DE2102623C2 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver biologischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver biologischer Verbindungen

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Description

(CH2),,
(D
R1 niedcr-Alkyl;
R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenylalkyl,
nicder-Alkoxy-phenylalkyl oder einen
Rest-(CH2)>-C( = R')Rb;
Wasserstoff;
Hydroxy oder
und R^emeinsameineC-C-Bindung;
Hydroxy, nicder-Alkyl, nicder-Alkoxy;
Oxo, nieder-Alkylcndioxy oder Phcnylcn-
dioxy, wenn Rb jedoch nicht nicder-Alkyl ist, nur Oxo;
und
η 1 oder 2 bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gc kennzeichnet, daß man eine optisch inaktive Verbin dung der allgemeinen Formel
(CH2),,
(ID
bei —5 bis 100°C in Gegenwart eines optisch aktiven sekundären Amins, eines optisch aktiven a-Aininoalkohols oder einer optisch aktiven Aminosäure cyclisiert, gegebenenfalls Verbindungen der Formel I, in denen R3 Wasserstoff und R4 Hydroxy bedeuten, nach bekannten Verfahren dehydratisiert und sich gegebenenfalls bildende Oxazolidin-Verbindungen in üblicher Weise mit einer wäßrigen Säure bei 0— 100°C hydrolysiert.
Eine bevorzugte Gruppe von crfindungsgemäü erhältlichen Verbindungen ist diejenige der Formel I, in der R1 Methyl oder Äthyl und R- Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, darstellen und in der/7= 1 ist.
Der Ausdruck nicder-Alkyl — für sich allein oder als Bestandteil komplexer Gruppen wie nicder-Alkoxy — umfaßt aliphatische geradkettige oder verzweigtkcttige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7, vorzugsweise mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen. Beispiele vcn nicdcr-Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, teru-Butyl, Hcptyl. Beispiele von Phenylalkyl und nicder-Alkoxyphcnylalkylgruppen sind Benzyl, m-Methoxybenzyl, Phenäthyl und m-Methoxypenälhyl. Geeignete niedcr-Alkylendioxygruppcn sind z.B. Äthylendioxy oder 2,3-Butylcndioxy.
Wie aus der Strukturformel II ersichtlich ist, kann der nucleophilc Angriff der durch die a-ständige Carbonylgruppe aktivierten Methylengruppe in der Seitenkette an jeder der beiden Ring-Carbonylgruppen stattfinden. Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß unter den Ringschlußbedingungen in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung der Angriff überwiegend nur an einer der chemisch äquivalenten Ring-Carbonylgruppen stattfindet und daher auch im Endprodukt eines der beiden Stereoisomeren überwiegt.
Durch den intramolekularen Ringscbluß werden Verbindungen der Formeln 1-1 und 1-2
(CH2),,
(M)
(CH2),,
(1-2)
worin R1, R2, und η die obengenannten Bedeutungen haben,
erhalten, wobei jeweils eines der beiden möglichen Stereoisomeren überwiegt.
Welcher der beiden Verbindungstypen (1-1 oder 1-2) erhalten wird, bzw. in welchem Verhältnis zueinander beide anfallen, hängt von den Bedingungen ab, unter denen der Ringschluß stattfindet, vor allem von der Art des Lösungsmittels.
Die bicyclischen Verbindungen der Formel 1-1 sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Steroiden mit bekannten wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und können nach bekannten Methoden in diese überführt werden.
Da anorganische wie organische Basen die Bildung unerwünschter cyclischer Ketole durch Kondensation der Ketten-Carbonylgruppe mit einer Methylengruppe
in ^-Stellung zu einer Ring-Carbonylgruppe katalysieren können, kann es nötig sein, bei Verwendung einer organischen Base zur Kompensation eine Säure hinzuzusetzen. Beispiele von für diesel1 Zweck geeigentcn Säuren sind die Carbonsäuren, wie Essigsäure «der Propionsäure oder anorganische Säuren wie Phosphorsäure.
In einer besonders bevorzugten Au.sführungsforni des crfindungsgcmäßcn Verfahrens wird in Gegenwart einer optisch aktiven Verbindung gearbeitet, die zwei to funktionell Gruppen besitzt wie cine Carboxyl- oder Hydroxygruppc und eine primäre oder sekundäre Aminogruppe. Beispiele solcher Verbindungen sind \- odcr /J-Aminosäuren wie Alanin. Serin. Threonin. Valin. Leucin. Isoleucin. Phenylalanin. Tyrosin, L-Azeiidin-2- π carbonsäure oder Prolin, insbesondere (S)-(-)-Prolin, und (S)[ -)-4-irans-Hydroxyprolin, sowie tx- oder /J-Aminoalkohole wie (— )-Ephedrin oder (S)-( - )-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin. Als ganz besonders geeignete Verbindungsklasse sind jedoch die sekundären Λ-Ami- zn nosäuren anzusehen, zu denen z.B. das (S)-( —)-Prolin gehört.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart von prolischen oder vorzugsweise aprotischcn Lösungsmitteln oder aber auch in Abwesenheit solcher durchgeführt werden. Eine bevorzugte Gruppe prolischer Lösungsmittel sind die niederen Alkanole wie Äthanol, Bulanol, Isopropanol und tert.-Butanol. Es hat sich herausgestellt, daß die optische Ausbeute bei Verwendung von niederen Alkanolen in der Reihcnfolge primär, sekundär, tertiär zunimmt. Daher stellen Isopropanol und tertiär-Bulanol bevorzugte Lösungsmittel dar. Es hat sich lerner herausgestellt, daß bei Verwendung von protischen Lösungsmitteln das Endprodukt überwiegend aus Verbindungen der Formel 1-1 r> besieht und nur zum geringen Anteil aus Ketolcn der Formel 1-2.
Beispiele iür aprotische Lösungsmittel sind Benzol, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dimethylformamid. Hier ist es zur Erzielung einer möglichst hohen ίο optischen Ausbeute wiederum wünschenswert, daß das Lösungsmittel eine relativ große Polarität besitzt. Bei Verwendung aprotischer Lösungsmittel werden cyclische Endprodukte erhalten, die zum überwiegenden Teil aus Ketolen der Formel 1-2 bestehen und nur zu einem geringen Teil aus Enonen der Formel I-1. Die Kctole der Formel 1-2 können leicht durch Dehydratisierung nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Enonc der Formel 1-1 überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Bcn/ol unter Riickfluii.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei IS-S1J C. durchgeführt. Es wird möglichst unter InLTigasatmosphäre gearbeitet, beispielsweise unter Stickstoff oder einem Edelgas wie I lelium oder Argon. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit i Stunden bis 3 Wochen. vorzugsweise Ib Stunden bis b Tage. Mine Verlängerung der Reaktionszeit über den genannten Zeitpunkt ist wegen unerwünschter Nebenreaktionen nicht \ urteiliiafl.
Bei Verwendung von sekundären .vAminoalkoholcn als optisch aktiven Verbindungen konnten Oxazolidine als Zwischenprodukte isoliert werden. Es ist sehr wahrscheinlich, daß der Reaktionsmeclianismus über Verbindungen vom Enamintyp verläuft. So wird /.. B. bei der Cyclisierung eines Trikclons der Formel
(CH2),, (H-I)
in Gegenwart von (-)-Ephedrin der Formel
H H
T T
C C-CH3 (VIII)
i 1
OH NHCH3
ein Gemisch von Oxazolidinderivatcn der Formeln Xl und XII erhalten, in dem eins der Diaslereoisomcicn (in diesem Falle die Verbindung der Formel Xl) im Überschuß vorhanden ist. Der folgende Mechanismus wurde für die Reaktion postuliert:
H5C6-C
(VIII)
(CH2),
H5C6-C C-N
OH CH3
(X)
CH
H1C N
(CH2),,
H3C
(CH2),,
(XII)
Die Oxazolidinderivate der Formeln Xl und XII werden durch Hydrolyse leicht in die entsprechenden Acyclischen Dikeione der Formel I-1 überführt. Die I lydroKsL· wird in geeigneter Weise mit einer wäßrigen Saure, wie einer wäßrigen Mineralsäure, /.. B. Salzsäure, bei einer Temperatur von 0 bis 100 C, vorzugsweise bei 10 bis 40 f. durchgeführt.
In analoger Weise ist die Postulicrung eines Übergangszusiandcs bei Verwendung einer sekundären ^-Aminosäure als optisch aktiver Verbindung möglich. Für die Cyclisierung eines Triketons der Formel IM in Gegenwart von (S)-(-)-Prolin als optisch aktiver Komponente wurde der folgende Übergangszustand postuliert:
(CHJn
(XIII)
Es ist festzuhalten, daß im vorstehend abgebildeten Obergangszustand bei der Reaktion von (S)-( —)-Prolin mit dem Triketon der Formel II-l die beiden vicinaien Wasserstoffatome am Pyrrolidonring des (S)-( —)-Prolins auf die gleichen Seite des 5-Rings sitzen müssen, um gleichzeitig WasserMnffhnirkenhindung und Oxazolidinonringschluß zu ermöglichen. Die räumliche Anordnung der optisch aktiven Molekel ist von großer Wichtigkeit da durch sie ein sehr starrer Obergangszustand geschaffen wird, in dem der sperrige Oxazolidinonring und der angulare Substituent auf entgegengesetzten Seiten des Moleküls stehen. Auf diese Weise kann die hohe optische Ausbeute bei der Reaktion gut erklärt werden, weil eine Beteiligung der anderen Carbonylgruppe des Cycloalkandionringes zu einem sterisch behinderten, ungünstigeren Obergangszustand führen würde.
Wegen der außerordentlich hohen optischen Ausbeute, die bei Verwendung von optisch aktiven Pralinen erzielt wird, ist diese optisch aktive Verbindung das Reagenz der Wahl Darüberhinaus werden bei Verwendung von (S)-(-)-Prolin im Zusammenhang mil Ketonen der Formel Il in überwiegender Menge optisch aktive Verbindungen mit einer solchen absoluten Konfiguration erhalten, wie sie für Zwischenprodukte für die Herstellung der meisten Naturprodukte notwendig ist.
Es ist ferner festzustellen, daß bei Verwendung des anderen Enantiomcrcn der optisch aktiven Verbindung ein spiegelbildlich aufgebautes Endprodukt erhalten wird. So führt z. B. die Cyclisierung von Verbindungen der Formel Il in Gegenwart von (S)-( — )-Prolin zu Verbindungen der Formel 1-2 und/oder 1-1. die die gleiche absolute Konfiguration, die in den meisten Naturprodukten vorgefunden wurde, aufweisen, d. h. R1 und die Hydroxylgruppe befinden sich in /i-Stcllung. Bei Verwendung von (R)-( + )Prolin als optisch aktiver Verbindung werden dagegen als Endprodukte Verbindüngen der Formeln 1-2 und/oder I-1 erhalten, in denen R1 und die Hydroxylgruppe in ^-Stellung stehen. Die letztgenannten neuen Verbindungen, vor allem diejenigen der Formel 1-2. eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Terpenen mit wertvollen Riechstoffeigenschaften. d. h. sie können als Aromastoffe verwendet werden. Die Überführung von Verbindungen der Forme! 1-2 in Terpene kann leicht nach dem von Piers et al.. Chem. Comm, 1069 (1969) angegebenen stereoselektiven Verfahren erfolgen.
Bestimmte Ausgangsverbindungen der Γ-ormel 11 sind neu.
Verbindungen der allgemeinen Formel Il können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
HC = CH2
= C-CH2
(V)
worin R2 die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
n4k
„ oJx/
(ΙΠ)
worin R1 und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Umsetzung wird zwcckmiil.iigerweise in
lem oder leicht saurem wäßrigem Medium mil einem pll von etwa 4 bis 7. vorzugsweise in entMil/leni Wasser, bei Temperaturen von etwa 5 — 60 , vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgerührt.
Ks ist besonders wichtig, daß die vorstellend beschriebene Umsetzung von Vinylkelotien zu verbindungen der Formel Il in Abwesenheit einer Base erfolgt, da in Gegenwart von Basen Enolisicrung der Kciogruppen am Ring stattfindet und überbrückte Ketone gebildet werden. So führt z. B. die Umsetzung von 2-Methylcyclopcntan-l,3-dion mit Methylvinylketon in entsalztem Wasser bei Raumtemperatur zur Bildung einer Verbindung der Formel
(XIX)
die ein bevorzugtes Ausgangsmaterial im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I darstellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Hierbei bedeutet »spektroskopisch^ Reinheit« den Anteil an (optisch aktivem und optisch inaktivem) cyclisienem Material im Reaktionsprodukt; die optische Reinheit ist der Prozentsatz von optisch aktivem Material im Reaktionsprodukt und die optische Ausbeute der Anteile an optisch aktivem Material im gesamten cyclisierten Material.
Beispiel 1
a) I lerstellung des Ausgangsmaterials
Zu einer Suspension von 65 g 2-Methyl-l,3-cyclopentandion in 135 ml entsalztem Wasser wurden 96 ml Methylvinylketon gegeben. Das Gemisch wurde 5 Tage unter Stickstoff bei 20" gerührt und nach Filtration mit 200 ml Benzol geschüttelt. Durch Zusatz von Natriumchlorid wurde eine Phasentrennung erreicht. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und 11A Stunden mit Aktivkohle und Magnesiumsulfat gerührt. •NuL-h Filtration wurde der Filterkuchen mit !00 in! heißem Benzil gewaschen. Die benzolischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt und ergaben 100.9 g (95,6%) eines Rohprodukts, das nach fraktionierter Destillation bei einem Druck von 0.08 bis 0.1 mm Quecksilber 9Z55 g (87.6%) reines 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-1.3-cyclopentandion, Kp. 100—109rC. in Form eines gelben Öls lieferte.
b) Erfindung
Eine Lösung von 1,8 g 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion und 9,16 mg ( —)-Ephedrin in 12 ml Benzol wurde unter Stickstoff und Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt und lieferte 1,79 g eines
ίο
I larz.es. das aus einem Diastereomerengemiseh zweier Oxazolidine tier folgenden Strukturformeln
CH
H3C
(XX)
CH3
(XXI)
jo bestand. 0,9 g des Gemisches wurden in 9 ml IN IICI gelöst. Die Lösung wurde 15 Stunden unter Stickstoff bei 20" stehen gelassen, im Vakuum eingeengt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Hs
y, wurden 340.7 mg (72,8%) eines Öles erhalten, das optisch aktiv war: [λ] J5= +54.80 (c·= 1,0% in Benzol). Dies entspricht 57.5% der rechtsdrehenden Verbindung ( + )-7a/-J-Methyl-5.6.7.7a-tetnihydraindan-l,5-dion und 42,5% der entsprechenden linksdrehenden Verbindung.
Das Produkt zeigte starke Maxima im IR bei 1745 und 1665 cm'.
Beispiel 2
Eine Lösung von 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-1.3-cyclopentandion und 115 mg (S)-(-)-Prolin in 1,0 ml 2-Propanol wurde 72 Stunden unter Stickstoff bei 20—22°C gerührt. Das dunkelgefärbte Filtrat wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und einem Gemisch von Benzol und Athylacetat (1:1) gereinigt. Die UV-absorbierende Zone lieferte 123 mg (75%) ( + )-7aj3-Methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindaril,5-dion mit einer speklroskopischen Reinheit von 82% und einer Drehung [oc]J5= +182° (c= 1,07 in Chloroform), was einer
optischen Reinheit von 49,6% entspricht. Die optische Ausbeute, die sich aus dem Verhältnis von optischer Reinheit zu spektroskopsicher Reinheit mal 100 ergibt beträgt 60,5%.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 910 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-l,3-cyclopentandion und 17,25 mg S-( —)-Prolin wurde 12 Tage unter Lichtausschluß und Argon bei 20° C gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Acetonitril aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 921,2 mg eines Öls eingeengt, das in 25 ml Athylacetat gelöst und an 2 g Kieselgel mit weiteren 100 ml Athylacetat Chromatographien wurde. Es wurden
a s Si
Il
870.6 mg eines Öls erhallen, das aufgrund der IR- und UV-Spektren aus ( + )-3a/i-l lydroxy-7a/i-methyl-pcrhydroindan-l,5-dion und 29,6% (+ )-7a/i-Meihyl-5,6,7.7atetrahydroiiidan-l,5-dion bestand. Das Gemisch wurde in 15 ml einer 0,01 N Lösung von p-Toluolsullonsäurc in Benzol 15 Minuten unter Stickstoff und Verwendung eines Dcan-Slark-Wasserabscheider mit l.indcmolckularsicb Type 4 Ä unter Rückfluß erhitzt. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung wurde 5 Minuten mit 0,3 ml 1 N wäßriger Nalriumbicarbonatlösung gerührt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum filtriert. Das Filtral wurde im Vakuum eingeengt und lieferte 782.2 mg (4 )-7a;-i-Methyl-5.b.7.7a-teirahydroindan-1.5-dion. [\]-/ = +282.92
(r= 1.0 m Benzol). UV-Maximum bei 232 nm («· =8.870). Bei einer berechneten optischen Reinheit von 77.3% und einer UV-speklroskopischen Reinheit von 80.3%. ergab sich eine optische Ausbeute von 9b.3%.
Beispiel 4
Im Gemisch von 1.82g 2-Melh>l-2-(3-oxobut>l)-1.3-c>elopentandion. 1,1 5 g S-( - )-l'mlin und 10 ml Acetonitril wurde b Tage unter Argon und Lichtausschluß bei 20 — 23 C gerührt. S-( - )-Prolin wurde abfillriert und das I ihrai im Vakuum eingeengt, mit Benzol versetzt und nochmals eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Allylacetat gelöst und über 4 g Kieselgel filtriert. Das Filtral lieferte nach 1 -!mengen im Vakuum 1.77 g (97.31Vn) rohes ( + )-5a,M lydroxy-7a[i-methyl-perhydroindan-1.5-dion:[\]· = +64,0 (c·= 1 in Chloroform). Aufgrund des UV-Spektrums enthielt dieses Rohprodukt 3.7% (+ )-7a^-Methyl-5.6.7,7a-telrahydroindan-l.5-dion. Daraus ergab sich als tatsächlicher Drehwort für die 3-Hydroxyverbindung [λ]·;'= +53,75 (89.6% optische Reinheit). Totale Ausbeute an optisch reinem Material: 76.37%. bezogen auf das rohe Endprodukt. Optisch reines Material wurde durch Umkristallisation aus Äther erhalten: [^Jf=+60.4" (c=1.06% in Chloroform).
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1,82g 2-Melhyl-2-(3-oxobulyl)-l,3-cyclopcntandion, 10 ml wasserfreiem N.N-Dimcihylformamid und 34,5 mg S-(-)-ProIin wurde unter Argon 20 Stunden bei 23"C gerührt. Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck bei 22"C eingeengt (Ausbeute 2,4 g). Es wurde mit 10 ml Äthylacetat aufgenommen und durch 8 g Kieselgel filtriert. Die Aufarbeitung des Filtrates lieferte 1,995 g ( + )-3a/J-Hydroxy-7aj9-methyl-perhydroindan-l,5-dion in Form eines Öles, das nach Beimpfung mit authentischem Materia! kristallisierte. Nach der Entfernung letrter Spuren von Ν,Ν-Oimethylformamid im Hochvakuum bei 450C wurden 1,828 g eines gelb-braunen Puders erhalten, [a] J5= +56,06° (c=l in Chloroform); optische Reinheit 93,4%.
Eine Lösung von 1,79 g des erhaltenen Rohproduktes in 15 ml 0,01 N benzolischer p-Toluolsulfonsäure \vurde unter Stickstoff und Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders sowie Lindemolekularsieb Type 4Ä 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wurde 5 Minuten mit 03 ml IN wäßriger Natriumbicarbonatlösung gerührt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration unter vermindertem Druck eingeengt Es wurden 1,6 g (99,4%) rohes ( + )-7aj? Meihyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-l,5-dion in Form eines Öls erhalten, das nach Beimpfen mit authentischem Material kristallisierte; [α]?= +321,93° (c= 0,935 in Benzol); λ ^J'" =230 nm (<■ = 10 200). Dies entspricht 87,7% optischer Reinheit, 92,4% spektroskopischcr Reinheit (UV) und somit einer optischen Ausbeute von 94,94%. Die Totalausbeule, bezogen auf
·-> das Ausgangsmaterial, beträgt 99,4%. Die Ausheule an optisch reinem Produkt, bezogen auf das Ausgangsmalerial, beträgt 87.2%.
Durch Reinigung des Rohproduktes mil Äther wurden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 70.2%,
ι» bezogen auf das Ausgang.smaterial, erhalten: Schmelzpunkt 64-65,5"C; [λ]?=+356.07 (<.·= 0,993 in Benzol). Dies entspricht einer optischen Reinheit von 97%.
Beispiel 6
1' a) Herstellung des Ausgangsmaierials
I-Un Gemisch aus b,3g 2-Äihvl· 1.3-c\clopentandion. 8.3 ml Methylvinylketon und 12 ml entsalztem Wasser wurde 7 Tage bei 20 C unter Stickstoff gerührt und
JiI dann filtriert. Das l'illrat wurde mit 40 ml Benzol geschüttelt und die entstandene Lmulsion bis zur Sättigung der w;ißrigcn Phase mit festem Natriumchlorid versetzt. Nach Abtrennung der organischen Pl.asc wurde die wäßrige Schicht zweimal mit 20 ml Benzol
ji extrahiert. Die benz.olischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, iiliriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Ls wurden 9.91 g eines Öls erhalten, das unter vermindertem Druck destilliert wurde und
in 8.04 g reines 2-Äth>l-2-(3-oxobutyl)-1.3-cvck)pentandion, Kp.mli-,Torr99-l()l C.lieferte.
b) Hrfindung: lün Gemisch von 4.9 g 2-Alhyl-2-(3-oxobuiyl)-I.3-cyclopeniandion, 0.8b g S-( - )-Prolin und 25 ml wasserfreiem N.N-Dimethylformamid wurde 20
j-, Stunden unter Argon bei 20 — 22 gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Vinylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde durch 20 g Kieselgel filtriert und lieferte nach Einengen unter vermindertem Druck 4,83 g (98,6"/»)
M) rohes ( + )-7a/?-Äthyl-3a^-hydroxy-perhydrcindan-1.5-dion, [rx]?= + 18,09" (c= 1,15 in Chloroform). Durch nochmalige Reinigung an 20 g Kieselgcl und Kristallisation aus Äther wurden 3,47 g (70.95"/») des Pcrhydroindandions mit einem Schmelzpunkt von 111.5—112.5 C erhalten. IR Maxima: 3520. 3350-3550. 1745 und 1725 cm '.
Das ( + )-7a/i-Äthyl-3a/i-hydroxy-perhydroindan-l,5-dion wurde, wie in Beispiel 5 beschrieben zu ( + )-7a/J-Äthyl-5,6.7.7a-tetrahydroindan-l.5-dion, F.
5i) 56—58,511C [a]|5=+260,29" (c=1.02 in Benzol). deh\- dratisiert. UV-Maximum in Methanol: 233 —234 nm (f = 1l 570):IR-Maxima: 1755und 1680 cm '.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 5 wurde aus 2-Methyl-2-{3-oxopentyl)-l,3-cyclopentan-dion unter Verwendung von 6 Mol-% S-(-)-Prolin und N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel bei 60°C ( + )-3aj9-Hydroxy-4a.7a/3-dimethyl-perhydroindan-1,5-dion, F. 160—161 C.
[α] y = + 34,60° (c= 1,0 in Chloroform), erhalten.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 182 mg 3afi-Hydroxy-7aß-methylperhydroindan-l,5-dion, 60 mg ( + )-10-Camphersulfonsäure und 1 ml Toluol wurde 4V2 Stunden unter Stickstoff in einem Dean-Stark-Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt und dann 72 Stunden bei 20° C stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 0,5 N Natriumbicarbo-
iiiil- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mil Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Ks wurde diinnsehielitchromatographiseh einheitliches 7a/i-Meihyl-5,6,7,7a-lctrahydroindan-l,5-dion erhalten. F. 55—67"C, [^v];K= + 5,39", was einer optischen Reinheit von 1,5% entspricht.
Beispiel 9
Kin Gemisch aus 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclopcnlandion, 165 mg (S)-(-)-Phcnylalanin und I ml 2-l'ropanol wurde 7 Tage unter Argon bei 20—22 C" gerührt und dann filtriert. Das lillrat wurde unter vermindertem Druck /u 187.1J 111« eines Öles eingeengt, das durch praparative Dunnschichlcliromatograpliic an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ben/.o! und Allylacetat (1 :1) gereinigt wurde. Nach Umkristallisation aus Äther wurde ( + )-ia/i-l lytlrcix_v-7a/i-mcth_\I-|icrh>droindaii-l,5-dion in 36.9%iger Ausbeute erhalten: I. 107.5-KW C: [λ]·,'= η· 11.60' (r= 1.12 in Chloroform), was einer opiischen Reinheit von 11.33% entspricht.
Beispiel IO
Kin Gemisch aus 182 mg 2-Melhyl-2-(3-oxobiityI)-1,3-cyclopenian-dion, (2S)-( + )-2-l lydroxvmethylpyrrolidin und 1.0 ml Acetonitril wurde 72 Stunden unter Argon bei +20 C" gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Lösung durch 2 g Kiesclgel filtriert. Nach Behandlung mit Aktivkohle und Kinengen unter vermindertem Druck wurden 109 mg rohes (+ )-3a^-Hydro\y-7a/?-methyl-pcrhydroindan-1.5-dion erhalten. K. 98-102.5 C. [λ];,'= + 10.4" (ι·= 1.0 in Chloroform), was einer optischen Reinheit von 13.45% entspricht.
Beispiel 11
Kin Gemisch von 182 mg 2-Methyl-2-(3-oxobuiyl)-1.3-cyclopentandion. 131 mg (2S)-(--)-irans-4-Hydroxyprolin und 1 ml 2-PropanoI wurde 26 Tage unter Stickstoff bei 20"C gerührt und dann filtriert. Kinengen des Filtrates zur Trockene und präparativc Dünnschichtehromatographic lieferten ( + )-3a/f-Hydroxy-7a/imethvl-pcrhydroindan-i.j-dion in 12,1%iger Ausbeute und in einer optischen Reinheil von 73,1 %.
Beispiel 12
Kin Gemisch aus 182 g 2-Melhyl-2-(3-oxobutyl)-1,3-cyclopentandion. 1,15 g(R}-( + )-Prolin und 10 ml Acetonitril wurde unter Stickstoffatmosphäre und Lichtausschluß 140 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, in einem Eisbad abgekühlt und nitrier!. Das Fihrat wurde bei 40" C eingeengt und die nach Zusatz von 10 ml Benzol erhaltene Lösung nochmals eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung über 2,0 g Kieselgel filtriert, das Filtrat mit 1,0 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck bei 40 C eingeengt. Es wurden 1,73 g (—)3a<x-Hydroxy-7ai\-methyl-perhydroindan-l,5-dion in Form eines hellgelben Öles erhalten; [α]ϊ= -57,46° (c=l,0 in Chloroform). 1,73 g des erhaltenen Rohproduktes \vtirden in 15 ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde nach Zusatz von 50 mg p-Toluolsulfonsäure IV7 Stunden in einem Dean-Stark-Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann mit 15 ml gesättigter Nalriumbicarbonatlösung sowie zweimal mit 15 ml gesättigter Nalriumchloridlösung extrahiert. Nach
zweimaligem Waschen der wäßrigen Phasen mit je 10 ml Benzol wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtration unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 1.2 g eines goldenen Öls. Aus diesem Öl wurden nach /.usat/ von 6 ml Äther und 2 ml Hexan durch Ausfrieren 580 mg (35%) (-)-7ai\-Mctliyl-5.6.7.7a-ietraliydroindan-l,5-dion in Form weißer Kristalle erhallen: F. 63,2 C: [λ.]?= -370.26" (c·= 0,5 in Benzol).
Beispiel 13
3.0 mg I.( - )-A/.etidin-2-carbonsäurc wurden /u einer Lösung von 182 mg 2-Melhyl-2-( J-oxohuiyl)- 1.3-cyclopeniandion in I ml Acetonitril gegeben. Ks wurde mit Argon begast und 6 lage bei 20-2 i c gerührt. Nach Filtration wurde das l'iltral durch 0.4 g Kiesclgel laufen gelassen. Ks wiirtlc mit 30 ml AthvUiccwit nachgewa sehen, unter vermindertem Druck eingeengt und 186 mg eines Rohrproduktes mit [λ] -- 4 I4.hl (f= 1.034% in Chloroform) erhalten. Dünnseh ich Ich loma U >gra ph ische Reinigung an Kieselgel mit einem 1 : I Gemisch von Bcn/ol-Äthylacciai lieferte 93mg (5I1Vn) kristallines ( + )-3a/i-l lydroxy-7a/i-methyl-perhydroindan-i^-dion. [i\] = +38,55 (c·= 1,036% in C'hlorolorm). was einer optischen Reinheil von 63,9% entspricht.
Beispiel 14
Kine Lösung von 143 mg (S)-( - )-Prolinüthylester in 0,5 ml Acetonitril wurde zu einer Lösung von 182 mg 2-Mcthyl-2-(3-oxobulyl)-1.3-cyelopenlandion in 0.5 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon 20 Stunden bei 20—23' c gerührt. Durch direkt folgende Dünnschichlchromalographic aul Kiesclgel wurden 68 mg (41,5%) eines Gemisches aus ( + )-7a/f-Muthyl-5,6,7,7a-telrahydroindan-l,5-dion und Ausgangsmaterial als Öl erhalten; [t\]% = + 13.6" (c'=0.994% in Benzol): λ ^1" =232 nm (t- = 6,770). Durch UV-Spektroskopie wurde ein Gehalt an Knon von 61% festgestellt, was einer optischen Ausbeute von 6.07% entspricht.
Beispiel 15
In zu Beispiel 5 analoger Weise wurden 50 mg ( + )-3aj?-Hydroxy-4a, 7a/?-dimelhylperhydroindan-1.5-dion, [λ]?=+34,60° (c=l,0% in Chloroform) zu 43.1 mg (95%) ( + )-4,7a^-Dimethyl-5.6.7,7a-tetrahydroindan-1,5-dion, [α]!?= +297.48" (c=1.07% in Chloroform): λ lc,°" =248,5 nm (f = 11,980): 1R-Maxima in Chloroform bei 1745 und 1660 cm '; dehydratisierl.
Beispiel 16 a) Herstellung des Ausgangsmatenals
Nach der in Beispie! 1 beschriebenen allgemeinen Methode wurden 63 g 2-Methyl-l,3-cyclohexandion mit 83 ml Methylvinylketon in 120 ml entsalztem Wasser bei 20"C umgesetzt. Nach 7 Tagen wurde aufgearbeitet. Fraktionierte Destillation lieferte 83,6 g (85%) reines ^-Methyl^-p-oxo-butylJ-LS-cyclohexandion als gelbes Öl, Kp.o.o25 Torr 110-115°C.
b) Erfindung
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 19.6 g 2-Methyl-2-(3-oxobuty])-l,3-cyclohexandion in 100 ml wasserfreiem N.N-Dimethylformamid wurden innerhalb von 30 Minuten 115 mg (S)-Prolin gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff und Lichtausschluß bei 20 —23CC stehen gelassen. Nach 24 Stunden wurden weitere 115 mg (S)-Prolin hinzugesetzt und ein nochma-
liger Zusatz von 115 mg(S)-Prolin fand nach 78 Stunden statt Hochvakuumdestillation lieferte nach einer Reaktionszeit von insgesamt 72 Stunden einen Rückstand, der in 400 mi Diäthyläther gelöst wurde. Nach Behandlung mit 5,0 g Aktivkohle wurde durch 5.0 g Kieselgel filtriert. Aus dem Filtrat wurden nach Ib Stunden bei 0cC 3.4 g (17.3%) rohes kristallines (-J^a/i-Hydroxy-Sa/i-methyl-perhydro-naphthalin-l.b-
dion, [λ]? 19,83° (c=l,22% in Chloroform), F.
131,5 —141,5" C, erhalten. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge wurde weiteres Rohprodukt erhalten. Ausbeute insgesamt: 10.24 g (52.1%). [<v]£5= - 16.33C. Durch Umkristallisation aus Äther wurde die Verbindung in optisch reiner Form erhalten, F. 134.5— 135.5 C. [α]«=-21.97° (c-= 1.1013% in Chloroform). IR-Maxinia in Chloroform bei 3625. 3450 und 1725 cm '. Das erhaitene Produkt wurde nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode zu ( + )-8a-Methyl-1.2,3.4.6.7.8.8a-ociahydronaphthalin-1.6-dion dchydratisiert, [λ] |s=+75" (c=1.00°/o in Benzol), λ "l°" =240 nm (ε=9460). Dies entspricht einer optischen Reinheit von 75% und einer spektioskopischen Reinheit von 75.2% und somit einer optischen Ausbeute von 99.«%.
Beispiel 17
Eine Lösung von 7,84 g 2-Methyl-2-(3-oxobuiyl)-!,3-cyclohexandion in 40ml wasserfreiem N.N-DimethylformaiTiid wurde mit 7,84 g Aktivkohle versetzt und unter Stickstoff gerührt. Nach Zusatz von 1,4 g (S)-Prolin wurde weitere 8 Tage bei 20—23°C gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, das Filtrat mit Äther auf etwa 500 ml gebracht und die ätherische Lösung dreimal mit verdünnter Salzsaure gewaschen. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 7,09 g (90,5%) eines Öles eingeengt, das kristallisierte und identisch war mit dem konjugierten Keton aus Beispiel 16.6. [λ]?=+63,70" (c= 1,185% in Benzol), λ ^" =243-244 nm (t = 10,970), IR-Maxima in Chloroform: 1715,1665 und 1620 cm '. Dies entspricht einer optischen Reinheit von 63,7%. einer spektroskopischen
ίο Reinheit von 87.2% und demgemäß einer optischen Ausbeute von 73,2%.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 34,5 mg (S)-Prolin, 316 mg2-Methyl-2-[6-(m-methoxyphenyl)-3-oxo-hexyl]-1,3-cyclopentan- dion und 1,0 ml wasserfreiem N.N-Dimethylformamid wurde unter Stickstoff 38 Stunden bei 600C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filirat bei 25°C und einem Druck von 0,05 mm Quecksilber eingeengt. Nach dünnschichtchromatographischer Reinigung an Kieselgel wurden 51,2 mg (16,2%) (+)-3aa-Hydroxy-4j?-(2-m-
methoxyph5näthyl)-7aa.-methyl-perhydroindan-l,5-dion in Form eines Öles erhalten, [<x]|5 = -r30,0° (c=2,0% in Chloroform), IR-Maxima in Chloroform bei 3650.3550-3400,1740,1720,1605.1585 und 1255 cn!"1.
Beispiel 19
In zu Beispiel 18 analoger Weise wurde 2-Methyl-2-[6-(m-methoxyphenyl)-3-oxohexyl]-l,3-cyclopentandion JO in Gegenwart von \R)-Prolin zu ( — )-3a/?-Hydroxy-4a-(2-m-methoxyphenyl)-7ij^-methyl-perhydroindan-l,5-dion cyclisiert.
230 215/45

Claims (20)

Verbindung der Formel Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver bicyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
R2 R3
R! nieder-Alkyi;
R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenylalkyl,
nieder-Alkoxyphenylalkyl oder einen
Rest-(CH2J2-C( = R7)Rb:
R3 Wasserstoff;
R4 Hydroxy oder
R3 und R4gemeinsam eine C — C-Bindung;
Rb Hydroxy, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy;
Oxo, nieder-Alkylendioxy oder Phenylen-
dioxy, wenn Rb jedoch nicht nieder-Alkyl ist, nur Oxo;
und
1 oder 2 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch inaktive Verbindung der allgemeinen Formel
J5
40
(CH2), (II)
bei —5 bis +1000C in Gegenwart eines optisch aktiven sekundären Amins, eines optisch aktiven «-Aminoalkohois oder einer optisch aktiven Aminoifcire cyclisiert, gegebenenfalls Verbindungen der Formel I, in denen R3 Wasserstoff und R4 Hydroxy bedeuten, nach an sich bekannten Verfahren dehydratisiert und sich gegebenenfalls bildende Oxazolidin-Verbindungen in üblicher Weise mit einer wäßrigen Säure bei 0— 100°C hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmalerial Verbindungen der Formel Il verwendet, in denen R2 Wasserstoff oder einen Ci - Q-Alky Irest darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem niederen Aikanol als Lösungsmittel arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Propanol oder tert. Butanol als Lösungsmittel verwendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer
(1-2)
ein aprotisches Lösungsmittel verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetonitril, N,N-Dimethylformaid oder Nitromethan als Lösungsmittel verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktiven «-Aminoalkohol bzw. als optisch aktive Aminosäure ( —)-Ephedrin oder (2S)-( + )-2-Hydroxymethylpyrrolidin, (S)-(-)-Prolin, (R)-( + )-Prolin, (S)-(- )-!rans-4-Hydroxypyrolin, (S)-( —)-Phenylalanin oder L-Azetidin-2-carbonsäure verwendet.
8. Optisch aktive Verbindungen der Formel
(CH2),,
(1-2)
R1 nieder-Alkyl;
R- Wasserstoff, nieder Alkyl, Phenylalkyl.
nieder-Alkoxyphenylalkyi oder einen
Rest -(CHj)2-C( = R7)Rt>;
Rb Hydroxy, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy;
R7 Oxo, nieder-Alkylendioxy oder Phenylendioxy, wenn Rb jedoch nicht nieder-Alkyl ist, nur Oxo;
und
η 1 oder 2 bedeuten.
9. Optisch aktive Verbindung der Formel 1-2 gemäß Anspruch 8, worin R1 Methyl, R2 Wasserstoff und n= 1 oder 2 ist.
10. Optisch aktive Verbindung der Formel 1-2 gemäß Anspruch 8, worin R1 Äthyl, R2 Wasserstoff undn« I oder 2 ist.
H. Optisch aktive Verbindung der Formel 1-2 gemäß Anspruch 8, worin R1 nieder-Alkyl, R2 Phenylalkyl und n= 1 ist.
12. ( — )-4a/?-Hydroxy-8a/3-methyl-perhydronaphthalin-1,6-dion.
13. ( + )-3aa-Hydroxy-4j3-(2-m-methoxyphenäthyl)-7a«-methylperhydroindan-l,5-dion.
14. ( — )-3a/?-Hydroxy-4a-(2-m-methoxyphenäthyl)-7ajS-methyIpernydroindan-1,5-dion.
15. ( + )-3a|3-Hydroxy-7ajS-methyl-perhydroindan-1,5-dion.
16. (-)-3aj9-Hydroxy-7aj3-methyl-perhydroindan-1,5-dion.
17. (+ )-7aj?-Äthyl-3a|3-hydroxy-perhydroindan-1,5-dion.
18. (+ )-3a|3-Hydroxy-4«,7aj5-dimethyl-perhydroindan-l,5-dion.
19. ( + )-7a/f-Athyl-5,6,7,7a-telrahydroindan-1,5-dion.
20. ( + )-4,7a/?-Dimethyl-5,6,7a-tetrahydroindan-1,5-dion.
Die vorliegende Erfindung hut ein neues Verfahren /.ur Herstellung optisch aktiver Verbindungen aus optisch inaktiven Ausgangsmaterialien zum Gegenstand. Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemä-I3cn Verfahrens ist die zusätzliche Anwesenheit optisch aktiver Verbindungen im Rcaktion.smcdiiim. die den sierischcn Verlauf der Reaktion beeinflussen. In Gegenwart dieser optisch aktiven Verbindungen ist es nämlich möglich, überwiegend oder fast ausschließlich eine der beiden optisch aktiven Komponenten des Endproduktes und nicht ein rucemischcs Gemisch der beiden stereoisomeren Formen zu erhalten.
Die Erfindung betrifft iomil ein Verfahren /.ur Herstellung optisch aktiver bicyclischcr Verbindungen der allgemeinen Formel
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