DE1443123B

DE1443123B - Verfahren zur Herstellung von 13 Alkyl gona 1,3,5(10) tnenen

Info

Publication number: DE1443123B
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Smith, Herchel, Dr , Haverford, Del (VStA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gona-l,3,5(10)-trienen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-Homo-19-nor-steroiden darstellen, die teilweise wesentlich erhöhte physiologische Wirksamkeit zeigen. Zudem zeigen diese Verbindungen in vielen Fällen eine größere Differenzierung der physiologischen Wirksamkeit, z. B. anabolischen und androgenen oder den feminisierenden und den Blutlipoidspiegel senkenden Wirkung. Hierdurch werden die Möglichkeiten der Anwendung einer besonderen, einzelnen Hormonwirkung erweitert, ohne eine unerwünschte, sekundäre Wirkung hervorzurufen, welche sich ergeben würde, wenn ein entsprechendes Steroid — also eine Verbindung mit einer Methylgruppe in 13-Stellung — unter gleichen Bedingungen angewendet würde.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 13 - Alkyl - gona - 1,3,5(10) - trienen der allgemeinen Formel (I)

20

^R1 .x

(I)

RO '

worin R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe, R¹ eine Alkylgruppe, mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff und eine freie der funktionell abgewandelte Hydroxygruppe oder eine freie oder geschützte Oxogruppe ist und die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im Ring C eine transanti-trans-Konfiguration aufweisen, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

40

R²O

45

worin R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben und OR² eine verätherte Hydroxygruppe ist, welche durch Alkalimetall in flüssigem Ammoniak So nicht zu einer Hydroxygruppe aufgespalten wird, der C-Ring eine 8(9)-oder 9(ll)-ständige Doppelbindung enthält, die C/D-Ringbindung in trans-Konfiguration vorliegt und das Wasserstoffatom in der 8-Stellung, sofern vorhanden, in anti-Stellung zu dem Wasser-Stoffatom in der 14-Stellung steht, nach an sich bekannten Methoden mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert wird, gewünschtenfalls die erhaltenen 17-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 17-Ketoverbindungen oxydiert, oder die erhaltenen 17-Ketoverbindungen zu den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen reduziert oder die erhaltenen 17-Keto- oder 17-Hydroxyverbindungen in ihre funktioneilen Derivate übergeführt oder diese Derivate zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche eine freie 17-Keto- oder 17-Hydroxygruppe enthalten, hydrolysiert, oder die erhaltenen 3-Ätherverbindungen zu den entsprechenden 3-Hydroxyververbindungen gespalten und dann die erhaltenen 3-Hydroxyverbindungen gegebenenfalls verestert oder veräthert werden und, sofern das durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erhaltene Produkt ein Gona-l,2,5(10)-dien ist, dieses durch Oxydation aromatisiert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen eine Konzentrationsverringerung der Blutlipoide bei geringer Unterdrückung der Hodenentwicklung. Die Homologisierung der 18-Stellung übt hierauf eine tiefe Wirkung durch Erhöhung der ersten und Senkung der zweiten dieser Wirksamkeiten aus.

Ausgangsmaterialien mit Äthylenbindung in der 8(9)-Stellung werden nachstehend als 8-Dehydro- und in der 9(11)-Stellung als 9-Dehydro-Verbindungen bezeichnet.

Die Bezeichnung »Alkylgruppe«, wie sie allgemein in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt sowohl substituierte als auch unsubstituierte Alkylgruppen ein. Eine solche Alkylgruppe kann eine grade oder verzweigt-kettige Gruppe mit oder ohne einen Substituenten sein. R kann beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Methoxymethyl- oder Benzylgrupge oder eine Actyl- oder Benzoylgruppe und R¹ eine Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe sein. Vorzugsweise enthalten R und R¹ nicht mehr als jeweils 10 oder allgemeiner 20 Kohlenstoffatome. Besonders geeignet für R und R¹ sind niedere Alkylgruppen, welche bis zu 4 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten und für R auch niedere Acylgruppen mit bis zu 4 oder 6 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise ist R¹ ebenso eine Alkylgruppe mit einer —CH,-Gruppe in der «-Stellung.

Die Gruppe X bedeutet Wasserstoff und eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, oder eine freie oder geschützte Carbonylgruppe, beispielsweise Wasserstoff und eine veresterte Hydroxygruppe, wie (H, O-Acetyl) oder (H, O-Propionyl) oder eine ketalisierte Carbonyl-Gruppe, wie eine Äthylendioxygruppe, oder ein Enolderivat einer Carbonylgruppe.

Zur Durchführung der ausreichend stereospezifischen Reduktion mit einem Alkalimetall (Natrium, Kalium oder Lithium) in flüssigem Ammoniak wird diese in Gegenwart eines primären oder sekundären aromatischen Amins, beispielsweise Anilin, p-Toluidin oder Diphenylamin, durchgeführt, da dies die Ausbeute des gewünschten Produktes verbessern kann. Die Reduktion kann auch in Gegenwart eines reaktiveren Protonendonators durchgeführt werden; in diesem Fall, wo R eine Alkylgruppe ist, läuft die Reduktion der äthylenischen Bindung mit der gleichzeitigen Reduktion des aromatischen Rings A unter Bildung einer 1,4-Dihydrophenylgruppe im Sinne einer »Birch-Reduktion« ab. Es ist sodann notwendig, das Reduktionsprodukt (beispielsweise mit Chromsäure) zu oxydieren, um die Rearomatisierung zu bewirken. Solch ein Protonendonator sollte nicht so sauer sein, daß er unter Bildung von Wasserstoffgas mit dem Alkalimetall reagiert, um ernstlich die gewünschte Reaktion zu stören. Geeignete Protonendonatoren haben einen pKa von zwischen 14 und 20 und schließen Alkohol, beispielsweise Methanol, tert.-Butanol, l-Methoxypropan-2-ol und Pyrrol ein.

Wo ein Ausgangsmaterial oder Reduktionsverfahren verwendet wird, welches eine Verbindung mit einer Gruppe X, einer anderen als erforderlich zur Folge hat, wird die gewünschte Gruppe X durch ein geeignetes nachfolgendes Verfahren gebildet. Demgemäß können erhaltene 17-Hydroxyverbindungen beispiels-

^{3 4}

weise durch Oppenauer-Oxydation oder durch Oxy- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgedation mit Chromsäure zu den entsprechenden 17-Ke- mäße Verfahren. Die Temperaturen sind in ⁰C, tonen oxydiert werden. Erhaltene 17-Ketone können Drücke in mm Quecksilber angegeben; Infrarotzu den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen unter Absorptionszahlen (IR) beziehen sich auf die Lage Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid 5 der Maxima in cm"¹ und UV-Absorptionsdaten (UV) oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder durch auf die Maxima in ΐημ mit Zahlen in Klammern, Erhitzen mit Schwefelsäure und einem geeigneten welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei Alkohol (beispielsweise Äthylenglykol) ketalisiert wer- diesen Wellenlängen angeben,
den. Erhaltene 17-Ketone können durch Säurehydrolyse deketalisiert werden. In gleicher Weise können io Beispiell
erhaltene 17-Hydroxyverbindungen beispielsweise mit
einem Acylchlorid verestert werden. (±)-8-Dehydro-18-homo-oestron-methyläther (1,2 g)

In ähnlicher Weise kann, wo die gewünschte End- in Tetrahydrofuran (100 ecm) wurde unter Rühren gruppe R nach dem Reduktionsverfahren nicht vor- zu einer Lösung von Kalium (1,4 g) in flüssigem handen ist, diese in einem folgenden Verfahren ge- 15 Ammoniak (150 ecm) zugegeben. Nach lstündigem schaffen werden. So kann eine Verbindung der For- Rühren wurde ein Überschuß von Ammoniumacetat mel (I), worin R eine Alkyl- (beispielsweise Methyl-)- zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, Gruppe und X eine Carbonylgruppe oder eine keta- und die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und lisierte Carbonylgruppe ist, nach einem geeigneten verdampft. Das Produkt wurde in Benzol gelöst und Verfahren unter Bildung einer Verbindung der 20 die Lösung über aktiviertem Aluminiumoxyd chro-Formel (I), worin R Wasserstoff ist, desalkyliert matografiert. Das Eluieren mit Äther ergab nach Verwerden. Die Desalkylierung kann beispielsweise durch dampfung (±)-18-homo-Oestradiol-3-methyläther Erhitzen der Verbindung mit Pyridinhydrochlorid (0,8 g), Schmelzpunkt 131 bis 134°; - Ultraviolettoder mit Natriumamid und Piperidin bewirkt werden. absorption: 278 (1,900).
Eine Verbindung, worin R eine Acylgruppe ist, kann 25

durch Hydrolyse verseift werden, und eine Verbindung Beispiel2
worin R Wasserstoff ist, kann nach Standardverfahren alkyliert oder acyliert werden. a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde

Es ist verständlich, daß dort, wo Schwierigkeiten (±)-8-Dehydro-18-homo-oestron-methyläther(16,8g)

beim Erreichen der Sättigung der äthylenischen Bin- 30 zu einer Lösung von Natriumborhydrid (6 g) in

dung infolge der Unverträglichkeit zwischen einer Methanol (500 ecm) gegeben. Das Gemisch wurde

besonderen Gruppe R oder X und dem verwendeten kräftig gerührt und kochte später von selbst. Nachdem

Reduktionsmittel auftreten, diese Schwierigkeit durch das gesamte Material zugegeben war und die Reaktion

die Auswahl eines geeigneten Ausgangsmaterials, nachließ, wurde Essigsäure (15 ecm) zugegeben. Das

Reduktion desselben und weiterhin Substitution der 35 Gemisch wurde durch Verdampfen des größten Teils

gewünschten Gruppe R oder X vermieden werden des Lösungsmittels reduziert, Wasser zugegeben und

kann. das Produkt mit Äther extrahiert. Die Verdampfung

Verfahren, nach welchen die Ausgangsmateriälien der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergaben

für ein erfindungsgemäßes Verfahren hergestellt wer- rohen kristallinen (±)-8-Dehydro-18-homo-oestradiol-

den können, sind sowohl in den britischen Patent- 40 3-methyläther (16,8 g), Schmelzpunkt 102 bis 105°

Schriften 975 593, 975 594 und 975 595 sowie den nach Umkristallisieren aus Acetonitril,

deutschen Patentschriften 1 231 699, 1 235 908 und b) Natrium (0,80 g) wurde in kleinen Mengen zu

1 213 404 als auch in einigen der folgenden Beispiele einer gerührten Lösung von (±)-8-Dehydro-18-homo-

beschrieben oder sie können von dort beschriebenen oestradiol-3-methyläther (1 g) [erhalten wie vorstehend

Verbindungen durch zur Einführung der gewünschten 45 beschrieben] in Anilin (5 ecm) und flüssigem Ammo-

Gruppen R und X geeignete Verfahren erhalten niak (200 ecm) zugegeben. Die sich ergebende blaue

werden, wie dies dem Fachmann geläufig ist. Lösung wurde 30 Minuten gerührt und dann Ammo-

Beispielsweise wird ein 6-Alkoxyphenylhex-l-en- niumchlorid (5 g), nachfolgend Wasser (200 ecm) zu-

3-on mit einem 2-Alkylcyclopentan-l,3-dion unter gegeben. Das Gemisch würde mit Äther extrahiert

Bildung eines 2-(6¹-m-Aloxyphenyl-3¹-oxohexyl)-2-al- 50 "und die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte

kylcyclopentan-l^-dion kondensiert, welches seiher- zu einer flüssigen Reaktionsmenge von 20 ecm ver-

seits in Gegenwart eines Säurekatalysators cyclode- dampft. Das Konzentrat bildete dann Kristalle von

hydratisiert werden kann unter Bildung des ent- (±) - 18 - homo - Oestradiol - 3 -methyläther (0,82 gj,

sprechenden 3 - Alkoxygona -1,3,5(10)8,14 - pentaen- Schmelzpunkt 126 bis 130⁰C.
17-on. Dieses Pentaen kann dann selektiv durch 55

katalytische Hydrierung zu dem entsprechenden B e i s ρ i e 1 3
Gona-l,3,5(10)8-tetraen reduziert werden, das dann

als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Ver- Zu (±)-8-Dehydro-18-homo-oestradiol-3-methyl-

fahren verwendet werden kann. ' äther (16,8 g), welcher in einem Gemisch von Anilin

In der obigen Formel (I) sind die 13/3- undl3«-Ver- 60 (150 ecm) und Tetrahydrofuran (50 ecm) gelöst wurde, bindungen nicht getrennt unterschieden. Die 13/3- und wurde flüssiges Ammoniak (400 ecm) zugegeben. 13 α-Formen sind in äquimolekularem Gemisch oder Lithiummetall (6,0 g) wurde dann allmählich in als Racemat vorhanden, wenn die Ausgangsverbin- kleinen Mengen während einer Zeitdauer von 10 Midungen durch Totalsynthese hergestellt werden und nuten zugegeben, und die erhaltene blaue Suspension eine Trennung der Enantiomeren nicht erfolgte. 65 wurde gerührt. Nach 2 Stunden wurde Ammonium-Wenn das Ausgangsmaterial beispielsweise ein abge- chlorid (50 g) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben^ trenntes 13/S-Enantiomeres ist, wird das Produkt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Dann wurde natürlich die 13jS-Form haben. Wasser (600 ecm) zugegeben und das Gemisch mit

Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft und ergaben als Rückstand einen kristallinen Festkörper, welcher, in Hexan (300 ecm) umkristallisiert, (±)-18-homo-Oestradiol-3-methyläther (14 g), Schmelzpunkt 126 bis 130°, ergab.

Beispiel 4

Eine wäßrige 8nLösung von Chromsäure (0,5 ecm) wurde zu einer gerührten Lösung von (±)-18-homo-Oestradiol-3-methyläther (0,3 g) in Aceton (75 ecm) zugegeben. Nach 30 Sekunden wurde Methanol (2 ecm) zugegeben, um einen Überschuß an Oxydationsmittel zu entfernen. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, Wasser (100 ecm) dem Rückstand zugegeben und das wäßrige.Gemisch mit Äther extrahiert. Die Weiterverarbeitung ergab ein halbfestes Material, welches auf aktiviertem Aluminiumoxyd (30 g) chromatographiert wurde und welches (±)-18-homo-Oestron-methyläther (0,3 g) als hexagonale Plättchen lieferte mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124°. Bei einem ähnlichen Versuch wurde das gleiche Produkt in einer polymorphen Abänderung als Täfelchen mit einem Schmelzpunkt von 109° erhalten. Wenn ein Gemisch der beiden Formen schnell geschmolzen wurde, erfolgte etwas Schmelze bei 111°; dem folgte ein Wiederfestwerden und endgültiges Schmelzen bei 124°.

Beispiel 5

(±) - 8 - Dehydro'-18 - homo - oestron - methyläther (1,0 g) in l-Methoxypropan-2-ol (100 ecm) wurde zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) zugegeben, dem anschließend Lithiummetall (2,0 g) in kleinen Mengen während einer Zeitdauer von 20 Minuten unter Rühren zugegeben wurde. Die blaue Farbe wurde unmittelbar nach Beendigung der Metallzugabe entfernt; dann wurde Wasser zugegeben und der Festkörper abfiltriert. Aus Methanol auskristallisiert ergab sich (±) -1A - Dihydro -18 - homo - oestradiol - 3 - methyläther (0,3 g); Ultraviolettabsorption nicht auswählend über 220 hinaus; IR: 3250, 1690, 1665.

Zu dem so erhaltenen Enoläther (0,3 g) in Aceton (ICO ecm) wurde 8n-Chromsäure (0,6 ecm) zugegeben, dem nach 1 Minute Methanol (2 ecm) folgte. Das Lösungsmittel wurde entfernt, Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther aufgearbeitet und ergab als Rückstand ein rohes kristallines Material (0,3 g), welches nach Umkristallisieren aus Methanol (±) - 18 - homo - Oestron - methyläther ergab, der mit dem auf andere Weise erhaltenen Material identisch war.

Beispiele

(dz) -18 - homo - Oestron - methyläther (0,5 g) und Pyridiri-hydrochlorid (5 g) wurden zusammen unter Stickstoff 40 Minuten geschmolzen. Die gekühlte Schmelze wurde in Methanol (10 ecm) aufgenommen, in Wasser (100 ecm) gegossen und mittels Äther bearbeitet. Sie ergab einen Festkörper, der, aus 95 %>g^em wäßrigem Äthanol auskristallisiert, kristallines (±)-18-homo-Oestron (0,3 g), Schmelzpunkt 232 bis 233°, ergab. (Es zeigte einen Wechsel der kristallinen Form zwischen 190 und 200°.)

Beispiel 7

(±)-18-homo-Oestron (0,32 g) wurde mit Natriumborhydrid (0,13 g) in Äthanol (25 ecm) 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit eiskalter Essigsäure angesäuert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äther (50 ecm) und Wasser aufgenommen und die abgetrennte ätherische Schicht gewaschen und

ίο getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt (0,33 g), welches bei Anreiben kristallisierte. Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol und nachfolgend aus wasserfreiem Methanol ergab (±)-18-homo-Oestradiol (0,14 g) als durchsichtige weiße Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 190 bis 193°; IR: 3500 bis 3100 (breites Band), 1055, 1030 ohne Band, was der Ketonabsorption zuzuschreiben ist.

Beispiel 8

a) (±)-8-Dehydro-18-nor-13-n-propyl-oestradiol-3-methyläther zur Verwendung als Ausgangsmaterial , wurde nach den folgenden Verfahren hergestellt. ' Methyl-n-butylketon wurde mit Diätfiyl-oxalat in Gegenwart von Natriumäthylat kondensiert und das erhaltene Glyoxylat durch Erhitzen mit Salzsäure zu 2-n-Propylcyclopentan-l,3,5-trion umgewandelt, von welchem das Semicarbazon, Schmelzpunkt 285 bis 289° (Zerfall), hergestellt wurde unter Verwendung von Semicarbacid-hydrochlorid und Natriumacetat.

Das Semicarbazon wurde mit Kaliumhydroxyd in

Äthylenglykol erhitzt, was 2-n-Propylcyclopentan-1,3-dion, Schmelzpunkt 175°, ergab.

Das Propylcyclopentandion (13,1 g) wurde in 0,12%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung (90 ecm) mit 6-n-Methoxyphenylhex-l-en-3-on (19,0 g) kondensiert und ergab rohes 2-n-propyl-2-(6-m-methoxyphenyl-3-oxohexyl)-cyclopentan-l,3-dion (25,5 g). Dieses Michael-Kondensationsprodukt (23,4 g) wurde der doppelten Cyclodehydratisierung durch Erhitzen mit p-Toluol-sulfonsäure unterworfen, das Produkt bei 2OO7IO-⁴ mm destilliert und das Destillat aus Äthanol auskristallisiert. Es ergab sich das tetracyclische Dien-keton (±)-8,14-Bisdehydro-18-nor-13-n-propyl- f ;

oestron-methyläther, Schmelzpunkt 82 bis 84°; UV: Ϊ 310 (24,700). Das Dienketon (5 g) wurde in Benzollösung mit einem Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator hydriert, bis ausreichend Wasserstoff aufgenommen wurde, um die 14(15)-Doppelbindung zu sättigen; die Trennung des Produkts ergab (±)-8-Dehydro -18 - nor -13 - η - propyl - oestron - methyläther (3,5 g) als rosa Kristalle aus Methanol, Schmelzpunkt 111 bis 113°.
Das 8-Dehydro-keton (3,5 g) wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (1,16 g) in Methanol (120ccm) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert, ihr pH-Wert mit wäßriger Essigsäure auf pH 6 gebracht, und die weiße Ausfällung wurde niedergeschlagen und als (±) - 8 - Dehydro -18 - nor -13 - η - propyl - oestradiol-3-methyläther (3,1 g) abfiltriert. Schmelzpunkt 134 bis 138°; UV: 278 (15,350); IR: zeigte ein Band dem Hydroxyl zugehörig, aber kein vorhandenes Keton; (die Analyse ergab 80,5% C, 9,0% H; die Bruttoformel C₂₁H₂₈O₂ erfordert 80,7% C und 9,0% H).

b) Zu diesem (±)-8-Dehydro-18-nor-13-n-propyloestradiol-3-methyläther (3,1 g), gelöst in einem Ge-

7 8

misch von Tetrahydrofuran (10 ecm), frisch destillier- stoff auf nähme war beendet, nachdem die erforderliche tem Anilin (60 ecm) und flüssigem Ammoniak Menge (161 ecm) zur Monohydrierung absorbiert war. (160 ecm) wurde Lithiummetall (1,5 g) in kleinen Filtrieren und Verdampfen ergaben ein Harz, welches Mengen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde . aus Äthanol auskristaUisiert (±)-8-Dehydro-17^ 3 Stunden gerührt, dann mit festem Ammonium- 5 lT-äthylendioxy-lS-nor-lS-n-pröpyl-oestron-rnethylchlorid (12,5 g) gesättigt und in Wasser aufgenommen. äther (1,8 g), Schmelzpunkt 119 bis 120°; UV: 278 Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die (15,300) [gefunden: 77,7% C, 8,5% H; die Brutto-Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und ver- formel C₂₃H₃₀O₃ erfordert 77,9 % C, 8,5 % H].
dampft. Sie ließen einen halbfesten Rückstand von b) Der 8-Dehydro-ketaläther (0,90 g) in Anilin

rohem (±) - 18 - nor - 13 - η - Propyl - oestradiol- id (20 ecm) wurde flüssigem Ammoniak (50 ecm) zuge-3-methyläther (3,1 g) zurück; UV: 279 (1,800). Das geben; zu der klären erhaltenen Lösung wurden unter rohe Material wurde in Äther (75 ecm) gelöst, Heptan Rühren kleine Mengen Lithiummetall (0,12 g) zuge-(30 ecm) zugegeben, der Äther abdestilliert, eine geben. Die Lösung wurde 2 Stunden belassen, wobei kleine Menge von braunem flockigem Niederschlag das Ammoniak durch Verwendung eiaes mit Aceton— abgefiltert und schließlich das Filtrat gekühlt, um das 15 Kohlensäure gekühlten Kühlers zurückgehalten wurde, gereinigte Produkt als einen weißlichen Festkörper Dann wurde Ammoniumchlorid (5 g) zugegeben, (2,3 g), Schmelzpunkt 141 bis 143°, auszufällen. anschließend Wasser (100 ecm); das Produkt wurde in

der üblichen Weise mit Äther aufgearbeitet und ergab

Beispiel9 einen Rückstand, welcher der Wasserdampfdestillation

20 zur völligen Entfernung des Anilins unterworfen wurde.

Zu (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestradiol-3-methyl- Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die äther (2,5 g) in Aceton (100 ecm) wurde wasserfreies getrocknete ätherische Lösung wurde verdampft, wobei Magnesiumsulfat (3 g) zugegeben; das Gemisch wurde ein Öl zurückblieb, welches, aus Leichtpotroleum ausbei Zimmertemperatur gerührt, währenddessen kristallisiert, (±)-17,17-Äthylendioxy-18-nor-13-n-8n-Chromsäure (3,0 ecm) zugegeben wurde. Die Tem- 25 propyl-oestron-methyläther (0,4g), Schmelzpunkt 113 peratur des Reaktionsgemisches stieg von selbst auf bis 114°, ergab; UV: 279 (2,000).
34° und kehrte dann langsam auf Zimmertemperatur . . '^:''

zurück; das Gemisph wurde insgesamt 20 Minuten _ Beispiel 11

gerührt, dann mit Isopropanol (5 ecm) und Natrium- (±)-17,17-Äthylendioxy-18-nor-13-n-jrcr}l-ccilrcr.-

bicarbonat (5 g) behandelt und weitere 10 Minuten 30 methyläther (0,50 g) in Piperidin (3,5 ecm) wurde mit gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgefiltert und Natriumamid (1,0 g) 5 Stunden' unter Stickstoff unter das unlösliche Material mit Methylendichiorid ge- Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde das Reakwaschen; das Filtrat und die Waschlaugen wurden tionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen, die sich zusammengegeben und verdampft und ergaben einen ergebende Lösung mit 2n-Schwefelsäure sauer gemacht festen, gelben Rückstand. Dieser wurde in Äther 35 und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Äther-(100 ecm) gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit getrocknet und verdampft. Das rohe Produkt (2,5 g), »Claisen-Alkali«(Kalium!iydroxyd35 g; Wasser25ecm; Schmelzpunkt 108 bis 118°, wurde Methanol umkri- Methanol 100 ecm) extrahiert. Die alkalischen Extrakte stallisiert und ergab (dz)-18-nor-13-n-Propyl-oestron- wurden mit 2n-Schwefelsäure sauer gemacht, wieder methyläther (.2,03 g), Schmelzpunkt 120 bis 122°; UV: 40 mit Äther extrahiert, und die gewaschene und ge-278,5 (1,900) [die Analyse ergab 80,65 % C, 9,1 % H; trocknete Ätherlösung des Produkts wurde verdampft, die. Bruttoformel C₂₁H₂₈O₃ erfordert 80,7% C und Der erhaltene gelbe Rückstand wurde aus wäßrigem λ ν 9,0% H]. Methanol umkristallisiert und ergab (±)-18-nor-

J . η .·„■ _l1ft 13-n-Propyl-oestron (0,3 g), Schmelzpunkt 209 bis

45 ZlZ .

a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde Die nach Extraktion mit »Claisen-Alkali« verblei-

(±)-8,14-Bisdehydro-18-nor-13-n-propyl-oestron.- bende Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen,

methyläther (5 g) in Benzol (100 ecm) mit wasserfreier getrocknet und verdampft; der Rückstand (0,3 g)

p-Toluolsulfonsäure von dem Monohydrat, (1,6 g) wurde aus Methanol auskristaUisiert und ergab

uad Äthylenglykol (50 ecm) 19 Stunden unter Ver- 50 (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron-ir.ethyläther (o,2 g),

Wendung einer Dean- und Stark-Apparatur unter Schmelzpunkt 115 bis 118°; UV: 278-80 (1,900).
Rückfluß gehalten. Die Äthylenglykolschicht wurde

abgetrennt, die Benzolschicht frei von Säure gewaschen, Beispiel'12
getrocknet und verdampft. Der Rückstand aus Methanol auskristaUisiert und dann aus einem Gemisch von 55 (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron-methyläther (0,5 g) Methanol (30 ecm) und Äthylacetat (5 ecm) mit Holz- und Pyridin-hydrochlorid (10,7 g) wurden zusammen kohle auskristallisiert; das Produkt (2,6 g) wurde aus 1 Stunde bei 205 bis 210° geschmolzen. Während der einem Gemisch von Aceton (5 ecm) und Methanol ersten 50 Minuten waren zwei Phasen vorhanden, (25 ecm) umkristallisiert und ergab (±)-8,14-Bisde- wonach das Gemisch homogen wurde. Das gekühlte hydro-n.n-äthylendioxy-lS-nor-lS-n-propyl-oestron- 60 Produkt wurde mit Äther (50 ecm) und Wasser gemethyläther (2,3 g), Schmelzpunkt 106 bis 108°; UV: mischt; die Ätherphase wurde abgetrennt und die 310 (29,200); IR: keine im Bereich von 1600 bis 1800 wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die vereinten (gefunden: 78,4% C, 7,7% H; die Bruttoformel Extrakte wurden mit Säure gewaschen, um das Pyridin C₂₃H₂₈O₃ erfordert 78,4% C, 8,0% H). ' zu entfernen, getrocknet und verdampft. Der Rück-

Das tetracyclische Dien-ketal (2,5 g) in Benzol 65 stand (0,48 g), Schmelzpunkt 211 bis 220°, wurde aus

(80 ecm) wurde mit Wasserstoff bei atmosphärischem Methanol auskristaUisiert und ergab (±)-18-nor-

Druck in Gegenwart eines 2%igen Palladium-Calcium- 13-n-Propyl-oestron (0,24 g), Schmelzpunkt 221 bis

carbonat-Katalysators (0,9 g) geschüttelt; die Wasser- 223,5°.

Beispiel 13

(±)-18-nor-13-n-Propyl-oestron (0,17 g) in Äthanol (20 ecm) und Natriumborhydrid (0,09 g) wurden unter Rückfluß 15 Minuten unter leichten Bedingungen erhitzt. Essigsäure (0,3 ecm) wurde zu der gekühlten Lösung hinzugegeben und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt; Äther (50 ecm) und Wasser (25 ecm) wurden zugegeben, die Ätherschicht abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Das Ver_T dampfen ergab ein Harz, welches nach Zugabe von Methylendichlorid kristallisierte. Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Leichtpetroleum ergab (±)-18-nor-13-n-Propyl-oestradiol (0,10 g), Schmelzpunkt 183 bis 186°; UV: 281 (2,000); IR: 3425, 3270, 1615, 1582, 1040. '

Beispiel 14

(±)-18,18-Bishomo-8-dehydro-oestron-methyläther (1,6 g) in Tetrahydrofuran (50 ecm) wurden zu flüssigem Ammoniak (150 ecm) zugegeben. Kalium (4,5 g) wurde in Teilen zugegeben und das Gemisch 2 Stunden gerührt, wonach Ammoniumacetat zugegeben wurde, um den Überschuß von Metall zu beseitigen, danach Wasser zugegeben. Das Bearbeiten mit Äther ergab ein gelbes Harz, welches in Benzol aufgenommen und über aktiviertem Aluminiumoxid chromatographiert wurde; das Eluieren mit Benzol, welches einen kleinen Anteil von Äther enthielt, ergab eine Fraktion, welche (±)-18,18-bishomo-Oestradiol-3-methyläther (0,92 g) als ein farbloses nicht kristallisierbares Harz ergab; UV: 285 (2,000).

Beispiel 15

8n-Chromsäure (1,5 ecm) wurde zu einer gerührten Lösung von (±)-18,18-bishomo-Oestradiol-3-methyläther (0,9 g) in Aceton (100 ecm) zugegeben; nach 1 Minute wurde Methanol (5 ecm) zugegeben, das Lösungsmittel größtenteils durch Verdampfen entfernt, Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther bearbeitet, woraus sich ein gelbes Harz (0,85 g) ergab. Dieses wurde über aktiviertem Aluminiumoxyd chromatographiert, woraus sich ein farbloses nicht kristallisationsfähiges Harz ergab, welches IR-Absorptionsdaten zeigte, welche mit der Struktur von (±)-18, 18-bishomo-Oestron-methyläther übereinstimmten.

Beispiel 16

a) (±)-13-n-Butyl-9-dehydro-18-nor-oestron-methyläther als Ausgangsmaterial wurde nach den folgenden Verfahrensweisen hergestellt. Methyl-n-pentyl-keton wurde mit Diäthyl-oxalat in Gegenwart von Natriumäthylat kondensiert und das Glyoxylat, das erhalten wurde, wurde durch Erhitzen mit Salzsäure zu 2-n-Butylcyclopentan-l,3,5-trion umgewandelt, aus welchem das Semicarbazon, Schmelzpunkt 285 bis 290° (Zerfall) unter Verwendung von Semicarbacid-hydrochlorid und Natriumacetat hergestellt wurde. Das Semicarbazon wurde mit Kalium-hydroxyd in Äthylen-glykol erhitzt, woraus sich 2-n-Butylcyclopentan-l,3-dion, Schmelzpunkt 149 bis 151°, ergab.

Dieses Butylcyclopentandion (2,8 g) wurde in 0,12°/oiger methanolischer Kaliumhydroxydlösung {8 ecm) mit 6-m-Methoxyphenylhex-l-en-3-on (5 g) durch Erhitzen des Gemisches 10 Stunden auf 80° kondensiert. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand, mit p-Toluol-sulfohsäure (2 g) in Benzol (50 ecm) 45 Minuten unter Verwendung einer Dean- und StarkVApparatur erhitzt, urn die doppelte Cyclodehydratisierung zu bewirken. Zu dem gekühlten Reaktionsgemisch wurde Äther_ zugegeben und die gewaschene und getrocknete Ätherlösung verdampft, der Rückstand aus Äthanol auskristallisiert und ergab (±)-18,14-Bisdehydro-13-n-butyl-18-nor-oestron-methyläther (1,9 g),

ίο Schmelzpunkt 53 bis 55°; UV: 312 (29,200). Dieses tetracyclische Dien (1,38 g) in Benzol (45 ecm) wurde in Wasserstoff bei atmosphärischem Druck mit einem vorher reduzierten 2% Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator (0,5 g) geschüttelt. Nachdem lOO ecm Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abgefiltert. Das Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol ergab (±)-13-n-Butyl-8-dehydro-18-nor-oestron-methyläther (1,02 g), Schmelzpunkt 105 bis 108°; UV: 278 (16,700).

b) Zu dem vorstehend beschriebenen 8-Dehydroäther (0,8 g) in Anilin (20 ecm) und Tetrahydrofuran (10 ecm) wurde flüssiges Ammoniak (100 ecm), danach Natrium (0,8 g) in kleinen Anteilen während einer Zeitdauer von 5 Minuten zugegeben, währenddessen das Gemisch gerührt wurde. Nach weiteren 15minutigem Rühren wurde die blaue Farbe mit festem Ammoniumchlorid entfernt. Das Produkt wurde in der üblichen Weise mit Äther bearbeitet, und das Ver-

dampfen der sich ergebenden Ätherlösung ließ als Rückstand ein Harz zurück; dieses wurde in heißem Methanol (10 ecm) aufgenommen, ein wenig unlösliches Material abgefiltert und die Lösung über Nacht bei 0° stehengelassen. Es setzten sich Kristalle von (±)-13-n-Butyl-ie-nor-oestradiol-S-methyläther ab und wurden abgefiltert (0,6 g), Schmelzpunkt 123 bis 125° nach vorausgegangenem Weichwerden und leichter Schmelze bei 60 bis 70°; UV: 278 (2,100); IR: 3500-3370 (breites Band), 1610, 1260, 1040.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von (±)-13-n-Butyl-18-nor-oestradiol-3-methyl-äther (0,34 g) in Aceton (50 ecm), wel- (

ches wasserfreies Magnesiumsulfat (1 g) enthielt, wurde 8n-wäßrige Chromsäurelösung tropfenweise zugegeben, bis die Lösung eine bleibende gelbliche Farbe hatte. Dann wurde Isopropanol (10 ecm) zugegeben und das meiste von dem vorhandenen Aceton unter reduziertem Druck entfernt, die Zugabe von Wasser und das Bearbeiten mit Äther in der üblichen Weise ergab nach Auskristallisieren aus Äthanol (±)-13-n-Butyl-18-nor-oestron-methyläther (0,27 g), Schmelzpunkt 97 bis 99° in Form feiner Nadeln oder

als flache Stäbchen; IR 1730, 1240, 1035. . '

■.·'., Beispiel 18 . ■ .-..·..■,■

(±)-13-n-Butyl-18-nor-oestron-methyIäther (0,2 g) wurde mit Pyridin-hydrochlorid (3 g) in einer Stickstoffatmosphäre 40 Minuten erhitzt. Das gekühlte Produkt wurde in wäßrigem Methanol gelöst, zusätzlich Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte wurden verdampft und ließen ein Harz zurück, welches teilweise kristallisierte. Das ganze Material wurde in einem Gemisch von gleichen Volumteilen Benzol und Äther (20 ecm) aufgenommen und

mit «tClaisen-Alkali« extrahiert; der,wäßrige Extrakt wurde mit Salzsäure sauer gemacht und mit Äther, wieder extrahiert. Das Aufarbeiten der Ätherextrakte nach Verdampfen ergab dann einen kristallinen Rückstand, das Umkristallisieren aus einem Gemisch von Leichtpetroleum und Äthyl-acetat ergab (±)-13-n-Butyl-18-nor-oestron (0,045 g), Schmelzpunkt 174 bis 176°; IR: 3345, 3280 (ein breites Band), 1715.

Beispiel 19

a) Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wurde (±)-8-Dehydro-18-homo-oestron-methyläther (7,8 g) 1 Stunde in Methanol gelöst in Gegenwart einer kleinen Menge konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird dann mit Äther isoliert und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von (±)-9-Dehydro-18-homo-oestron-methyläther (4,5 g), Schmelzpunkt 140 bis 143°; UV: 264 (17,700).

(±) - 9 - Dehydro -18 - homo - oestron - methyläther (2,19 g) in Benzol (240 ecm), das p-Toluolsulfonsäure (1,20 g) und Äthylenglykol (40 ecm) enthielt, wurde eine Gesamtzeit von 37,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Dean- und Stark-Wassertrennvorrichtung verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Salzwasser gewaschen, getrennt, getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Äthanol (25 ml) umkristallisiert, und (dr)-17,17-Äthylendioxy^· 9-dehydro-18-homo-oestron-3-methyläther wurde als leicht rosafarbener Feststoff (1,81 g) erhalten: Schmelzpunkt 128,5 bis 130,5°; UV; 268 (16,300). Die Infrarotanalyse zeigte keine Absorption in dem Carbonylbereich (1738) und das Vorhandensein von Ketalbandenreihen (1000-1177) [gefunden: 77,9% C, 8,34% H; die Bruttoformel C₂₂H₂₈O₃ fordert: 77,61% C; 8,29% H].

b) (±)-17,17-Äthylendioxy-9-dehydro-18-homooestron, 3-methyläther (2,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ecm) wurde zu flüssigem Ammoniak (150 ecm), der Tetrahydrofuran (40 ecm) und Anilin (8 ecm) enthielt, zugegeben. Lithium (0,094 g) (2,3 Äquivalente) wurde zugegeben und die blaue Lösung ¹I₂ Stunde gerührt. Die blaue Farbe wurde durch Zugabe von festem NH₄Cl entfernt, und Wasser (500 ecm) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht mit 10%iger HCl und Salzwasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Abdampfen des Äthers wurde die zurückgebliebene Masse durch Anritzen kristallisiert. Der rohe Feststoff wurde in heißem Äthanol (75 ecm) gelöst, und die Lösung auf 25 ecm konzentriert. Nach Kühlen wurde die Lösung mit einem einzelnen Kristall von (±)-17i 17 - Äthylen - dioxy -18 - homo - oestron - 3 - methyläther geimpft. Das Auskristallisieren begann innerhalb von 10 Minuten. Man ließ über Nacht stehen, worauf die Filtration der reinen Verbindung (0,995 g), Schmelzpunkt 92 bis 93°, erfolgte. ■

B e i s ρ i e 1 20

(i)-17,17-Äthylendioxy-18-homo-oestron-3-methyläther (0,014 g) wurde in Methanol (3,0 ecm) gelöst, und konzentrierte Salzsäure (5 Tropfen) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluß genommen, gekühlt und Wasser tropfenweise, unter Anreiben zugegeben. Der ausgefällte weiße Feststoff (9 mg), Schmelzpunkt 127 bis 129^Ό; UV: 1738, war (±)-18-homo-Oestron-3-methyläther, dessen Schmelzpunkt beim Mischen mit dem im Beispiel 4 erhaltenen Produkt keine Depression zeigte. ...

^:: ■■'■■■. '■■'■■■■ B e i s ρ i e 1 21 '

(±)-18-homo-Oestradiol (0,25 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ecm) und Pyridin (1,5 ecm) bei 100° 1,5 Stunden erhitzt und das Gemisch dann in Wasser gegossen, das Produkt mit Äther isoliert und aus ίο Äthanol umkristallisiert unter Bildung von (±)-18-homo-Oestradiol-diacetat, Schmelzpunkt 130 bis 131° (gefunden: 74,4% C, 8,1% H; die Bruttoformel C₂₃H₃₀O₄ erfordert 74,5% C, 8,2% H).

■'"'■'" B e i s ρ i e 1 22

(±)-18-homo-Oestrori (0,8 g) in trockenem Pyridin (5 ecm) und Essigsäureanhydrid (3 ecm) wurde 90 Minuten bei 100° gehalten, und die flüchtigen Bestandteile des Gemisches dann unter reduziertem Druck abge-

dampft. Das zurückbleibende, rosa Öl wurde in Äthanol gelöst, die Lösung zur Trockne verdampft, wobei (±)-18-homo-Oestron-acetat als rosa Feststoff (1,07 g), Schmelzpunkt 164 bis 167°, zurückblieb. Eine Probe wurde aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung der reinen Verbindung, Schmelzpunkt 172,5 bis 173,5° (gefunden: 76,9% C, 7,9% H; die Bruttoformel C₂₁H₂₆O₃ erfordert 77,3 % C, 8,0 % H).

Beispiel 23

Eine Lösung von (±)-13-Isobutyl-8-dehydro-18-noroestradiol-3-methyläther (17,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml, destilliert) wurde langsam zu einer Mischung vonflüssigem Ammoniak (680 ml, destilliert), Anilin (85 ml, destilliert) und Tetrahydrofuran (125 ml)

unter Rühren gegeben. Anschließend wurde Lithium (7,9 g) in kleinen Mengen zugegeben. Nach Zugabe der Gesamtmenge Lithium wurde die blaue Mischung weitere 3 Stunden gerührt. Die blaue Farbe wurde durch vorsichtige Zugabe von Ammonchlorid und

daran anschließend durch Zugabe 50° warmen Wassers entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, Salzsäure, (20%) Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum

abgezogen. Es wurde ein gummi(harz)-artiger Rückstand erhalten, der aus Äther—Petroläther als (±)-13-Isobutyl-18-nor-oestradiol-3-methyläther kristallisierte (13,0 g, 76% Ausbeute), Schmelzpunkt 103 bis 104°; UV: 2,78 (1,975).

; B e i s ρ i e 1 24

(±)-18-Homo;oestron (0,805 g) wurde zu einer Mischung von Äthyljodid (5,0 ml) und Kaliumcarbonat (0,4 g) in Äthanol (25 ml) gegeben. Die Mischung

wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Äther und Äthylacetat aufgenommen und die organische Lösung mit wäßriger 2n-NaoH-Lösung, sodann mit Wasser '■ und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zweimal . aus Methanol umkristallisiert. Es wurde (±)-18-Homo-oestron-3-äthyläther (0,3 g) erhalten. Schmelzpunkt 168,5 bis 170°; UV: 278 und 285 (2150

•⁵ und 1870). .

. Gefunden :..... C 80,31 %, H 8,81 %;'

berechnet für C₂₁H₂₈O₂.. .C 80,73%, H 9,03%.

Beispiel 25

Natrium (0,102 g) wurde in Äthanol (10 ml) aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung Allylbromid (0,5 ml) und (±)-18-Homo-oestron (1,02 g) zugegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden am Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert. Er wurde noch zweimal aus dem. gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Man erhielt (±)-18-Homo-oestronallyläther (0,416 g). Schmelzpunkt 92,5 bis 94°; UV: 277 und 285 (2470 und 2210). \

Gefunden C 81,58%, H 8,57%;

berechnet für C₂₂H₂₈O₂... C 81,44%, H 8,70%.

Beispiel 26

Natrium (0,222 g) wurde in Äthanol (30 ml) gelöst. Der Lösung wurde n-Heptylbromid (5 ml) und (±)-18-Homo-oestron (2,0 g) hinzugefügt und die Mischung 16 Stunden am Rückfluß gehalten. Anschließend wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und die organische Lösung nacheinander mit Wasser, 2n-NaOH-Lösung, Wasser und' Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus Aktivkohle enthaltendem Äthanol umkristallisiert. Es wurde (±)-18-HOmo-oestron-n-heptyläther (1,15 g) erhalten. Schmelzpunkt 105 bis 107⁰C, der nach zweimaligem weiterem Umkristallisieren auf 107,5 bis 108⁰C anstieg. UV: 274,5 und 282,5 (220 und 1985).

. : Gefunden C 81,47%, H 9,75%; ·

:■ berechnet für C₂₈H₃₈O₂... C 81,62%, H 10,01%.

- . Beispiel 27

(±)-18-Homo-oestron (0,5 g) wurden in Äthanol (25 ml) gelöst. Es wurden Benzylbromid (1,0 ml) und anschließend Kaliumcarbonat (1,13 g) zugegeben und die Mischung 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Es wurde dann Wasser (6,0 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Er wurde auf wäßrigem Methanol umkristallisiert und ergab (±)-18-Homo-oestronbenzyläther (0,437 g). Schmelzpunkt 116 bis 117,5°C. UV: 277 und 284,5 (2270 und 2030). Ein durch weiteres Umkristallisieren erhaltenes analytisches Muster hatte einen Schmelzpunkt von 125,5 bis 128 ⁰C.

Gefunden C 83,21%, H 7,95%;

berechnet für C₂₆H₃₀O₂... C 83,38%, H 8,07%.

Beispiel 28

Natrium (0,2 g) wurde in Äthanol (20 ml) gelöst. Zu der Mischung wurde (±)-18-Homo-oestradiol (1,74 g) gegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Benzylbromid (5,0 ml) versetzt und dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zu der gleichen Lösung wurde Wasser gegeben. Sie wurde mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wurde mit wäßriger 2n-NaOH-Lösung (3mal 5 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Benzol durch eine Florisil-Säule (Florisil = Handelsname für synthetisches Magnesiumsilikat) geschickt und dann aus Methanol kristallisiert. Es wurde (±)-Homo-oestradiol-3-benzyläther (0,25 g) erhalten. .. Schmelzpunkt 120,5 bis 121°C; UV: 277,5 und 288,5 (2150 und 1920). :

Gefunden .' C 82,89%, H 8,34%; \

berechnet für C₂₆H₃₂O₂... C 82,93%, H 8,57%. .

Beispiel 29

ίο (±)-18-Homo-oestron-methyläther (3,0 g) wurde mit p-ToluolsuJfonsäure (0,3 g) in trockenem Toluol (105 ml) und Äthylenglykol (30 ml) 19 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während IV₂ Stunden wurde Toluol (65 ml) abdestilliert. Der Rückstand wurde gekühlt,

mit Äther (35 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Benzol (20 ml) gelöst, durch eine Aluminiumoxidsäule (50 g) filtriert und mit Hexan—Benzol 4:1 eluiert. Das Eluat wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde dt:)-Homo-oestron-17-äthylenketal-3-methyläther (2,4 g) erhalten. Schmelzpunkt 90 bis 92° C. UV: 278 (2,200), IR: 3,4, 6,35, 6,69.

Beispiel 30

• Eine Mischung von (±)-18-Homo-oestron (0,309 g), p-Toluolsulfonsäure (0,022 g), frisch destilliertem Äthylenglykol (2,0 ml) und Toluol (30 ml) wurde unter Rühren 7 Tage unter Rückfluß erhitzt. Der gekühlten Lösung wurde Wasser zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand dreimal aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es wurde (±)-18-Homo-oestron-17-äthylenketal (0,121 g) gewonnen. Schmelzpunkt 181,3 bis 185⁰C. UV: 279 und 284 (2100 und 1930).

Gefunden C 76,57%, H 8,56%; '

■■' berechnet für C₂₁H₂₈O₃... C 76,79%, H 8,59 %.

Beispiel 31

Äthylenglykol (10 ml) und Benzol (25 ml) wurden mit p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (0,03 g) in einer Dean-Stark-Apparatur30 MinutenamRückfluß erhitzt. Dann wurde (±)-18-Homo-oestronbenzyIäther (0,08 g) zugegeben und die Mischung 70 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben, die organische Schicht entfernt, diese mit wäßriger Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde' abgedampft und der Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es wurde (±)-18-Homo-oestron-3-benzyläther-17-äthylenketal (0,061 g) erhalten. Schmelzpunkt 110 bis 111⁰C. UV: 277 und 285,5 ... (1680 und 1510).

Gefunden C 80,1 %, H 8,16%;

berechnet für C₂₈H₃₂O₃... C 80,34%, H 8,19%.

Beispiel 32

(±)-Homo-oestron-17-äthylenketal (0,46 g) wurden in Pyridin (3,0 ml) und Essigsäureanhydrid (2,0 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur

Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, erneut zur Trockne eingedampft und dann zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde (±)-Homo-oestron-3-acetat-17-äthylketal (0,243 g) erhalten. Schmelzpunkt 89 bis 90⁰C. UV: 267 und 274,5 (755 und 720).

Gefunden C 74,32°/₀, H 8,10°/₀;

berechnet für C₂₃H₃₀O₄... C 74,56%, H 8,16%.

B e i spiel 33

(d:)-18-Nor-13-n-propyloestron (0,58 g) und 1-Methoxyacetylchlorid (1,5 ml) wurden in Pyridin (8,0 ml) und Dioxan (12 ml) über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand an »Florisil« chromatographiert. Es wurde ein brauner gummiartiger Rückstand (1,1 g) erhalten, der in Leichtpetroleum (3,0 ml) gelöst wurde. Nach mehrtägigem Stehen bei —10° C wurde Kristallisation beobachtet. Die Kristalle wurden abfiltriert und bestanden aus (±)-18-Nor-13 - η - propyloestron - 3 -1 - methoxyacetat (0,61 g). Schmelzpunkt 100 bis 102⁰C; α²⁵ = -48,3°. Durch Umkristallisation. aus Leichtpetroleum und dann einer Mischung aus Äther und Leichtpetroleum stieg der Schmelzpunkt auf 102 bis 103,5⁰C.

Gefunden C 77,67%, H 9,21 %;

berechnet für C₃₂H₄₆O₄... C 77,69%, H 9,37%,

Beispiel 34

(±)-18-Homo-Oestron-3-benzyläther-17-äthylenketal (0,734 g) in Äthanol (300 ml), welches 10 % palladiumbeladene Aktivkohle (0,5 g) enthielt, wurde bei atmosphärischem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert (75 ml absorbiert). Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es wurde (±)-18-Homo-oestron-17-äthylenketal (0,408 g) erhalten. Schmelzpunkt 172,5 bis 174°.

Beispiel 35

(±)-18-Homo-oestron-3-benzyläther (7,0 g) und Natriumborhydrid (2,5 g) wurden in Äthanol gelöst (120 ml) und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sie wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Äther gegeben und die Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wurde (±)-18-Homo-oestradiol-3-benzyläther (5,8 g) erhalten. Schmelzpunkt 123 bis 124° C.

B e i s ρ i e 1 36

(±)-18-Homo-oestradiol-3-methyläther (1,0 g) in Pyridin (4,0 ml), Essigsäureanhydrid (2,0 g) und Benzol (4,0 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurde (±)- ⁶S 18-Homo-oestradiol-17-acetat-3-methyläther (0,8 g) erhalten. Schmelzpunkt 130 bis 131° C; UV: 278, 286 (2000; 1800).

Beispiel 37

(±)-18-Homo-oestradiol-3-methyläther (200 g) und Bernsteinsäureanhydrid (200 g) in Pyridin (1400 ml) wurden unter Stickstoff 6 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann weitere 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in eine Mischung konzentrierter Salzsäure (200 ml), Wasser (2000 ml) und Eis (2000 g) gegossen, das Produkt abfiltriert und in Chloroform (200 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, filtriert, auf etwa 400 ml eingeengt und auf O⁰C gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde (±)-18-Homo-oestradiol-3-methyläther-17-hemisuccinat (244,7 g) erhalten. Schmelzpunkt 159 bis 161⁰C; IR: 5,75; 6,21; 6,37.

Gefunden C 71,74%, H 8,02%;

berechnet für C₂₄H₃₂O₅... C 71,97%, H 8,05%.

20

Beispiel 36

(±)-18-Nor-13-n-propyloestradiol-3-methyläther (20 g) und Bernsteinsäureanhydrid (20 g) wurden mit Pyridin (250 ml) 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die

gekühlte Lösung wurde in einem Überschuß kalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand aus einer Mischung Äther—Hexan umkristallisiert. Es wurde (±)-18-Nor-13-n-propyl-oestradiol-3-methyläther-17-hemisuccinat (16,5 g) erhalten. Schmelzpunkt 141 bis 148° C. IR: 5,75, 5,84.

35

40

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 13-Alkyl-gonal,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel

RO

worin R Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe, R¹ eine Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff und eine freie oder funktionelle abgewandelte Hydroxygruppe oder eine freie oder geschützte Oxogruppe ist, und wobei die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im Ring C sich in trans-anti-trans-Stellung befinden, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²O

worin R¹ und X die obenerwähnte Bedeutung haben und OR² eine verätherte Hydroxygruppe ist, welche durch Alkalimetall in flüssigem Ammoniak

nicht zu einer Hydroxygruppe aufgespalten wird, der Ring C in 8(9)- oder 9(11)-Stellung eine Doppelbindung aufweist, die C/D-Ringbindung in der trans-Konfiguration vorliegt und der gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffrest in 8-Stellung in anti-Stellung zu dem Wasserstoffrest in 14-Stellung steht, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduziert wird, und gegebenenfalls die erhaltenen 17-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise zu den 17-Ketoverbindungen oxydiert, oder die 17-Ketoverbindungen zu den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen reduziert, oder die 17-Keto- oder 17-Hydroxyverbindungen der Formel (I) in ihre

funktionellen Derivate übergeführt oder diese Derivate zu Verbindungen der Formel (I) mit einer freien 17-Keto- oder 17-Hydroxygruppe hydrolysiert, oder die erhaltenen 3-Ätherverbindungen gespalten und gegebenenfalls in 3-Stellung veräthert oder verestert werden, und, falls das durch ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak reduzierte Produkt ein Gona-2,5(10)-dien ist, dieses durch Oxydation aromatisiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R¹ eine Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe ist, als Ausgangsverbindungen verwendet.