DE681868C

DE681868C - Process for the preparation of pregnanolone and allopregnanolone or their derivatives

Info

Publication number: DE681868C
Application number: DESCH103014D
Authority: DE
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1933-12-24
Filing date: 1933-12-24
Publication date: 1939-10-03
Also published as: AT158266B

Description

Verfahren zur Darstellung von Pregnanolon und Allopregnanolon oder ihren Derivaten Wie gefunden wurde, kann man die Seitenkette der aus 3-Oxybisnorcholensäuren durch Hydrierung darstellbaren isomeren gesättigten 3-Oxybisnorcholansäuren in. der Weise verkürzen, daß man die Säureester in der von B u t e n a n d t und Mitarbeitern beim Abbau der Bisnorcholansäure (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, B d. 6.4,2533,1931) geübten Weise nach der Methode von G r i g n a r d zunächst in tertiäre Carbinole umwandelt. Durch aufeinanderfolgende Wasserabspaltung an der Hydroxylgruppe des Carbinols und dem benachbarten Wasserstoffatom der Seitenkette und durch Oxydation der dabei in das Molekül hineingelegten Doppelbindung z. B. mittels Ozons oder Kaliumpermanganats entstehen Oxyketone der Formel C21 HR, 02, das. Pregnanolon bzw. Allopregnanolon: Das .erfinderische Merkmal des beansp suchten Verfahrens gegenübzr dem von B u t e n a n d t und seinen Mitarbeitern in den Berichten der Deutschen , Chemischen Gesellschaft, Bd. 64, S. '533, beschriebenen Verfahren besteht zunächst darin, daß keineswegs zu erwarten war, daß die für die Bisnorcholansäure beschriebene Abbaureaktion auf die zugehörige 3-Oxysäure übertragbar sein würde, sondern vielmehr erwartet werden konnte, daß bei der Grignardierung die freie oder auch acylierte Oxygruppe mitreagiereil würde. Dazu kommt noch, daß die Verfahrensprodukte einen hohen technischen Wert besitzen; denn "obwohl sie zwar selbst keine therapeutische Verwendung finden, stellen sie doch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller therapeutischer Verbindungen, z. B. der männlichen Keimdrüsenhormone, des Corpus-luteunl-Hormons u. dgl., dar.Process for the preparation of pregnanolone and allopregnanolone or their derivatives As has been found, the side chain of the isomeric saturated 3-oxybisnorcholanic acids which can be prepared from 3-oxybisnorcholenic acids by hydrogenation can be shortened in such a way that the acid esters are shortened in the manner described by Butenandt et al the bisnorcholanic acid (reports of the German chemical society, vol. 6.4,2533,1931) first converted into tertiary carbinols according to the method of G rignard. By successive elimination of water at the hydroxyl group of the carbinol and the adjacent hydrogen atom of the side chain and by oxidation of the double bond placed in the molecule, e.g. B. by means of ozone or potassium permanganate, oxyketones of the formula C21 HR, 02, the. Pregnanolone or allopregnanolone: The inventive feature of the claimed method compared to the method described by B ut enandt and his colleagues in the reports of the German Chemical Society, Vol. 64, p. 533, is that it was by no means to be expected that the the degradation reaction described by bisnorcholanic acid would be transferable to the associated 3-oxyacid, but rather it could be expected that the free or acylated oxy group would also react with the Grignardation. In addition, the process products have a high technical value; Because "although they are not used in therapy themselves, they are important intermediate products for the production of valuable therapeutic compounds, e.g. the male gonad hormones, the corpus luteunl hormone and the like.

In analoger Weise können nach dein vorliegenden Verfahren auch die Ester solcher Bisnorcholansäuren abgebaut werden, bei denen die Oxydgruppe am C-Atoln 3 entweder durch Halogen ersetzt oder aber durch Verätherung oder Veresterung geschützt worden ist. Aus den dabei entstehenden Reaktionsprodukten können dann durch geeignete Spaltung die Oxyketone Pregnanolon bzw. Allopregnanolon dargestellt werden. Unter geeigneten Reaktionsbedingungen kann man auch die Derivate der Pregnanolone, wie z. B. ihre Äther, Ester und 3-Halogensubstitutionsprodukte, als solche isolieren.In an analogous manner, according to your present method, the Esters of such bisnorcholanic acids are degraded in which the oxide group on the carbon atom 3 either replaced by halogen or protected by etherification or esterification has been. From the resulting reaction products can then by suitable Cleavage of the oxyketones pregnanolone and allopregnanolone are represented. Under Suitable reaction conditions can also be the derivatives of the pregnanolones, such as z. B. their ethers, esters and 3-halogen substitution products, isolate as such.

Beispiel i i g des an der Hydroxylgruppe acetylierten Methylesters der 3-Oxybisnorallocholansäure wird in ätherischer Lösung mit überschüssigem Phenylmagnesiumbromid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird zur Entfernung der bei der Reaktion entstandenen Nebenprodukte, Diphenyl und Diphenylmethylcarbinol, mit Wasserdampf destilliert und der nicht flüchtige Rückstand mit 5 °/°iger methylalkoholischer Kalilauge gekocht, um unveränderten Ester zu verseifen. Nach dem Abtrennen der sauren Anteile wird das aromatische Carbinol erhalten.Example i i g of the methyl ester acetylated on the hydroxyl group the 3-Oxybisnorallocholansäure is in essential solution with excess Phenyl magnesium bromide implemented. The reaction product is used to remove those formed in the reaction By-products, diphenyl and diphenylmethylcarbinol, distilled with steam and the non-volatile residue is boiled with 5% methyl alcoholic potassium hydroxide solution, to saponify unchanged esters. After separating the acidic components get the aromatic carbinol.

Das Carbinol wird dann mehrere Stunden in Eisessiglösung zum Sieden erhitzt. und nach dem Entfernen des Lösungsmittels in einem guten Hochvakuum langsam destilliert. Bei dieser Operation spaltet sich an der Hydroxylgruppe des Carbinols und dem benachbarten Wasserstoffatom der Seitenkette ein Molekül Wasser ab.The carbinol is then boiled in glacial acetic acid solution for several hours heated. and after removing the solvent slowly in a good high vacuum distilled. During this operation, the hydroxyl group of the carbinol splits and one molecule of water is removed from the adjacent hydrogen atom of the side chain.

Der so erhaltene Ester des einfach ungesättigten sekundären Alkohols wird nun in Chloroformlösung unter Kühlung mit einer Kältemischung mit Ozon behandelt. Die Chloroformlflsung wird dann mit Wasser zersetzt und einige Zeit zum Sieden erhitzt. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt neben Benzophenon ein Rückstand, der beim Verseifen das Oxyketon der Formel C21H3402 liefert. Die Ausbeute zu diesem Produkt beträgt 0,i8 g.The ester of the monounsaturated secondary alcohol thus obtained is now treated in chloroform solution with cooling with a cold mixture with ozone. The chloroform solution is then decomposed with water and heated to the boil for some time. After drying and evaporation of the solvent, benzophenone is left behind a residue which, when saponified, yields the oxyketone of the formula C21H3402. the The yield of this product is 0.18 g.

Beispiel 2 i,3 g 3-Oxybisnorcholensäure werden in 300 ccm Eisessig suspendiert und unter Verwendung von Platinkatalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme liegt eine klare Lösung vor. Das Hydrierungsprodukt, die 3-Oxybisnorallocholansäure, wird aus Eisessig umkristallisiert. Schmelzpunkt 167°; die reine Säure schmilzt bei 17o°. Ausbeute 1,o85 g.Example 2 i, 3 g of 3-oxybisnorcholenic acid are suspended in 300 cc of glacial acetic acid and hydrogenated using a platinum catalyst. After the uptake of hydrogen has ceased, a clear solution is present. The hydrogenation product, 3-oxybisnorallocholanic acid, is recrystallized from glacial acetic acid. Melting point 167 °; the pure acid melts at 170 °. Yield 1.085 g.

1,o85 g der hydrierten Säure werden mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan unter Zusatz von etwas Methanol verestert. Der Methylester wird aus Methanol in prismenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 152,5° erhalten. Ausbeute i,o6o g.1, o85 g of the hydrogenated acid are mixed with an ethereal solution of Esterified diazomethane with the addition of a little methanol. The methyl ester is turned off Methanol was obtained in prism-shaped crystals with a melting point of 152.5 °. yield i, o6o g.

Zu 1,625 g Magnesium und i0,5 g Brombenzol in 70 ccm Äther werden 4040 g 3-Oxybisnorallocholansäureester in 19o ccm Äther hinzugegeben. Nach dem Zusatz von 5o ccm Benzol wird das Reaktionsgenüsch 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt; anschließend wird der Äther abdestilliert, und die restliche Benzollösung eine weitere Stunde zum Sieden erhitzt; nach dem Verdampfen des Benzols wird der Rückstand noch 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgut wird mit Eiswasser zersetzt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers wird zur Entfernung von gebildetem Diphenyl mit Wasserdampf destilliert und der nicht flüchtige Anteil mit 8 °/°iger methylalkoholischer Kalilauge 9 Stunden erwärmt. Die nach der Verseifung verbliebenen Neutralanteile werden nochmals mit Wasserdampf behandelt und nach dem Trocknen 31/2 Stunden in Eisessiglösung zum Sieden erhitzt. Nach dem Konzentrieren der Eisessiglösung kristallisiert ein Produkt, das nach mehrfachem Umlösen aus Eisessig einen Schmelzpunkt von 238,5° zeigt und sich beim Kochen mit Essigsäureanhydrid und bei der Destillation im Hochvakuum nicht verändert.4040 g of 3-oxybisnorallocholanic acid ester in 190 cc of ether are added to 1.625 g of magnesium and 10.5 g of bromobenzene in 70 cc of ether. After adding 50 cc of benzene, the reaction mixture is heated on a water bath for 2 hours; then the ether is distilled off and the remaining benzene solution is heated to boiling for a further hour; After the benzene has evaporated, the residue is heated on the boiling water bath for a further 6 hours. The reaction mixture is decomposed with ice water, acidified with dilute sulfuric acid and extracted with ether. After evaporation of the ether, the diphenyl formed is distilled with steam and the non-volatile fraction is heated with 8% methyl alcoholic potassium hydroxide solution for 9 hours. The neutral components remaining after the saponification are treated again with steam and, after drying, heated to boiling for 31/2 hours in glacial acetic acid solution. After concentrating the glacial acetic acid solution, a product crystallizes which, after being repeatedly dissolved in glacial acetic acid, has a melting point of 238.5 ° and does not change when boiled with acetic anhydride or when distilled in a high vacuum.

35o mg des Acetats C30 H40 02 werden in 2o ccm Chloroform gelöst und in zwei Anteilen je io Minut n lang unter Eiskühlung mit Ozon (7m9 03 pro Minute) behandelt. Die vereinigten Oxydationslösungen werden mit 7 ccm Wasser 1/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der trockne Rückstand im Hochvakuum (o,ooi mm Hg) destilliert. Die zwischen 95° bis i20° übergehenden kristallinen Anteile (16o mg) werden nach dem Kochen mit Tierkohle aus Methanol umkriställisiert. Schmelzpunkt 14q.,5°. (unkorr.).35o mg of the acetate C30 H40 02 are dissolved in 2o ccm of chloroform and in two portions for 10 minutes each under ice cooling with ozone (7m9 03 per minute) treated. The combined oxidation solutions are mixed with 7 cc of water for 1/2 hour heated to boiling. After removing the solvent, the dry residue becomes distilled in a high vacuum (o, ooi mm Hg). The ones passing between 95 ° to i20 ° Crystalline portions (160 mg) are made from methanol after boiling with animal charcoal recrystallized. Melting point 14q., 5 °. (uncorrected).

Die Verseifung des Acetats geschieht durch einstündiges Erhitzen von 72 mg in 13 ccm io°%iger methylalkoholischer Kalilauge. Das nach dem Ansäuern durch Wasserzusatz ausgefällte Pregnanolon - (2o) wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 50 mg vom Schmelzpunkt 194,5°.The acetate is saponified by heating 72 mg for one hour in 13 cc of 10% strength methyl alcoholic potassium hydroxide solution. The pregnanolone - (2o) precipitated after acidification by the addition of water is recrystallized from dilute alcohol. Yield 50 mg with a melting point of 194.5 °.

Das Oxim dieses Stoffes schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 224 bis 225 °.The oxime of this substance melts after recrystallization from alcohol at 224 to 225 °.

Beispiel 3 Der Methylester der 3-Oxybisnorcholansäure wird in der gleichen Weise verarbeitet wie der Methylester der 3-Oxybisnorallocholansäure in Beispiel 2. Man erhält als Reaktionsprodukt Pregnanolon, das in einer Ausbeute von etwa 25 °% des angewandten Methylesters entsteht. ' Beispiel 4 350 mg des nach Beispiel 2 erhältlichen Acetats C3°H4°02 wurden in io ccm Benzol gelöst und nach Zugabe von g ccm 5 0%iger Kaliumpermanganatlösung und 7 ccm i o°%iger wäßriger Schwefelsäure 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Danach wurde der ausgeschiedene Braunstein durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung in Lösung gebracht. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Mutterlauge mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolätherlösungen wurden nach dem Waschen mit Bicarbonat und Wasser und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat zur Trockne verdampft. Der verbliebene Rückstand wurde mit wenig Methanol ausgekocht, wobei etwa unverändertes Ausgangsmaterial ungelöst blieb. Die methylalkoholische Lösung wurde mit einer essigsauren Semicarbazidlösung in Methanol versetzt und 24 Stunden stehengelassen. Danach hatte sich ein Semicarbazon in Menge von i io mg ausgeschieden. Es wurde durch Auskochen mit Äther gereinigt und danach mit Oxalsäure in Äthanol gespalten. Aus der Spaltungslösung wurde das gebildete Pregnanolon durch Zusatz von Wasser ausgefällt und analog Beispiele gereinigt. Die Ausbeute betrug 32 mg vom Schmp. 194,50.Example 3 The methyl ester of 3-oxybisnorcholanic acid is used in the processed in the same way as the methyl ester of 3-oxybisnorallocholanic acid in Example 2. Pregnanolone is obtained as the reaction product, which in a yield of about 25% of the methyl ester used is formed. 'Example 4 350 mg of the according to example 2 available acetate C3 ° H4 ° 02 were dissolved in 10 cc of benzene and, after adding 5 g cc of 50% strength potassium permanganate solution and 7 cc of 100% strength aqueous sulfuric acid Shaken for 24 hours at room temperature. Then the precipitated brownstone became brought into solution by adding sodium bisulfite solution. The benzene layer was separated and the aqueous mother liquor extracted several times with ether. The United Benzene ether solutions were added after washing with bicarbonate and water and drying evaporated to dryness with anhydrous sodium sulfate. The remaining residue became Boiled with a little methanol, leaving roughly unchanged starting material remained unsolved. The methyl alcoholic solution was mixed with an acetic acid semicarbazide solution added in methanol and left to stand for 24 hours. After that, a semicarbazone had developed excreted in an amount of 10 mg. It was purified by boiling with ether and then split with oxalic acid in ethanol. The split solution became that Pregnanolone formed precipitated by adding water and purified analogously to the examples. The yield was 32 mg with a melting point of 194.50.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of pregnanolone and Allopregnanolone or its derivatives, characterized in that the corresponding 3 oxybisnorcholanic acids or their derivatives, in which the alcoholic hydroxyl group either replaced by halogen or z. B. by etherification or esterification is protected, converted into tertiary carbinols in the form of their esters, between the tertiary hydroxyl group of the carbinol and the adjacent hydrogen atom of the Side chain splits off water by treatment with dehydrating agents and the resulting double bond in the side chain of the molecule with oxidizing agents, which are able to break a double bond, with the formation of the corresponding oxyketones or their derivatives.

2. Further training of the method according to claim i, characterized in that one obtained by the process of claim i Converted derivatives of oxyketones into the corresponding oxyketones.