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Publication number: DEC0008002MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 5. August 1953 Bekanntgemacht am 29. September 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von in 7 (8)- bzw. 8 (o,)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroiden durch Umlagerung von in 7 (8)-Stellung ungesättigten 9, 11-Oxidosteroiden mit einem elektrophilen Mittel in Gegenwart eines Äthers bzw. durch anschließende Behandlung der erhaltenen, in 7 (8)-Stellung ungesättigten n-Keto-o,/?-steroide mit einem sauren Mittel.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden aus den in 7 (8)-Stellung ungesättigten n-Keto-9/?- steroiden mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 14, d. h. mit trans-Verknüpfung der Ringe C und D, wie sie in den natürlichen Hormonen vorliegt, die in 8 (g)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroide der gleichen Konfiguration erhalten. Dieses Ergebnis ist überraschend, da bekannt ist, daß die in 8 (o,)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroide mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 14 außerordentlich leicht zu den in 8 (^-Stellung ungesättigten ii-Keto-14-epi-steroiden umgelagert werden.

Es ist bereits bekannt, daß die in 7 (8)-Stellung ungesättigten 9, ii-Oxidosteroide in benzolischer Lösung mit Bortrifluorid oder Eisen(III)-chlorid direkt in die entsprechenden, in 8 (9)-Stellung ungesättigten ii-Ketone umgelagert werden können. Bei dieser Umlagerung ist es oft schwierig, die Endprodukte in

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reiiH!!· Form aus dem entstandenen Gemisch abzutrennen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung in der ersten Reaktionsstufe erfolgende Umlagerung zu //, ^'-ungesättigten Ketonen ist demnach sehr überrasrhend und verläuft zudem, im Gegensatz zu der bekannten direkten Umlagerung der in η (8)-Stellung ungesättigten <), ι i-Oxidosteroide zu den entsprechenden <t, //-ungesättigten ii-Ketonen, völlig einheitlich und in praktisch quantitativer Ausbeute.

ίο Die Umlagerung der in y (8)-Stellung ungesättigten <), ι ι-Oxidost croide in die entsprechenden, in 7(8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-9/i-steroide läßt sich in Gegenwart beliebiger offenkettiger oder cyclischer Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, (lurclifüliren. Als elektrophile Mittel eignen sich beliebige Stoffe, die zur Aufnahme eines Elektronenpaars befähigt sind, vor allem Bortrifluorid, aber auch wasserfreies Eisen(III)-chlorid oder Zinkchlorid.

Die erhaltenen //, y-ungesättigten Ketone lassen

ao sich mit Säuren, wie Mineralsäuren, organischen Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, mit oder ohne Zusatz von Salzen oder Metallen, wie Zink, in einem wäßrigen oder wasserfreien Mittel, z. B. in Alkoholen, Atliern oder Halogenkohlenwasserstoffen, ferner auch mit sauren Salzen in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln, wie Bortrifluorid oder Eisen(ll I)-chlorid in Benzol, in die entsprechenden, in 8 (ij)-Stellung ungesättigten ii-Ketone umlagern. Besonders geeignet sind Säuren, die wenig zur Anlagerung an Doppelbindungen neigen, wie Schwefelsäure oder wasserfreie p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise in einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel, wie Äther oder Dioxan.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 7 (S)-Stellung ungesättigten <), Ii-Oxidosteroide gehören der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe an. Besondere Bedeutung kommt den Abkömmlingen des Ergostans, Cholestans, Koprostans, Sitostans, Stigmastans, Spirostans, Allospirostans, Cholans, Allocholans, Pregnans, Allopregnans, Androstans und Testans zu. Im übrigen kiiniien die Ausgangsstoffe im Kern oder in der Seitenkette substituiert sein, z. B. in 3-, 5-, 6-, 17-, 20- und bzw. oder 21-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie Acyloxy-,

z. H. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, ζ. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, durch acetalisierte Oxogruppen, ferner durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder veresterte Carboxylgruppen,

Sf oder durch eine Laclon-, z. B. eine Butenolidgruppe. Die Ausgangsstoffe weisen beliebige Konfigurationen auf und können auch Doppelbindungen, z. B. in der 5 ((ή- oder 22 (23)-Stellung, enthalten.

Je nach den Ausgangsstoffen sind die erhaltenen Ketone therapeutisch verwendbar oder wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von wirksamen Steroiden mit einem sauerstoffhaltigen Substituenten in der ii-Stellung, z. B. des 4-Pregnen-i7«, 21-diol-3, 11, 20-trioiis (Cortison).

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel ι

Man versetzt eine Lösung aus 2 Gewichtsteilen 3/9-Acetoxy-9, iia-oxido-7 (8), 22(23)-crgostadicn vom F. == 200 bis 2oi° in 80 Volumtcilen absolutem Dioxan mit 0,4 Volumteilen einer frisch destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung, die 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann unter Rühren in eine Mischung aus 40 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 120 Volumteilen Wasser gegossen wird. Der entstandene schwachgelblichc, pulvrige Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und in noch feuchtem Zustand in einer Mischung aus 50 Volumtcilen Aceton und 30 Volumteilen Äther gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und einige Zeit bei —10° aufbewahrt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Aceton gewaschen; die Mutterlauge wird erneut eingeengt. Insgesamt werden 1,90 Gewichtsteile 3/9-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/?-ergostadien vom F. = 145 bis 147⁰ erhalten. Die Verbindung zeigt die spezifische Drehung [α]ο = —144⁰ (in Chloroform) und im Ultraviolettspektrum bei etwa 295 τημ ein die isolierte Ketogruppe kennzeichnendes Maximum (log ε — 2,oy).

Beispiel 2

Zu einer Suspension aus 1 Gewichtsteil 3/?-Acctoxy-9, n«-oxido-7(8), 22(23)-ergostadien in 50 Volumteilen Diäthyläther gibt man 0,2 Volumteile der destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und in den ersten Stunden gelegentlich umgeschüttelt. Nach etwa 3 Stunden ist die Oxidoverbindung vollständig gelöst. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die farblose Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1 Gewichtsteil eines kristallisierten, farblosen Rückstandes vom F. = 140 bis 144⁰, der aus nahezu reinem 3/?-Acetoxy-ii-keto-7(8), 22 (23)-9ßergostadien besteht.

Beispiel 3

Zu einer Suspension aus 1,87 Gewichtsteilcn 3/3-Acetoxy-9, na-oxido-7(8), 22(23)-ergostadienvomF. =203 bis 2o6° in 75 Volumteilen frisch über Natrium destilliertem Äther gibt man 0,3 Volumteile der destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung und bewahrt gut verschlossen 4 Stunden bei Zimmer- ' temperatur auf. Durch gelegentliches Umschütteln während der ersten I¹Z₂StUUdCn wird die Oxidoverbindung in Lösung gebracht. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die klare, schwachgelbe Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,86 Gewichtsteile des 3/9-Acetoxy-ii-keto-7(8), iao 22(23)-9/?-ergostadiens als weißen kristallisierten Rückstand vom F. = 144 bis 146°.

Zur Umlagerung in das α, /ί-ungesättigte Keton wird das erhaltene Rohprodukt in 100 Volumteilen absolutem Äther gelöst und mit einer Lösung aus 1 Volumteil konzentrierter Schwefelsäure in 25 Volumteilen

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absolutem Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann wird die hellgelbe Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein festes, schwach gelbgefärbtes Rohprodukt, das im Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 253 ταμ (log ε = 3,88) aufweist, was einem Gehalt von 85 °/₀ an a, /S-ungesättigtem Keton entspricht. Durch

Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine 3/?-Acetoxy-ii-keto-8(o,), 22 (23) - ergostadien vom F. = 131 bis 131,5°; [et]D = +112° (in Chloroform), welches im Ultraviolettspektrum ein starkes Absorptionsmaximum bei 253 ταμ (log ε = 3,95) besitzt.

An Stelle von konzentrierter Schwefelsäure kann zur Umlagerung auch eine gleiche Menge wasserfreie p-Toluolsulfonsäure verwendet oder in der nachfolgend beschriebenen Weise gearbeitet werden.
1,35 Gewichtsteile des nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift bereiteten rohen 3/S-Acetoxy-iiketo-7(8), 22(23)~o,|S-ergostadiens werden in 100 Volumteilen frisch destilliertem absolutem Dioxan gelöst und mit einer Lösung aus 1 Volumteil konzentrierter Schwefelsäure in 10 Volumteilen absolutem Dioxan versetzt und gut vermischt. Die Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann in eine Lösung aus 4 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat in 200 Volumteile Wasser gegossen und 2 Stunden bei o° aufbewahrt. Die entstandene weiße, körnige Fällung wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, in Benzol aufgenommen, getrocknet und die benzolische Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,35 Gewichtsteile eines festen gelblichen Rückstandes, der auf Grund des Ultraviolettspektrums etwa 80 % 3/?-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-ergostadien (log ε = 3,86 bei 253 ταμ) aufweist. Das Rohprodukt wird in 27 Volumteilen heißem Äthanol gelöst und 14 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird von Spuren eines schwerlöslichen Nebenproduktes abnitriert und das Filtrat weiter eingeengt. Man erhält daraus das reine 3/3-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-g/3-ergostadien in gut ausgebildeten Nadeln vom F. = 131 bis 131,5°; [a]ß = +112° (in Chloroform).

Eine Lösung aus 0,100 Gewichtsteilen 3/S-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/S-ergostadien in 5 Volumteilen Chloroform wird mit 5 Volumteilen bei —10° mit Salzsäure gesättigtem Chloroform versetzt und 2 Stunden bei 25° aufbewahrt. Die farblose Reaktionslösung wird dann in Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit Äther verdünnt und nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene schwachgelbe, halbfeste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man in guter Ausbeute Kristalle vom F. = 104 bis 107° erhält, die auf Grund des Ultraviolettspektrums 61 % 3j3-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-ergostadien enthalten.

Eine Suspension aus 0,5 Gewichtsteilen 3/S-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/9-ergostadien in 20 Volumteilen Eisessig wird mit 1 Gewichtsteil Zinkstaub versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht, wobei nach Ablauf der halben Reaktionszeit nochmals 0,5 Gewichtsteile Zinkstaub zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen wird vom Zink abgegossen, mit Äther verdünnt und ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der auf Grund des Ultraviolettspektrums 76 °/₀ a, /^-ungesättigtes Keton enthält (log ε = 3,83 bei 255 Ώΐμ). Nach dem Abtrennen einer kleinen Menge eines hochschmelzenden, schwerlöslichen Nebenproduktes erhält man aus Äthanol das reine 3/9-Acetoxy-n-keto-8(9), 22(23)-ergostadien vom F. = 131 bis 131,5°.

0,5 Gewichtsteile 3/3-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/3-ergostadien werden in 20 Volumteilen Eisessig 3 Stunden auf ioo° erhitzt. Die entstandene goldgelbe Lösung wird abgekühlt, in 100 Volumteile Wasser gegossen, der gelbe, feste Niederschlag abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt enthält auf Grund des Ultraviolettspektrums etwa 70% 3/?-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-ergostadien (log ε = 3,79 bei 225 τημ).

In ähnlicher Weise kann die Reaktion auch unter Zusatz von Zinkacetat durchgeführt werden. Man erhält ein in allen Eigenschaften dem obigen gleiches Rohprodukt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen 3/?, 17^-Diacetoxy-9, iia-oxido-7(8)-androsten vom F. = 146 bis 150⁰ in 20 Volumteilen absolutem Äther gibt man 0,1 Volumteil der Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung und läßt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,5 Gewichtsteile eines bei 129 bis 140⁰ schmelzenden kristallinen Rückstandes. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton und Äther schmilzt das reine 3/3, i7/3-Diacetoxy-n-keto-7(8)-9/3-androsten bei 146 bis 149°. Bei langsamem Erhitzen tritt bereits während des Schmelzens Umwandlung in eine höherschmelzende Substanz ein. Die reine Substanz vom F. = 146 bis 149⁰ zeigt bei 295 ταμ ein die isolierte Ketogruppe kennzeichnendes Absorptionsmaximum bei 295 ταμ (log ε = 1,98), die spezifische Drehung \o\d = —175° (in Chloroform) und gibt mit dem reinen 3/?, i7/5-Diacetoxy-9, iiet-oxido-7(8)-androsten vom F. = 152 bis 153,5° ^erne deutliche Schmelzpunkterniedrigung.

Zur Umlagerung wird eine Lösung aus 0,25 Gewichtsteilen des rohen 3/?, i7/?-Diacetoxy-ii-keto-7(8)-9/9-androstens in 10 Volumteilen absolutem Äther bei Zimmertemperatur mit 2 Volumteilen einer Lösung aus ι Volumteil konzentrierter Schwefelsäure in 25 Volumteilen Äther versetzt. Nach 5 Stunden wird mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,25 Gewichtsteile eines kristallisierten weißen Rückstandes. Durch Umkristallisieren aus Methanol gewinnt man daraus das reine 3/?, i7/?-Diacetoxy-ii-keto-8(9)-androsten vom F. = 177,5 bis 179⁰, welches bei 252 ταμ ein starkes Absorptionsmaximum (log ε = 3,96) aufweist; [α]ζ>=+93° (in Chloroform).

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Hei spiel 5

Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen 3/J-Acetoxy-9, iT-oxido-7(8)-rhoIesten vom F. = 131 bis 133⁰ in 20 Voltimleilen frisch über Natrium destilliertem Äther gibt man bei Zimmertemperatur 0,08 λ^οΐιιΐη-leile der destillierten Bortriiluorid-Äther-Komplexverl)indung. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet.

Nach dem eindampfen der ätherischen Lösung bleiben 0,51 Gewichtsteile rohes, kristallisiertes 3/?-Acetoxy- :i r-keto-7(8)-f)//-cholesten zurück. Durch Umkristallisieren aus Aceton und Äther -Methanol erhält man die in feinen Nadeln kristallisierende reine Verbindung vom F. in bis 113"; [«]/>--—133° (in Chloroform), welches bei 295 in// ein isolierte Ketogruppen kennzeichnendes Äbsorptionsmaxinuun (log f = 2,1) aufweist.

Zu einer Lösung aus 0,2 Gewichtsteilen 3/?-Acet-()xy-ii-k(!tc)-7(8)-(j/i-cholc-stc!n in 10 Volumteilen absolutem Äther gibt man 2 Volumteile einer Lösung aus ι Voliiinteil konzentrierter Schwefelsäure und 25 Voluinteilen absolutem Äther und bewahrt 6 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur auf. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther verdünnt und mit Natriuinbiearbonatlösung und Wasser gewaschen; die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus nahezu reinem 3/?-Acetoxy-ii-keio-8(f))-cholcsten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 104 bis TOf)"; [n]i>- ^: f 126" (in Chloroform). Sie zeigt bei 252 m// ein starkes Absorptionsmaximum (log ρ ^: 3.9²) ·

Claims

PATENTANSPRUCH Iv.

ι. Verfahren zur Herstellung von in 7(8)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroiden bzw. von in 8(9)-Stellung ungesättigten 11-Ketosteroiden aus den entsprechenden, in 7(8)-Stellung ungesättigten 9,11-Oxidosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man die in 7(8)-Stellung ungesättigten 9, ii-Oxidosteroide mit einem elektrophilen Mittel in Gegenwart eines Äthers umlagert bzw. die durch die Umlagerung erhaltenen, in 7(8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-9/9-steroide anschließend mit einem sauren Mittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung mit einem elektrophilen Mittel in Gegenwart eines offenkettigen oder cyclischen Äthers, wie Diäthyläther oder Dioxan, durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als elektrophilcs Mittel Bortrifluorid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Mittel eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder eine organische Sulfonsäure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in 7(8)-Stellung ungesättigte 9,11-Oxidosteroide, die in der 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe enthalten, wie 3/9-Acctoxy-9,ii-oxido-7(8), 22(23)-ergostadien, als Ausgangsstoffe verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in 7(8)-Stellung ungesättigte 9, ii-Oxidocholestanc, -pregnane und -androstane als Ausgangsstoffe verwendet.

Angezogene Druckschriften:

HeIv. Chim. Act., Bd. 34, 1950, S. 2106; Bd. 35, 1951, S. 295;
Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 74, 1952, S. 2696.

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