DE1816993B2

DE1816993B2 - Verfahren zur herstellung von indolyl-3-essigsaeuren

Info

Publication number: DE1816993B2
Application number: DE19681816993
Authority: DE
Inventors: Ryszard; Wojciechowski Jan; Poslinska Haiina; Pichnej Lidia; Warschau; Ptaszynski Leszek; Przepalkowski Adam; Logwinienko Roman; Lodz; Pakula (Polen)
Original assignee: Lodzkie Zaklady Farmaceutyczne Polfa, Lodz (Polen)
Priority date: 1967-12-27
Filing date: 1968-12-24
Publication date: 1973-08-09
Also published as: DK136033B; DE1816993A1; CH498831A; DE1816993C3; GB1228848A; NL6818723A; YU311968A; FR1599484A; SE350494B; CS162665B2; RO55545A

Description

CH₂COOH

(D

CH₂COOH

worin R₁ eine Methyl- oder Benzylgruppe und R-, ein gegebenenfalls halogensubstituierter, aromatischer oder ein heterocyclischer oder benzoheterocyclischer Rest ist, wobei die heterocyclischen Ringe 5- oder 6gliedrig sind und als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Phenyl-l-acyl-2-formylhydrazin der allgemeinen Forme! (III)

(Hl)

worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und das durch Acylieren eines 1-Phenyl-2-formyIhydrazins der allgemeinen Formel (II)

(H)

NH-NHCHO

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (IV)

R₂COCl

(IV)

oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (V)

(R₂CO)₂O

(V)

worin R₂ jeweils die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt worden ist, mit Lävulinsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure umsetzt.

15 worin R₁ eine Methyl- oder Benzylgruppe und R₂ ein gegebenenfalls halogensubstituierter, aromatischer oder ein heterocyclischer oder benzoheterocyclischer Rest ist. wobei die heterocyclischen Ringe 5- oder 6gliedrig sind und als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatom enthalten. Einige Indolyl-3-essigsäuren der Formel I können als Arzneiwirkstoffe mit antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung in der Theraphie Anwendung finden.

Es sind mehrere Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I bekannt. Nach einem dieser bekannten Verfahren werden Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I durch enzymatische Hydrolyse der Äthylester dieser Säuren hergestellt, die ihrerseits durch Cyclisierung von Kondensationsprodukten entsprechender p-Alkoxyphenylhydrazinhydrochloride mit Lävulinsäureäthylester und nachfolgende Acylierung der dabei erhaltenen 2 - Methyl - 5 - alkoxyindolyl - 3 -essigsäureäthylester in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden. Nach einem weiteren bekannten Verfahren werden Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel 1 durch Pyrolyse ihrer tert.-Butylester bei 210° hergestellt, die ihrerseits durch Cyclisierung der Kondensationsprodukte entsprechender p-Alkoxyphenylhydrazinhydrochloride mit Lävulinsäuremethylester, Umestern der Cyclisierungsprodukte und Acylieren in Gegenwart von Natriumhydrid oder -amid hergestellt werden. Diese bekannten Verfahren sind jedoch umständlich, zeitraubend und in technischem Maßstab wegen der Anwendung von Alkalimetallhydriden oder -amiden gefährlich. Außerdem sind die Ausbeuten verhältnismäßig gering.

Ein anderes bekanntes Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I beruht auf der Umsetzung von Lävulinsäure mit einem entsprechenden 1-Aroyl-, 1-Heteroaroyl- oder 1-Benzoheteroaroyl-l(p-alkoxyphenyl)-hydrazin, das aus einem entsprechenden Hydrazon durch Hydrolyse gewonnen wurde, oder auch auf der direkten Umsetzung von Lävulinsäure mit dem fraglichen Hydrazon. Die vorherige Hydrolyse des Hydrazons ist nicht günstig, und die direkte Umsetzung des wenig beständigen Hydrazons mit Lävuiinsäure fuhrt zu einem stark verunreinigten harzähnlichen Produkt und liefert nur geringe Ausbeuten (österreichische Patentschrift 262 993); H. Yamamoto und Mitarb., Chem. Pharm. Bull., 16/4, S. 648 bis 652, 1968). Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäurcn der allgemeinen Formel I zu schaffen, das es gestattet, diese Verbindungen gefahrlos, auf einfache

Weise, mit hoher Reinheit und in hohen Ausbeuten zu gewinnen.

Es wurde gefunden, daß sich diese Aufgabe überraschenderweise durch ein Verfahren der eingangs bezeichneten Art lösen läßt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1- Phenyl- l-acyl-2-formylhydrazin dei allgemeinen Formel III

OR₁

Ν—NHCHO
i
CO

worm R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung harten, und das durch Acylieren eines 1-Phenyl-2-formylhydrazins der allgemeinen Formel Il

OR₁

NH-NHCHO

(H)

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat. mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel IV

R₁COCl

(IV)

oder einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel V

(R₁CO)₁O

40

(V)

Die Acylierung des l-Phenyl-2-formylhydrazins der allgemeinen Formel II mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel IV wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei man zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol und seinen Homologen. Tetrahydrofuran, Chloroform und anderen, arbeitet und das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung erwärmt oder die Umsetzung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff bindenden Mittels, wie Pyridin, N.N-Dimethylanilin oder andere tertiäre Amine, durchführt.

Die Acylierung des l-Phenyl-2-formylhydrazins der allgemeinen Formel Il mit einem Säureanhydrid ίο der allgemeinen Formel V wird unter Erwärmen des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in organischen Lösungsmitteln, wie beim Acylieren mit Säurechloriden der allgemeinen Formel IV oder durch Erwärmen ohne organische Lösungsmittel, durchgeführt.

Die sich bei der Acylierung bildenden 1-Phenyll-acyl-2-formylhydrazine der allgemeinen Formel 111 werden aus der Reaktionsmasse isoliert und gegebenenfalls durch Kristallisation gereinigt.

Diese Verbindungen sind neu und wurden in der Literatur nicht beschrieben.

Die 1-Phenyl-l-acyl-2-ibrmylhydrazine der allgemeinen Formel III werden beim Verfahren der Erfindung mit der Lävulinsäure in überschüssiger Lävulinsäure oder in anderen organischen Säuren, z. B. Essigsäure, oder organischen Lösungsmitteln, wie Benzol und seine Homologen, bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft nicht über 80 C. in Gegenwart anorganischer Säuren, insbesondere Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, kondensiert. Unter den dabei herrschenden Bedingungen findet gleichzeitig die Cyclisierung des Kondensationsproduktes statt, wobei die entsprechende Indolyl-3-essigsäure der allgemeinen Formel I entsteht. Das Reaktionsprodukt wird, gegebenenfalls nach Einengen des Reaktionsgemisches oder nach Fällung mit Wasser oder einem anderen Lösungsmittel, abfiliriert und dann in bekannter Weise gereinigt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

35 g 1 - (p - Methoxyphenyl) - 2 - formylh\drazin werden zu 160 ml absolutem Benzol zugegeben. Dann gibt man 11,9 g p-Chlorbenzoesäurechlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und 2 Stunden bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung bei der Siedetemperatur gehalten. Dann läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert danach den dabei ausgeschiedenen Niederschlag ab, der anschließend getrocknet wird. Man erhält 47,6 g 1 -ip-ChlorbenzoyU-1 -(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin (Schmelzpunkt 102 bis 108 C). Das so erhaltene Produkt wird in 160 g Lävulinsäure eingerührt, worauf man in das so entstandene Gemisch 10,6 g Chlorwasserstoff einleitet und es anschließend auf 60 bis 70^c C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur hält. Dann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und der dabei ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und getrocknet Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus gleichen Teilen Petroläther und Äthyläther gereinigt. Man erhält 48,6 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure (Schmelzpunkt 153 bis 155 C).

Beispiel 2

Zu 16,6 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in 80 ml absolutem Pyridin werden bei 5'C unter Rühren in 15 Minuten 14.1 g Benzoesäurechlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter 10 C abgekühlt, 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegossen, wobei sich ein öl ausscheidet, das langsam erstarrt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisicrt. Man erhält 20 g l-(Benzoyl)-l-p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132⁰C, das in 75 g Lävulinsäure gelöst wird. Diese Lösung wird mit 4 g trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, danach 2 Stunden lang auf etwa 50° C er-

wärmt und dann über Nacht stehengelassen. Am nächsten Taa wird der Niederschlag abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhalt _üg l-öenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - indolyl - 3 - essigsaure ^ mit einem Schmelzpunkt vor 171 bis 17_ C.

Beispiel 3

Einer Suspension von 16,6 g Hp-Meth°^x>?^hen-^vl>T formylhydrazin in 80 ml absolutem Pyndin werden 17,5 g p-Chlorbenzoesäurechlorid unter Ruhren in etwa 30 Minuten zugetropft, wonach das Gemisch noch· 3Siunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen wird. Am ^naf™^ten ¹J Tae wird das Reaktionsproduktgemisch in 200 ml kaltes Wasser gegossen. Dann wird die waunge Schicht abdekantiert und der ölige Rückstand aus Methylalkohol kristallisiert und getrocknet. Man erhält 21.7 g 1 -(p-Chlorbenzoyl)-1 -fp-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin (Schmelzpunkt 129 bis 131 Cl. das in einem Gemisch aus 33 g Lävulinsäure und 30 ml Essigsäure gelöst mit 5 g trockenem Chlorwasserstolt gesättigt und 3 Stunden bei 50 C gehalten wird. Nachher wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus gleichen Teilen Äthylalkohol und Wasser umkristallisiert. Man erhalt 20,2 g 1 - (p - Chlorpbenzoyl) - 2 - methyl - 5 - methoxyindoly 1 - 3 - essigsäure mit einem Schmelzpun k t von 154 bis 155 C.

v>

Beispiel 4

8,3 g (l-p-MethoxyphenyU-2-formylhydrazin werden mit 18 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid gemischt Das Gemisch wird dann auf 140 bis 150 C erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, worauf man das Reaktionsproduktgemisch erkalten läßt und dann in einem Mörser zerreibt. Aus dem zerriebenen Reaktionsprodukt wird die p-Chlorbenzoesäure durch 4c dreimaliges Verreiben mit jeweils 100 ml 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung entfernt. Dabei laugt man das Reaktionsprodukt jeweils etwa 10 Minuten lang bei einer Temperatur von 30 C aus. Der Rückstand wird durch Kristallisation aus Benzol gereinigt. Man erhält 11,9 g l-(p-Chljrbenzoyl)-l-(p-methoxyphenyl) - 2 - formylhydrazin (Schmelzpunkt 122 bis 125^CC), das, wie in Beispiel 3. mit Lävulinsäure kondensiert und cyclisiert wird.

Beispiel 5

15.2 g 1 - (ρ - Chlorbenzoyl) -1 - (ρ - methoxypheny 1 )-2-formyI hydrazin werden in einem Gemisch aus 46 g Lävulinsäure und 21 g Pyrophosphorsäure gelöst und dann auf 70 C erwärmt und etwa 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Aus dem Reaktionsprodukt scheidet sich nach dem Erkalten ein Niederschlag aus, der abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält 11,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-i.iethyI-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 156 C.

B e i s ρ i e 1 6

8,3 g 1 - (p - Methoxy phenyl) - 2 - formylhydrazin werden in 2(X) ml absolutem Pyridin gelöst. Dieser Lösung werden 7,2 g I^son*^ot"^e f^{ter kräf}%? D-hrw! hei 10°C während 30 Minuten zugetropft Das Reaktionsgemisch wird nachher noch 3 Stunden hei Raumtemperatur weitergeruhrt und dann über Nl.cht stehengelassen. Am nächsten Tag wird das l^SiXJrttp**** in 200 m, kaltes Wasser aeoossen und der dabei entstandene Niederschlag abfilfriert und aus Methylalkohol umkristalhsiert. Man Irhllt 10 1" i-(lsonikotinoyl)-l-(p-methoxyphenyl)-MoVmylh;^:drazin vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C. Das Produkt wird mit 1 g Lävulinsäure gemischt, wor-„,f'man "> ° Chlorwasserstoff einleitet, das Gemisch dann Wunden bei 6OC hält und hierauf in 50 ml Wasser einsießt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert. getrocknet und aus Aceton kristallisiert Man erhält 9.1g l-Isomkotinovl-2-methyl-5-meihoxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 164 bis 165 "C

Beispiel 7

8 3 e 1 - (P - Methoxy phenyl) - 2 - form;-!h>drazin werden in 3ü ml absolutem Benzol suspendiert. Dann wird die Suspension mit 6.5 g Brenzschlcimsaurechlorid versetzt und bis zum Abklingen der ChK rwasserstoffentwicklung 2 Stunden /um Sieden erwärmt. Am nächsten Tag wird die Lösung mit 12 g Luvuhnsaure versetzt und mit 1.9 g Chlorwasserstoff «sättigt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa ? Stunden bei 70 C gehalten wonach unter vermindertem Druck Benzol abdestilliert wird. Der Rückstand wird in Wasser gegossen die wäßrige Schicht über dem sich abscheidenden öl dekantiert, der Rückstand mit Aceton und Aktivkohle erwärmt und die dabei erhaltene Lösung filtriert. Aus dem abgekühlten F-il trat wird durch Wasserzugabe ein Niederschlag gefallt, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält Il ü MFurovl - 2)- "> - methyl - 5 - methoxy - indolyl - 3 - e^slgsaure vom Schmelzpunkt 137 bis 140 C. Nach wiederholten· Lösen des Produkts in Aceton und Fallen mit Wasser steigt sein Schmelzpunkt auf 140 bis 142 C.

Beispiel 8

Einer Suspension von 8,3 g 1 -(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in 20 ml Benzol und 10 ml Pyridin werden unter Rühren 7,2 g Nikotinsäurechlorid bei Raumtemperatur in 15 Minuten zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wird danach noch 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nachher wird die Benzolschicht über dem ausgeschiedenen öl abdekantiert, das öl mit 20 ml Benzol gewaschen, in Methylalkohol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle erwärmt und filtriert. Das F'ltrat wird mit Wasser versetzt, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus mit Wasser verdünntem Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält l-Nikotinoyl-l-(p-methoxyphenyl)-2-formylhydrazin (Schmelzpunkt 139 bis 140⁰C).

12 g Lävulinsäure werden mit 9,5 g des so erhaltenen Produktes versetzt, worauf man in das Gemisch 1,8 g Chlorwasserstoff einleitet und es 5 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und der dabei ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhält 7,8 g l-Nikotinoyl-2-methyl-

3-methoxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 188 bis 189° C.

Beispiel 9

8,3 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin werden in 25.ml Pyridin gelöst und die Lösung auf 3 C abgekühlt. Die Lösung wird unter ständigem Rühren bei 3 bis 5⁰C innerhalb 30 Minuten mit 7,3 g Thiophen-2-carboxylsäurechlorid versetzt. Nachher wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird das Produkt in 200 ml Wasser gegossen, die wäßrige Phase abdekantiert, der Rückstand noch zweimal mit Wasser gewaschen und das zurückbleibende öl schließlich getrocknet. Man erhält 11 g rohes l-(p-Methoxyphenyl)-1 -thienoyl-2-formylhydrazin als öl, das in 25 ml Lävulinsäure gelöst wird. Die Lösung wird Ί5 Minuten mit Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und der dabei entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10,5 g l-(Thienoyl-2)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 134 bis 138 C. Nach Umkristallisieren aus gleichen Volumina Aceton und Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 141 bis 143^CC.

Beispiel 10

Eine Suspension von 8,3 g l-(p-Methoxyphenyl)-2-formylhydrazin in Benzol wird mit 6,1 g N.N-Dimethylanilin und 9,6 g Chinaldinsäurechlorid versetzt und das Reaktionsgemisch auf 50 C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert und einige Male zwecks Entfernung des Ν,Ν-Dimethylanilinhydrochlorids mit Wasser verrieben und abfiltriert. Der feuchte Niederschlag wird in heißem Methylalkohol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle versetzt und dann filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mit Wasser gefällt. abSUriert und getrocknet. Man erhält 12.8 g HChinaldinoyl)-1 -(P- methoxyphenyl)- 2 - formylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 161 C. die in 30 ml Lävulinsäure suspendiert werden, worauf man die Suspension mit Chlorwasserstoff in 15 Minuten sättigt und das Gemisch über Nacht stehenläßt. Am nächsten Tag wird das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 3 Stunden auf 65 bis 70 C erwärmt, dann abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abffltriert. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13.4 g 1 - Chinaldraoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - mdolyl-3-essigsänre vom Schmelzpunkt 198 bis 200 C.

Beispiel U

11.3 g 1 - (p - BenzyloxyphenyO - 2 - formylhydra/in werden in 280 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 5.7 g Ν,Ν-Dimethylanilm versetzt und auf 50° C erwärmt Dann werden 6.6 g Nikotinsäurechlorid während 30 Minuten zugetropft, worauf man das Reaktionsgenasch noch 2.5 Stunden bei 50 C hält. es dann abkühlt und den gebildeten Niederschlag abfiltriert und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 11,3g l-(Nikotinoyl)-l-(p-benzyloxyphenyl)-2-formylhydrazin vom Schmelzpunkt 168 bis 17O⁰C, die in 135 ml Benzol und 16 g Lävulinsäure suspendiert werden. Die Suspension wird mit Chlorwasserstoff bis zum Auflösen des Niederschlags gesättigt, wobei eine im Reaktionsgemisch unlösliche ölschicht entsteht, und 3 Stunden auf 50° C erwärmt.

ω Von dem erkalteten Reaktionsgemisch wird das über dem öl stehende Lösungsmittel abdekantiert. Dann wird das öl in 100 ml Wasser eingetragen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus gleichen Volumina Methylalkohol und Aceton kristallisiert.

Man erhält 10.4 g l-Nikotinoyl-2-methyl-5-ben7yloxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt 202 bis 204 C.

Beispiel 12

10,1 g 1 - (p - Benzyloxyphenyl) - 2 - formylhydrazin werden in 300 ml Benzol, das 5,1 g N,N-Dimethylani-

Z5 Hn enthält, suspendiert. Das Reakuonsgemisch wird auf 50' C erwärmt, worauf in 30 Minuten 7,4 gp-Chlorbenzoesäurechlorid zugetropft werden. Dann wird das Reaktionsgemisch unter ständigem Rühren 3 Stunden bei 50 bis 60 C gehalten, abgekühlt, der entstandene Niederschlag abfiltriert. mit 20 ml Benzol und 20 ml Äthylalkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,4 g l-(p-Chlorbenzoyl)-Hp-benzyloxyphenyl)-2-formylhydrazin vom Schmelzpunkt 204 bis 206 C. Durch eine weitere Umkriatailisalion aus gleichen Volumina Methylalkohol und Aceton wird der Schmelzpunkt auf 207 bis 208°C erhöht. Ein Gemisch aus 300 ml Benzol und 30 g Lävulinsäure wird mit dem oben beschriebenen Produkt versetzt, worauf man es 30 Minuten mit Chlorwasserstoff bis /um Aiiflösen des Niederschlags sättigt und das Reaktionsgemisch dann bei Raumtemperatur über Nacht stehenläßt. Am nächsten Tag wird es 7 Stunden auf 80 C erwärmt, abgekühlt, die Benzolphase, zwecks Entfernen der Lävulinsäure mit Wasser gewaschen und Ben/o] abdestilliert. Der Rückstand wird aus 70%igem Äth\ 1-a"Kuho'i umkristallisiert.

Man erhält 10.6 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-meth\l 5-benzvloxy-indolvl-3-essicsäure vom Schmelzpunki 182bis 183 C.

Beispiel 13

Man suspendiert 41.5 g Hp-Methoxyphenyl>-2-foi m> !hydrazin in einem Gemisch aus 500 ml Benzol un 34 g N.N-Dimethylanilin und tropft 43,7 g p-Chloi benzoesäurechlorid bei 48 bis 50° C im Laufe vo 2 Stunden zu. Das Reaktionsgemisch wird noc l Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Der nac dem Abkühlen des Reaktionsgemisches entstander Niederschlag wird abfiltriert mit 100 ml Benzol gi waschen, zwecks Entfernung von N.N-Dimethylan linhydrochlorid mit 400 ml Wasser verrieben, eniei

<* abfiltriert und getrocknet Man erhält 6?..5gl-(p-Met] oxyphenyll -1 - <p - chlorbenzoyl) - 2 - formylhydraz vom Schmelzpunkt 123 bis 125 C. Das erhahei Produkt wird in einem Gemisch aus 200 ml Essi

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säure, 80 g Lävulinsäure und 16 g trockenem Chlor- ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus glei-

wasserstoff gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden chen Volumina Aceton und Wasser umkristallisiert,

sowie nachher bei 60°C weitere 3 Stunden gerührt. Man erhält 64,5 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-

Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera- 5-methoxy-indolyl-3-essigsäure vom Schmelzpunkt

tür abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Der 5 154°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel (I) Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolyl-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I