Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Dimethylallylbenzomorphanen der Formel I
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sowie ihrer Säureadditionssalze, in welcher Formel R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und R1 und R2 sind unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe.
Die genannte Alkylgruppe kann mit Vorteil eine solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl sein.
Die genannten erfindungsgemäss erzeugten 2-Dimethyl- -allylbenzomorphane der Formel I sind als schmerzlindernde Mittel nützlich.
Erfindungsgemäss werden die genannten Verbindungen der Formel I so hergestellt, dass man ein quaternäres Ammoniumderivat der Formel II
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abbaut, in welcher Formel R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, X ist ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Jod, und Y ist eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, z.B.
Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromophenyl, Jodophenyl, Dichlorophenyl, eine Alkylphenylgruppe, worin der Alkylteil vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome hat, z.B. Tolyl, Xylyl, eine Alkoxyphenylgruppe, worin der Alkoxyteil mit Vorteil 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl, eine Trifluoromethylphenylgruppe, eine Alkylthiophenyigruppe, worin der Alkylthioteil 1-3 Kohlenstoffatome haben kann, z.B. Methylthiophenyl, Äthylthiophenyl, Propylthiophenyl, eine Nitrophenylgruppe, eine Hydroxyphenyigruppe, eine Aminophenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel -S(o)nR3, worin Rs eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, abbaut.
Das als Ausgangssubstanz verwendete quaternäre Ammoniumderivat II kann durch Quaternisierung eines Benzomorphan-Derivates der Formel III
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worin R, Rg, R2 und Y die obige Bedeutung haben, mit einem Dimethylallyl-halogenid der Formel IV
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worin X die obige Bedeutung aufweist, präpariert werden.
Zur Erzeugung der 2-Dimethylallylbenzomorphane der Formel I aus den entsprechenden quaternären Ammoniumderivaten sind in (1) Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 43 (1969) und (2) Journal of Medicinal Chemistry, 12, 694 (1969 > beschriebene verschiedene Verfahren bekannt, welche in folgendem Reaktionsschema zusammengefasst sind:
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In obigen üblichen Verfahren aber ergibt die Deben- zylierung des quaternären Ammoniumderivats V durch ka talytische Hydrierung die gewünschte Verbindung VI, die aber mit einer beträchtlichen Menge des Nebenproduktes VII oder VIII verunreinigt ist und überdies die gewünschte Verbindung VI mit einer sehr niedrigen Ausbeute erhalten wird.
Die Reaktion in der entsprechenden Stufe des vorlie- gend erfindungsgemässen Verfahrens ist selektiv und das 2-Dimethylallylbenzomorphan der Formel I kann bequem und wirtschaftlich, in einer ausgezeichneten Ausbeute und mit einem hohen Reinheitsgrad, erzeugt werden.
Das Benzomorphan III kann mit Hilfe einer Vielfalt von Methoden erhalten werden, von welchen typische Beispiele in folgendem Reaktionsschema gezeigt werden.
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In diesem Reaktionsschema bedeutet R' ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, X', X" und X"' sind jedes ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom, und R, R1, R2 und Y haben die oben angeführte Bedeutung.
Die Quaternisierung des Benzomorphans III wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Äthylacetat, Hexan, Chloroform, Kohlenstoff-tetrachlorid, Äthylenglykol-monomethyläther, Methanol, Äthanol, Isopropanol, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb eines Bereiches zwischen etwa der Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Erwärmen. Die Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, und wasserfreie Bedingungen führen im allgemeinen zu guten Ergebnissen.
Das Reaktionsprodukt kann einem Abbau in nachfolgender Stufe, mit oder ohne Separierung und/oder Reinigung mit Hilfe an sich bekannter Verfahren, unterworfen werden.
Der Abbau des quaternären Ammoniumderivats II wird in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, mit Vorteil unter Wärmebehandeln, bewerkstelligt. Die bevorzugte Base ist Kalium-t-butoxid.
Das Lösungsmittel kann ein wässriges oder organisches sein und die Verwendung von t-Butanol ist von besonderem Vorteil.
Das gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch separiert und mit Hilfe bekannter Verfahren, z.B.
Umkristallisation, gereingt werden.
Das erfindungsgemäss erhaltene 2-Dimethylallylbenzomorphan der Formel 1, worin R2 eine Alkylgruppe ist, hat zwei Stereoisomere, d.h. das cis-6,7-Benzomorphan I, worin R2 in einer oc-Konfiguration ist und das trans-6,7-Benzomorphan I, worin R in der p-Konfiguration ist. Jede dieser Isomere kann mit Hilfe üblicher Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation und Säulenchro matographie, separiert und greinigt werden.
Gemäss einer Alternative, kann jedes dieser genannten Isomere aus dem entsprechenden cis- oder trans-Benzomorphan III durch Quaternisierung desselben mit dem Dimethyl-allyl-haloge- nid IV und Abbau des so erhaltenen quaternären Ammonium-Derivates II, gemäss oben angeführtem Verfahren, präpariert werden.
Nachdem jedes dieser genannten Isomere asymçetrische Kohlenstoffatome aufweist, können diese demgemäss in vier optisch aktive Isomere, d.h. in (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans und (-)-trans-Isomere, mit Hilfe bekannter Trennverfahren, separiert werden.
Die erfindungsgemäss erzeugten 2-Dimethylallylbenzomorphane der Formel I besitzen ein basisches Stickstoffatom in der Grundstruktur und können deshalb Säureadditionssalze mit verschiedener organischer und anorganischer Säuren bilden. Beispiele der organischen und anorganischen Säuren sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Glutamin-, Wein-, Oxal-, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Hydroxymalein-, Glykol-, Glucon-, Glucu rohe, Saccharin-, Ascorbin-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Phthal-, Salicyl-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, p-Aminosalicyl-, Picolin-, 3-Hydroxy-2-naphthoe-, 3-Indolessig-, Barbitur-, Sulfamin-, Chinin-, Tropa-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Fluorwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Perchlor-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-Säure usw.
Spezifische Beispiele der laut erfindungsgemässem Verfahren erhaltenen 2-Dimethylallylbenzomorphane der For mellsind:
2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethy}allyl)-5,9-dimethyl-6,7-ben- zomorphan
2-(3 ",3 "-Dimethylaltyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan 2'-Hydroxy-2- (3 ",3"-dimethylallyl)-5,9-diäthyl-6,7-benzo- morphan 2'-Hydroxy-2-(3",3 "-dimethylallyl)-5-methyl-9-äthyl-6,7- -benzomorphan 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylall,yl)-5-methyl-6,7-benzo- morphan
2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylallyl)-6,7-benzomorphan
2-(3",3"-Dimethylallyi)-5-methyb-6,7-benzomorphan
2-(3 "-Dimethylallyl)-6,7-Benzomorphan 2'-Hydroxy-2- (3 ",3"-dimethylallyl)-5-äthyl-9-methyl-6,7- -benzomorphan usw.
Diese erfindungsgemäss erzeugten 2-Dimethylallylbenzomorphane I und ihre Säureadditionssalze sowie ihre optisch aktiven Isomere sind als Analgetika und als allgemeine schmerzlindernde Mittel, welche im wesentlichen zu keiner oder nur einer oder nur einer minimalen Süchtigkeit führen, nützlich.
Praktische und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in folgenden Beispielen näher erörtert.
Beispiel I
Ein Gemisch voa 1,3 g 2'-Hydroxy-2-(ss-phenäthyl)-5,9- -dimethyl- 6,7-benzomorphan' 1,13 g Natriumbicarbonat, 1,2 g 3,3-Dimethylallylbromid und 30 mi wasserfreies Aceton wurde gerührt und unter Rückfluss während 5 h wärmebehandelt. Der erzeugte Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther und Wasser gewaschen und man erhielt 2'-Hydroxy-2-(ss-phenäthyl)-5,9-di- methyl-6,7-benzomorphan-3,3-dimethy}allylbromid mit F = 176-177"C (Zers.). IR v pnFlff; : 3090, 1660, 1618, 1582, 1500, 1310, 1240,760,718,702.
Zu einer gerührten Lösung von 0,1 g Kalium in 10 ml t-Butanol wurden 0,51 g oben erhaltenen quaternären Ammoniumsalzes zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt und dann während 3 h im Stickstoffstrom bei Rückfluss behandelt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde dann mit n-Butanol-Benzol 3:2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Das rohe Produkt wurde aus Methanol-Aceton umkristallisiert und man erhielt 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylallyl) -5,9-dimethyl-6,7- benzomorphan.hydrochlorid mit F = 242-242,5 C (Zers.). IR V pmralffin : 3190, 2640, 2490, 1675, 1612,1518,1500,1225.
Analyse für ClgH28NOCl
Berechnet: C 70,89 H 8,77 N 4,35%
Gefunden: C 70,54 H 8,68 N 4,30%
Beispiel 2
Ein Gemisch von 1,27 g 2.(ss-Cyanoäthyl)-5,9-dimethyl.
-6,7-benzomorphan, 1,4 g Natriumbicarbonat, 0,89 g 3,3-Dimethylallyl-bromid und 25 ml wasserfreies Aceton wurde gerührt und während 5 h bei Rückfluss erhitzt. Der sich gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zu einer festen Substanz eingeengt, welche Substanz aus Äthylacetat-Aceton-Isopropanol kristallisiert wurde und 2-(X-Cya- noäthyi)-5,9-dimethyl-6,7-benzornorphan-3,3-dirnethylallyl- -bromid mit F = 177,5-178,50C ergab. IR v Cpa;alffin : 3400, 2240, 1668, 1632.
Zu einer gerührten Lösung von 0,05 g Kalium in 5 ml t-Butanol wurden 0,29 g 2-(ss-CyanoäthyE)-5,9-dimethyl-6,7- -benzomorphan.3,3-dimethyiallyl-bromid zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 90 min gerührt und dann während 30 min in Stickstoffstrom bei Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser vermischt. Das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert.
Der Ektrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelber öliger Rückstand erhalten wurde. Diese freie Base wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, welche aus Aceton umkristallisiert 2-(3",3"-Dimethylallyl)-5,9-dimethyl- -benzomorphan.hydrochlorid mit F = 198-2030C ergab.
IR v cpmaratffin : 2500 (breit),.1675, 760, 750, 722.
Analyse für Cl9H2sNCI
Berechnet C 74,61 H 9,23 N 4,58%
Gefunden: C 74,66 H 9,25 N 4,66%
Beispiel 3
Zu einem Gemisch von 0,4 g 2'-Hydroxy-2-(fi-2-thienyl- äthyl}-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,26 g Natriumbicarbonat und 17 ml wasserfreiem Aceton wurden 0,42 g 3,3-Di methylallyi-bromid zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluss während 10 h erhitzt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, und man erhielt rohes 2'-Hydroxy-2-(p-2-thienyläthyl)-5,9- -dimethyl.6,7.benzomorphan.3,3.dimethylallyl.bromid.
IR v pmar-atffjn 1610, 1580, 930, 725, 705.
Zu einer Lösung von 0,08 g Kalium in 7,5 ml t-Butanol wurden 0,44 g 2'-Hydroxy-2-(ss-2-thienyläthyl)-5,9-dimethyl- -6,7-benzomorphan.3 ,3-dimethylallyl-bromid zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 40 min gerührt und dann während 90 min im Stickstoffstrom bei Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch, zwecks Entfernung des Lösungsmittels, eingeengt. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt, mit Ammoniumchlorid auf pH 8-9 eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na triumsuifat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Ein Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 2'-Hydroxy-2-(3",3" -dimethylallyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit F = 146-147 C. IR v Cpa;atffin : 2600 (breit), 1620, 1580, 1500, 801, 765.
Analyse für C19H2TNO:
Berechnet: C 79,95 H 9,53 N 4,90%
Gefunden: C 80,15 H 9,83 N 4,89%
Beispiel 4
Ein Gemisch von 1,96 g 2'-Hydroxy-2-(P-methylsulfo- nyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 0,92 g Natrium- bicarbonat, 0,75 g 3,3-Dimethylailyi-bromid und 50 ml wasserfreies Aceton wurde während 4 h Rückfluss erhitzt und dann wurde 1,5 g Natriumbicarbonat zugefügt. Nach Behandeln bei Rückfluss während weiteren 2 h, wurde der Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und Eiswasser wurde zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, man erhielt rohes 2'-Hydroxy-2- (p-methylsulfo- nyläthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-3,3-dimethylallyl- -bromid. IR v pm¯lff; 1620, 1580, 1300,1140, 820, 770.
0,18 g Kalium wurden in 15 ml t-Butanol gelöst und es wurden 1,97 g 2'-Hydroxy-2-(iS-methylsulfonyläthyl)-5,9-di- methyl-6,7-benzomorphan-3,3-dimethylallyl-bromid zugefügt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt und dann während 90 min in einem Stickstoffstrom bei Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und es wurde Eiswasser zugegeben. Danach wurde das Gemisch mit Ammoniumchlorid auf ein pH von 8-9 eingestellt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das rohe Produkt wurde dann aus Isopropyläther kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhielt 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethylallyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit F = 145-146,50C. IR YPa;a;fin : 2600 (breit), 1620, 1580, 1500, 801, 765.
Analyse für C19H27NO:
Berechnet: C 79,95 H 9,53 N 4,90%
Gefunden: C 79,88 H 9,28 N 4,81%
Beispiel 5
Gemäss Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung von 2'-Hydroxy-2-(,3-p-nitrophenäthyl)-5,9-dimethyl- -6,7-benzomorphan wurde 2'-Hydroxy-2-(3",3"-dimethyl- allyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erzeugt.
Beispiel 6
Gemäss Verfahren von Beispiel 2 wurde 2'-Hydroxy-2 -(p-cyanoäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan mit 3 ,3-Di- methylallylbromid zum 2'-Hydroxy-2-(3",3 "-dimethylallyl)- -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan umgesetzt.
Beispiel 7
Wie in Beispiel 4 beschrieben, aber unter Verwendung von 2'-Hydroxy-2-(,8-methylthioäthyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzo- morphan wurde 2'-Hydroxy-2- (3"'3"-dimethylnllyl)-5,9-di- methyl-6,7-benzomorphan erzeugt.
The present patent relates to a new process for the preparation of 2-dimethylallylbenzomorphanes of the formula I.
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as well as their acid addition salts, in which formula R is a hydrogen atom or a hydroxyl group and R1 and R2 are independently a hydrogen atom or an alkyl group.
Said alkyl group can advantageously be one with 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl or hexyl.
The aforesaid 2-dimethylallylbenzomorphans of the formula I produced in accordance with the invention are useful as pain relievers.
According to the invention, the compounds of the formula I mentioned are prepared in such a way that a quaternary ammonium derivative of the formula II
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in which formula R, R1 and R2 have the above meanings, X is a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine, and Y is a phenyl group, a halophenyl group, e.g.
Fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, iodophenyl, dichlorophenyl, an alkylphenyl group in which the alkyl part preferably has 1-3 carbon atoms, e.g. Tolyl, xylyl, an alkoxyphenyl group in which the alkoxy part advantageously has 1-3 carbon atoms, e.g. Methoxyphenyl, ethoxyphenyl, propoxyphenyl, a trifluoromethylphenyl group, an alkylthiophenyl group wherein the alkylthio part can have 1-3 carbon atoms, e.g. Methylthiophenyl, ethylthiophenyl, propylthiophenyl, a nitrophenyl group, a hydroxyphenyl group, an aminophenyl group, a thienyl group, a furyl group, a cyano group or a group of the formula -S (o) nR3, in which Rs is an alkyl group with preferably 1-3 carbon atoms, e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and n is zero or an integer from 1 to 2, with a base in an inert solvent, at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent.
The quaternary ammonium derivative II used as the starting substance can be obtained by quaternizing a benzomorphane derivative of the formula III
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wherein R, Rg, R2 and Y have the above meaning with a dimethylallyl halide of the formula IV
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wherein X has the above meaning, are prepared.
Various processes described in (1) Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 43 (1969) and (2) Journal of Medicinal Chemistry, 12, 694 (1969>) are known for producing the 2-dimethylallylbenzomorphanes of the formula I from the corresponding quaternary ammonium derivatives, which are summarized in the following reaction scheme:
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In the usual processes above, however, the debenzylation of the quaternary ammonium derivative V by catalytic hydrogenation gives the desired compound VI, which, however, is contaminated with a considerable amount of the by-product VII or VIII and, moreover, the desired compound VI is obtained in a very low yield.
The reaction in the corresponding stage of the present process according to the invention is selective and the 2-dimethylallylbenzomorphane of the formula I can be produced conveniently and economically, in an excellent yield and with a high degree of purity.
The benzomorphane III can be obtained by a variety of methods, typical examples of which are shown in the following reaction scheme.
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In this reaction scheme, R 'represents a hydrogen atom or a methoxy group, X', X "and X" 'are each a halogen atom, e.g. Chlorine, bromine, and R, R1, R2 and Y have the meaning given above.
The quaternization of the benzomorphane III is usually carried out in an organic solvent, e.g. Benzene, toluene, xylene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, ethyl acetate, hexane, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene glycol monomethyl ether, methanol, ethanol, isopropanol. The reaction is generally carried out at a temperature within a range between about room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably with heating. The presence of a base, e.g. Sodium bicarbonate, potassium carbonate, and anhydrous conditions generally give good results.
The reaction product can be subjected to degradation in the subsequent stage, with or without separation and / or purification using processes known per se.
The degradation of the quaternary ammonium derivative II is accomplished in the presence of a base in an inert solvent at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent, advantageously with heat treatment. The preferred base is potassium t-butoxide.
The solvent can be aqueous or organic and the use of t-butanol is particularly advantageous.
The desired product can be separated from the reaction mixture and removed using known methods, e.g.
Recrystallization, to be cleaned.
The 2-dimethylallylbenzomorphane of the formula 1, wherein R2 is an alkyl group, obtained in accordance with the present invention has two stereoisomers, i.e. the cis-6,7-benzomorphan I, where R2 is in an oc-configuration and the trans-6,7-benzomorphan I, where R is in the p-configuration. Each of these isomers can be separated and purified using conventional methods such as fractional crystallization, fractional distillation and column chromatography.
According to an alternative, each of these isomers mentioned can be prepared from the corresponding cis- or trans-benzomorphane III by quaternizing it with the dimethyl allyl halide IV and degrading the quaternary ammonium derivative II obtained in this way, according to the above-mentioned process .
Since each of these mentioned isomers has asymmetric carbon atoms, they can accordingly be divided into four optically active isomers, i.e. separated into (+) - cis, (-) - cis, (+) - trans and (-) - trans isomers using known separation processes.
The 2-dimethylallylbenzomorphanes of the formula I produced according to the invention have a basic nitrogen atom in the basic structure and can therefore form acid addition salts with various organic and inorganic acids. Examples of the organic and inorganic acids are form, vinegar, propionic, butter, maleic, fumaric, amber, glutamine, wine, oxalic, lemon, milk, apple, hydroxymaleic, glycol -, Glucon-, Glucu raw, saccharin-, ascorbin-, phenylacetic-, benzoin-, p-aminobenzoe-, phthal-, salicyl-, anthranil-, p-hydroxybenzoic-, p-aminosalicyl-, picoline-, 3-hydroxy -2-naphthoe-, 3-indolessig-, barbitur-, sulfamine-, quinine-, tropa-, methanesulfone-, ethanesulfone-, benzenesulfone-, p-toluenesulfone-, hydroxyethanesulfone-, hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide,
Hydrogen iodic, perchloric, nitric, sulfuric, phosphoric acid, etc.
Specific examples of the 2-dimethylallylbenzomorphanes of the formula obtained by the process according to the invention are:
2'-Hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethy} allyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
2- (3 ", 3" -Dimethylaltyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethylallyl) -5,9-diethyl-6,7- benzomorphan 2'-hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethylallyl) -5-methyl-9-ethyl-6,7- -benzomorphan 2'-hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethylall, yl) -5-methyl-6,7-benzomorphane
2'-Hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethylallyl) -6,7-benzomorphane
2- (3 ", 3" -Dimethylallyi) -5-methyb-6,7-benzomorphane
2- (3 "-Dimethylallyl) -6,7-benzomorphane 2'-Hydroxy-2- (3", 3 "-dimethylallyl) -5-ethyl-9-methyl-6,7- -benzomorphane etc.
These 2-dimethylallylbenzomorphans I and their acid addition salts, as well as their optically active isomers, produced in accordance with the present invention are useful as analgesics and general pain relievers which lead to essentially no, or only minimal, or no addiction.
Practical and preferred embodiments of the present invention are further discussed in the following examples.
Example I.
A mixture of 1.3 g of 2'-hydroxy-2- (ss-phenethyl) -5,9- -dimethyl-6,7-benzomorphan ', 1.13 g of sodium bicarbonate, 1.2 g of 3,3-dimethylallyl bromide and 30 Anhydrous acetone was stirred and refluxed for 5 hours. The generated precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was washed with ether and water and 2'-hydroxy-2- (ss-phenethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane-3,3-dimethy} allyl bromide with F = 176- was obtained 177 "C (dec.). IR v pnFlff;: 3090, 1660, 1618, 1582, 1500, 1310, 1240,760,718,702.
To a stirred solution of 0.1 g of potassium in 10 ml of t-butanol was added 0.51 g of the quaternary ammonium salt obtained above. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then refluxed for 3 hours in a nitrogen stream. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and acidified with hydrochloric acid. The acidic solution was then extracted with n-butanol-benzene 3: 2. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness.
The crude product was recrystallized from methanol-acetone and 2'-hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethylallyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan.hydrochloride with a melting point of 242-242.5 was obtained C (dec.). IR V pmralffin: 3190, 2640, 2490, 1675, 1612, 1518, 1500, 1225.
Analysis for ClgH28NOCl
Calculated: C 70.89 H 8.77 N 4.35%
Found: C 70.54 H 8.68 N 4.30%
Example 2
A mixture of 1.27 g of 2. (ss-cyanoethyl) -5,9-dimethyl.
-6,7-benzomorphan, 1.4 g sodium bicarbonate, 0.89 g 3,3-dimethylallyl bromide and 25 ml anhydrous acetone were stirred and refluxed for 5 h. The precipitate formed was filtered off and the filtrate was concentrated to a solid substance, which substance was crystallized from ethyl acetate-acetone-isopropanol and 2- (X-Cya- noäthyi) -5,9-dimethyl-6,7-benzornorphan-3, 3-dirnethylallyl- bromide with F = 177.5-178.50C. IR v Cpa; alffin: 3400, 2240, 1668, 1632.
To a stirred solution of 0.05 g of potassium in 5 ml of t-butanol, 0.29 g of 2- (ss-cyanoethyE) -5,9-dimethyl-6,7- -benzomorphan.3,3-dimethyiallyl bromide were added . The mixture thus obtained was stirred at room temperature for 90 minutes and then refluxed for 30 minutes in a nitrogen stream. After cooling, the reaction mixture was concentrated and the residue was mixed with water. The mixture was then extracted with ether.
The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a yellow oily residue. This free base was converted to the hydrochloride which, recrystallized from acetone, gave 2- (3 ", 3" -dimethylallyl) -5,9-dimethyl- -benzomorphan.hydrochloride with mp = 198-2030C.
IR v cpmaratffin: 2500 (broad), 1675, 760, 750, 722.
Analysis for Cl9H2sNCI
Calculated C 74.61 H 9.23 N 4.58%
Found: C 74.66 H 9.25 N 4.66%
Example 3
To a mixture of 0.4 g of 2'-hydroxy-2- (fi-2-thienyl-ethyl} -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane, 0.26 g of sodium bicarbonate and 17 ml of anhydrous acetone, 0, 42 g of 3,3-dimethylallyi-bromide were added and the resulting mixture was stirred and refluxed for 10 hours.
The precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated, and crude 2'-hydroxy-2- (p-2-thienylethyl) -5,9- -dimethyl,6,7.benzomorphan.3,3.dimethylallyl.bromide was obtained.
IR v pmar-atffjn 1610, 1580, 930, 725, 705.
0.44 g of 2'-hydroxy-2- (ss-2-thienylethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane were added to a solution of 0.08 g of potassium in 7.5 ml of t-butanol. 3,3-dimethylallyl bromide added.
The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes and then refluxed for 90 minutes in a stream of nitrogen. After cooling, the mixture was concentrated to remove the solvent. The residue was mixed with ice water, adjusted to pH 8-9 with ammonium chloride and extracted with ether. The extract was then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude product was recrystallized from isopropyl ether. Recrystallization from ethyl acetate gave 2'-hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethylallyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane with m.p. 146-147 C. IR v Cpa; atffin: 2600 (broad ), 1620, 1580, 1500, 801, 765.
Analysis for C19H2TNO:
Calculated: C 79.95 H 9.53 N 4.90%
Found: C 80.15 H 9.83 N 4.89%
Example 4
A mixture of 1.96 g of 2'-hydroxy-2- (P-methylsulfonylethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane, 0.92 g of sodium bicarbonate, 0.75 g of 3.3- Dimethylailyi bromide and 50 ml of anhydrous acetone were refluxed for 4 hours and then 1.5 g of sodium bicarbonate was added. After refluxing for a further 2 hours, the precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated and ice water was added. The mixture thus obtained was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, resulting in crude 2'-hydroxy-2- (p-methylsulfonylethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane-3,3-dimethylallyl- -bromide. IR v pm¯lff; 1620, 1580, 1300, 1140, 820, 770.
0.18 g of potassium were dissolved in 15 ml of t-butanol and 1.97 g of 2'-hydroxy-2- (iS-methylsulfonylethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-3,3 were obtained -dimethylallyl bromide added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then refluxed for 90 minutes in a stream of nitrogen. After cooling, the reaction mixture was concentrated and ice water was added. The mixture was then adjusted to pH 8-9 with ammonium chloride and extracted with ether.
The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude product was then crystallized from isopropyl ether and recrystallized from ethyl acetate; there was obtained 2'-hydroxy-2- (3 ", 3" -dimethylallyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane with mp = 145-146.50C. IR YPa; a; fin: 2600 (broad), 1620, 1580, 1500, 801, 765.
Analysis for C19H27NO:
Calculated: C 79.95 H 9.53 N 4.90%
Found: C 79.88 H 9.28 N 4.81%
Example 5
According to the procedure of Example 1, but using 2'-hydroxy-2- (, 3-p-nitrophenethyl) -5,9-dimethyl- -6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (3 ", 3 "-dimethyl-allyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane.
Example 6
According to the method of Example 2, 2'-hydroxy-2 - (p-cyanoethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane was converted with 3,3-dimethylallyl bromide to 2'-hydroxy-2- (3 ", 3 "-dimethylallyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane implemented.
Example 7
As described in Example 4, but using 2'-hydroxy-2- (, 8-methylthioethyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2'-hydroxy-2- (3 "'3 "-dimethylnllyl) -5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane.