SE463514B - Foerfarande foer framstaellning av penemderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av penemderivatInfo
- Publication number
- SE463514B SE463514B SE8404004A SE8404004A SE463514B SE 463514 B SE463514 B SE 463514B SE 8404004 A SE8404004 A SE 8404004A SE 8404004 A SE8404004 A SE 8404004A SE 463514 B SE463514 B SE 463514B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- groups
- hydroxy
- process according
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 title description 3
- -1 formyloxy group Chemical group 0.000 claims description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MYMJFVNSFNDTKW-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethanethioic s-acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCC(S)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MYMJFVNSFNDTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RLUBBPGXLKAPFW-PWVDTXNTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-3-(acetyloxymethyl)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)COC(C)=O)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O RLUBBPGXLKAPFW-PWVDTXNTSA-N 0.000 description 2
- DKHFTSFWDSOEKQ-SULUZNBOSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O DKHFTSFWDSOEKQ-SULUZNBOSA-N 0.000 description 2
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- CSJNGHADKXVTSR-UGOXQWAPSA-N (5R)-6-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](C1[C@@H]2N(C1=O)C(=CS2)C(=O)O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C CSJNGHADKXVTSR-UGOXQWAPSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JLKXXTALBTXNLY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanethioic s-acid Chemical compound OCC(S)=O JLKXXTALBTXNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQWAKQRQLXZKR-KIXYHFEESA-N C(N)(=O)OC=1S[C@]2(N(C1C(=O)OCOC(C)=O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C Chemical compound C(N)(=O)OC=1S[C@]2(N(C1C(=O)OCOC(C)=O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C XOQWAKQRQLXZKR-KIXYHFEESA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARVZTBPSQOZCFA-ASUYLVSUSA-N C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)CO)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)CO)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C ARVZTBPSQOZCFA-ASUYLVSUSA-N 0.000 description 1
- ILSMYXHRXPRTCI-YFYZNPQRSA-N C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)C)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)C)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C ILSMYXHRXPRTCI-YFYZNPQRSA-N 0.000 description 1
- JIGIRBYRCMATON-ASUYLVSUSA-N C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)N)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound C[C@H]([C@@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(S2)COC(=O)N)C(=O)OCC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])O[Si](C)(C)C(C)(C)C JIGIRBYRCMATON-ASUYLVSUSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101100422316 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) srw1 gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N acetyloxymethyl (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FZKGLCPKPZBGLX-ROXVQFJHSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M sodium;(5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(N)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 FPLQVCOCYJJHBC-HIQLJADVSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
465 514 2 (vii) en alkoxi- eller alkyltiogrupp, var och en av dem har från l till 12 kolatomer och är osubstituerad eller substituerad med en eller flera halogenato- mer, formylgrupper, acylgrupper med från 2 till 6 kolatomer, amino-, hydroxi- eller merkaptogrupper, varvid amino-, merkapto- eller hydroxigrupperna är fria eller skyddade, - (viii) en triarylmetyltiogrupp, eller (ix) en heterocyklyltiogrupp; eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.
Föreningarna med formeln I är användbara som antibiotika, eller som mellanprodukter för framställning därav, genom av- lägsnande av de O- och N-skyddande grupperna eller genom om- vandling av gruppen X såsom ovan definierats under (i) till (iii) till annan grupp X såsom definierats ovan under (iv) till (ix).
De organiska grupper som Rl kan beteckna omfattar eventuellt substituerade alifatiska, cykloalifatiska och aromatiska kol- vätegrupper. De alifatiska kolvätegrupperna är företrädesvis alkylgrupper med från l till 12 kolatomer. Metyl- och etyl- grupper, särskilt de senare, föredras särskilt. Föredragna substituenter, av vilka det kan finnas en eller flera, är hydroxi-, amino-, cyano- och merkaptogrupper. Hydroxi-, amino- och merkaptosubstituenter kan vara fria eller skyddade. De cykloalifatiska kolvätegrupperna är företrädesvis monocyklo- alkylgrupper med från 4 till 7 ringkolatomer, cyklohexyl fö- redras särskilt. Föredragna substituenter, av vilka det ånyo kan vara en eller flera, omfattar förutom de som ovan nämnts alkylgrupper med från l till 6 kolatomer, särskilt metyl- och etylgrupper. Den föredragna aromatiska kolvätegruppen är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en eller flera av de substituenter som hänvisas till i samband med de cyklo- alifatiska kolvätegrupperna. l-hydroxietyl, fri eller skyddad, är av särskild betydelseifik Rl. 463 514 De karboxiskyddande grupperna som R2 kan beteckna omfattar (a) alkylgrupper med från l till 6 kolatomer, (b) halogenalkylgrupper med från l till 6 kolatomer, (c) alkenylgrupper med från 2 till 4 kolatomer, (d) eventuellt substituerade arylgrupper, (e) eventuellt substituerade aralkylgrupper, vilkas alkyl- del har från l till 6 kolatomer och (f) aryloxialkylgrupper.
Exempel på dessa är (a) metyl-, etyl- och t-butylgrupper, (b) 2,2,2-trikloroetylgruppen, (c) allylgruppen, (d) fenyl- och p-nitrofenylgrupper (e) bensyl-, p-nitrobensyl-, p-metoxibensyl-, difenylmetyl- och di-(o-nitrofenyl)-metylgrupper och (f) fenoximetylgruppen.
Andra grupper som skulle kunna nämnas som representativa kar- boxiskyddande grupper är acetonyl-, trimetylsilyl-, difenyl-t- -butyl-silyl- och dimetyl-t-butyl-silyl-grupper. Inkluderade är även grupper kända för att hydrolyseras in vivo och för att ha goda farmakokinetiska egenskaper, såsom acetoximetyl-, pivaloyloximetyl- och ftalidylgrupper.
När X betecknar en skyddad hydroxigrupp, är de föredragna skyddande grupperna p-nitrobensyloxikarbonyl; difenyl-t- butylsilyl; trimetylsilyl; 2,2,2-trikloroetoxi-karbonyl; trifenylmetyl och pyranyl.
När X betecknar en halogenatom betecknar den företrädesvis en klor-, brom- eller jodatom. När X betecknar en osubsti- tuerad pyridylgrupp betecknar den företrädesvis en l-pyridyl- grupp. När X betecknar en substituerad pyridylgrupp beteck- nar den företrädesvis en l-pyridylgrupp substituerad med en karbamoylgrupp, och särskilt en 4-karbamoylgrupp. De acyloxi- grupper som X kan beteckna är företrädesvis alifatiska acyl- oxigrupper med från 2 till 6 kolatomer, särskilt acetyl. Om 463 514 4 substituerad med en acylgrupp, är denna acylgrupp företrädes- vis en alifatisk acylgrupp med från 2 till 6 kolatomer, sär- skilt acetylgruppen. När X betecknar en N-alkyl-karbamoyloxi- grupp, har alkylsubstituenten företrädesvis från l till 6 kolatomer och är lämpligast en metyl- eller etylgrupp. De alkoxi- eller alkyltiogrupper som X kan beteckna har företrä- desvis från l till 6 kolatomer. Metoxi-, etoxi-, metyltio- och etyltiogrupper föredras. Trifenylmetyltio är den före- dragna triarylmetyltiogruppen som X kan beteckna.
När X betecknar en heterocyklyltiogrupp är heterocykeln före- trädesvis: A) en fematomig eller sexatomig heteromonocyklisk ring, inne- hållande åtminstone en dubbelbindning och åtminstone en heteroatom vald från N, S och O, osubstituerad eller sub- stituerad med en eller flera substituenter valda från: a) hydroxi, Cl-C6-alkoxi, halogen, C2-C5-alifatisk acyl; b) Cl-C6-alkyl osubstituerad eller substituerad med en el- ler flera substituenter valda från hydroxi och halogen; c) C -C 2 6-alkenyl osubstituerad eller substituerad med en eller flera substituenter valda från hydroxi och halogen; d) -S-R3 vari R3 är väte eller Cl-C6-alkyl; eller -S-CH2-COOR4 vari R4 är väte, Cl-C5-alkyl eller en karboxi-skyddande grupp; e) -(CH2)m-COOR4 eller -CH=CH-COOR4 vari m är noll, 1, 2 eller 3 och R4 {@H2)m-CN eller -(CH2)m-CONH2 vari m är som ovan de- är som ovan definierats; finierats; -(CH2)m-SO H vari m är som ovan definierats eller 3 /Re \ RS f) -(CH vari m är som ovan definierats, och var- 2)m_N 463 514 dera av R5 och R6, som kan vara samma eller olika, be- tecknar väte, Cl-C6-alkyl eller en alifatisk acylgrupp eller när den ena av R5 och R6 är väte, kan den andra även vara en aminoskyddande grupp; eller B) en heterobicyklisk ring, innehållande åtminstone två dub- belbindningar vari vardera av de kondenserade heteromono- cykliska ringarna, som kan vara samma eller olika, är en fematomig eller sexatomig heteromonocyklisk ring innehål- lande åtminstone en heteroatom vald från N, S och O, nämnda heterobicykliska ring kan vara osubstituerad eller substi- tuerad med en eller flera substituenter valda från a), b), c), d), e) och f) som ovan definierats.
I de ovanstående definitionerna A) och B) är föredragna halo- gener klor, brom och jod; föredragna Cl-C6-alkylgrupper är metyl och etyl; en föredragen C2-C6-alkenylgrupp är allyl; en föredragen alifatisk acylgrupp är acetyl; en karboxi- skyddande grupp kan vara någon av de grupper som tidigare an- givits för R2-substituenten; och de möjligen närvarande fria sulfo- och karboxigrupperna kan saltbildas, t.ex. som natrium- eller kaliumsalter.
En heteromonocyklisk ring av ovanstående klass A) kan vara, t.ex. en eventuellt substituerad tiazolyl-, triazolyl-, tiadiazolyl-, tetrazolyl- eller triazinylring. Föredragna substituenter till sådana ringar är, t.ex. en eller flera substituenter valda från amino, hydroxi, oxo och en Cl-C6- alkylgrupp företrädesvis metyl eller etyl, vari Cl-C6-alkyl- gruppen kan eventuellt vara substituerad med en substituent vald från karboxi, sulfo, cyano, karbamoyl, amino, metylamino eller dimetylamino.
En heterobicyklisk ring av ovanstående klass B) kan vara, t.ex., en tetrazolopyridazinylradikal eventuellt substituerad med amino eller karboxi.
I ovanstående formeln (I) kan de möjligan närvarande amino-, 463 514 5 hydroxi- eller merkaptoskyddande grupperna vara sådana som vanligtvis användes i penicillin- och cefalosporinkemin för denna sorts funktion. De kan vara t.ex. eventuellt substitue- rade, särskilt halogensubstituerade, acylgrupper, t.ex. acetyl, monokloroacetyl, dikloroacetyl, trifluoroacetyl, bensoyl eller p-bromofenacyl; triarylmetylgrupper, särskilt trifenylmetyl; silylgrupper, särskilt trimetylsilyl, dimetyl- t-butyl-silyl, difenyl-t-butyl-silyl; eller också grupper såsom t-butoxikarbonyl, p-nitro-bensyloxikarbonyl, 2,2,2-tri- kloroetoxikarbonyl, bensyl och pyranyl.
Särskilt när Rl-substituenten i formeln (I) är en alkylgrupp substituerad med hydroxi, är föredragna skyddande grupper av hydroxifunktionen p-nitrobensyloxikarbonyl; dimetyl-t- butyl-silyl; difenyl-t-butyl-silyl; trimetylsilyl; 2,2,2- trikloroetoxikarbonyl; bensyl-p-bromo-fenacyl; trifenylmetyl och pyranyl. Alla alkyl- och alkenylgrupperna, inklusive den alifatiska kolvätedelen av alkoxi-, alkyltio- och acyloxi- grupperna, kan ha grenad eller rak kedja.
En föredragen aspekt på denna uppfinning utgöres av ett för- farande för framställning av föreningar med formeln I, vari Rl är CH3-ÉH-, vari OR3 R3 är väteatom eller en hydroxiskyddande grupp, och X betecknar en eventuellt skyddad hydroxi- eller en karbamoyl- oxigrupp, särskilt framställningen av ovannämnda föreningar vari Rl är oL-hydroxietylgrupp; X är en karbamoyloxigrupp och R2 är acetoximetylgrupp.
Den mest föredragna utformningen av den föreliggande uppfin- ningen utgöres av framställningen av föreningarna med följande formeln I', med en stereokonfiguration betecknad 5R,6S,/l(R)/ och med följande representativa rymdkonfiguration: 463 514 CH -X' I! Cümä vari R2 och R3 är som ovan definierats och X' betecknar en eventuellt skyddad hydroxi- eller karbamoyloxigrupp.
Som ovan konstaterats är föreningarna med formeln I kända antibakteriella medel, som beskrivits t.ex. i vår brittiska patentspecifikation 2 043 639 och i vår;UK patentansökningar 2097786-A och 2118181-A eller, när X är som ovan definierats under (i) till (iii), kan omvandlas till användbara antibio- tika med formeln I vari X är som ovan definierats under (iv) till (ix), som i detalj förklarats och hävdats i vån UK pa- tentansökningar 21114964. och 211a1s1-A.
Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av en penem med den allmänna formeln I som ovan definierats, för- farandet omfattar omsättning av ett azetidinonderivat med den allmänna formeln II 1\__( s \í(\x O N II COORZ R vari Rl och R2 och X är som ovan definierats med upp till 2 molekvivalenter av en trevärd fosfororganisk förening i ett inert lösningsmedel vid en temperatur från 110 till 1500 C under en period av från 2 timmar till några dagar.
Den fosfororganiska föreningen kan vara en cyklisk eller acyk- lisk trialkylfosfit, triarylfosfit, blandad arylfosfit eller fosforamid. Trialkylfosfiter, särskilt trietylfosfit, föredras. 465 514 8 Lämpliga inerta lösningsmedel innefattar toluen, xylen och dimetylformamid.
Toluen och xylen är de föredragna lösningsmedlen. Omsättningen genomföres företrädesvis vid omkring 1400 C under från 5 till 15 timmar.
Den allmänna formeln II omfattar alla optiska former (race- miska eller optiskt aktiva). Den föredragna konfigurationen är 3S, 4R; särskilt när Rl = hydroxietyl föredras (R)-konfi- gurationen för det kol som innehar syrefunktionen, för att erhålla den föredragna slutliga (5R, 6S, 8R) stereokemin hos penemkärnan.
Omvandlingen av en förening med formeln I vari X är en skyddad hydroxigrupp till en annan förening med formeln I vari X är olika kan genomföras med kända förfaranden, t.ex. genom bortta- gande avden hydroxiskyddande gruppen i 2-hydroximetylgruppen och omsätta den erhållna föreningen med formeln I vari X är OH med trikloroacetylisocyanat.
De närvarande skyddande grupperna kan klyvas genom att följa i litteraturen väl kända förfaranden, som slutligen ger fri penem I som ett salt (R2 = Na). Förfarandet enligt uppfinning- en är en stor förbättring jämfört med tidigare tekniska meto- der för att erhålla penemer I.
Schemat här nedan visar: l) Det förfarande som beskrivits och hävdats i våra brittiska patentspecifikationer nr 2043639-B och 2111496-A (6 steg: a - f); 2) Det förfarande som beskrivits och hävdats i vår UK patent- ansökan nr 2111496-A (4 steg: c - f); och 3) Förfarandet enligt den föreliggande uppfinningen (steg i). 'x a,b Q 2 ste9 “1\ S X COOR2 0 _f__> l 1' 0/ D' Fvrä COOR2 Rl, 122 den ovan anförda tidigare tekniken.
III ,s: í '__-N cooR och X är som ovan definierats, Y är som definierats i 10 4-65 514 Det framgår tydligt av ovanstående schema att uppfinningen möjliggör att penemerna I erhålles på en kortare väg, med undvikande av några långsamma steg och med en påtaglig och högst önskvärd ökning av utbytet. Inga förändringar i det stereokemiska mönstret observerades, även i detta fall bibe- hölls den betydelsefulla egenskapen att inte ge diastereomera blandningar.
Utgångsmaterialen med den allmänna formeln II kan framställas på olika sätt: l) Genom ozonolys av föreningarna III, som visats i steg (h) i ovanstående schema, och beskrivits i den ovan åbe_ ropade tidigare tekniken (Y betecknar en väteatom eller en alkyl, substituerad alkyl, alkoxikarbonyl eller cyanogrupp); 2) Genom ozonolys av föreningarna V, framställda som beskri- vits i Tetrahedron Letters 24, sid. 1623 - 1629 (1983).
P1 *GW V .fw COORZ 3) Från föreningarna IV, som visats i steg (g) i ovanstående schema; föreningarna IV kan erhållas på olika sätt: ll 465 514 ///--»N + HSÉCHZX ._ . som i vår UK patent- 0/ \H o 'flv ansökan 2111496-A _ _ N R S - - l\\\ S ) HscoCH2X IV som i Tetra- S hedron Letters 2) ”ha 24, s. 1627- / “\ 1630 (1983). 0 H . liksom på andra sätt som publicerats i litteraturen.
Föreningen II erhålles sedan genom kondensering av den N-H fria föreningen IV med ett lämpligt oxalyloylderivat med den allmänna formeln VI vari Z betecknar en halogenatom (företrädesvis en klor-, brom- eller jodatom) COZ VI COOR2 genom att följa litteraturförfarandet.
De följande beredningarna och exemplen belyser uppfinningen.
Beredning A: 4ß -acetylglykollyltio-3GL-/l(R)-t-butyldimetyl- silyloxi-etyl/-l-(p-nitrobensyloxioxalyl)- azetidin-2-on l,5 g 4ß -acetoximetylvinyltio-3oL-/l(R)-t-butyldimetylsilyl- oxi-etyl/-l-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)- azetidin-2-on löstes i 80 ml diklorometan och kyldes till -780 C. Ozon i syre bubblades igenom lösningen tills en blå 463 514 12 färg uppträdde. Den organiska fasen späddes med etylacetat, tvättades med en mättad natriummetabisulfitlösning och sedan med vatten, och torkades över vattenfritt natriumsulfat.
I.R. 1820, 1780 - l72O bred.
Beredning B: 4[3-t-butyldifenylsilylglykolloyltio-30'-/l(R)-t- butyldimetylsilyloxi-etyl/-azetidin-2-on Metod A 30 g 3N.-/l(R)-t-butyldimetyloxi-etyl/-4-acetoxi-azetidin-2- on löstes i 80 ml aceton och 45 ml vatten. Till denna lösning sattes vid 00 C 32 g t-butyldifenylsilyloxitioättiksyra löst i 80 ml aceton och 100 ml lN natriumhydroxid. Efter 2 timmar uppsamlades fällningen och tvättades med en kall aceton:vat- ten-blandning. l8 g av titelföreningen erhölls som en vit fast substans. Smp. ll8 - l22° C. /en/23 + 90° (cHc13) I.R. (cHc13) 4310, 1785, 1685, 1585, 1485, 1250, 1060 cm P.M.H. (200 MHz, cDc13)= 0,07 (S, 6H, si (gH3)2) 0,88 1,11 (två s, 18H, sic(gH3)3) 1,23 (a, J=5,5 Hz, 3H, gg3cH) 3,24 (da, J = 2,5 Hz, IH, H35) 4,15 - 4,20 (m, IH, cH3gg) 4,24 (S, 2H, c=ogg20) 5,24 (d, J = 2 Hz, IH, §;§) 7,30 - 7,70 (m, 10H, si(gg)2) l Metod B 1,2 g 4[5-bensotiazolylditio-301-/l(R)-t-butyldimetylsilyl- oxi-etyl/~acetidin-2-on löstes i 30 ml diklorometan och 0,87 g t-butyl-difenylsilyloxitioättiksyra tillsattes vid rumstempe- ratur. Den råa reaktionsblandningen behandlades sedan med 0,74 g trifenylfosfin och titelföreningen renades genom 13 silikagelkolonnkromatografi, och gav l,l5 g av en förening identisk i alla avseenden med den förening som erhållits ge- nom metod A.
Beredning C: 4ß -t-butyldifenylsilylglykolloyltio-3K - /MR)-t-butyldimetylsilyloxietyl/-l-allyloxi- oxalyl-azetidin-2-on 1,37 g 4P -t-butyldifenylsilylglykolloyltio-3d-qfl1R)-t- butyldimetylsi1yloxi-etyl/-azetidin-2-on löstes i 10 ml di- kiorometan och kyiaes till 1o° c. i g kalciumkarbonat, 0,445 g allyloxioxalylklorid och 0,54 ml diisopropyletylamin löst i 2 ml diklorometan tillsattes. Reaktionsblandningen filtrera- des, späddes med etanolfri kloroform och tvättades två gånger med isvatten. Den organiska fasen torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Den råa produkten användes för nästa steg utan ytterligare rening.
I.R. 1820, 1760, 1720.
Beredning D: 4 ß -t-butyldifenylsilylglykolloyltio-30(-/l(R) ' t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-l-(l-p-nitrobensyl- oxioxalyl)-azetidin-2-on Utgående från 4p -bensotiazolylditio-3K-/HR)-t-butyldimetyl- silyloxi-etyl/-l-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-metyl-l- propenyl)-azetidin-2-on och genom att arbeta som beskrivits i beredning B, metod B, och ozonolffering av den erhållna fö- reningen enligt den metod som beskrivits i beredning A, er- hölls titelföreningen.
Beredning E: 4ß -glykolloyltio-3-l:[HR)-t-butyldimetylsilyl- oxi-etyl/-l-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-metyl- l-propenyl)-azetidin-2-on Utgående från 4fš-bensotiazolylditio-3dy/1(R)-t-butyldimetyl- silyloxi-etyl/-l-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-metyl-l- propenyl)-azetidin-2-on och genom att arbeta som beskrivits 14 463 514 i beredning B, metod B, men använda hydroxitioättiksyra i stället för t-butyldifenylsilyloxitioättiksyra, erhölls ti- telföreningen.
Beredning F: 4 ß -glykollyltio-3 OL/JIR) -t-butyldimetylsilyl- oxi-etyl/-l-(p-nitrobensyloxioxalyl)-azetidin- 2-on Metod A Utgående från 4ß -hydroximetylvinyltio-30š-/l(R)-t-butyldi- metylsilyloxi-etyl/-l-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-metyl-l- propenyl)-azetidin-2-on och genom att förfara som beskrivits i beredning A, erhölls titelföreningen.
Metod B Utgående från 4ß -glykolloyltio-3-01-/l(R)-t-butyldimetyl- silyloxi-etyl/-l-/l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-metyl-l- propenyl/-azetidin-2-on och genom att förfara som beskri- vits i beredning A, erhölls titelföreningen. Den var i alla avseenden identisk med den förening som erhållits genom metod A.
Beredning G: 4ß -/(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)-3° t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-l-(p-nitrobensyl- oxioxalyl)-azetidin-2-on Utgående från 4f5-/(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)-metylvinyl- tio/-3C(-/l(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-l-(l-p-nitro- bensyloxikarbonyl-2-metyl-1-propenyl)-azetidin-2-on och genom att förfarä som beskrivits i beredning A, erhölls titelfö- reningen.
Beredning H: 4fl>-karbamoylglykolloyltio-3d-Jl(R)-t-butyl- dimetylsilyloxi-etyl/-1-(p-nitrobensyloxioxalyl)- azetidin-2-on 15 465 514 Utgående från 4ß -karbamoyloximetylvinyltio-3d-/l(R)-t-butyl- dimetylsilyloxi-etyl/-l-(l-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-mety1- l-propenyl)-azetidin-2-on och genom att förfara som beskri- vits i beredning A, erhölls titelföreningen.
Beredning I: 4ß -karbamoylglykolloyltio-3%-/1(R)-trikloro- etoxikarbonyloxietyl/-l-(acetoximetyloxioxalyl)- azetidin-2-on l,l g 4p-(l-karbamoyloximetylvinyl)tio-3% -/l(R)-trikloro- etoxikarbonyloxietyl/-l-(l-acetoximetyloxikarbonyl-2-metyl- l-propenyl)-azetidin-2-on löstes i 30 ml diklorometan, kyldes till -780 C och en ström av ozon i syre bubblades genom lös- ningen tills reaktionens fullföljande framgick av TLC-analys.
Ozonöverskott avlägsnades genom en ström av kväve och lös- ningen späddes vid rumstemperatur med ytterligare dikloro- metan och tvättades med en vattenlösning av natriummetabi- sulfit och sedan med saltlösning.
Den torkade (Na2SO4) lösningen indunstades och gav l g av den råa titelföreningen i form av ett vitt skum.
LR. (cnfl) 1825, 1770, 1730.
Exempel l: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-acetoximetyl-6-/l(R)-t- butyldimetylsiloxi-etyl/-penem-3-karboxylat 1,2 g rå 4/3-acetylglykolyltio-30¿-/1(R)-t-butyldimetylsilyl- oxi-etyl/-l-(p-nitrobensyloxioxalyl)-azetidin-2-on, framställd som beskrivits i beredning A, löstes i 60 ml xylen. 1,5 ml trietylfosfit tillsattes och reaktionsblandningen âterflöda- des under 12 timmar. Rening av reaktionsprodukten genom silikagelkolonnkromatografi gav 0,85 g av titelföreningen.
I.R. 1795, 1755, 1720. 46 16 3 514 Exempel 2: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-acetoximetyl-6-/l(R)- hydroxietyl/-penem-3-karboxylat Utgående från p-nitrobensyl (5R,6S)-2-acetoximetyl-6-/l(R)- , t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3-karboxylat framställd som beskrivits i exempel l, och genom att förfara som be- V) skrivits i exempel 8 nedan, erhölls titelföreningen.
I.R.: 3500, l790, 1755, l7l5.
Exempel 3: Natrium (5R, GS)-2-acetoximetyl-6-/l(R)-hydroxi- etyl/-penem-3-karboxylat 0,7 g p-nitrobensyl (5R,6S)-2-acetoximetyl-6-/l(R)-hydroxi- etyl/-penem-3-karboxylat framställd som beskrivits i exempel 2, löstes i 50 ml etylacetat. 30 ml av en mättad vattenlös- ning av natriumbikarbonat tillsattes och reaktionsblandningen skakades under väte vid rumstemperatur. Den råa vattenfasen renades genom omvändfas-kolonnkromatografi och gav 0,250 g ren titelförening.
PMR (D2O): 1,31 2,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H, _c_H3.cH) (s, 3H, oco<_:¿¶_3) 3,92 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H, 5-3) 4,21 (m, 1H, gHoH) 5,10, 5,44 (d, J = 14,0 Hz, 2H, ggzoco) 5,67 (d, J = 1,5 Hz, 111, H35) U.v. (etanol 95 2): Amax 262 nm (5 3410), 308 nm (i 4340) Exempel 4: acetoximetyl (5R,6S)-2-karbamoyloxi-metyl-6- /l(R)-hydroxietyl/-penem-3-karboxylat Steg a: acetoximetyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6-/l(R)-trikloro- etoxikarbonyloxietyl/-penem-3-karboxylat l g rå 4 f), -karbamoylglykolloyltio-3 (l -/l (R) -trikloroetoxif karbonyloxietyl/-l-(acetoximetyloxioxalyl)-azetidin-2-on 17 4655 5'14 (framställd som beskrivits i beredning I) löstes i 25 ml xylen, 0,65 ml trietylfosfit tillsattes och lösningen åter- flödades under 4 timmar.
Rening av reaktionsprodukten genom silikagelkromatografi gav 0,5 g av titelföreningen i detta steg. /ut/20 = +117° (C 1,oo, cHc13) D UV 73 max (CHCl3) 324 nm IR v' max (xsr) 1790, 1755, 1730, 1710 PMR (60 MHz, CDC13) =§ (ppm) 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3 cH) 2,15 (S, an, cocH3) :___ 3195 J = 1/71 8 Hz' lHy 4,77 (s, 2H, cH2cc13) 5,1 (m, 3H, H-8, NH2) ___* 5,08, 5,38 (två d, J = 16 Hz, 2H, CHZOCONHZ) 5160 (dy J = l|8 Hz; lHy 5,8 (s. 2H. cH2ococH3) Steg b: Acetoximetyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6-/lR()-hydroxi- etyl/-penem-3-karbogylat (FCE 22891) 0,5 g acetoximetyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6-/l(R)-tri- kloroetoxikarbonyloxietyl/-penemr3-karboxylat löstes i 5 ml THF under kvävgasatmosfär och kyldes till OO C. 1,5 ml 90-procentig vattenlösning av ättiksyra och en första del zinkpulver (300 mg) tillsattes. Efter 2 timmar tillsattes en andra del zinkpulver (300 mg) och blandningen omrördes un- der ytterligare 4 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades, filtratet späddes med etylacetat, tvättades med vatten, 3-pro- centig vattenlösning av NaHCO3 och saltvatten. 18 463 514 .Avdunstning av lösningsmedlet gav 0,3 g fast substans. Kristal- lisation från kloroform-hexan gav 0,27 g ren titelförening. smp. 127 - 12s° c /QL/23 + l37° (c l,0, aceton) (EtOH 95 %) (nm): 327 (Q 7500) l UVÄ IIIâX IR (KBr) M) max (cm- )= 3500 - 3300, 1800, 1760, 1720, 1590 PMR (200 MHz, acetøn-dö), é'(ppm)= 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H, Q§3CH); 2,06 (s, 3H, cog§3); 3,78 (S, 1H, 9g); 3,80 (ad, J = 1,7, 6,4 Hz, 1H, _H_-_6_): 4,14 (m, 1H, cH3gg): 5,08, 5,34 (två d, J = 16,0 Hz, 2H, gg20coNH2); 5,69 (d, J = 1,7, 1H, g;§); 5,80, 5,86 (två d, J = 5,6 Hz, 2H, cozgg oco); 6,10 (bs, 2H, gg 2 2) Exempel 5: allyl (5R,6S)-2-t-butyldifenylsilyloximetyl-6- /l(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3-karb- oxzlat 800 mg 4[5-t-butyldifenylsilylglykolloyltio-30L-/l(R)-t- butyldimetylsilyloxi-etyl/-l-allyloxioxalyl-azetidin-2-on, framställd som beskrivits i beredning C, löstes i 30 ml xylen och återflödades. 1,5 ml trietylfosfit löst i 2 ml xylen tillsattes och blandningen fick âterflöda under 5 timmar.
Titelföreningen renades genom silikagel-“FLASH“-kromatografi gäïmeluering med cyklohexanzetylacetat, och gav 550 mg ren substans. 19 465 514 PMR (200 MHz, c0c13)= 0,07 (S, 6H, si(cH3)2) 0,88 (S, 9H, Si(CH C(CH 3)2 -3)3) 1,06 (S, 9H, si(Ph)2c(gg3)3) 1,24 (0, J = 6,2 Hz, 3H, gg3cH) 3,70 (dd, J = 1,7, 4,8 Hz, lH, gzá) 4,23 (dq, J 48, 6,2 Hz, lH, CH3§§) 4,55 (m, 2H, cooggz) 4,86 (s, 2H, ggzøsi) 5,13, 5,26 (två, dd, J= 1,8, 9,17 Hz, 2H, = ggz) 5,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H, g¿5) 5,80 (m, 1H, gg=cH2) 7,4 - 7,7 (m, 10H, s1(gg)2) Exempel 6: allyl (5R,6S)-2-hydroximetyl-6-/l(R)-t-butyl-di- metylsilyloxi-etyl/~penem~3-karboxylat 1,5 g allyl (5R,6S)-2-t-butyldifenylsilyloximetyl-6-/l(R)- t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3-karboxylat, framställd som beskrivits i exempel 5, löstes i 20 ml tetrahydrofuran innehållande 3 l ättiksyra och l g tetrabutylammoniumfluorid.
Lösningen lämnades vid rumstemperatur under 15 minuter och in- dunstades sedan. Produkten renades över silikagel, och gav 0,6 g av titelföreningen. Å IIIaX V max (cHc13) 3600 - 3400, 1790, 1710 och 1580 cm' (CHCI3) 326 nm l PMR (CDC13) 0,13 (6H, s, gg3-si), 0,93 (9H, s, gg;-si), 1,30 (3H, d, J = 7,0 Hz, gg3-cH), 3,76 (1H, da, J = 2 och 4,0 Hz, cn-ggfcn), 3,82 (ln, cflzgg), 4,28 (1H, m, cnz-ggosi-cn), 4,70 (4H, m, gg 0H + ogg -cH=cH2), ïI/ï \ H 2 2 5,28 (lH, d, J = 10 Hz, OCH2-C=C ), 465 514 20 H H -e-C/ 2 _ \ )I E 5,62 d' J 2 Hz; cH"ç_Ií-S)| 5176 _ m, 5,43 (lH, d, J 17 Hz, OCH 2) Exempel 7: allyl (5R,6S)-2-(N-trikloroacetylkarbamoyloxi- metyl)-6-/1(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/- penem-3-karboxylat 3,1 g allyl (5R,6S)-2-hydroximetyl-6-/l(R)-t-butyldimetyl- silyloxi-etyl/-penem-3-karboxylat, framställd som beskrivits i exempel 6, löstes i 100 ml diklorometan. Lösningen kyldes till -400 C och 1,38 ml trikloroacetylisocyanat tillsattes droppvis. Reaktionsblandningen höjdes till rumstemperatur, och tvättades med en 2-procentig vattenlösning av natriumbi- karbonat och sedan med vatten. Den torkades sedan över vat- tenfritt natriumsulfat och indunstades och gav 4,8 g av ett vitt vax, som användes för nästa steg utan ytterligare rening.
Exempel 8: allyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6-/l(R)-hydroxi- etyl/-penem-3-karboxylat 4,8 g rå allyl (5R,6S)-2-(N-trikloroacetylkarbamoyloximetyl- 6-/1(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3-karboxylat, framställd som beskrivits i exempel 7, löstes i 40 ml tetra- hydrofuran. 4,43 ml ättiksyra och 7,35 g tetrabutylammonium- fluorid tillsattes vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen lämnades under 24 timmar under kvävgas. Lösningsmedlet av- dunstades sedan och återstoden löstes i 100 ml etylacetat.
Den erhållna lösningen tvättades först med en mättad lösning av natriumbikarbonat. Den torkades sedan över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till en liten volym. Produkten utfälldes genom tillsats av toluen. Det erhölls 1,56 g av ett vitt fast ämne. Å (cacl ) 322 nm max 3 V max (KBr) 3650 - 3150, 1775, 1725 och 1700 Cm- l 21 4655 5'14 PMR (c0c13) + DMso-d6) 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz, QH3-cH), 3,68 (1H, ad, J = 2 och 7,0 Hz, ocH-gg-cHs), 4,07 (1H, m, CH3-QHQH-CH), 4,64 (2H, m, cooggz-cH=cH2), 5,07 (1H, s, CH3-cHggfcH), 5,24 (2H, Aßq, J = 16 Hz, gH2ocoNH2), E 5,20 (1H, d, J= 12 Hz, Hoz/ ), _\\H H 19 Hz, H\g< ), H 5,63 (1H, d, J 2Hz, CH-gg-s) 5,60 - 6,10 (1H, m, coocH2-gH;cH2), 6,06 (2H, coggz) 5,36 (lH, d, J Exempel 9: natrium (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6-/l(R)- hydroxietyl/-penem-3-karboxylat 1,56 g allyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6-/l(R)-hydroxi- etvl/-penem-3-karboxylat, framställd som beskrivits i exempel 8, löstes i 20 ml tetrahydrofuran och behandlades med 0,15 g trifenylfosfin, 1,29 g natriumetylhexanoat och 0,15 g tetra- kistrifenylfosfin-Pd vid rumstemperatur. Ett fast ämne utfäll- des och uppsamlades efter 30 minuter genom centrifugering, renades över Lichroprep RP~l8 (Merck) och lyofiliserades slut- ligen. "Merck" är ett varumärke. 1,34 g av en vit lyofilise- rad förening erhölls.
PMR (D2o)= 1,31 (6, J = 6,5 Hz, 3H, gH3cH), 3,91 (dd, J = 1,5, 6,0 Hz, 1H, H-6), 4,25 (m, 1H, QHOH), 5,02 och 5,36 (två d, 2H, ggzoco), 5,66 (6, J = 1,5 Hz, 1H, H-5). uv A max (H20) 258 (3200), 308 (5780) /ßL/ 23 + 143° (C = 0,97 H20) 463 514 22 Exempel 10: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-hydroximetyl-6-/l(R)- t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3-karboxylat Utgående från 4 [å -glykolloyltio-3 QL-/l (R) -t-butyldimetyl- silyloxi-etyl/-l-(p-nitrobensyloxioxalyl)-azetidin-2-on, framställd som beskrivits i beredning F, och genom att för- fafa som beskrivits i exempel l, erhölls titelföreningen.
PMR (cDCl3) 0,05 (6H, s, simez), 0,85 (9H, s, Sißut) 1,25 (3H, d, g§3-cH), 3,44 (1H, t, cflzgg), 3,78 (in, aa, ocu-gg-cns), 4,29 (ln, m, CH3-ggosi-cH),' 4,64 (2H, a, ggzon), 5,32 (2H, ABq, o-gzAr), 5,64 (in, d, CH-gg-s), 7,60 och 8,20 (2H vardera, d, Ar).
Exempel ll: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-(N-trikloracetylkarbamoyl- oximetyl)-6-/1(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/- penem-3-karboxylat Utgående från p-nitrobensyl (5R,6S)-2-hydroximetyl-6-/l(R)- t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3-karboxylat, framställd som beskrivits som i exempel 10, och genom att följa förfa- randet som beskrivits i exempel 7, erhölls titelföreningen.
A \) max PMR (CDCl3) 0,04 och 0,09 (3H vardera, s, SiMe2), 0,82 (9H, s, SiBut), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz, §§3-CH), 3,79 (lH, dd, J = 1,8 och 4,0 Hz, OCH-gg-CHS), 4,25 (lH, m, CH3-§§QSi-CH), 5,30 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, O-Qgz-Ar), 5,47 (ZH, ABq, J = 14,5 Hz, §§20), (CHCI3) 265 (lO668), 328 (6575) nm (nujol) 1880 - 1790, 1745, l720 - l7l0 cm- max l 23 465 514 5,67 (1H, d, J = 1,8 Hz, CH-gg-s), 7,6 (in, bs, co-NH-co), ' 7,60 och 8,17 (2H vardera, d, J = 8 Hz, Ar).
Exempel 12: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6- /l(R)-hydroxietyl/jpenem-3-karboxylat Utgående från p-nitrobensyl (5R,6S)-2-(N-trikloroacetyl- karbamoyloximetyl)-6-/l(R)-t-butyldimetylsilyloxi-metyl/- penem-3-karboxylat, framställd som beskrivits i exempel ll, och genom att fcija det förfarande som beskrivits i exempel 8, erhölls titelföreningen. Å max (ston 95 Se) 265, 324 nm v max (cazclz) 3600 - 3400, 1790, 1740 och 1715 cm°1 PMR (aceton-dö) 1,30 (d, J = 6,0 Hz, QE3-CH), 3,84 (1H, dd, J = 1,8, 6,5 Hz, OCH-gg-cHs) 4,2 (2H, m, CH3-ggog-CH), 5,24 (2H, Aßq, J = 15,5 Hz, ggz-ocoNH2), 5,43 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, O-Qgz-Ar), 5,72 (lH, d, J = 1,8 Hz, CH-gg-S), 6,10 (2H, br, s, CO§§2), 7,74 och 8,21 (ZH vardera, d, J = 8 Hz, Ar).
Exempel 13: natrium (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6-/l(R)- hydroxietyl/-penem-3-karboxylat Utgående från p-nitrobensyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6- /l(R)-hydroxietyl/-penem-3-karboxylat, framställd som beskri- vits i exempel 12, och genom att förfara som beskrivits i exempel 3, erhölls titelföreningen.
Exempel 14: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-/(l-metyl-lH-tetrazol-5- yltio)-metyl/-6-/l(R)-t~butyldimetylsilyloxi- etyl/-penem-3-karboxylat 465 514- 24 Utgående från 4ß>-/(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)-metyltio- 3M«-/1(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-1-(p-nitrobensyloxi- oxalyl)-azetidin-2~on, framställd som beskrivits i beredning G, och genom att förfara som beskrivits i exempel 1, er- hölls titelföreningen.
Exempel 15: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-/(l-mety1-1H-tetrazol-5- yltio)-metyl/-6-/l(R)-hydroxietyl/-penem-3- karboxylat Utgående från p-nitrobensyl (5R,6S)-2-/(l-metyl-1H-tetrazo1- 5-yltio)-metyl/-6-/1(R)-t-butyldimetylsily1oxi-etyl/-penem- 3-karboxylat, framställd som beskrivits i exempel 14, och genom att förfara som beskrivits i exempel 8, erhölls titel- föreningen.
Exempel 16: natrium (5R,6S)-2-/(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltio)- metyl/-6-/1(R)-hydroxietyl/:penem-3-karboxylat 0,7 g p-nitrobensyl (5R,6S)-2-/(l-mety1-lH-tetrazol-5-yltio)- metyl/-6-/1(R)-hydroxiety1/-penem-3-karboxylat, framställd som beskrivits i exempel 15, löstes i 40 ml tetrahydrofuran och kyldes till 00 C. En vattenlösning av ammoniumklorid till- sattes tillsammans med järnpulver. När reaktionen fullbordats, frånfiltrerades det olösliga materialet och produkten renades genom omvänd faskolonnkromatografi. 0,28 g av titelföreningen erhölls.
PMR (D2O): 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz) 3,87 (1H, dd, J = 1,4 och 6,3 Hz) 4,10 (3H, s) 4,19 (lH, m) 1 4,40 (2H, ABq, J 16,0 Hz, separation av innerlinjer 13 Hz) 1 5,59 (IH, d, J = 1,4 Hz) 25 4-65 514 Exempel 17: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6- /l(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3- karboxylat Utgående från 4ß -karbamoylglykolloyltio-30<-/l(R)-t-butyl- dimetylsilyloxi-etyl/-l-(p-nitrobensyloxioxalyl)-azetidin- 2-on, framställd som beskrivits i beredning H, och genom att - förfara som beskrivits i exempel l, erhölls titelföre- ningen.
Exempel 18: p-nitrobensyl (5R,6S)-2-karbamgy}oximetyl-6- /l(R)-hydroxietyl/-penem-3-karboxylat Utgående från p-nitrobensyl (5R,6S)-2-karbamoyloximetyl-6- /l(R)-t-butyldimetylsilyloxi-etyl/-penem-3-karboxylat, fram- ställd som beskrivits i exempel 17, och genom att föffafä som beskrivits i exempel 8, erhölls titelföreningen. Spektro- skopiska data var som angivits i exempel 12.
Claims (8)
1. l. Förfarande för framställning av en förening med for- meln I vari l\ cnzx (I) y-w O COOR Rl betecknar en organisk grupp, R2 betecknar en väteatom eller en karboxiskyddande grupp, och X betecknar: (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) en eventuellt skyddad hydroxigrupp, en halogenatom, en azidogrupp, en eventuellt substituerad pyridylgrupp, en formyloxigrupp, en osubstituerad acyloxigrupp med från 2 till 6 kolatomer, eller en acyloxigrupp med från 2 till 6 kolatomer som är substituerad med en eller flera halogenatomer, acylgrupper med från 2 till 6 kolatomer, amino-, hydroxi- eller merkapto- 9rUPP@I, varvid amino-, hydroxi- eller merkaptogrupperna kan vara fria eller skyddade, en karbamoyloxi- eller N-alkyl-karbamoyloxigrupp, en alkoxi- eller alkyltiogrupp, varav vardera har från l till 12 kolatomer och är osubstituerad eller substituerad med en eller flera halogenatomer, formylgrupper, acylgrupper med från 2 till 6 kol- atomer, amino-, hydroxi- eller merkaptogrupper,Vanfi¿ amino-, merkapto- eller hydroxigrupperna kan vara 27 465 514 fria eller skyddade, (viii) en triarylmetyltiogruppp eller (ix) en heterocyklyltiogrupp, k ä n n e t e c k n a t av att det omfattar omsättningen av ett azetidinonderivat med den allmänna formeln II COORZ II vari Rl och R2 och X är som ovan definierats, med upp till 2 molekvivalenter av en trevärd fosfororganisk förening i ett inert lösningsmedel vid en temperatur av från 110 till 1500 C under en tid från 2 timmar till ett fåtal dagar.
2. Förfarande i enlighet med patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a t av att det genomföres vid omkring 1400 C under en tid av från 5 till 15 timmar.
3. Förfarande i enlighet med patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a t av att nämnda inerta lösningsmedel är valt från den grupp som består av toluen, xylen och dimetylformamid.
4. Förfarande i enlighet med patentkrav 1, k ä n n e - t e c k n a t av att nämnda fosfororganiska förening valts från den grupp som består av cyklisk eller acyklisk trialkyl- fosfit, triarylfosfit, blandad arylfosfit och fosforamid.
5. Förfarande i enlighet med patentkrav l, k ä n n e - t e c k n a t av att nämnda inerta lösningsmedel är xylen, nämnda fosfororganiska förening är trietylfosfit och nämnda förfarande genomföres vid omkring l40O C under en tid av från 5 till 15 timmar. 465 514 28
6. Förfarande i enlighet med patentkrav 5, k ä n n e - t e c k n a t av att nämnda azetidinonderivat är en före- ning med följande formeln II' 1 GHz-X' H OO /ïï N\% COOR2 II' vari R2 är som definierats i patentkrav l, R3 är väteatom eller en hydroxiskyddande grupp och X' betecknar en eventuellt skyddad hydroxi- eller karbamoyloxigruppf varigenom framstäl- les en förening med följande formeln I': 3 S cnz-x' ons ' N COOR I' O 2 vari R2, R3 och X' är som ovan definierats.
7. Förfarande i enlighet med patentkrav 6, k ä n n e - t e c k n a t av att azetidinonderivatet med formeln II' är 4fi>-t-butyldifenylsilylglykolloyltio-3-0(-/l(R)-t-butyl- dimetylsilyloxietyl/-l-allyloxioxalyl-azetidin-2-on, varige- nom framställes allyl (5R,6S)-2-t-butyldifenylsilyloximetyl- 6-/l(R)-t-butyldimetylsilyloxietyl/-penem-3-karboxylat.
8. Förfarande i enlighet med patentkrav 6, k ä n n e - t e c k n a t av att azetidinonderivatet med formeln II' är 4fl>-karbamoylglykolloyltio-3-%X-/l(R)-trikloroetoxi- karbonyloxietyl/-l-(acetoximetyloxioxalyl)-azetidin~2-on, varigenom framställes acetoximetyl (5R,§S)-2-karbamoyloxi- metyl-6-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-penem-3-karboxylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838321677A GB8321677D0 (en) | 1983-08-11 | 1983-08-11 | Preparation of penems |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8404004D0 SE8404004D0 (sv) | 1984-08-07 |
| SE8404004L SE8404004L (sv) | 1985-02-12 |
| SE463514B true SE463514B (sv) | 1990-12-03 |
Family
ID=10547172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8404004A SE463514B (sv) | 1983-08-11 | 1984-08-07 | Foerfarande foer framstaellning av penemderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4631150A (sv) |
| JP (1) | JPS6058988A (sv) |
| KR (1) | KR910002098B1 (sv) |
| AT (1) | AT383808B (sv) |
| BE (1) | BE900316A (sv) |
| CA (1) | CA1279640C (sv) |
| CH (1) | CH663024A5 (sv) |
| DE (1) | DE3429102A1 (sv) |
| DK (1) | DK167926B1 (sv) |
| ES (1) | ES534892A0 (sv) |
| FI (1) | FI83521C (sv) |
| FR (1) | FR2550533B1 (sv) |
| GB (2) | GB8321677D0 (sv) |
| GR (1) | GR80102B (sv) |
| HU (1) | HU192415B (sv) |
| IL (1) | IL72612A (sv) |
| IT (1) | IT1209578B (sv) |
| NL (1) | NL8402478A (sv) |
| PT (1) | PT79065B (sv) |
| SE (1) | SE463514B (sv) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| DE3688960D1 (de) * | 1985-09-11 | 1993-10-07 | Ciba Geigy | Synthese von Beta-Lactamverbindungen. |
| US5215997A (en) * | 1985-09-11 | 1993-06-01 | Ciba-Geigy Corporation | Synthesis of beta-lactam compounds |
| DE3752124T2 (de) * | 1986-01-17 | 1998-03-26 | Beecham Group Plc | Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung |
| EP0233155A1 (de) * | 1986-02-14 | 1987-08-19 | Ciba-Geigy Ag | Aminoacyloxymethyl-Verbindungen |
| US5215891A (en) * | 1986-10-15 | 1993-06-01 | Farmitalia Carlo Erba | Process for preparing penems |
| US5312914A (en) * | 1987-02-17 | 1994-05-17 | Ciba-Geigy Corp | Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone |
| EP0279781A3 (de) * | 1987-02-17 | 1989-07-26 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon |
| GB8713515D0 (en) * | 1987-06-10 | 1987-07-15 | Erba Farmitalia | Methoxymethyl compounds |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US5273973A (en) * | 1988-10-24 | 1993-12-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl esters |
| US5491139A (en) * | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| US5180719A (en) * | 1988-10-24 | 1993-01-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5198544A (en) * | 1989-04-29 | 1993-03-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of penem compounds |
| EP0399228A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-11-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen |
| CA2078444A1 (en) | 1990-04-18 | 1991-10-19 | Thomas P. Demuth, Jr. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5399679A (en) * | 1992-06-16 | 1995-03-21 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones |
| EP0597401A3 (en) * | 1992-11-11 | 1995-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation of penemes. |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| CN100417654C (zh) * | 2004-01-09 | 2008-09-10 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 2-苯羧酸酯青霉烯类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500457A (en) * | 1977-05-09 | 1985-02-19 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
| FI75163C (sv) * | 1979-02-24 | 1988-05-09 | Erba Farmitalia | Förfarande för framställning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
| ES502828A0 (es) * | 1980-06-06 | 1982-11-01 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido penen-3-carboxilico. |
| GB2079744A (en) * | 1980-07-04 | 1982-01-27 | Erba Farmitalia | 6-Alkyl-2-functionalized penems |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| US4411906A (en) * | 1981-11-25 | 1983-10-25 | Schering Corporation | (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates |
| AT379399B (de) * | 1981-12-11 | 1985-12-27 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven penemen |
| US4443373A (en) * | 1982-03-30 | 1984-04-17 | Schering Corporation | Process for the production of antibiotic penems |
| US4584133A (en) * | 1983-11-07 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Process for the production of penems |
-
1983
- 1983-08-11 GB GB838321677A patent/GB8321677D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-03 ES ES534892A patent/ES534892A0/es active Granted
- 1984-08-06 IT IT8422234A patent/IT1209578B/it active
- 1984-08-06 US US06/637,878 patent/US4631150A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-07 IL IL72612A patent/IL72612A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-08-07 DE DE19843429102 patent/DE3429102A1/de not_active Ceased
- 1984-08-07 SE SE8404004A patent/SE463514B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-07 FR FR8412466A patent/FR2550533B1/fr not_active Expired
- 1984-08-07 AT AT0255884A patent/AT383808B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 DK DK382084A patent/DK167926B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 BE BE0/213460A patent/BE900316A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 FI FI843111A patent/FI83521C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-08-08 JP JP59165031A patent/JPS6058988A/ja active Granted
- 1984-08-09 GB GB08420236A patent/GB2144743B/en not_active Expired
- 1984-08-10 PT PT79065A patent/PT79065B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 GR GR80102A patent/GR80102B/el unknown
- 1984-08-10 KR KR1019840004797A patent/KR910002098B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 CH CH3855/84A patent/CH663024A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 HU HU843056A patent/HU192415B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-10 NL NL8402478A patent/NL8402478A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-08-10 CA CA000460795A patent/CA1279640C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE463514B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av penemderivat | |
| FI74966B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. | |
| GB2042520A (en) | 2-penem compounds and a method for preparing them | |
| EP0037080B1 (en) | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation | |
| JPH0438753B2 (sv) | ||
| SE449489B (sv) | Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet | |
| JPH05279367A (ja) | β−ラクタム誘導体の製法 | |
| US4383945A (en) | 4-Substituted-2-oxoazetidine compounds and processes for the preparation thereof | |
| CA1254562A (en) | Carbapenem compounds, their preparation and use | |
| EP0008514B1 (en) | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation | |
| CA1140915A (en) | Process for the preparation of (substituted)-2-carbamoyloxymethylpenam and (substituted)-3-carbamolyoxycepham | |
| CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
| US4478749A (en) | 2-Oxo-1-(substituted phosphorous)azetidines | |
| US4820817A (en) | Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid | |
| US4647558A (en) | Antibacterial agents, their preparation and use | |
| CA1248520A (en) | Penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| CA1263117A (en) | Carbapenems, their production and use | |
| US4670554A (en) | ((3-Acylamino-2-oxo-1-azetidinyl)oxy)methyl)phosphinic acids | |
| US4698339A (en) | Carbapenems, their production and use | |
| US4374065A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| JPS63112558A (ja) | ４−（１−置換アリル）−２−アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| JPH0224834B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8404004-7 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |