DE965327C - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-11-ketosteroiden und deren Estern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 6. JUNI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12 ο GRUPPE 25o2 INTERNAT. KLASSE C 07c

John Harold Chapman, Ruislip, Middlesex,

und Leonard James Wyman, Southall, Middlesex (Großbritannien)

sind als Erfinder genannt worden

G. N. R. D. Patent Holdings Limited, London

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-ll-ketosteroiden und deren Estern

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 26. November 1954 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 27. Dezember 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 23. Mai 1957

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 25. November 1953 und 16. November 1954

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-ll-ketosteroiden und deren 3-Estern der allgemeinen Formel

O. . .X

(D

in der R₁ eine Hydroxyl- oder eine veresterte Hydroxylgruppe in α- oder /?-Stellung und X und Y entweder die Gruppe

— CH(CH₃) — CH₂ — CH₂ — COOH

und Wasserstoff oder eine Spirostanseitenkette bedeuten, aus den entsprechenden 11, 12-Steroidketolen, wobei ein 3, 12-Diacyloxy-ii-ketosteroid der allgemeinen Formel

(II)

in der X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben und R₂ und R₃ veresterte Hydroxylgruppen in

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α- oder ß-Stellung bedeuten, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak reduziert und die so erhaltene Steroid-Metall-Komplexverbindung zersetzt wird. Die Einführung einer Sauerstoffunktion in die ii-Stellung von Steroidverbindungen ist bekanntlich für die Synthese von verschiedenen physiologisch interessanten Steroiden von Bedeutung, hat jedoch zu verschiedenen Schwierigkeiten Anlaß gegeben. Es ίο ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verbindungen mit nständiger Sauerstoffunktion in zweckmäßigerer Weise als bisher, insbesondere aus beispielsweise ausgehend vom Hecogenin erhaltenen Steroidzwischenprodukten der Alloreihe, herzustellen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen [der Formel (1)] sind nützliche Zwischenprodukte, unter anderem für die Synthese von Cortison und verwandten Substanzen, da der Substituent in 3-Stellung in.die A^-Ketongruppierung, die in derartigen Verbindungen vorkommt, und die Seitenkette, beispielsweise im Falle der Isosapogenine leicht in die i/ständige Seitenkette des Cortisons umgewandelt werden kann (vgl. beispielsweise Chamberlin und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 3477; Rosenkrantz und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 4055; Chemerda und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 4052, und Rosenkrantz und Mitarbeiter, Nature, Bd. 168, 1951, S. 28).

Die Herstellung von Steroiden mit einer Sauerstofffunktion in ii-Stellung über Zwischenprodukte der Formel (II) wurde bereits vorgeschlagen. So haben Gallagher und Mitarbeiter, Journ. Biol. Chem., Bd. 177,1949, S. 951, die Herstellung eines Steroids der Normalreihe mit Sauerstoffunktionen in 3- und n-Stellung beschrieben, wobei ein 3, 12-Dioxyii-ketosteroid-s-monoesterzumAustauschderKständigen Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und die entstandene Halogenverbindung einer Reduktion beispielsweise mit Zink und Eisessig unterworfen wurde (vgl. auch USA.-Patentschrift 2447325). ■

In der Alloreihe wurde von Dj erassi und Mitarbeitern (Journ. Org. Chem., Bd. 16, 1951, S. 303) die Herstellung des 5 a, 22a-Spirostan-3/3, i2,ö-diol-ii-on-3,12-diacetats aus Hecogenin beschrieben. Die ^ständige Sauerstoffunktion dieser Verbindung kann jedoch durch die von Gallagher und Mitarbeiter (a. a. 0.) für die Normalreihe beschriebene Methode nicht entfernt werden (Mueller und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75, 1953, S. 4892), und Versuche haben gezeigt, daß diese Sauerstoffunktion auch mit Zink-Salzsäure, Zink-Toluol, Zink-Essigsäure oder Zink-Essigsäureanhydrid nicht abhydriert werden kann. Tatsächlich mußte Dj erassi den Weg über die Oxydation zu dem 11,12-Diketon und selektive Reduktion in 12-Stellung einschlagen, um Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) zu erhalten. Dieser Weg umfaßt verschiedene Stufen und führt zu einer geringen Gesamtausbeute (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 5513)·

Es wurde nun gefunden, daß 3-Oxy-ii-ketosteroide und deren Ester [Formel (I)] leicht und mit guter Ausbeute durch direkte Reduktion von 3,12-Dioxyii-ketosteroiddiestern hergestellt werdpn können, wenn man ein Alkali- oder Erdalkalimetall als Reduktionsmittel in Gegenwart von flüssigem Ammoniak verwendet.

Bsi der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es erwünscht, bei der eigentlichen Reduktion soweit wie möglich Substituenten oder Reaktionsteilnehmer auszuschließen, die als Protonenquelle wirken können. Wenn Protonenquellen vorhanden sind, beispielsweise wenn das Steorid eine freie Oxygruppe im Ringsystem oder in der Seitenkette besitzt, kann eine teilweise oder vollständige Reduktion der iiständigen Ketogruppe stattfinden. Deshalb sind Steroidausgangsmaterialien mit einer als Protonenquelle wirkender Gruppe für das vorliegende Verfahren nicht geeignet.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird gewöhnlich eine wenigstens teilweise Hydrolyse der 3ständigen Estergruppe des Ausgangsmaterials bewirkt, so daß das erhaltene Produkt gewöhnlich eine Mischung der entsprechenden 3-Oxy- und 3-Acyloxyverbindungen ist. Wenn Verbindungen der Formel (I), in denen R₁ eine Hydroxylgruppe bedeutet, hergestellt werden sollen, so wird die Hydrolyse vorzugsweise während der Aufarbeitung durch Umsetzung mit Alkali vervollständigt. Soll andererseits eine Verbindung mit veresterter Hydroxylgruppe in 3-Stellung hergestellt werden, so wird die Alkaliumsetzung durch eine erneute Veresterung ersetzt.

Als Alkalimetall verwendet man für das eründungsgemäße Verfahren Lithium, Natrium oder Kalium und als Erdalkalimetall Calcium, Strontium oder Barium.

Die Verbindungen der oben angegebenen Formeln (I) und (II) sind in flüssigem Ammoniak nur wenig löslich. Zur Erleichterung der Umsetzung ist deshalb die An-Wesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels erwünscht, in dem diese Verbindungen löslich sind und das bei und unter dem Siedepunkt des Ammoniaks flüssig ist. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, Toluol und Tetrahydrofuran.

Die Reduktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen —60 und —33⁰ mit einem Überschuß an Alkali- oder Erdalkalimetall durchgeführt, beispielsweise mit bis zu 6 Grammatomen. Die bei der Umsetzung des Steroidausgangsmaterials mit dem Alkali- oder Erdalkalimetall gebildete Metallkomplexverbindung kann nach der Reduktion, z. B. durch Umsetzung mit Ammoniumchlorid, Wasser oder Alkohol, leicht zersetzt werden.

Bei der Durchführung der Reduktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren soll darauf geachtet werden, daß die Einführung von Verbindungen, die in Anwesenheit von nicht umgesetztem Metall als Protonenquelle wirken können, soweit wie möglich vermieden wird. Daher soll auch vorzugsweise die Metallkomplexverbindung nicht zersetzt werden, ehe nicht alles überschüssige Metall entfernt wurde. Bei einer Durchführungsform kann eine Lösung des Alkalioder Erdalkalimetalls in flüssigem Ammoniak gebildet und dann mit einer Lösung der Steroidverbindung in einem organischen Lösungsmittel versetzt werden,

bis die blaue Farbe, die durch das freie Metall hervorgerufen wird, gerade verschwindet. Bei diesem Punkt kann die Zersetzung der Steroid-Metall-Komplexverbindung leicht durchgeführt werden.
Bei größeren Ansätzen wird vorgezogen, daß Steroidausgangsmaterial mit einem beträchtlichen Überschuß des als Reduktionsmittel dienenden Metalls umzusetzen und den Überschuß zu zersetzen, indem man eine Verbindung im Überschuß zugibt, die mit diesem

ίο ohne Protonenbildung reagiert. Eine derartige Verbindung ist Brombenzol oder Dibromäthylen. Nach der Entfernung des Metallüberschusses kann die Alkalimetall-Steroid-Komplexverbindung, wie oben beschrieben, zersetzt werden.

Wie bereits oben angegeben wurde, kann die vollständige Hydrolyse der ßständigen Estergruppe leicht 'durch Behandlung des bei der Reduktion erhaltenen Rohprodukts mit Alkali, beispielsweise mit äthanolischer Kalilauge, durchgeführt werden. Das Rohprodukt kann aber auch erneut verestert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, in Pyridin. Das Produkt kann danach in beliebiger geeigneter ■Weise isoliert werden, beispielsweise durch Extraktion mit Äther und Umkristallisieren, z. B. aus Aceton.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders

wertvoll für die Synthese von Cortison aus Steroiden der Alloreihe, beispielsweise Hecogenin. So ist es möglich, Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu reduzieren, in denen die Substituenten X und Y die Seitenkette des Hecogenins bedeuten, beispielsweise Verbindungen der Formel

d. h. 5a, 22a-Spirostan-3ß, 12-diol-ii-on-diacylate.

Die erfindungsgemäße Reaktion kann auch auf Derivate dieser Verbindungen, d. h. auf Derivate der 5a, 22a-Spirostan-3/3,12-diol-ii-on-diester angewandt werden, deren Seitenkette nach für die Ausbildung der charakteristischen Seitenkette des Cortisons üblichen Methoden abgebaut wurde, wenn sie keine als Protonenquelle wirkende Gruppe enthalten. Methoden zum Abbau der Substituenten im Ring D des Hecogenins unter Ausbildung der Cortisonseitenkette wurden bereits früher beschrieben (Chamberlin und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75, ^IO/53> S. 3477)· Die Herstellung von 5 a, 22a-Spirostan-3/S, i2/?-diol-ii-on-diestern wurde von Djerassi und Mitarbeitern (Journ. Org. Chem., Bd. 16, 10,51, S. 303) beschrieben.

Die 3- und i2ständigen Estergruppen im Ausgangsmaterial können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verschiedener Art sein. So können beispielsweise Ester von Alkyl-, Aryl- und Aralkylcarbon-

säuren sowie Sulfonsäureester verwendet werden, und die beiden Estergruppen können gleich oder voneinander verschieden sein. Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl- und Methylsulfonyl- (Mesyl-) Ester sind beispielsweise geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Lithiummetall wurde zu 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben und unter Stickstoff gerührt, bis eine schwachblaue Farbe 1 Minute lang bestehenblieb. 40 mg (6 Grammatome) Lithium wurden dann in dem Ammoniak gelöst und mit einer Lösung von °>5 S 5^a> 22a-Spirostan-3^, 12/3-diol-ii-on-diacetat in 50 ml trockenem Äther und 5 ml Dioxan rasch versetzt, bis die blaue Färbung der Lösung verschwand. Die bis dahin zugesetzte Menge Ausgangsmaterial betrug 0,35 g. Nach iminütigem Rühren wurde Ammoniumchlorid im Überschuß zugesetzt, und der Äther und das Ammoniak wurden abgedampft. Das feste Produkt wurde in Äther und Wasser gelöst und die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Die Lösung des Rückstands in 35 ml Äthanol wurde nach Zugabe von 8,5 ml einer 4,5 n-Kaliumhydroxydlösung 2 ^₂ Stunden stehengelassen und mit Äther in üblicher Weise aufgearbeitet. Das Produkt (0,25 g, 88 % der Theorie) vom F. = 208 bis 216° wurde aus Aceton umkristallisiert, F. = 210 bis 2i8°. Das I.R.-Absorptionsspektrum (CS₂) zeigte Banden, die die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe (1036 und 3300 cm-¹), einer nicht konjugierten Carbonylgruppe (1706 cm-¹) und eines Isosapogenins anzeigten. Es war über den ganzen Bereich mit dem Absorptionsspektrum einer authentischen Probe des 5 a, 22a-Spirostan-3/9-ol-ii-ons praktisch identisch und unterschied sich von dem des als Ausgangsmaterial verwendeten Ketol, das außerdem beim Vermischen seinen Schmelzpunkt auf 201 bis 204⁰ erniedrigte.

Beispiel 2

Ein 500-ml-Dreihalskolben wurde mit einem Rührverschluß, einem Tropftrichter und einem verengten Auslaßrohr versehen, um das Eindringen von Luftfeuchtigkeit zu verhindern und mit 100 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Dann wurden unter Rühren 200 mg metallisches Calcium in kleinen Stücken eingeführt. Nachdem das Metall gelöst war, wurde die tiefblaue Lösung sehr langsam mit einer io%igen (Gew./Vol.) Lösung von 5 a, 22a-Spirostan-3/?, xzßdiol-ii-on-3,12-diacetat in reinem trockenem Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Zugabe wurde beim Verschwinden der blauen Farbe der Metallammoniaklösung beendet, was nach Zugabe von 11 ml der Steroidlösung während 5 Minuten der Fall war.

Die Mischung wurde mit 100 ml Alkohol versetzt, das Ammoniak auf dem Wasserbad abgedampft und die entstandene Lösung 30 Minuten mit 1 g Ivaliumhydroxyd gekocht. Das Produkt wurde durch Zugabe einer 5°/_oigen wäßrigen Lösung von Essigsäure (um ein Mitfällen basischer Calciumsalze zu verhindern) gefällt und dann durch Chloroformextraktion als farblose

feste Substanz (0,75 g) vom F. = 205 bis 211 [α]jj = —33° (CHCl₃) isoliert. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Methanol wurde reines 5 a, 22 a-Spirostan-3/3-ol-ii-on vom F. = 221 bis 222⁰; [α =—30° (CHCl₃) erhalten.' Das Acetat zeigte einen F. = 219 bis 222°; [a]z) = —39° (CHCl₃). Keine Depression beim Vermischen mit einer authentischen Probe.

Beispiel 3

Reduktion des 5a, 22a-Spirostan-3/?, 12^-diol-n-on-3-acetat-i2-mesylats

Eine Lösung von 300 mg Calcium in 100 ml flüssigem Ammoniak wurde, wie oben beschrieben, hergestellt und während 2 Minuten mit einer Lösung von 1,13 g 5a, 22a-Spirostan-3^, i2_iff-diol-ii-on-3-acetat-i2-mesylat in 10 ml über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde weitere 2 Minuten gerührt und das überschüssige Calcium durch tropfenweisen Zusatz von Brombenzol entfernt. Nach Zugabe von 20 ml Alkohol wurde das Ammoniak abgedampft und das Produkt mit 100 ml 5%iger wäßriger Essigsäure gefällt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde es 1 Stunde in 20 ml 5%iger methylalkoholischer Kalilauge unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser gefällt, abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 0,87 g 5 a, 22a-Spirostan-3jS-olii-onvom F. = 205 bis 215⁰; [a]z> = —32°. Diese Verbindung wurde in 10 ml Pyridin mit 1 ml Benzoylchlorid 2 Stunden bei Zimmertemperatur benzoyliert. Das Produkt wurde mit Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform-Methanol (1: 3) umkristallisiert. Man erhielt 0,703 g (65%) Stäbchen vom F. = 228 bis 232⁰; [a]jj = — 32°. Sie konnten durch das I. R.-Spektrum als 5 a, 22 a-Spirostan-3/S-ol-ii-on-benzoat identifiziert werden.

Beispiel 4

Reduktion des 5 a, 22 a-Spirostan-3/?, 12/S-diol-ii-ondibenzoats

Eine 3,27°/₀ige Lösung (Gew./Vol.) von 5 a, 22 a-

- Spirostan-3/3,12^-diol-n-on-dibenzoat in reinem trockenemTetrahydrofuran wurde unter Rühren in eine Lösung von 120 mg Calcium in 50 ml flüssigem Ammoniak eingetropft, die, wie oben beschrieben, hergestellt worden war. Nach Zugabe von 15,9 ml der Lösung, was 0,52 g 5 a, 22a-Spirostan-3/3, i2/3-diolii-on-dibenzoat entsprach, während 4 Minuten verschwand die blaue Farbe der Lösung. Dem Gemisch wurde 1 g Ammoniumchlorid zugegeben, das Ammoniak auf dem Dampfbad abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde mit Salzsäure gegen Lackmus neutralisiert und das kristalline Produkt abfiltriert. Es wurde 1 Stunde in 10 ml Methanol mit 0,5 g Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser gefällt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Methyläthylketon in Prismen. Es wurden 0,239 S vom F. = 217 bis 222°; [α]χ> = — 30° (CHCl₃) erhalten, die durch das I. R.-Spektrum und Misch-

schmelzpunkt als 5 a, 22a-Spirostan-3/S-ol-n-on identifiziert wurden.

Eine Probe des Produkts ergab ein Acetat vom F. = 212 bis 2i8°; [d\_D — —39°·

Bei'spiel 5

Eine Lösung von 1,06 g 5 a, 22a-Spirostan-3/?, 12ßdiol-ii-on-diacetat in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 276 mg Natrium in 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Reaktion wurde in einem Pyrexkolben ausgeführt, der mit einem Rührverschluß und einer durch einen Pfropfen aus Glaswolle verschlossenen Öffnung versehen war. Das Rühren wurde noch 35 Minuten fortgesetzt. Das in Lösung gebliebene Natrium wurde dann oxydiert, indem man trockene Luft durch die Reaktionsmischung blies, bis die blaue Farbe verschwand. Es wurde 1 g festes Ammoniumchlorid zugefügt, das Ammoniak abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch istündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Durch Zugabe von Wasser wurde das rohe 11-Ketotigogeninacetat gefällt und durch Umkristallisation aus wäßriger Essigsäure gereinigt. Es wurden 563 mg einer Substanz vom F. = 213 bis 216°; [α]χ> = —41° (Chloroform) erhalten, die durch Infrarotspektroskopie und Papierchromatographie identifiziert wurde.

Beispiel 6

Eine 10 °/_oige Lösung von 5 α, 22 a-Spirostan-3/J, 12/?- diol-ii-on-diacetat (Gew./Vol.) in trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung von 700 mg Kalium in 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben, bis die blaue Farbe der Metallammoniaklösung verschwand, was nach Zugabe von 25 ml der Lösung (entsprechend 2,5 g 5 α, 22 a-Spirostan-3/3, i2/?-diol-n-on-diacetat) der Fall war. Nach Versetzen mit 40 ml Alkohol wurde das Ammoniak abdestilliert und die zurückbleibende alkoholische Lösung mit 1 g Kaliumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Durch Zugabe von Wasser zu dieser Lösung wurden 1,55 g eines festen kristallinen Produkts gefällt, F. = 206 bis 210⁰; [a]jj = — 35°. Die Papierchromatographie ergab, daß eine Mischung aus ii-Ketotigogenin und 12/S-Oxy-ii-ketotigogenin vorlag.

Beispiel 7

Eine Lösung von ig 5a, 22a-Spirostan-3^, I2j6-diolii-on-diacetat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1 g Barium in 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Reaktion wurde in einem Kolben.durchgeführt, der zum Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit mit einem Rühr-Verschluß versehen war. Nach beendeter Zugabe des Steroids wurde das Gemisch noch 3 Minuten gerührt und das überschüssige Barium durch Zutropfen von Brombenzol bis zum Verschwinden der Blaufärbung der Lösung zerstört. Dann wurden 2 ml Wasser zügegeben. Das Ammoniak wurde abgedampft und das

Produkt mit 50 ml Wasser, das 2 ml Essigsäure enthielt, gefällt. Das Rohprodukt wurde durch ßominütiges Erwärmen unter Rückfluß in io%iger methanolischer Kalilauge hydrolysiert. Durch Fällen mit Wasser erhielt man 0,78 g rohes 11-Ketotigogenin, F. = 208 bis 2i6°; [d]_D = —32⁰ (Chloroform). Durch Veresterung mit 5 ml Benzoylchlorid in 5 ml Pyridin während 2 Stunden bei 25° erhielt man 770 mg 11-Ketotigogeninbenzoat, das man durch Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol reinigte; F. = 231 bis 233°; Md = -32° (Chloroform).
Beispiel 8

Reduktion des 5 a, 22 a-Spirostan-3/?, i2a-diol-ii-on-

ig diacetats

500 mg 5a, 22a-Spirostan-3/?, i2a-diol-n-on-diacetat in 10 ml reinem, trockenem 'Tetrahydrofuran wurden während 2 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 0,14 g Calcium in 50 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 Minuten gerührt und das überschüssige Calcium durch tropfenweise Zugabe von Brombenzol entfernt. Es wurden 10 ml Äthanol zugesetzt. Das Ammoniak wurde abgedampft und das Produkt mit 100 ml 1 %iger Essigsäure in Wasser gefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit 15 ml 10 %iger methanolischer Kalilauge 1 Stunde hydrolysiert. Danach wurde wiederum mit Wasser gefällt und die erhaltene Substanz abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

Man erhielt 355 mg rohes 11-Ketotigogenin vom F. = 206 bis 213⁰; [α]ο = —31° (Chloroform). Dieses Produkt wurde während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in 5 ml Pyridin mit 0,5 ml Benzoylchlorid benzoyliert. Dann wurde Wasser zugesetzt und nach weiteren 2 Stunden das Produkt abfiltriert, getrocknet und aus Chloroform-Methanol umkristallisiert. Man erhielt eine Ausbeute von 363 mg 11-Ketotigogeninbenzoat; [a]z) = —32⁰ (Chloroform); F. = 228 bis 232°. Die Identität wurde durch Mischschmelzpunkt und Infrarotspektroskopie bewiesen.

Beispiel 9

Eine Lösung von 10 g 5 a, 22 a-Spirostan-3/3,12/J-diol-ii-on-diacetat in 100 ml trockenem Toluol wurde während 5 Minuten in eine kräftig gerührte Lösung von 2,8 g Calcium in 300 ml mit einer kleinen Menge Calcium getrocknetem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wurde in 5 Minuten unter Rühren tropfenweise mit i,5 ml trockenem Dichloräthylen versetzt. Nach iominütigem Rühren wurden 3,3 ml Wasser langsam zugegeben. Zu dem nach Verdampfen des Ammoniaks erhaltenen Rückstand gab man Wasser und Essigsäure, um die Calciumsalze zu lösen. Das Produkt wurde mit Toluol isoliert. Nach der Entfernung des Toluols wurde das Produkt 1 Stunde mit 133 ml Methanol und einer Lösung von 3 g Natriumhydroxyd in 6 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Die Hälfte des Methanols wurde abdestilliert und das Gemisch nach Zugabe von 10 ml Wasser über Nacht bei 0° gehalten. Das Produkt wurde abfiltriert und mit wäßrigem Methanol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Benzin erhielt man 5,1 g ii-Ketotigogenin vom F. = 214 bis 222°; [o]d = —3i»4° (Chloroform). Die Identität des Produkts wurde durch Infrarotspektroskopie bestätigt.

Beispiel 10 3 a-Oxy-ii-ketocholansäure

ig 3a, 12/S-Diacetoxy-ii-ketocholansäuremethylester wurde in 25 ml reinem trockenem Äther gelöst und die Lösung während 2 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 300 mg Calcium in 75 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Nach weiteren 3 Minuten wurde die blaue Farbe des überschüssigen Calciums durch Zugabe von einigen Tropfen Brombenzol zerstört und mit 5 ml Wasser versetzt. Nach dem Abdampfen von Ammoniak und Äther wurde der Rückstand während ι Stunde in 25 ml 10 %iger methylalkoholischer Kalilauge unter Rückfluß hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung extrahiert. Durch Ansäuern dieses Extraktes erhielt man 175 mg 3 α-Oxy-i i-ketocholansäure, [a]jo = +66° (Äthanol). Analyse für C₂₄H₃₈O₄.

Berechnet C 73,80, H 9,81, gefunden C 73,79, H 9,88.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy- go ii-ketosteroiden und deren Estern der allgemeinen Formel

   O_{v Λ} ,X

   in der R₁ eine Hydroxyl- oder eine veresterte Hydroxylgruppe in a- oder /3-Stellung und X und Y entweder die Gruppe

   — CH (CH₃) — CH₂ — CH₂

   COOH

   und Wasserstoff oder eine Spirostanseitenkette bedeuten, aus den entsprechenden 11, 12-Steroidketolen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,12-Diacyloxy-ii-ketosteroid der allgemeinen Formel

   in der X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und R₂ und R₃ veresterte Hydroxylgruppen in a- oder /3-Stellung bedeuten, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in Gegenwart von flüssigem

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   Ammoniak reduziert, die so erhaltene Steroid-Metall-Komplexverbindung zersetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls anschließend verseift oder verestert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Sulfon-, insbesondere Essig-, Propion-, Benzoe- oder Methansulfonsäurediester von entsprechenden AlIosteroiden als Ausgangsverbindungen verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch ι und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion einen Überschuß an Alkali- oder Erdalkalimetall verwendet und das überschüssige Metall mit einer Verbindung, die mit diesem ohne Bildung von Protonen reagiert, insbesondere Brombenzol oder Dibromäthylen, entfernt, ehe man die Zersetzung der während der Reduktion gebildeten Steroid-Metall-Komplexverbindung durchführt.

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