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Publication number: DEC0008002MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 5. August 1953 Bekanntgemacht am 29. September 1955Registration date: August 5, 1953. Advertised on September 29, 1955

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von in 7 (8)- bzw. 8 (o,)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroiden durch Umlagerung von in 7 (8)-Stellung ungesättigten 9, 11-Oxidosteroiden mit einem elektrophilen Mittel in Gegenwart eines Äthers bzw. durch anschließende Behandlung der erhaltenen, in 7 (8)-Stellung ungesättigten n-Keto-o,/?-steroide mit einem sauren Mittel.The present invention relates to a new process for the production of in 7 (8) - or 8 (o,) - position unsaturated ii-keto steroids Rearrangement of 9, 11-oxidosteroids unsaturated in the 7 (8) position with an electrophilic agent in the presence of an ether or by subsequent treatment the obtained n-keto-o, /? -steroids unsaturated in the 7 (8) position with an acidic agent.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden aus den in 7 (8)-Stellung ungesättigten n-Keto-9/?- steroiden mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 14, d. h. mit trans-Verknüpfung der Ringe C und D, wie sie in den natürlichen Hormonen vorliegt, die in 8 (g)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroide der gleichen Konfiguration erhalten. Dieses Ergebnis ist überraschend, da bekannt ist, daß die in 8 (o,)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroide mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 14 außerordentlich leicht zu den in 8 (^-Stellung ungesättigten ii-Keto-14-epi-steroiden umgelagert werden.According to the process according to the invention, the n-keto-9 /? - unsaturated in the 7 (8) position steroids with normal configuration at carbon atom 14, i.e. H. with trans linkage of the rings C and D, as it is present in the natural hormones, the 8 (g) unsaturated ii-ketosteroids received the same configuration. This result is surprising since it is known that the in 8 (o,) - position unsaturated ii-ketosteroids with normal configuration at carbon atom 14 are extraordinary can easily be rearranged to the 8 (^ -position unsaturated ii-keto-14-epi-steroids.

Es ist bereits bekannt, daß die in 7 (8)-Stellung ungesättigten 9, ii-Oxidosteroide in benzolischer Lösung mit Bortrifluorid oder Eisen(III)-chlorid direkt in die entsprechenden, in 8 (9)-Stellung ungesättigten ii-Ketone umgelagert werden können. Bei dieser Umlagerung ist es oft schwierig, die Endprodukte inIt is already known that the 9, ii-oxidosteroids which are unsaturated in the 7 (8) position in benzene solution with boron trifluoride or iron (III) chloride directly into the corresponding 8 (9) -position unsaturated ii-ketones can be rearranged. With this rearrangement it is often difficult to get the end products in

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reiiH!!· Form aus dem entstandenen Gemisch abzutrennen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung in der ersten Reaktionsstufe erfolgende Umlagerung zu //, ^'-ungesättigten Ketonen ist demnach sehr überrasrhend und verläuft zudem, im Gegensatz zu der bekannten direkten Umlagerung der in η (8)-Stellung ungesättigten <), ι i-Oxidosteroide zu den entsprechenden <t, //-ungesättigten ii-Ketonen, völlig einheitlich und in praktisch quantitativer Ausbeute.reiiH !! · Form to be separated from the resulting mixture. The rearrangement to //, ^ '- unsaturated ketones taking place according to the present invention in the first reaction stage is accordingly very surprising and, in contrast to the known direct rearrangement of the η (8) unsaturated <), ι i- Oxidosteroids to the corresponding <t, // - unsaturated ii-ketones, completely uniform and in practically quantitative yield.

ίο Die Umlagerung der in y (8)-Stellung ungesättigten <), ι ι-Oxidost croide in die entsprechenden, in 7(8)-Stellung ungesättigten ii-Keto-9/i-steroide läßt sich in Gegenwart beliebiger offenkettiger oder cyclischer Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, (lurclifüliren. Als elektrophile Mittel eignen sich beliebige Stoffe, die zur Aufnahme eines Elektronenpaars befähigt sind, vor allem Bortrifluorid, aber auch wasserfreies Eisen(III)-chlorid oder Zinkchlorid.ίο The rearrangement of the ι ι-Oxidost croide unsaturated in the y (8) -position into the corresponding ii-keto-9 / i-steroids unsaturated in the 7 (8) -position can be carried out in the presence of any open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, (lurclifuliren. Any substances capable of accepting an electron pair are suitable as electrophilic agents, especially boron trifluoride, but also anhydrous iron (III) chloride or zinc chloride.

Die erhaltenen //, y-ungesättigten Ketone lassenLeave the obtained //, y-unsaturated ketones

ao sich mit Säuren, wie Mineralsäuren, organischen Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, mit oder ohne Zusatz von Salzen oder Metallen, wie Zink, in einem wäßrigen oder wasserfreien Mittel, z. B. in Alkoholen, Atliern oder Halogenkohlenwasserstoffen, ferner auch mit sauren Salzen in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln, wie Bortrifluorid oder Eisen(ll I)-chlorid in Benzol, in die entsprechenden, in 8 (ij)-Stellung ungesättigten ii-Ketone umlagern. Besonders geeignet sind Säuren, die wenig zur Anlagerung an Doppelbindungen neigen, wie Schwefelsäure oder wasserfreie p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise in einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel, wie Äther oder Dioxan.ao with acids such as mineral acids, organic sulfonic acids or carboxylic acids such as acetic acid with or without the addition of salts or metals, such as zinc, in an aqueous or anhydrous agent, e.g. Am Alcohols, alloys or halogenated hydrocarbons, also with acid salts in the presence of suitable diluents, such as boron trifluoride or iron (II I) chloride in benzene, in the corresponding, rearrange unsaturated ii-ketones in the 8 (ij) position. Acids that have little tendency to add onto double bonds, such as Sulfuric acid or anhydrous p-toluenesulfonic acid, preferably in an oxygen-containing solvent such as ether or dioxane.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 7 (S)-Stellung ungesättigten <), Ii-Oxidosteroide gehören der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe an. Besondere Bedeutung kommt den Abkömmlingen des Ergostans, Cholestans, Koprostans, Sitostans, Stigmastans, Spirostans, Allospirostans, Cholans, Allocholans, Pregnans, Allopregnans, Androstans und Testans zu. Im übrigen kiiniien die Ausgangsstoffe im Kern oder in der Seitenkette substituiert sein, z. B. in 3-, 5-, 6-, 17-, 20- und bzw. oder 21-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie Acyloxy-,Those used as starting materials, unsaturated in the 7 (S) position <), II-oxidosteroids belong to the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series on. The descendants of Ergostans, Cholestans, Koprostans, Sitostans, Stigmastans, Spirostans, Allospirostans, Cholans, Allocholans, Pregnans, Allopregnans, Androstans and Testans too. Furthermore kiiniien the starting materials in the core or in the side chain be substituted, e.g. B. in the 3-, 5-, 6-, 17-, 20- and or or 21-position by free or functionally modified Oxy or oxo groups, such as acyloxy,

z. H. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, ζ. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, durch acetalisierte Oxogruppen, ferner durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder veresterte Carboxylgruppen,z. H. acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy or Tosyloxy groups, through alkoxy, ζ. B. methoxy or ethoxy groups, by acetalized oxo groups, also by free or functionally modified carboxyl, such as nitrile or esterified carboxyl groups,

Sf oder durch eine Laclon-, z. B. eine Butenolidgruppe. Die Ausgangsstoffe weisen beliebige Konfigurationen auf und können auch Doppelbindungen, z. B. in der 5 ((ή- oder 22 (23)-Stellung, enthalten.Sf or by a Laclon, e.g. B. a butenolide group. The starting materials have any configuration and can also contain double bonds, e.g. B. in the 5 ((ή- or 22 (23) -position) included.

Je nach den Ausgangsstoffen sind die erhaltenen Ketone therapeutisch verwendbar oder wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von wirksamen Steroiden mit einem sauerstoffhaltigen Substituenten in der ii-Stellung, z. B. des 4-Pregnen-i7«, 21-diol-3, 11, 20-trioiis (Cortison).Depending on the starting materials, the ketones obtained can be used therapeutically or are important Intermediates for the manufacture of effective steroids with an oxygen-containing substituent in the ii position, e.g. B. des 4-Pregnen-i7 «, 21-diol-3, 11, 20-trioiis (cortisone).

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.The invention is described in the following examples. Between part by weight and part by volume exists the same relationship as between grams and cubic centimeters.

Beispiel ιExample ι

Man versetzt eine Lösung aus 2 Gewichtsteilen 3/9-Acetoxy-9, iia-oxido-7 (8), 22(23)-crgostadicn vom F. == 200 bis 2oi° in 80 Volumtcilen absolutem Dioxan mit 0,4 Volumteilen einer frisch destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung, die 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann unter Rühren in eine Mischung aus 40 Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 120 Volumteilen Wasser gegossen wird. Der entstandene schwachgelblichc, pulvrige Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und in noch feuchtem Zustand in einer Mischung aus 50 Volumtcilen Aceton und 30 Volumteilen Äther gelöst. Die erhaltene klare Lösung wird bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und einige Zeit bei —10° aufbewahrt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Aceton gewaschen; die Mutterlauge wird erneut eingeengt. Insgesamt werden 1,90 Gewichtsteile 3/9-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/?-ergostadien vom F. = 145 bis 147⁰ erhalten. Die Verbindung zeigt die spezifische Drehung [α]ο = —144⁰ (in Chloroform) und im Ultraviolettspektrum bei etwa 295 τημ ein die isolierte Ketogruppe kennzeichnendes Maximum (log ε — 2,oy). A solution of 2 parts by weight of 3/9-acetoxy-9, iia-oxido-7 (8), 22 (23) -crgostadicn with a temperature of 200 to 20 ° in 80 parts by volume of absolute dioxane is added with 0.4 parts by volume of a freshly distilled boron trifluoride-ether complex compound, which is stored for 24 hours at room temperature and then poured into a mixture of 40 parts by volume of saturated sodium bicarbonate solution and 120 parts by volume of water with stirring. The resulting pale yellowish, powdery precipitate is filtered off with suction, washed with water and, while still moist, dissolved in a mixture of 50 parts by volume of acetone and 30 parts by volume of ether. The clear solution obtained is concentrated until crystallization begins and kept for some time at -10 °. The crystals obtained are filtered off with suction and washed with cold acetone; the mother liquor is concentrated again. A total of 1.90 parts by weight of 3/9-acetoxy-n-keto-7 (8), 22 (23) -9 /? - ergostadiene from F. = 145 to 147 ⁰ are obtained. The compound shows the specific rotation [α] ο = −144 ⁰ (in chloroform) and in the ultraviolet spectrum at about 295 τημ a maximum characterizing the isolated keto group (log ε − 2, oy).

Example 2

Zu einer Suspension aus 1 Gewichtsteil 3/?-Acctoxy-9, n«-oxido-7(8), 22(23)-ergostadien in 50 Volumteilen Diäthyläther gibt man 0,2 Volumteile der destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und in den ersten Stunden gelegentlich umgeschüttelt. Nach etwa 3 Stunden ist die Oxidoverbindung vollständig gelöst. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die farblose Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1 Gewichtsteil eines kristallisierten, farblosen Rückstandes vom F. = 140 bis 144⁰, der aus nahezu reinem 3/?-Acetoxy-ii-keto-7(8), 22 (23)-9ßergostadien besteht.0.2 parts by volume of the distilled boron trifluoride-ether complex compound are added to a suspension of 1 part by weight of 3 /? - Acctoxy-9, n «-oxido-7 (8), 22 (23) -ergostadiene in 50 parts by volume of diethyl ether. The reaction solution is stored for 24 hours at room temperature and occasionally shaken for the first few hours. After about 3 hours, the oxido compound is completely dissolved. After the reaction time has elapsed, the colorless solution is diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. Obtained 1 part by weight of a crystalline, colorless residue, mp = 140-144 ⁰ composed of nearly pure 3 / - acetoxy-ii-keto-7 consists ergo stages (8), 22 (23) -9 ß?.

Example 3

Zu einer Suspension aus 1,87 Gewichtsteilcn 3/3-Acetoxy-9, na-oxido-7(8), 22(23)-ergostadienvomF. =203 bis 2o6° in 75 Volumteilen frisch über Natrium destilliertem Äther gibt man 0,3 Volumteile der destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung und bewahrt gut verschlossen 4 Stunden bei Zimmer- ' temperatur auf. Durch gelegentliches Umschütteln während der ersten I¹Z₂StUUdCn wird die Oxidoverbindung in Lösung gebracht. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die klare, schwachgelbe Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,86 Gewichtsteile des 3/9-Acetoxy-ii-keto-7(8), iao 22(23)-9/?-ergostadiens als weißen kristallisierten Rückstand vom F. = 144 bis 146°.To a suspension of 1.87 parts by weight of 3/3-acetoxy-9, na-oxido-7 (8), 22 (23) -ergostadiene from F. = 203 to 206 ° in 75 parts by volume of ether freshly distilled over sodium, 0.3 parts by volume of the distilled boron trifluoride-ether complex compound are added and kept tightly closed for 4 hours at room temperature. The oxido compound is dissolved by occasional shaking during the first I ¹ Z _{2 hours.} After the reaction time has elapsed, the clear, pale yellow solution is diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. 1.86 parts by weight of 3/9-acetoxy-ii-keto-7 (8), generally 22 (23) -9 /? - ergostadiene are obtained as a white crystallized residue with a melting point of 144 to 146 °.

Zur Umlagerung in das α, /ί-ungesättigte Keton wird das erhaltene Rohprodukt in 100 Volumteilen absolutem Äther gelöst und mit einer Lösung aus 1 Volumteil konzentrierter Schwefelsäure in 25 VolumteilenFor rearrangement into the α, / ί-unsaturated ketone is the crude product obtained dissolved in 100 parts by volume of absolute ether and with a solution of 1 part by volume concentrated sulfuric acid in 25 parts by volume

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absolutem Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann wird die hellgelbe Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein festes, schwach gelbgefärbtes Rohprodukt, das im Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 253 ταμ (log ε = 3,88) aufweist, was einem Gehalt von 85 °/₀ an a, /S-ungesättigtem Keton entspricht. Durchtransferred to absolute ether. The reaction mixture is kept in the dark at room temperature for 6 hours. Then the light yellow solution is diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. A solid, pale yellow colored crude product is obtained which has a maximum at 253 ταμ (log ε = 3.88) in the ultraviolet spectrum, which corresponds to a content of 85 ° / _{0 of} α, / S-unsaturated ketone. Through

Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine 3/?-Acetoxy-ii-keto-8(o,), 22 (23) - ergostadien vom F. = 131 bis 131,5°; [et]D = +112° (in Chloroform), welches im Ultraviolettspektrum ein starkes Absorptionsmaximum bei 253 ταμ (log ε = 3,95) besitzt.Recrystallization from ethanol gives the pure 3 /? - acetoxy-ii-keto-8 (o,), 22 (23) - ergostadiene with a temperature of 131 to 131.5 °; [et] D = + 112 ° (in chloroform), which in the ultraviolet spectrum has a strong absorption maximum at 253 ταμ (log ε = 3.95).

An Stelle von konzentrierter Schwefelsäure kann zur Umlagerung auch eine gleiche Menge wasserfreie p-Toluolsulfonsäure verwendet oder in der nachfolgend beschriebenen Weise gearbeitet werden.
1,35 Gewichtsteile des nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift bereiteten rohen 3/S-Acetoxy-iiketo-7(8), 22(23)~o,|S-ergostadiens werden in 100 Volumteilen frisch destilliertem absolutem Dioxan gelöst und mit einer Lösung aus 1 Volumteil konzentrierter Schwefelsäure in 10 Volumteilen absolutem Dioxan versetzt und gut vermischt. Die Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann in eine Lösung aus 4 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat in 200 Volumteile Wasser gegossen und 2 Stunden bei o° aufbewahrt. Die entstandene weiße, körnige Fällung wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen, in Benzol aufgenommen, getrocknet und die benzolische Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,35 Gewichtsteile eines festen gelblichen Rückstandes, der auf Grund des Ultraviolettspektrums etwa 80 % 3/?-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-ergostadien (log ε = 3,86 bei 253 ταμ) aufweist. Das Rohprodukt wird in 27 Volumteilen heißem Äthanol gelöst und 14 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird von Spuren eines schwerlöslichen Nebenproduktes abnitriert und das Filtrat weiter eingeengt. Man erhält daraus das reine 3/3-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-g/3-ergostadien in gut ausgebildeten Nadeln vom F. = 131 bis 131,5°; [a]ß = +112° (in Chloroform).Instead of concentrated sulfuric acid, an equal amount of anhydrous p-toluenesulfonic acid can also be used for the rearrangement or the procedure described below can be used.
1.35 parts by weight of the crude 3 / S-acetoxy-iiketo-7 (8), 22 (23) ~ o, | S-ergostadiene prepared according to the instructions given in Example 2 are dissolved in 100 parts by volume of freshly distilled absolute dioxane and treated with a Solution of 1 part by volume of concentrated sulfuric acid in 10 parts by volume of absolute dioxane and mixed well. The solution is stored for 4 hours at room temperature, then poured into a solution of 4 parts by weight of sodium bicarbonate in 200 parts by volume of water and stored at 0 ° for 2 hours. The resulting white, granular precipitate is filtered off with suction, washed well with water, taken up in benzene, dried and the benzene solution evaporated in vacuo. 1.35 parts by weight of a solid yellowish residue are obtained which, based on the ultraviolet spectrum, contains about 80% 3 /? - acetoxy-ii-keto-8 (9), 22 (23) -ergostadiene (log ε = 3.86 at 253 ταμ ) . The crude product is dissolved in 27 parts by volume of hot ethanol and left to stand for 14 hours at room temperature. Then traces of a sparingly soluble by-product are removed by nitration and the filtrate is concentrated further. The pure 3/3-acetoxy-ii-keto-8 (9), 22 (23) -g / 3-ergostadiene is obtained therefrom in well-developed needles with a F. = 131 to 131.5 °; [α] β = + 112 ° (in chloroform).

Eine Lösung aus 0,100 Gewichtsteilen 3/S-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/S-ergostadien in 5 Volumteilen Chloroform wird mit 5 Volumteilen bei —10° mit Salzsäure gesättigtem Chloroform versetzt und 2 Stunden bei 25° aufbewahrt. Die farblose Reaktionslösung wird dann in Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit Äther verdünnt und nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene schwachgelbe, halbfeste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man in guter Ausbeute Kristalle vom F. = 104 bis 107° erhält, die auf Grund des Ultraviolettspektrums 61 % 3j3-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-ergostadien enthalten.A solution of 0.100 parts by weight of 3 / S-acetoxy-n-keto-7 (8), 22 (23) -9 / S-ergostadien in 5 parts by volume of chloroform with 5 parts by volume at -10 ° mixed with chloroform saturated with hydrochloric acid and stored at 25 ° for 2 hours. The colorless reaction solution is then poured into sodium bicarbonate solution, diluted with ether and after separating the aqueous layer washed with water, dried and evaporated. The pale yellow, semi-solid residue obtained is recrystallized from methanol, where one obtains in good yield crystals from the F. = 104 to 107 °, which due to the Ultraviolet spectrum 61% 3j3-acetoxy-ii-keto-8 (9), 22 (23) ergostadiums included.

Eine Suspension aus 0,5 Gewichtsteilen 3/S-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/9-ergostadien in 20 Volumteilen Eisessig wird mit 1 Gewichtsteil Zinkstaub versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht, wobei nach Ablauf der halben Reaktionszeit nochmals 0,5 Gewichtsteile Zinkstaub zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen wird vom Zink abgegossen, mit Äther verdünnt und ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der auf Grund des Ultraviolettspektrums 76 °/₀ a, /^-ungesättigtes Keton enthält (log ε = 3,83 bei 255 Ώΐμ). Nach dem Abtrennen einer kleinen Menge eines hochschmelzenden, schwerlöslichen Nebenproduktes erhält man aus Äthanol das reine 3/9-Acetoxy-n-keto-8(9), 22(23)-ergostadien vom F. = 131 bis 131,5°.A suspension of 0.5 part by weight of 3 / S-acetoxy-n-keto-7 (8), 22 (23) -9 / 9-ergostadiene in 20 parts by volume of glacial acetic acid is mixed with 1 part by weight of zinc dust and refluxed for 2 hours, with after half the reaction time, a further 0.5 parts by weight of zinc dust are added. After cooling, the zinc is poured off, diluted with ether and the ethereal solution washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. A crystalline residue is obtained which, based on the ultraviolet _{spectrum, contains 76 ° / 0} a, / ^ - unsaturated ketone (log ε = 3.83 at 255 μ). After separating off a small amount of a high-melting, sparingly soluble by-product, the pure 3/9-acetoxy-n-keto-8 (9), 22 (23) -ergostadiene with a melting point of 131 to 131.5 ° is obtained from ethanol.

0,5 Gewichtsteile 3/3-Acetoxy-n-keto-7(8), 22(23)-9/3-ergostadien werden in 20 Volumteilen Eisessig 3 Stunden auf ioo° erhitzt. Die entstandene goldgelbe Lösung wird abgekühlt, in 100 Volumteile Wasser gegossen, der gelbe, feste Niederschlag abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt enthält auf Grund des Ultraviolettspektrums etwa 70% 3/?-Acetoxy-ii-keto-8(9), 22(23)-ergostadien (log ε = 3,79 bei 225 τημ). 0.5 parts by weight of 3/3-acetoxy-n-keto-7 (8), 22 (23) -9 / 3-ergostadiene are heated to 100 ° in 20 parts by volume of glacial acetic acid for 3 hours. The resulting golden yellow solution is cooled, poured into 100 parts by volume of water, the yellow, solid precipitate is filtered off with suction and dried in vacuo over calcium chloride. Due to the ultraviolet spectrum, the crude product obtained contains about 70% 3 /? - acetoxy-ii-keto-8 (9), 22 (23) -ergostadiene (log ε = 3.79 at 225 τημ).

In ähnlicher Weise kann die Reaktion auch unter Zusatz von Zinkacetat durchgeführt werden. Man erhält ein in allen Eigenschaften dem obigen gleiches Rohprodukt.The reaction can also be carried out in a similar manner with the addition of zinc acetate. Man receives a crude product that is identical in all properties to the above.

Example 4

Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen 3/?, 17^-Diacetoxy-9, iia-oxido-7(8)-androsten vom F. = 146 bis 150⁰ in 20 Volumteilen absolutem Äther gibt man 0,1 Volumteil der Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung und läßt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,5 Gewichtsteile eines bei 129 bis 140⁰ schmelzenden kristallinen Rückstandes. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton und Äther schmilzt das reine 3/3, i7/3-Diacetoxy-n-keto-7(8)-9/3-androsten bei 146 bis 149°. Bei langsamem Erhitzen tritt bereits während des Schmelzens Umwandlung in eine höherschmelzende Substanz ein. Die reine Substanz vom F. = 146 bis 149⁰ zeigt bei 295 ταμ ein die isolierte Ketogruppe kennzeichnendes Absorptionsmaximum bei 295 ταμ (log ε = 1,98), die spezifische Drehung \o\d = —175° (in Chloroform) und gibt mit dem reinen 3/?, i7/5-Diacetoxy-9, iiet-oxido-7(8)-androsten vom F. = 152 bis 153,5° ^erne deutliche Schmelzpunkterniedrigung. 0.1 part by volume of boron trifluoride is added to a solution of 0.5 parts by weight of 3 / ?, 17 ^ -diacetoxy-9, iia-oxido-7 (8) -androsten of F. = 146 to 150 ^{0 in 20 parts by volume of absolute ether} -Ether complex compound and left to stand for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is then diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. This gives 0.5 parts by weight of at 129-140 ^0-melting crystalline residue. After recrystallization from aqueous acetone and ether, the pure 3/3, i7 / 3-diacetoxy-n-keto-7 (8) -9 / 3-androstene melts at 146 ° to 149 °. With slow heating, conversion into a higher-melting substance occurs during melting. The pure substance from F. = 146 to 149 ⁰ shows at 295 ταμ an absorption maximum characterizing the isolated keto group at 295 ταμ (log ε = 1.98), the specific rotation \ o \ d = -175 ° (in chloroform) and gives with the pure 3 / ?, 17/5-diacetoxy-9, iiet-oxido-7 (8) -androsten of M. = 152 to 153.5 ° ^erne clear melting point lowering.

Zur Umlagerung wird eine Lösung aus 0,25 Gewichtsteilen des rohen 3/?, i7/?-Diacetoxy-ii-keto-7(8)-9/9-androstens in 10 Volumteilen absolutem Äther bei Zimmertemperatur mit 2 Volumteilen einer Lösung aus ι Volumteil konzentrierter Schwefelsäure in 25 Volumteilen Äther versetzt. Nach 5 Stunden wird mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,25 Gewichtsteile eines kristallisierten weißen Rückstandes. Durch Umkristallisieren aus Methanol gewinnt man daraus das reine 3/?, i7/?-Diacetoxy-ii-keto-8(9)-androsten vom F. = 177,5 bis 179⁰, welches bei 252 ταμ ein starkes Absorptionsmaximum (log ε = 3,96) aufweist; [α]ζ>=+93° (in Chloroform).For the rearrangement, a solution of 0.25 parts by weight of the crude 3 / ?, i7 /? - diacetoxy-ii-keto-7 (8) -9 / 9-androstene in 10 parts by volume of absolute ether at room temperature with 2 parts by volume of a solution of ι Part by volume of concentrated sulfuric acid added to 25 parts by volume of ether. After 5 hours, it is diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and water, the ether solution is dried and evaporated. 0.25 part by weight of a crystallized white residue is obtained. By recrystallization from methanol, the pure 3 / ?, i7 /? - diacetoxy-ii-keto-8 (9) -androsten of F. = 177.5 to 179 ⁰ , which has a strong absorption maximum at 252 ταμ (log ε = 3.96); [α] ζ> = + 93 ° (in chloroform).

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Hei spiel 5Hey game 5

Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen 3/J-Acetoxy-9, iT-oxido-7(8)-rhoIesten vom F. = 131 bis 133⁰ in 20 Voltimleilen frisch über Natrium destilliertem Äther gibt man bei Zimmertemperatur 0,08 λ^οΐιιΐη-leile der destillierten Bortriiluorid-Äther-Komplexverl)indung. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet. 0.08 λ is added at room temperature to a solution of 0.5 parts by weight of 3 / I-acetoxy-9, iT-oxido-7 (8) -rhoIesten ^{with a temperature of 131 to 133 0} in 20 volts of ether freshly distilled over sodium ^ οΐιιΐη-leile of the distilled boron triiluoride-ether complex compound. After 4 hours, the reaction mixture is worked up as described in Example 5.

Nach dem eindampfen der ätherischen Lösung bleiben 0,51 Gewichtsteile rohes, kristallisiertes 3/?-Acetoxy- :i r-keto-7(8)-f)//-cholesten zurück. Durch Umkristallisieren aus Aceton und Äther -Methanol erhält man die in feinen Nadeln kristallisierende reine Verbindung vom F. in bis 113"; [«]/>--—133° (in Chloroform), welches bei 295 in// ein isolierte Ketogruppen kennzeichnendes Äbsorptionsmaxinuun (log f = 2,1) aufweist.After evaporating the ethereal solution, 0.51 parts by weight of crude, crystallized 3 /? - acetoxy-: i r-keto-7 (8) -f) // - cholesterol remain. Recrystallization from acetone and ether-methanol gives the pure compound, crystallizing in fine needles, from F. in to 113 "; Absorption maximum (log f = 2.1).

Zu einer Lösung aus 0,2 Gewichtsteilen 3/?-Acet-()xy-ii-k(!tc)-7(8)-(j/i-cholc-stc!n in 10 Volumteilen absolutem Äther gibt man 2 Volumteile einer Lösung aus ι Voliiinteil konzentrierter Schwefelsäure und 25 Voluinteilen absolutem Äther und bewahrt 6 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur auf. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther verdünnt und mit Natriuinbiearbonatlösung und Wasser gewaschen; die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus nahezu reinem 3/?-Acetoxy-ii-keio-8(f))-cholcsten. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 104 bis TOf)"; [n]i>- ^: f 126" (in Chloroform). Sie zeigt bei 252 m// ein starkes Absorptionsmaximum (log ρ ^: 3.9²) · Add 2 parts by volume to a solution of 0.2 parts by weight of 3 /? - Acet - () xy-ii-k (! Tc) -7 (8) - (j / i-cholc-stc! N in 10 parts by volume of absolute ether a solution of ι part by volume of concentrated sulfuric acid and 25 parts by volume of absolute ether and stored for 6 hours in the dark at room temperature. The reaction mixture is then diluted with ether and washed with sodium carbonate solution and water; the ether solution is dried and evaporated. The residue consists of almost pure 3 /? - Acetoxy-ii-keio-8 (f)) - cholcsten. After recrystallization from methanol, the compound melts at 104 to TOf) "; [n] i> - ^: f 126" (in chloroform). It shows a strong absorption maximum at 252 m // (log ρ ^: 3.9 ² )

Claims

PATENT CLAIM Iv.

ι. Process for the production of in 7 (8) position unsaturated ii-keto steroids or in the 8 (9) position unsaturated 11-keto steroids from the corresponding unsaturated ones in the 7 (8) position 9,11-oxidosteroids, characterized in that the 9, ii-oxidosteroids which are unsaturated in the 7 (8) position rearranged with an electrophilic agent in the presence of an ether or by the Rearrangement obtained, in the 7 (8) position unsaturated ii-keto-9/9-steroids then with treated with an acidic agent.

2. The method according to claim 1, characterized in that that you can carry out the rearrangement with an electrophilic agent in the presence of an open chain or cyclic ether, such as diethyl ether or dioxane, carries out.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that there is used as an electrophilic agent Boron trifluoride is used.

4. The method according to claim 1, characterized in that that the acidic agent is a mineral acid, such as sulfuric acid, or an organic one Sulfonic acid used.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that there are unsaturated in the 7 (8) position 9,11-oxidosteroids, which are in the 3-position contain a free or functionally modified oxy or oxo group, such as 3/9-acctoxy-9, ii-oxido-7 (8), 22 (23) -ergostadien, used as starting materials.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that there are unsaturated in the 7 (8) position 9, ii-Oxidocholestanc, -pregnane and -androstane used as starting materials.

Referred publications:

HeIv. Chim. Act., Vol. 34, 1950, p. 2106; Vol. 35, 1951, p. 295;
Journ. Amer. Chem. Soc, Vol. 74, 1952, p. 2696.