DE3007298A1 - Verfahren zur herstellung von azetidinonen und deren verwendung - Google Patents

Verfahren zur herstellung von azetidinonen und deren verwendung

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DE3007298A1
DE3007298A1 DE19803007298 DE3007298A DE3007298A1 DE 3007298 A1 DE3007298 A1 DE 3007298A1 DE 19803007298 DE19803007298 DE 19803007298 DE 3007298 A DE3007298 A DE 3007298A DE 3007298 A1 DE3007298 A1 DE 3007298A1
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Horst Dr. 6104 Seeheim-Jugenheim Juraszyk
Eike Dr. 6103 Mühltal Poetsch
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Merck Patent GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von. Azetidinonen
  • und deren Verwendung.
  • Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen.
  • und deren Verwendung Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen mit einer Seitenkette in 4-Stellung.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren und neue Zwischenprodukte aufzufinden, die bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können, insbesondere bei der Herstellung des Thienamycins und verwandter ß-Lactamasehemmer und ß-Lactamantibiotika.
  • Es wurde gefunden, daß man Azetidin-2-one, die in 4-Stellung durch eine F-luchtgruppe (z.B. ein Chlor- oder Bromatom, einAlkanoyloxjr- oder Aroyloxygruppe) substituiert sind, in dieser Stellung durch eine Kohlenstoffkette substituieren kann, wenn man sie mit einem O-Silylketen-acetal oder einem O-Silylenolether umsetzt. Analog verlaufen Umsetzungen mit O-Silyl-monothioketen-acetalen, S-Silyl-dithioketen-acetalen oder S-Silyl-thioenolethern.
  • Es wird dabei eine neue C-C-Bindung zwischen der 4-Stellung des Azetidinons und der <-Stellung der Carbonylverbindung bzw. Thiocarbonylverbindung gebildet, die der 0- bzw. S-Silyl-komponente zugrundelag.
  • khnliche Umsetzungen von O-Silylketenacetalen mit Aldehyden, Ketonen oder Acetalen sind von Mukaiyama (Angewandte Chemie, Band 89. Seiten 859 - 866, 1977) beschrieben; sie verlaufen jedoch andersartig und führen zu andersartigen Produkten. In Kenntnis dieser bekannten Reaktionen ließ sich der Verlauf der erfindungsgemäßen Umsetzung nicht vorhersehen.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen der allgemeinen Formel I worin A H oder -(CH2-CX)n-YR2, X und Y jeweils 0 oder S, R1 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, -CH2COOR6, -C(COOR6)=P(R7 )3, -C(COOR6)=C(CH3)2 oder eine Aminoschutzgruppe, R2 und R6 jeweils H oder Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen, R3 H, NHR8 oder Phtalimido, R4 H, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Ar, R5 H, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxycarbonyl mit 1 - 6 C-Atomen in der Alkoxygruppe, R7 Phenyl oder n-Butyl, R8 -CO- 9 CH2R oder Triphenylmethyl, R9 H, Alkyl mit 1 - 16 C-Atomen, Ar oder ArO, Ar Phenyl oder eine durch F, C1, Br, J, N02, OH, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 - 4 C-Atomen substituierte Phenylgruppe und n 0 oder 1 bedeuten, sowie von ihren Salzen und leicht spaltbaren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azetidinon der allgemeinen Formel II worin E Cl, Br oder OCOR1O, R10 Alkyl mit 1 - 16 C-Atomen oder Ar bedeutet und R1, R3 und Ar die angegebenen Bedeutungen haben oder einen seiner leicht spaltbaren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R4R5C=CZ-X-SiR11R12 R13 III worin Z H, yR2 oder -CH=C(YR2 )-X-SiR11R12R13 ,-R11, R12 und R13 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit jeweils 1»- 4 C-Atomen bedeuten und X, Y, R2-, R4 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, oder einem seiner leicht spaltbaren Ester umsetzt und das Reaktionsgemisch anschließend hydrolysiert und daß man gegebenenfalls einen erhaltenen Ester spaltet und/oder eine erhaltene Säure verestert oder durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Synthese von ß-lactamasehemmenden und/oder antibakteriell wirksamen ß-Lactamen.
  • Die Verfahrensprodukte der Formel I können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. So können z.B. Carbonsäuren der Formel 1 (-CX-A = -COOH, R1 = -CH2COOR6) zunächst in ihre reaktionsfähigen Derivate umgewandelt werden, die ihrerseits zu Derivaten der 3,7-Dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)heptan-2-carbonsäure umgewandelt werden können. Diese können durch entsprechende Umwandlungen in 3-Stellung und weitere Reaktionen in Derivate des Thienamycins umgewandelt werden, die ihrerseits gute ß-lactamesehemmende und antibakterielle Wirkungen zeigen.
  • In den Verbindungen der Formeln I bis III haben die Alkylgruppen vorzugsweise jeweils 1 - 4 C-Atome und stehen bevorzugt für Methyl oder Ethyl, ferner für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Alkylgruppen in den Resten R2, R4, R5, R6, R9 und R10 können darüber hinaus für unverzweigtes oder verzweigtes Pentyl oder Hexyl stehen, diejenigen in R9 und R10 weiterhin für unverzweigtes oder verzweigtes Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl oder Hexadecyl; R10 kann auch Heptadecyl bedeuten.
  • Im einzelnen bedeutet der Rest A vorzugsweise -(CH2-CX)n-YR2. XR². X und Y bedeuten vorzugsweise jeweils 0.
  • n Der Parameter n steht vorzugsweise für den Wert null.
  • Dementsprechend bedeutet der Rest A insbesondere OH oder OAlkyl, bevorzugt Methoxy oder EthoxyS Der Rest R1 kann u.a. für eine Aminoschutzgruppe stehen.
  • Als Aminoschutzgruppen kommen alle in der Chemie der ß-Lactamantibiotika üblichen Aminoschutzgruppen in Frage, bevorzugt jedoch Trialkylsilylgruppen (wie Trimethylsilyl und insbesondere Dimethyl-tert.-butylsilyl)- und Diarylalkylsilyl (wie Diphenyl-tert.-butylsilyl).
  • Der Rest R1 steht bevorzugt für H, ferner für Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Alkoxycarbonylmethyl, α-Triphenylphosphoranyliden-α-alkoxycarbonylmethyl, α-Isopropyliden-¢-alkoxycarbonylmethyl (worin die Alkoxygruppen bevorzugt Methoxy, Ethoxy oder tert.-Butyloxy bedeuten), Trimethylsilyl, Dimethyl-tert.-butylsilyl oder Diphenyltert. -butylsilyl.
  • Die Gruppen R², R4, R5 und R6 stehen bevorzugt für H, Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl.
  • Der Rest R3 ist bevorzugt H; er kann jedoch auch für eine Alkanoylaminogruppe (worin der Alkanoylrest 2 - 17 C-Atome besitzt, z.B. Acetamido, Propionamido, Butyramido), eine Arylacetylaminogruppe (bevorzugt Phenylacetamid oder p-Hydroxyphenylacetamido) oder eine Aryloxyacetylaminogruppe (bevorzugt Phenoxyacetamido) stehen. Weiterhin kann der Rest R3 Triphenylmethylamino oder Phthalimido bedeuten.
  • Der Rest Ar steht bevorzugt für unsubstituiertes Phenyl, ferner bevorzugt für o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m-oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m-oder p-Jodphenyl, o-, m- oder-p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl.
  • Dementsprechend bedeutet ArO vorzugsweise eine unsubstituierte Phenoxygruppe, weiterhin bevorzugt o-, m-oder p-Fluorphenoxy, o-, m- oder p-Chlorphenoxy, o-, m- oder p-Bromphenoxy, o-, m- oder p-Jodphenoxy, o-, m- oder p-Nitrophenoxy, o-, m- oder p-Hydroxyphenoxy, o-, m- oder p-Tolyloxy, o-, m- oder p-Methoxyphenoxy.
  • In den Verbindungen der Formel II steht der Rest E vorzugsweise für OCOR10, insbesondere für Acetoxy.
  • In den Verbindungen der Formel III steht die Gruppe -SiR11R12 R13 bevorzugt bevorzugt für Trimethylsilyl oder Dimethyltert. -butylsilyl.
  • Als leicht spaltbare Ester der Carbonsäuren oder Thiocarbonsäuren der Formeln I, II und III kommen insbesondere leicht hydrolysierbare Ester in Betracht, wie sie in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine gebräuchlich sind. Bevorzugte leicht hydrolysierbare Ester sind insbesondere die tert.-Alkylester, z.B. die tert.-Butylester, weiterhin z.B. die Alkoxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Alkanoylamidoalkyl-, N-Alkylalkanoylamidoalkyl-, Alkoxycarbonyloxyalkyl-, Phthalidyl- (-= 2-Oxo-3,4-benzo-2,4-dihydro-5-furyl-), 2-Oxo-tetrahydro-5-furyl-, 2-Oxo-3-alkyl-tetrahydro-5-furyl-, Trialkylsilyl-, Arylalkyl-, Alkoxyarylalkylh, Benzhydryl-, Trichlorethyl- oder Aroylalkylester, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen bevorzugt jeweils 1 - 6, die Arylgruppen jeweils 6 - 10 und die Aroylgruppen 7 - 11 C-Atome besitzen.
  • Dementsprechend steht der Alkoholrest in den leicht spaltbaren Estern bevorzugt für Alkanoyloxymethyl (z.B. AcetoxymGthyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl) -, l-Alkanoyloxyethyl (z. B. l-Acetoxyethyl, l-Propionyloxyethyl, l-Isobutyryloxyethyl, l-Pivaloyloxyethyl), Alkanoylamidomethyl (z.B. Pivaloylamidomethyl), N-Alkyl-alkanoylamidomethyl z.B. N-Methyl-pivaloylamidornethyl), Alkoxycarbonyloxymethyl (z.B. Ethoxycarbonyloxymethyl), l-Alkoxycarbonyloxyethyl (z.B. l-Ethoxycarbonyloxyethyl, l-tert.-Butoxy-carbonyloxyethyl), weiterhin bevorzugt für Methoxymethyl, Phthalidyl, 2-Oxo-3-methyl-tetrahydro-5-furyl, Trimethylsilyl, Benzyl, o-, m- oder p-Nitrobenzyl, o-, m- oder p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichlorethyl oder Benzoylmethyl.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II besitzen asymmetrische C-Atome in 4-Stellung und können weitere asymmetrische C-Atome in 3-Stellung sowie in den Substituenten A, R1, R4 und/oder R5 besitzen. Sie können daher als racemische oder optisch-aktive Gemische oder in Form reiner optisch-aktiver Antipoden erhalten werden.
  • Alle diese möglichen stereoisomeren Formen sind in den Formeln I und II und damit in den Gegenstand der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Die Verbindungen mit einer Stereochemie, die dem natürlichen Thienamycin entspricht, sind bevorzugt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind teilweise bekannt. Soweit sie nicht bekannt sind, können sie analog zu bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formeln II und III wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa -100 und +1000, vorzugsweise zwischen -78 und +800. Zweckmäßig ist der Zusatz eines Katalysators, vorzugsweise einer Lewissäure wie bevorzugt TiCl4 oder ZnEr2, ferner z.B.
  • TiCl4/Isopropyltitanat, ZnC12, Zn(OOCCH3)2, FeC13, All3, ZniCu/CH2J2. Es ist von Vorteil, unter Feuchtigkeitsausschluß und/oder unter einer Inertgas-Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Argon zu arbeiten. Die Verbindung der Formel III wird zweckmäßig in äquivalenten Mengen oder im Überschuß eingesetzt, die Molverhältnisse II:III liegen dementsprechend zweckmäßig zwischen etwa 1:1 und 1:3. Von den angegebenen Katalysatoren werden zweckmäßig katalytische Mengen bis zu etwa 2 quivalenten zugesetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird zweckmäßig in neutral-wässerigem Medium aufgearbeitet. Dabei erfolgt Hydrolyse zu den entsprechenden Estern oder direkt zu den Carbonsäuren der Formel I, wobei man diese Hydrolyse durch an sich bekannte Veränderung der Reaktionsparameter (pH-Wert, Temperatur, Zeit) in dem gewünschten Sinne steuern kann.
  • Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man ein Azetidinon der Formel II als Ausgangsstoff verwendet, in dem R1 eine hydrolytisch besonders leicht abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise Trimethylsilyl, bedeutet; durch geeignete Auswahl der Reaktionsbedingungen gelingt es leicht, diese Schutzgruppe bei der Aufarbeitung zu entfernen, so daß man schließlich Verbindungen der Formel I mit R1 = H erhält. Bei dieser Variante setzt man die Ausgangsstoffe der Formeln- II und III zweckmäßig etwa im Molverhältnis 1:1 ein.
  • Man kann, falls erwünscht, einen erhaltenen Ester spalten, z.B. einen Ester der Formel I (worin R1 -CH2COOAlkyl und/oder R2 Alkyl bedeutet und die Alkylgruppen 1 - 6 C-Atome besitzen) zur Carbonsäure bzw.
  • Thiocarbonsäure verseifen. Das gelingt beispielsweise mit Trifluoressigsäure (im Überschuß und/oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Acetonitril bei Temperaturen zwischen etwa -50 und 0° ) oder mit Trimethyljodsilan, das auch in situ aus 3 ,6-Bis-trimethyl-silyl-l,4-cyclohexadien und Jod oder aus Hexamethyldisilan und Jod-gebildet werden kann. Das letztgenannte Reagenz wird zweckmäßig ebenfalls in einem der angegebenen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -50 und +300 verwendet, wobei zunächst ein Trimethylsilylester entsteht. Dieser wird außerordentlich leicht, z.B. mit wässeriger NaHC03-Lösung bei Raumtemperatur zur freien Säure verseift.
  • Ein erhaltener Benzyl-, Nitrobenzyl- oder Methoxybenzylester einer Säure der Formel I kann auch hydrogenoly tisch in die zugrunde liegende Säure umgewandelt werden, z.B. durch Hydrogenolyse an einem Edelmetallkatalysator wie Palladium-Kohle oder an Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 400 und Drucken zwischen etwa 1 und 100 at, bevorzugt bei Raumtemperatur und 1 at. Wird in Gegenwart einer Base (z.B. NaOOCCH3, Na2CO3, NaHC03, K2C03, KHC03, Li2C03, NH4OOCCH3) hydriert,.so erhält man direkt die entsprechenden Salze.
  • Weiterhin kann man eine erhaltene Säure der Formel I (R2 und/oder R6 = H) verestern, wobei für die Veresterung insbesondere die Ester mit einer der genannten leicht hydrolysierbaren Estergruppen in Betracht kommen. Die Ester werden zweckmäßig erhalten durch Umsetzung eines Salzes der Säure, z.B. des Na- oder K-Salzes, mit einer entsprechenden Halogenverbindung, z.B. mit Methyljodid, n-Butylbromid, Benzylchlorid, o- m- oder p-Nitrobenzylchlorid, -bromid oder -jodid, o-, m- oder p-Methoxybenzylchlorid, -bromid oder -jodid, Pivaloyloxymethylchlorid, Pivaloylamidomethylchlorid, Ethoxycarbonyloxymethylchlorid, Bromphthalid, Benzhydrylchlorid. Diese Veresterung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines oder mehrerer inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 300, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als Lösungsmittel iat besonders geeignet ein Gemisch aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan und Dimethylformamid.
  • Eine Säure der Formel I (R2 und/oder R6 = H) kann durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, z.B. die Dimethyl-, Diethyl-.oder Diisopropylammonium-, Monoethanol-, Diethanol- und Triethanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzylethylendiammonium-Salze. Die bevor;ugten Natrium- und Kaliumsalze werden z.B. erhalten, indem man die Säure der Formel I (R² und/ oder R6 = H) in der berechneten Menge verdünnter Natron-oder Kali lauge, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung, Natrium- oder Kaliumbicarbonatlösung löst und die Lösung anschließend eindampft oder gefriertrocknet.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein Asymmetrie zentrum. Sie fallen daher bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel für erhaltene racemische Carbonsäuren eignen sich z.B. optisch aktive Basen, z.B. Chinin, Chnidin, Cinchonin, Cinchonidin, Brucin, Dehydroabietylamin, Strychnin, Morphin, die D- und L-Formen von l-Phenylethylamin, Fenchylamin, Menthylämin oder'von basischen Vminosäuren, z.B. Arginin oder Lysin, oder von deren Estern. Die verschiedenen Formen der Diastereomeren können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt, und die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise aus'den Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind zum Teil bekannt, zum groß Teil jedoch neu.
  • Besonders bevorzugte neue Gruppen'dieser Verbindungen sind diejenigen der nachstehenden Teilformeln Ia bis Ic, die der Formel 1 entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene. Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R4 Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Ar bedeutet; in Ib R4 und R5 jeweils Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten; in Ic A OR2 X und Y jeweils 0 und R4 und R5 jeweils Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten.
  • In den nachfolgenden Beispielen bedeutet übliche Aufarbeit ung" Man gibt, falls erforderlich, Wasser und/oder ein organisches Lösungsmittel wie Benzol, Ethylacetat oder Dichlormethan hinzu, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Dichlormethan, dann Diethylether, wenn nicht anders vermerkt) und/oder Kristallisation.
  • IR = Banden der IR-Spektren (ohne Lösungsmittel; cm 1); KR = Signale der kernmagnetischen Resonanzspektren (in OPC13i ppm).
  • Beispiel 1 Man kocht unter N2 ein Gemisch aus 1,29 g 4-Acetoxyazetidin-2-on, 2,5 g l-Methoxy-1-trimethylsilyloxy-2 methyl-propen, 0,7 g ZnBr2 und 90 ml CH2C12 10 Stunden, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit 3%iger Na2HPO4-Lösung, dann mit Wasser und trocknet über Na2SO4.
  • Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 2-(Azetidirt-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäuremethylester.
  • IR 840, 900, 970, 1030, 1140,- 1190, 1285, 1350, 1360, i390, 1410-, 1430, 1460, 1730, 1760, 2960, 2990, 3280.
  • Beispiele 2 bis 17 Analog Beispiel 1 erhält man bei Verwendung entsprechend in 1- oder 3-Stellung substituierter 4-Acetoxy-azetidin-2-one: 2. 2-(1-Methyl-azetidin-2-on-4-yl)-2-methyl-prOpionsäuremethylester.
  • 3. 2- (l-n-Butyl-azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 4. 2- (1-Carboxymethyl-azetidin- 2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 5. 2- (1-Methoxyzarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-yl)-2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 6. 2- (1-tert.-Butoxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsSuremethylester.
  • 7. 2- (l-n-Hexyloxycarbonylmethyl-azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 8. 2-(1-α-Ethoxyzarbonyl-α-triphenylphosphoranylidenmethyl-azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 9. 2-(1-α-Ethoxycarbonyl-α-isopropyliden-methyl-azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 10. 2- (l-Carbobenzoxy-azetidin-2-on-4-yl) -2-methylpropionsäuremethylester.
  • 11. 2- (3-Acetamido-azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 12. 2-(3-Stearoylamido-azetidin-2-on-4-yl) -2-methylpropionsäuremethylester.
  • 13. 2-(3-Phenylacetamido-azetidin-2-on-4-yl)-2-methylpropionsäuremethylester.
  • 14. 2- (3-p-hydroxyphenylacetamido-azetidin-2-on-4-yl)-2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 15. 2-(3-Phenoxyacetamido-azetidin-2-on-4-yl)-2-methylpropionsäuremethylester.
  • 16. 2-(3-Triphenylmethylamino-azetidin-2-on-4-yl)-2-methyl-propionuremethylester.
  • 17. 2- (3-Phthalimido-azetidin-2-on-4-yl)-2-methylpropionsäuremethylester.
  • Beispiele 18 bis 31 Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Acetoxy-azetidin-2-on mit l-Methoxy-l-trimethylsilyloxy-ethen l-Methoxy-l-trimethylsilyloxy-propen 1-Methoxy-1-trimethylsilyloxy-buten l-Methoxy-l-trimethylsilyloxy-octen l-Methoxy-l-trimethylsilyloxy-2-phenyl-ethen 3-Methoxy-3-trimethylsilyloxy-acrylsäuremethylester 3-Hexyloxy-3-'trimethylsilyloxy-acrylsäure-hexylester l-Ethoxy-l-trimethylsilyloxy-ethen l-Ethoxy-l-trimethylsilyloxy-propen l-Butoxy-l-trimethylsilyloxy-propen l-Hexyloxy-l-trimethylsilyloxy-propen Trimethylsilyloxy-ethen l-Trimethylsilyloxy-propen l-Trimethylsilyloxy-2-methyl-propen die folgenden Verbindungen: 18. Azetidin-2-on-4-y-essigsäuremethylester 19. 2- (Azetidin-2-on-4-yl) -propionsäuremethylester.
  • 20. 2- (Azetidin-2-on-4-yl)-buttersäuremethylester.
  • 21. 2- (Azetidin-2-on-4-yl) -octansäuremethylester.
  • 22. 2- (Azetidin-2-on-4-yl) -2-phenyl-essigsAuremethylester.
  • 23. Azetidin-2-on-4-yl-malonsäuredimethylester.
  • 24. Azetidin-2-on-4-yl-malonsäuredihexylester.
  • 25. Azetidin-2-on-4-yl-essigsäureethylester.
  • 26. 2- (Azetidin-2-on-4-yl)-propionsäureethyles*er.
  • 27. 2- (Azetidin- 2-on-4-yl) -propionsäure-n-butylester.
  • 28. 2- (Azetidin-2-cn-4-yl) -propionsäure-n-hexylester.
  • 29. Azetidin-2-on-4-yl-acetaldehyd.
  • 30. 2- (Azetidin- 2-on-4-y'l) -propionaldehyd.
  • 31. 2- (Azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionaldehyd.
  • Beispiel 32 a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Chlor-azetidin-2-on und l-tert-Butoxy-l-trimethylsilyloxy-2-methylpropen in Gegenwart von ZnBr2 2-(Azetidin-2-on-4-yl)-2-methylpropionsäure-tert. -butylester.
  • b) Eine-Lösung von 2,13 g des vorstehenden Esters in 60 ml Acetonitril wird unter Rühren bei 00 mit 2,5 g 3,6-Bistrimethylsilyl-l,4-cyclohexadien und 2,54 g Jod versetzt.
  • Man entfernt das Eisbad und verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch. Nach erfolgter Umesterung wird erneut auf 00 abgekühlt, Man tropft unter Rühren eine Lösung von 0,84 g NaHC03 in 70 ml Wasser zu und wäscht mit Diethylether. Die wässerige Phase wird gefriergetrocknet. Man erhält das Natriumsalz der 2-(Azetidin-2-on-4-yl)-2-methyl-propionsäure.
  • c) Ein Gemisch von 1,57 g (Azetidin-2-on-yl)-2-methylpropionsäure, 2,16 g p-Nitrobenzylbromid, 0,7 g K2C03 und 30 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei 200 gerührt. Man dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2- (Azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-propionsäurep-nitrobenzylester.
  • Beispiel 33 Man löst 5 g (38,8 mMol) 4-Acetoxy-azetidin-2-on in 50 ml CH2Cl2 und tropft unter N2 bei 780 eine Lösung von 4,6 ml TiCl4 in 50 ml CH2C12 hinzu. Nach 15 Minuten wird unter Rühren eine Lösung von 16 g (85 mMol) l--Ethoxy-l-trimethylsilyloxy-2-methyl-propen in 100 ml CH2C12 zugetropft.
  • Man rührt noch 1 Stunde bei 700, dann 18 Stunden bei 200.
  • Man rührt in wässerige Na2HPO4-Lösung ein, filtriert über Kieselgur, arbeitet wie üblich auf (Chromatographie mit CH2Cl2/Aceton 7:3) und erhält 2-(Azetidin-2-on-4-yl)-2-methyl-propionsäureethylester, Öl. IR: 1720, 1760, 2880, 2900, 2945, 2980 und 3260. KR; 1,21 (3H, s); 1,23 (3H, s); 1,28 (3H, t); 2,85 (2H, breit, 16 Signale); 3,87 (111, dd, J = 5,1 und 2 Hz); 4,18 (2H, q); 6,5 (1H, breit).
  • Beispiel 34 Man löst unter N2 1,91 g 4-Benzoyloxy-azetidin-2-on und 2,94 ml Tetraisopropylorthotitanat in 40 ml cH2Cl2, tropft bei 700 1,3 ml TiC14 in 13 ml CH2C12 hinzu, gefolgt von 5,8 g l-tert.-Butylthio-l-trimethylsilyloxy-2-methyl-propen in 13 ml CH2C12 und rührt 1 Stunde bei -700, dann über Nacht bei 200. Es wird mit CH2Cl2 verdünnt, dann wird unter Rühren eine Lösung von 9 g Na2HP04 1120 in 65 ml Wasser zugefügt. Man trennt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält (2-Azetidin-2-on-4-yl) -2-methyl-thiopropionsäure.
  • Beispiel 35 Ein Gemisch aus 1,29 g 4-Acetoxy-azetidin-2-on, 1,78 g 1-Methylthio-1-trimethylsilylthio-ethen 0,2 g ZnBr2 und 100 ml CH2C12 wird 40 Minuten bei 20°unter N2 gerührt. Man filtriert, arbeitet wie üblich auf und erhält Azetidin-2-on-4-yl-dithioessigsäuremethylester.
  • IR: nur eine CO-Bande bei 1765.
  • Beispiel 36 Eine Lösung von 1,29 g 4-Acetoxy-azetidin-2-on in 40 ml CH2C12 wird unter N2 bei 780 mit 1,3 ml TiC14 in 6,5 ml CH2Clm² versetzt. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 5,2 g 1,3-Bis-trimethylsilyloxy-l-methoxy-1,3-butadien in 65 ml CH2C12 zugetropft. Man rührt 4 Stunden bei -780, dann über Nacht bei 00, arbeitet wie üblich auf und erhält 4- (Azetidin- 2-on-4-yl) - 3-oxo-butansäure-methylester.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen der allgemeinen Formel I worin A H oder -(CH2-CX)n-YR²-, X und Y jeweils 0 oder S, 1 H,ALkyl mit 1 - 4 C-Atomen, 6 R1 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, -CH2COOR6, 6 -C(COOR6)=P<R7 )3, -C(COOR )=C(CH3)2 oder eine Aminoschutzgruppe, 2 und 6 jeweils H oder Alkyl mit 1 - -6 eweils C-Atomen, R3 II, NHR8 oder Phtalimido, R H, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Ar, R5 H, Alkyl mit 1 - 6 C-Atomen oder Alkoxycarbonyl mit 1 - 6 C-Atomen in der Alkoxygruppe, R7 Phenyl oder n-Butyl, R8 -CO-CH2,9 oder -CO-CH2R oder Triphenylmethyl, R9 H, Alkyl mit 1 - 16 C-Atortien, Ar oder ArO, Ar Phenyl oder eine durch F, Cl, Br, J, NO2, OH, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 - 4 C-Atomen substituierte Phenylgruppe und n 0 oder 1 bedeuten, sowie von ihren Salzen und leicht spaltbaren Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azetidinon der allgemeinen Formel II worin-E Cl, Br oder OCOR", R10 Alkyl mit 1 - 17 C-Atomen oder Ar bedeutet und 1 und 3 R , R3 und Ar die angegebenen Bedeutungen haben oder einen seiner leicht spaltbaren Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R4 R5C=0Z-X-SiR11R12 R13 III worin Z H, YR2 oder -CH=C(YR2)-X-SiRllRl2Rl3 R11, R12 und R13 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen bedeuten und 4 Y, R² 5 X, Y, R2, R4 und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder einem seiner leicht spaltbaren Ester umsetzt und das Reaktionsgemisch anschließend hydrolysiert und daß man gegebenenfalls einen erhaltenen Ester spaltet und/oder eine erhaltene Säure verestert oder durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer Salze umwandelt.
  2. 2. Verwendung von nach Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Synthese von ß-lactamasehemmenden und/oder antibakteriell wirksamen ß-Lactamen.
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199630A1 (de) * 1985-04-10 1986-10-29 Merck & Co. Inc. Substituierte Azetidinone, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Herstellung von entzündungshemmenden und antidegenerativen Medikamenten
EP0350211A2 (de) * 1988-06-30 1990-01-10 Merck & Co. Inc. 6-Amido-1-methyl-carbapeneme
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5952321A (en) * 1992-10-27 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
EP0199630A1 (de) * 1985-04-10 1986-10-29 Merck & Co. Inc. Substituierte Azetidinone, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Herstellung von entzündungshemmenden und antidegenerativen Medikamenten
EP0350211A2 (de) * 1988-06-30 1990-01-10 Merck & Co. Inc. 6-Amido-1-methyl-carbapeneme
EP0350211A3 (de) * 1988-06-30 1990-07-25 Merck & Co. Inc. 6-Amido-1-methyl-carbapeneme
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5952321A (en) * 1992-10-27 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

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