DE1065422B - Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure deren N-Derivaten und Estern - Google Patents

Description

DEUTSCHES

kl. 12 p 11/01

INTERNAT. KL. C 07 d

PATENTAMT

04

C O 7 D 4 5?

E 9873 IVb/12p

A N M E L D E T A G: 23. NOVEMBER 1954

BEKANNTMACHUNG
DEK ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 17. SEPTEMBER 1959

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure, deren N-Derivaten und Estern, die bekanntlich in Mutterkornalkaloide und deren Abkömmlinge umgewandelt werden können. So erhält man z. B. durch Umsetzung von d-Lysergsäureester mit Hydrazin das Lysergsäurehydrazid, das nach der Umwandlung in das Azid und der Kondensation mit d-2-Aminopropan-l-ol das Ergonovin, eine für die Geburtshilfe brauchbare Verbindung, ergibt (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 922 bis 944).

Wie aus dem nachfolgenden Reaktionsschema hervorgeht, in dem R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen einkernigen aromatischen Rest oder einen durch einen einkernigen aromatischen Rest substituierten niedermolekularen Alkylrest bedeutet, R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und R₃ und R₃ entweder niedermolekulare Alkylreste oder beide zusammen einen Di- oder Trimethylenrest darstellen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet/besteht das Verfahren der Erfindung darin, daß man ein N-Acyl-5-keto-l ,2^,3,4,5-1IeXahydrobenz-(c,d)-indol (I) in bekannter Weise chloriert oder bromiert, das entstandene N-Acyl-4-halogen-5-ketol,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol (II) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Älkylaminoacetonketal erhitzt, das gebildete N-Acyl-4-alkyl-acetonylamino-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indolketal (III) mit einer starken, nicht oxydierend wirkenden Mineralsäure hydrolysiert, das erhaltene 4-Alkyl-acetonylamino-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c, d)-indol (IV) bei verhältnismäßig niederen Temperaturen mit einer starken Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels behandelt, das entstandene 7-Alkyl-9-keto-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (V; 7-Alkyl-9-keto-10-ergolen) entweder mit einem milden Hydrierungsmittel zum 7-Alkyl-9-oxy-4,5,5a,6,6a,7,8, 9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (VI; 7-Alkyl-9-oxy- Δ ¹⁰-ergolin) reduziert und dieses mit einem Säureanhydrid zum ^Acyl^-alkyl^-oxy-^SjSa.o.oajT.S^-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (VIII; 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy-Zl¹⁰-ergolin) acyliert oder das 7-Alkyl-9-ketc-4,5,5a,6,6a,7,8, 9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (V) zuerst mit dem genannten Säureanhydrid zur 4-Acylverbindung (VII) umsetzt und diese mit einem müden Hydrierungsmittel in. das 4-Acyl-7-alkyl'-9-oxy-4,5,5a,6,6a₎7,8,9-.octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (VIII; 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy- Δ ¹⁰-ergolin) überführt, diese Verbindung bzw. deren Salz entweder mit einem Thionylhalogenid in das 4-Acyl-7-alkyl-9-halogen-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin-hydrochlorid (X; 4-Acyl-7-alkyl-9-halogen-Zl¹⁰-ergolinhydrochlorid) überführt und dieses durch Behandein mit Alkali- oder Calcium- oder Kup'fercyanid zum 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindΌl-[4,3-fg]-chinolin (XI; 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-Zl¹⁰-ergoiin) umsetzt oder die 9-Oxyverbindung (VIII) mit einer star-Verfahren zur Herstellung

von Lysergsäure deren N-Derivaten und Estern

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Ind. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 27. September 1954

Edmund Carl Kornfeld, Granville Bruce Kline und Eugene Joseph Fornefeld, Indianapolis, Ind.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

ken Säure zum Salz der 9-Epioxyverbindung (IX) isomcrisiert, aus dieser Verbindung bzw. deren Salz mit einem Thionylhalogenid die 9-Halogenvcrbindung (X) herstellt und diese wie vorstehend in die 9-Cyanverbindung (XI) überführt oder die 9-Oxyverbindung (VIII) oder deren Salze durch Behandeln mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Bortrifluorid unmittelbar zum 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-4,5,Sa,6,6a,7,8,9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (XI; 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-zJ¹⁰-ergolin) umsetzt, die 9-Cyanverbindung entweder mit einer starken Säure oder Base zur Carbonsäure (XIII) verseift oder die 9-Cyanverbindung mit niedermolekularen Alkoholen in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure zuerst in den entsprechenden Ester (XII) überführt und diesen zur Carbonsäure (XIH) verseift und das entstandene 7 - Alkyl - 9 - carboxy - 4,5,5a,6,6a,7,. 8,9 - oktahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (XIII; '7-Alkyi-9-carboxy-Zl ¹⁰-ergolin) durch Behandeln mit entaktiviertem Raney-Nickel zur Lysergsäure (XIV) und zu deren N-Deri- · vaten und Estern ^-Alkyl-^-carboxy-J⁵,¹⁰-ergoladien) dehydriert.

'909 628/401

R-C = O

R-C = O

COOH

COOH

N-R₁

XIV

N-R₁

XIII

XII

Die angewandten Verfahrensstufen sind zum Teil an sich bekannt, so die Halogenierung cycloaliphatischer Ketone in α-Stellung, die Umsetzung von Aminen mit Alkylhalogeniden, die Hydrolyse von Ketalen mit starken Säuren, die Kondensation von 2 Ketonmolekülen unter Wasserabspaltung, die Reduktion von Ketonen mit Natriumbörhydrid zu sekundären Alkoholen, die Acylierung von Aminogruppen zu deren Schutz sowie deren spätere Entacylierung, die Überführung von Alkoholen in Alkylchloride und deren Umsetzung mit Cyaniden zu Nitrilen sowie die Alkoholyse von Nitrilen zu den entsprechenden Estern. Aus diesen an einfachen Verbindungen durchgeführten Reaktionen konnte man jedoch nicht den Reaktionsverlauf der Verfahrensstufen der Erfindung voraussehen, da außerordentlich verwickelt gebaute Verbindungen eingesetzt werden. Besonders trifft

5 6

dies für die in der letzten Stufe durchgeführte Dehydrie- In gleicher Weise können auch andere 5-Ketohexa-

rung mit Raney-Nickel zu, die sowohl hinsichtlich der hydrobenz-(c, d)-indole umgesetzt werden, die durch

verwendeten Ausgangsstoffe als auch hinsichtlich der einen Acylrest der Formel R-CO—substituiert sind,

angewandten Reaktionsbedingungen, es werden niedri- in der R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

gere Dehydrierungstemperaturen und ein entaktivierter 5 einen einkernigen aromatischen Rest oder einen durch

Nickelkatalysator verwendet, nicht mit den bekannten einen einkernigen aromatischen Rest substituierten

Dehydrierungsverfahren verglichen werden kann. Das niedermolekularen Alkylrest bedeutet. So erhält man

gleiche gilt für die unmittelbare Überführung des 4-Acyl- z. B. bei der Verwendung von N-Acetylindolin-3-propion-

7-alkyl-9-oxy-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahydroindol-[4,3-fg]- säure als Ausgangsstoff das N-Acetyl-5-keto-l,2,2a,3,4,

chinoline in die 9-Cyanverbindung, da diese Reaktion 10 5-hexahydrobenz-(c, d)-indol, das bei etwa 177,5 bis

nicht ohne weiteres mit der bekannten Veresterung von 178,5°C schmilzt. Durch die Behandlung von N-Benzoyl-

Äthylalkohol mit Essigsäure in Gegenwart von BF₃. 5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol mit einer

gleichgesetzt werden kann. konzentrierten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Eis-

Nach dem Verfahren der Erfindung wurde ein voll- essig wird die Benzoylgruppe abgespalten, und es entsteht synthetischer Weg zur Herstellung von Lysergsäure und 15 das 5-Keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol, das deren Derivaten erschlossen. Es war bisher nicht möglich, nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 126 bis Lysergsäure auf vollsynthetischem Wege herzustellen, 127° C schmilzt. Setzt man dessen Lösung in Pyridin mit und die Lösung dieser Aufgabe wurde als äußerst schwie- Buttersäureanhydrid um, so erhält man das N-Butyrylrig bezeichnet. Das Verfahren der Erfindung stellt somit 5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol, das nach einen wesentlichen technischen Fortschritt dar, der mit 20 dem Umkristallisieren aus Äthanol bei etwa 137,5 bis einer bedeutenden erfinderischen Leistung verbunden ist, 138,5° C schmilzt. Für die Herstellung dieser Ausgangsdenn es mußte erst ein geeigneter Ausgangsstoff aufge- stoffe wird Schutz nicht begehrt,
funden und die zweckmäßigsten Verfahrensstufen er- ' ' _>T _ ..„,,„.,,-,'' ■,
mittelt werden, die in guter Ausbeute zu der erstrebten ^b) N-Benzoyl-4-bro_m-5-keto-l,2,2a 3,4,5-hexahydro-Endverbindung führen. Die Undurchführbarkeit einer 25 benz-(c,d)-mdol (II)
Verfahrensstufe aber kann den Erfolg aller vorangehenden Eine Lösung von 304,7 g (1,1 Mol) N-Benzoyl-5-ketozunichte machen. Außerdem ist bei einem über viele l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol in 2200 ecm Eis-Stufen führenden Verfahren die Gesamtausbeute oft nur essig wird auf etwa 40° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch gering. wird mit einer 250-Watt-Birne belichtet, worauf man

Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Er- 30 innerhalb von etwa 5 Minuten unter Schütteln in kleinen

findung. Es ist nicht erforderlich, daß die einzelnen Anteilen 352 g (1,1 Mol) Pyridinhydrobromid-perbromid

Zwischenprodukte aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt der Reaktionsmischung zusetzt. Das Reaktionsgemisch

und gereinigt werden. ' wird nun auf etwa 6O⁰C erwärmt und etwa 30 Minuten

bei etwa 55 bis 6O⁰C gehalten. Dann behandelt man das

Beispiel ₃₅ Gemisch mit Aktivkohle, filtriert vom Rückstand ab und

a) N-Benzoyl-S-keto-l^^a.SAS-hexahydrobenz- engt das Filtrat im Vakuum auf ein geringes Volumen ein.

(c d)-indol (I) ^r -Rückstand wird m 2200 ecm Chloroform gelöst, die

Lösung mehrere Male mit Wasser gewaschen und über

Ein Gemisch aus 118 g (0,4 Mol) N-Benzoylindolin- Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im

3-propionsäure' (hergestellt nach dem Verfahren von 40 Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 2200 ecm

Robinson, Journ. Chem. Soc, Bd. 1931, S. 3158) und eines Gemisches aus- Essigsäure und Äther im Verhältnis

200 ecm Thionylchlorid läßt man bei Zimmertemperatur 1 : 1 umkristallisiert. Das hergestellte N-Benzoyl-4-brom-

¹I₂ Stunde stehen und erwärmt es dann etwa 20 Minuten 5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol schmilzt

gelinde auf dem Dampfbad. Das überschüssige Thionyl- bei etwa 180,5 bis 181,5°C. Die Ausbeute beträgt 90%.

chlorid wird im Vakuum verdampft und der aus N-Ben- 45 An Stelle des Pyridinhydrobromid-perbromids können

zoylindolin-3-propionylchlorid bestehende Rückstand in auch .andere Halogenierungsmittel, z. B. Brom oder

200 ecm trockenem Schwefelkohlenstoff gelöst. Die Lö- N-Chlorsuccinimid, verwendet werden. Die Halogenie-

sung wird unter starkem Rühren in dünnem Strom zu rung kann bei Temperaturen von etwa Zimmertemperatur

einer Aufschlämmung von 240 g Aluminiumchlorid in bis etwa 75⁰C durchgeführt werden und verläuft bei er-

1750 ecm Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Gemisch 50 höhten Temperaturen erwartungsgemäß schneller. Ferner

wird 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt können auch andere polare Lösungsmittel, z. B. Dimethyl-

und dann mit einem Gemisch aus 500 g Eis, 250 ecm kon- formamid, Acetonitril und andere niedrigmolekulare

zentrierter Salzsäure und 500 ecm Wasser behandelt. aliphatische Carbonsäuren, wie Chloressigsäure oder

Während der Zugabe des Eisgemisches wird das Reak- Bromessigsäure, verwendet werden. : . . .

tionsgemisch weitergerührt und dabei gekühlt, indem man 55 Bei der Verwendung von N-Acetyl-S-keto-l^^a.S^,

ab und zu einen Teil des Schwefelkohlenstoffes im Vakuum 5-hexahydrobenz-(c, d)-indol als Ausgangsverbindung er-

abdestilliert. Nach der Zugabe der gesamten Eismischung hält man N-Acetyl-4-brom-5-keto-l ,2,2 a,3,4,5-hexahydro-

wird der Rest des Schwefelkohlenstoffs im Vakuum ab- benz-(c,d)-indol, das bei etwa 190°C schmilzt,
destilliert und der wäßrige Rückstand mit 21 Benzol

ausgezogen. Der Benzolextrakt wird mit verdünnter 60 ^-^^f ™^e ^ ¹^f⁰¹¹J^Lf¹T°"⁵:^kett _/TTTV

Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-mdoläthylenketal (III)

und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Die Herstellung des für die Umsetzung erforderlichen eingeengte Lösung wird dann in mehreren Teilmengen Alkylaminoacetonketals, für die Schutz nicht begehrt langsam mit Petroläther versetzt, wobei man das wird, wird in folgender Weise durchgeführt.
N-Benzoyl-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol 65 Ein Gemisch aus 1200 ecm flüssigem Methylamin und in der Form eines gelben, kristallinen Niederschlages 300 g Chloracetonäthylenketal wird in einem Hochdruckerhält. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther gefäß etwa 25 Stunden auf 160 bis 165° C gehalten. Das gewaschen und aus einem Gemisch aus Benzol und Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und das über-Petroläther umkristallisiert; F. = 146 bis 147⁰C. Die schüssige Methylamin verdampft. Der Methylamino-

Ausbeute beträgt 80°/₀. 7° acetonäthylenketal enthaltende Rückstand wird in der

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mehrfachen Volummenge Äther gelöst. Die ätherische Rückstand wird dann dreimal mit je 100 ecm Chloroform Lösung wird mit einer Lösung von 130 g Kaliumhydroxyd ausgezogen. Die vereinigten Chloroformextrakte werden in 65 ecm Wasser vermischt und vom gebildeten Schlamm im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingeabgegossen. Der das Methylaminoacetonäthylenketal ent- dampft. Der trockene Rückstand wird gepulvert und in haltende Ätherextrakt wird über festem KäHumhydroxyd 5 etwa 75 ecm eines Gemisches aus gleichen Teilen Benzol getrocknet, filtriert, der Äther abgedämpft und der und Äther auf geschlämmt. Nach dem Filtrieren der Auf-Rückstand destilliert. Die bei 158 bis 162°C übergehende schlämmung bleibt das feste, kristalline4-Methylacetonyl-Fraktion wird in 21 trockenem Äther gelöst und in die amino-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol auf Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis die dem Filter zurück, F. = etwa 105 bis 107⁰C, das nach dem Base vollständig als Hydrochlorid ausgefällt ist. Das io Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und entstandene Methylaminoacetonäthylenketal-hydrochlo- Äther bei etwa 109 bis 110⁰C schmilzt. Die Ausbeute rid schmilzt bei etwa 165 bis 167°C. Die Ausbeute beträgt beträgt 70%.

65°/₀. . ■ ' Andere starke, nicht oxydierend wirkende Mineral-

Das Methylaminoacetonäthylenketal-hydrochlorid wird säuren, z. B. Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, können

in 1 1 trockenem Äther aufgeschlämmt und unter Rühren 15 ebenfalls für die Hydrolyse des Ketals benutzt werden,

mit einer Lösung von 110 g Kaliumhydroxyd in 55 ecm Für die obige Umsetzung können auch andere Ketale

Wasser versetzt. Um dem Äther das Wasser zu entziehen, verwendet werden sowie Verbindungen, die durch eine

wird eine ausreichende Menge an überschüssigem festem andere Acylgruppe als die Benzoylgruppe substituiert

Kaliumhydroxyd zugegeben. Darauf wird die Äther- sind.

schicht vom Trockenmittel abgegossen, der Äther ver- 20 Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur bis zu

dampft und der Rückstand destilliert. Das Methylamino- etwa 100⁰C vor sich gehen; bei höheren Temperaturen

acetonäthylenketal siedet bei etwa 158 bis 159°C. werden jedoch unerwünschte" dunkelgefärbte Neben-'

An Stelle von Methylamin können auch andere primäre produkte gebildet.

aliphatische Amine mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ver- ν «,,-,, ^ 1 λγ-^^^Ί-,γ,^-, ■,-,·■,■,

wendet werden, z. B. Äthylamin, Isopropylamin, Butyl- ,5 ^e) rlff^i?'*?⁰^^Ä'J'«?'-?1 fn^Y T f

amin und Heptylamin. ^y . ' ^{y Py} [4,3-fg]-chmolm -(V; 7-Methyl-9-keto-10-ergolen)

Ebenso kann auch z. B. das Chloracetonpropylenketal 1 g4-Methylacetonylamino-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahy-

zur Herstellung der entsprechenden Aminoacetonketale drobenz-(c, d)-indol wird unter Rühren und unter Stickbenutzt werden. Die aus den genannten Verbindungen' stoff bei etwa 40⁰C in 40 ecm reinem Alkohol gelöst. Die herstellbaren Aminoacetonketale eignen sich in gleicher 30 Lösung wird dann auf etwa —20° C gekühlt, mit 0,63 g Weise für das Verfahren der Erfindung. ' (3 Äquivalente) Natriummethylat versetzt und etwa

Ein Gemisch aus 270 g (0,76 Mol) N-Benzoyl-4-brom- 10 Minuten bei etwa —1O⁰C gerührt. Während dieser 5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c, d)-indol, 307 g Zeit fällt die gewünschte Verbindung als 'kristalliner (2,35 Mol) Methylaminoacetonäthylenketal und 4500 ecm Niederschlag aus. Sie wird von der Lösung abfiltriert und trockenem Benzol wird etwa 21 Stunden in einer Stick- 35 nacheinander mit kaltem Wasser, Methanol und Äther stoff atmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man gewaschen. Das entstandene 7-Methyl-9-keto-10-ergolen das Reaktionsgemisch abkühlen und filtriert den aus- schmilzt bei etwa 145 bis 147°C. Die Ausbeute beträgt fallenden Niederschlag von Methylaminoacetonäthylen- 65%.

ketal-hydrobromid ab. Das Filtrat wird erst mehrmals Durch Zugabe der berechneten Menge konzentrierter

mit jell Eiswasser gewaschen und dann dreimal mit je 40 Salzsäure zu einer Lösung von 0,25 g der Base in 5 ecm 1 1 kalter Salzsäure ausgezogen, die 150 ecm 37%ige Aceton läßt sich aus ihr das Dihydrochlorid herstellen. Säure enthalten. Der Säureextrakt wird sofort in über- Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton schüssige, eiskalte, verdünnte Natronlauge gegossen, schmilzt das Dihydrochlorid unter Zersetzung bei etwa worauf man die entstandene alkalische Lösung mit 1 1 27O⁰C.

Chloroform auszieht, die Chloroformlösung über Ma- 45 Der Ringschluß kann nahezu in jedem inerten orgagnesiumsulfat trocknet, mit Aktivkohle entfärbt, dann nischen Lösungsmittel auch mit anderen starken Basen, filtriert und das Chloroform im Vakuum abdestilliert. Der z. B. Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Kaliumbutylat, aus N-Benzoyl^-methylacetonylamino-S-keto-l^^a.S^, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, herbeigeführt 5-hexahydrobenz~(c,d)-indoläthylenketal bestehende werden. Die Ringschlußtemperatur beträgt etwa —20 Rückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50 bis etwa 35° C. Aceton bei 135 bis 137⁰C. Die Ausbeute beträgt 70%. ,. _ ,_T , ' _{n Λ} _ . _r . _ _o . ,

Für diese Umsetzung eignen sich auch andere inerte V'^T^T^t'^Ά^?ft f^

organische Lösungsmittel, z. B. Toluol, Heptan oder [4,3-fg]-chmolm (VI; 7-Methyl-9-oxy-Zl "-er

Xylol. Die Umsetzung kann zwischen etwa 50 und 15O⁰C Ein Gemisch aus 10 g 7-Methyl-9-keto-10-ergolen,

durchgeführt werden und geht im allgemeinen bei höheren 55 10 ecm Wasser und 200 ecm Methanol wird mit 1,5 g

Temperaturen schneller vor sich. Natriumborhydrid behandelt, worauf man das Reaktionsgemisch noch etwa 2 Stunden rührt und mit 150 ecm

d) 4-Methylacetonylammo-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexa- Methanol und 25 ecm Wasser verdünnt. Das wäßrige

hydrobenz-(c,d)-mdol (IV) Gemisch wird zum Sieden erhitzt und mit Tierkohle be-

Eine Lösung von 20 g N-Benzoyl-4-methylacetonyl- 60 handelt. Die entfärbte Lösung wird im Vakuum mög-

amino-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c,d)-indol- liehst weit eingeengt, wobei ein Niederschlag von 7-Me-

äthylenketal in einem Gemisch aus 250 ecm konzentrierter thyl-9-öxy-Zl "-ergolin entsteht, der durch Filtrieren

Chlorwasserstoff säure und 250 ecm Wasser wird etwa entfernt, mit Wasser und Methanol gewaschen und an-

5 Tage unter Stickstoff auf 37°C gehalten. Nach dem Ab- schließend getrocknet wird. Das 7-Methyl-9-oxy-Zl ¹⁰-er-

kühlen behandelt man das Gemisch mit Tierkohle, filtriert 65 golin schmilzt unter Zersetzung bei etwa 210 bis 220°C.

es, engt das Filtrat im Vakuum auf ein geringes Volumen Die Ausbeute beträgt 85 %.

ein und behandelt den das 4-Methylacetonylamino- Zu einer Lösung von 1 g 7-Methyl-9-oxy-Zl¹⁰-ergolin in

5 -keto -1,2,2 a,3,4,5 - hexahydrobenz - (c, d) - indol - hydro- 25 ecm wäßrigem Äthanol gibt man die berechnete Menge

chlorid enthaltenden Rückstand mit überschüssigem konzentrierter Salzsäure und kristallisiert das entstandene

festem Natriumbicarbonat. Der alkalisch gemachte 70 Dihydrochlorid des 7-Methyl-9-oxy-Zl¹⁰-ergolins aus wäß-

rigem Aceton um; es schmilzt unter Zersetzung bei etwa 242 bis 243°C.

Bei der Hydrierung der 9-Keto-lO-ergolene kann man an Stelle des Natriumborhydrids auch andere milde Hydrierungsmittel anwenden, z. B. Lithiumborhydrid oder Zink und Säure.

g) 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-4,5,5a,6,6a,7,8,9-oktahydroindol - [4,3 - f g] - chinolin (VI 11; 4 - Acetyl - 7 - methyl -9- oxy-

Zl "-ergolin)

Man behandelt eine Lösung von 5 g 7-Methyl-9-öxy- Δ ¹⁰-ergolin in 100 ecm Äthanol mit 10 ecm Essigsäureanhydrid und läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur etwa 2 Stunden stehen, worauf man die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches im Vakuum abdestilliert und den das 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl "-ergolin enthaltenden Rückstand in warmes Äthylacetat eingießt. Das 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl¹⁰-ergolin scheidet sich kristallin ab und wird von der Lösung abfiltriert; es schmilzt unter Zersetzung bei etwa 182 bis 184°C. Die Ausbeute beträgt 95%.

In gleicher Weise können auch andere 7-Alkyl-9-oxy- Δ "-ergoline, in denen die Reste R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zu den entsprechenden 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy-Zl"-ergolinen acyliert werden.

Das Hydrochloric! des 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl "-ergolins stellt man durch Zugabe der berechneten Menge Salzsäure zu einer Äthanollösung der Base her, wobei sich kristallines 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-zl ¹⁰-ergolin-hydrochlorid abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol schmilzt es unter Zersetzung bei etwa 248 bis 250⁰C.

Acyliert man das 7-Methyl-9-oxy-Zl "-ergolin, z. B. mit Propionsäure-, Benzoesäure-, Buttersäure- oder Pheiiylessigsäureanhydrid, so erhält man in entsprechender Weise das 4-Propionyl-, 4-Benzoyl-, 4-Butyryl- oder 4-Phenylacetyl-7-methyl-9-oxy-Zl ¹⁰-ergolin.

Die Herstellung von 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-4,5,5 a, 6,6a,7,8,9-oktahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (VIII; 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl "-ergolin) kann auch auf andere Weise erfolgen.

Zu einer Lösung von 0,5 g 7-Methyl-9-keto-10-ergolen (V) in 20 ecm wasserfreiem Chloroform gibt man 10 ecm Methanol und 1,0 ecm Essigsäureanhydrid, läßt die Lösung bei Zimmertemperatur etwa 2 Stunden stehen und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Der das 4-Acetyl-7-methyl-9-keto-Zl "-ergolin enthaltende Rückstand wird in einer geringen Menge warmem Aceton aufgenommen und zur Herbeiführung der Kristallisation mit Äther versetzt. Der entstehende kristalline Niederschlag wird von der Lösung abfiltriert und aus einem Gemisch gleicher Teile Aceton und Äthanol umkristallisiert. Das hergestellte 4-Acetyl-7-methyl-9-keto-10-ergolen (VII) schmilzt bei etwa 169 bis 170° C. Die Ausbeute beträgt 85 %.

Zu einer Lösung von 0,25 g der acetylierten Ergolinbase in 10 ecm Äthanol gibt man unter Rühren die berechnete Menge Salzsäure, um das Hydrochlorid als kristalline Fällung zu erhalten. Es wird von der Lösung abfiltriert und dann aus einer sehr kleinen Menge wäßrigem Äthanol umkristallisiert; F. = etwa 250° C unter Zersetzung.

Zu einer Lösung von 10 g 4-Acetyl-7-methyl-9-keto-10-ergolen in einem Gemisch aus 150 ecm Methanol und 10 ecm Wasser werden 1,5 g Natriumborhydrid gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur etwa 2 Stunden stehen und engt es dann im Vakuum auf etwa 20 ecm ein. Die eingeengte Lösung wird mit einer Lösung von 15 ecm konzentrierter Salzsäure in 60 ecm Wasser versetzt. Beim Abkühlen der Lösung fällt das Hydrochlorid des 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-zl¹⁰-ergolins aus, das von der Lösung abfiltriert, mit Methanol ge-Waschen und aus warmer verdünnter Äthanollösung umkristallisiert wird. Das gereinigte 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl ¹⁰-ergolin-hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei etwa 245 bis 246° C. Die Ausbeute beträgt 50%.

Eine Lösung vom 5 g des Hydrochlorids in 25 ecm Wasser wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die neutrale Lösung wird dreimal mit je 10 ecm Chloroform ausgezogen. Dann trocknet man die vereinigten Chloro-

iü formextrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat, entfernt das Chloroform im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus warmem Äthylacetat um. Das 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl "-ergolin schmilzt bei etwa 182 bis 184° C.

Auf Zusatz der berechneten Menge wäßriger, 48%iger Bromwasserstoffsäure zu einer Lösung von 1 g der Base in 10 ecm Äthanol fällt das kristalline Hydrobromid aus, das von der Lösung abfiltriert und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wird, F. = etwa 243 bis 244° C unter Zersetzung.

h) 4-Acetyl-7-methyl-9-chlor-4,5,5a,6,6a,7,8_i9-oktahydro-

indol-[4,3-fg]-chinolin-hydrochlorid
(X; 4-Acetyl-7-methyl-9-chlor-Zl "-ergolin-hydrochlorid)

Zu einer Lösung von 3,1 g 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl "-ergolin-hydrochlorid in etwa 75 ecm flüssigem Schwefeldioxyd werden 1,2 ecm Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch befindet sich in einem mit Glas ausgekleideten Druckgefäß und wird darin etwa 5 Stunden bei etwa 25° C gehalten. Dann öffnet man das Druckgefäß, entfernt das Reaktionsgemisch und läßt das Schwefeldioxyd verdampfen, wobei man durch langsamen Zusatz von wasserfreiem Äther das Volumen der Lösung unverändert hält. Dabei fällt das Hydrochlorid des 4-Acetyl-7-methyl-9-chlor-Zl"-ergolins amorph aus; es wird von der Lösung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; F. = etwa 130 bis 135° C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 90%.

Setzt man das 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Zl "-ergolin hydrobromid mit Thionylbromid um, so erhält man das 4-Acetyl-7-methyl-9-brom-Zl "-ergolin-hydrobromid, das etwa bei 125 bis 130° C unter Zersetzung schmilzt. Die genannten Umsetzungen können auch mit 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy-Zl"-ergolinen durchgeführt werden, deren. Reste R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Die Reaktionstemperatur beträgt vorteilhaft etwa 0 bis 50° C. Zwar verläuft die Umsetzung auch bei höheren Temperaturen zufriedenstellend, doch werden mit steigender Temperatur dunkelgefärbte Nebenprodukte gebildet, die die Abtrennung der gewünschten Verbindungen sehr erschweren.

Die Herstellung von 4-Acetyl-7-methyl-9-chlor-4,5,5a, 6,6a,7,8,9-oktahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (X; 4-Acetyl-7-methyl-9-chlor-Zl "-ergolin) kann auch auf andere Weise erfolgen.

Eine Lösung von 0,5 g 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy-Δ"-ergolin-hydrochlorid (VIII) in 15 ecm konzentrierter Salzsäure wird etwa 2 Stunden auf 25° C gehalten. Der überschüssige Chlorwasserstoff wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wäßrigem 5%igem Natriumbicarbonat neutralisiert. Dann zieht man die neutrale Lösung dreimal mit je 10 ecm Chloroform aus, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Magnesiumsulfat, verdampft das Chloroform im Vakuum und kristallisiert den aus 4-Acetyl-7-methyl-9-epi-oxy-Zl "-ergolin bestehenden Rückstand aus warmem Äthylacetat um. Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 194 bis 196° C unter Zc r-

setzung. Die Ausbeute beträgt 85%. · '

909 628/401

•Zu einer Lösung von 0,25 g des 4-Acetyl-7-methyl-9-epioxy-Zl "-ergolins in 10 ecm Äthanol gibt man einen leichten Salzsäureüberschuß, kühlt die Lösung, filtriert das ausgefallene Hydrochlorid von der Lösung ab und kristallisiert es aus einer sehr kleinen Menge an warmem, verdünntem Äthanol um. Das 4-Acetyl~7-methyl-9-epioxy-zl"-ergolin-hydrochlorid (IX) schmilzt unter Zersetzung bei etwa 195° C.

Man kann auch andere nichtoxydierende starke Mi-Zl¹⁰-ergolin (VIII), bläst gasförmiges Bortrifluorid in das gekühlte Gemisch, bis sich das gesamte Ergolin löst, hält das Reaktionsgemisch noch etwa 2 Stunden auf etwa O⁰C und konzentriert es dann durch Eindampfen im Vakuum, bis man einen gummiartigen Rückstand erhält. Dann gibt man etwa 5 ecm Äthanol und einige Tropfen verdünnte Salzsäure zum Rückstand und neutralisiert das entstandene Gemisch mit festem Natriumbicarbonat. Der neutrale Rückstand, der das bei der Umsetzung gebildete 4-Acetyl-

neralsäuren, z. B. Schwefelsäure oder Bromwasserstoff- io 7-methyl-9-cyan-Zl "-ergolin enthält, wird dreimal mit je

säure, für die Umwandlung des gewöhnlichen 9-Oxy-ergo- 25 ecm Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Chlorolins in das 9-Epi-oxy-ergolin benutzen.

Die beschriebene Epimerisierungstemperatur ist nicht

ausschlaggebend. Selbstverständlich wird durch Erhöhung formextrakte trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, destilliert das Chloroform im Vakuum ab, löst den Destillationsrückstand in 25 ecm eines wasserfreien Ge-

der Temperatur die Epimerisierung beschleunigt, wäh- 15 misches aus etwa gleichen Teilen Methanol und Äther

rend gleichzeitig aber auch die Geschwindigkeit der Bildung der Nebenprodukte zunimmt. Vorzugsweise arbeitet man bei etwa 20 bis 100° C.

Auch andere 4-Acyl-9-oxy-Zl "-ergoline können in gleicher Weise epimerisiert werden.

1 g 4-Acetyl-7-methyl-9-epi-oxy-Zl "-ergolin-hydrochlorid wird in etwa 25 ecm flüssigem Schwefeldioxyd gelöst, die sich in einem mit Glas ausgekleideten Druckgefäß befinden. Dann fügt man der Lösung 0,5 ecm Thionyl- und bläst wasserfreies Chlorwasserstoffgas durch die Lösung, bis sich kein Niederschlag mehr bildet. Aus dem rohen salzsauren Salz des 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan- Δ ¹⁰-ergolins wird durch Behandlung mit 15 ecm wäßriger Natriumbicarbonatlösung die freie Base hergestellt. Die wäßrige Lösung der Base wird mehrmals mit je 20 ecm Chloroform ausgezogen; die vereinigten Chloroformextrakte trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt die trockene Lösung auf etwa 10 ecm ein und

chlorid zu, verschließt das Gefäß und hält es etwa 5 Stun- 25 chromatographiert diese über etwa 20 g Tonerde. Die

den bei 25° C. Nach dem Abkühlen des Druckgefäßes läßt man das Schwefeldioxyd aus dem Reaktionsgemisch entweichen, wobei man das Volumen der Lösung durch langsame Zugabe von trockenem Äther unverändert hält.

freie Base, 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-Zl¹⁰-ergolin, wird mit einem Gemisch aus 4 Teilen Chloroform und 1 Teil Petroläther aus der Säule ausgewaschen. Von den ersten 100 ecm des Eluats werden die Lösungsmittel im Va-

Den entstehenden amorphen Niederschlag von 4-Acetyl- 30 kuum verdampft. Als Rückstand erhält man ein Öl, das 7-methyl-9-chlor-Zl"-ergolin-hydrochlorid filtriert man nach dem Auflösen in warmem Methanol und Abkühlen

kristallisiert. Das gewonnene 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-/!"-ergolin (XI) schmilzt bei etwa 180 bis 181° C und zeigt im Gemisch mit dem nach dem zuvor beschriebenen Verfahren erhaltenen Nitril keine Schmelzpunkterniedrigung. Die Ausbeute beträgt 60 %.

ab, wäscht ihn gut mit Äther aus und trocknet ihn im Vakuum. Die unter Zersetzung bei 130 bis 135° C schmelzende Verbindung stimmt mit der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen überein.

Die Umsetzung kann auch mit anderen 4-Acyl-9-epioxy-Zl ¹⁰-ergolineri durchgeführt werden.

i) 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-4,5,5 a,6,6a,7,8,9-oktahydro-

indol- [4,3 -f g] -chinolin (XI; 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-Zl "-ergolin)

Zu 300 ecm eiskaltem, flüssigem Cyanwasserstoff gibt man 40 g trockenes pulverisiertes Natriumcyanid, rührt

k) 7-Methyl-9-carbmethoxy-4,5,5 a,6,6 a,7,8,9-oktahydro-

indol-[4,3-fg]-chinolin (XII; 7-Methyl-9-carbmethoxy-Zl "-ergolin)

Ein Gemisch aus 1 g 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-Zl "-ergolin, 15 ecm Methanol und 0,25 ecm Wasser wird gekühlt und langsam mit 2 ecm konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die entstehende Lösung wird unter Stickstoff in ein

das Gemisch und versetzt es unter Eiskühlung mit 7,5 g

amorphem. 4-Acetyl-7-methyl-9-chlor-Zl "-ergolin-hydro- 45 Glasrohr eingeschlossen und etwa 24 Stunden auf etwa chlorid. Das Gemisch wird noch etwa 30 Minuten gerührt. 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Öffnen des Roh-Nach dem raschen Abdestillieren des Cyanwasserstoff res behandelt man das Reaktionsgemisch mit Tierkohle,

filtriert diese ab und engt das Filtrat im Vakuum auf etwa 5 ecm ein. Das konzentrierte Reaktionsgemisch wird auf

aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 10° C versetzt man den

Destillationsrückstand mit einem Gemisch aus Chloroform 5c ein Gemisch aus etwa 30 ecm Chloroform, 50 g zerstoße-

und Eiswasser und filtriert die Lösung vom Rückstand ab. Im Filtrat trennt man das Chloroform von der wäßrigen Schicht und zieht die wäßrige Schicht zweimal mit je 100 ecm Chloroform aus. Die vereinigten Chloroformnem Eis und 10 g (eine überschüssige Menge) Natriumbicarbonat gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird das Chloroform von der wäßrigen Schicht abgetrennt und diese dreimal mit je 10 ecm Chloroform ausgezogen.

extrakte, die das 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-/l¹⁰-ergolin 55 Dann trocknet man die das 7-Methyl-9-carbmethoxy-

enthalten, werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat Zl "-ergolin enthaltenden vereinigten Extrakte über getrocknet, dann mit Tierkohle behandelt und vom
Rückstand abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Chloro

forms im Vakuum kristallisiert man den Rückstand aus wasserfreiem Magnesiumsulfat und verdampft das Chloroform im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das kristalline 7-Methyl-9-carbmethoxy-Zl "-ergo-

Äthylacetat um. Das reine 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan- 60 Hn bei etwa 160 bis 161° C. Die Ausbeute beträgt 90%.

/!"-ergolin schmilzt bei etwa 180 bis 181° C. Die Ausbeute beträgt 80%.

An Stelle des Natriumcyanids können auch Kalium-, Lithium-, Calcium- und Kupfercyanid verwendet werden.

Durch die Verwendung anderer niedermolekularer Alkanola, wie Isopropanol, erhält man andere 9-Carbonsäureester des Ergolins, z. B. das 7-Methyl-9-carbisopropoxy-Zl "-ergolin. Für die Umsetzung können auch andere

Die Herstellung von 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-4,5,5a, 65 starke Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasser-

6,6a,7,8,9-oktahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (XI; 4-Acetyl- stoffsäure, verwendet werden. ■ _:

7-methyl-9-cyan-Zl "-ergolin) .. kann auch auf andere Als Ausgangsstoff e können auch andere 4-Acyl-7-alkyl-

Weise erfolgen. - : 9-cyan-Zl"-ergoline eingesetzt werden.

Zu 25 ecm flüssigem, in zerstoßenem Eis gekühltem Die Umsetzung kann auch unter atmosphärischem

Cyanwasserstoff fügt man 0,5 g 4-Acetyl-7-methyl-9-oxy- 7° Druck bei Temperaturen von etwas über Zimmertempera-

tar durchgeführt werden. Das Arbeiten bei Temperaturen im Bereich von etwa 100 bis 150° C und in geschlossenen Behältern ist j edoch am günstigsten, da hierdurch die für eine vollständige Umsetzung erforderliche Zeit verkürzt wird.

1) dl-Lysergsäure

(XIV; 7-Methyl-9-carboxy-z1⁵,"-ergoladien)

Ein Gemisch aus 3,9 g 7-Methyl-9-carbmethoxy-Zl "-ergolin und 78 ecm l,5°/_oiger wäßriger Kalilauge wird unter Stickstoff etwa ¹J₂ Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch etwa 8,5 g wasserhaltiges Natriumarsenat und etwa 16 g Raney-Nickel zu, das vorher durch Kochen in einer Xylolaufschlämmung entaktiviert worden ist. Unter Rühren erwärmt man dann das Reaktionsgemisch etwa 20 Stunden in einer Stickstoffumgebung und unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Tierkohle behandelt und davon abfiltriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von 4°/₀iger wäßriger Salzsäure auf den pn-Wert 5,6 eingestellt, worauf die rohe dl-Lysergsäure ausfällt. Den Niederschlag filtriert man von der Lösung ab, wäscht ihn mit Wasser, löst die rohe Säure schnell in Eisessig und fällt sie dann wieder in kristalliner Form durch Zusatz der mehrfachen Menge Wasser. Die gewonnene dl-Lysergsäure schmilzt unter Zersetzung bei etwa 241 bis 242° C. Die Ausbeute beträgt 45%. Das Infrarotabsorptionsspektrum in Mineralöl war nicht von dem einer aus Mutterkornalkaloiden hergestellten dl-Lysergsäure zu unterscheiden. Die rohe Lysergsäure kann auch durch Ausfällung aus einer Lösung in verdünntem wäßrigem Ammoniak durch den Zusatz von Trockeneis oder gasförmigem Kohlendioxyd gereinigt werden.

Für die Hydrolyse kann jede starke wasserlösliche Base, z. B. Natriumhydroxyd, verwendet werden.

Das als Dehydrierungskatalysator verwendete Raney-Nickel kann auch auf andere Weise entaktiviert werden, z. B. durch Erwärmen mit Aceton, Cyclohexanon oder Toluol. Wesentlich ist die Entfernung des adsorbierten Wasserstoffs aus dem Raney-Nickel.

Behandelt man andere 9-Carbalkoxy-Zl ¹⁰-ergoline mit starken Basen und entaktiviertem Raney-Nickel, dann entstehen Homologe der dl-Lysergsäure.'

Die dl-Lysergsäure kann man aus dem 7-Methyl-9-carbmethoxy-Zl "-ergolin (XII) auch herstellen, indem man das Zwischenprodukt 7-Methyl-9-carboxy-Zl "-ergolin (XIII) aus dem Reaktionsgemisch zuerst abtrennt.

Eine Lösung von 1 g 7-Methyl-9-carbmethoxy-Zl "-ergolin (XII) in einem Gemisch aus 30 ecm 12n-Chlorwasserstoffsäure und 5 ecm Wasser wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann dampft man das hellgelbe Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad zur Trockne ein, schlämmt den weißen, aus dem Dehydrochlorid des 7-Methyl-9-carboxy-Zl ¹⁰-ergolins bestehenden Rückstand in 25 ecm Äthanol auf und verdampft mit dem Äthanol den überschüssigen Chlorwasserstoff. Das bei der Verseifung entstehende 7-Methyl-9-carboxy-Zl"-ergoh'n-dihydiOchlorid wird als weißes, kristallines Pulver erhalten. Es wird in 20 ecm "Wasser gelöst und die Lösung zur Entfernung von Chlorionen durch eine 25 cm hohe Säule aus einem unter der Handelsbezeichnung »SR-45«· bekannten quaternären Ammonium-Kationenaustauscherharz geleitet. Das Harz wird mehrmals mit je 30 ecm Wasser ausgewaschen und das Eluat zur Trockne eingedampft. Der weiße Rückstand wird in 20 ecm Methanol auf geschlämmt, von der Lösung abfiltriert, der Rückstand im Filter mit einem Gemisch aus Methanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene weiße kristalline 7-Methyl-9-carboxy-/l "-ergolin (XIII) hat keinen bestimmten Schmelzpunkt. Es zersetzt sich langsam, sobald es über 250 bis 350° erwärmt wird. Die Ausbeute beträgt 90%.

Das 7-Methyl-9-carboxy-Zl "-ergolin (XIII) kann auch dadurch hergestellt werden, daß man 2 g 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-Zl "-ergolin (XI) in 40 ecm konzentrierter Salzsäure löst und die Lösung etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Arbeitet man die Reaktionsmischung wie vorstehend beschrieben auf, so erhält man

ίο das 7-Methyl-9-carboxy-Zl¹⁰-ergolin. Die Ausbeute beträgt 85%.

400 mg 7-Methyl-9-carboxy-zl"-ergolin werden in 15 ecm Wasser gelöst, das 124 mg Kaliumhydroxyd enthält. Nach der Zugabe von 1,81 g entaktiviertem Raney-Nickel zur Lösung kocht man das Gemisch etwa 20 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluß, gibt nach der Abkühlung dem Gemisch etwa 0,5 g Aktivkohle zur Entfärbung zu, schüttelt das Gemisch und filtriert die Lösung von der Aktivkohle ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure bis zu einem ρπ-Wert von etwa 5,8 angesäuert, worauf die Lysergsäure ausfällt. Die Fällung löst man in einer sehr geringen Menge verdünntem Ammoniak und gibt zur Lösung Trockeneis. Die sich abscheidende dl-Lysergsäure wird von der Lösung abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Verwendet man wie oben Natriumarsenat, so erhält man eine erhöhte Ausbeute an dl-Lysergsäure. Das Natriumarsenat wirkt anscheinend entweder durch eine weitere Entaktivierung des Raney-Nickels oder als wasserstoffbindendes Mittel. Neben Natriumarsenat kann man andere Mittel benutzen, die als Entaktivierungsmittel für Raney-Nickel oder als wasserstoffbindende Mittel bekannt sind, z. B. Halogenide, Maleinsäureester und Zimtsäureester.

dl-Lysergsäure (XIV) kann auch auf andere Weise erhalten werden.

1 g 4-Acetyl-7-methyl-9-cyan-zl "-ergolin (XI) wird in 20 ecm Wasser, das 1 g Natriumhydroxyd enthält, aufgeschlämmt und unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt, bis die unlösliche Verbindung sich vollkommen gelöst hat. Darauf gibt man zur Lösung 8 g eines zuvor durch Kochen mit Xylol entaktivierten Raney-Nickel-Katalysators und erwärmt das Gemisch etwa 18 Stunden am Rückflußkühler, behandelt es mit Tierkohle und filtriert davon ab. Das klare Filtrat wird auf einen ρπ-Wert von etwa 5,6 eingestellt, worauf die dl-Lysergsäure ausfällt, die wie vorstehend beschrieben umkristallisiert wird. Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen dl-Lysergsäure stimmen mit denen der natürlich vorkommenden dl-Lysergsäure überein.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Lysergsäure, deren N-Derivaten und Estern der allgemeinen Formel

   COOH H₂ / / I H Η — \ -H₂ \
   /

   \/^χ

   dadurch gekennzeichnet, daß man das N-Acyl-5-keto-

   l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c, d)-indol der allgemeinen Formel .

   in der R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen einkernigen aromatischen Rest, oder einen durch einen einkernigen aromatischen Rest substituierten niedermolekularen Alkylrest bedeutet, in bekannter Weise chloriert oder bromiert, das entstandene N-Acyl-4-halogen-5-keto-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-(c, d)-indol in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Alkylaminoacetonketal der allgemeinen Formel

   O O

   R₁-NH-H₂C CH₃

   30

   erhitzt, in der R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ und R₃ entweder niedermolekulare Alkylreste oder beide zusammen einen Di- oder Trimethylenrest bedeuten, das gebildete N-Acyl-4-alkylacetonylamino - 5 - keto -1,2,2 a,3,4,5 - hexahydrobenz (c, d)-indolketal mit einer starken nicht oxydierend . wirkenden Mineralsäure hydrolysiert, das erhaltene 4-Alkyl-acetonylamino-5-keto-l ,2,2 a,3,4,5-hexahydrobenz-(c, d)-indol bei verhältnismäßig niederen Tem- - peraturen mit einer starken Base in Gegenwart eines ;. inerten organischen Lösungsmittels behandelt, das ^: entstandene 7-Alkyl-9-keto-4,5,5 a,6,6a,7,8,9-oktahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (= 7-Alkyl-9-keto-10-ergolen) der allgemeinen Formel

   N-R₁

   45

   ziert und dieses mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel

   R-CO
   R-CO

   :o

   in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zum 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (= 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy-/l¹⁰-er-. golin) acyliert oder das 7-Alkyl-9-keto-4,5,5a,6,6a,7,8, 9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin zuerst mit dem genannten Säureanhydrid zur 4-Acylverbindung umsetzt und diese mit einem milden Hydrierungsmittel in das 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy-4,5,5a,6,6a,7,8,9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (= 4-Acyl-7-alkyl-9-oxy- A ¹⁰-ergolin) überführt, diese Verbindung bzw. deren Salz entweder mit einem Thionylhalogenid in das 4-Acyl-7-alkyl-9-halogen-4,5,5 a,6,6 a,7,8,9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin-hydrochlorid (= 4-Acyl-7-alkyl-9-halogen-Zl ¹⁰-ergolin-hydrochlorid) überführt und dieses durch Behandeln mit Alkali-, Calcium- oder Kupfercyanid zum 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-4,5,5a,6,6a, 7,8,9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (= 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-Zl ¹⁰-ergolin) umsetzt oder die 9-0xyverbindung mit einer starken Säure in das Salz der 9-Epioxyverbindung überführt, aus dieser Verbindung bzw. deren Salz mit einem Thionylhalogenid die 9-Halogenverbindung herstellt und diese wie vorstehend in die 9-Cyanverbindung überführt oder die 9-Oxyverbindung oder deren Salze durch Behandeln mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Bortrifluorid unmittelbar zum 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-4,5,5a,6,6a,7, 8,9-octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (= 4-Acyl-7-alkyl-9-cyan-Zl ¹⁰-ergolin) umsetzt, die 9-Cyanverbindung entweder mit einer starken Säure oder Base zur Carbonsäure verseift oder die 9-Cyanverbindung mit niedermolekularen Alkoholen in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure zuerst in den entsprechenden Ester überführt und diesen zur Carbonsäure verseift und das entstandene 7-Alkyl-9-carboxy-4,5,5a,6,6a,7, 8,9-oktahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (= 7-Alkyl-9-carboxy-Zl ¹⁰-ergolin) durch Behandeln mit entaktiviertem Raney-Nickel zur Lysergsäure, zu deren N-Derivaten und Estern (= 7-Alkyl-9-carboxy-/l^B,¹⁰-ergoladien} dehydriert.

   in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, entweder mit einem milden Hydrierungsmittel zum 7 -Alkyl - 9 - oxy - 4,5,5a,6,6a,7,8,9 - octahydroindol-[4,3-fg]-chinolin (= 7-Alkyl-9-oxy-J"-ergolin) redu-In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Biolog. Chemistry, Bd. 120,1937, S. 142 bis 144; Bd. 126, 1938, S. 67 bis 70;

   Helvetica Chimica Acta, Bd. 33, 1950, S. 68 bis 70 und 376;

   Comptes rendus hebdomad des seancessde l'academie des sciences, Bd. 208, 1939, S. Ill;

   C. Weygand, Organisch - chemische Experimentierkunst, 2. Auflage, 1948, S. 210, 218, 232, 336, 337, 365, 404, 493 und 494;

   Fieser und Fieser, Lehrbuch der Organischen Chemie, deutsche Ausgabe, 1954, S. 123, 222 und 326;

   Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, 1943, S. 415;

   deutsche Patentschriften Nr. 703 899, 890 042.

   © 909 628/401 9.59