DE3434504A1

DE3434504A1 - Fluoralkylierte carbapenemderivate

Info

Publication number: DE3434504A1
Application number: DE19843434504
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Wien Fliri; Ching Pong Dr. Mak
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Mercian Corp
Priority date: 1983-10-03
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1985-04-18
Also published as: FR2552763A1; CA1241656A; PT79293A; BE900718A; PT79293B; DK470684A; GB8424708D0; AT386204B; HUT36478A; JPH0670059B2; JPS60105676A; ATA311584A; ZA847781B; KR910009290B1; KR850002983A; FR2552763B1; GB2147298B; IT1199203B; IL73127A0; AU3376084A

Description

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Fluoralkylierte Carbapenemderivate

Die Erfindung betrifft 6-(l'-Fluorethyl)- und 6-(l'-Fluor-l'-methylethyl)-carbapeneme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.

EP 10317 beschreibt einen sehr großen Umfang an Carbapenemderivaten mit antibiotischer Aktivität, ohne die fluoralkylierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren vorteilhaften antibiotischen Eigenschaften zu erwähnen.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel

F ^R3 ^R4

¹ "S ^

3 l~"~j Ϊ |i~~ ² I · .,

R₁ I N Ii -COOH ' ·

v/orin R, für Wasserstoff oder Methyl, R₇ für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe, wobei diese Substituenten durch die Amino-, eine Mono- oder Diniederalkylamino-, eine niedere Acylamino-, die Carboxy-, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder die Carbamoylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel

-(CH₂)_p-R₅

worin ρ für eine ganze Zahl von 0 bis 3 und R₅ für Phenyl oder einen «5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der O, S und/oder N ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten kann, und der unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Mono- oder Dinieder- . alkylamino, Hydroxy, niederes Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Guanidino, Nitro, Cyano, niederes Acylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl ein- oder mehrfach substituiert ist, stehen, oder

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für eine Gruppe der Formeln

R₆ R₇ -{CH₂)_m-N - C = N - R₈ II

R^-N-R₇ . 6 j 7.

-C = N — Rg

»s _n «7

wobei m für 2 oder 3, η für 1, 2 oder 3 stehen und R,, R₇ und R_fl gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgrüppe bedeuten, und wobei R, mit R„ und/oder R₇ mit einer der ChL-Gruppen, sowie in der Formel II auch R₇ mit R_ß und in den Formeln Ila und Hb auch Rg mit R₇ zu einem Ring verknüpft sein können, mit der Maßgabe, daß diese Ringe gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Hydroxy-, die Carboxy- oder eine Diniederalkylaminogruppe ein- oder mehrfach substituiert sein können, R, für Wasserstoff oder eine niedere Aikyigruppe und R. für eine niedere Aikyigruppe stehen, sowie geschützte Formen und/oder physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester in freier Form, in Form von Salzen oder von Zwitterionen.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man

a) eine S-R„-Gruppe in eine Verbindung der Formel

F R_rR. .

I "<^⁴ III

«3-?-}—r ir^Ri°

R₁J* —^N—·—COOR₉ ο

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einführt, worin R, bis R. obige Bedeutung besitzen, Rg für eine Schutzgruppe oder eine physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Estergruppe und R, η für eine Abgangsgruppe stehen, oder

b) die OH-Gruppe in Verbindungen der Formel

OH R₃ R₄

_>< S-R₂

^C00R

oder in einem Prescursor davon gegen Fluor austauscht, worin R, bis R^ und Rg obige Bedeutung besitzen, und nötigenfalls eine so erhaltene Verbindung entschützt und gewunschtenfalis eine so erhaltene Verbindung in einen oder in einen anderen physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Ester und/oder in eine geschützte Form überführt und die so erhaltenen Verbindungen in freier Säureform, als Salz oder als Zwitterion isoliert.

Das Verfahren a) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder in Acetonitril, vorzugsweise bei tiefer Temperatur, z.B. bei O⁰C, durchgeführt werden.

Verfahren b) kann nach bekannten Methoden ausgeführt werden, beispielsweise mit einem Dialkylaminoschwefeltrifluorid wie Diethylaminoschwefeltrifluorid.

Die Abspaltung vorhandener Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen . der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Die Herstellung und Überführung von Estern, geschützten Formen und Salzformen kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.

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Verfahren zur Herstellung von Carbapenemen in ihren verschiedenen Formen sind in der Literatur beschrieben, z.B. in den EPA-Veröffentlichungen 1628, 10316, 10317, 17992, 37080, 37081, 38869, 50334, 33209, 44142, 60612, 61231, 44170, 59478, 58317 und können gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen entsprechend dieser Erfindung ebenfalls verwendet werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind neu und können durch Einführung der R,_Q-Gruppe in eine Verbindung der Formel

CH₀-C ^">—OH _v

³IlII ^V

R_X/l N_J.l — COOR₉

O ^:

worin R,, R,, R*, R_g und R,_Q obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.

Als Abgangsgruppen sind solche geeignet, die durch Reaktion der Hydroxygruppe mit einem Phosphorsäureesterchlorid, z.B. mit Phosphorsäurediphenylesterchlorid, oder mit einer Sulfonsäure, z.B. mit p-Toluolsulfonsäure entstehen.

Die Verbindungen der Formel IV können analog nach Verfahren a) aus Verbindungen der Formel

OH R^R₄

^cH3-?-j-rTj-°H

R, Λ N L! COOR₉

erhalten werden. Das Verfahren ist bekannt und besteht in der Einführung einer R, «-Gruppe und Ersatz dieser Gruppe durch eine S-R2"Gruppe.

Die Verbindungen der Formel V sind neu und können nach folgenden Formelschemata erhalten werden, bzw. analog wie in diesen Formelschemata beschrieben:

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a)

REAKTIONSVARIANTE 1

CH--C

I I -

.S

OH

b) CH,- C

S

I ¹ /

N ι

Si

OH c, CH₃- L rs.

Si

CH₂-CO-Si-

OH _d) CH₃-C

OH e) CH₃- C

OH

f) CH₃- C R₁

g) CH₃- C

Ό I

F I

h) CH,- C

I I

.-CH₂. COOH

. j

CH₂.COO.CH₂.C₆H₅ .CH₂-COOXH₂-C₆H₅

.-CH₂-COOXH₂-C₆H₅ NH I

?3

C-COO. CH-,. C_cHc

Il 2 6

.NH R₄

F I

C-COOH

I I

.NH R,

j)

k)

- 11 -

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F CH,-C

^Ri ir

ptl —n '

³ ι I

?³

C-CO ^CH₀.C00R_c

I , 2 S

.NH R₄

¹ / R, N₀ I³ C-CO.C.COOR₀

.NH R₄

^R4

CH·»—C »■ R I Il

OH

l-COOR

a)

b)

c)

d)

e)

REAKTIONSVARIANTE 2

N₀

_N.

OH

CH -C CH₃C

F I

⁰ \ _rH

₃ COO.CH(C₆H₅)

^! * ^;—COO-CH(C₆H₃)

^CH

F t

^CH3-?—j—r-^Oi>3

R₁ I Mf-C-"'

F I

COO.CHtCgH₅)

CH₃-C _ -.-OAC R, .! NH

f)

- 12 CH--C — C-COSJ

³I |li

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g)

F
CH „-C

J ^R

3 ι j Γ ι

β ! NH R

.3

C-COOH

weiter wie Reaktionsschema l/i)

Die in diesen Reaktionsvarianten enthaltenen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Cyclisierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol durchgeführt werden. Als Übergangsmetallkatalysator kann z.B. Rhodiumacetat oder Kupferacetylacetonat eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel V und Va können in den beiden tautomeren Formen

P/OH R^ R₄
C-. ;--*> — OH

JL I 1 I

R₁J. N Ii-

vorliegen.

COOR

F/OH R^ R₄ CH^-C- "<.=.O

3 , ι ι ι

R ! N i_COOR₉

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht bereits beschrieben ist, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben erhalten werden.

Carbapeneme des Typs der vorliegenden Erfindung beinhalten 2 Chiralitätszentren im ß-Laktam-Ring (5 und 6): .

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/7 1

Die Verbindungen der Formel I können als 6R,5R-, 6S,5R-, 6R,5S- oder 6S,5S-Isomere bzw. als Razemate vorliegen. Sind R, und R. verschieden, so besteht ein weiteres Asymetriezentrum in Stellung 4, das vorzugsweise R-Konfiguration besitzt. Verwendet man einheitliche Isomere als Ausgangsprodukte, so erhält man als Endprodukte ebenfalls einheitliche Isomere der Formel I; werden als Ausgangsprodukte Razemate eingesetzt, so fallen die Endprodukte ebenfalls als Razemate an, d.h. daß die Konfiguration bei den erfindungsgemäßen Verfahren unverändert bleibt. Es ist bekannt, daß nur 5R-Verbindungen biologische Aktivität zeigen. Eventuell erhaltene Razemate können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, in ihre Isomeren aufgetrennt werden.

Zusätzlich besteht, wenn R, Wasserstoff bedeutet, ein weiteres Asymetriezentrum, das bei Verfahren a) ebenfalls nicht beeinflußt wird. In Verfahren b) tritt jedoch an diesem Asymetriezentrum Inversion auf, d.h. ausgehend von einer 8R-Hydroxy-Ausgangsverbindunq erhält man eine SS-Fluor-Endverbindung und umgekehrt.

Die Verbindungen der Formel I in freier Form und in Form ihrer leicht spaltbaren Ester besitzen chemotherapeutische, insbesondere antimikrobieile Eigenschaften, wie durch ihre Hemmwirkung gegen Bakterien, z. B. gegen Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aronson, Streptococcus pneumoniae, Aerococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morgana, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens und Salmonella typhimurium in vitro im Reihenverdünnungstest ab einer Konzentration von ca. 0,001 bis 50 pg/ml bzw. in vivo durch Versuche an Mäusen ab einer Dosis von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt

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werden kann.

Die Verbindungen besitzen auch eine Hemmwirkung gegen 6-Lactamasen in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 ]ig/ml. Die Enzymaktivität der ß-Laktamasepräparationen aus grampositiven und gramnegativen Bakterien wird mit dem chromogenen Substrat Nitrocefin (Lit.: C.H.O'Callaghan et.al., Novel Method for detection of ß-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate; Antimicrobioal Agents and Chemotherapy, Vol.1, No.4, 283-288/1972) überprüft. Die Hemmung der Q-Laktamase wird unter Verwendung desselben Substrats in 0,1 M Phosphatpuffer (pH = 7.0) gemessen. Die Enzyme werden entweder mit den Inhibitoren in den entsprechenden Konzentrationen bei 25° C vorinkubiert oder es werden die Inhibitoren und das Substrat (Nitrocefin) gleichzeitig zugesetzt und die Hemmung der Hydrolyse des Substrats durch die Inhibitoren im Vergleich zur nichtinhibierten Hydrolyse gemessen. Die Aktivität wird entweder in % Hemmung oder als IC₅₀ (= Inhibitorkonzentration, die das Enzym zu 50 % hemmt) ausgedrückt. Diese Hemmwirkung zeigt sich auch in einem ausgeprägten Synergismus mit anderen ß-Lactamantibiotika bei ß-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Verbindungen sind stabil gegen ß-Lactamasen.

Die Verbindungen können daher als Chemotherapeutika, insbesondere als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.

Für die Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 1 bis 6 g. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen von 250 bis 3000 mg zweibis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen ' der Formel I können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z.B. Cefotaxim angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß eine bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, die

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(4R,5R,6R)-l-Aza-6-[l(R)-fluorethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(N,N,N'-trimethylcarbamidino)methyi]thiobicyclo[3.2.Q]hept-2-en-2-carbonsäure im Modell der septikämischen Streptococcusinfektion eine kurative Dosis von 1 mg/kg im Vergleich zur kurativen Dosis von 5 mg/kg für Cefotaxim besitzt. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Cefotaxim verwendete eingesetzt. werden.

Verbindungen, die eine freie salzbildende Gruppe enthalten, können in dieser Form oder in Form eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäQig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die freien Formen. Geeignete Salze sind z.B. Alkali und Erdalkalisalze, Ammonium- und Aminosäuresalze.

Die Verbindungen können mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen vermischt werden und in Form von Tabletten, Kapseln oder parenteral verabreicht werden. Solche Zubereitungen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.

Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Bekämpfung von Bakterien durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines chemotherapeutisch verträglichen Salzes davon an einen Kranken sowie die Verwendung dieser Verbindungen als chemotherapeutische Mittel, insbesondere als antibakteriell aktive Antibiotika.

Die niederen Alkylgruppen besitzen 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atome. Die Alkenyl- oder Alkinylgruppen besitzen 2 bis 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe kann vorzugsweise aus 3 bis 6 Ringgliedern bestehen. '[. ·

Beispiele für niederes Acylaminoalkyl sind:

-CH₂-CH₂-NH-CO-C₂H₅, -CH₃; -CH₂-CH₂-NH-CO-CH₂-C₆H₅;
-CH₂-CH₂-NH-CO-CH₂-CH₂-Nh₂; -CH₂-CH₂-NH-CO-Ch₂-NH₂.

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Beispiele für R₅ als Heterocyclus sind:

'—Ν

_Θ ι· ϋ -!

c* CH ^ΝΗ?

La, 3 '

• ς' ' N . NH-

N - · ö ... -—Ν . ι_ -ι λ Ji

/—> ι ι υ ιΐ ^s —Ι»

· H

und Morpholin.

Als Schutzgruppen sind die üblicherweise in der Antibiotikachemie für OH, NH₂ und COOH eingesetzten verwendbar, z.B. p-Nitrobehzyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butyldimethylsilyl und Trimethylsilyl.

Physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Estergruppen (auch als leicht spaltbare Estergruppen bekannt) sind solche, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind und so Säuren ergeben, die ihrerseits physiologisch verträglich sind. Beispiele solcher Ester sind Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 5-Indanyl und vorzugsweise Pivaloyloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, Phthalidyl, Ethoxycarbonylmethoxymethyl oder 3-Ethoxycarbonyl-l-acetonyl.

Selbstverständlich können bestimmte Schutzgruppen als physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Estergruppe und umgekehrt fungieren.

Bevorzugte Substituenten sind: '[ ■ .

R₁ = a) H

b)CH₃
R₂ = a) niederes Alkyl, gegebenenfalls durch Amino, Mono- oder

Diniederalkylamino, Acylamino oder Carboxy ein- oder zweifach substituiert.

b) -(CH₂)_p-R₅

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c) II, Ha oder Ub, vorzugsweise Ha
R₃= H

R₄ = Methyl

Rc = a) einzelne Heterocyclen (siehe Tabelle)

b) Methyltetrazolyl, Morpholinyl !

Rg, R^, R = a) H, Alkyl (vorzugsweise Methyl)

b) Ring

ρ = 0,1,2,3, vorzugsweise 0 oder 2

m = 2 oder 3, vorzugsweise 2

η = 1,2 oder 3, vorzugsweise 1

Beispiele bestimmter Gruppen von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R^ für Wasserstoff steht und R„ niederes Aminoalkyl, (Cl·^) R5, wobei R₅ für Methyltetrazolyl und ρ für 2 stehen, oder eine Gruppe der Formel Ha, wobei R_fi, R₇ und R„ für Methyl stehen, bedeutet und m = 1, R₃ = H und R₄ = CH₃ ist.

Eine insbesonders bevorzugte einzelne Verbindung ist (4R,5R,6R)-l-Aza-6-[KRMluorethyll-^methyl-y-oxo^-CCNjNjN'-trimethylcarbamidinoimethylJthio- bicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel It

methyl-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure

Zu einer eiskalten Lösung von 130 mg (5RS,6RS)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l(RS)-fluorethyl]-4-methylbicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester in 20 ml Dichlormethan gibt man 0,13 ml Ethyldiisopropylamin, gefolgt von 146 μ! Phosphorsäurediphenylesterchlorid. Nach 15 Minuten bei 0° gibt man erneut 0,13 ml Ethyldiisopropylamin zu, gefolgt von 90 mg 4-Nitrobenzyloxycarbonylcysteamin in 5 ml Dichlormethan. Es wird 1 Stunde bei 0° gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend zwischen Essigester und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wird nach Trocknung über Magnesiumsulfat zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Ether (10/1) chromatographiert. Man erhält den (5RS,6RS)-l-Aza-6-[l(RS)-fluorethyl]-4-methyl-3-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoethylthio]-7-oxobicyclo[ 3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester.

NMR (CDCl₃): 1.18-1.40 (m, 4.5); 1.50-1.66 (m, 1.5); 2.69-3.60 (m, 6); 4.06 (dd, 1, J = 9, 2.5 Hz); 4.48-4.80 (m, 0.5); 5,00-5.40 (m, 4.5); 7.53 (d, 2, 0 = 9 Hz); 7.56 (d, 2, J = 9 Hz); 8.25 (d, 2, J = 9 Hz); 8.28 (d, 2, J = 9 Hz).

Eine Suspension von 0,1 g (5RS, 6RS)-l-Aza-6-[l(RS)-fluorethyl]-4-methyl-3-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)aminoethylthio]-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester und 0,1 g 10 % Pd/C in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Phosphatpuffer (pH = 7) werden bei 20° und 1 bar Wasserstoffdruck eine Stunde hydriert. Nach Filtration vom Katalysator und Waschen des Filtrates mit Puffer werden Waschlösung und. Filtrat gemeinsam mit Essigester extrahiert und die Wasserphase anschließend gefriergetrocknet. Das Lyophüisat wird über eine HP-20 Chromatographie ; gereinigt. Fraktionen mit einer UV-Extinktion bei 300 nm werden vereinigt und lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.

UV (pH 7 Puffer): ^\ max. = 295 nm.

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Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden:

Bp:	R₁	R₂	R₃ j R₄	CH₃	Konf. I	phys.chem.Daten
2	H	N N ι — ι -CH₂CH₂-N^	H	CH₃	4R,5R,6R, 8R	amorph 'Λ _max= 297
3	H		H	CH₃	4S,5R,6R, 8R	amorph 9^ max=²⁹⁷
4	H	^N-CH₃ ²* ^N(CH₃J₂	H	4R,5R,6R 8R	amorph

Die 4-Nitrobenzylester der Verbindungen der Formel I können ebenfalls, analog wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten werden:

Bp'.	COO-	^Rl	^R2	^R3	^R4	Konf.
5 6	^2 _XW/ 2	H H	N=N © CH, . - ... ^NH-CH^ , _e ■°°2·^Ν(CH₁) ₇ ^Λ	H H	CH₃ CH₃ .	4r/5rV6R,8R

Bp:
2(D₂O)

4(D₂O)

NMR-Spektren
Spektrum:

1.11 (d, 3, J = 7 Hz); 1.43 (dd, 3, J = 25 u. 6,5 Hz); 2.57 (s, 3); 3.09 (dq, 1, J = 9 u. 7 Hz); 3.22 (dt, 1, J = 15 u. 5 Hz); 3.40 (ddd, 1,J= 15, 8,5 u. 4,5 Hz); 3.60 (ddd, 1,J= 26,5, 5 u. 2,5 Hz); 3.95 (dd, 1, J = 9 u. 2,5 Hz); 4.63 (ddd, 1, J = 14,5, 8,5 u. 4,5 Hz); 4.76 (dt, 1,J= 14,5 u. 5 Hz); 5,13 (d'dq,l, J = 47, 7 u. 5Hz).

1.24 (d, 3, J = 7 Hz); 1.44 (dd, 3, J = 25 u. 7 Hz); 3.10 (s, 3);

3.12 (s, 3); 3.34 (s, 3), 3.44 (dq, 1,J = 9.5 u. 7 Hz); 3.76 (ddd, 1,J= 28, 5 u. 3 Hz); 4.00 (d, 1,J= 14 Hz); 4.06 (d, 1,J =

" ² ° " 900-9377/WA

14 Hz); 4.38 (dd, 1,J = 9,5 u. 3 Hz); 5.16 (ddq, 1,J = 48, 7 u. 5Hz).

5(CDCl₃) 1.18 (d, 3, J = 7 Hz); 1.48 (dd, 3,J = 24,5, 6,3 Hz); 2.51 (s, 3);

3.20-3.55 (m, 4); 4.12 (dd, 1, J = 9, 2,5 Hz); 4.40 (ddd, 1,J = 15, 10, 6,3 Hz); 4.65 (dt, 1,J= 15, 6,3 Hz); 5.00 (d des quint., 1,J = 49, 6,3 Hz); 5.27 (d, 1,J = 13,7 Hz); 5.47 (d, 1, J = 13,7 Hz); 7.65 (d, 2, J = 9 Hz); 8.26 (d, 2, J = 9 Hz).

6(CDCl₃) 1.14 (d, 3,J = 6,3 Hz); 1.48 (dd, 3,J = 23,5, 7 Hz); 3.00-3.20

(m, 7); 3.32 (s, 3); 3.46 (ddd, 1,J = 21,3, 6,3, 2,5 Hz); 4.02 (d, 1,J= 12,5 Hz); 4.11 (d, 1,J= 12,5 Hz); 4.35 (dd, 1,J= 10, 2,5 Hz); 5.03 (d des quint., 1,J = 47,5, 6,3 Hz);, 5.26 (d, 1,J = 13,8 Hz); 5.50 (d, 1,J= 13,8 Hz); 7.64 (d, 2, J = 9 Hz); 8.23 (d, 2, J = 9 Hz); 8.90 (br, 1).

Die als Ausgangsprodukte benötigen Verbindungen können beispielsweise folgendermaßen erhalten werden:

A) (5RS,6RS)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l(RS)-fluorethyl]-4-methylbicyclo[3.2.0]-heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester (für Beisp. 1);

a) (3R5,4R5)-3-[l(RS)-Fluorethyl3-2-oxoazetidin-4-yl-essigsäurebenzylester

Zu einer auf -78° gekühlten Lösung von 1,5 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid in 4 ml trockenem Dichlormethan gibt man eine Lösung von 2,52 g (3SR,4RS)-3-[l(SR)-Hydroxyethyl]-2-oxaazetidin-4-yl-essigsäurebenzylester (hergestellt nach D.G.Melillo et: al., Tetrahedron Letters 21,2783 [1980]) in 4 ml trockenem Dichlormethan. Die Mischung wird 5 Minuten bei -78°, gerührt und mit einem Überschuß von kalter gesättigter Natriumbikarbonatlösung versetzt. Nach Zugabe von weiterem Dichlormethan werden die Phasen getrennt, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 2/1) liefert die Titelverbindung. Fp: 40-43°.

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IR (CHCl₃): 1765,1730 cm"¹

NMR (CDCl₃): 1.45 (dd, 3,J= 24, 6.5 Hz); 2.68 (dd, 1,J= 16, 9 Hz); 2.86 (dd, 1,J = 16, 5.5 Hz); 3.01 (ddd, 1,J = 18.5, 7, 2.5 Hz); 4.02 (ddd, 1, J = 9, 5.5, 2.5 Hz); 4.97 (dq, 1,J = 48, 6.5 Hz); 5.18 (s, 2); 6.25 (br, 1); 7.40 (s, 5).

b) 2-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäurebenzylester

Zu einer auf -78° gekühlten Lösung von 1,68 ml Diisopropylamin in 12,5 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 12,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach 20 Minuten bei -78° werden 1,32 g (3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl-essigsäurebenzylester
zugegeben, nach weiteren 20 Minuten 1,87 ml Methyljodid. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei -78° gerührt, dann auf 0° erwärmt. Die Mischung wird mit 0,1 N Salzsäure verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 50/1) liefert die Titelverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.14-1.34 (m, 4.5); 1.48-1.61 (m, 1.5); 2.53-3.32 (m, 2); 3.57-3.84 (m, 1); 4.48-4.62 (m, 0.5); 5.00-5.20 (m, 2.5); 6.33 (br, 1); 7.34 (br, s, 5).

c) 2-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäure

Eine Mischung von 500 mg 2-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäurebenzylester und 50 mg 10 % Pd/C in 50 ml Methanol werden bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar eine Stunde hydriert. Filtration und Einengen des Filtrates zur Trockne liefert die Titelverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.17-1.40 (m, 4.5); 1.53-1.67 (m, 1.5); 2.48-3.36 (m, 2); 3.64-4.00 (m, 1); 5.10-5.36 (m, 0.5); 4.00-4.90 (m, 1.5).

-22- 900-9377/WA

d) 4-[(3R5,4RS)-3-Cl(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl3-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester

200 mg 2-[(3RS,4RS)-3-[(l(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäure werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei -20° mit 280 mg Carbonyldiimidazol versetzt und 3 Stunden bei 20° gerührt. Parallel dazu werden 550 mg Malonsäure-4-nitrobenzylester und 200 mg Magnesiumethylat in 8 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird die eingangs erhaltene Lösung zur zweiten Lösung zugegeben und über Nacht gerührt. Nun wird in Ether gegossen und mit 1 N Salzsäure und Wasser extrahiert. Trocknen der organischen Phase, gefolgt von Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes, liefert die Titelverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.10-1.34 (m, 4.5); 1.52-1.63 (m, 1.5); 2.44-3.07 (m, 2); 3.48 (s, 0.5); 3.60 (s, 1.5); 3.67-3.95 (m, 1); 4.46-4.74 (m, 0.5); 5.04-5.34 (m, 2l5); 6.06 (br, 1); 7.52 (d, 2, J = 9 Hz); 8.24 (d, 2, J = 9 Hz).

e) 4-[(3RS,4R5)-3-[l(R5)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-diazo-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester

Zu einer eisgekühlten Lösung von 0.16 g 4-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester und 0,12 g 4-Carboxybenzolsulfonylazid in 8 ml Acetonitril gibt man 0,24 ml Triethylamin. Nach Entfernung des Kühlbades wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nun wird in 100 ml Essigester gegossen, mit 5 % NaHCO₃-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels liefert die Titelverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.08-1.40 (m, 4.5); 1.53-1.66 (m, 1.5); 2.82-3.20 (m, 1); 3.46-4.04 (m, 2); 4.92 (dm, 1,J= 48.5 Hz); 5.38 (s, 2); 5.90-6.20 (br, 1); 7.57 (d, 2, J = 9 Hz); 8.30 (d, 2, J = 9 Hz).

" ²³ " 900-9377/WA

f) (5RS,6RS)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l(RS)-fluorethyl]-4-methylbicyclo[3.2.0] heptan^-carbonsäure^-Nitrobenzylester

Eine Suspension von 0.15 g 4-[(3RS,4RS)-3-[l(RS)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-diazo-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester und 3 mg Rhodiumacetat in 70 ml Benzol werden unter Argon 20 Minuten bei 80° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält so die Titelverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.17-1.42 (m, 4.5); 1.50-1.62 (m, 1.5); 2.20-2.98 (m, 1); 3.20-3.60 (m, 1); 3.78 (dd, 0.75, J = 8.5, 2 Hz); 4.28 (dd, 0.25, J = 7.5, 2 Hz); 4.66-4.94 (m, 1.5); 5.20-5.50 (m, 2.5); 7.57 (d, 2, J = 9 Hz); 8.30 (d, 2,J = 9 Hz). · .

B) 4(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl3-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester und 4(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester:

a) o-trans-lCS^-Hydroxyethylpenicillansäure.Benzhydrylester

Zu einer Lösung von 14 g Diazopenicillansäure.Benzhydrylester in 50 ml Dichlormethan gibt man 20 mg Zinkchlorid, kühlt auf -10°, tropft langsam 18 ml frischdestillierten Acetaldehyd zu und rührt dann noch eine Stunde nach. Das Reaktionsgemisch wird anschließend einmal mit pH 7 Pufferlösung, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSCL getrocknet, filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf -78° gekühlt, mit 36 ml Superhydriversetzt und dann noch 30 Minuten r.achgerührt. Das Gemisch wird dann mit Essigester verdünnt, einmal mit pH 7 Puffer, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und nach Abzug des Lösungsmittels an Kieselgel mit Dichlormethan/Ether _: (10/1) chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als kristallines Produkt. Fp. = 63-66°.

- 24 - 900-9377/WA

NMR (CDCl₃): 1.22 (s, 3); 1.34 (d, 3,J= 6.8 Hz); 1.60 (s, 3); 2.00 (br, 1); 3.40 (dd, 1,J = 6.3, 2 Hz); 4.06-4.38 (m, 1); 4.57 (s, 1); 5.28 (d, 1 J = 2 Hz); 6.95 (s, 1); 7.18-7.48 (m, 10).

b) 6-trans-l(R)-Fluorethylpenicillansäure.Benzhydrylester

Zu einer Suspension von 4.33 g Kaliumfiuorid in 200 ml trockenem Dichlormethan gibt man bei -78° unter Argon 10 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid. Zu dieser Suspension fügt man nun bei -78° eine gekühlte Lösung (-78°) von 13.5 g o-trans-KSi-Hydroxyethylpenicillansäure.Benzhydrylester. Nach einer Stunde bei -78° wird das Kühlbad entfernt und noch eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch zweimal mit Wasser extrahiert, über MgSCk getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Petrolether = 10/3). Man erhält die ölige Titelverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.25 (s, 3); 1.47 (dd, 3,J = 23.5, 6.3 Hz); 1.62 (s, 3)'; 3.47 (ddd, 1,J = 20.7, 7.2, 1.8 Hz); 4.59 (s, 1); 5.00 (ddq, 1,J = 49.6, 7.2, 6.3 Hz); 5.36 (d, 1,J = 1.8 Hz); 6.97 (s, 1); 7.22-7.25 (m, 10).

c) 2-[4-Acetoxy-(3R)-3-[l(R)-fluorethyn-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methyl-2-butensäure.Benzhydrylester

Zu einer Lösung von 0.98 g o-trans-KRi-Fluorethylpenicillansäure.Benzhydrylester in 30 ml Essigsäure gibt man 2.28 g Quecksilberacetat und rührt eine Stunde bei 100°. Nach dem Erkalten wird filtriert, das Filtrat zur Trockne gebracht und noch dreimal mit Toluol abgezogen. Dann wird der Rückstand in Essigester aufgenommen und erneut von Unlöslichem filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, über ■ MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Ether = 30/1). Man erhält die Titelverbindung. Fp.: 102-105°.
IR (CHCl₃): 1770, 1720 cm"¹.

- 25 - 900-9377/WA

d)4-Acetoxy-(3R)-3-[l(R)-fluorethyl]-2-oxoazetidin

In eine Lösung von 6.2 g 2-[4-Acetoxy-(3R)-3-[l(R)-fluorethyl]-2-oxoazetidin-l-yl]-3-methyl-2-butensäure.Benzhydrylester wird bei -78° bis zur bleibenden Blaufärbung Ozon eingeleitet. Mit Stickstoff treibt man dann das überschüssige Ozon aus und gibt dann 1.75 g Dimethylsulfid zu. Man Iä8t das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Das Lösungsmittel wird einrotiert, der Rückstand in IQO ml Methanol aufgenommen und nach Zusatz von 2 Tropfen Triethylamin 2 Stunden gerührt. Nach erneutem Einengen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Essigester = 10/3). Man erhält die ölige Titelverbindung.
IR (CHCl₃): 3420, 1785, 1745 cm"¹.

e) 2(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]monothiopropansäure.S-Phenylester und 2(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl1-2-oxoazetidin-4-yl]monothiopropansäure.S-Phenylester

Zu einer Lösung von 1.8 ml Diisopropylamin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei -78° 7.79 ml Butyllithiumlösung (1.6 M) in Hexan. Nach 30 Minuten gibt man 1.95 g Monothiopropansäure.S-Phenylester in 10 ml Tetrahydrofuran zu. Die leicht gelbe Lösung wird 30 Minuten bei -78° gerührt, dann werden 2.25 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Pentan digeriert, unter Argon filtriert und erneut eingedampft. Zur verbleibenden gelben Flüssigkeit gibt man 5 ml trockenes Acetonitril und 700 mg 4-Acetoxy-(3R)-3-[l(R)-fluorethyl]-2-oxoazetidin, gelöst in 1 ml trockenem Acetonitril. Die Lösung wird auf -30° gekühlt und 0.16 ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester werden zugespritzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ■ kommen und rührt es noch 20 Stunden bei dieser Temperatur. Es wird dann auf pH 7 Puffer gegossen und mit Essigester extrahiert, über Na2SO^ getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Cyclohexan = 1/1) liefert die Titelverbindungen als 1:1 Gemisch, welches chromatographisch getrennt werden kann.

- 26 - 900-9377/WA

NMR für 2(R)-Isomeres (CDCl₃): 1.34 (d, 3,J = 6,5 Hz); 1.50 (dd, 3, J = 24 u. 6,5 Hz); 3,10 (quint., 1,J = 6,5 Hz); 3.27 (ddd, 1,J = 21, 6,5 u. 2 Hz); 3.92 (dd, 1,J = 6,5 u. 2 Hz); 4.97 (d des quint., 1,J = 48,5 u. 6,5 Hz); 6.28 (br, 1); 7.44 (s, 5).

NMR für 2(S)-Isomeres (CDCl₃): 1.39 (d, 3, J = 7 Hz); 1.50 (dd, 3,J = 24,5 u. 6,3 Hz); 2.90 (dq, 1, J = 9 u. 7 Hz); 3.01 (dddd, 1,J = 17, 8,5, 2 u. 0,5 Hz); 3.80 (dd, 1, J = 9 u. 2 Hz); 4.93 (ddq, 1,J = 48,5, 8,5 u. 6,3 Hz); 6.26 (br, 1); 7.46 (s, 5).

f) 2(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansä'ure und

Eine Mischung von 290 mg 2(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]monothiopropansäure.S-Phenylester und 2(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]monothiopropansäure.S-Phenylester und 430 mg QuecksilberdDtrifluoracetat in 5 ml Dichlormethan wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 10 ml Eiswasser aufgenommen. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 8,5 (1 N NaOH) wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sich der pH-Wert nicht mehr ändert. Anschließend wird einmal mit Essigester extrahiert, die' wäßrige Phase auf pH 2 gebracht und erneut mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen dieser Phase verbleibt das Gemisch der Titelverbindungen, welches direkt weiterverwendet wird.

q) 4(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester und 4(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester; .. .

Man verfährt wie unter A/d) beschrieben. Das erhaltene Gemisch der beiden isomeren Titelverbindungen wird durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ether = 10/6 als Elutionsmittel) und fraktionierte Kristallisation getrennt.

900-9377/WA

NMR für 4(S)-Isomeres(CDCl₃) (Keto/Enolform = 2/1):

1.23 (d, J = 7.5, keto) 1.26 (d, J = 7.5 Hz, en 1.30 (dd, J = 25 u. 6,5 Hz, enol) )

}■-

1.33 (dd, J = 25 u. 6,5 Hz, keto) J 2.50 (quint., J = 7,5 Hz, enol) \ ₂ ui

2.95-3.24 (m, keto/enoi) J

3.64 (d, J = 17,5 Hz, _teto) ? ^ _H

3.68 (d, J = 17,5 Hz J

3.83 (dd, J = 7,5 u. 2 Hz, enol) } _ _u

V 3.97 (dd, J = 6 u. 2 Hz, keto) J 4.94 (dm, 1,J = 47,5 Hz) 5.18 (s, 0,3 H, enol)

5.29 (s, 2)

6.41 (br, 1)

7.54 (d, 2, J = 8 Hz)

8.25 (d, 2, J = 8 Hz)
11.95 (s, 0,3 H, enol)

NMR für 4(R)-Isomeres(CDCl₃)(Keto/Enolform = 2/1):

1.26 (d, 3,J = 7,5 Hz) 1.50 (dd, 3, J = 25 u. 7 Hz) 2.41 (dq, J = 10 u. 7,5 Hz, enol) 2.76 (dq, J = 10 u. 7,5 Hz, keto) 2.93 (ddd, J = 15, 8 u. 2 Hz, keto) 3.00 (ddd, J = 16,3, 8 u. 1.8 Hz, enol)

3.69 (s, keto) 1,4 H

3.72 (dd, J = 10 u. 1,8 Hz, enol) 3.75 (dd, J = 10 u. 2 Hz, keto) 4.90 (dm, 1, J = 47,5 Hz) 5.18 (s, 0,3 H, enol)

5.29 (s, 2)

6.00 (s, 0,3 H, enol)

6.08 (br, enol)

6.16 (br, keto)

1 J

■»^r 28 - 900-9377/WA

7.55 (d, 2, J = 9 Hz)
8.25 (d, 2 J = 9 Hz)

C) (4R,5R_>6R)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l(R)-fluorethyl]-4-methylbicyclo[3.2.Q]·. heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester;

a) 4(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-diazo-3-oxcpentansäure.4-Nitrobenzylester;

Man verfährt analog wie in Verfahren A/e) beschrieben und erhält unter Verwendung von 4(R)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester als Ausgangsmaterial die Titeiverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.20 (d, 3, J = 7 Hz); 1.46 (dd, 3, J = 24 u. 6,5 Hz)₅ 3.17 (ddd, 1,J= 20, 6,8 u. 2 Hz); 3.86-4.00 (m, 2); 4.93 (d des quint, 1, J = 48 u. 6,5 Hz); 5.35 (d, 1, J = 15 Hz); 5.39 (d, 1, J = 15 Hz); 6.00 (br, 1); 7.56 (d, 2, J = 8 Hz); 8.29 (d, 2, J = 8 Hz).

b) (4R,5R,6R)-l-Aza-3_>7-dioxo-6-[l(R)-fluorethyl]-4-methylbicyclo[3.2.0]-heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester;

Man verfährt analog wie in Verfahren A/f) beschrieben und erhält unter Verwendung des unter C/a) erhaltenen Produktes als Ausgangsmaterial die Titelverbindung.

D) (4S_>5R_>6R)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[l(R)-fluorethyl3-4-methylbicyclo[3.2.0]-heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester:

- 29 - 900-9377/WA

a) 4(S)-[(3R,4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-di3Zo-3-oxo-

pentansäure.4-N*i trobenzylester;

Man verfährt analog wie in Verfahren A/e) beschrieben und erhält unter Verwendung von 4(S)-[(3R;4R)-3-[l(R)-Fluorethyl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester als Ausgangsmaterial die Titelverbindung.

£;^= 7.2 Hz)₅ 1.49 (dd, 3, J = ) (

NMR (CDCl₃): 1,22

b) (4S,5R,6R)-l-Aza-3_>7-dioxo-6-ri(R)-fluorethyl]-4-methylbicyclo[3.2.0l· heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzylester:

Man verfährt analog wie in Verfahren A/f) beschrieben und erhält unter Verwendung des unter D/a) erhaltenen Produktes die Titelverbindung.

NMR (CDCl₃): 1.30 (d, 3, J = 7 Hz); 1.54 (dd, 3, J = 25 u. 6,3 Hz); 2.40 (dq, 1, J = 8 u. 7 Hz); 3.39 (ddd, 1,J= 18, 7,5 u. 1,8 Hz); 3.76 (dd, 1, J = 8 u. 1,8 Hz); 4.84 (s, 1); 5.10 (ddq, 1,J= 49, 7,5 u. 6,3 Hz); 5.27 (d, 1,J = 12,5 Hz); 5.36 (d, 1,J = 12,5 Hz); 7.55 (d, 2, J = 9 Hz); 8.25 (d, 2, J = 9 Hz).

Claims

SANDOZ-PATENT-GMBH Lörrach 900-9377/WA Patentansprüche:

1. Verbindungen der Formel

CH,-C ^ >·— ^S~^R9

³ ' I ι Il ²

R₁ i N IL-COOH

worin R, für Wasserstoff oder Methyl, R₂ für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe, wobei diese Substituenten durch die Amino-, eine Mono- oder Diniederalkylamino-, eine niedere Acylamino-, die Carboxy-, eine niedere Alkoxycarbonyl- oder die Carbamoylgruppe ein- oder mehrfach substituiert sein können, oder für eine Gruppe der Formel

worin ρ für eine ganze Zahl von O bis 3 und R₅ für Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der O, S und/oder N ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten kann, und der unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Hydroxy, niederes Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Guanidino, Nitro, Cyano, niederes Acylamino, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl ein- oder mehrfach substituiert ist, stehen, oder für eine Gruppe der Formeln

R₆ R₇ -(CH₂) _n-A - C - N - R₈ II

R₆-N-R_{7 s} " -(CH,)- C = N — R_ft Ilä

Δ TL ■ ö

- 2 - 900-9377/WA

/6

/s ₂J_1n-N = C_n «7

IT ° \

^R7 :

wobei m für 2 oder 3, η für 1, 2 oder 3 stehen und R-, R₇ und R_g gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und wobei R. mit Rg und/oder R₇ mit einer der CH₂-GrUppen, sowie in der Formel II auch R₇ mit Rg und in den Formeln Ha und Hb auch R, mit R₇ zu einem Ring verknüpft sein können, mit der Maßgabe, daß diese Ringe gegebenenfalls durch eine Alkyl-, die Hydroxy-, die Carboxy- oder eine Diniederalkylaminogruppe ein- oder mehrfach substituiert sein können, R, für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R^ für eine niedere Alkylgruppe stehen, sowie geschützte Formen und/oder physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester in freier Form,' in Form von Salzen oder von Zwitterionen.

2. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1, worin R, für Wasserstoff oder Methyl und R„ für eine gegebenenfalls durch Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Acylamino oder Carboxy ein- oder zweifach substituiertes niederes Alkyl, für -(C^J-Rc oder eine Gruppe der Formel Ha stehen.

3. Eine Verbindung entsprechend Anspruch 1, worin R, für Wasserstoff, R₂ für eine durch Amino substituierte niedere Alkylgruppe, für eine -(CH₂) Rc-Gruppe, wobei R₅ Methyltetrazolyl und ρ = 2 bedeuten, oder für eine Gruppe der Formel Ha, wobei R_fi, R₇ und Rg Methyl und m = 1 bedeuten, R, für Wasserstoff und R^ für Methyl stehen.

4. (5RS,6RS)-3-(2-Aminoethylamino)-l-aza-6-[l(RS)-fluorethyl]-4-methyl-7-oxobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.

900-9377/WA

5. (4R,5R,6R)-l-Aza-6-Cl(R)-fluoΓethyll·4-methyl-7-oxo-3-[(N,N,N'-tΓimethylcarbamidino)methyl]thiobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.

6. (4R,5R,6R)-l-Aza-6-[l(R)-fluorethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(5-methyltetrazol-l-yl)ethyl]thiobicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure oder (4S,5R,6R)-1-Aza-6^1(R)-fluorethyl]-4-methyl-7-oxo-3-[(5-methyltetrazol-l-yl)ethyl]thiobicyclo[3.2.0jiept-2-en-2-carbonsäure.

7. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 6 in Form der freien Säure.

8. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 6 in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters.

9. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 6 in geschützter Form.

10. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 6 in Salzform.

11. Eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 6 in Form eines Zwitterions.

12. Eine chemotherapeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht wird, oder ein chemotherapeutisch verträgliches Salz oder eine Zwitterionenform gemeinsam mit einem chemotherapeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff beinhaltet.

eei
wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie ind§o^AnspfQchen 1 bis 8 beansprucht wird, oder eines cheojotherapeutisch verträglichen Salzes oder einer ZwittejuojieRfofffiTgemeinsam mit einem chemotherapeutisch ver-

se·

nachir£g!ioh geändert

- ⁴ - 900-9377/WA

Μ· Eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht wird, oder ein chemotherapeutisch verträgliches Salz oder eine Zwitterionenform zur Verwendung als Pharmazeutikum.

ft

y$. Eine Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht wird, oder ein chemotherapeutisch verträgliches Salz oder eine Zwitterionenform zur Verwendung als antibakteriell aktives Antibiotikum.

)JS. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine S-R„-Gruppe in eine Verbindung der Formel

einführt, worin R, bis R^ obige Bedeutung besitzen, Rg für eine Schutzgruppe oder eine physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Estergruppe und R,« für eine Abgangsgruppe stehen, oder

b) die OH-Gruppe in Verbindungen der Formel _x

OH ·^R3 ^R4

R₁ I N _!l COOR₉

oder in einem Prescursor davon gegen Fluor austauscht, worin R, bis R^ und Rg obige Bedeutung besitzen, und nötigenfalls eine so erhaltene· Verbindung entschützt und gewünschtenfails eine so erhaltene Verbindung in einen oder in einen anderen physiologisch hydroiysierbaren und verträglichen Ester und/oder in eine geschützte Form überführt und die so erhaltenen Verbindungen in freier Säureform, als Salz oder als Zwitterion isoliert.

nachtrSgM.oh geändert

- 5 - 900-9377/WA

yf. Eine Verbindung der Formel III entsprechend Anspruch 16.

Eine Verbindung der Formel

^ /4

CH₃-C ^"7i~~ ^0H

R₁-I N Ll—COORg

worin R^, R,, R^ und Rg die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen.

SR/hz