JPH04364183A

JPH04364183A - フルオロアルキル化カルバペネム中間体

Info

Publication number: JPH04364183A
Application number: JP3255239A
Authority: JP
Inventors: Pon Matsuku Chin; チン・ポン・マック; Furiiri Hansu; ハンス・フリーリ
Original assignee: Mercian Corp
Current assignee: Mercian Corp
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1991-10-02
Publication date: 1992-12-16
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: ZA847781B; SE462493B; PT79293A; DK470684D0; CH662117A5; PT79293B; DK470684A; SE8404906D0; IT8448934A1; GB2147298B; FI843847L; PL249834A1; IT1199203B; GB8424708D0; FR2552763A1; JPS60105676A; JPH0564153B2; GB2147298A; AU3376084A; JPH0670059B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、抗菌活性を有する６
−（１’−フルオロエチル）−および６−（１’−フル
オロ−１’−メチルエチル）カルバペネムを最終生成物
とする製造法における中間体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許第１０３１７号は、抗菌
活性を有する広範囲のカルバペネム誘導体を開示してい
るが、本発明が最終生成物とするフルオロアルキル化合
物およびその優れた抗菌作用については何も述べていな
い。

【０００３】

【発明の開示】さらに詳細に述べると、本発明は、式（
ＩＩＩ）：

【化３】または、式（Ｖ）：

【化４】［式中、Ｒ１は水素またはメチルを示し、Ｒ９は保護基
または生理的に許容され、加水分解され得るエステル基
を示し、Ｒ１０は脱離基を示し、Ｒ３は水素または低級
アルキルを示し、Ｒ４は低級アルキルを示す］で示され
る化合物に関するものである。Ａ）本発明の式（ＩＩＩ）の化合物に、基：　　−Ｓ−
Ｒ２｛式中、Ｒ２は水素、またはそれぞれ非置換、また
はアミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、低
級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、またはカルバモイルでモノもしくはポリ置換された
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、また
はシクロアルキル、あるいは式（ＩＩｃ）：（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＩＩｃ（式中、Ｒ５は非置換
、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、モノもし
くはジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、ス
ルファモイル、グアニジノ、ニトロ、シアノ、低級アシ
ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または
カルバモイルでモノもしくはポリ置換された、Ｏ、Ｓお
よび／またはＮから選ばれた複素原子を１個または２個
以上含む５員または６員飽和もしくは不飽和複素環、ま
たはフェニル、ｐは０、１、２または３を示す）、また
は下式：

【化５】（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって
、それぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ
６およびＲ８および／またはＲ７およびＣＨ２基の１つ
が結合して、式（ＩＩ）におけるＲ７おけるＲ８、並び
に式（ＩＩａ）おける（ＩＩｂ）におけるＲ６おけるＲ
７として、非置換、またはアルキル、ヒドロキシ、カル
ボキシ、またはジ（低級）アルキルアミノでモノもしく
はポリ置換された環を形成していてもよく、ｍは２また
は３、ｎは１、２または３を示す）で示される基を示す
｝を導入するか、またはＢ）式（ＩＶ）：

【化６】（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ９は前記の意味）で示され
る化合物またはその前駆体のＯＨ基をフッ素と交換し、
必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要に
応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体および／またはそ
の保護体に変換し、抗菌活性を有する最終生成物である
、式（Ｉ）：

【化７】（式中、Ｒ１〜Ｒ４は前記の意味を有する）で示される
化合物を遊離酸、その塩または両性イオンとして回収す
るものである。

【０００４】方法Ａ）は、常法にしたがって、例えば芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、またはアセトニトリル
のような不活性溶媒中、好ましくは例えば約０℃の低温
で実施することができる。方法Ｂ）は、常法にしたがって、例えばジエチルアミノ
サルファトリフルオライドのようなジアルキルアミノサ
ルファトリフルオライドを用いて実施することができる
。

【０００５】保護基の脱離は、常法にしたがって、得ら
れた生成物の単離精製法と同様に行なわれる。エステル
、保護体および塩の製造および交換は、常法によって行
なわれる。種々の形のカルバペネムの製造法は、例えば
ヨーロッパ特許出願公開第１６２８、１０３１６、１０
３１７、１７９９２、３７０８０、３７０８１、３８８
６９、５０３３４、３３２０９、４４１４２、６０６１
２、６１２３１、４４１７０、５９４７８、５８３１７
号に記載されており、適当な場合にはこの発明の最終生
成物の製造に同じように適用することができる。

【０００６】式（ＩＩＩ）を有する化合物は、式（Ｖ）
：

【化８】（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は前記の
意味）に基Ｒ１０（Ｒ１０は前記の意味）を導入するこ
とにより製造することができる。脱離基Ｒ１０の例は、
ヒドロキシ基と燐酸エステルクロライド、例えば燐酸ジ
フェニルエステルクロライド、またはスルホン酸、例え
ばｐ−トルエンスルホン酸の反応により形成されたもの
である。

【０００７】式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖａ）：

【化
９】の化合物から上記方法Ａ）と同様に製造することができ
る。この方法は常法であり、基Ｒ１０の導入後基−Ｓ−
Ｒ２を導入するものである。

【０００８】本発明の式（Ｖ）の化合物は、例えば下記
反応式によるか、または上記反応式と同様の方法により
製造することができる。反応式１：

【化１０】

【化１１】反応式２：

【化１２】反応式１ｉ）と同様に続ける。

【０００９】上記反応式中に示される反応は、そのタイ
プの反応で慣用される方法を用いて実施することができ
る。例えば閉環反応は、芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ンのような不活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行う
ことができる。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウ
ム（ＩＩ）または銅アセチルアセトネートが含まれる。式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物は、下記互変形で存在
することができる。

【化１３】

【００１０】その他の中間体は公知であるか、または公
知方法および／または後記実施例の方法と同様にして製
造することができる。

【００１１】最終生成物であるカルバペネムは、β−ラ
クタム環内に２個のキラル中心（５、６位）を含む。

【化１４】これらは、６Ｒ，５Ｒ−、６Ｓ，５Ｒ、６Ｒ，５Ｓ−、
６Ｓ，５Ｓ−異性体またはその混合物のような種々の配
置で存在し得る。Ｒ３およびＲ４が異なる場合、さらに
不斉炭素原子が４位に存在し、これは好ましくはＲ配置
を持つ。使用した出発原料が特定の配置をもつ場合には
、得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物の出発原
料からは混合物の最終産物を生ずる。このように、これ
らの化合物の配置は上記Ａ）またはＢ）のような反応中
に変わることはない。異性体混合物は、分別結晶化のよ
うな慣用方法により分割することができる。

【００１２】最終生成物の生物活性は、５位がＲ−配置
である化合物に属することが知られている。別のキラル
中心が、Ｒ１が水素の場合に存在し、これもまた上記Ａ
）のような反応によって影響されない。しかし、Ｂ）の
ような反応においてフッ素が導入される場合には逆転が
起こる。すなわち、８−Ｒ−ヒドロキシ出発原料のフッ
素化によって８−Ｓ−フルオロ最終産物が得られ、逆も
同様である。

【００１３】

【効果】最終生成物である式（Ｉ）の化合物の遊離体ま
たは生理的に加水分解され得る許容され得るエステル体
は、種々の細菌、例えばシュードモナス・エルギノーザ
、エンテロバクテル・クロアカエ、エンテロバクテル・
アグロメランス、スタフイロコッカス・エピデルミディ
ス、ストレプトコッカス・アロンソン、ストレプトコッ
カス・ニューモニアエ、エアロコッカス・ピリダンス、
スタフイロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス
・ピオゲネス、ストレプトコッカス・フエカリス、エシ
エリヒア・コリ、プロテウス・ブリガリス、プロテウス
・ミラビリス、プロテウス・モルガニ、クレブシーラ・
ニューモニアエ、セラチア・マルケセンス、サルモネラ
・ライフイムリウムに対して、例えば０．００１ないし
５０μｇ／ｍｌの濃度における試験管系列希釈試験、お
よび例えば約０．１ないし１００ｍｇ／動物体重ｋｇの
用量におけるマウスの生体内試験において阻止効果を示
し、化学療法活性、特に抗菌活性を有する。

【００１４】また、上記化合物は０．１ないし１０μｇ
／ｍｌの濃度でβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示
す。グラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマーゼ製
剤の抗菌活性は、色素産生基質ニトロセフィンを用いて
試験することができる（文献：オカラガン等、色素産生
性セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの新
検出法、アンティミクロバイアル・エイジェンツ・アン
ド・ケモセラピー第１巻第４号第２８３−２８８頁、１
９７２年）。β−ラクタマーゼの阻害は、同じ基質を用
いて０．１Ｍ燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な
濃度の阻害剤と共に２５℃で予備インキュベートするか
、または阻害剤と基質（ニトロセフィン）を同時に加え
、阻害剤による基質加水分解の阻害を非阻害加水分解と
比較して測定する。活性は、阻害率％またはＩＣ５０（
酵素を５０％阻害する阻害剤濃度）で表わされる。また
この阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌に対して他の
β−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗効果
によっても知ることができる。この発明の最終生成物は
、β−ラクタマーゼに対して安定である。したがって、
この発明の最終生成物は、化学療法剤、特に抗菌活性を
有する抗生物質として有用である。この用途において、
抗菌活性的抗菌剤として適当な１日合計用量は約１ない
し６ｇであり、必要であれば約２５０ないし３０００ｍ
ｇの用量で１日２ないし４回投与するか、または持効性
製剤として投与する。

【００１５】最終生成物である式（Ｉ）の化合物は、こ
の適応症に用いる公知の標準品、例えばセフオタキシム
と同様に投与することができる。個々の化合物における
適当な１日用量はその相対力価のような多数の要因によ
って変わる。例えば、本発明の最終生成物の好適な化合
物である（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−６−［１（
Ｒ）−フルオロエチル］−４−メチル−７−オキソ−３
−［Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルカルバミドメチル］チオ
ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸は、マウスのストレプトコッカス敗血症モデルにお
いて、約１ｍｇ／ｋｇの治療用量を示したのに対して、
セフオタキシムは５ｍｇ／ｋｇであった。したがって、
これらの化合物は、従来用いられているセフオタキシム
と同一またはそれより低い用量で投与し得ることがわか
った。

【００１６】遊離の塩形成基を含む化合物は、その形の
まま、または化学療法上許容される塩の形で使用するこ
とができ、これは遊離形と同じオーダーの活性を有する
。適当な塩は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩お
よびアンモニウム塩またはアミノ酸塩である。上記化合
物は、常用の化学療法上許容される希釈剤および担体と
混合することができ、錠剤、カプセルまたは腸管外用製
剤として投与することができる。したがって、治療を必
要とする対象に式（Ｉ）の化合物またはその化学療法上
許容される塩および化学療法剤特に抗菌活性を有する化
合物の有効量を投与することからなる、細菌との闘争方
法を提供するものである。

【００１７】低級アルキル部分としては、１ないし６個
（例えば１−４個）、特に１または２個の炭素原子を有
するものが含まれる。対応するアルケニルおよびアルキ
ニル部分としては、２ないし４個、特に２または３個の
炭素原子を有するものが含まれる。シクロアルキル基は
、３ないし６個の炭素原子を含むのが好ましい。低級ア
シルアミノアルキルとしては、例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
ＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２・ＮＨＣＯ
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２
ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２が含まれ
る。Ｒ７の複素環としては、例えば

【化１５】およびモルホリノが含まれる。保護基としては、抗生物
質の化学においてＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨの保護基
に用いられるものが用いられ、例えばｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、第３級ブチ
ルジメチルシリル、トリメチルシリルが含まれる。

【００１８】生理的に加水分解される許容されるエステ
ル基（また容易に脱離できるエステル基でもある）とは
、生理的条件下で加水分解されて塩基を生じそれ自体が
生理的に許容されるものを意味し、アセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチル、５−インダニル、または好ましくはピバロイル
オキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、フタリジル
、エトキシカルボニルメトキシメチル、または３−エト
キシカルボニル−１−アセトニルがこれに含まれる。あ
る種の保護基は生理的に加水分解される許容される基で
あり、その逆の場合もある。

【００１９】好ましい置換基は、Ｒ１＝ａ）Ｈ、ｂ）ＣＨ３Ｒ２＝ａ）所望によりアミノ、モノもしくはジ（低級）
アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシでモノもし
くはジ置換された低級アルキル、ｂ）−（ＣＨ２）ｐ−
Ｒ５、ｃ）ＩＩ、ＩＩａまたはＩＩｂ、好ましくはＩＩ
ａＲ３＝ＨＲ４＝ＣＨ３Ｒ５＝ａ）前記各複素環ｂ）メチルテトラゾリル、モルホリニルＲ６、Ｒ７、Ｒ
８＝ａ）Ｈ、アルキル、特にメチル、ｂ）閉環ｐ＝０、
１、２、３、好ましくは０または２ｍ＝２または３、好
ましくは２ｎ＝１、２、または３、好ましくは１である。これらの定義およびその好ましい例の組合わせは特に有
用である。その例は、Ｒ１＝水素またはメチル、Ｒ２＝
所望によりカルボキシ、アミノ、モノまたはジ（低級）
アルキルアミノ、またはアシルアミノでモノもしくはジ
置換された低級アルキル、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５
（式中、Ｒ５は複素環、例えばメチルテトラゾリルを示
す）である。

【００２０】他の例は、Ｒ１＝水素、Ｒ２＝アミノ（低
級）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＲ５（式中、Ｒ５はメチ
ルテトラゾリル、ｐは２を示す）、またはＩＩａ（式中
、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＣＨ３、ｎは１を示す）、Ｒ
３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３である。最終生成物である特に好
適な個々の化合物の例は、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−
アザ−６−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−４−メチル
−７−オキソ−３−［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルカル
バミジノ）メチル］チオビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸の遊離形、または生理的に
加水分解し得る許容し得るエステル形、その塩もしくは
両性イオンである。

【００２１】

【実施例】以下に示す実施例はこの発明を説明するもの
である。実施例１（５ＲＳ，６ＲＳ）−３−（２−アミノエチルチオ）−
１−アザ−６−［１（ＲＳ）−フルオロエチル］−４−
メチル−７−オキソビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２
−エン−カルボン酸ａ）（５ＲＳ，６ＲＳ）−１−アザ−３，７−ジオキソ
−６−［１（ＲＳ）−フルオロエチル］−４−メチル−
ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸・４
−ニトロベンジルエステル１３０ｍｇのジクロロメタン
２０ｍｌ溶液を氷冷し、エチルジイソプロピルアミン０
．１３ｍｌを加え、次いでリン酸ジフェニルエステルク
ロライド１４６μｌを加える。０℃で１５分間経過後、
さらにエチルジイソプロピルアミン０．１３ｍｌを加え
、次いで４−ニトロベンジルオキシカルボニルシステア
ミン９０ｍｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液を加える。０
℃で１時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルと飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液間に分配する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し
、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ー（溶離液：　ジクロロメタン／エーテル＝１０／１）
に付す。（５ＲＳ，６ＲＳ）−１−アザ−６−［１（Ｒ
Ｓ）−フルオロエチル］−４−メチル−３−［２−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエチルチオ
］−７−オキソビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステルを得
る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．１８−１．４０（ｍ，４
．５）；　１．５−１．６６（ｍ，１．５）；　２．６
９−３．６０（ｍ，６）；　４．０６（ｄｄ，１，Ｊ＝
９，２．５Ｈｚ）；　４．４８−４．８０（ｍ，０．５
）；　５．００−５．４０（ｍ，４．５）；　７．５３
（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；　７．５６（ｄ，２，Ｊ＝９
Ｈｚ）；　８．２５（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；　８．２
８（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【００２２】ｂ）（５ＲＳ，６ＲＳ）−１−アザ−６−
［１（ＲＳ）−フルオロエチル］−４−メチル−３−［
２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミノエ
チルチオ］−７−オキソビシクロ［３．２．０］ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエス
テル０．１ｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ０．１ｇをテトラヒ
ドロフラン５ｍｌおよびリン酸塩緩衝液５ｍｌ（ｐＨ７
）に懸濁し、２０℃、水素圧１バールで１時間水素化す
る。触媒を濾過し、残留物を緩衝液で洗浄した後、濾液
を合わせ、酢酸エチルで抽出し、水性相を凍結乾燥する
。凍結乾燥物をＨＰ−２０でクロマトグラフィーに付し
て精製する。３００ｎｍで紫外線吸収するフラクション
を凍結乾燥して標記化合物を得る。ＵＶ（ｐＨ７緩衝液）：　λｍａｘ＝２９５ｎｍ

【００
２３】次の式Ｉの化合物を上述の方法と同じまたは類似
の方法により得ることができる。

【化１６】式（Ｉ）の化合物の４−ニトロベンジルエステルは、同
様にまたは上述の様に得ることができる。

【化１７】

【００２４】ＮＭＲスペクトル実施例　　スペクトル：２　　（Ｄ２Ｏ）１．１１（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）；　
１．４３（ｄｄ，３，Ｊ＝２５＋６．５Ｈｚ）；２．５
７（ｓ，３）；　３．０９（ｄｑ，１，Ｊ＝９＋７Ｈｚ
）；　３．２２（ｄ，ｔ，１，Ｊ＝１５＋５Ｈｚ）；　
３．４０（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１５，８．５＋４．５Ｈｚ
）；　３．６０（ｄｄｄ，１，Ｊ＝２６．５，５＋２．
５Ｈｚ）；　３．９５（ｄｄ，１，＝９＋２．５Ｈｚ）
；　４．６３（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１４．５，８．５＋４
．５Ｈｚ）；　４．７６（ｄｔ，１，Ｊ＝１４．５＋５
Ｈｚ）；　５．１３（ｄｄｑ，１，Ｊ＝４７．７＋５Ｈ
ｚ）。４　　（Ｄ２Ｏ）１．２４（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）；　
１．４４（ｄｄ，３，Ｊ＝２５＋７Ｈｚ）；　３．１０
（ｓ，３）；　３．１２（ｓ，３）；　３．３４（ｓ，
３）；　３．４４（ｄｑ，１，Ｊ＝９．５＋７Ｈｚ）；
　３．７６（ｄｄｄ，１，Ｊ＝２８．５＋３Ｈｚ）；　
４．００（ｄ，１，Ｊ＝１４Ｈｚ）；　４．０６（ｄ，
１，Ｊ＝１４Ｈｚ）；　４．３８（ｄｄ，１，Ｊ＝９．
５＋３Ｈｚ）；　５．１６（ｄｄｑ，１，Ｊ＝４８．７
＋５Ｈｚ）。５　　（ＣＤＣｌ３）１．１８（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）
；　１．４８（ｄｄ，３，Ｊ＝２４．５，６．３Ｈｚ）
；　２．５１（ｓ，３）；　３．２０−３．５５（ｍ，
４）；　４．１２（ｄｄ，１，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ）；
　４．４０（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１５，１０，６．３Ｈｚ
）；　４．６３（ｄｔ，１，Ｊ＝１５，６．３Ｈｚ）；
　５．００（ｑのｄ部分，１，Ｊ＝４９，６．３Ｈｚ）
；　５．２７（ｄ，１，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）；　５．４
７（ｄ，１，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）；　７．６５（ｄ，２
，Ｊ＝９Ｈｚ）；　８．２６（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）。６　　（ＣＤＣｌ３）１．１４（ｄ，３，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）；　１．４８（ｄｄ，３，Ｊ＝２３．５，７Ｈｚ）
；　３．００−３．２０（ｍ，７）；　３．３２（ｓ，
３）；　３．４６（ｄｄｄ，１，Ｊ＝２１．３，６．３
，２．５Ｈｚ）；　４．０２（ｄ，１，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ）；　４．１１（ｄ，１，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；　４
．３５（ｄｄ，１，Ｊ＝１０，２．５Ｈｚ）；　５．０
３（ｑのｄ部分，１，Ｊ＝４７．５，６．３Ｈｚ）；　
５．２６（ｄ，１，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；　５．５０（
ｄ，１，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；　７．６４（ｄ，２，Ｊ
＝９Ｈｚ）；　８．２３（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；　８
．９０（ｂｒ，１）。

【００２５】必要な出発物質は、次の様にして調製する
ことができる。Ａ）（５ＲＳ，６ＲＳ）−１−アザ−３，７−ジオキソ
−６−［１（ＲＳ）−フルオロエチル］−４−メチル−
ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸・４
−ニトロベンジルエステル（実施例１のため）ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１（ＲＳ）−フルオロ
エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベ
ンジルエステルジエチルアミノスルファートリフルオライド１．５ｍｌ
の乾燥ジクロロメタン４ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１（ＲＳ）−ヒドロキシエ
チル］−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベン
ジルエステル（テトラヘドロン・レターズ２１，　２７
８３（１９８０）に記載のＤ．Ｇ．Ｍｅｌｉｌｌｏらの
方法に準じて調製）の乾燥ジクロロメタン４ｍｌ溶液を
加える。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、過剰の冷飽
和ＮａＨＣＯ３を混合する。更にジクロロメタンを加えた後、相を分離し、有機相を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固する。シリカゲルでクロ
マトグラフィー（溶離液：　シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／１）に付し、標記化合物を得る。融点４０〜４
３℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　１７６５，１７３０ｃｍ−１Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．４５（ｄｄ，３，Ｊ＝２４
，６．５Ｈｚ）；　２．６８（ｄｄ，１，Ｊ＝１６．９
Ｈｚ）；　２．８６（ｄｄ，１，Ｊ＝１６，５．５Ｈｚ
）；　３．０１（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１８．５，７，２．
５Ｈｚ）；　４．０２（ｄｄｄ，１，Ｊ＝９，５．５，
２．５Ｈｚ）；　４．９７（ｄｑ＝１，Ｊ＝４８，６．
５Ｈｚ）；　５．１８（ｓ，２）；　６．２５（ｂｒ，
１）；　７．４０（ｓ，５）。

【００２６】ｂ）２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１
（ＲＳ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］プロパン酸・ベンジルエステルジイソプロピルアミン１．６８ｍｌの乾燥テトラヒドロ
フラン１２．５ｍｌ溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン１．６Ｍ溶液１２．５ｍｌを加え
る。−７８℃で２０分後、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［
１（ＲＳ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン
−４−イル−酢酸・ベンジルエステル１．３２ｇを加え
、更に２０分後、ヨウ化メチル１．８７ｍｌを加える。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次に０℃に加
温する。混合物を０．１ＮＨＣｌで希釈し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル相を水で１度、飽和ＮａＣｌ水
溶液で１度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濃縮乾固
する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離
液：　ジクロロメタン／酢酸エチル＝５０／１）に付し
て標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．１４−１．３４（ｍ，４
．５）；　１．４８−１．６１（ｍ，１．５）；２．５
３−３．３２（ｍ，２）；　３．５７−３．８４（ｍ，
１）；　４．４８−４．６２（ｍ，０．５）；　５００
−５．２０（ｍ，２．５）；　６．３３（ｂｒ，１）；
　７．３４（ｂｒ，ｓ，５）。

【００２７】ｃ）２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１
（ＲＳ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］プロピオン酸対応ベンジルエステル５００ｍｇおよび１０％Ｐｄ／Ｃ
５０ｍｇのメタノール５０ｍｌ混合物を水素圧１バール
で１時間水素化する。濾過し、濾液を濃縮乾固して標記
化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．１７−１．４０（ｍ，４
．５）；　１．５３−１．６７（ｍ，１．５）；２．４
８−３．３６（ｍ，２）；　３．６４−４．００（ｍ，
１）；　５．１０−５．３６（ｍ，０．５）；　４．０
０−４．９０（ｍ，１．５）。

【００２８】ｄ）４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１
（ＲＳ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１（ＲＳ
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］プロパン酸２００ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌ
に溶解し、−２０℃でカルボニルジイミダゾール２８０
ｍｇにより処理し、２０℃で３時間撹拌する。同時にマ
ロン酸４−ニトロベンジルエステル５５０ｍｇおよびマ
グネシウムエトキシド２００ｍｌをテトラヒドロフラン
８ｍｌに懸濁し、室温で３時間撹拌する。次に、第１の
溶液を第２の液に加え、混合物を一夜撹拌する。得られ
た物をエーテルに注ぎ、１ＮＨＣｌおよび水で抽出する
。有機相を乾燥し、次いで残留物をカラムクロマトグラ
フィーに付して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．１０−１．３４（ｍ，４
．５）；　１．５２−１．６３（ｍ，１．５）；２．４
４−３．０７（ｍ，２）；　３．４８（ｓ，０．５）；
　３．６０（ｓ，１．５）；　３．６７−３．９５（ｍ
，１）；　４．４６−４．７４（ｍ，０．５）；　５．
０４−５．３４（ｍ，２．５）；　６．０６（ｂｒ，１
）；　７．５２（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；　８．２４（
ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【００２９】ｅ）４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１
（ＲＳ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］−２−ジアゾ−３−オキソペンタン酸・４−
ニトロベンジルエステル４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１（ＲＳ）−フルオ
ロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−３−
オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエステル０．１
６ｇおよび４−カルボキシベンゼンスルホニルアジド０
．１２ｇのアセトニトリル８ｍｌ溶液を氷冷し、トリエ
チルアミン０．２４ｍｌを加える。氷冷浴を除いた後、
室温で３０分間撹拌する。混合物を酢酸エチル１００ｍ
ｌに注ぎ、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で一夜乾燥する。溶液を除去して標記化合物
を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．０８−１．４０（ｍ，４
．５）；　１．５３−１．６６（ｍ，１．５）；２．８
２−３．２０（ｍ，１）；　３．４６−４．０４（ｍ，
２）；　４．９２（ｄｍ，１，Ｊ＝４８．５Ｈｚ）；　
５．３８（ｓ，２）；　５．９０−６．２０（ｂｒ，１
）；　７．５７（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；８．３０（ｄ
，２，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【００３０】ｆ）（５ＲＳ，６ＲＳ）−１−アザ−３，
７−ジオキソ−６−［１（ＲＳ）−フルオロエチル］−
４−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カ
ルボン酸・４−ニトロベンジルエステル４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［１（ＲＳ）−フルオ
ロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−２−
ジアゾ−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエ
ステル０．１５ｇおよび酢酸ロジウム３ｍｇのベンゼン
７０ｍｌ懸濁液をアルゴン雰囲気下８０℃で２０分間加
温する。室温に冷却した後、触媒を濾去し、濾液を濃縮
乾固して、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．１７−１．４２（ｍ，４
．５）；　１．５０−１．６２（ｍ，１．５）；２．２
０−２．９８（ｍ，１）；　３．２０−３．６０（ｍ，
１）；　３．７８（ｄｄ，０．７５，Ｊ＝８．５，２Ｈ
ｚ）；　４．２８（ｄｄ，０．２５，Ｊ＝７．５，２Ｈ
ｚ）；　４．６６−４．９６（ｍ，１．５）；　５．２
０−５．５０（ｍ，２．５）；　７．５７（ｄ，２，Ｊ
＝９Ｈｚ）；　８．３０（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【００３１】Ｂ）４（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［
１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジ
ルエステルおよび４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［
１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジ
ルエステルａ）６−トランス−１（Ｓ）−ヒドロキシエ
チルペニシラン酸・ベンズヒドリルエステルジアゾペニシラン酸・ベンズヒドリルエステル１４ｇの
ジクロロメタン５０ｍｌ溶液に塩化亜鉛２０ｍｇを加え
、混合物を−２０℃に冷却し、新たに蒸留したアセトア
ルデヒドをゆっくり滴下し、生成物をさらに１時間撹拌
する。次いで、反応混合物をｐＨ７の緩衝液で１度、飽
和ＮａＣｌ溶液で１度洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、濃縮する。残留油状物を乾燥テトラヒドロフ
ラン２００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却し、Ｓｕｐｅ
ｒｈｙｄｒｉｄｅ（商標）３６ｍｌで処理し、次いでさ
らに３０分間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７の緩衝液で１度、
水で１度および飽和ＮａＣｌ溶液で１度洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲルでクロマ
トグラフィー（溶離液：　ジクロロメタン／エーテル＝
１０／１）に付して、標記化合物を結晶生成物として得
る。融点６３〜６６℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．２２（ｓ，３）；　１．
３４（ｄ，３，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；　１．６０（ｓ，３
）；　２．００（ｂｒ，１）；　３．４０（ｄｄ，１，
Ｊ＝６．３，２Ｈｚ）；　４．０６−４．３８（ｍ，１
）；　４．５７（ｓ，１）；　５．２８（ｄ，１，Ｊ＝
２Ｈｚ）；　６．９５（ｓ，１）；　７．１８−７．４
８（ｍ，１０）。

【００３２】ｂ）６−トランス−１（Ｒ）−フルオロエ
チルペニシラン酸・ベンズヒドリルエステルアルゴン雰
囲気下−７８℃で、フッ化カリウム４．３３ｇの乾燥ジ
クロロメタン２００ｍｌ懸濁液にジメチルスルファトリ
フルオライド１０ｍｌを加える。この懸濁液に、−７８
℃で６−トランス−１（Ｓ）−ヒドロキシエチルペニシ
ラン酸・ベンズヒドリルエステルの冷却（−７８℃）溶
媒を加える。−７８℃で１時間経過後、冷却浴を除き、
室温でさらに１時間撹拌を行う。仕上げの為、混合物を
水で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残留
物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン／石油エーテル＝１０／３）に付し、油状標記
化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．２５（ｓ，３）；　１．
４７（ｄｄ，３，Ｊ＝２３．５，６．３Ｈｚ）；１．６
２（ｓ，３）；　３．４７（ｄｄｄ，１，Ｊ＝２０．７
，７．２，１．８Ｈｚ）；　４．５９（ｓ，１）；５．
００（ｄｄｑ，１，Ｊ＝４９．６，７．２，６．３Ｈｚ
）；　５．３６（ｄ，１，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．９７
（ｓ，１）；　７．２２−７．２５（ｍ，１０）。

【００３３】ｃ）２−［４−アセトキシ−（３Ｒ）−３
−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル］−３−メチル−２−ブテン酸・ベンズヒ
ドリルエステル６−トランス−１（Ｒ）−フルオロエチルペニシラン酸
・ベンズヒドリルエステル０．９８ｇの酢酸３０ｍｌ溶
液に酢酸水銀（ＩＩ）２．２８ｇを加え、撹拌を１００
℃で１時間行なった。冷却後、濾過を行ない、濾液を濃
縮乾固し、トルエンと共に３回撹拌した。残留物を酢酸
エチルに取り、不溶物を再び濾去した。濾液を水各２０
ｍｌで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残
留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液：　ジ
クロロメタン／エーテル＝３０／１）に付し、標記化合
物を得る。融点１０２〜１０５℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　１７７０，　１７２０ｃｍ−１
。

【００３４】ｄ）４−アセトキシ−（３Ｒ）−３−［１
（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン２−
［４−アセトキシ−（３Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオ
ロエチル］−２−オキソアゼチジン−１−イル］−３−
メチル−２−ブテン酸・ベンズヒドリルエステル６．２
ｇの溶液に−７８℃で、青色が消えなくなるまで、オゾ
ンを吹き込む。過剰のオゾンを窒素で追い出し、ジメチ
ルスルフィド１．７５ｇを加える。反応混合物を放置し
て室温に昇温させる。溶媒をロータリーエバポレータで
蒸発させ、残留物をメタノール１００ｍｌに取り、トリ
エチルアミン２滴を加えた後、２時間撹拌する。再度濃
縮した後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（
溶離液：　ジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／３）に
付し、油状標記化合物を得る。ＩＲ：　３４２０，　１７８５，　１７４５ｃｍ−１。

【００３５】ｅ）２（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［
１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステル
および２（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−
フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］
モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステルジイソプロピルアミン１．８ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン３０ｍｌ溶液に、−７８℃でブチルリチウム７．７
９ｇのヘキサン（１．６Ｍ）溶液を加える。３０分後、
モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステル１．９５ｇ
のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加える。やや黄色
の溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、トリメチルクロロ
シラン２．２５ｍｌを加え、混合物を放置して室温まで
昇温する。溶媒を除去した後、残留物をペンタン中で砕
き、アルゴン雰囲気下で濾過し、再び濃縮する。残りの
黄色溶液に乾燥アセトニトリル５ｍｌおよび４−アセト
キシ−（３Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−
２−オキソアゼチジンの乾燥アセトニトリル１ｍｌ溶液
を加える。溶液を−３０℃に冷却し、トリフルオロメタ
ンスルホン酸トリメチルシリルエステル０．１６ｍｌを
注入する。反応混合物を放置して室温に昇温し、同温度
で２０時間撹拌する。次いで、ｐＨ７の緩衝液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する
。シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離液：　酢
酸エチル／シクロヘキサン＝１／１）に付して、クロマ
トグラフィーにより分離することができる標記化合物の
１：１混合物を得る。ＮＭＲ（２（Ｒ）−異性体（ＣＤＣｌ３））；　１．３
４（ｄ，３，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；　１．５０（ｄｄ，３
，Ｊ＝２４＋６．５Ｈｚ）；　３．１０（ｑ，１，Ｊ＝
６．５Ｈｚ）；　３．２７（ｄｄｄ，１，Ｊ＝２１，６
．５＋２Ｈｚ）；　３．９２（ｄｄ，１，Ｊ＝６．５＋
２Ｈｚ）；　４．９７（ｑのｄ部分，１，Ｊ＝４８．５
＋６．５Ｈｚ）；　６．２８（ｂｒ，１）；　７．４４
（ｓ，５）。ＮＭＲ（２（Ｓ）−異性体（ＣＤＣｌ３））；　１．３
９（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．５０（ｄｄ，３，Ｊ
＝２４．５＋６．３Ｈｚ）；　２．９０（ｄｑ，１，Ｊ
＝９＋７Ｈｚ）；　３．０１（ｄｄｄｄ，１，Ｊ＝１７
，８．５，２＋０．５Ｈｚ）；　３．８０（ｄｄ，１，
Ｊ＝９＋２Ｈｚ）；　４．９３（ｄｄｑ，１，Ｊ＝４８
．５，８．５＋６．３Ｈｚ）；　６．２６（ｂｒ，１）
；　７．４６（ｓ，５）。

【００３６】ｆ）２（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［
１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］プロパン酸および２（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ
）−３−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソア
ゼチジン−４−イル］プロパン酸２（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオ
ロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］モノチ
オプロパン酸・Ｓ−フェニルエステルおよび２（Ｓ）−
［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオロエチル］
−２−オキソアゼチジン−４−イル］モノチオプロパン
酸・Ｓ−フェニルエステル２９０ｍｇ、トリフルオロ酢
酸水銀（ＩＩ）４３０ｍｇおよびジクロロメタン５ｍｌ
の混合物を室温で４時間撹拌する。生成物を濃縮乾固し
、残留物を氷水１０ｍｌに取る。１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを８．５に調節した後、ｐＨ値が
最早変化しなくなるまで、室温で撹拌を続ける。次いで
、混合物を酢酸エチルで１度抽出し、水性相のｐＨを２
に調節し、再度酢酸エチルで抽出する。この相を乾燥、
濃縮すると、標記化合物の混合物が残る。これは、直接
次の工程に利用することができる。

【００３７】ｇ）４（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［
１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジ
ルエステルおよび４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［
１（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−
４−イル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル上記Ａ　ｂ）と同様の手順を行なった。２種
の異性体標記化合物の混合物をシリカゲルによるクロマ
トグラフィー（溶離液：　ジクロロメタン／エーテル＝
１０／６）および分別結晶により分離する。ＮＭＲ（４
（Ｓ）−異性体（ＣＤＣｌ３）（ケト／エノール形＝２
／１））：１．２３（ｄ，Ｊ＝７．５，ケト）｝３Ｈ１
．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，エノール）１．３０（ｄ
ｄ，Ｊ＝２５ｕ，６．５Ｈｚ，エノール）｝３Ｈ１．３
３（ｄｄ，Ｊ＝２５ｕ，６．５Ｈｚ，ケト）２．５０（
ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，エノール）｝２Ｈ２．９５−３．
２４（ｍ，ケト／エノール）３．６４（ｄ，Ｊ＝１７．
５Ｈｚ，ケト）｝１，４Ｈｚ３．６８（ｄ，Ｊ＝１７．
５Ｈｚ，ケト）３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５ｕ，２Ｈｚ
，エノール）｝２Ｈ３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６ｕ，２Ｈｚ
，ケト）４．９４（ｄｍ，１，Ｊ＝４７．５Ｈｚ）；　
５．１８（ｓ，０．３Ｈ，エノール）；　５．２９（ｓ
，２）；６．４１（ｂｒ，１）；　７．５４（ｄ，２，
Ｊ＝８Ｈｚ）；　８．２５（ｄ，２，Ｊ＝８Ｈｚ）；　
１１．９５（ｓ，０．３Ｈ，エノール）ＮＭＲ（４（Ｒ）−異性体（ＣＤＣｌ３）（ケト／エノ
ール＝２／１））：　１．２６（ｄ，３，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）；　１．５０（ｄｄ，３，Ｊ＝２５ｕ，７Ｈｚ）；２．４１（ｄｑ，Ｊ＝１０ｕ，７．５Ｈｚ，エノール）
｝１Ｈ２．７６（ｄｑ，Ｊ＝１０ｕ，７．５Ｈｚ，ケト
）２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８ｕ，２Ｈｚ，ケト）
｝１Ｈ３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，８ｕ，１．８
Ｈｚ，エノール）３．６９（ｓ，ケト）１．４Ｈｚ３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０ｕ，１．８Ｈｚ，エノール）
｝１Ｈ３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０ｕ，２Ｈｚ，ケト）４
．９０（ｓｍ，１，Ｊ＝４７．５Ｈｚ）；　５．１８（
ｓ，０．３Ｈ，エノール）；　５．２９（ｓ，２）；　
６．００（ｓ，０．３Ｈｚ，エノール）６．０８（ｂｒ，エノール）｝１Ｈ６．１６（ｂｒ，ケト）７．５５（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；　８．２５（ｄ，２
，Ｊ＝９Ｈｚ）

【００３８】Ｃ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）
−１−アザ−３，７−ジオキソ−６−［１（Ｒ）−フル
オロエチル］−４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプ
タン−２−カルボン酸・４−ニトロベンジルエステルａ）４（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フ
ルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
２−ジアゾ−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル４（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエス
テルを出発物質として用い、上記Ａｅ）と同様の手順を
行ない、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．２０（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；　１．４６（ｄｄ，３，Ｊ＝２４＋６．５Ｈｚ）
；　３．１７（ｄｄｄ，１，Ｊ＝２０，６．８＋２Ｈｚ
）；　３．８６−４．００（ｍ，２）；　４．９３（ｑ
のｄ部分，１，Ｊ＝４８＋６．５Ｈｚ）；　５．３５（
ｄ，１，Ｊ＝１５Ｈｚ）；　５．３９（ｄ，１，Ｊ＝１
５Ｈｚ）；　６．００（ｂｒ，１）；　７．５６（ｄ，
２，Ｊ＝８Ｈｚ）；　８．２９（ｄ，２，Ｊ＝８Ｈｚ）
。

【００３９】ｂ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−３
，７−ジオキソ−６−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−
４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カル
ボン酸・４−ニトロベンジルエステル上記Ｃａ）で得る化合物を出発物質として用い、上記Ａ
ｆ）と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．３０（ｄ，３，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）；　１．５３（ｄｄ，３，Ｊ＝２３．３＋６．３Ｈ
ｚ）；　２．８６（ｑ，１，Ｊ＝８Ｈｚ）；　３．４２
（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１７．５，７．５＋２Ｈｚ）；４．
２８（ｄｄ，１，Ｊ＝８＋２Ｈｚ）；　４．７６（ｓ，
１）；　５．０９（ｄｄｑ，１，Ｊ＝４７．５，７．５
＋６．３Ｈｚ）；　５．２７（ｄ，１，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ）；　５．３７（ｄ，１，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；　７
．５５（ｄ，２，Ｊ＝８Ｈｚ）；　８．４６（ｄ，２，
Ｊ＝８Ｈｚ）。

【００４０】Ｄ）（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−３
，７−ジオキソ−６−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−
４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カル
ボン酸・４−ニトロベンジルエステルａ）４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フ
ルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
２−ジアゾ−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエス
テルを出発物質として用い、上記Ａｅ）と同様の手順を
行ない、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．２２（ｄ，３，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；　１．４９（ｄｄ，３，Ｊ＝２４．５＋６．
３Ｈｚ）；　３．０１（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１６，７．５
＋２Ｈｚ）；　３．５６（ｄｑ，１，Ｊ＝９＋７．２Ｈ
ｚ）；　３．９２（ｄｄ，１，Ｊ＝９＋２Ｈｚ）；４．
９１（ｄｄｑ，１，Ｊ＝４８．５，７．５＋６．３Ｈｚ
）；　５．３６（ｄ，１，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；　５．
３９（ｄ，１，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；　５．９８（ｂｒ
，１）；　７．５６（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；　８．２
９（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）。

【００４１】ｂ）（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−３
，７−ジオキソ−６−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−
４−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カル
ボン酸・４−ニトロベンジルエステル上記Ｄａ）で得る化合物を出発物質として用い、上記Ａ
ｆ）と同様の手順を行ない、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　１．３０（ｄ，３，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）；　１．５４（ｄｄ，３，Ｊ＝２５＋６．３Ｈｚ）
；　２．４０（ｄｑ，１，＝９＋７Ｈｚ）；　３．３９
（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１８，７．５Ｈｚ）；　３．７６（
ｄｄ，１，Ｊ＝８＋１．８Ｈｚ）；　４．８４（ｓ，１
）；　５．１０（ｄｄｑ，１，Ｊ＝４９，７．５＋６．
３Ｈｚ）；　５．２７（ｄ，１，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；
　５．３６（ｄ，１，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；　７．５５
（ｄ，２，Ｊ＝９Ｈｚ）；　８．２５（ｄ，２，Ｊ＝９
Ｈｚ）。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（ＩＩＩ）：【化１】または、式（Ｖ）：【化２】［式中、Ｒ１は水素またはメチルを示し、Ｒ９は保護基
または生理的に許容され、加水分解され得るエステル基
を示し、Ｒ１０は脱離基を示し、Ｒ３は水素または低級
アルキルを示し、Ｒ４は低級アルキルを示す］を有する
化合物。