DE2115718B2

DE2115718B2 - Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin

Info

Publication number: DE2115718B2
Application number: DE2115718A
Authority: DE
Inventors: Andre Rosny Sous Bois Farcilli; Edmond Paris Toromanoff; Julien Neuilly Sur Seine Warnant
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1970-03-31
Filing date: 1971-03-31
Publication date: 1978-11-02
Also published as: DK149345B; NL7104275A; DK149345C; PL83152B1; IL36474A0; DE2115718C3; JPS5163197A; NL158497B; JPS5337360B2; GB1351263A; CH546777A; DE2115718A1; SE386179B; BE765006A; DE2167043A1; GB1351262A; AT309699B; US3770724A; DE2167044A1; JPS5144960B1

Description

zum Melhylester verestert.

HO

dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches oder optisch aktives I-Äthyl-1 - carbomethoxyäthyl - 1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel

(Π)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin gemäß dem Patentanspruch.

Die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten pentacyclischen Alkaloide ergibt sich aus der folgenden Formel

H₃CO₂C

mit einem basischen Mittel behandelt, auf das erhaltene Lactam der allgemeinen Formel

JO

0$

(in)

in Gegenwart eines basischen Mittels ein Alkyl nitrit einwirken läßt, die entstandene Hydroxyimin verbindung der Formel

(IV)

HO

mit einem Aldehyd oder Keton behandelt und die erhaltene Dioxoverbindung der allgemeinen Formel

(V)

entweder

a) mit einem Alkalimetallmethylat umsetzt oder

b) mit einem sauren oder einem basischen Hydroxylionen liefernden Mittel behandelt und die i^r, Die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der die Verbindung der Ringe D und E in der cis-Konfiguration vorliegt, d. h. bei der der Wasserstoff in der 3-Stellung und der Äthylrest in der 16-SlelIung zueinander in cis-Stellung stehen, ist das dl-Vincamin.
ι- 4o Die Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der die Ringe C und E in trans-Stellung stehen, ist das dl-lsovincamin.

Man weiß, daß ( + !-Vincamin aus mehreren Arten von Vinca, und insbesondere aus Vincaminor-L iso-4^r> liert wurde, und daß das dl-Vincamin in der Art Tabernaemontana rigida gefunden wurde.

Es ist weiter bekannt, daß das Vincamin aufgrund einer doppelten Wirkung sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzt.

Μ Es verbessert die Sauerstoffversorgung des Gehirngewebes, was dazu beiträgt, das Nervengewebe in guter Funktion zu erhalten. Es besitzt ferner eine vasodilatorische Wirkung, insbesondere auf das Zerebralkapillarsystem, was es ermöglicht, einen normalen Blutdurchfluß aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen.

Das Vincamin findet Verwendung insbesondere bei zerebralen Gefäßschädigungen bei der Zerebralsklerose, bei Bewußtseinsverlusten aufgrund von Schädelbo traumata oder bei akuten Zerebralinsuffizienzen.
Isovincamin wirkt bekanntlich blutdrucksenkend. Die Erfindung hat insbesondere die Herstellung eines reinen Vincamins auf synthetischem Wege zum Ziel, bei dem kein Ausgangsmaterial pflanzlichen Ursprungs mehr benötigt wird, dessen Beschaffung oft teuer und ungewiß ist.

dl-Vincamsynthesen wurden bereits beschrieben. So erhielt z.B. Kuehne durch Behandlung der

tetracyclischen Verbindung der Formel

H₃CO;

(Ha)

mit p-Nitrosodimethylanilin und Triphenylmethylnatriuin und dann mit Hilfe von Salzsäure eine Mischung von dl-Vincamin und dl-Epivincamin aus der das dl-Vincamin nur mit einer geringen Ausbeute isoliert werden konnte (Journ. Am. Chem. Snc. 86, 2946 [1964]). Außerdem wurde kürzlich die Umwandlung von dl-Homoeburnamonin in dl-Vincamin durch ein 5-stufigcs Verfahren beschrieben, wobei das Ausgangsmaterial seinerseits durch ein langwieriges Verfahren, ausgehend von Tryptamin und 2-Äthoxycarbonyl-2-äthylcyclopentanon zugänglich ist (K. H. Gibson und CoI. Chem. Comm. (1969), 799 und 1490).

Gegenüber dem aus der erstgenannten Literaturstelle bekannten Verfahren ist der Anmeldungsgcgenstand insofern technisch fortschrittlich, als im vorliegenden Fall dl-Vincamin in besserer Ausbeute erhalten wird. Gegenüber der aus der zweitgenannten Literaturstelle bekannten Arbeitsweise ist hervorzuheben, daß die im vorliegenden Fall zur Kondensation mit Tryptamin eingesetzte Verbindung, nämlich Dimethyl-4-äthyl-4-formylpimelat, sich in nur zwei Stufen synthetisieren läßt, wobei einfache Reagcntien verwendet werden und man von handelsüblichen Produkten ausgeht; im Gegensatz dazu muß das gemäß der Entgegenhaltung mit Tryptamin zu kondensierende Produkt, nämlich Äthyl-/H 1-äthyl-2,3-cis-dihydroxycyclopentyl)-propionat, in sieben Stufen hergestellt werden (und zwar ausgehend von der nicht handelsüblichen und somit ihrerseits erst herzustellenden Verbindung Äthyl-1 -äthyl-2-oxo-cycIopentancarboxylat). Ferner muß im Falle der Entgegenhaltung sowohl bei der Herstellung des Äthyl-^-fl -äthyl-2,3-cis-dihydroxycyclopentyl)-propionats als auch bei seinem Einsatz zusammen mit Tryptamin (zur Herstellung von dl-Vincamin) eine umständliche Arbeitsweise (z. B. Einsatz von Osniumtetroxyd) durchgeführt werden, abgesehen von weiteren, schwierig durchzuführenden Reaktionsschritten.

Außerdem ergibt sich aus der Veröffentlichung von K. H. Gibson (Chem. Comm. 1969, Seite 1490) die Tatsache, daß es unmöglich ist, 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan, ausgehend von Homoeburnamenin, zu erhalten, entweder weil sich das als Zwischenprodukt gebildete Ketol nicht oxydieren läßt oder daß das Ketol selbst bei oxydierenden Bedingungen reduziert wird. Diese Unmöglichkeit, zu einer zusätzlichen Oxydation zu gelangen, zwang die Autoren einen Umweg einzuschlagen und bei einer weiteren Synthesestufe ein ganz besonderes Oxydationsmittel zu verwenden. Die Reinheit des unter diesen Bedingungen erhaltenen Vincamins muß erst noch gezeigt werden.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren erhält man ausgehend von der Verbindung der Formel Ha, bei der das Wasserstoffatom in der I2b-Stellung und die Äthylgruppe in der 1-Stellung in cis-Stellung stehen, das dl-Vincamin und ausgehend von der Verbindun«

(Hb)

H₃CO₂C

ίο bei der das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Äthylgruppe in der !-Stellung in trans-Stellung stehen, das dl-Isovincamin.

Die Indolo[2,3-a]chinolizinderivate, deren Substituenten I2b-H und 1-Äthyl zueinander in cis-Stellung stehen, werden cis-Indolo[2,3-a]chinolizine und die Indolo[2,3-a]chinolizinderivale, deren Substituenten 12b-H und 1-Äthyl zueinander in der trans-Stellung stehen, trans-Indolo[2,3-a]chinolizine genannt.

Die Eburnanderivate oder die E-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in cis-Stellung stehen, werden cis-Eburnane oder cis-E-Homo-eburnane und die Eburnanderivate oder die E-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in trans-Stellung stehen, trans-Eburnane oder trans-E-Homo-eburnane ge-

2ϊ nannt.

Die Umwandlung der tetracyclischen Verbindung der allgemeinen Formel II in das Lactam IiI wird durch die Anwesenheit eines basischen Mittels, insbesondere einer starken Alkalibase bewirkt. Diese kann z. B. ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallalkoholat sein. So verwendet man vorzugsweise ein Alkalimetall-tert.-alkoholat, wie Natrium-tert.-amylat, um die Verbindung

I1 a in das entsprechende Lactam, das 14-Oxo-E-homo-Γ) ebiirnan der Reihe D/E-cis zu überführen.

Die folgende Stufe, die Umwandlung des Lactams

III in das Hydroxyiminderivat IV ist einer der charakteristischen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Es wurde gefunden, daß die Methylengruppe in n<-Stellung zu der Lactamcarbonylgruppc nitrosierl werden kann. Dieses Ergebnis ist angesichts der sehr geringen Neigung der Lactame, in der Enolform vorzuliegen, überraschend. Dieses Ergebnis wird durch Einwirkung eines Alkylnitrits (mit I bis 5 Kohlenstoffatomen) erreicht, wobei die Reaktion in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird. Als Nitrit kann man n-Propylnitrit, ein Butylnitrit, wie tert.-Butylnitrit oder Isoamylnitrit, verwenden. Als basisches Mittel verwendet man im allgemeinen eine starke Alkalibase, wie ein Alkalimetallhydrid oder Alkalimetall-tert.-alkoholat, wie Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat oder Natrium-tert.-amylat.

Unter diesen Bedingungen erhält man in der D/E-cis-Reihe, ausgehend von 14-Oxo-E-homo-eburnan, das ^-Oxo-IS-hydroxy-mino-E-homo-eburnan.

Zur Umwandlung des Hydroxyiminoderivats der

allgemeinen Formel IV in die entsprechende Dioxoverbindung der allgemeinen Formel V wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Aldehyd oder Keton behandelt, wie z. B. mit Benzaldehyd, Formaldehyd, Brenztraubensäure, Glyoxylsäure oder Lävulinsäure, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Chlorwasser-

b5 stoffsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird.

Das 14-Oxo- 15-hydroxyimino-E-homo-eburnan wird so in das 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan übergeführt.

Die Umwandlung der Dioxoverbindung der allgemeinen Formel V in das Endprodukt der allgemeinen Formel 1 kann in folgender Weise durchgeführt werden:

Variante a

Es wurde gefunden, daß die üehandlung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Alkalimetallmethylat, wie Natriummethylat oder Kaliummethylat, zu einer Umwandlung des E-Homorings in einen E-6-Ring führt, der in der 14-Stellung die gewünschten OH- und CO₂CH₃-Gruppen trägt, wobei sterisch die Reihe D/E-cis der des natürlichen Vincamins und die Reihe D/E-trans der des ί-,ονίη-camins entspricht. Die ausschließliche oder überwiegende Bildung eines einzigen Isomeren in dieser Stufe stellt einen großen Vorteil dar, durch den lange und arbeitsintensive Reinigungen vermieden werden können.

Variante b

Es wurde auch gefunden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem sauren oder basischen Mittel, das Hydroxylionen OH¹ enthält, wie mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, behandeln kann, und man eine saure Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

HO₁C

HO

erhält, die anschließend nach an sich bekannten Verfahrensweisen verestert werden kann, z. B. durch Einwirkung von Diazomethan, so daß man den Methylester der allgemeinen Formel I enthält.

Die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel V in das Produkt der allgemeinen Formel I, die entweder direkt oder über die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI erfolgt, stellt auch eine der charakteristischen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Diese Ringverkleinerung eines 7-Ringes zu einem 6-Ring kann durch eine Spaltung der Lactambindung

N-C

und durch Bildung einer neuen Bindung zwischen dem Indolstickstoff und dem Kohlenstoff der Ketongruppe erfolgen oder durch eine Benzilsäureumlagerung.

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf optisch aktive Verbindungen ermöglicht es, optisch aktive Endprodukte, insbesondere ( f !-Vincamin zu erhalten, das mit dem natürlich Produkt, das z. B. aus Vinca-minor-L isoliert wird, identisch ist. Dieses Verfahren ermöglicht es auch ( — !-Vincamin, den "•■•tischen Antipoden der obengenannten Verbindung, herzustellen.

So gestattet die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf ein Enantiomeres des cis-l-Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl- 1.2,3,4,6,7,12,12b-oetahydroindolo[2,3-a]chinoliz.ins (Ua) die Herstellung eines optisch aktiven Vincamins. Man erhält gemäß dem gewählten Enantiomeren entweder ausgehend von dem 12b-a-H-la-Äthyl-enantiomeren das ( + !-Vincamin oder ausgehend von dem 12b-/i-H-1 /i-Athylenantiomeren das (— !-Vincamin.

Die Enantiomeren des eis-1-Äthyl-1-carbomethoxyäthyl - 1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3-a]-chinolizins, die als Ausgangsprodiikte bei dem obengenannten Verfahren verwendet werden, können wie

ίο folgt hergestellt werden:

Die eis- und trans-Epimeren von 1-Äthyl-1-carboxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin werden durch Verseifung einer Mischung von 1 -Äthyl- 1 -carbomethoxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3-a]chinolizinepimeren erhalten und können durch physikalische Verfahren, insbesondere durch einfache fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Es ist möglich, eine Aufspaltung des cis-lsomeren in die optischen Antipoden zu erreichen, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Base bildet, die Diastereoisomerensalze durch übliche Verfahrensweisen, insbesondere durch fraktionierte Kristallisation, trennt und jeden optischen Antipoden des eis-1 -Äthyl-1 -carboxyälhyl-4-oxo-1,2,3,4,5,6,7,12,12 boctahydromdolo[2,3-a]chinolizins durch Säurebehandlung des entsprechenden Salzes isoliert.

Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven der zwei erhaltenen Enantiomeren mit den Zirkulardi-

jo chroismus-Kurven von ( + !-Vincamin natürlichen Ursprungs ermöglicht es, in dieser Stufe das Enantiomere zu identifizieren, das die gleiche Konfiguration wie das ( + !-Vincamin aufweist. Dieses Enantiomere (in Dimethylformamid linksdrehend) führt bei der Weiler-

Jj führung der Synthese zu (+ (-Vincamin.

Da die absolute Konfiguration von ( + !-Vincamin bekannt ist (vgl. K. Bläh a und Coll., Chem. and Ind.. 1965. Seile 1261) kann man sehließen, daß dieses linksdrehende Isomere das 1 \-Äthyl-I//-carboxyäthyl-4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - 12b« - indolo-[2,3-a]chinolizin ist.

Das andere in Dimethylformamid rechtsdrehende Enantiomere ist das entsprechende 1 /i-Äthyl-12b//-H-Derivat und führt im Verlauf der weiteren Synthese j zu dem (— (-Vincamin.

Diese Abtrennung der eis- und trans-Isomeien und die optische Aufspaltung des cis-lsomeren in diesem frühen Synthesestadium ermöglichen es in vorteilhafter Weise optisch aktives Vincamin herzustellen.

Dazu wandelt man das optisch aktive cis-1-Äthyi-1 - carboxyät hy 1 - 4 - οχ ο -1,2,3,4,6,7,12,12 b - oetahydroindolo[2,3-a]chinolizin in analoger Weise zu der von K u e h η e (loc. cit.) für die racemischen Produkte beschriebenen Methode in das optisch aktive cis-I -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl- l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin um. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf diese letztere Verbindung führt zu optisch aktivem Vincamin.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird vorzugsweise in folgender Weise durchgeführt:

Die Verseifung wird durch übliche Verfahrensweisen bewirkt durch Einwirkung eines Alkalimelallhydroxyds, z. B. mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

Die Abtrennung der eis- und trans-Epimeren erfolgt durch übliche physikalische Verfahrensweisen; z. B. durch einfache fraktionierte Kristallisation. Diese Trennung kann leicht für die durch die Verseifung

erhaltene Alkalisalzmischung vor der Freisetzung der Carboxylgruppe durch Behandlung mit einer Säure erfolgen. Wenn z. B. als Verseifungsmittel Natriumhydroxyd verwendet wird, können die erhaltenen epimeren Natriumsalze durch Kristallisation eines der Epimeren in Äthanol oder einer Mischung von Äthanol und Wasser, wie 95%igem Äthanol, getrennt werden.

Die optisch aktive Base ist z. B. 1-Ephedrin, d-Ephidrin. d-Ephedrin, Chinin, (d)-a-Phenyläthyiamin, Cinchonin, D(-)- oder L( + )-threo-l-p-Nitrophenyl-2-N.N-dimethylaminopropan-1.3-diol, L( + )-threo-1 - p-Nitrophenylaminopropan-1,3-dioI oder L( —)-threo-S-Amino-ö-phenyl-l^-dioxan.

Die Veresterung der erhaltenen optisch aktiven Säure wird durch Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt. Diese Veresterung kann auch durch Diazomethan erfolgen.

Die Desulfurierungsreaktion wird mit Hilfe von Raney-Nickel durchgeführt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

Herstellung der Ausgangsstoffe

I. !-Äthyl-1-carbomethoxyät hy I-1.2,3.4,6.7.12,12 b-octahydroindolo[2.3-a]chinolizin

Stufe A

1 -Äthyl- l-carbometho.xyäthyl-4-oxoi .2.3.4.6,7,12.12 b-octahydro-indoio[2,3-a]chinolizin

Man bringt eine Mischung von 231.5 g Tryptaniin, 371 g 4-Äthyl-4-formylpimclinsäure-dimethylester. erhalten gemäß dem in Journ. Am. Chcm. Soc. 86 [1964]. 2946. beschriebenen Verfahren und 1160 cm' Benzol zum Sieden unter Rückfluß, hält während 1 Stunde am Sieden unter Rückfluß, während man das gebildete Wasser ir. Form eines Azcotropcs abgetrennt und destilliert die Lösung im Vakuum bei 50 C zur Trockene. Man nimmt den Rückstand in 463 cm'¹ Essigsäure auf. erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß und destilliert zur Trockene. Man gießt den Rückstand in eine Mischung aus 3000 cm"¹ Eis und Wasser und 231 cm¹ Natronlauge, extrahiert mit Mcthylenchlorid. wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Allylacetat auf, kühlt über Nacht, saugt ab. wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält 366.2 g ! -Äthyl-1 -c'arbomctho.xyäthyl-4-oxo-1,2,3.4-6.7. i 2.12 b - octahydro - indolo[2.3-a]chinolizin; F. 135 bis 140 C; Solvatation: 5.3%.

Man dampft die Äthylacetatmutterlaugen zur Trokkenc ein, nimmi den Rückstand mit 200 cm·' Essigsäure auf, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, dampft zur Trockene ein und gießt den Rückstand in eine Mischung aus 2OfX)Cm¹ Eis und Wasser und 50cm¹ Natronlauge. Man extrahiert mit Mcthylcnchlorid, wascht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf. kühlt während 4 Stunden, saugt ab, wäscht mit gekühltem Allylacetat und trocknet und erhält eine /weite Charge von 85.4 g.

Stufe B

I -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo[2.3-a]chinolizin

■5 Man bringt unter Rühren und unter Stickstof 25Og 1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6-7,12.12b - octahydro - indolo[2.3-a]chinolizin in 2500 cm³ Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 172,5 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt während weiterer 4 Stunden bei 25 bis 27'C. Dann filtriert man ab, spült das Filter mit Tetrahydrofuran und erhält so die Lösung A.

Man wäscht 1,250 kg Raney-Nickel mit Tetrahydrofuran durch Anteigen unter Rühren an. um Wasser

ι ϊ zu entfernen, läßt absitzen und trennt die übersteigende Flüssigkeit ab. Zu der so hergestellten Suspension von Raney-Nickel gibt man unter Rühren und unter Stickstoff, indem man die Temperatur bei 25"'C hält, die oben beschriebene Tetrahydrofuranlösung A. Man läßt 1 Stunde und 30 Minuten reagieren, dekantiert die Tetrahydrofuranphase ab, wäscht das Nickel mit Tetrahydrofuran, destilliert die vereinigten organischen Phasen im Vakuum und trocknet den Rückstand bei 60'C. Man erhält so 181g einer Mischung der zwei Isomeren. Man kristallisiert 176,5 g dieser Mischung aus 3150 cm³ siedendem Methanol um, filtriert, kühlt unter Rühren auf 20 C ab und läßt die Mischung 5 Stunden bei 20 C stehen. Man saugt ab und trocknet und erhält 68g trans-l-Äthyl-I-carbometho.xyäthyl-1.2.3,4,6,7,12.12 b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin das einen Schmelzpunkt von 149 C aufweist und das bei der Herstellung von Iso-Vincamin verwendet wird, Man engt die Mutterlauge ein und kühlt auf 20 C

ab. läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen.

r> saugt ab, kristallisiert den Niederschlag in 600 cm³ siedendem Methanol um. kühlt auf Raumtemperatur ab. saugt ab und trocknet bei 40 C und man erhält 45,8 g eis-1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-1,2.3,4,6,7-12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 140 C. das zur Herstellung von Vincamin verwendet wird.

Zur Analyse kristallisiert man die zwei Produkte aus Cyclohexan um und desolvatisiert mit Hilfe von siedendem Wasser.

Das trans-1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl- 1.2,3.4-6.7.12,12boctahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 149 C.

Analyse: C21 H	2xO₂	N; =	340.45:	N	8.23%
Berechnet . .	. C	74.08.	H 8,28.	N	8.4%.
ucfundeii . . .	. C	73.9.	H 8.3.

IR-Spcktrum

Anwesenheit von C=O bei 1718 und 1740cm ' und NH (komplex) bei 3495, 3436 und 3355cm '.

Das eis-1 -Äthyl-1 -carboniclho.xyäthyi- 1,2,3,4,6,7-12.1 2 b - octahydro - indolo[2,3 - ajchinolizin liegt ebenfalls in Form eines festen Produktes vor, das bei 140 C schmilzt.

Analyse: C₂₁Il^O₂Ni - 340.45:

Berechnet ... C 74,08, 118,28. N 8,23,%;
gefunden .... C 74,3, 118.4, N 8,5%.

1R-Spektruin

Anwesenheit von C-O bei 1727 und 1736cm ' und NII bei 3498 cm '.

II. I x-Äthyl-l/i-carbomethoxyäthyl-

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12b₍*-indolo[2,3-a]-

chinolizin

Stufe A
1 -Äthyl-1 -carboxyät hyl-4-oxo-

10

Behandlung des Niederschlages

Der Niederschlag ist ein rechtsdrehendes Salz [«]*> = +137° ± T (c = 1% Dimethylformamid), das durch Behandlung mit Salzsäure zu der entsprechenden rechtsdrehenden Säure fuhrt; [«]«' = +235"

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin ±3" (c = 1% Dimethylformamid); F. etwa 293"C.

Trennung der eis- und trans-Isomeren

Man erhitzt unter Rühren eine Mischung von 700 g 1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12-12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (erhalten gegemäß dem in der Stufe A der Herstellung I beschriebenen Verfahren), 158 g Natriumhydroxyd (Plätzchen) und 2,8 1 95%iges Äthanol 1 Stunde zum Rückflußsieden. Man filtriert die siedende Suspension und wäscht den Niederschlag zweimal mit 350 cm³ 95%igem siedendem Äthanol.

Behandlung des Filtrates — Isolierung
des cis-Isomeren

Man eliminiert das Lösungsmittel durch Destillation, gibt 2,8 1 Wasser zu dem erhaltenen öligen Rückstand und destilliert etwa 300 cm³ der Mischung, um das Äthanol vollständig zu entfernen.

Die erhaltene Lösung wird auf 20⁰C abgekühlt, mit 1,9751 2 η-Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei etwa 20 bis 24°C gerührt.

Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man das eis-1 -Äthyl-1 -carboxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12-I2b-octahydioindolo[2,3-a]chinolizin mit einer Ausbeute von etwa 45%, d. h. 90% bezogen auf das in in dem Alisgangsprodukt enthaltene cis-lsomere; F. 264°C.

Analyse: C₂₀H₂₄N₂O₃ = 340,41

Berechnet ... C 70,56, H 7,10, N 8,23%;
gefunden.... C 70,6, H 7,2, N 8,3%.

Behandlung des Niederschlages — Isolierung
des trans-Isomeren

Der Niederschlag wird in Wasser aufgenommen und mit 1 η-Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Man isoliert das trans-1-Äthyl-1-carboxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin durch Filtration und Umkristallisation aus Methanol; F. 254"C.
Analyse: C₂₀H₂₄N₂O₃ = 340,41:

Berechnet ... C 70,56, H 7,10, N 8,23%;
gefunden .... C 70,6, H 7,2, N 8,4%.

Stufe B

Trennung der optischen Isomeren des

eis-1 -Äthyl-1 -carboxyäthyl-4-oxo-

1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin Man stellt eine Lösung her, die 263 g 1-Ephedrin

in 1,451 Dichloräthan enthält. Man gibt 525 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen cis-Isomeren und dann 380 cm·¹ Dichlorälhan hinzu. Man bringt unter Rühren zum Rückfluß sieden, und destilliert etwa 380 cm³ Dichloräthan ab. Man kühlt auf etwa 25"C ab, bringt durch Kratzen zum Auskristallisicrcn und läßt 20 Stunden bei 20"C stehen.

Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abuclrcnnt.

Behandlung des Filtrates

κι Man gibt zu dem Filtrat 390 cm³ einer wäßrigen Lösung, die 130cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Die Mischung wird 2¹I₂ Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abge-

i) trennt und man erhält 157g einer linksdrehenden Säure, die das ( —J-cis-l-Äthyl-l-carboxyäthyl^-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin ist; F. etwa 293°C (Differential-Thermoanalyse); [«]>" = -235" (c = 1% Dimethylformamid).

Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven mit denen von ( + (-Vincamin (optisch aktives Vincamin natürlichen Ursprungs) läßt darauf schließen, daß dieses linksdrehende Isomere eine analoge Konfiguration zu der von ( + (-Vincamin besitzt.

Das oben erhaltene linksdrehende Isomere ist daher das 1 «-Äthyl-l/i-carboxyäthyI-4-oxo-l,2,3,4,6-12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und das rechtsdrehende Isomere ([a]_o = +235°) ist daher das 1 β - Äthyl - 1 α - carboxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12- ^b-octahydro-indolop^-ajchinolizin.

Die Mutterlaugen der Filtration des linksdrehenden Isomeren werden zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Äthanol umkristallisiert; er besteht aus 159 g der racemischen Ausgangssäure, die man erneut in ihre optischen Isomere aufspalten kann. Das Drehvermögen des 1-Ephedrinsalzes von

1 ix - Äthyl - I β - carboxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12-I2b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin beträgt:

[«]? = - 154"(c = 1% Dimethylformamid). Wenn man die Aufspaltung in die optischen Isomeren mit d-Ephedrin anstelle von 1-Ephedrin durchführt, ist das weniger lösliche Salz diesmal das Salz der linksdrehenden Säure, d. h. das d-Ephedrinsalz von 1 α -Äthyl -1 ß- carboxyäthyl -4 - oxo -1,2,3,4,6,7,12-12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin mit folgendem Drehvermögen:

[α]? = -137° ± T (c = Dimethylformamid).

Die Behandlung dieses Salzes mit Hilfe von Salzsäure führt zu Ια-Äthyl- l/i-carboxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3 -a]chinolizin, das identisch mit dem oben erhaltenen Produkt ist.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

1 α-Äthyl-1//-carbomethoxyäthyl-4-OXO-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

Man gibt 32,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen linksdrehenden Isomeren in 130 cm³ Methanol, das 4 g/l Schwefelsäure enthält. Man läßt unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre

2 Stunden unter Rückfluß sieden, kühlt dann auf 25" C ab und neutralisiert durch Zugabe von 1,2 cm³ Pyridin.

Man gibt dann langsam unter Rühren 1300 cm³ Wasser hinzu, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Man erhält 33,35 g 1ix -Äthyl - lp'-carbomcthoxyäthyl -4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin.

O]₀ ⁰ = -205 ± 3,5" (c = 0,5% Äthanol),
WS¹ = -212" ± 1,5" (<· = 1% Dimethylformamid) F. I52°C, dann 16I¹C (K ο f 1 e r).

Analyse: C₂,H₂„N₂O, = 354,44.

Berechnet ... C 71,17, H 7,39, N 7,90%;
gefunden .... C 71,1, H 7,4, N 7,9%.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe D

lix-Älhyl-l/f-carbomethoxyäthyl-

12b«-l, 2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]-

chinolizin

Man bringt 200 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 21 Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 138 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt 4 Stunden unter Slickstoffatmosphäre, indem man die Temperatur bei etwa 25" C hält.

Man filtriert ab und spült das Filter mit Tetrahydrofuran. Das erhaltene Filtrat ist eine Lösung von

I \ - Äthyl - I ft - carboincthoxyäthyl - 4 - thioxo-12b* - 1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydro - indolo[2,3 - a]-chinolizin;

[α];¹," = -204" (c = 1% Dimethylformamid);

Verseifungsindex = 157 mg KOH/g (Theorie: 151); Schwefelgehalt = 8,75%. (Theorie 8,65%).

Dieses Produkt wird durch die Dünnschichtchromatographie durch einen Rf-Wert von 0,7 charakterisiert.

Soweit bekannt ist, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das Fillrat wird langsam unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei etwa 25" C zu 1 kg Raney-Nickel (das vorher mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde) gegeben.

1 ^] I₂ Stunden nach der Zugabe des Filtrates scheidet man dann das Nickel durch Filtration ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 173 g Iα-Äthyl- 1/i-carbomethoxyäthyl-12b*-1,2,3,4-6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.

Dieses Produkt wird bei der Dünnschichlchromatographie durch einen Rf-Wert von = 0,39 charakteri siert.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

III. 1 /i-Äthyl-1 oi-carbomethoxyäthyl-

12 bß-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a>

chinolizin

Ausgehend von l/i-Äthyl-l<x-carboxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin (erhalten in der Stufe B der Herstellung II) durch Anwendung des in den Stufen C und D der Herstellung

II beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:

l/i-Äthyl-la-carbomelhoxyäthyl-4-oxo-

1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo[2,3-a>

chinolizin,

l/j-Äthyl-lfx-carbomethoxyälhyl-4-thioxo-

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]

chinolizin und

I /J-Äthyl-1 <x-carbomethoxyäthyl-

12b/y-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo[2,3-a]-chinoli/.in.

Beispiel 1
■-, dl-Vincamin

Stufe A
14-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-lsomcres

Man löst 10g eis-1 -Äthyl-1 -carbomethoxyälhyl-ο 1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe B der Herstellung I beschreibenen Verfahren) in 140 cm³ einer Tohiollösung von Natrium-tert.-amylat, die 1,45 g Natrium pro 100cm³ enthält, unter Rühren und unter Stickij stoff, rührt während 10 Minuten bei 21 bis 22"C, gießt in eine Lösung von 10 g Ammoniumchlorid in 300 cm³ Wasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert sie zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 30 cm³ Äther auf, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 6,43 g dl-cis-14-Oxo-E-homo-eburnan in Form eines festen farblosen Produktes; F. 164"C (Ausbeute: 71%).

Analyse: C₂₁₁H₂₄ON₂ = 308,4.

Berechnet ... C 77,88, H 7,84, N 9,08%;
gefunden .... C 77,7, H 7,8, N 9,0%.

IR-Spektrum
ⁱ⁽⁾ Anwesenheit von C=O.

UV-Spektrum Äthanol

Max bei 242 ιτίμ
Max bei 268—269 ΐτίμ
Infl. um 273 ηΐμ
Max bei 292 ηΐμ
Max bei 3Ql ηΐμ

Eii

El™

538
351
337
163
153

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe B
dl-cis-M-Oxo-IS-hydroximino-E-homo-eburnan

Man vermischt 12,2 g dl -eis-14- Oxo -E- homoeburnan, 80,5 cm³ Toluol und 36,6 cm³ tert.-Butylnitrit, gibt 80,5 cm³ einer Toluollösung von Natriumtert.-amylat (mit einem Gehalt von 1,7 g Natrium pro 100 cm³) hinzu, läßt 1 Stunde unter Stickstoff bei 24 bis 26"C stehen, gibt dann die Reaktionsmischling in eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 300 cm³ Wasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Man teigt den Rückstand mit Äther an, saugt ihn ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 7,8 g dl-cis-14 - Oxo -15 - hydroximino - E ■■ homo - eburnan. Durch Eindampfen der Mutterlaugen und Umkristallisation aus Äther erhält man eine zweite Charge von 0,375 g der Verbindung.

Diese Verbindung liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 260" C.

Analyse: C₂₀H₂₃O₂N., = 337,4.

Berechnet ... C 71,19, H 6,87, N 12,44%;
gefunden .... C 71,1, H 6,8, N 12,8%.

UV-Spektrum I. Äthanol

Max hei 217 πΐμ E₁ ¹";;, = 507

Max bei 259 ιημ Ε,¹"';, = 556

Max bei 307 ιημ E|l = 133

2. Äthanol — HCI N/10

Max bei 216 ιημ E₁ ¹I = 551

InH. um 220ιημ Ε!";, = 509

Max bei 254 ηΐμ E¹Z = 588

Max bei 307 ιημ Ej"" = 165

NMR-Spektrum

Äthyltriplet bei 46,53 und 61 Hz.
COOCH₃ bei 229,5 Hz.
-, Angulares Proton bei 234 Hz.
OH bei 275 Hz.
Aromaten bei 426, 429 und 449 Hz.

Das Massenspektrum als auch das IR-Spektrum ίο sind konform mil denen von natürlichem Vincamin.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe C
dl-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan

Man löst 6,78 g dl-cis- 14-Oxo- 15-hydroxyimino-E-homo-eburnan in 34 cm³ 40%igem Formaldehyd, 17 cm³ Wasser und 17 cm³ Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung 15 Minuten auf 75"C, kühlt ab, macht durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht anorganischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie und Umkristallisation aus Äther und erhält 1,38 g dl-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan in Form eines festen gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 158 C.

Analyse: C₂₀H₂₂O₂N₂ = 322,50.

Berechnet ... C 74,50, H 6,87, N 8,69%; gefunden .... C 74,3. H 7,1, N 8,5%.

UV-Spektrum Äthanol E

InH. um 224 ιημ
Max bei 255 ιημ
Max bei 305 ΐημ

.» = 343 EU = 459 EIl = 123

IR-Spektrum

Abwesenheit von OH.

Anwesenheit von C-^O bei 1728 und 1690cm"'.

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe D
dl-Vincamin

Man löst 0,25 g Natrium in 50 cm³ Methanol, bringt die Lösung auf 25" C und gibt unter Stickstoff 0,50 g dl-cis-I4,I5-Dioxo-E-homo-cburnan hinzu und läßt I Stunde bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert dann durch Zugabe von 0,65 cm³ Essigsäure, destilliert das Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 60^L'C und erhält 0,471 g dl-Vincamin in Form eines festen farblosen Produktes :nit einem Schmelzpunkt von 265"C (Kofflcr Bank) und 239,5"C (Diffcrenlialthermoanalysc).

Analyse: C₂₁H₂₁₁O₃N₂ = 354,44. Berechnet ... C 71.15, 117,39, N 7,90%; gefunden .... C 70.9. H 7,4, N 7,9%.

Beispiel 2

dl-Iso-vincamin

Stufe A
dl-trans-14-Oxo-E-homo-eburnan

Man bringt in 200 cm³ Tetrahydrofuran 4,2 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl in Suspension und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, dann gibt man 20g trans-l-Äthyl-l-carbomethoxyäthyl-1,2.3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin, erhalten gemäß dem Verfahren, das in der Stufe B der Herstellung I beschrieben ist, und 400 cm³ Tetrahydrofuran hinzu und rührt 15 Minuten bei 25"C und man erhält eine Lösung von trans-14-Oxo-E-honio-eburiian. das man so wie es ist in der nächsten

jo Su.ic verwendet.

Um das Produkt zu isolieren, gießt man die oben erhaltene Lösung in eine wäßrige40%igeAmmoniumchloridlösung, verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet

j5 die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm³ Methanol auf, verdampft zur Trockene, teigt den Rückstand mit 60 cm³ Methanol an, läßt 2 Stunden stehen, saugt ab und trocknet bei 60"C. Man reinigt das Produkt durch Auflösen in Methylcnchlorid und Ausrällen durch Zugabe von Methanol und erhält nach dem Trocknen bei 40 C 13.4 g dl-trans-14-Oxo-E-homo-eburnan in Form eines farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132 C.

Analyse: C_3nH₂₊ON₂ = 308,4.

Berechnet	bei	... C 77	88. H	/.84.	242 ιημ	. Äthanol	m μ 1	I "\|> I UIl	N 9,0
gefunden	bei	.... C 77	,6, H 7,8,	267 ιημ	ε:::		I »υ	N 9,1
	um	UV-Spektrum	273 ιημ	Ε\|""	11 μ 1	I¹V
	bei	I	293 ιημ	ει:;	171».. '-Ίϊιιι
Max	bei	301 ιημ	E,'""		= 563
Max		Ε!?;,,	I "ιι	= 351
Infi.	bei	2. Äthanol HCI 1	= 327
Max	bei	240 241	- 154
Max	um	264 ιημ	- 150
	bei	269 270	N/IO
Max	bei	290 ιημ	-■■= 565
Max	299 ιημ.	= 349
I nil.	:= 323
Max	- 182
Max	=■-· IHI

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrichpTi wmilpn

Stufe B

dl-trans-l-t-Oxo-IS-hydroxiiminc -E-homo-ebiirnan

Zu der in der Stufe A erhaltenen Tetrahydrofuranlösung von dl-trans-14-O.xo-E-homo-ebiirnan gibt man 60cm³ tert.-Butylnitrit und läßt !Stunde und 15 Minuten unter Stickstoff bei 25 C stehen. Man gie(3t die Reaktionsmischling in eine Lösung von 40 g Ammoniumchlorid in 1500cm¹ Wasser, rührt einige Minuten und verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Dann nimmt man den Rückstand mit 50 cm³ Methanol auf. dampft zur Trockene ein, teigt den Rückstand mit 100 cm³ Methanol an. läßt 2 Tage im Eisschrank stehen, saugt ab. wäscht mit kaltem Methanol und trocknet, und man erhält 10,45 g des rohen Produktes, das man durch Umkristullisation aus Äthanol bei 24 C reinigt und man erhält dann _>υ nach dem Trocknen dI-trans-l4-Oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan mit einer Ausbeute von 57%.

Die Verbindung liegt vor in Form eines festen gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 226 C.

Analsse: Ο,,Η,.,Ο,Ν., = 337,4. -'

Berechnet ... C 71.19. H 6.S7. N 12.44%;
gefunden .... C 70.9. H 6.8. N 12,4%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden. at

Stufe C
dl-tnms-14.15-Dioxo-E-homo-eburnan

Man erlm/.i eine Mischung von 2 g dl-trans-14-Oxo- r, 15-hydroxiinino-E-homo-eburnan. 10 cm³ 5 n-Salzsäure und 10 cm' 40%^ igen Formaldehyd 15 Minuten auf 85 C. gießt die Reaktionsmischung auf Eis. bringt den pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf einen Wert von 10 und extrahiert mit Methylenchlorid. Man au filtriert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. dann Chromatographien man den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid/ Aceton (10/2) und dampft zur Trockene ein. Man erhält so 1.15 g dl-trans-M.IS-Dioxo-E-homo-eburnan in Form eines festen gelben Produktes, das bei 143 C schmilzt.

	um	214	UV-Spektrum	Ep =	361	EP; =	811
	bei	249		Ej ϊ -	354	Ep =	194
I η Π.	um	263	I. Äthanol HCIN/IO		266	Ep =	199
Max	bei	289	mu	Ε\|1 ₌	125	ε;:; -	164
Infl.	bei	302	my	Ep. =	124	Ep :-=	15
Max		2.	ITlM	Äthanol NaOH N/10
Max	bei	229	ΙΠμ	Πΐμ
	um	277	ITl₁U	my
Max	bei	282	Illy.
Infl.	um	290	my
Max	bei	335	η w
Infl.
Max

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe D
dl-3-Iso-vincaminsäure

Man erhitzt 1,1 g dl-trans-14,15-Dioxo-E-homo eburnan in 100 cm³ 95%igem Alkohol und 1Oj Kaliumhydroxyd in Plätzchenform unter Stickstof 8 Stunden unter Rückfluß, dann dampft man im Va kuum zur Trockene ein. gibt 60 g Eis zum Rückstand neutralisiert durch Zugabe von 12 cm³ Salzsäun und 0.4 cm³ Essigsäure und läßt 2 Stunden stehen Man saugt ab. wäscht den Rückstand mit Wasse und trocknet im Trockenschrank bei 40 C und crhäl 0,61 g dl-3-iso-vincaminsäure in Form eines festei farblosen Produktes, das bei 247 C schmilzt.

IR-Spektrum (Nujol)

OH/NH-Absorption.

Säure-OH-Absorption.

Anwesenzeit von C=O bei 1630cm"¹.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite rattir nicht beschrieben worden.

Stufe E
dl-lso-vincamin

Zu 2 cm³ einer Lösung von Diazomethan in Methy lenchlorid gibt man 30 mg dl-3-lso-vincaminsäure Line läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, zerstör den Diazomelhanüberschuß durch Zugabe von Essig säure, dampft im Vakuum zur Trockene ein und erhäl dl-3-Iso-cincamin in Form eines festen farbloser Produktes.

IR-Spektrum

Anwesenheit von C=O bei 1730 und 1755cm"¹ C = C bei 1638 cm"'.

OH und —N

Das dl-lso-vincamin kann auch in folgender Weise erhalten werden:

Man erhitzt unter Stickstoff 15 Minuten 0,50 j dl-trans-14-Oxo- 15-hydroximino-E-homo-eburnan 2.5 cm³ 5 η-Salzsäure und 2.5 cm³ 40%igen Form· aldehyd auf 85 C, kühlt ab. gibt Eis hinzu und bring: durch Zugabe von Ammoniak auf einen pH-Wer von 10; extrahier! mit Mcthylenchlorid. nitriert ab 'rocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 25 cm³ einer methanolischen Natrium· melhylatlösung. die 5 g Natrium pro 100 cm³ enthält, auf und läßt 1 Stunde unter Stickstoff bei 25 bis 27 C stehen. Dann w ird das überschüssige Natriummethylat durch Zugabe von Essigsäure zerstört, die Reaktionsmischung abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und bei 80 C getrocknet. Man erhält 0.21 g dl-lso-vincamin mit einem Schmelzpunkt von 229 C.

Analyse: C₂,H₂,,O₃N₂ = 354.44.

Berechnet ... C 71.15. 117.39. N 7.90%;
iiefimden .... C 70.5. H 7.2. N 7.9%.

IR-Spektrum
OH-. Carboml-, C-C-. lcrl.-Amin-Bandcii.

Beispiel 3
( + (-Vincamin

Stufe A
1 4-Οχο-3λ, 16*-(2i))-E-homo-eburnan

Man gibt zu 173 g 1 \-Äthyl-1 /j'-earbomethoxyäthyl - 12b·» - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe D der Herstellung II beschriebenen Verfahren), 1025 cm³ einer Natrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält. Man rührt die Lösung 15 Minuten unter Stickstoff bei 24 bis 25 C und gießt dann die Lösung in 1 1 Wasser, das 200 g Ammoniumchlorid enthält. Dann trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert sie im Vakuum zur Trockene.

Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert und man erhält 89,4 g optisch aktives 14-Oxo-3 *, 16,x-(20)E-homo-eburnan.

Die Mutterlaugen werden zur Trockene eingedampft, und werden nochmals mit Natrium-tert.-amylat behandelt. Man erhält so eine zweite Charge (23,25 g) von 14-Oxo-3,*,I6\-(20)-E-homo-ebuman, das mit dem Produkt der ersten Charge identisch ist; F. 151 C.

[>];:= +17,5 ±1 (£■ = I % Dimethylformamid).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe B

14-Oxo-15-hydroxyimino-3«,l6A(20)-E-homoeburnan

Man vermischt HOg 14-Oxo-3^,16-»(20)-E-homoeburnan, 660 cm³ Toluol und 440 cm³ tert.Butylnitrit. Man gibt zu der erhaltenen Suspension 670 cm³ einer Natrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält und läßt 1 Stunde bei 21 bis 22° C stehen, gießt dann die Mischung in 5,51 Wasser, die 138 g Ammoniumchlorid enthalten und rührt 15 Minuten. Dann trennt man die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Man erhält 14- Oxo- 15-hydroxyimino-3a, 16^(20)- E-homoeburnan in roher Form, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.

Das Produkt weist bei der Dünnschichtchromatographie einen charakteristischen Rf-Wert von 0,22 auf.

Schichtmaterial Kieselgel F: 254.

Eluierungsmittel: Methylenchlorid/AcetonfS/1).

Optischer Drehwert für das gereinigte Produkt: O] i" = +55" (c = 1% Dimethylformamid).

IR-Spektrum

Anwesenheit von C=O.

Anwesenheit von OH.

Anwesenheit von aromatischem C=C.

UV-Spektrum (Äthanol, HCI N/10)

InH. um 220 ιτίμ E]I = 447

Max bei 253,5 m:/ E^ = 470

Max bei 307 mu' E\\ = 139

Zirkulardichroismus

I' 294 -3,8

.1' 260—262 +7,7

I' 222—220 +6,2

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

14,15-Dioxo-3«, 16a(20)-E-homo-eburnan

Man vermischt das in der vorhergehenden Stufe

erhaltene Produkt mit 600 cm³ 40%igem Formaldehyd, 300 cm³ Wasser und 300 cm³ Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt unter Stickstoff und Rühren 20 Minuten auf 75"C und gießt dann die Lösung auf 2 kg Eis. Man neutralisiert durch langsame Zugabe von 300 g Natriumbicarbonat, gibt dann 500 cm³ Methylenchlorid und dann 100 g Natriumbicarbonat hinzu, rührt 15 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft.

2) Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.

Man erhält 30,8 g 14,I5-Dioxo-3A,I6*(20)-E-homoeburnan. Durch Eluieren mit Aceton erhält man anschließend 21,8 g des Ausgangsproduktes.

jo Das 14,15- Dioxo-3\,I6«(20) - E - homo- eburnan weist die folgenden charakteristischen Daten auf: F. 118 C.

IR-Spektrum
j-> Anwesenheit von C=O.

UV-Spektrum (Äthanol, HCi N/10)

Max bei 244 mμ E]I = 477

Max bei 262 ηΐμ E]I = 324

Max bei 293—294 ιτίμ E]I = 163

Max bei 3Ol-3O2mu. E!"" = 170

Zirkulardichroismus

I' 302 +1,5

I' 278 -0,9 (±20%)

!' 255 +2,9 (± 10%)

1 200-208 +4,1 ( ± 30%)

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe D
( + (-Vincamin

Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt wird in 100 cm³ Methanol in Suspension gebracht und die Mischung wird in eine Lösung von 15 g Natrium in 2,5 1 Methanol gegossen.

Dann rührt man I Stunde bei etwa 25 C unter einer Stickstoffatmosphäre.

Dann zersetzt man die überschüssigen Reagentien durch Zugabe von 37 cm³ Essigsäure, engt durch Destillation auf etwa 300 cnv¹ ein, kühlt auf 25 C ab und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen.

Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen

und getrocknet und das erhaltene rohe Vincamin wird durch Bildung des Acetates und dann durch Zersetzung des Acetates mit Triäthylamin gereinigt.

Man erhält 22,8g ( + )-Vincamin; Ausbeute: 67%; F. (augenblicklich) = 272 C.

[,„]«> = +41'(c = 1% Pyridin).

Analyse: C₂₁H₂₁₁N₂O., = 354,44.

Berechnet . gefunden ..	.. C 71,15, H 7,39, .. C 70,9, H 7,1,	N N	7,90%; 7,9%.
	UV-Spektrum
Max bei Max bei	220 ηΐμ 268 m'u	Cl"" Er-	, = 893 . = 242

Diese Verbindung ist identisch mit dem aus Vinca Minor extrahiertem Vincamin. Das ( + !-Vincamin kann auch in folgender Weise erhallen werden:

Man behände!'. Ι4,15-Οιοχο-3λ,16λ(20)-Ε-1ιοιτιο-eburnan mit einer Mischung von Kaliumhydroxyd und 95%igem Äthylalkohol. Nach 7 Stunden am Rückfluß wird die Mischung zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Salzsäure bei 0 C neutralisiert. Man läßt mehrere Stunden stehen und trennt dann den Niederschlag von 14/i-Hydroxy-I4\ -carboxy-3vl6.-x(20)-eburnan oder Vincaminsäure durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Die Vincaminsäure wird dann mit Hilfe von Diazomethan verestert und man erhält ( + !-Vincamin, das mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 4
( — (-Vincamin

Ausgehend von Ι/ί-Äthyl- l\-carbomethoxyäthyl-12b/J - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a]-chinolizin (erhallen gemäß Herstellung III) und durch Anwendung des in den Stufen A — B—C—D des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:

14-OXO-3 /),!6/i(20)-E-homo-eburnan,
l4-Oxo-15-hydroxyimino-3/i,l6/)(20)-E-homoeburnan,

14,l5-Dioxo-3/i,l6/i(20)-E-homo-eburnan und
( — )-Vicamin.

Die Kenndaten dieser Produkte sind die folgenden:

14-O.XO-3/;, 16/;(20)-E-homo-eburnan
F. 151 'C;[a]·,"= -17,5 ± Γ (c = I % Dimethylformamid).

l4-Oxo-15-hydroxyimino-3/i,16/;(20)-E-homoeburnan.

[\]?'= -55 (t = I % Dimethylformamid).
Rf = 0,22 auf Siliciumdioxid; Eluierungsmiltel: Methylenchlorid -Aceton (5: I).
14,15-Dioxo-3/i, l6/>(20)-E-homo-eburnan
F. 1 18 C.
(— )-Vicamin
F. 272 C; [>]·: = -41 (c = 1% Pyridin).

Soweit bekannt, sind die obenerwähnten E-Homocbiirnanc in der Literatur nicht beschrieben.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin der allgemeiner. Formel

erhaltene Säure der allgemeinen Formel

HO₂C

H₃CO₂C

(D

HO