JPS60105676A - フルオロアルキル化カルバペネム誘導体およびその製法 - Google Patents
フルオロアルキル化カルバペネム誘導体およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
この発明は、（ｉ−（１’〜フルオロエチル）−お上び
６−（１’−フルオロ用°−メチルエチル）カルバペネ
ム、その製造法およびその化学療法剤としての使用に関
するものである。
６−（１’−フルオロ用°−メチルエチル）カルバペネ
ム、その製造法およびその化学療法剤としての使用に関
するものである。
［従来の技術］
ヨーロッパ特許第１０３１７号は、抗菌活性を有する広
範囲のカルバペネム誘導体を開示しているが、この発明
のフルオロアルキル化合物およびそのすぐれた抗菌作用
については何も述べていない。
範囲のカルバペネム誘導体を開示しているが、この発明
のフルオロアルキル化合物およびそのすぐれた抗菌作用
については何も述べていない。
「発明の開示」
さらに詳細に述べると、この発明は、式（１）〔式中、
Ｒ１は水素またはメヂル、Ｒ２は水素、またはそれぞれ
非置換、またはアミノ、モノもしくはジ（低級）アルキ
ルアミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポ
リ置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、またはシクロアルキル、あるいは式（ｌｌｃ）
（ＣＨ２）ｐ Ｒｓ ｌ１ｃ （式中、Ｒ６は非置換、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルギルアミノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、フェニルヂオ、スルファモイル、グアニジノ、二１
・口、シアノ、低級アシルアミノ、カルボキノ、アルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポ
リ置換された、０、Ｓおよび／またはＮから選ばれた複
素原子を１個または２個以」−含む５員または６員飽和
もしくは不飽和複素環、またはフェニル、ｐは０．１．
２または３を示ず）、または下式 （式中、Ｒ，、Ｉｔ、おｊ；びＩｔｓは、同一または異
なって、それぞれ水素または低級アルキルを示４′か、
またはＲ８およびＲ８および／またはＲ７およびＣ１１
゜基の１つが結合して、式（１１）におけるＲ７および
Ｒ８、並びに式（ｌｌａ）および（ｌｌｂ）におけるＲ
１１およびＲ７として、非置換、またはアルギル、ヒド
ロキシ、カルボキシ、またはジ（低級）アルキルアミノ
でモノもしくはポリ置換された環を形成していてもよく
、ｍは２またはＬｌｌは１，２または３を示す） で示される基を示す。Ｒ３は水素、または低級アルキル
、およびＲ４は低級アルキルを示す〕で示される化合物
、またはその保護体、および／またはその生理的に加水
分解され得る許容されるエステル体、遊離酸、塩または
両性イオンに関するものである。
Ｒ１は水素またはメヂル、Ｒ２は水素、またはそれぞれ
非置換、またはアミノ、モノもしくはジ（低級）アルキ
ルアミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポ
リ置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、またはシクロアルキル、あるいは式（ｌｌｃ）
（ＣＨ２）ｐ Ｒｓ ｌ１ｃ （式中、Ｒ６は非置換、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルギルアミノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、アルキルチ
オ、フェニルヂオ、スルファモイル、グアニジノ、二１
・口、シアノ、低級アシルアミノ、カルボキノ、アルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポ
リ置換された、０、Ｓおよび／またはＮから選ばれた複
素原子を１個または２個以」−含む５員または６員飽和
もしくは不飽和複素環、またはフェニル、ｐは０．１．
２または３を示ず）、または下式 （式中、Ｒ，、Ｉｔ、おｊ；びＩｔｓは、同一または異
なって、それぞれ水素または低級アルキルを示４′か、
またはＲ８およびＲ８および／またはＲ７およびＣ１１
゜基の１つが結合して、式（１１）におけるＲ７および
Ｒ８、並びに式（ｌｌａ）および（ｌｌｂ）におけるＲ
１１およびＲ７として、非置換、またはアルギル、ヒド
ロキシ、カルボキシ、またはジ（低級）アルキルアミノ
でモノもしくはポリ置換された環を形成していてもよく
、ｍは２またはＬｌｌは１，２または３を示す） で示される基を示す。Ｒ３は水素、または低級アルキル
、およびＲ４は低級アルキルを示す〕で示される化合物
、またはその保護体、および／またはその生理的に加水
分解され得る許容されるエステル体、遊離酸、塩または
両性イオンに関するものである。
この発明の化合物は、
Ａ）式（１１１）
（式中、Ｒ３〜Ｒ，は前記の意味、Ｒ３゜は脱離幇、Ｒ
ｇは保護基、およびその生理的に加水分解され得る許容
されるエステル基を示す） で示される化合物に基−８−Ｒ７（式中、Ｒ３は１１ｑ
記の意味）を導入するか、または Ｂ）式（ＩＶ） （式中、Ｒ２〜Ｉｔ、および！ｂは前記の意味）で示さ
れる化合物またはその前駆体のＯＨ基をふっ素と交換し
、必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要
に応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加
水分解され得る許容され得るエステル体および／または
その保護体に変換し、得られた化合物を遊離酸、その塩
または両性イオンとして回収することによって製造する
ことができる。
ｇは保護基、およびその生理的に加水分解され得る許容
されるエステル基を示す） で示される化合物に基−８−Ｒ７（式中、Ｒ３は１１ｑ
記の意味）を導入するか、または Ｂ）式（ＩＶ） （式中、Ｒ２〜Ｉｔ、および！ｂは前記の意味）で示さ
れる化合物またはその前駆体のＯＨ基をふっ素と交換し
、必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要
に応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加
水分解され得る許容され得るエステル体および／または
その保護体に変換し、得られた化合物を遊離酸、その塩
または両性イオンとして回収することによって製造する
ことができる。
方法Ａ）は、常法にしたがって、例えば芳香族炭化水素
、例えばベンゼン、またはアセトニトリルのような不活
性溶媒中、好ましくは例えば約Ｏ℃の低温で実施するこ
とができる。
、例えばベンゼン、またはアセトニトリルのような不活
性溶媒中、好ましくは例えば約Ｏ℃の低温で実施するこ
とができる。
方法Ｂ）は、常法にしたがって、例えばジエチルアミノ
サルファトリフルオライドのようなジアルキルアミノサ
ルファトリフルオライドを用いて実施することができる
。
サルファトリフルオライドのようなジアルキルアミノサ
ルファトリフルオライドを用いて実施することができる
。
保護基の脱離は、常法にしたがって、得られた生成物の
単離精製法と同様に行なわれる。
単離精製法と同様に行なわれる。
エステル、保護体および塩の製造および交換は、常法に
よって行なわれる。
よって行なわれる。
種々の形のカルバペネムの製造法は、例えばヨーロッパ
特許出願公開箱１６２８．１０３１６．１０３１７．１
７９９２．３７０８０，３７０８１゜３８８６９．５０
３３４．３３２０９．４４１４２．６０６１２．６１２
３１１４４１７０，５９４７８．５８３１’ ７号に記
載されており、適当な場合にはこの発明の化合物の製造
に同じように適用することができる。
特許出願公開箱１６２８．１０３１６．１０３１７．１
７９９２．３７０８０，３７０８１゜３８８６９．５０
３３４．３３２０９．４４１４２．６０６１２．６１２
３１１４４１７０，５９４７８．５８３１’ ７号に記
載されており、適当な場合にはこの発明の化合物の製造
に同じように適用することができる。
式（ＩＩＩ）の出発原料は新規であり、式（Ｖ）（式中
、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ４、ＲｏおよびＲＩｏは前記の意味） に基Ｒ２゜（Ｒｔ。は前記の意味）を導入することによ
り製造することができる。
、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ４、ＲｏおよびＲＩｏは前記の意味） に基Ｒ２゜（Ｒｔ。は前記の意味）を導入することによ
り製造することができる。
脱離基１工、。の例は、ヒドロキシ基と燐酸エステルク
ロライド、例えば燐酸ジフェニルエステルクロライド、
またはスルホン酸、例えばＩ）−）ルエンスルポン酸の
反応により形成されたものである。
ロライド、例えば燐酸ジフェニルエステルクロライド、
またはスルホン酸、例えばＩ）−）ルエンスルポン酸の
反応により形成されたものである。
式（１ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）
ができる。
この方法は常法であり、基Ｒ＋ｏの導入後基−８−Ｒ，
を導入するものである。
を導入するものである。
式（Ｖ）の化合物もまた新規であり、例えば下記反応式
によるか、または上記反応式と同様の方法により製造す
ることができる。
によるか、または上記反応式と同様の方法により製造す
ることができる。
反応式Ｉ
反応式２゜
反応式１ｉ）と同様に続ける。
上記反応式中に示される反応は、そのタイプの反応で慣
用される方法を用いて実施することができる。例えば閉
環反応は、芳香族炭化水素、例えばベンゼンのような不
活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行なうことができ
る。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウム（Ｕ）ま
たは銅アセチルアセトネートが含まれる。
用される方法を用いて実施することができる。例えば閉
環反応は、芳香族炭化水素、例えばベンゼンのような不
活性溶媒中で遷移金属触媒の存在下に行なうことができ
る。遷移金属触媒の例としては、酢酸ロジウム（Ｕ）ま
たは銅アセチルアセトネートが含まれる。
式（Ｖ）Ｊ６よび（Ｖａ）の化合物は、下記互変形で存
在することができる。
在することができる。
その他の中間体は公知であるか、または公知方法および
／または後記実施例の方法と同様にして製造することか
できる。
／または後記実施例の方法と同様にして製造することか
できる。
この発明のカルバペネムは、β−ラクタム環内に２個の
ギラル中心（５，６位）を含む。
ギラル中心（５，６位）を含む。
これらは、６ Ｒ、５Ｒ−１Ｏ８，５Ｒ，６Ｒ，５Ｓ−
１６Ｓ、５Ｓ−異性体またはその混合物のような種々の
配置で存在し得る。Ｒ３およびＲ４が異なる場合、さら
に不斉炭素原子が４位に存在し、これは好ましくはＲ配
置を持つ。使用した出発原料が特定の配置をもつ場合に
は、得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物の出発
原料からは混合物の最終産物を生ずる。このように、こ
れらの化合物の配置は上記Ａ）またはＢ）のような反応
中に変わることはない。異性体混合物は、分別結晶化の
ような慣用方法により分割することができる。
１６Ｓ、５Ｓ−異性体またはその混合物のような種々の
配置で存在し得る。Ｒ３およびＲ４が異なる場合、さら
に不斉炭素原子が４位に存在し、これは好ましくはＲ配
置を持つ。使用した出発原料が特定の配置をもつ場合に
は、得られた最終産物は同じ配置をもち、混合物の出発
原料からは混合物の最終産物を生ずる。このように、こ
れらの化合物の配置は上記Ａ）またはＢ）のような反応
中に変わることはない。異性体混合物は、分別結晶化の
ような慣用方法により分割することができる。
生物活性は、５位がＲ−配置である化合物に属すること
が知られている。
が知られている。
別のキラル中心が、ＲＩが水素の場合に存在し、これも
また上記Ａ）のような反応によって影響されない。しか
し、Ｂ）のような反応においてふっ素が導入される場合
には逆転が起る。ずなわら、８−Ｒ−ヒドロキシ出発原
料のふっ素化によって８−９−フルオロ最終産物がえら
れ、逆も同様である。
また上記Ａ）のような反応によって影響されない。しか
し、Ｂ）のような反応においてふっ素が導入される場合
には逆転が起る。ずなわら、８−Ｒ−ヒドロキシ出発原
料のふっ素化によって８−９−フルオロ最終産物がえら
れ、逆も同様である。
［効果］
式（１）の化合物の遊離体または生理的に加水分解され
得る３Ｑ容され得るエステル体は、種々の細菌、例えば
ツユ−トモナス・エルギノーザ、エンテロバクチル・り
ＣＪアカエ、エンテロバクチル・アグロメランス、スタ
フィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカ
ス・アロンソン、ストレプトコッカス・ニューモニアエ
、エアロコツカス・ピリグンス、スタフィロコッカス・
アウレウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレ
プトコッカス・フェカリス、エシェリヒア・コリ、プロ
テウス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、プロテ
ウス・モルガニ、タレブシーラ・ニューモニア」−、セ
ラデア・マルヶセンス、ザルモネラ・ライフイムリウム
に対して、例えば０００１ないし５０μ？／好の濃度に
お１ノる試験管内系列希釈試験、および例えば約ＯＩな
いしＩ ００ ｖｔ９／動物体重ｋｇの用量におけるマ
ウスの生体内試験において阻止効果を示し、化学療法活
性、特に抗菌活性を何ケる。
得る３Ｑ容され得るエステル体は、種々の細菌、例えば
ツユ−トモナス・エルギノーザ、エンテロバクチル・り
ＣＪアカエ、エンテロバクチル・アグロメランス、スタ
フィロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカ
ス・アロンソン、ストレプトコッカス・ニューモニアエ
、エアロコツカス・ピリグンス、スタフィロコッカス・
アウレウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレ
プトコッカス・フェカリス、エシェリヒア・コリ、プロ
テウス・ブルガリス、プロテウス・ミラビリス、プロテ
ウス・モルガニ、タレブシーラ・ニューモニア」−、セ
ラデア・マルヶセンス、ザルモネラ・ライフイムリウム
に対して、例えば０００１ないし５０μ？／好の濃度に
お１ノる試験管内系列希釈試験、および例えば約ＯＩな
いしＩ ００ ｖｔ９／動物体重ｋｇの用量におけるマ
ウスの生体内試験において阻止効果を示し、化学療法活
性、特に抗菌活性を何ケる。
また、上記化合物は０．１ないしＩＯμｇ／ｘＱの濃度
てβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。
てβ−ラクタマーゼに対して阻害作用を示す。
ダラム陽性菌およびグラム陰性菌のβ−ラクタマーゼ製
剤の抗菌活性は、色素産生性基質ニトロセフインを用い
て試験することができる（文献、オカラガン等、色素産
生性セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの
断検出法、アンティミクロバイアル・エイジエンツ・ア
ンド・ケモセラピー第１巻第４号第２８３−２８８頁、
１９７２年）。
剤の抗菌活性は、色素産生性基質ニトロセフインを用い
て試験することができる（文献、オカラガン等、色素産
生性セファロスポリン基質を用いるβ−ラクタマーゼの
断検出法、アンティミクロバイアル・エイジエンツ・ア
ンド・ケモセラピー第１巻第４号第２８３−２８８頁、
１９７２年）。
β−ラクタマーゼの阻害は、同じ基質を用いて０．１Ｍ
燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な濃度の阻害剤
と共に２５℃で予備インキュベートするか、または阻害
剤と基質にトロセフイン）を同時に加え、阻害剤による
基質加水分解の阻害を非阻害加水分解と比較して測定す
る。活性は、阻害率％またはＩＣ５ｏ（酵素を５０％阻
害する阻害剤濃度）で表わされる。
燐酸緩衝液中で試験される。酵素を適当な濃度の阻害剤
と共に２５℃で予備インキュベートするか、または阻害
剤と基質にトロセフイン）を同時に加え、阻害剤による
基質加水分解の阻害を非阻害加水分解と比較して測定す
る。活性は、阻害率％またはＩＣ５ｏ（酵素を５０％阻
害する阻害剤濃度）で表わされる。
またこの阻害効果は、β−ラクタマーゼ生産菌に対して
他のβ−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗
効果によっても知ることができる。
他のβ−ラクタム抗生物質と併用したときの顕著な相乗
効果によっても知ることができる。
この発明の化合物は、β−ラクタマーゼに対して安定で
ある。
ある。
したかって、この発明の化合物は、化学療法剤、特に抗
菌活性をイ〕する抗生物質として有用である。
菌活性をイ〕する抗生物質として有用である。
この用途において、抗菌活性的抗菌剤として適当な１目
合計用量は約１ないし６ｇであり、必要であれば約２５
０ないし３０００１１ｙの用［ｉてＩｌ」２ないし４回
設１ｊ４゛るか、または持効性製剤として投与する。
合計用量は約１ないし６ｇであり、必要であれば約２５
０ないし３０００１１ｙの用［ｉてＩｌ」２ないし４回
設１ｊ４゛るか、または持効性製剤として投与する。
式（１）の化合物は、この適応症に用いる公知の標準品
、例えばセフォタギンムと同様に投与することがてきる
。個々の化合物における適当な１１」用量はその口利力
価のような多数の要因によって変る。例えば、この発明
の好適な化合物である（４１（，５Ｒ９６１ｊ）−１ア
ザ−６−（１（Ｒ）フルオロエヂル〕 ４−メチル７−
オキソ−３（Ｎ、Ｎ、Ｎ’−１−リメヂル力ルハミドメ
ヂル〕ヂオビンクロ〔３゜２０〕へブタ−２−エン−２
−カルボン酸は、マウスのストレプトコッカス敗血症モ
デルにおいて、約１１１ｙ／ｋｇの治療用量を示したの
に対して、セフオタキノムは５ Ｍｙ ／ ｋｇであっ
た。しノこがって、これらの化合物は、従来用いられて
いるセフォタキシ１１と同一またはそれより低い用量で
投り几得ることがわかった。
、例えばセフォタギンムと同様に投与することがてきる
。個々の化合物における適当な１１」用量はその口利力
価のような多数の要因によって変る。例えば、この発明
の好適な化合物である（４１（，５Ｒ９６１ｊ）−１ア
ザ−６−（１（Ｒ）フルオロエヂル〕 ４−メチル７−
オキソ−３（Ｎ、Ｎ、Ｎ’−１−リメヂル力ルハミドメ
ヂル〕ヂオビンクロ〔３゜２０〕へブタ−２−エン−２
−カルボン酸は、マウスのストレプトコッカス敗血症モ
デルにおいて、約１１１ｙ／ｋｇの治療用量を示したの
に対して、セフオタキノムは５ Ｍｙ ／ ｋｇであっ
た。しノこがって、これらの化合物は、従来用いられて
いるセフォタキシ１１と同一またはそれより低い用量で
投り几得ることがわかった。
遊離の塩形成基を含む化合物は、その形のよよ、または
化学療法」二許容される塩の形で使用することができ、
これは遊離形と同じオーダーの活性を有する。適当な塩
は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩およびアンモ
ニウム塩またはアミノ酸塩である。
化学療法」二許容される塩の形で使用することができ、
これは遊離形と同じオーダーの活性を有する。適当な塩
は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩およびアンモ
ニウム塩またはアミノ酸塩である。
上記化合物は、常用の化学療法上許容される希釈剤およ
び担体と混合することができ、錠剤、カプセルまたは腸
管外用製剤として投与することができる。これらの組成
物も、この発明の一部を構成する。
び担体と混合することができ、錠剤、カプセルまたは腸
管外用製剤として投与することができる。これらの組成
物も、この発明の一部を構成する。
したかって、この発明は、治療を必要とｉ′る対象に式
（１）の化合物またはその化学療法上許容される塩およ
び化学療法剤特に抗菌活性を有４−る化合物の有効量を
投与することからなる、細菌との闘争方法を提供するも
のである。
（１）の化合物またはその化学療法上許容される塩およ
び化学療法剤特に抗菌活性を有４−る化合物の有効量を
投与することからなる、細菌との闘争方法を提供するも
のである。
低級アルキル部分としては、１ないし６個（例えばＩ−
４個）、特に１または２個の炭素原子を裔するものが含
まれる。対応するアルケニルおよびアルキニル部分とし
ては、２ないし４個、特に２または３個の炭素原子を有
するものが含まれる。
４個）、特に１または２個の炭素原子を裔するものが含
まれる。対応するアルケニルおよびアルキニル部分とし
ては、２ないし４個、特に２または３個の炭素原子を有
するものが含まれる。
ンクロアルキル括は、３ないし６個の炭素原子を含むの
が好ましい。
が好ましい。
低級アノルアミノアルキルとしては、例えば−ＣＩ−１
，ＣＨｊＮＩＩＣＯＣ？Ｉｌ、、−ＣＩ−１ｓ、−ＣＩ
。
，ＣＨｊＮＩＩＣＯＣ？Ｉｌ、、−ＣＩ−１ｓ、−ＣＩ
。
ＣＩ［２’Ｎ１−ＩＣ０ＣＨ２Ｃｅｔｌ６、 Ｃ１（ｚ
ｃＩｌｐＮＩＩＣＯＣＨｚＣＨｔＮｌｌｐ、−ＣＩｌ、
ＣＩＬＮＩＩＣＯＣｌ−１２Ｎ Ｈ２が含まれる。
ｃＩｌｐＮＩＩＣＯＣＨｚＣＨｔＮｌｌｐ、−ＣＩｌ、
ＣＩＬＮＩＩＣＯＣｌ−１２Ｎ Ｈ２が含まれる。
Ｒ７の複素環としては、例えば
およびモルホリノが含まれる。
保護基としては、抗生物質の化学において０Ｈ１Ｎ Ｈ
ｘおよびＣＯＯＨの保護基に用いられるものが用いられ
、例えばｐ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、第３級ブヂルノメチルシリル、トリメデ
ルシリルが含まれる。
ｘおよびＣＯＯＨの保護基に用いられるものが用いられ
、例えばｐ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、第３級ブヂルノメチルシリル、トリメデ
ルシリルが含まれる。
生理的に加水分解される許容されるエステル基（また容
易に脱離できるエステル基でもある）とは、生理的条件
下で加水分解されて基糸を生しそれ自体が生理的に許容
されるものを意味し、アセトキノエチル、１−アセトキ
ノエチル、■−工トキンカルボニルオギシエチル、５−
インダニル、または好ましくはピバロイルオキシメチル
、ヘキザノイルオキシメチル、フタリジル、エトキノカ
ルボニルメトギンメチル ル−１−アセトニルがこれに含まれる。
易に脱離できるエステル基でもある）とは、生理的条件
下で加水分解されて基糸を生しそれ自体が生理的に許容
されるものを意味し、アセトキノエチル、１−アセトキ
ノエチル、■−工トキンカルボニルオギシエチル、５−
インダニル、または好ましくはピバロイルオキシメチル
、ヘキザノイルオキシメチル、フタリジル、エトキノカ
ルボニルメトギンメチル ル−１−アセトニルがこれに含まれる。
ある種の保護基は生理的に加水分解される許容される袂
であり、その逆の場合もある。
であり、その逆の場合もある。
好ましい置換語は、
Ｒ ｌ＝ ａ） Ｈ、ｂ）ＣＨ３
Ｒ，−ａ）所望によりアミノ、モノもしくはジ（低級）
アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキンでモノもし
くはジ置換された低級アルキル、ｂ）−（Ｃ１１，）ｐ
Ｒｓ、ｃ）Ｉｆ、Ｉｌａまたはｌｂ，好ましくはｌｌａ
Ｉｔ 、 ＝ １−１ １１、＝ＩＡＩ３ Ｒｂ＝ａ）前記各複索環 ｂ）メチルテトラゾリル、モルホリニルＲ８、Ｒ１７、
Ｒ８＝ａ）ＬＬアルキル、特にメチル、ｂ）閉環 ｐ＝０、１，２、３、好ましくはＯまたは２ｍ＝２また
は３、好ましくは２ ｎ＝１，２、または３、好ましくは１である。
アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキンでモノもし
くはジ置換された低級アルキル、ｂ）−（Ｃ１１，）ｐ
Ｒｓ、ｃ）Ｉｆ、Ｉｌａまたはｌｂ，好ましくはｌｌａ
Ｉｔ 、 ＝ １−１ １１、＝ＩＡＩ３ Ｒｂ＝ａ）前記各複索環 ｂ）メチルテトラゾリル、モルホリニルＲ８、Ｒ１７、
Ｒ８＝ａ）ＬＬアルキル、特にメチル、ｂ）閉環 ｐ＝０、１，２、３、好ましくはＯまたは２ｍ＝２また
は３、好ましくは２ ｎ＝１，２、または３、好ましくは１である。
これらの定義およびその好ましい例の組合わせは特に有
用である。その例は、Ｒ１−水素まノこはメチル、Ｒ，
−所望によりカルボキン、アミノ、モノまたはノ（低級
）アルキルアミノ、またはアノルアミノでモノらしくは
ジ置換された低級アルキル、または−（Ｃ Ｉ−１ 、
）ｐ−ｉｌｓ（式中、Ｒ５は複素環、たとえばメチルテ
トラゾリルを示す）である。
用である。その例は、Ｒ１−水素まノこはメチル、Ｒ，
−所望によりカルボキン、アミノ、モノまたはノ（低級
）アルキルアミノ、またはアノルアミノでモノらしくは
ジ置換された低級アルキル、または−（Ｃ Ｉ−１ 、
）ｐ−ｉｌｓ（式中、Ｒ５は複素環、たとえばメチルテ
トラゾリルを示す）である。
他の例は、Ｒ１−水素、１１１−アミノ（低級）アルキ
ル、− （ｃ ＋−＋ 、）ｐ＋ｔ ５（式中、Ｒ５は
メチルテトラゾリル、ｐは２を示す）、またはｌｌａ（
式中、Ｒ８、Ｒ７およびＲｓはＣ Ｈ ３、ｎはｌを示
ず）、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４ ＝ Ｃ Ｈ ｓである。
ル、− （ｃ ＋−＋ 、）ｐ＋ｔ ５（式中、Ｒ５は
メチルテトラゾリル、ｐは２を示す）、またはｌｌａ（
式中、Ｒ８、Ｒ７およびＲｓはＣ Ｈ ３、ｎはｌを示
ず）、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４ ＝ Ｃ Ｈ ｓである。
特に好適な個々の化合物の例は、（４１１．５１え。
６Ｒ）−１−アザ−６−１：Ｉ（ＩＯ−フルオロＪ．デ
ル〕−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｎ．Ｎ，Ｎ’
−トリメチル力ルバミジノ）メチルＪヂオヒンクロ［３
、２ ０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の遊離形
、または生理的に加水分解し得る許容し得るエステル形
、その塩もしくは両性イオンである。
ル〕−４−メチル−７−オキソ−３−［（Ｎ．Ｎ，Ｎ’
−トリメチル力ルバミジノ）メチルＪヂオヒンクロ［３
、２ ０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の遊離形
、または生理的に加水分解し得る許容し得るエステル形
、その塩もしくは両性イオンである。
［実施例］
以下に示す実施例はこの発明を説明するものである。
実施例１
（５ＲＳ．６ＲＳ）−３−（２−アミノエチルチオ）−
ｉ−アザ−６゛−［＋（ＲＳ）−フルオロエヂル］−４
−メヂル−７−オキソビシクロ［３ 、 ２ 、 ０
］へ］ブター２ーエンーカルボン 酸Ｘ５ＲＳ．６ＲＳ’）−１−アザ−３．７−ジオキソ
−６ーロ（ＲＳ）−フルオロエチルコー４ーメヂルービ
シクロ［３．２．０］へブタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル１３０ｍｇのジクロロメタン２
０１１ｊ溶液を水冷し、エチルジイソプロピルアミン０
．ｌ３ｘＱを加え、次いでりん酸ジフェニルエステルク
ロライド１４６μｇを加える。
ｉ−アザ−６゛−［＋（ＲＳ）−フルオロエヂル］−４
−メヂル−７−オキソビシクロ［３ 、 ２ 、 ０
］へ］ブター２ーエンーカルボン 酸Ｘ５ＲＳ．６ＲＳ’）−１−アザ−３．７−ジオキソ
−６ーロ（ＲＳ）−フルオロエチルコー４ーメヂルービ
シクロ［３．２．０］へブタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル１３０ｍｇのジクロロメタン２
０１１ｊ溶液を水冷し、エチルジイソプロピルアミン０
．ｌ３ｘＱを加え、次いでりん酸ジフェニルエステルク
ロライド１４６μｇを加える。
０℃で１５分間経過後、更にエチルジイソプロピルアミ
ン０．１３ｄを加え、次いで４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルシステアミン９０１ｇのジクロロメタン５１
（ｌ溶液を加える。０℃で１時間攪拌し、反応混合物を
酢酸エチルと飽和ＮａＣＱ水溶液間に分配する。ａ様相
をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー（溶離液ニジクロ【１メタン／
エーテル−１０／Ｉ）に付４−．（５１ｊＳ、６Ｒ９）
−１−アザ−６−［Ｉ（Ｉｔｓ）−フルオＣｊ エチル
］−４−メヂルー３−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノエチルチオ］−７−オキソビシク
ロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２−カルボン酸・
４−ニトロベンジルエステルを得る。
ン０．１３ｄを加え、次いで４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルシステアミン９０１ｇのジクロロメタン５１
（ｌ溶液を加える。０℃で１時間攪拌し、反応混合物を
酢酸エチルと飽和ＮａＣＱ水溶液間に分配する。ａ様相
をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルでクロマトグラフィー（溶離液ニジクロ【１メタン／
エーテル−１０／Ｉ）に付４−．（５１ｊＳ、６Ｒ９）
−１−アザ−６−［Ｉ（Ｉｔｓ）−フルオＣｊ エチル
］−４−メヂルー３−［２−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノエチルチオ］−７−オキソビシク
ロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２−カルボン酸・
４−ニトロベンジルエステルを得る。
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１！３）：１．１ｇ−１，４０（１，
４，５）；１．５０（，６６（１、１，５） ；２．６
９−３．６０（ｉ、 ６） ；４．０６（ｄｄ、 ｌ
、 Ｊ ＝ ９．２．５１１ｚ） ；４゜４ｇ−４，８
０（ｍ、 ０．５） ；５．００−５．４０（ｌｌｌ、
４．５） ；７．５３（ｄ、 ２． Ｊ ＝９１１ｚ
） ；７．５６（ｄ、 ２． Ｊ ＝ ９１１ｚ） ；
８．２５（ｄ、 ２ｊ ＝ ９１１ｚ） ；８．２８（
ｄ、２．Ｊ＝’１ｌｌｚ）。
４，５）；１．５０（，６６（１、１，５） ；２．６
９−３．６０（ｉ、 ６） ；４．０６（ｄｄ、 ｌ
、 Ｊ ＝ ９．２．５１１ｚ） ；４゜４ｇ−４，８
０（ｍ、 ０．５） ；５．００−５．４０（ｌｌｌ、
４．５） ；７．５３（ｄ、 ２． Ｊ ＝９１１ｚ
） ；７．５６（ｄ、 ２． Ｊ ＝ ９１１ｚ） ；
８．２５（ｄ、 ２ｊ ＝ ９１１ｚ） ；８．２８（
ｄ、２．Ｊ＝’１ｌｌｚ）。
ｂＸ５Ｒ８，６Ｒ８）−４−アザ〜６〜［１ｊＳ）−フ
ルオロエチル］−４−メチル−３−［２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノエチルチオコー７−
オキソビシク口［３，２，０］へブタ−２〜エン−２−
カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル０．１ｇおよ
びｌＯ％Ｐｄ／ＣＯ，１ｇをテトラヒドロフラン５ｍ（
およびりん酸塩緩衝液５１１２（＋）Ｈ７）に懸濁し、
２０℃、水素圧１バールで１時間水素化する。触媒を濾
過し、残留物を緩衝液で洗浄した後、濾液を合わせ、酢
酸エチルで抽出し、水性相を凍結乾燥する。凍結乾燥物
を１（Ｉ〕−２０でクロマトグラフィーに（；Ｊ’ し
て精製する。
ルオロエチル］−４−メチル−３−［２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）アミノエチルチオコー７−
オキソビシク口［３，２，０］へブタ−２〜エン−２−
カルボン酸・４−ニトロベンジルエステル０．１ｇおよ
びｌＯ％Ｐｄ／ＣＯ，１ｇをテトラヒドロフラン５ｍ（
およびりん酸塩緩衝液５１１２（＋）Ｈ７）に懸濁し、
２０℃、水素圧１バールで１時間水素化する。触媒を濾
過し、残留物を緩衝液で洗浄した後、濾液を合わせ、酢
酸エチルで抽出し、水性相を凍結乾燥する。凍結乾燥物
を１（Ｉ〕−２０でクロマトグラフィーに（；Ｊ’ し
て精製する。
３００ｎｍで紫外線吸収するフラクションを凍結乾燥し
て標記化合物を得る。
て標記化合物を得る。
ＵＶ（１）Ｈ７緩衝液）：λｔｓａｘ＝ ２９５ ｎｍ
次の式１の化合物を上述の方法と同じまたは類似の方法
により得ることができる。
次の式１の化合物を上述の方法と同じまたは類似の方法
により得ることができる。
式（１）の化合物の４−二トロベンジルエステルは、同
様にまたは上述の様に得ることができる。。
様にまたは上述の様に得ることができる。。
ＮＭＲスペクトル
実施例 スペクトル：
２ （Ｄ、０） １．１１（ｄ、３Ｊ＝７１１ｚ）；１
．４３（ｄｄ、３．Ｊ＝２５＋６．５１１ｚ） ：２．
５７（ｓ、 ３） ： ３．０９（ｄｑ、 ｌｊ ＝
９ ＋７１１ｚ） ：３．２２（ｄＬ、 １． Ｊ ＝
１５＋ ５１１ｚ） ；３．４０（ｄｄｄ；１ 、
Ｊ−１５，８，５＋ ４．５１１ｚ）、３．６０（ｄｄ
ｄ、Ｉｊ＝２６．５．５＋２．５１１２）；３．９５（
ｄｄ、１ｊ＝９＋ ２，５１１ｚ） ；４．６３（ｄｄ
ｄ、 ｌ 、 Ｊ ＝ １４．５．８．５＋４．５１１
ｚ） ；４．７６（ｄｉ、ｌ、Ｊ＝１４．５−１５１１
ｚ）；５．１３（ｄｄｑ、１．Ｊ−４７，７＋５１１ｚ
）。
．４３（ｄｄ、３．Ｊ＝２５＋６．５１１ｚ） ：２．
５７（ｓ、 ３） ： ３．０９（ｄｑ、 ｌｊ ＝
９ ＋７１１ｚ） ：３．２２（ｄＬ、 １． Ｊ ＝
１５＋ ５１１ｚ） ；３．４０（ｄｄｄ；１ 、
Ｊ−１５，８，５＋ ４．５１１ｚ）、３．６０（ｄｄ
ｄ、Ｉｊ＝２６．５．５＋２．５１１２）；３．９５（
ｄｄ、１ｊ＝９＋ ２，５１１ｚ） ；４．６３（ｄｄ
ｄ、 ｌ 、 Ｊ ＝ １４．５．８．５＋４．５１１
ｚ） ；４．７６（ｄｉ、ｌ、Ｊ＝１４．５−１５１１
ｚ）；５．１３（ｄｄｑ、１．Ｊ−４７，７＋５１１ｚ
）。
４ （Ｄ！Ｏ） １．２４（ｄ、３．Ｊ＝７＋１ｚ）；
１．４４（ｄｄ、３．Ｊ−２５＋７１１ｚ）；３．１０
（ｓ、３）；３．＋２（ｓ、３）；３．３４（ｓ、３）
；３．４４ （ｄｑ、１．Ｊ＝９．５＋７１１ｚ）；３
．７６（ｄｄｄ、１．Ｊ＝２８．５＋３１１ｚ）；４゜
００（ｄ、 ｌ、 Ｊ ＝ ＋４１１ｚ） ：４ 、０
６（ｄ、 Ｉ、 Ｊ ＝ １４１１ｚ） ；４．３ｇ（
ｄｄ、 ｌ。
１．４４（ｄｄ、３．Ｊ−２５＋７１１ｚ）；３．１０
（ｓ、３）；３．＋２（ｓ、３）；３．３４（ｓ、３）
；３．４４ （ｄｑ、１．Ｊ＝９．５＋７１１ｚ）；３
．７６（ｄｄｄ、１．Ｊ＝２８．５＋３１１ｚ）；４゜
００（ｄ、 ｌ、 Ｊ ＝ ＋４１１ｚ） ：４ 、０
６（ｄ、 Ｉ、 Ｊ ＝ １４１１ｚ） ；４．３ｇ（
ｄｄ、 ｌ。
Ｊ＝９．５＋３１１ｚ）；５，１６（ｄｄＱ、１．Ｊ＝
４８．７＋５１１ｚ）。
４８．７＋５１１ｚ）。
５ （ＣＤ Ｃ１！！＋） １．１８（ｄ、３．Ｊ＝７
＋１ｚ）；１．４８（ｄｄ、３．Ｊ＝２４．５．６．３
１１ｚ） ；２．５１（ｓ 、 ３） ：３．２０−３
．５５（ｍ、 ４） ；４．１２（ｄｄ。
＋１ｚ）；１．４８（ｄｄ、３．Ｊ＝２４．５．６．３
１１ｚ） ；２．５１（ｓ 、 ３） ：３．２０−３
．５５（ｍ、 ４） ；４．１２（ｄｄ。
１、 Ｊ ＝ ９．２．５１１ｚ） ；４．４０（ｄｄ
ｄ、 １ 、 Ｊ ＝ １５．１０，６．３１１ｚ）
；４．６３（ｄｔ、ｌ、Ｊ＝ １５．６．３１１ｚ）；
５．００（ｑの６部分、１．Ｊ＝４９．６．３１１ｚ）
；５．２７ （ｄ、 Ｉ、 Ｊ ＝ １３．７１１ｚ
） ；５．４７（ｄ、 １ 、 Ｊ ＝ １３．７１１
ｚ）；７．６５（ｄ、 ２． Ｊ ＝ ９１１ｚ） ；
８．２６（ｄ、 ２． Ｊ ＝ ９Ｈｚ）。
ｄ、 １ 、 Ｊ ＝ １５．１０，６．３１１ｚ）
；４．６３（ｄｔ、ｌ、Ｊ＝ １５．６．３１１ｚ）；
５．００（ｑの６部分、１．Ｊ＝４９．６．３１１ｚ）
；５．２７ （ｄ、 Ｉ、 Ｊ ＝ １３．７１１ｚ
） ；５．４７（ｄ、 １ 、 Ｊ ＝ １３．７１１
ｚ）；７．６５（ｄ、 ２． Ｊ ＝ ９１１ｚ） ；
８．２６（ｄ、 ２． Ｊ ＝ ９Ｈｚ）。
６ （ＣＤ Ｃｌ２ａ） １．１４（ｄ、３．Ｊ＝６．
３１１ｚ）；１．４Ｂ（ｄｄ、３．Ｊ＝ ２３．５．７
１１ｚ） ；３．００−３．２０（ｎ＋、 ７） ；３
．３２（ｓ 、 ３） ；３．４６（ｄｄｄ、ｌ 、
Ｊ ＝ ２１．３．６．３，２．５１１ｚ） ；４．０
２（ｄ、 Ｉｊ ＝ １２．５１１ｚ） ；４゜１１（
ｄ、 １．Ｊ＝１２．５１１ｚ）；４．３５（ｄｄ、Ｉ
Ｊ＝ＩＯ，２，５１１ｚ）；５０３（ｑの６部分、１．
Ｊ＝４７．５，６．３１１ｚ）＋５．２６（ｄ、Ｉ、Ｊ
＝ １３゜８Ｈｚ） ；５．５０ （ｄ、 ｌ 、 Ｊ
＝ １３．８１１ｚ） ニア、 ６４（ｄ、 ２． Ｊ
＝ ９１１ｚ） ；８゜２３（ｄ、２．Ｊ＝９１１ｚ
）；８．９０（ｂｒ、１）。
３１１ｚ）；１．４Ｂ（ｄｄ、３．Ｊ＝ ２３．５．７
１１ｚ） ；３．００−３．２０（ｎ＋、 ７） ；３
．３２（ｓ 、 ３） ；３．４６（ｄｄｄ、ｌ 、
Ｊ ＝ ２１．３．６．３，２．５１１ｚ） ；４．０
２（ｄ、 Ｉｊ ＝ １２．５１１ｚ） ；４゜１１（
ｄ、 １．Ｊ＝１２．５１１ｚ）；４．３５（ｄｄ、Ｉ
Ｊ＝ＩＯ，２，５１１ｚ）；５０３（ｑの６部分、１．
Ｊ＝４７．５，６．３１１ｚ）＋５．２６（ｄ、Ｉ、Ｊ
＝ １３゜８Ｈｚ） ；５．５０ （ｄ、 ｌ 、 Ｊ
＝ １３．８１１ｚ） ニア、 ６４（ｄ、 ２． Ｊ
＝ ９１１ｚ） ；８゜２３（ｄ、２．Ｊ＝９１１ｚ
）；８．９０（ｂｒ、１）。
必要な出発物質は、次の様にして調製することができる
。
。
ＡＸ５Ｒ６，６Ｒ８）−１−アザ−３，７−シオキソー
６−［１（Ｒ８）−フルオロエチル］−４−メヂルービ
シク口［３，，２，０］ヘプタン−２−カルボン酸・４
−ニトロベンジルエステル（実施例１の為） ａＸ３ＲＳ、４Ｒ８）−３−［璽（Ｒ８）−フルオロエ
チル］−２−オキソアゼヂノン−４−イル−酢酸・ベン
ジルエステル ジエチルアミノスルファ−トリフルオライド１゜５ｘ１
２の乾燥ジクロロメタン４肩ｇ溶液を一７８℃に冷却し
、（３Ｒ５，４Ｒ６）−３−［１（Ｒ８）−ヒドロキシ
エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベ
ンジルエステル（テトラヘドロン・レターズλ上、２７
８３（１９８０）に記載のり。
６−［１（Ｒ８）−フルオロエチル］−４−メヂルービ
シク口［３，，２，０］ヘプタン−２−カルボン酸・４
−ニトロベンジルエステル（実施例１の為） ａＸ３ＲＳ、４Ｒ８）−３−［璽（Ｒ８）−フルオロエ
チル］−２−オキソアゼヂノン−４−イル−酢酸・ベン
ジルエステル ジエチルアミノスルファ−トリフルオライド１゜５ｘ１
２の乾燥ジクロロメタン４肩ｇ溶液を一７８℃に冷却し
、（３Ｒ５，４Ｒ６）−３−［１（Ｒ８）−ヒドロキシ
エチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸・ベ
ンジルエステル（テトラヘドロン・レターズλ上、２７
８３（１９８０）に記載のり。
Ｇ、 Ｍｅｌｉｌｌｏらの方法に準じて調製）の乾燥ジ
クロロメタン４１１Ｑ、溶液を加える。混合物を一７８
℃で５分間攪拌し、過剰の冷飽和Ｎ ａｌｌ ＣＯａを
混合する。更にジクロロメタンを加えノこ後、相を分離
し、ａ様相をＭｙＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固する。
クロロメタン４１１Ｑ、溶液を加える。混合物を一７８
℃で５分間攪拌し、過剰の冷飽和Ｎ ａｌｌ ＣＯａを
混合する。更にジクロロメタンを加えノこ後、相を分離
し、ａ様相をＭｙＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固する。
シリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液：ノクロヘキ
サン／酢酸上デル−２／１）に付し、標記化合物を得る
。融点４０〜４３℃。
サン／酢酸上デル−２／１）に付し、標記化合物を得る
。融点４０〜４３℃。
Ｉ Ｒ（ＣＨＣＬ）： Ｉ ７ Ｇ ５ 、１７３０ｃ
ｍ−’Ｎ Ｍ １１ （ＣＤ ＣＩ２３） ＋１．４５
（ｄｄ、 ３． Ｊ ＝ ２４．６．５１１ｚ） ：２
．６８（ｄｄ、 １． Ｊ ＝ １６．９１１ｚ）２．
８６（ｄｄ、 １ 、 Ｊ ＝ １６．５．５１１ｚ）
；３．０１（ｄｄｄ、 ｌ、Ｊ ＝ １８．５．７，
２．５１１ｚ） ；４．０２（ｄｄｄ、 Ｉ、Ｊ ＝
９．５．５，２゜５１１ｚ）；４．９７ （ｄｑ、ｌ、
Ｊ＝４８．６．５１１ｚ）；５．１８（ｓ、２）；６．
２５（ｂｒ、ｌ）；７．４０（ｓ、５）。
ｍ−’Ｎ Ｍ １１ （ＣＤ ＣＩ２３） ＋１．４５
（ｄｄ、 ３． Ｊ ＝ ２４．６．５１１ｚ） ：２
．６８（ｄｄ、 １． Ｊ ＝ １６．９１１ｚ）２．
８６（ｄｄ、 １ 、 Ｊ ＝ １６．５．５１１ｚ）
；３．０１（ｄｄｄ、 ｌ、Ｊ ＝ １８．５．７，
２．５１１ｚ） ；４．０２（ｄｄｄ、 Ｉ、Ｊ ＝
９．５．５，２゜５１１ｚ）；４．９７ （ｄｑ、ｌ、
Ｊ＝４８．６．５１１ｚ）；５．１８（ｓ、２）；６．
２５（ｂｒ、ｌ）；７．４０（ｓ、５）。
ｂ）２−［（３ＲＳ、４Ｒ５）−３−口（Ｒ８）−フル
オロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロ
パン酸・ベンジルエステルジイソプロピルアミン１．６
８ｍ（Ｊの乾燥テトラヒドロフラン１２．５１１１１２
溶液を一７８℃に冷却し、ｎ−プチルリヂウムのヘキサ
ン１．６Ｍ溶液１２゜５１１ｇを加エル。−７８℃で２
０分後、（３Ｒ８，４Ｒ８）−３−［＋（Ｒ８）−フル
オロエチルコ＝２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸
・ベンジルエステル１．３２９を加え、更に２０分後、
ヨウ化メチル１．８７ｘ１２を加える。反応混合物を一
７８°Ｃで４０分間攪拌し、次に０℃に加温する。混合
物を０．１ＮＨＣＩ２で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。
オロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロ
パン酸・ベンジルエステルジイソプロピルアミン１．６
８ｍ（Ｊの乾燥テトラヒドロフラン１２．５１１１１２
溶液を一７８℃に冷却し、ｎ−プチルリヂウムのヘキサ
ン１．６Ｍ溶液１２゜５１１ｇを加エル。−７８℃で２
０分後、（３Ｒ８，４Ｒ８）−３−［＋（Ｒ８）−フル
オロエチルコ＝２−オキソアゼチジン−４−イル−酢酸
・ベンジルエステル１．３２９を加え、更に２０分後、
ヨウ化メチル１．８７ｘ１２を加える。反応混合物を一
７８°Ｃで４０分間攪拌し、次に０℃に加温する。混合
物を０．１ＮＨＣＩ２で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。
酢酸エチル相を水で１度、飽和ＮａｃＩ２水溶液で１度
洗浄し、Ｍ９ＳＯ，で乾燥した後、濃縮乾固する。
洗浄し、Ｍ９ＳＯ，で乾燥した後、濃縮乾固する。
残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液、ジ
クロロメタン／酢酸エチル−５０／Ｉ）に付して標記化
合物を得る。
クロロメタン／酢酸エチル−５０／Ｉ）に付して標記化
合物を得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１２３）：１．１４−１．３４（
ｍ、４．５）；ｌ 、４ｇ−１，６１（ｍ、 １．５）
；２．５３−３．３２（ｍ、 ２） ；３．５７−３
．８４（ｍ、 ｌ） ；４ 、４ｇ−４，６２（ｍ、０
．５）；５，００−５．２０（ａ、２．５）；６．３３
（ｂｒ、１）； ７．３４（ｂｒ、ｓ、５）。
ｍ、４．５）；ｌ 、４ｇ−１，６１（ｍ、 １．５）
；２．５３−３．３２（ｍ、 ２） ；３．５７−３
．８４（ｍ、 ｌ） ；４ 、４ｇ−４，６２（ｍ、０
．５）；５，００−５．２０（ａ、２．５）；６．３３
（ｂｒ、１）； ７．３４（ｂｒ、ｓ、５）。
ｃ）２−［（３ＲＳ、４Ｒ８）−３−［１（Ｒ８）−フ
ルオロエチル］−２−オキソアゼヂジン−４−イル］プ
ロピオン酸 対応ヘンシルエステル５００ｍｇおよびＩＯ％Ｐｄ／Ｃ
５０１１ｇのメタノール５０１１ρ混合物を水素圧１バ
ールで１時間水素化する。濾過し、濾液を濃縮乾固して
標記化合物を得る。
ルオロエチル］−２−オキソアゼヂジン−４−イル］プ
ロピオン酸 対応ヘンシルエステル５００ｍｇおよびＩＯ％Ｐｄ／Ｃ
５０１１ｇのメタノール５０１１ρ混合物を水素圧１バ
ールで１時間水素化する。濾過し、濾液を濃縮乾固して
標記化合物を得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｆ２．） ：Ｉ 、 １７−１．
４０（ｍ、４’、 ５） ；１．５３−１．６７（ｍ、
１．５）； ２．４８−：（，３６（ｍ、２）；３．６
４−４．００（ｍ、Ｉ）；５．１０−５．３６ （ｍ、
０．５）；４．００−４．９０（ｍ、１．５）。
４０（ｍ、４’、 ５） ；１．５３−１．６７（ｍ、
１．５）； ２．４８−：（，３６（ｍ、２）；３．６
４−４．００（ｍ、Ｉ）；５．１０−５．３６ （ｍ、
０．５）；４．００−４．９０（ｍ、１．５）。
ｄ）４−［（３１１，４Ｒ８）−３−［１（Ｒ６）−フ
ルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
３−オキソペンクン酸・４−二トロベンンルエステル ２−［（３Ｒ５，４１ｔｓ）−３−［１（Ｒ８）−フル
オロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロ
パン酸２００ｍｙをテトラヒドロフラン８ｍ１２に溶解
し、−２０℃でカルボニルンイミダゾール２８０Ｈによ
り処理し、２０℃で３時間攪拌する。
ルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
３−オキソペンクン酸・４−二トロベンンルエステル ２−［（３Ｒ５，４１ｔｓ）−３−［１（Ｒ８）−フル
オロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロ
パン酸２００ｍｙをテトラヒドロフラン８ｍ１２に溶解
し、−２０℃でカルボニルンイミダゾール２８０Ｈによ
り処理し、２０℃で３時間攪拌する。
同時にマロン酸４−ニトロヘンシルエステル５５０仄９
およびマグネシウムエトキシド２００ｍσをテトラヒド
ロフラン８１ＲＱに懸濁し、室温で３時間攪拌する。次
に、第１の溶液を第２の液に加え、混合物を一夜攪拌す
る。得られた物をエーテルに注ぎ、ＩＮＨＣρおよび水
で抽出する。有機相を乾燥し、次いで残留物をカラムク
ロマトグラフィーに付して標記化合物を得る。
およびマグネシウムエトキシド２００ｍσをテトラヒド
ロフラン８１ＲＱに懸濁し、室温で３時間攪拌する。次
に、第１の溶液を第２の液に加え、混合物を一夜攪拌す
る。得られた物をエーテルに注ぎ、ＩＮＨＣρおよび水
で抽出する。有機相を乾燥し、次いで残留物をカラムク
ロマトグラフィーに付して標記化合物を得る。
ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ２３）：１．１０−１．３４（ｍ、４
．５）：１．５２−１．６３（ｍ、 １．５） ；２．
４４−３．０７（ｍ、２） ：３．４８（ｓ 、 ０．
５）、３．６０（ｓ、１゜５） ；３．６７−３．９５
（ｍ、 １） ；４．４６−４．７４（ｍ、 ０．５）
；５．０４−５．３４（ｍ、２．５）；６．０６（ｂ
ｒ、１）；７．５２（ｄ、２．Ｊ＝９１１ｚ）； ８．
２４（ｄ。
．５）：１．５２−１．６３（ｍ、 １．５） ；２．
４４−３．０７（ｍ、２） ：３．４８（ｓ 、 ０．
５）、３．６０（ｓ、１゜５） ；３．６７−３．９５
（ｍ、 １） ；４．４６−４．７４（ｍ、 ０．５）
；５．０４−５．３４（ｍ、２．５）；６．０６（ｂ
ｒ、１）；７．５２（ｄ、２．Ｊ＝９１１ｚ）； ８．
２４（ｄ。
２ 、 Ｊ ＝ ９１１ｚ）。
ｅ）４−［（３Ｒ３，４Ｒ６）−３−［１（Ｒ６）−フ
ルオロエチル］−２−オギソアゼヂンン−４−イル］−
２−ジアゾー３−オキソペンタン酸・４−ニトロヘンノ
ルエステル ４−ｒ（３Ｒ３，４Ｒ８）−３−［＋ （Ｉｔｓ）−７
／Ｌ。
ルオロエチル］−２−オギソアゼヂンン−４−イル］−
２−ジアゾー３−オキソペンタン酸・４−ニトロヘンノ
ルエステル ４−ｒ（３Ｒ３，４Ｒ８）−３−［＋ （Ｉｔｓ）−７
／Ｌ。
オロエチル］−２−オキソアゼデシン−４−イル］−３
−オキソペンクン酸・４−ニトロベンノルエステルＯ，
Ｉ６ｆおよび４−カルボキノベンセンスルホニルアジド
０．１２９のアセトニトリル８ｖｒＱ溶液を水冷し、ト
リエチルアミン０．２４１１Ｑ、を加える。水冷塔を除
いた後、室温で３０分間攪拌づ−る。
−オキソペンクン酸・４−ニトロベンノルエステルＯ，
Ｉ６ｆおよび４−カルボキノベンセンスルホニルアジド
０．１２９のアセトニトリル８ｖｒＱ溶液を水冷し、ト
リエチルアミン０．２４１１Ｑ、を加える。水冷塔を除
いた後、室温で３０分間攪拌づ−る。
混合物を酢酸エチル１００ｄに注ぎ、５％ＮａＨＣＯｓ
溶液、次いて水で洗浄し、Ｍｇ５ｏ、で−夜乾燥する。
溶液、次いて水で洗浄し、Ｍｇ５ｏ、で−夜乾燥する。
溶液を除去して標記化合物を得る。
ＮＭＩ（（Ｃ１）Ｃ１２３）＋１．０８−１．４０（ｍ
、Ｃ５）；１．５３−１．６６（Ｉｎ、１．５）；２．
８２ ：（，２０（ｍ、Ｉ）；３．４６−４．０４（１
１１，２）；４．９２（ｄｍ、 １ 、 Ｊ ＝ ４８
．５１１ｚ） ；５．３８（ｓ 、２） ； ５．９０
−６．２０（ｂｒ、 Ｉ） ニア、５７（ｄ、２．Ｊ＝
９１１ｚ）；８．３０（ｄ、２．Ｊ＝９１１ｚ）。
、Ｃ５）；１．５３−１．６６（Ｉｎ、１．５）；２．
８２ ：（，２０（ｍ、Ｉ）；３．４６−４．０４（１
１１，２）；４．９２（ｄｍ、 １ 、 Ｊ ＝ ４８
．５１１ｚ） ；５．３８（ｓ 、２） ； ５．９０
−６．２０（ｂｒ、 Ｉ） ニア、５７（ｄ、２．Ｊ＝
９１１ｚ）；８．３０（ｄ、２．Ｊ＝９１１ｚ）。
ｆＸ５Ｒ５，６１え５）−１−アザ−３，７−シオキソ
ー６−１：Ｉ（ｆえＳ）−フルオロエチル］−４−メヂ
ル−ピンク口［３，２，０］へブタン−２−カルポン酸
・４−ニトロベンジルエステル４−Ｌ（３１えＳ、４Ｒ
Ｓ）−３−［１ｔＳ）−フルオロエチルｊ−２−オキソ
アゼデシン−４−イルコー２−ノアシー３−オキソペン
クン酸・４−二トロベンジルエステル０．１５１ｊおよ
び酢酸ロジウム３Ｈのベンゼン７０ｍＱ＠蜀液をアルゴ
ン雰囲気下８０°Ｃで２０分間加温する。室温に冷却し
た後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して、標記化合物
を得る。
ー６−１：Ｉ（ｆえＳ）−フルオロエチル］−４−メヂ
ル−ピンク口［３，２，０］へブタン−２−カルポン酸
・４−ニトロベンジルエステル４−Ｌ（３１えＳ、４Ｒ
Ｓ）−３−［１ｔＳ）−フルオロエチルｊ−２−オキソ
アゼデシン−４−イルコー２−ノアシー３−オキソペン
クン酸・４−二トロベンジルエステル０．１５１ｊおよ
び酢酸ロジウム３Ｈのベンゼン７０ｍＱ＠蜀液をアルゴ
ン雰囲気下８０°Ｃで２０分間加温する。室温に冷却し
た後、触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固して、標記化合物
を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣρＪ：１．１７−１．４２（ｍ、４．５
）；１．５０−１．６２（ｍ、 １．５） ；２．２０
−２．９８（ｍ、 １） ；３．２０−３．６０（Ｉｎ
、 ｌ） ；３．７８（ｄｄ、 ０．７５． Ｊ＝
８．５．２１１ｚ） ；４．２８（ｄｄ、０．２５．
Ｊ ＝ ７．５．２１１ｚ） ：４．６６−４．９４（
ｍ、 １．５） ；５．２（１−５，５（１（１１＋、
２．５） ニア、５７（ｄ、２． Ｊ−９１１ｚ）；
８．３０（ｄ、２．Ｊ−９１１ｚ）。
）；１．５０−１．６２（ｍ、 １．５） ；２．２０
−２．９８（ｍ、 １） ；３．２０−３．６０（Ｉｎ
、 ｌ） ；３．７８（ｄｄ、 ０．７５． Ｊ＝
８．５．２１１ｚ） ；４．２８（ｄｄ、０．２５．
Ｊ ＝ ７．５．２１１ｚ） ：４．６６−４．９４（
ｍ、 １．５） ；５．２（１−５，５（１（１１＋、
２．５） ニア、５７（ｄ、２． Ｊ−９１１ｚ）；
８．３０（ｄ、２．Ｊ−９１１ｚ）。
Ｂ）４（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−Ｎ（ＩＮ）〜フ
ルオロエチル］−２−オギソアゼヂノン−４−イル」−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロヘンシルエステルお
よび４ （Ｓ）−［（３Ｒ，４１υ−３−４１（ｆυ−
フルオロエチル］−２−オキソアゼヂノン−４−イル］
−３−オキソペンクン酸・４−二トロベンジルエステル ａ）６−）ランス−１（Ｓ）−ヒドロキシエチルペニシ
ラン酸・ベンズヒドリルエステルジアゾペニシラン酸・
ベンズヒドリルエステル１４９のジクロロメタン５０ｘ
（！溶液に塩化亜鉛２０π９を加え、混合物を一２０℃
に冷却し、新たに蒸留したアセトアルデヒドをゆっくり
滴下し、生成物をさら？二１時間攪拌する。次いて、反
応混合物をｐＨ７の緩衝液で１度、飽和ＮａＣρ溶液で
ｌ度洗浄した後、Ｍ９ＳＯ，で乾燥し、濾過し、濃縮す
る。残留油状物を乾燥テトラヒドロフラン２００ｔｐ、
Ｑに溶解し、−７８℃に冷却し、Ｓ ｕｐｅｒｈｙｄｒ
ｉｄｅ（商標）３６好で処理し、次いでさらに３０分間
攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７の緩衝
液で１度、水で１度および飽和ＮａＣ（溶液で１度洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲ
ルでクロマトグラフィー（溶離液ジクロロメタン／エー
テル−１０／ｌ）に付して、標記化合物を結晶生成物と
して得る。融点６３〜６６℃。
ルオロエチル］−２−オギソアゼヂノン−４−イル」−
３−オキソペンタン酸・４−ニトロヘンシルエステルお
よび４ （Ｓ）−［（３Ｒ，４１υ−３−４１（ｆυ−
フルオロエチル］−２−オキソアゼヂノン−４−イル］
−３−オキソペンクン酸・４−二トロベンジルエステル ａ）６−）ランス−１（Ｓ）−ヒドロキシエチルペニシ
ラン酸・ベンズヒドリルエステルジアゾペニシラン酸・
ベンズヒドリルエステル１４９のジクロロメタン５０ｘ
（！溶液に塩化亜鉛２０π９を加え、混合物を一２０℃
に冷却し、新たに蒸留したアセトアルデヒドをゆっくり
滴下し、生成物をさら？二１時間攪拌する。次いて、反
応混合物をｐＨ７の緩衝液で１度、飽和ＮａＣρ溶液で
ｌ度洗浄した後、Ｍ９ＳＯ，で乾燥し、濾過し、濃縮す
る。残留油状物を乾燥テトラヒドロフラン２００ｔｐ、
Ｑに溶解し、−７８℃に冷却し、Ｓ ｕｐｅｒｈｙｄｒ
ｉｄｅ（商標）３６好で処理し、次いでさらに３０分間
攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７の緩衝
液で１度、水で１度および飽和ＮａＣ（溶液で１度洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した後、シリカゲ
ルでクロマトグラフィー（溶離液ジクロロメタン／エー
テル−１０／ｌ）に付して、標記化合物を結晶生成物と
して得る。融点６３〜６６℃。
ＮＭＩＩ （ＣＤＣ１１！Ｊ：１．２２（ｓ、３）；１
．３４（ｄ、３．Ｊ＝６．８Ｉｌｚ）；１．６０（ｓ、
３）； ２．００（ｂｒ、１）；３．４０（ｄｄ、ｌ、
Ｊ＝６．３，２１１ｚ） ；４．０６−４．３８（ｍ、
Ｉ） ；４．５７（ｓ、 ｌ） ；５．２８（ｄ、
ｌ 、 Ｊ ＝ ２１１ｚ）；６，９５（ｓ、１） ；
７．１８−７．４８（ｍ、 １０）。
．３４（ｄ、３．Ｊ＝６．８Ｉｌｚ）；１．６０（ｓ、
３）； ２．００（ｂｒ、１）；３．４０（ｄｄ、ｌ、
Ｊ＝６．３，２１１ｚ） ；４．０６−４．３８（ｍ、
Ｉ） ；４．５７（ｓ、 ｌ） ；５．２８（ｄ、
ｌ 、 Ｊ ＝ ２１１ｚ）；６，９５（ｓ、１） ；
７．１８−７．４８（ｍ、 １０）。
ｂ）６−）ランス−ＩＣＲ）−フルオロエチルペニシラ
ン酸・ベンズヒドリルエステル アルゴン雰囲気下−７８℃で、フッ化カリウム４．３３
ｇの乾燥ジクロロメタン２００ｚ１２懸濁液にジメチル
スルファトリフルオライド１Ｏｘ１２を加える。この臀
濁液に、−７８℃で６−トランス−１（Ｓ）−ヒドロキ
シエチルペニシラン酸・ベンズヒドリルエステルの冷却
（−７８℃）溶媒を加える。
ン酸・ベンズヒドリルエステル アルゴン雰囲気下−７８℃で、フッ化カリウム４．３３
ｇの乾燥ジクロロメタン２００ｚ１２懸濁液にジメチル
スルファトリフルオライド１Ｏｘ１２を加える。この臀
濁液に、−７８℃で６−トランス−１（Ｓ）−ヒドロキ
シエチルペニシラン酸・ベンズヒドリルエステルの冷却
（−７８℃）溶媒を加える。
＝７８℃で１時間経過後、冷却浴を除き、室温でさらに
１時間攪拌を行う。仕上げの為、混合物を水で２回抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。
１時間攪拌を行う。仕上げの為、混合物を水で２回抽出
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。
残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液ニジ
クロロメタン／石油エーテル−１０／３）に付し、油状
標記化合物を得る。
クロロメタン／石油エーテル−１０／３）に付し、油状
標記化合物を得る。
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２３）：１．２５（ｓ、３）；１．
４７（ｄｄ、３．Ｊ＝２３．５．６．３１１ｚ）； １
．６２（ｓ、３）；３．４７（ｄｄｄ、１．Ｊ＝２０．
７，７．２，１゜８１１ｚ）； ４．５９（ｓ、ｌ）；
５．００（ｄｄｑ、１ｊ＝４９．６，７．２，６．３１
１ｚ）、 ５．ａＫｄ、ｘ、Ｊ＝ｔ、ｕｚ）；６．９ｙ
（ｓ、Ｄ；７．＋２２−７２Ｋ、ｔｏ）。
４７（ｄｄ、３．Ｊ＝２３．５．６．３１１ｚ）； １
．６２（ｓ、３）；３．４７（ｄｄｄ、１．Ｊ＝２０．
７，７．２，１゜８１１ｚ）； ４．５９（ｓ、ｌ）；
５．００（ｄｄｑ、１ｊ＝４９．６，７．２，６．３１
１ｚ）、 ５．ａＫｄ、ｘ、Ｊ＝ｔ、ｕｚ）；６．９ｙ
（ｓ、Ｄ；７．＋２２−７２Ｋ、ｔｏ）。
ｃ）２−［４−アセトキシ−（３Ｒ）−３−［＋（Ｒ）
−フルオロエチル］−２−オキソアゼチノン−１−イル
］−３−メチルー２−ブテン酸・ベンズヒドリルエステ
ル ６−トランス−１（Ｒ）−フルオロエチルペニシラン酸
・ベンズヒドリルエステル０．９８１）の酢酸３０ｍＱ
溶液に酢酸水銀ＣＩＪ）２．２ ｓｇを加え、攪拌を１
００℃で１時間行なった。冷却後、濾過を行い、濾液を
濃縮乾固し、トルエンと共に３回攪拌した。残留物を６
′１酸エチルに取り、不溶物を再び濾去した。濾液を水
路２０ｍ（ｌて３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離
液：７りしＪロタタン／エーテル−３０／Ｉ）に付し、
標記化合物を得る。融点１０２〜１０５℃。
−フルオロエチル］−２−オキソアゼチノン−１−イル
］−３−メチルー２−ブテン酸・ベンズヒドリルエステ
ル ６−トランス−１（Ｒ）−フルオロエチルペニシラン酸
・ベンズヒドリルエステル０．９８１）の酢酸３０ｍＱ
溶液に酢酸水銀ＣＩＪ）２．２ ｓｇを加え、攪拌を１
００℃で１時間行なった。冷却後、濾過を行い、濾液を
濃縮乾固し、トルエンと共に３回攪拌した。残留物を６
′１酸エチルに取り、不溶物を再び濾去した。濾液を水
路２０ｍ（ｌて３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離
液：７りしＪロタタン／エーテル−３０／Ｉ）に付し、
標記化合物を得る。融点１０２〜１０５℃。
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ（！３）： １７７０． Ｉ ７２０ｃ
ｒｎ−’。
ｒｎ−’。
ｄ）４−アセトキノ−（３Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フル
オロエチル」−２＝オキソアゼチンン２−［４−アセト
ギノ−（３Ｒ）−３−［＋ （Ｉυ−フルオロエチル］
＝２−オキソアセヂノン−１−イルヨー３−メヂルー２
−ブテン酸・ベンズヒドリルエステル６．２ｇの溶液に
一７８℃で、青色が消えなくなるまで、オゾンを吹き込
む。過剰のオゾンを窒素で追い出し、ジメチルスルフィ
ド１゜７５ｇを加える。反応混合物を放置して室温に昇
温さ仕る。溶媒をロータリーエバポレータで蒸発させ、
残留物をメタノール１００ｘＱに取り、トリエチルアミ
ン２滴を加えた後、２時間攪拌する。
オロエチル」−２＝オキソアゼチンン２−［４−アセト
ギノ−（３Ｒ）−３−［＋ （Ｉυ−フルオロエチル］
＝２−オキソアセヂノン−１−イルヨー３−メヂルー２
−ブテン酸・ベンズヒドリルエステル６．２ｇの溶液に
一７８℃で、青色が消えなくなるまで、オゾンを吹き込
む。過剰のオゾンを窒素で追い出し、ジメチルスルフィ
ド１゜７５ｇを加える。反応混合物を放置して室温に昇
温さ仕る。溶媒をロータリーエバポレータで蒸発させ、
残留物をメタノール１００ｘＱに取り、トリエチルアミ
ン２滴を加えた後、２時間攪拌する。
再度濃縮した後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィー（溶離液ニジクロロメタン／酢酸エチル−１０／３
）に付し、油状標記化合物を得る。
ィー（溶離液ニジクロロメタン／酢酸エチル−１０／３
）に付し、油状標記化合物を得る。
ＩＲ： ’３４２０，１７８５．１７４５ＣＪｌ−’。
ｅ）２（Ｒ） 〜［（３１Ｌ４ Ｒ） −３−［１（Ｒ
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼデシン−４−イ
ル］モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステルおよび
２（Ｓ）−［（３Ｒ，４１υ−３−［１％）−フルオロ
エチル］−２−オキソアゼチノン−４−イル］モノチオ
プロパン酸・Ｓ−フェニルエステル ノイソプロビルアミン１．８１１１２の乾燥テトラヒド
ロフラン３０ａ（ｌ溶液に、−７８℃でブチルリチウム
７．７９９のヘキサン（１，６Ｍ）溶液を加える。
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼデシン−４−イ
ル］モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステルおよび
２（Ｓ）−［（３Ｒ，４１υ−３−［１％）−フルオロ
エチル］−２−オキソアゼチノン−４−イル］モノチオ
プロパン酸・Ｓ−フェニルエステル ノイソプロビルアミン１．８１１１２の乾燥テトラヒド
ロフラン３０ａ（ｌ溶液に、−７８℃でブチルリチウム
７．７９９のヘキサン（１，６Ｍ）溶液を加える。
３０分後、モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステル
１．９５９のテトラヒドロフランｌ０ｍｇ溶液を加える
。やや黄色の溶液を一７８℃で３０分間攪拌し、トリメ
チルクロロシラン２．２５ｘｌ！を加え、混合物を放置
して室温まで昇温する。溶媒を除去した後、残留物をペ
ンタン中で砕き、アルゴン雰囲気下で濾過し、再び濃縮
する。残りの黄色溶液に乾燥アセトニトリル５奸および
４−アセトキシ−（’３Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオ
ロエチルコー２−オキソアゼヂノンの乾燥アセトニトリ
ルＩＩ（！溶液を加える。溶液を一３０℃に冷却し、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルノリルエステル
０．ｌ６ｘＱを注入する。反応混合物を放置して室温に
昇温し、同温度で２０時間攪拌づ゛る。次いで、ｐｉ−
１７の緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ、５Ｃ
）４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルによるクロマトグ
ラフ、ｒ−（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン−Ｉ
／１）に付して、クロマＩ・グラフィーにより分離する
ことができる標記化合物のｌ＝１混合物を得る。
１．９５９のテトラヒドロフランｌ０ｍｇ溶液を加える
。やや黄色の溶液を一７８℃で３０分間攪拌し、トリメ
チルクロロシラン２．２５ｘｌ！を加え、混合物を放置
して室温まで昇温する。溶媒を除去した後、残留物をペ
ンタン中で砕き、アルゴン雰囲気下で濾過し、再び濃縮
する。残りの黄色溶液に乾燥アセトニトリル５奸および
４−アセトキシ−（’３Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオ
ロエチルコー２−オキソアゼヂノンの乾燥アセトニトリ
ルＩＩ（！溶液を加える。溶液を一３０℃に冷却し、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルノリルエステル
０．ｌ６ｘＱを注入する。反応混合物を放置して室温に
昇温し、同温度で２０時間攪拌づ゛る。次いで、ｐｉ−
１７の緩衝液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ、５Ｃ
）４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルによるクロマトグ
ラフ、ｒ−（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン−Ｉ
／１）に付して、クロマＩ・グラフィーにより分離する
ことができる標記化合物のｌ＝１混合物を得る。
ＮＭＲ（２（Ｒ）−異性体（ＣＤ Ｃｌ２ａ））：１．
３４（ｄ、３．Ｊ＝６．５１１ｚ）；１．５０（ｄｄ、
３．Ｊ＝２４＋６．５１１ｚ）；３．１０（ｑ、ｌ、Ｊ
−６，５Ｈｚ）；３．２７（ｄｄｄ、ｌ、Ｊ＝２１．６
．５＋ ２Ｈｚ）；３．９２（ｄｄ。
３４（ｄ、３．Ｊ＝６．５１１ｚ）；１．５０（ｄｄ、
３．Ｊ＝２４＋６．５１１ｚ）；３．１０（ｑ、ｌ、Ｊ
−６，５Ｈｚ）；３．２７（ｄｄｄ、ｌ、Ｊ＝２１．６
．５＋ ２Ｈｚ）；３．９２（ｄｄ。
１、Ｊ＝６．５＋２１１ｚ）；４．９７（Ｑの４部分、
１．Ｊ＝４８．５＋６．５１１ｚ）；６．２ｇ（ｂｒ、
１）；７．４４（ｓ、５）。
１．Ｊ＝４８．５＋６．５１１ｚ）；６．２ｇ（ｂｒ、
１）；７．４４（ｓ、５）。
ＮＭＲ（２（Ｓ）−異性体（ｃＤｃ４ａ）・１．３９（
ｄ、３．Ｊ ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄｄ、３．Ｊ−２
４，５＋ ６．３１１ｚ）；２．９０（ｄＱ、Ｉ、Ｊ−
９＋７Ｈｚ）；３．０１（ｄｄｄｄ、１ｊ＝ １７．８
．５．２＋ ０．５１１ｚ）；３．８０（ｄｄ、１．Ｊ
＝９＋２１１２）；４．９３（ｄｄＱ、１．Ｊ＝４８．
５，８．５＋６．３Ｈｚ）；６．２６（ｂｒ、ｌ）；７
．４６（ｓ、５）。
ｄ、３．Ｊ ＝７Ｈｚ）；１．５０（ｄｄ、３．Ｊ−２
４，５＋ ６．３１１ｚ）；２．９０（ｄＱ、Ｉ、Ｊ−
９＋７Ｈｚ）；３．０１（ｄｄｄｄ、１ｊ＝ １７．８
．５．２＋ ０．５１１ｚ）；３．８０（ｄｄ、１．Ｊ
＝９＋２１１２）；４．９３（ｄｄＱ、１．Ｊ＝４８．
５，８．５＋６．３Ｈｚ）；６．２６（ｂｒ、ｌ）；７
．４６（ｓ、５）。
Ｄ２ （Ｒ’）−［（３Ｒ，４ｔｔ）−３−［１（ＩＬ
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼデシン−４−イ
ル］プロパン酸および２（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３
−口（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン
−４−イル］プロパン酸２（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−
３−［１？）−フルオロエチル〕−２−オキソアゼヂノ
ン−４−イル］モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエス
テルおよび２（ｓ）−［（３ｒｔ、４Ｒ）−３−［１ｔ
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステル２９０
ａｇ、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）４３０ｍｙおよび
ジクロロメタン５ｉ１２の混合物を室温で４時間攪拌す
る。
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼデシン−４−イ
ル］プロパン酸および２（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３
−口（Ｒ）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン
−４−イル］プロパン酸２（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−
３−［１？）−フルオロエチル〕−２−オキソアゼヂノ
ン−４−イル］モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエス
テルおよび２（ｓ）−［（３ｒｔ、４Ｒ）−３−［１ｔ
）−フルオロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル］モノチオプロパン酸・Ｓ−フェニルエステル２９０
ａｇ、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）４３０ｍｙおよび
ジクロロメタン５ｉ１２の混合物を室温で４時間攪拌す
る。
生成物を濃縮乾固し、残留物を氷水１０ｘＱに取る。
ｌＮ−Ｎａ０Ｉ−１でｐＨを８．５に調節した後、ＩＩ
Ｈ値が最早変化しなくなるまで、室温で攪拌を続ける。
Ｈ値が最早変化しなくなるまで、室温で攪拌を続ける。
次いで、混合物を酢酸エチルで１度抽出し、水性相のｌ
）Ｈを２に調節し、再度酢酸エチルで抽出する。この相
を乾燥、濃縮すると、標記化合物の混合物か残る。これ
は、直接法の工程に利用することができる。
）Ｈを２に調節し、再度酢酸エチルで抽出する。この相
を乾燥、濃縮すると、標記化合物の混合物か残る。これ
は、直接法の工程に利用することができる。
ｇ）４Ｃ＋υ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フ
ルオロエチル」−２−オキソアゼデシン−４−イル］−
３−オキソペンクン酸・４−ニトロベンジルエステルお
よび４ （Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｒ Ｉ （Ｒ
）−フルオロｘチル］−２−オキソアゼデシン−４−イ
ル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエス
テル上記Ａ ｄ）と同様の手順を行った。２種の異性体
標記化合物の混合物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（溶離液ニジクロロメタン／エーテル−１０／（ｉ
）および分別結晶により分離する。
ルオロエチル」−２−オキソアゼデシン−４−イル］−
３−オキソペンクン酸・４−ニトロベンジルエステルお
よび４ （Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ｒ Ｉ （Ｒ
）−フルオロｘチル］−２−オキソアゼデシン−４−イ
ル］−３−オキソペンタン酸・４−ニトロベンジルエス
テル上記Ａ ｄ）と同様の手順を行った。２種の異性体
標記化合物の混合物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（溶離液ニジクロロメタン／エーテル−１０／（ｉ
）および分別結晶により分離する。
ＮＭ１１Ｃ４Ｃ８）−異性体（ＣＤ Ｃｌ２ａ）（ケト
／エノール形−２／１））： ４．９４（ｄｍ、１．Ｊ＝４７．５１１ｚ）；５．１８
（ｓ、０．３１＋、エノール）；５゜２９（ｓ、２）；
６．４１（ｂｒ、１）；７．５４（ｄ、２．Ｊ＝８１１
ｚ）； ８．２５（ｄ。
／エノール形−２／１））： ４．９４（ｄｍ、１．Ｊ＝４７．５１１ｚ）；５．１８
（ｓ、０．３１＋、エノール）；５゜２９（ｓ、２）；
６．４１（ｂｒ、１）；７．５４（ｄ、２．Ｊ＝８１１
ｚ）； ８．２５（ｄ。
２、Ｊ＝８１１ｚ）；１１．９５（ｓ、０．３１＋、エ
ノール）ＮＭＲ（４（Ｒ）−異性体（ＣＤＣＩ２ａＸケ
ト／エノール＝ ２ ／ Ｉ ））：１．２６（ｄ、３
．Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５０（ｄｄ、３．Ｊ＝２５ｕ
、７１１ｚ）： ３．６９（ｓ、ケト）１．４１１ｚ ４．９０（ｄＩ＋＋、ｌ、Ｊ＝４７．５１１ｚ）；５．
１８（ｓ、０．３１１．エノール）：５゜２９（ｓ、２
）；６．Ｇｏ（ｓ、０．３Ｂ、エノール）７．５５（ｄ
、２．Ｊ＝９ｆｌＺ）；８．２５（ｄ、２Ｊ＝９１１２
）ＣＸ４ Ｒ，５１１，６Ｒ） −１−アザ−３，７−
シオキソー６−［１υ−フルオロエチル］−４−メチル
ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・４
〜ニトロベノジルエステル ａ）４（Ｒ）ｌ’、（３１’ｔ、４Ｒ）３−口（Ｒ）−
フルオロエチル１−２−オキソアゼチジン−４−イルコ
ー２−ノアシー３−オキソペンクン酸・４−ニトロベン
ジルエステル ４（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ１−３〜［１（’Ｒ）−フル
オロエチル］−２−オギソアゼチジン−４−イル］−３
−オキソベンクン酸・４−二トロベンジルエステルを出
発物質として用い、上記Ａ ｅ）と同様の手順を行い、
標記化合物を得る。
ノール）ＮＭＲ（４（Ｒ）−異性体（ＣＤＣＩ２ａＸケ
ト／エノール＝ ２ ／ Ｉ ））：１．２６（ｄ、３
．Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５０（ｄｄ、３．Ｊ＝２５ｕ
、７１１ｚ）： ３．６９（ｓ、ケト）１．４１１ｚ ４．９０（ｄＩ＋＋、ｌ、Ｊ＝４７．５１１ｚ）；５．
１８（ｓ、０．３１１．エノール）：５゜２９（ｓ、２
）；６．Ｇｏ（ｓ、０．３Ｂ、エノール）７．５５（ｄ
、２．Ｊ＝９ｆｌＺ）；８．２５（ｄ、２Ｊ＝９１１２
）ＣＸ４ Ｒ，５１１，６Ｒ） −１−アザ−３，７−
シオキソー６−［１υ−フルオロエチル］−４−メチル
ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・４
〜ニトロベノジルエステル ａ）４（Ｒ）ｌ’、（３１’ｔ、４Ｒ）３−口（Ｒ）−
フルオロエチル１−２−オキソアゼチジン−４−イルコ
ー２−ノアシー３−オキソペンクン酸・４−ニトロベン
ジルエステル ４（Ｒ）−［（３Ｒ，４Ｒ１−３〜［１（’Ｒ）−フル
オロエチル］−２−オギソアゼチジン−４−イル］−３
−オキソベンクン酸・４−二トロベンジルエステルを出
発物質として用い、上記Ａ ｅ）と同様の手順を行い、
標記化合物を得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＱ、３） ：１．２０（ｄ、 ３
． Ｊ ＝ ７１１ｚ） ；Ｌ、４６（ｄｄ、 ３゜Ｊ
−２４＋ ６．５１１ｚ） ；３． ＋７（ｄｄｄ、
ｌ、 Ｊ ＝ ２０．６．８＋ ２Ｈｚ） ；３．８６
−４．００（ｍ、２）；４．９３（Ｑの４部分４．ｊ＝
４８＋６．５１１ｚ）；５゜３５（ｄ、 ｌ 、 Ｊ
＝ １５１１ｚ） ；５．３９（ｄ、 １． Ｊ ＝
１５Ｈｚ） ；６．００（ｂｒ、 Ｉ）；７．５６（ｄ
、２．Ｊ＝８１１ｚ）；８．２９（ｄ、２ｊ＝８１１ｚ
）。
． Ｊ ＝ ７１１ｚ） ；Ｌ、４６（ｄｄ、 ３゜Ｊ
−２４＋ ６．５１１ｚ） ；３． ＋７（ｄｄｄ、
ｌ、 Ｊ ＝ ２０．６．８＋ ２Ｈｚ） ；３．８６
−４．００（ｍ、２）；４．９３（Ｑの４部分４．ｊ＝
４８＋６．５１１ｚ）；５゜３５（ｄ、 ｌ 、 Ｊ
＝ １５１１ｚ） ；５．３９（ｄ、 １． Ｊ ＝
１５Ｈｚ） ；６．００（ｂｒ、 Ｉ）；７．５６（ｄ
、２．Ｊ＝８１１ｚ）；８．２９（ｄ、２ｊ＝８１１ｚ
）。
ｂ）（４Ｒ，５Ｉｔ、 ６１υ−１−アザ−３，７−シ
オキソー６−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−４−メチ
ルビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・
４−ニトロベンジルエステル上記Ｃａ）で得る化合物を
出発物質として用い、上記Ａ ｆ）と同様の手順を行い
、標記化合物を得る。
オキソー６−［１（Ｒ）−フルオロエチル］−４−メチ
ルビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・
４−ニトロベンジルエステル上記Ｃａ）で得る化合物を
出発物質として用い、上記Ａ ｆ）と同様の手順を行い
、標記化合物を得る。
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２ａ）：１．３０（ｄ、３．Ｊ＝８
１１Ｚ）：１．５３（ｄｄ。
１１Ｚ）：１．５３（ｄｄ。
３、 Ｊ＝ ２３．３ ＋ ６．３１１ｚ） ；２．８
６（ｑ、 １ 、 Ｊ ＝ ８１１ｚ） ；３．４２（
ｄｄｄ。
６（ｑ、 １ 、 Ｊ ＝ ８１１ｚ） ；３．４２（
ｄｄｄ。
１、Ｊ＝１７．５，７．５＋２Ｈｚ）；４．２８（ｄｄ
、１．Ｊ＝８＋２１１ｚ）；４．７６（ｓ 、 ｌ）
；５．０９（ｄｄｑ、 Ｌ 、 Ｊ ＝ ４７．５．７
．５＋ ６．３１１ｚ） ；５．２７（ｄ。
、１．Ｊ＝８＋２１１ｚ）；４．７６（ｓ 、 ｌ）
；５．０９（ｄｄｑ、 Ｌ 、 Ｊ ＝ ４７．５．７
．５＋ ６．３１１ｚ） ；５．２７（ｄ。
１ 、 Ｊ ＝ １２．５１１ｚ） ；５．３７（ｄ、
ｌ 、 Ｊ ＝ １２．５Ｈｚ） ；７．５５（ｄ、
２． Ｊ＝８１１ｚ）；８．４６（ｄ、２．Ｊ＝８１
１ｚ）。
ｌ 、 Ｊ ＝ １２．５Ｈｚ） ；７．５５（ｄ、
２． Ｊ＝８１１ｚ）；８．４６（ｄ、２．Ｊ＝８１
１ｚ）。
Ｄ）（４Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−３，７−シオキ
ソー６−［＋（Ｒ）−フルオロエチル］−４−メヂルビ
シク口［３，２，０］へブタン−２〜カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル ａ）４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フ
ルオロエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
２−ジアゾー３−オキソベンクン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル ４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオ
ロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−３−
オキソペンクン酸・４−ニトロベンジルエステルを出発
物質として用い、上記Ａ ｅ）と同様の手順を行い、標
記化合物を得る。
ソー６−［＋（Ｒ）−フルオロエチル］−４−メヂルビ
シク口［３，２，０］へブタン−２〜カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル ａ）４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フ
ルオロエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル］−
２−ジアゾー３−オキソベンクン酸・４−ニトロベンジ
ルエステル ４（Ｓ）−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−フルオ
ロエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル］−３−
オキソペンクン酸・４−ニトロベンジルエステルを出発
物質として用い、上記Ａ ｅ）と同様の手順を行い、標
記化合物を得る。
ＮＭＩｔ （ＣＤＣＩ２Ｊ：１．２２（ｄ、３．Ｊ＝７
．２１１ｚ）；１．４９（ｄｄ、 ３． Ｊ ＝ ２４
．５＋６．３１１ｚ） ；３．０１（ｄｄｄ、 １．Ｊ
＝ １６．７．５＋ ２１１ｚ）；３．５６（ｄｑ、
１．Ｊ・９−１−７．２１１２）；３．９２（ｄｄ、則
＝９＋２＋１ｚ）；４．９１（ｄｄＱ、１．Ｊゴ４８．
５，７．５＋６．３１１ｚ）；５．３６（ｄ、！、Ｊ−
１３，８１１ｚ） ；５．３９（ｄ 、 １ 、 Ｊ
＝ １３．８１１ｚ） ；５．９８（ｂｒ、 Ｉ） ；
７．５６（ｃｌ、２．Ｊ＝９１１ｚ）；８．２９（ｄ、
２．Ｊ＝９１１ｚ）。
．２１１ｚ）；１．４９（ｄｄ、 ３． Ｊ ＝ ２４
．５＋６．３１１ｚ） ；３．０１（ｄｄｄ、 １．Ｊ
＝ １６．７．５＋ ２１１ｚ）；３．５６（ｄｑ、
１．Ｊ・９−１−７．２１１２）；３．９２（ｄｄ、則
＝９＋２＋１ｚ）；４．９１（ｄｄＱ、１．Ｊゴ４８．
５，７．５＋６．３１１ｚ）；５．３６（ｄ、！、Ｊ−
１３，８１１ｚ） ；５．３９（ｄ 、 １ 、 Ｊ
＝ １３．８１１ｚ） ；５．９８（ｂｒ、 Ｉ） ；
７．５６（ｃｌ、２．Ｊ＝９１１ｚ）；８．２９（ｄ、
２．Ｊ＝９１１ｚ）。
ｂＸ４Ｓ、５１ｔ、６ＩＬ）−１−アザ−３，７−シオ
キソー６−［１Ｎ）−フルオロエチル」−４−メチルピ
ンクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル上記Ｄ ａ）で得る化合物を出
発物質として用い、上記Ａ ｆ）と同様の手順を行い、
標記化合物を得る。
キソー６−［１Ｎ）−フルオロエチル」−４−メチルピ
ンクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸・４−
ニトロベンジルエステル上記Ｄ ａ）で得る化合物を出
発物質として用い、上記Ａ ｆ）と同様の手順を行い、
標記化合物を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，＋）：１．３０（ｄＪ、Ｊ＝７１
１ｚ）；１．５４（ｄｄ。
１ｚ）；１．５４（ｄｄ。
３ｊ ＝ ２５＋ ６．３１１ｚ） ；２．４Ｇ（ｄｑ
、 ｌ 、 Ｊ ＝ ９ ＋ ７１１ｚ；３．３９（ｄ
ｄｄ。
、 ｌ 、 Ｊ ＝ ９ ＋ ７１１ｚ；３．３９（ｄ
ｄｄ。
＋ １ １Ｑ？ ＱＩ＋７）・２７Ａｒｒｌｄ ＋−１
＝Ｌ＋−１−８１１ｚ）：４．８４（ｓ。
＝Ｌ＋−１−８１１ｚ）：４．８４（ｓ。
１）；５．１０（ｄｄｑ、１．Ｊ＝４９．７．５＋６．
３Ｈｚ）；５．２７（ｄ、１．Ｊ＝ＩＬ ５１１ｚ）
；５．３６（ｄ、 １． Ｊ ＝ １２．５１１ｚ）
；７．５５（ｄ、 ２． Ｊ＝ ９１１ｚ）；８．２５
（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）。
３Ｈｚ）；５．２７（ｄ、１．Ｊ＝ＩＬ ５１１ｚ）
；５．３６（ｄ、 １． Ｊ ＝ １２．５１１ｚ）
；７．５５（ｄ、 ２． Ｊ＝ ９１１ｚ）；８．２５
（ｄ、２．Ｊ＝９Ｈｚ）。
特許出願人 サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山葆 他１名
弁理士青山葆 他１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（１） 〔式中、Ｒ，は水素またはメチル、Ｒ２は水素、または
それぞれ非置換、またはアミノ、モノもしくはジ（低級
）アルキルアミノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、低
級アルコキシカルボニル、またはカルバモイルでモノも
しくはポリ置換された低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、またはシクロアルキル、あるいは式（
ｌｌｃ）（ＣＨｔ）ｐ Ｒｓ ＵＣ （式中、Ｒ６は非置換、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、モノもしくはジ（低級）アルキルアミノ、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、ア゛ルキル
チオ、フェニルチオ、スルファモイル、グアニジノ、ニ
トロ、シアノ、低級アシルアミノ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルでモノもしくはポ
リ置換された、ＯｌＳおよび／またはＮから選ばれた複
素原子を１個または２個以上含む５員または６員飽和も
しくは不飽和複素環、またはフェニル、ｐは０、！、２
または３を示す）、または下式 （式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１は、同一または異なって
、それぞれ水素または低級アルキルを示すか、またはＲ
６およびＲ１および／またはＲ７およびＣｌｌ＊基の１
つが結合して、式＜ＩＩ）におけるＲ７およびＲ，、並
びに式（Ｉｌａ）および（ｎｂ）におけるＲ８およびＲ
７として、非置換、またはアルキル、ヒドロキシ、カル
ボキシ、またはジ（低級）アルキルアミノでモノもしく
はポリ置換された環を形成していてもよく、■は２また
は３、ｎは１，２または３を示す） で示される基を示す。Ｒ３は水素、または低級アルキル
、およびＲ，は低級アルキルを示す〕で示される化合物
、またはその保護体、および／またはその生理的に加水
分解され得る許容されるエステル体、遊離酸、塩または
両性イオン。 ２、ａ）Ｒ，−水素またはメチル、ｔｉ、−所望により
カルボキシ、アミノ、モノまたはノ（低級）アルキルア
ミノ、またはアシルアミノでモノもしくはジ置換された
低級アルキル、または＝（ＣＨｔ）ｌ）−Ｒｓ（式中、
Ｒ５は複素環、たとえばメチルテトラゾリルを示す）、
またはｂ）ＲＩ−水素、＋ｉｔ−アミノ（低級）アルギ
ル、 （ＣＨｔ）ｐＲ６（式中、１え、はメチルテトラ
ゾリル、ｐは２を示す）、またはＩＩ ａ、（式中、Ｒ
’ｅ、 Ｒ？およびＲ８はＣＨ３、ｎはＩを示ず）、Ｒ
３＝Ｈ１Ｒ、＝ ＣＲ３である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物、またはその保護体、および／またはその
生理的に加水分解され得る許容される千ステル体、遊離
酸、塩または両性イオン。 ９、（５Ｒ８，６Ｒ８）−３−（２−アミノエチルアミ
ノ）−１−アザ−６、−［１’（ＲＳ）−フルオロエチ
ル］−４−メチル−７−オキツヒノクロ［３，２゜０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範
囲第１項記載の化合物、またはその保護体、および／ま
たはその生理的に加水分解され得る許容されるエステル
体、遊離酸、塩または両性イオン。 ４、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−夏−アザ−６−［１（１υ
−フル才ロエチル］−４−メヂルー７〜オキソ−３−［
（Ｎ、Ｎ、Ｎ’−）リメチルカルバミジノ）メヂル］ヂ
オピンクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２−カル
ボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物、また
はその保護体、および／またはその生理的に加水分解さ
れ得る許容されるエステル体、遊離酸、塩または両性イ
オン。 ５、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−１−アザ−６−［１（Ｒ）
−フルオロエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−［
（５−メチルテトラゾール−１−イル）エチルコチオビ
ンクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２＝カルボン
酸および（４Ｓ、５１１，６Ｒ）−１−７ザー６−［１
（１υ−フルオロエヂル］−４−メチル−７−オキソ−
３−［（５−メチルテトラゾール−ｌ−イル）エチルＪ
ヂオヒンクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２−カ
ルボン酸から選ばれた化合物である特許請求の範囲第１
項記載の化合物、またはその保護体、および／またはそ
の生理的に加水分解され得る許容されるエステル体、遊
＃ｌ＃酸、塩または両性イオン。 ６、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合
物をその遊離形、生理的に加水分解され得る許容される
エステル体、または化学療法的に許容される塩または両
性イオンの形で、化学療法的に許容される希釈剤または
担体と共に含んで成る化学療法組成物。 ７、Ａ）式（Ｉｌｌ） （式中、Ｒ，−Ｒ４は前記の意味、ＲＩｏは脱離基、Ｒ
８は保護基、または生理的に加水分解され得る許容され
るエステル基を示す） で示される化合物に基−３−Ｒ，（式中、Ｒ，は１）ｑ
記の意味）を導入するか、または Ｂ）式（ＩＶ） （式中、Ｒ，〜Ｒ４およびＲ９は前記の意味）で示され
る化合物またはその前駆体のＯＨ基をふっ素と交換し、
必要に応じて得られた化合物を脱保護し、または必要に
応じて得られた化合物を、そのまたは他の生理的に加水
分解され得る許容され得るエステル体および／またはそ
の保護体に変換し、得られた化合物を遊離酸、その塩ま
たは両性イオンとして回収する ことから成る特許請求範囲第１項記載の化合物またはそ
の保護体、および／またはその生理的に加水分解され得
る許容されるエステル体、遊離酸、塩または両性イオン
の製法。 ８、特許請求の範囲第７項に記載の式（ｉｌｌ）の化合
物。 ９、式（Ｖ） （式中、Ｒ，５ｌｊ３、Ｉｔ、、Ｒ９およびＩ（、Ｏは
前記の意味） で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH5363/83A CH660736A5 (de) | 1983-10-03 | 1983-10-03 | Carbapenemderivate. |
| CH5363/83-0 | 1983-10-03 |
Related Child Applications (1)
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