DE3429102A1

DE3429102A1 - Verfahren zur herstellung von penem-verbindungen

Info

Publication number: DE3429102A1
Application number: DE19843429102
Authority: DE
Inventors: Carlo Novate Milanese Battistini; Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi; Cosimo Mailand/Milano Scarafile
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SpA Mailand/milano; Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1984-08-07
Publication date: 1985-02-28
Also published as: FR2550533B1; ES8600306A1; FI843111A0; HUT34984A; SE463514B; DK382084D0; NL8402478A; IT8422234A0; SE8404004D0; GB2144743B; KR850001757A; KR910002098B1; HU192415B; GB8321677D0; PT79065B; IL72612A; US4631150A; DK167926B1; ES534892A0; FI83521C

Description

HOFFMANN · EITLE & PARTNER

PATENT-UND RECHTSANWÄLTE

3425102

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN ■ DIPL.-ING. * DIPL.-ING. K. FÜCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GORG DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE

Farmitalia Carlo Erba S.p.A. Mailand / Italien

Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Penem-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(D

worin bedeuten:

R₁ eine organische Gruppe, ^R2 ^{ein Wasserst}offatom oder eine Carboxylschutzgruppe

und X

(i) eine gewünschtenfalls geschützte Hydroxygruppe, (ii) ein Halogenatom, (iii) eine Azidogruppe, (iv) eine gewünschtenfalls geschützte Pyridyl-

gruppe, (v) eine Formyloxygruppe, eine unsubstituierte Acyl·

gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine

S.RABELLASTRASSE 4 . D-SOOO MÜNCHEN 81 ■ TELEFON CO89} 9T1O87 . TELEX 5-29619 CPATHEJ · TELEKOPIERER 9183

Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder mehrere Ilalogenatomc, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen frei oder geschützt sind, substituiert ist, (vi) eine Carbamoyloxy- oder N-Alkyl-carbamoyl-

oxygruppe,

(vii) eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, jeweils mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Formylgruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wobei die Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen frei sind

oder geschützt sind,

(viii) eine Triarylmethylthiogruppe oder (ix) eine heterocyclische Thiogruppe

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind als Antibiotika geeignet oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung, indem man die O- und N-Schutzgruppen entfernt oder indem man die Gruppe X gemäß der Definition unter (i) bis (iii) in davon verschiedene Gruppen X, gemäß den Definitionen unter (iv) bis (ix) umwandelt.

Die organische Gruppe, für welche R. steht, schließt gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffgruppen ein. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Methyl- und Ethylgruppen, insbesondere Ethylgruppen, werden besonders bevorzugt. Bevorzugte Substituenten, von denen einer oder

mehrere vorliegen können, sind Hydroxy-, Amino-, Cyano- und Mercaptogruppen. Die Hydroxy-, Amino- und Mercaptosubstituenten können frei sein oder geschützt sein. Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen sind vorzugsweise Monocycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, wobei Cyclohexyl besonders bevorzugt wird. Bevorzugte Substituenten, die wiederum einfach oder mehrfach vorliegen können, sind außer den bereits vorher erwähnten Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- und Ethylgruppen. Die bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist eine Phenylgruppe, die durch ein oder mehrere Substituenten, wie sie im Zusammenhang mit den cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen erwähnt wurden, substituiert sein kann. 1-Hydroxyethyl, frei oder geschützt, ist eine bevorzugte Gruppe für R- .

Die Carboxyschutzgruppen, die für R„ stehen, schließen ein:

(a) Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(b) Haloalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

(c) Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(d) gewünschtenfalls substituierte Arylgruppen,

(e) gewünschtenfalls substituierte Aralkylgruppen, wobei der Alkylteil davon 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält und

(f) Aryloxyalkylgruppen.

Beispiele hierfür sind:

(a) Methyl-, Ethyl- und t-Butylgruppen, (b) die 2,2,2-Trichloroethylgruppe,

(c) die Allylgruppe,

(d) Phenyl- und p-Nitrophenylgruppen,

(e) Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl- und Di-(o-nitrophenyl)-methylgruppen und

(f) die Phenoxymethylgruppe.

Weitere Gruppen, die als typische Carboxyschutzgruppen erwähnt werden können, sind Acetonyl-, Trimethylsilyl-, Diphenyl-t-butylsilyl- und Dimethyl-t-butyl-silylgruppen. Eingeschlossen sind auch Reste, die in vivo hydrolysieren und die günstige pharmakologische Eigenschaften aufweisen wie Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- und Phthalidylgruppen.

Bedeutet X eine geschützte Hydroxygruppe, dann sind bevorzugte Schutzgruppen p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Diphenylt-butyl-silyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichloroethoxy-carbonyl; Triphenylmethyl und Pyranyl.

Bedeutet X ein Halogenatom, dann ist es vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. Bedeutet X eine unsubstituierte Pyridylgruppe, dann ist es vorzugsweise eine 1-Pyridylgruppe. Bedeutet X eine substituierte Pyridylgruppe, dann ist es vorzugsweise eine 1-Pyridylgruppe, die durch eine Carbamoylgruppe und insbesondere ein 4-Carbamoylgruppe substituiert ist. Die Acyloxygruppe, für die X stehen kann, ist vorzugsweise eine aliphatische Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl. Im Falle der Substitution mit einer Acylgruppe ist die Acylgruppe vorzugsweise eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe. Ist X eine N-Alkyl-carbamoyloxygruppe, dann enthält der Alkylsubstituent vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei besonders eine Methyl- oder Ethylgruppe bevorzugt ist. Die Alkoxy-

oder Alkylthiogruppen, für die X stehen kann, haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Bevorzugt werden Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio- und Ethylthiogruppen. Triphenylmethylthio ist eine bevorzugte Triarylmethylthiogruppe, für welche X stehen kann.

Bedeutet X eine Heterocyclylthiogruppe, dann ist der Heteroring vorzugsweise:

A) ein fünfatomiger oder sechsattomiger heteromonocyclischer Ring enthaltend wenigstens eine Doppelbindung und wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, unsubstituiert oder substituiert durch eine oder mehrere der nachfolgenden Substituenten, ausgewählt aus

a) Hydroxy, C -C_g-Alkoxy, Halogen, C^-Cg-aliphatisches Acyl;

b) Cj-Cg-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen;

c) Cρ-Cg-Alkenyl, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen;

d) -S-R₃, worin R₃ Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl bedeu-

tet oder -S-CH₀-COOR,, worin R. Wasserstoff, C₁-C,-

2. 4 4 Ib

Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet;

e) -(CH₂J_1n-COOR₄ oder -CH=CH-COOR₄, worin m Null, 1, 2 oder 3 bedeutet und R. die oben angegebene Bedeutung hat;

-(CH₉) -CN oder -(CH₉) -CONH₉, worin m die vorher

£ ΙΏ £ ITl £

angegebene Bedeutung hat;

-(CH„) -SO₃H, worin m die vorher angegebene Bedeutung hat, oder

f) -(CHj)-N , worin m die vorher angegebene Be-

deutung hat, wobei jedes R₅ und R_g, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C.-C,--Alkyl oder eine aliphatische Acylgruppe bedeuten oder wenn einer der Reste R_c und R, Wasserstoff ist, der an-

J D

dere auch eine Aminoschutzgruppe bedeuten kann oder

B) ein heterobicyclischer Ring, enthaltend wenigstens zwei Doppelbindungen, wobei jeder der kondensierten heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sein können, ein fünfatomiger oder sechsatomiger heteromonocyclischer Ring ist, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O, und wobei der heterobicyclische Ring unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus a) , b) , c) , d) , e) und f) .

Bei den obigen Definitionen A) und B) sind bevorzugte HaIogene Chlor, Brom und Jod; bevorzugte C₁-C-.-Alkylgruppen Methyl und Ethyl; eine bevorzugte C~-C_fi-Alkenylgruppe Allyl; eine bevorzugte aliphatische Acylgruppe Acetyl. Eine Carboxyschutzgruppe kann eine der zuvor für den R„-Substituenten angegebene sein und die freien Sulfo- und Carboxygruppen können gegebenenfalls neutralisiert sein, z. B. als Natriumoder Kaliumsalze.

Ein heteromonocyclischer Ring der obigen Klasse A) kann beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter Thiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl- oder Triazinylring sein. Bevorzugte Substituenten an diesen Ringen sind ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Amino-,

Hydroxy-, Oxo- und C₁-C-.-Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, worin die C₁ -C,-Alkylgruppe gewiinschtenfalls substituiert sein kann durch einen Substituenten, ausgewählt aus Carobxy, SuIfο, Cyano, Carbamoyl, Amino, Methylamino oder Dimethylamino.

Ein heterobicyclischer Ring der obigen Klasse B) kann beispielsweise ein Tetrazolopyridazinylrest, der gewünschtenfalls durch Amino- oder Carboxy substituiert ist, sein.

In der obigen Formel (I) können die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptoschutzgruppen, die gegebenenfalls vorhanden sind, solche sein, wie sie üblicherweise in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden. Sie können beispielsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere halogensubstituierte Acylgruppen, z. B. Acetyl-, Monochloroacetyl-, Dichloroacetyl-, Trifluoroacetyl-, Benzoyl- oder p-Bromophenacylgruppen sein, oder Triarylmethylgruppen, insbesondere Triphenylmethylgruppen; Silylgruppen, insbesondere Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butyl-silyl, Diphenylt-butyl-silyl; oder auch Gruppen wie t-Butoxycarbonyl, p-Nitro-benzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloroethoxycarbony1, Benzyl und Pyranyl.

Ist der R₁-Substituent in der Formel (I) eine Alkylgruppe, die durch Hydroxy substituiert ist, dann ist eine bevorzugte Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Dimethyl-t-butyl-silyl; Diphenyl-t-butylsilyl; Trimethylsilyl; 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl; Benzyl-p-bromo-phenacyl; Triphenylmethyl und Pyranyl.

Alle Alkyl- und Alkenylgruppen, einschließlich des aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes der Alkoxy-, Alkylthio-

und Acyloxygruppen können verzweigt- und geradkettig sein.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gerichtet, worin R CH₃-CH- bedeutet, worin R₃ ein Was-

OR₃

serstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe ist und X eine gewünschtenfalls geschützte Hydroxy- oder Carbamoyloxygruppe ist und insbesonsere auch die Herstellung der vorstehenden Verbindungen, worin R- eine a-Hydroxyethylgruppe ist;

X eine Carbamoyloxygruppe und R₂ eine Acetoxymethylgruppe bedeutet.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der Herstellung der Verbindungen der nachfolgenden Formel (I¹) mit der Stereokonfiguration 5R,6S[I(R)] der folgenden sterischen Konfiguration:

OR₃
20

d¹) COOR₂

worin R₂ und R₃ die vorher angegebenen Bedeutung haben und X¹ eine gewünschtenfalls geschützte Hydroxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet.

Wie bereits erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) antibakterielle Mittel und werden beispielsweise in der GB-PS 2 043 639 und in den britischen Patentanmeldungen 2097786-A und 2118181-A beschrieben, oder wenn X die unter (i) bis (iii) angegebene Bedeutung haben, können sie

in brauchbare Antibiotika der Formel (I), worin X die unter (iv) bis (ix) angegebene Bedeutung haben, umgewandelt werden, wie dies ausführlich in den GB-Patentanmeldungen 2111496-A und 2118181-A beschrieben wird. 5

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie vorher angegeben, und das Verfahren betrifft die Umsetzung eines Azetidinonderivats der allgemeinen Formel (II) R.

:—N O (II)

COOR₂

worin R₁ und R„ uns X die vorher angegebene Bedeutung haben, mit bis zu 2 Moläquivalenten einer dreiwertigen Organophosphorverbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer

Temperatur von 110 bis 150°C während einer Zeitspanne von 2 h bis zu einigen Tagen.

Die Organophosphorverbindungen können ein cyclisches oder acyclisches Trialkylphosphit, Triarylphosphit, gemischtes Arylphosphit oder Phosphoramid sein. Trialkylphosphite,

insbesondere Triethylphosphit, werden bevorzugt.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol, Xylol und Dimethylformamid, wobei Toluol und Xylol bevorzugt werden. Die Umsetzung wird bei etwa 140⁰C während 5 bis 15h durchgeführt.

Die allgemeine Formel (II) umfaßt alle optischen Formen (razemische Verbindungen oder optisch aktive Verbindungen).

Die bevorzugte Konfiguration is 3S, 4R; insbesondere, wenn R. Hydroxyethyl bedeutet, ist die (R) Konfiguration für das Kohlenstoffatom, welches die Sauerstoffunktion trägt, bevorzugt, um die bevorzugte endgültige (5R, 6S, 8R) Stereochemie des Penem-Kerns zu erhalten.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin X eine geschützte Hydroxygruppe ist, in eine andere Verbindung der Formel (I), worin X davon verschieden ist, kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z. B. indem man die Hydroxyschutzgruppe in der 2-Hydroxymethylgruppe entfernt und die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin X OH bedeutet, mit Trichloroacetylisocyanat umsetzt.

Die vorhandenen Schutzgruppen können nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden, wodurch man dann die freie Penem-Verbindung I als Salz (R₂=Na) erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen erheblichen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik zur Herstellung von Penem-Verbindungen I dar.

die nachfolgenden Schemata zeigen:

1) Das Verfahren gemäß den britischen Patentbeschreibungen 2043639-B und 2111496-A (6 Stufen: a -f) ;

2) das Verfahren gemäß der britischen Patentbeschreibung 2111496-A (4 Stufen: c - f) und

3) das erfindungsgemäße Verfahren (Stufe i).

>H

COOR-

- 15 -

<■

a ,b

2 Stufen

COOR₂ III

-N 0

T -

I J--COOR_n

COOR.

R.

Ph.

COOR,

R.

S-.

.CK₂X

COOR.

R₁, R₂ und X haben die vorher angegebene Bedeutung und Y die in dem vorher genannten Stand der Technik angegebene Bedeutung.

Aus dem obigen Sehern geht hervor, daß man die Penemverbindungen I durch eine kürzere Route herstellen kann, und daß man umständige Stufen vermeiden kann, und wobei man eine sehr erwünschte Ausbeutesteigerung erzielt. Es wurden keine Veränderungen in der stereochemischen Konfiguration festgestellt, wobei auch in dem vorliegenden Falle keine diasteromeren Mischungen erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann auf verschiedene Weise hergestellt werden:

1) Durch Ozonolyse der Verbindung (III), wie dies in Stufe (h) im obigen Schema gezeigt wird,und dies in den vorerwähnten Patentschriften beschrieben wird (Y bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe);

2) durch Ozonolyse der Verbindung (V), hergestellt gemäß Tetrahedron Letters 24, Seite 1623 bis 1629 (1983).

COOR

3) Aus Verbindungen (IV), wie dies in Stufe (g) im obigen Schema gezeigt wird, wobei man die Verbindungen (IV) 0 auf verschiedene Weise erhalten kann:

X)COCH₃

+ HSCCH-X κ 2

gemäß GB-Patentanmel- _>IV dung 2111496-A

-S-S

2) PPh,

IV

_{ß Tetrahedron}

ters, 24, Seiten 1627-1630 (1983)

sowie auch durch andere Routen, die aus der Literatur bekannt sind.

Die Verbindung (II) erhält man, indem man eine N-H-freie Verbindung (IV) mit einem geeigneten Oxalyloylderivat der allgemeinen Formel (VI) umsetzt, worin Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chor-, Brom- oder Jodatom, ist

coz I

COOR,

(VI )

und man die literaturbekannten Verfahren durchführt.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele beschreiben die Erfindung.

Herstellung A: 4ß-Acetylglykollylthio-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on

1,5 g 4ß-Acetoxymethylvinylthio-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 80 ml Dichloromethan gelöst und auf -78°C gekühlt. Ozon und

Sauerstoff wurde durch die Lösung geperlt, bis eine blaue Farbe eintrat. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten Natriummetabisulfitlosung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. IR 1820, 1780 - 1720 breit

Herstellung B:

4ß-t-Butyldiphenylsilylglykolloylthio-3a-[1(R)-t-butyl-0 dimethylsilyloxy-ethyl]-azetidin-2-on

Methode A

30 g 3a-[1(R)-t-Butyldimethyloxy-ethyl]-4-acetoxyazetidin-2-on wurden in 80 ml Aceton und 45 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 32 g t-Butyldiphenylsilyloxythioessigsäure, gelöst in 80 ml Aceton und ml 1N Natriumhydroxid bei 0⁰C zugegeben. Nach 2 h wurde der Niederschlag gesammelt und mit kaltem Aceton:Wasser-Gemisch gewaschen. Man erhielt 18 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. F. 118 bis 122°C.

on
[α]£^υ + 90° (CHCl₃)

I. R. (CHCl₃) 4310, 1765, 1685, 1585, 1485, 1250, 1060 cm"¹

P.M.R. (200 MHz, CDClJ: 0,07 (s, 6H, Si' (CH.,).,) 0,88 1,11 fcwei s, 18H,

SiC(CH₃J₃)

1.23 (d, J=5,5Hz, 3H, CH₃CH)

3.24 (dd, J=2,5Hz, IH, H-6) 4,15 -4,20 (m, IH, CH₃CH)

4,24 (s, 2H, C=OCH₂O)

5,24 (d, J=2Hz, IH, H-5) 7,30-7,70 (m, 10K, Si(Ph)₂)

Methode B

1,2 g 4ß-Benzothiazolyldithio-3a~[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-azetidin-2-on wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst und 0,87 g t-Butyldiphenylsilyloxythioessigäsure wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Das rohe Reaktionsgemisch wurde dann mit 0,74 g Triphenylphosphin behandelt und die Titelverbindung wurde kieselgelsäulenchromatographisch gereinigt, wobei man 1,15 g eines Produktes erhielt, das identisch war mit der gemäß Methode A erhaltenen Verbindung.

Herstellung C:

4ß-t-Butyldiphenylsilylglykollöylthio-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-i-allyloxyoxalyl-azetidin-2-on

1,37 g 4ß-t-Butyldiphenylsilylglykolloylthio-3a-[1(R)-tbutyldimethylsilyloxy-ethyl]-azetidin-2-on wurden in 10

ml Dichloromethan gelöst und auf 10⁰C gekühlt. 1 g Calciumcarbonat, 0,445 g Allyloxyoxalylchlorid und 0,54 ml Diisopropylethylamin, gelöst in 2 ml Dichlormethan, wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit ethanolfreiem Chloroform verdünnt und zweimal mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde für die nächste Stufe ohen weitere Reinigung verwendet. IR 1820, 1760, 1720.

0 Herstellung D:

4ß-t-Butyldiphenylsilylglykolloylthio-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on

Ausgehend von 4ß-Benzothiazolyldithio-3a-[1(R)-t-butyldiraethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on, wobei man gemäß Herstellung B, Methode B, arbeitete, und Ozonolysieren der erhaltenen Verbindung gemäß der in Herstellung A beschriebenen Methode ergab die Titelverbindung.

Herstellung E:

4ß-Glykolloylthio-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl^-methyl-i-propenyl) -azetidin-2-on

Ausgehend von 4ß-Benzothiazolyldithio-3a-[1(R)-tbutyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -(1-p-nitrobenzyloxycarbonyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on und weitere Bearbeitung gemäß Herstellung B, Methode B, wobei man jedoch Hydroxythioessigsäure anstelle von t-Butyldiphenylsilyloxythioessigsäure verwendete, ergab die Titelverbindung.

Herstellung F:

4ß-Glykollylthio -3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-1~(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on

Methode A

Ausgehend von 4ß-Hydroxymethylvinylthio-3a-[1(R)-t~ butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on, wobei man gemäß Herstellung A arbeitete, ergab die Titelverbindung.

Methode B

Ausgehend von 4ß-Glykolloylthio-3a-[ 1 (R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-[1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl]-azetidin-2-on, wobei man gemäß Herstellung A arbeitete, ergab die Titelverbindung. Diese war in jeder Hinsicht identisch mit der gemäß Methode A erhaltenen Verbindung.

Herstellung G:

4ß-[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on

Ausgehend von 4ß-[Ci-Methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylvinylthio]-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-i-propenyl)-azetidin-2-on, wobei man gemäß Herstellung A arbeitete, ergab die Titelverbindung.

Herstellung H:

4ß-Carbamoylglykolloylthio-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl] -1 -(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on

Ausgehend von 4ß-Carbamoyloxymethylvinylthio-3a-[1(R)-tbutyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on und weitere Verarbeitung gemäß Herstellung A ergab die Titelverbindung,

Herstellung I:

4ß-Carbamoylglykolloylthio-3a-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-1-(acetoxymethyloxyoxalyl)-azetidin-2-on

1,1 g 4ß-(1-Carbamoyloxymethylvinyl)thio-3a-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, auf -78°C gekühlt und ein Strom aus Ozon und Sauerstoff wurde durch die Lösung gegeben, bis die Beendigung der Umsetzung durch TLC-Analyse angezeigt wurde.

Der Ozonüberschuß wurde durch einen Stickstoffstrom entfernt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur mit weiterem Dichlormethan verdünnt und mit einer wäßrigen Lösung aus Natriummetabisulfit und dann mit Kochsalzlösung gewaschen.

Die über Na₃SO₄ getrocknete Lösung wurde eingedampft, wobei man 1 g der rohren Titelverbindung als weißen Schaum erhielt. IR (cm"¹) 1825, 1770, 1730.

Beispiel 1:

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-6-[1(R)-t-butyldimethylsiloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat

1,2 g rohes 4ß-Acetylglykolylthio-3a[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, hergestellt gemäß Herstellung A, wurde in 60 ml Xylol gelöst und dazu wurden 1,5 ml Triethylphosphit gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 12h rückflußbehandelt. Die Reinigung des Reaktionsproduktes durch Kieselgelsäu-0 lenchromatographie ergab 0,85 g der Titelverbindung. IR: 1795, 1755, 1720.

Beispiel 2:

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) ^-acetoxymethyl-ö- [ 1 (R) -hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) ^-acetoxymethyl-S-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 1, und weiterer Verarbeitung gemäß dem nachfolgenden Beispiel 8 ergab die Titelverbindung .
IR: 3500, 1790, 1755, 1715.

Beispiel 3:

Natrium-(5R, 6S) ^-acetoxymethyl-ö- [1 (R) -hydroxyethyl] penem-3-carboxylat

0,7 g p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-acetoxymethyl-5-[1 (R) hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 2, wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst. 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Die rohe wäßrige Phase wurde durch Umkehrphasensäulenchromatographie gereinigt, wobei man 0,250 g der reinen Titelverbindung erhielt.

PMR (D₂O): 1,31 (d, J=6,5Hz, 3H/ CH₃.CH)

2,19 (s, 3H, OCOCH₃)

3,92 (dd, J=l,5, 7,OHz, IH,' HHS)

4,21 (in, IB,' CHOH)
5,10, 5,44 (d, J=14,OHz, 2H, CH₂OCO)

5,67 (d, J=l₇5Hz, !Η/ H-5) U.V. (Ethanol 95%: X^_x 262 ran (e341O, 308 ron (C434O) "

Beispiel 4:

Acetoxymethyl-(5R,6S) -^-carbamoyloxy-methyl-ö-[1 (R) hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

· Stufe a:

Acetoxymethyl- (5R, 6S) ^-carbamoyloxymethyl-e- [ 1 (R) -trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat

1 g rohes 4ß-Carbamoylglykolloylthio-3a-[1 - (R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-1 -(acetoxymethyloxyoxalyl) azetitin-2-on (hergestellt gemäß Zubereitung I) wurde in 25 ml Xylol gelöst und dazu wurden 0,65 ml Triethylphosphit gegeben, und die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß gehalten.

Beim Reinigen des Naturproduktes durch Kieselgelchromatographie erhielt man 0,5 g der Titelverbindung der Stufe a.

—' — 20
/c^/ = +117° (c 1,00, CHCl-)

"^v λ (CHCl-) 324 na

^IR ^max (X3r) 1790, 1755, 1730, 1710

PMR (60 MHz, CDCl₃) 6 (P.P.m.) 1,53 (d, 0=5,5 Hz, 3H, CK₃ Ck)

2,15 (s, 3H, COCK₃) 3,95 (dd, J = l,8, 8 Hz, IH, H_-6) 4.77 (s, 2H, £K_;-CCl₃)

5,1 («, 3H, H-8 , N^H₂)

5,08, 5,38(CT₁^iCJ, J = ISKz, 2H , CH₂OCONH₂)

5,60 (d, J = I₁S' Hz, IH, H-5) 5,8 (s, 2H, CH₂OCOCH₃)

Stufe b:

Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1 (R) hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat (FCE 22891)

0,5 g Acetoxymethyl-(5R₇6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat wurden in 5 ml '
gekühlt.

in 5 ml THF unter Stickstoffatmosphäre gelöst und auf 0⁰C

1,5 ml 90 %ige wäßrige Essigsäure und ein erster Anteil von Zinkstaub (300 mg) wurden zugegeben. Nach 2 h wurde ein zweiter Anteil Zinkstaub (300 mg) zugegeben, und die Mischung wurde weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, einer 3 %igen wäßrigen NaHCO-,-Lösung und mit Salzwasser gewaschen.

Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 0,3 g eines Festproduktes. Beim Umkristallisieren aus Chloroform-Hexan erhielt man 0,27 g der reinen Titelverbindung mit einem F. von 127-128°C.

[a]^⁰ +137° (c 1,0, Aceton)

UV X (EtOH 95%) (nm) : 327 (£7500) max _ y.

IR (KBr) V (cm ): 3500-3300, 1800, 176O₇ 1720, 1590

ΙΠ 3.x

PMR (200 MHz, Aceton-d_g), 6(ppm): 1,26 (d, J = 6,0, Hz,3H, CH₃CH); 2,06 (s, 3H, COCH₃); 3,78 (s, 1H, OH); 3,80 (dd, J = 1,7, 6,4 Hz, 1H, H-^; 4,14 (m, 1H, CH₃CH), 5,08 5,34 (2 d, J = 16,0 Hz, 2H, CH₂OCONH₂); 5,69 (d, J= 1,7, 1HH₁₁S); 5,80, 5,86 (2 d, J = 5,6 Hz, 2H, CO₂CH₂OCO); 6,10 (bs, 2H, NJ₂).

Beispiel 5:

Allyl-(5R,6S) -^-t-butyldiphenylsilyloxymethyl-e-[1 (R) t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat

800 mg 4ß-t-Btuyldiphenylsilylglykolloylthio-3a-[1 (R) t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1-allyloxyoxalyl-azetidin-2-on, hergestellt gemäß Herstellung C, wurden in 30 ml Xylol gelöst und rückflußbehandelt. 1,5 mg Triethylphosphit, gelöst in 2 ml Xylol, wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß 5 h behandelt. Das Titelprodukt wurde durch Kieselgelentspannungschromatographie mit CyclohexanrEthylacetat gereinigt, wobei man 55 0 mg des reinen Produktes erhielt.

PMR (200 MHz, CDCl₃): 0,07 (s, 6H, Si (CH₃)₂) 0,88 (s, 9H, Si (CH₃) ₂C (CH₃) ₃) 1,06 (s, 9H, Si(Ph)₂C(CK₃J₃) 1,24 (ö, J=6,2Hz, 3H, CH-CH) 3,70 (cd, J=I,7, 4,8Hz, IH, H-6) 4,23 (da, J=48, 6,2Hz, IH, CH,CE) 4,55 (jn, 2H, COOCH₀)

4,86 (s, 2H, CH_₂OSi) 5,13, 5,26 (zwei, cd, J=I,8, 9,17 Hz, 2H, =CH₂) 5,55 (d, J=l_?7Hz, IH, H-5) · 5,80 (m, IH, CH=CH₂)

7,4-7,7 Cm, 1OH, S

Beispiel 6:

Allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat

1,5 g Allyl-(5R,6S)-2-t-butyldiphenylsilyloxymethyl- -6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 5, wurden in 20 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 3 ml Essigsäure und 1 g Tetrabutylammoniumfluorid, gelöst. Die Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann abgedampft. Das erhaltene Produkt wurde über Kieselgel gereinigt, wobei man 0,6 g der Titelverbindung erhielt.

W ^¹⁵⁰V ^32β

^Vmax

(^CKC13> 3600-3400, 1790, 1710 and 1580 P.M.R. (CDCl₃) 0,13 (6H, 5,CH₃-Si), 0,93 (9K, s, J

1,30 (3H, α, J=7,0Hz, CH₃-CH), 3,76 (IH, dd, J=2 und 4,0Hz, CH-CH-CH), 3,82 (IH, CH₂OH), 4,28 (IH, m, CH₃-CHOSi-CH), 4^,70 (4H, m, CH₂OH + OCH₂-CH=CH₂), H /H 5,28 (IH, d, J=IOHz, OCH -C=C^" ), 5,43

H H

(IH, ä, J=17Hz, OCH₂-C=C ), 5,62 (IH,

d, J=2Hz, CH-CH-S), 5,76-6,20 (IH, m, OCH₂-CH=CH₂)-.

— 2ο —

Beispiel 7:

Allyl-(5R,6S)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy-methyl)-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat

3,1 g Allyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl] -penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 6, wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf -4 0 C gekühlt und dazu wurden tropfenweise 1,38 ml Trichloracetylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit einer 2 %igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 4,8 g eines weißen Wachses erhielt, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde.

Beispiel 8:

Allyl- (5R, 6S) ^-carbamoyloxymethyl-e- [ 1 (R) -hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

4,8 g rohes Allyl-5R,6S)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxymethyl-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 7, wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. 4,43 ml Essigsäure und 7,35 g Tetrabutylammoniumfluorid wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Stickstoff stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Ethylacetat 0 gelöst. Die Lösung wurde zuerst mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein klei-

nes Volumen eingedampft. Das Produkt wurde durch Zugabe von Tolul ausgefällt, wobei man 1,56 g eines weißen Feststoffes erhielt.

\nax (CHCl₃) 322 nm

ν · (KBr) 3650-3150, 1775, 1725 und 1700 cm"¹

JIlCL Λ

P.M..R. (.CDCl₃ + DMS0-d₆) 1,26 (3H, d, J=6,0Hz, CH₃-CK, 3,68 ClH, dd, J=2 und 7,OHz, OCH-CH-CHS), 4,07 (IH, m, CH₃-CHOH-CH), 4,64 (2H, m, COOOl₂-CH=CH₂), 5,07 (IH, s, CH₃-CHOH-CH), 5,24 (2H, ABq, J=16Hz/ CH₂OCONH₂), 5,20

IH, d, .J=12Hz, H /~) , 5,36 (IH, d, J=19Hz,

~H

H._/ ), 5,63 (IK, d, J=2Hz, CH-CH-S), \H

5,60-6,10 (IH, to, COOCH₂-CH=CH₂), 6,06 (2H, CONH₂),

Beispiel 9:

Natrium- (5R, 6S) ^-carbamoyloxymethyl-ö- [ 1 (R) -hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

1,56 g Allyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat, hergegestellt gemäß Beispiel 8, wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,15 g Triphenylphosphin, 1,29 g Natriumethylhexanoat und 0,15 g Tetrakistriphenylphosphin-Pd bei Raumtemperatur behandelt. Es fiel ein Niederschlag aus, der

- jU —

nach 30 min durch Zentrifugieren gesammelt wurde. Dann wurde über Lichroprep RP-18 (Merck) die Reinigung durchgeführt und schließlich das erhaltene Produkte lyophilisiert. "Merck" ist ein Handelsname. 1,34 g einer weißen lyophilisierten Verbindung wurden erhalten.

P.M.R. (D-O): 1,31 (d, J=6,5Hz, 3H, CH₀CH);

3,91 (dd, J=I,5, 6₇0Hz, IH, H-6Γ 4,25 (m_f IH, CHOH) 5,02 und 5,36 (zwei d, 2H CH 5,66 (d, J=I,5Hz, IH, H-5).

UV λ (KO) 258 (3200), 308 (5780)

JTiCLA <t

[α ]p⁰+ 143° (c = 0,97 H₃O)

Beispiel 10:

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-hydroxymethyl-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von 4ß-Glykolloylthio-3a-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, hergestellt gemäß Herstellung F und weitere. Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 ergab die Titelverbindung.

PMR (CDCl₃) 0,05 (6H, s, SiMe₂), 0,85 (9H, S, SiBu^t), 1,25 (3H, d, CH₃-CH), 3,44 (IH, t, CH₂OH) 3,78 (IH, dd, OCH-CH-CHS), 4,29 (IH, m,

CH₃-CHOSi-CK), 4,64 (2H, d, CH₂OH), 5,32 (2H, ABq, 0-CH₂Ar), 5,6 4 (IH, d, CH-CH-S), 7^60 and 8,20 (2H jedes) d, Ar).

Beispiel 1 1:

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3- carboxylat

Ausgehend von p-Nitrobenzyl-(5R,.6S)-2-hydroxymethyl-5-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 10 und weitere Verarbeitung gemäß Beispiel 7 ergab die Titelverbindung.

max

ΙΓια.Χ

(CHCl₃ ) 265 (10668), 328 (6575) nm (Nujol) 1800-1790, 1745, 1720-1710 cm

-1

PMR (CDCl.,) C,04 und 0,OS ( 3H jedes _s,

0,82 (9H, s, SiEu¹¹), 1,24 (3H, d, J=7Hz, CH₃-CH), 3,79 (IH, dd, J=I₇B'und 4,0Hz, OCK-CR-CKS), 4,25 (IH, m, CK₃-CHOSi-CH), 5,30 (2H, ABq, J=13,5Hz, 0-CH₂-Ar), 5,47 (2H, ABq, J=14.5Hz, CH₂O), 5,67 (IH, d, J=I,8Hz, CH-CK-S), 7,6 (IH, bs, CO-NH-CO), 7,60 und 8,17 (2H -jedes, d, J=8Hz, Ar).

Beispiel 12:

p-Nitrobenzyl- (5R, 6S) ^-carbamoyloxymethyl-o- [ 1 (R) hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2(N-trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxymethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel

und anschließende Weiterverarbeitung gemäß Beispiel 8 ergab die Titelverbindung.

265, 324 nm

^Xmax ^{(Et0H 95%)} ^Vmax ^(CH2^C12^}

3600-3400, 1790, 1740 und 1715 cm"¹

PMR (Aceton—d₅) 1,30 (d, J=6,0Hz, CH₃-CH), 3,84 (IH,

dd, J=I,8; 6,5Hz, OCH-CH-CHS), 4,2 (2H, m, CH₃-CHOH-CH), 5,24 (2H, ABq, J=15,5Hz, CH₂-OCONH₂), 5,43 (2H, ABq, J=13,5Hz_r 0-CH₂-Ar), 5,72 (IH, d, J=I,8Hz, CH-CH-S), 6,10 (2H, br s, CONH₂), 7,74 _und 8,21 (2H d, J=8Hz, Ar).

15 Beispiel 13:

Natrium-(5R, 6S) ^-carbamoyloxymethyl-e- [ 1 (R) -hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-20 6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 12 und weitere Verarbeitung wie in Beispiel 3, ergab die Titelverbindung.

25 Beispiel 14:

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio) methyl]-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von 4ß-[(1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methylthio-3a-[1 (R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-1 -(p-nitrobenzyloxyoxalyl)-azetidin-2-on, hergestellt gemäß Herstellung G und weitere Verarbeitung gemäß Beispiel 1, ergab die Titelverbindung.

Beispiel 15:

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio) methyl]-6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthio)-methyl[-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl] -penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 14 und weitere Verarbeitung gemäß Beispiel 8, ergab die Titelverbindung.

Beispiel 16:

Natrium-(5R,6S)-2-[(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio) methyl]-6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

0,7 g p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(1-methyl-IH-tetrazol-S- -methyl]-6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 15, wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 C gekühlt. Eine wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde zusammen mit Eisenstaub zugegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Produkt durch Umkehrphasensäulen-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 0,28 g der Titelverbindung .

PMR (D₂O): 1,28 (3H, d> J=5,3Hz)

3,87 (IH, dd, J=I,4 und 6,3Hz)

4,10 (3H, ε)
4,19 (IH, m)

4,40 (2H, ABq, J=I 6 , OHz , Trennung der in

neren Linien = 13Hz)
5,59 (IH, d, J=I,4Hz)

Beispiel 17:

p-Nitröbenzyl- (5R,6S) -^-carbarnoyloxymethyl-e- [1 (R) -tbutyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von 4ß-Carbamoylglykolloylthio-3a-[1(R)-tbutyldiraethylsilyloxy-ethyl]-1-(p-nitrobenzyloxyoxalyl)- azetidin-2-on, hergestellt gemäß Herstellung H und weitere Verarbeitung gemäß Beispiel 1, ergab die Titelverbindung.

Beispiel 18:

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2~carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]-penem-3-carboxylat

Ausgehend von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxy-ethyl]-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäß Beispiel 17 und weitere Verarbeitung gemäß Beispiel 8, ergab die Titelverbindung. Die spektroskopischen Daten werden in Beispiel 12 gezeigt.

Claims

HOFFMANN · EITLE & PARTNER 0 Λ ? Q 1 Π 9 PATENT- UND RECHTSANWÄLTE vi H Z %3 IUZ PATENTANWÄLTE DIPL.-ΙΝβ. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-INS. W. LEHN DIPL.-ING. K, FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GDR6 DIPL.-INQ. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE 40 580 o/sm Farmitalia Carlo Erba S.p.A. Mailand / Italien Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)

(I)

worin bedeuten
R. eine organische Gruppe,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe

und
X

(i) eine gewünschtenfalls geschützte Hydroxygruppe, (ii) ein Halogenatom,
(iii) eine Azidogruppe,

(iv) eine gewünschtenfalls geschützte Pyridyl-

gruppe,
(v) eine Formyloxygruppe, eine unsubstituierte Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder mehrere Halogenatome, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wobei die Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen frei oder geschützt sind, substituiert ist,

^RABELLASTRASSE A ■ D-BOOO MÖNCHEN 81 · TELEFON CO89J 911O87 · TELEX 5-29619 CPATHEJ . TELEKOPIERER 9183

(vi) eine Carbamoyloxy- oder N-Alkyl-carbamoyloxygruppe,

(vii) eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, jeweils mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert ist oder die substituiert ist durch ein oder mehrere Halogenatome, Formylgruppen, Acylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino-, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wobei die Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen frei sind oder geschützt sind,

(viii) eine Triarylmethylthiogruppe oder (ix) eine heterocyclische Thiogruppe

dadurch gekennzeichnet , daß man Azetidinonderivat der allgemeinen Formel (II)

0 I (II)

COOR

worin R₁, R~ und X die vorher angegebene Bedeutung haben, mit bis zu 2 Moläquivalenten einer dreiwertigen Organophosphorverbindung in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 110 bis 150⁰C während 2 h bis zu einigen Tage umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die
während 5 bis 15 h durchführt.

zeichnet, daß man die Umsetzung bei etwa 140 C

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Lösungsmittel Toluol, Xylol oder Dimethylformamid ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Organophosphorverbindung
ausgewählt ist aus cyclischem oder acyclischem Trialkylphosphit, Triarylphosphit, gemischtem Arylphosphit und Phosphoramid.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Lösungsmittel Xylol
ist, daß die Organophosphorverbindung Triethylphosphit ist und daß das Verfahr*

15h durchgeführt wird.

ist und daß das Verfahren bei etwa 140 C während 5 bis

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Azetidinonderivat eine
Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (II¹) ist,

(II·)

i N\^°~

worin R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe
und X' eine gewünschtenfalls geschützte Hydroxy- oder
Carbamoyloxygruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der Formel (I¹),

3 l

worin R„, R- und X¹ die vorher angegebene Bedeutung haben, erhält.

-«- 3429101

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Azetidinonderivat der Formel (II¹) 43-t-Butyldiphenylsilylglykolloylthio-3-α-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-i-allyloxyoxalyl-azetidin-2-on ist, wodurch man Allyl-(5R,6S)-2-t-butyldiphenylsilyloxymethyl- -6-[1(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-penem-3-carboxylat erhält.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Azetidinonderivat der Formel (II¹) 4ß-Carbamoylglykolloylthio-3-a[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-1-(acetoxymethyloxyoxalyl)-azetidin-2-on ist, wodurch man Acetoxymethyl-(5R,6S)-2-carbamoyloxymethyl-6-[1(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl]-penem-3-carboxylat erhält.