다. 2ml의 크실렌중에 용해시킨 1.5ml의 트리에틸포스파이트를 가하고 남은 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 표제생성물을 시클로헥산 : 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카겔 섬광 크로마토그래피 정제하여 550mg의 순수한 생성물을 수득한다.
PMR(200MHz, CDCl3) : 0.07(s, 6H, Si(CH3)2), 0.88(s, 9H, Si(CH3)2C( CH3)3), 1.06(s, 9H, Si(Ph)2C(CH3)3), 1.24(d, J=6.2Hz, 3H, CH3CH), 3.70(dd, J =1.7, 4.8Hz, 1H, H-6), 4.23(dq, J=48, 6.2Hz, 1H, CH3CH), 4.55(m, 2H, COOCH2), 4.86(s, 2H, CH2OSi), 5.13, 5.26(two, dd, J=1.8, 9.17Hz, 2H, =CH2), 5.55(d, J=1.7Hz, 1H, H-5), 5.80(m, 1H, CH=CH2), 7.4-7.7(m, 10H, Si(PH)2).
실시예 6
알릴(5R, 6S)-2-하이드록시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 5에 기술한 방법으로 제조된 1.5g의 알릴(5R, 6S)-2-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트를 3ml의 아세트산 및 1g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 함유하는 20ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 15분간 방치한 후 증발시킨다. 생성물을 실리카겔상에서 정제하여 0.6g의 표제화합물을 수득한다.
λmax(CHCl3) : 326nm.
νmax(CHCl3) : 3600-3400, 1790, 1710 및 1580cm-1.
P.M.R.(CDCl3) : 0.13(6H, s, CH3-Si), 0.93(9H, s, tBu-Si), 1.30(3H, d, J=7.0Hz, CH3-CH), 3.76(1H, dd, J=2 및 4.0Hz, CH-CH-CH), 3.82(1H, CH2OH); 4.28(1H, m, CH3-CHOSi-CH), 4.70(4H, m, CH2OH +OCH2-CH=CH2), 5.28(1H, d, J=10Hz,
Figure kpo00010
, 5.43(1H, d, J=17Hz,
Figure kpo00011
, 5.62(1H, d, J=2Hz, CH-CH-S), 5.76-6.20(1H, m, OCH2-CH=CH2).
실시예 7
알릴(5R, 6S)-2-(N-트리클로로아세틸카바모일옥시-메틸)-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 6에 기술한 방법으로 제조된 3.1g의 알릴(5R, 6S)-2-하이드록시메틸[6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트를 100ml의 디클로로메탄중에 용해시킨다. 용액을 -40℃로 냉각시키고 1.38ml의 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 상승시키고, 2%중탄산나트륨 수용액에 이어서 물로 세척한다. 이어서, 무수황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜서 더 정제할 필요없이 다음 단계에 사용되는 4.8g의 백색 왁스를 수득한다.
실시예 8
알릴(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 7에 기술한 방법으로 제조된 4.8g의 조 알릴(5R, 6S)-2-(N-트리클로로아세틸카바모일옥시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트를 40ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시킨다. 4.43ml의 아세트산 및 7.35g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 실온에서 가한다. 반응혼합물을 질소하에 24시간동안 방치시킨다. 이어서 용매를 증발시키고 잔기를 100ml의 에틸아세테이트중에 용해시킨다. 생성된 용액을 먼저 중탄산나트륨 포화용액으로 세척한다. 이어서 무수황산나트륨상에서 건조시키고 소량의 용적이 되게 증발시킨다. 톨루엔을 가하여 생성물을 침전시킨다. 1.56g의 백색 고체를 수득한다.
λmax(CHCl3) : 322nm.
νmax(KBr) : 3650-3150, 1775, 1725 및 1700cm-1.
P.M.R.(CDCl3+DMSO-d6) : 1.26(3H, d, J=6.0Hz, CH3-CH), 3.68(1H, dd, J=2 및 7.0Hz, OCH-CH-CHS), 4.07(1H, m, CH3-CHOH-CH), 4.64(2H, m, COOCH2-CH=CH2), 5.07(1H, s, CH3-CHOH-CH), 5.24(2H, ABq, J=16Hz, CH2OCONH2), 5.20(1H, d, J=12Hz,
Figure kpo00012
, 5.36(1H, d, J=19Hz,
Figure kpo00013
5.63(1H, d, J=2Hz, CH-CH-S), 5.60-6.10(1H, m, COOCH2-CH=CH2), 6.06(2H, CONH2).
실시예 9
나트륨(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 8에 기술한 방법으로 제조된 1.56g의 알릴(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트를 20ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 실온에서 0.15g의 트리페닐포스핀, 1.29g의 나트륨 에틸 헥사노에이트 및 0.15g의 테트라키스트리페닐포스핀 Pd로 처리한다. 고체를 침전시키고, 원심분리하여 30분 후에 모으고, Lichroprep RP-18(Merck)상에서 정제하고 최종적으로 동결건조시킨다. "Merck"는 상표이다. 1.34g의 백색의 동결건조된 화합물을 수득한다.
P.M.R.(D2O) : 1.31(d, J=6.5Hz, 3H, CH3CH), 3.91(dd, J=1.5, 6.0Hz, 1H, H-6), 4.25(m, 1H, CHOH), 5.02 및 5.36(two d, 2H, CH2OCO), 5.66(d, J=1.5Hz, 1H, H-5).
UV λmax(H2O) : 258(3200), 308(5780).
[α]D 20=+143˚(c=0.97 H2O).
실시예 10
P-니트로벤질(5R, 6S)-2-하이드록시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트
제조실시예 F에 기술한 방법으로 제조된 4β-글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하여 실시예 1에 기술한 바와 같이 수행하여 표제화합물을 수득한다.
PMR(CDCl3) : 0.05(6H, s, SiMe2), 0.85(9H, s, SiBut), 1.25(3H, d, CH3-CH), 3.44(1H, t, CH2OH), 3.78(1H, dd, OCH-CH-CHS), 4.29(1H, m, CH3-CHOSi-CH), 4.64(2H, d, CH2CH), 5.32(2H, ABq, O-CH2Ar), 5.64(1H, d, CH-CH-S), 7.60 및 8.20(2H 각각, d, Ar).
실시예 11
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-(N-트리클로로아세틸카바모일옥시메틸)-6- [1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 10에 기술한 방법으로 제조된 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-하이드록시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하여 실시예 7에 기술한 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
λmax(CHCl3) : 265(10668), 328(6575)nm.
νmax(nujol) : 1800-1790, 1745, 1720-1710cm-1.
PMR(CDCl3) : 0.04 및 0.09(3H 각각, s, SiMe2), 0.82(9H, s, SiBut), 1.24(3H, d, J=7Hz, CH3-CH), 3.79(1H, dd, J=1.8 and 4.0Hz, OCH-CH-CHS), 4.25(1H, m, CH3-CHOSi-CH), 5.30(2H, ABq, J=13.5Hz, O-CH2-Ar), 5.47(2H, ABq, J=14.5Hz, CH2O), 5.67(1H, d, J=1.8Hz, CH-CH-S), 7.6(1H, bs, CO-NH-CO), 7.60 및 8.17(2H 각각, d, J=8Hz, Ar).
실시예 12
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸-페넴-3-카복실레이트
실시예 11에 기술한 방법으로 제조된 p-니트로벤질(5R, 6S)-2(N-트리클로로아세틸카바모일옥시메틸)-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-메틸]-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하고 실시예 8에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다.
λmax(EtOH 95%) : 265, 324nm.
νmax(CH2Cl2) : 3600-3400, 1790, 1740 및 1715cm-1.
PMR(아세톤-d6) : 1.30(d, J=6.0Hz, CH3-CH), 3.84(1H, dd, J=1.8, 6.5Hz, OCH-CHS), 4.2(2H, m, CH3-CHOH-CH), 5.24(2H, ABq, J=15.5Hz, CH2-OCONH2), 5.43(2H, ABq, J=13.5Hz, O-CH2-Ar), 5.72(1H, d, J=1.8Hz, CH-CH-S), 6.10(2H, br, s, CONH2), 7.74 및 8.21(2H 각각, d, J=8Hz, Ar).
실시예 13
나트륨(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 12에 기술한 방법으로 제조된 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하고, 실시예 3에 기술된 방법을 실시하여, 표제화합물을 수득한다.
실시예 14
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-메틸]-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]페넴-3-카복실레이트
제조실시예 G에 기술한 방법으로 제조된 4β-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-메틸티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하고, 실시예 1에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다.
실시예 15
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-메틸]-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 14에 기술한 방법으로 제조된 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-메틸]-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하고 실시예 8에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다.
실시예 16
나트륨(5R, 6S)-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-메틸]-6-[1(R)-하이드록시에틸-페넴-3-카복실레이트
실시예 15에 기술한 방법으로 제조된 0.7g의 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)-메틸]-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트를 40ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 염화암모늄 수용액을 철분진과 함께 가한다. 반응이 완결되면, 불용성 물질을 여과하고 생성물을 역상 컬럼 크로마토그라피 정제한다. 0.28g의 표제화합물을 수득한다.
PMR(D2O) : 1.28(3H, d, J=6.3Hz), 3.87(1H, dd, J=1.4 and 6.3Hz), 4.10(3H, s), 4.19(1H, m), 4.40(2H, ABq, J=16.0Hz, 내부선의 분리=13Hz), 5.59(1H, d, J=1.4Hz).
실시예 17
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]페넴-3-카복실레이트.
제조실시예 H에 기술한 방법으로 제조된 4β-카바모일글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-1-(p-니트로벤질옥시옥살릴)-아제티딘-2-온을 출발물질로 사용하고, 실시예 1에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다.
실시예 18
p-니트로벤질(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-하이드록시에틸]-페넴-3-카복실레이트
실시예 17에 기술한 방법으로 제조된 p-니트로벤질(5R, 6S)-2-카바모일옥시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-에틸]-페넴-3-카복실레이트를 출발물질로 사용하고, 실시예 8에 기술된 방법으로 실시하여 표제화합물을 수득한다. 분광학 데이타는 실시예 12에 나타낸 것과 같다.

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 아제티디논 유도체를 불활성 용매중, 110 내지 150℃의 온도에서 2시간 내지 수일간 2몰 당량 이하의 시클릭 또는 아시클릭 트리알킬포스파이트, 트리아릴포스파이트, 혼합된 아릴포스파이트 및 포스포르아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 3가 유기인 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 치환되거나 비치환된 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, R2는 수소원자 또는 카복시 보호 그룹이며, X는 (i) 하이드록시 그룹이거나 p-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐-t-부틸실릴, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐, 트리페닐메틸 또는 피라닐로 보호된 하이드록시 그룹, (ii) 할로겐 원자, (iii) 아지도 그룹, (iv) 피리딜 그룹이거나 카바모일 그룹으로 치환된 피리딜 그룹, (v) 포밀옥시 그룹, 탄소수 2 내지 6의 비치환된 아실옥시 그룹, 또는 탄소수 2 내지 6이고, 하나 이상의 할로겐 원자, 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹, 아미노, 하이드록시 또는 머캅토 그룹으로 치환된 아실옥시 그룹(여기에서, 아미노, 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 유리형태이거나 보호된 형태이다), (vi) 카바모일옥시 또는 N-알킬-카바모일옥시 그룹, (vii) 각각 탄소수 1 내지 12이고, 하나 이상의 할로겐 원자, 포밀 그룹, 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹, 아미노, 하이드록시, 또는 머캅토 그룹(여기에서, 아미노, 머캅토, 또는 하이드록시그룹은 유리형태이거나 보호된 형태이다)으로 치환되거나 비치환된 알콕시 또는 알킬티오 그룹, (viii) 트리아릴메틸티오 그룹, 또는 (ix) 헤테로시클이 5원 또는 6원 헤테로모노시클릭환 또는 적어도 2개의 2중 결합이 있는 헤테로비시클릭환인 헤테로시클릴티오 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 약 140℃에서 5 내지 15시간동안 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 불활성 용매가 톨루엔, 크실렌 및 디메틸포름아미드로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 불활성 용매가 크실렌이고, 유기인 화합물이 트리에틸포스파이트이며, 반응을 약 140℃에서 5 내지 15시간동안 수행하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아제티디논 유도체가 일반식(Ⅱ')의 화합물이고, 이 화합물로부터 일반식(I')의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3는 수소원자 또는 하이드록시 보호 그룹이며, X'는 임의로 보호된 하이드록시 또는 카바모일옥시 그룹이다.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(Ⅱ')의 아제티디논 유도체가 4β-t-부틸디페닐실릴글리콜로일티오-3α-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-1-알릴옥시옥살릴-아제티딘-2-온이고, 이 유도체로부터 알릴(5R, 6S)-2-t-부틸디페닐실릴옥시메틸-6-[1(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-페넴-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 알반식(Ⅱ')의 아제티디논 유도체가 4β-카바모일글리콜로일티오-3α-[1(R)-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-1-(아세톡시메틸옥시옥살릴)-아제티딘-2-온이고, 이 유도체로부터 아세톡시메틸(5R, 6S)-2-카바모일옥시-메틸-6-[1(R)-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-페넴-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
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