CH662117A5 - Carbapenemderivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Carbapenemderivate und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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CH662117A5
CH662117A5 CH1457/86A CH145786A CH662117A5 CH 662117 A5 CH662117 A5 CH 662117A5 CH 1457/86 A CH1457/86 A CH 1457/86A CH 145786 A CH145786 A CH 145786A CH 662117 A5 CH662117 A5 CH 662117A5
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Description

Die Erfindung betrifft neue Carbapenemderivate der Formel:
20
:—COOR,
Illb 25
oder deren Tautomere, worin R1) für eine Schutzgruppe, R3 für Wasserstoff oder Methyl, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und Rs für eine niedere Alkylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
Illb und deren Tautomere, worin R'[ für eine Schutzgruppe, z.B.
30 eine abspaltbare Estergruppe, R3 für Wasserstoff oder Methyl, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R5 für eine niedere Alkylgruppe stehen.
Die Verbindungen der Formel Illb können in den beiden tautomeren Formen der Formeln:
35
coor:
vorliegen.
Die niederen Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Schutzgruppen können die allgemein bekannten Schutzgruppen eingesetzt werden, z.B. die 4-Nitrobenzylgrappe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel Illb, indem man eine Verbindung der Formel:
F I
CH.-C. 3 I R.
ff
R N.
14 II2 i
C —CO-C— COOR,
I » 1
.NH r5
45
50
Die Verbindungen der Formel Illb können zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
F
CKj-Ç S
Y
*-A
!_LI
5
•— R
I 10
Illa
.COOR
1
55
worin R'i, R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines Übergangsmetallkatalysators cyclisiert.
Die Cyclisierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, durchgeführt. Als Übergangsmetallkatalysator kann z.B. Rhodiumacetat oder Kupferacetylacetonat eingesetzt werden.
worin R1], R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben und R110 für eine Abgangsgruppe steht, verwendet werden. Die Verbindungen der Formel lila sind Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen mit antimikrobiellen Eigen-60 Schäften, die der Formel:
S-R.
' — COOR,
3
662 117
entsprechen, worin R| für Wasserstoff, ein anorganisches oder organisches Kation oder eine Schutzgruppe steht, R2 für Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralke-nyl-, Aralkinyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe steht, wobei die vorgenannten Gruppen durch Chlor, Brom, Fluor, Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Hydroxyl-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, Sulfamoyl-, Guanidi-
- (CH^^-N - C = N - R
8
no-. Nitro-, Cyano-, Acylamino-, Carboxyl- oder Carbamo-ylgruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können und, falls eine Cycloalkylgruppe durch eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe substituiert ist, der Stickstoff auch Bestandteil des Ringes sein kann und wobei in einem Hete-rocyclus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten sein können, oder R2 für eine Gruppe der Formeln:
R--N-R-6 | 7 .
..-(CH2)n - C = N - Rg
II
.N
/R6
^R.
• 6
'R.
oder
IIa
IIb wobei m für 2 oder 3 steht, n für 1, 2 oder 3 steht und Rg, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und wobei R6 mit R8 oder R7 mit einer der CH2-Gruppen sowie in der Formel II auch R7 mit R8 und in der Formel IIa auch Rg mit R7 zu einem Ring verknüpft sein können, steht, mit der Massgabe, dass diese Ringe gegebenenfalls durch Alkyl-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Dialkylaminogruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht und eventuell vorhandene Hydroxyl-, Amino-, Amidino- und Carboxylgruppen durch Schutzgruppen geschützt sein können.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
(5RS, 6RS)-l-Aza-3,7-dioxo-6-[ 1 (RS)-fluoräthyl] -4-me-thylbicyclo[ 3.2.0 ]-heptan-2-carbonsäure.4-Nitrobenzy lester a) 2-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäurebenzylester
Zu einer auf —78° gekühlten Lösung von 1,68 ml Di-isopropylamin in 12,5 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 12,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach 20 Minuten bei —78° werden 1,32 g (3RS, 4RS)-3- [1(RS)- Fluoräthyl]-2- oxoazetidin-4-yl- essigsäure-benzylester zugegeben, nach weiteren 20 Minuten 1,87 ml Methyljodid. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei — 78° gerührt, dann auf 0° erwärmt. Die Mischung wird mit 0,1 N Salzsäure verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Dichlormethan/Essigester = 50/1) liefert die Titelverbindung.
NMR (CDCI3): 1,14-1,34 (m, 4,5); 1,48-1,61 (m, 1,5); 2,53-3,32 (m, 2); 3,57-3,84 (m, 1); 4,48-4,62 (m, 0,5); 5,00-5,20 (m, 2,5); 6,33 (br, 1); 7,34 (br, s, 5).
b) 2-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäure
Eine Mischung von 500 mg 2-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Flu-oräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propansäurebenzylester und 50 mg 10% Pd/C in 50 ml Methanol wird bei einem Wasser-
40
25
stoffdruck von 1 bar eine Stunde hydriert. Filtration und Einengen des Filtrâtes zur Trockne liefert die Titelverbin-dung.
NMR (CDCI3): 1,17-1,40 (m, 4,5); 1,53-1,67 (m, 1,5); 30 2,48-3,36 (m, 2); 3,64-4,00 (m, 1); 5,10-5,36 (m, 0,5); 4,00-4,90 (m, 1,5).
c) 4-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester
200 mg 2-[(3RS, 4RS)-3-[(l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazeti-35 din-4-yl]propansäure werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei — 20c mit 280 mg Carbonyldiimidazol versetzt und 3 Stunden bei 20° gerührt. Parallel dazu werden 550 mg Ma-lonsäure-4-nitrobenzylester und 200 mg Magnesiumäthylat in 8 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird die eingangs erhaltene Lösung zur zweiten Lösung zugegeben und über Nacht gerührt. Nun wird in Äther gegossen und mit 1 N Salzsäure und Wasser extrahiert. Trocknen der organischen Phase, gefolgt von Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes, liefert die Titelverbindung.
NMR (CDCI3): 1,10-1,34 (m, 4,5); 1,52-1,63 (m, 1,5); 2,44—3,07 (m, 2); 3,48 (s, 0,5); 3,60 (s, 1,5); 3,67-3,95 (m, 1); 4,46-4,74 (m, 0,5); 5,04-5,34 (m, 2,5); 6,06 (br, 1); 7,52 (d, 2, J = 9 Hz); 8,24 (d, 2,J = 9HZ).
d) 4-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-diazo-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester
Zu einer eisgekühlten Lösung von 0,16 g 4-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Fluoräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-3-oxopentansäu-re.4-Nitrobenzylester und 0,12 g 4-Carboxybenzolsulfonyla-55 zid in 8 ml Acetonitril gibt man 0,24 ml Triäthylamin. Nach Entfernung des Kühlbades wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Nun wird in 100 ml Essigester gegossen, mit 5% NaHC03-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels liefert die Titelverbindung.
NMR (CDCI3): 1,08-1,40 (m, 4,5); 1,53-1,66 (m, 1,5); 2,82-3,20 (m, 1); 3,46-4,04 (m, 2); 4,92 (dm, 1, J = 48,5 Hz); 5,38 (s, 2); 5,90-6,20 (br, 1); 7,57 (d, 2, J = 9 Hz); 8,30 (d, 2, J = 9 Hz).
e) (5RS, 6RS)- l-Aza-3,7- dioxo-6-[l(RS)- fluoräthyl]-4-methylbicyclo- [3.2.0]heptan-2- carbonsäure.4- Nitrobenzyl-ester
Eine Suspension von 0,15 g 4-[(3RS, 4RS)-3-[l(RS)-Flu-
50
60
65
662 117
4
oräthyl]-2-oxoazetidin-4-yl]-2-diazo-3-oxopentansäure.4-Nitrobenzylester und 3 mg Rhodiumacetat in 70 ml Benzol wird unter Axgon 20 Minuten bei 80° erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält so die Titelverbindung.
NMR (CDC13): 1,17-1,42 (m, 4,5); 1,50-1,62 (m, 1,5); 2,20-2,98 (m, 1); 3,20-3,60 (m, 1); 3,78 (dd, 0,75, J=8,5, 2 Hz); 4,28 (dd, 0,25, J = 7,5, 2 Hz); 4,66-4,94 (m, 1,5); 5,20-5,50 (m, 2,5); 7,57 (d, 2, J = 9 Hz); 8,30 (d, 2, J=9 Hz).
C

Claims (5)

  1. 662 117
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Carbapenemderivate der Formel:
    F I
  2. CH.-C-3 I R.
    Illb ff
    I
    .NH
    R, N-14 ||2 j
    -C —CO-C— COORj oder deren Tautomere, worin R1! für eine Schutzgruppe, R3 für Wasserstoff oder Methyl, R4 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R5 für eine niedere Alkylgruppe stehen.
  3. 2. Carbapenemderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R1] eine abspaltbare Estergruppe ist.
  4. 3. Verfahren zur Herstellung neuer Carbapenemderivate der Formel:
    worin R1!, R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben, in einem io unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel unter Zusatz eines Übergangsmetallkatalysators cyclisiert.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R'[ eine abspaltbare Estergruppe ist.
    15
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