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Verfahren zur Herstellung von A"" -12-Ketocyclopentanopolyhydrophenanthrenen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von A9,11-i2-Ketocyclopentanopolyhydroph#nanthrenen.
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Gemäß derErfindung erhältman eind9,11-i2-Ketocyclopentanopolyhydrophenanthren
durch Behandeln eines A','-i2-Ketocyclopentanopolybydrophenanthrens mit einer Mineralsäure
oder e'nern starken Alkali.
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Die Cyclopentanopolyhyd-rophenanthrene, die eine i2-Ketogruppe und
eine Doppelbindung in der 9, ii-Stellung aufweisen, dienen als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Steroiden mit einer ii-Ketogruppe; z. B. kann 3-OxY-A9"1-i2-ketocholensäure
als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 3-OxY-ii-ketocholansäure und deren Abkömmlingen
verwendet werden, die ihrerseits in die therapeutisch wichtige Verbindung
E (i7-Oxy-ii-dehydrocorticosteron) übergeführt werden kann. Gemäß einer Ausführungsform
der Erfindung lassen sich Cyclopentanopolyhydrophenanthrene mit einer i2-Ketogruppe
und einer Doppelbindung in der 8, 9-Stellung leicht in die entsprechende
A, "-i2-Ketoverbindung durch Behandlung mit einer Mineralsäure oder einem
starken Alkali überführen. Diese Reaktion .kann formelmäßig wie folgt dargestellt
werden:
Die vorstehenden Verbindungen können auch Substituenten,
wie Hydroxyl-,
Acyloxy-, Keto-, Alkyl-, Carboxyalkylgruppen, in den Ringen A, B- und
D enthalten.
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Für diesen Zweck geeignete Mineralsäuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure. Unter dem Ausdruck starkes Alkali, wie er hier verwendet
wird, sind solche alkalischen Substanzen gemeint, die in Lösung ein pli über
8 aufweisen, z. B. die Alkalihydroxyde und Alkalialkoholate (Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat). Nach Vollendung
der Isomerisierung wird das gewünschte Produkt mit üblichen Methoden gewonnen.
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Als geeignete Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren
seien erwähnt 48,9-i2-Ketopregnen, 3-OxY-A",9-i2-ketopregnen, 3-Acyloxy-As,9-i2-ketopregnen,,ds,9-i2-Ketocholensäure,3-Oxy-As,'-i2-ketocholensäure,
3-Acyloxy-,ds,9-i2-Izetocholensäure, A",9-i2-Ketoätiocholensä-ure, 3-Oxy-AB,'-i2-ketoätiocholensäure,
3-Acyloxy-A",9-i2-ketoä.tiocholensäure und die Ester dieser Säuren. Wenn die Ausgangsverbindungen
einen Acyloxysubstituenten enthalten, wird diese Gruppe unter den Reaktionsbedingungen
hydrolysiert und führt zur freien Hydroxylgruppe. Ebenso erhält man bei der Behandlung
der Ester mit starken Alkalien unter Verseifung die freien Säuren. Indessen ist
dies unwesentlich für die Erfindung, da gewünschtenfalls das isomerisierte Produkt
in bekannter Weise wieder acyliert oder verestert werden kann.
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Man erhält Höchstausbeuten unter günstigsten Bedingungen, wenn man
die J",'-i2-Ketocyclopentanopolyhydrophenanthrene mit der Mineralsäure oder dem
starken Alkali in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Wie gefunden wurde,
sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol
oder deren Mischungen mit Wasser, dazu besonders geeignet.
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Es hat sich ergeben, daß, obwohl die Temperatur etwas von der verwendeten
zu isomerisierenden Verbindung abhängt, im allgemeinen die besten Ausbeuten erhalten
werden, wenn die Isomerisierung der A 8, 1-i2-Ketoverbindung mit einem starken
Alkali oder einer Mineralsäure bei Raumtemperatur ausgeführt wird.
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Das Verfahren der Erfindung ist insbesondere wertvoll zur Überführung
von A 8,9-i2-Ketocholensäuren in die entsprechenden A9,11-i2-Ketocholensäuren,
besonders aber zur Herstellung von 3-OXY-A 1, "-i2-Izetocholensäure und deren
Ester, aus der entsprechenden 3-OXY-A",9-i2-ketocholensäure und deren Ester..Statt
dessen können aber auch die entsprechenden 3-Acyloxyverbindungen, z. B. die 3-Ar-yloxysäuren
oder 3-Acyloxyester, als Ausgangsstoffe verwendet werden. In diesem Fall wird die
3-Acyloxygruppe zur freien 3-Hydroxylgruppe hydxolysiert.
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Die AB,9-i2-Ketoausgangsstoffe sind als solche beschrieben im Journal
of the japanese Biochemical Society, Bd. 20 (1948), # S. 144 bis 147.
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Die Isomerisierung von 3-OxY-A"'I-i2-ketocholensäure erfolgt zweckmäßig
mit einem niedermolekularen Acylester. Man löst das Ausgangsmaterial in einem niederrnolekularen
aliphatischen Alkohol, gibt die Mineralsäure oder das starke Alkali zu und läßt
die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen, bis die Isomerisierung vollendet
ist. In diesem Fall wird der Ablauf der Reaktion, d. h. die Umlagerung der
Doppelbindung von 8, 9- in die 9, ii-Stellung bequem verfolgt, indem
das Ultraviolettabsorptionsspektrum der Lösung gemessen wird. Da die A,"-Verbindung
infolge der Anwesenheit eines konjugierten Doppelbindungssystems mit chromophoren
Eigenschaften ein charakteristisches Absorptionsspektrum zeigt, während die Ausgangsverbindungen
kein Ultraviolettabsorptionsspektrum haben, kann der Ablauf der Reaktion leicht
durch Messung des Absorptionsspektrums verfolgt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen,
daß bei Verwendung von Cholensäuren oder deren Derivaten die Reaktionsmis chung
nicht länger als 40 Stunden stehengelassen wird, da eine gewisse Zersetzung des
Produktes nach dieser Zeit einzutreten scheint.
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Die Beobachtung ist in der Tat überraschend, daß die Isomerisierung
der All"-i2-Ketocyclopentanopolyhydrophenanthrene vorgenommen werden kann, wobei
diese in die entsprechenden A 9, "-Verbindungen übergehen. Während die Verschiebung
der Doppelbindung in Steroiden unter Hydrierungsbedingungen oder mit Salzsäure und
Essigsäure in der Apocholsäurereihe bereits beschrieben wurde, ist die Isomerisierung
der A8,1-Steroide bisher noch nicht beschrieben worden. In der Apocholsäurereihe
erfolgt die Verschiebung der 7, 8- oder 14, 15-Doppelbindung in die stabilere
8, 14-Stellung, und es war daher in der Tat überraschend, daß die
8, 9-Doppelbindung in die 9, ii-Stellung verschiebbar ist.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung:
Beispiel i 293-(a)-Acetoxy-A",1-i-.-lzetocholensäure werden unter Stickstoff in
30 ccm einer o,6 n-Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol gelöst. Die Lösung
wird rasch blaßgelb, und die Säure löst sich _in % Stunde. Die Lösung wird
dann bei Raumtemperatur 40 Stunden stehengelassen und schließlich im Vakuum zur
Trockne eingedampft; alsdann wird Wasser zu dem Rückstand gegeben; der weiße Niederschlag
wird abfiltriert und nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nach der Umkristallisation aus wäßrigem
Methanol erhält man 3-(a)-Oxy-A9,11-i2-ketocholensäureinethylester mit einem Schmelzpunkt
von 115 bis 118'. Eine Schmelzpunkterniedrigung mit anderem 3-(a)-OxY-A9,11-i2-Icetocholensäuremethylester
tritt nicht ein. Die spezifische Drehung ist fa] + io4' (i0/,) in Chloroform).
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Das rohe Methyl-3-(a)-oxy-A9,11-i2-ketocholenat wird in 15 ccm Methanol
gelöst und gerührt, und es werden 0,38 g Natriumhydroxyd in i ccm Wasser
tropfenweise zugegeben und mit i ccm Wasser nachgespült. Die Lösung wird auf 4o
bis 42' 45 Minuten erwärmt. Die gelbe Lösung wird mit 15 ccm Wasser verdünnt und
zu einem Brei im Vakuum eingedickt. 15 ccm Wasser und 6 cem Aceton werden
zum Rückstand gegeben und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird
gerührt und gegen Lakmus
mit ij ccm Eisessig tropfenweise angesäuert.
Die Mischung wird mit 40 ccm Wasser verdünnt und i Stunde gekühlt. Die Festsubstanz
wird abfiltriert, mitWassergewaschen und 2mal auswäßrigemMethanol umkristallisiert.
Dieerhaltene3-(a)-Oxy-A9,11-i2-ketocholensäure hat einen Schmelzpunkt von 173 bis
175' und eine spezifische Drehung von [al, = + 103' (1 0/, in Chloroform).
Das Produkt hat ein Ultraviolettabsorptionsspektrum mit einem Maximum bei 2400
Ä;
E"/, = 287, Ein = 11,200. Mit einer Probe von anderer 3-(a)-Oxy-A9,11-i2-ketocholensäure
tritt keine Schmelzpunkterniedrigung ein. Beispiel 2 19 3-Acetoxy-A8,9-i2-ketocholensäure
wird in 2o ccm Methanol suspendiert, und 20 ccm 300/,iges Natriumhydroxyd werden
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht
stehengelassen. Die dunkelgrüne Lösung wird im Vakuum eingedickt. Der Rückstand
wird in heißem Wasser aufgenommen und gegen Lakmus mit 360/,iger Essigsäure angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wird gekühlt, filtriert und die ausgefällte 3-(a)-Oxy-Al'11-i2-ketocholensäure
mit Wasser #ewaschen. Die erhaltene A', "-Säure (o,7 g) wird aus wäßrigem
Methanol umkristallisiert, hat den F. = 174 bis 177' und eine i 0/,ige Chloroformlösung
die Drehung l;a] D = -4- :Eoo'. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum zeigt
ein Maximum A bei 2400 Ä mit EO/, = 28o. Der Mischsehmelzpunkt
mit einer anderen Probe von 3-(a)-Oxy-A1,11-i2-ketocholensäure ergibt keine Depression.
Beispiel 3
o,oi26 g Methyl-3-acetoxy-,d1"9-i2-Icetocholenat werden
in i ccm methanolischer Salzsäure (o,6 molar) gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur
stehengelassen. DieBildungdesMethY1-3-OxY-A9"1-I2-ket0-cholenats wird durch das
Auftreten des Ultraviolettabsorptionsspektrums gemessen. Nach 714 Stunden
ist 2400 Ä, EO/o = 252.
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Beispiel 4
0,335 9 3-OxY-,d"'9-i2-ketocholensäure werden in
5 cem methanolischer Salzsäure (o,6 molar) gelöst, und die Lösung wird bei
Raumtemperatur stehengelassen. Die Bildung der A',"-Verbindung kann durch Messung
des Ultraviolettabsorptionsspektrums erkannt werden. Nach 13 Stunden ist
A 240OA, EO/,
= 213.
Beispiel
5
o,o168
9 3-OxY--A"I-i2-ketocholensäure
werden in i ccm methanolischem Natriumhydroxyd
(2,5 ccm Methanol und
2,5 ccm 300/,ige wäßrige NaOH) gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur
stehengelassen, und die Bildung der 3-OxY-A"II-i2-ketocholensäure wird durch Messung
des Ultraviolettabsorptionsspektrums wie folgt bestimmt:
| Nach 13 Stunden Ama, = 2400 A, E"/o
= 171, |
| nach 2o - A... = 2400 Ä, IEO/o = 200, |
| nach 37 - = 2400 Ä, E"/, = 279. |