DE2341062A1

DE2341062A1 - Neues cyclohexanpentol-derivat und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE2341062A1
Application number: DE19732341062
Authority: DE
Inventors: Andre Cier; Stephan Gero; Alain Olesker
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1972-08-16
Filing date: 1973-08-14
Publication date: 1974-02-28
Also published as: OA04460A; SU462331A3; ZA735342B; JPS4985047A; FR2196324A1; AR197250A1; AU5916873A; US3887590A; GB1382469A; BE803299A; CH569701A5; NL7311138A

Description

ΝΑΟΗ(?4ΕΓ<ΕΙΟΗΤ

dr. W.Schalk · dipping.P.Wirth · dipl.-ing.G. Dannenberg dr-v-schmied-kowarzik · dr. p. weinhold · dr. d. gudci.

6 FRANKFURTAM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Caif Wd/Khi

LABAZ

Avenue Pierre ler de Serbie 39

75 — Paris 8e — France

Neues Cyclohexanpentol-Berivat und Verfahren zu dessen .Herstellung

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Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf ein neues Cyclohexan· pentol-Derivat, d.h. auf IL-1-Azido-i-deoxy-myo-inositol der folgenden Formel:

sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieses Derivates.

Sie betrifft ausserdem ein Verfahren zur Verwendung des neuen Cyfilohexanpentol-Derivates der Formel I als besonders wertvolles Zwischenprodukt.

Die in der Beschreibung verwendete Uainenklatur wurde den "I.U.P.A.C. - I. U.B. Tentative Cyclitols nomenclature Rules" in

ⁿEur. J ,Biochemie 5, Seite 1 (1968), entnommen.

Die Cyclohexanpentol-Derivate der Formel I können hergestellt werden, indem man 1L~2,3,4,5-Tetra-0-acetyl-1-azido-1-deoxy-6-0-formyl-myo-inositol der Formel II:

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_ 3 —

II

OAc

in der Ac für eine Acetylgruppe steht, in einem wasserfreien Medium, wie wasserfreiem Methanol, und bei Zimmertemperatur mit einem Alkalialkoholat ., wie ITatriummethanolat,. behandelt.

Die Ausgangsverbindung der SOrmel II kann durch eine Eeihe "bekannter Verfahrensstufen hergestellt werden, die mit dem bekannten 1L-3,4:5,o-Di-O-cyclohexyliden-^-O-methyl-i -O-tosyl-chiro-inositol (siehe Gero et al in "Tetrahedron Letters", Seiten 391-595, 1966) beginnen, das folgender IOrmel entspricht:

III

OTs OCH,

in der Ts für eine Tosylgruppe steht; diese Verbindung wird in

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einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ν,Ν-Oimethylformamid, mit einen _ ~ Alk.aliazid , wie ITatriumazid, zu dem IL-i-Azido-1-deoxy-2,3:4, S-di-O-cyclohexyliden-ö-O-methyl-myo-inositol der Formel IY umgesetzt:

IY

das dann z.B. mit Salzsäure zu dem- 1L-1-Azido~1-deoxy-6-0-methyl-myo-inositol der^y Pormel V hydrolysiert wird:

OCE

Diese Verbindung wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, mit Essigsäureanhydrid behandelt und liefert das 1L-2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-i-azido-1-deoxy-6-O-methyl-myoinositol der Pormel VI:

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YI

OAc

in der Ae für eine Acetylgruppe steht; diese Verbindimg wird mit Chromsäureanhydrid bei Zimmertemperatur und in einem geeigneten Medium, wie z.B. Essigsäure, oxydiert und liefert die Ausgangsverbindung der Formel II.

Das erfindungsgemäsae Cyclohexanpentol-Derivat ist ein sehr wertvolles Zwischenprodukt, das z.B. zur Herstellung des entsprechenden Aminocyclitols und seiner Salze verwendet werden kann. Das aus der Verbindung der Formel I herstellbare Aminocyclitol, nämlich 1D-Myo-inosamin, ist eine bekannte, besonders brauchbare Verbindung, da seine chemische Struktur den natürli chen Diaminocyclitolen sehr stark gleicht, die Bestandteile der

molekularen Zusammensetzung von Antibiotika der Hybromycin-Reihe sind.

1D-Myo-inosamin ist jedoch keine sehr stabile Verbindung und zerfällt sehr rasch. Es lässt sich nur sehr schlecht lagern und muss daher unmittelbar vor der Verwendung hergestellt werden.

Demgegenüber ist das Azid der Formel I, das zur Herstellung von

1D-l$yo-inosamin geeignet ist,sehr leicht handhabbar, sehr stabil und kann lange gelagert werden, so dass es den großen Vorteil

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J aufweist, stets zur Verfugung zu stehen und nicht erst jedes Mal hergestellt werden zu müssen, wenn es benötigt wird. Ausser· dem besitzt die Verbindung der Formel I durch die Anwesenheit der Azidgruppe eine sehr hohe Reaktionsfähigkeit, die die Durchführung von Reaktionen ermöglicht, die sonst unmöglich oder zumindest schwierig wären.

Wie bereits ausgeführt, ist ID-Myo-inosamin eine bekannte Verbindung, die von G.G. Post ( "Ph. D. Thesis", University of Wisconsin, 1959), beschrieben wurde. Gemäss dem dort beschriebenen Herstellungsverfahren wird ID-Myo-inosamin durch katalytische Reduktion des Phenylhydrazons von 1D-Myo-inosos erhalten, welches seinerseits durch katalytisch^ Oxydation von Ii-Inositol gewonnen wurde. Die Ausbeute an ID-Myo-inosamin ist bei diesem Verfahren jedoch sehr gering und beträgt etwa 9 $> bis 10 ^. Ausserdem enthält das so hergestellte ID-Myo-inosamin Verunreinigungen, die zum grössten Teil aus 2L-Inosamin bestehen und durch Ohromatographie entfernt werden müssen.

Das genannte Verfahren Eur Herstellung von ID-Myo-inosamin besitzt also erhebliche Nachteile im Hinblick auf seine Durchführbarkeit in technischem Maßstabe, da geringe Ausbeuten und chromatographische Abtrennungsverfahren für die Industrie nicht annehmbar sind. Es fand daher in der Praxis nur geringes Interesse.

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Das Verfahren zur Herstellung von 1D-Myo-inosamin durch katalytische Reduktion des Azids der Formel I ist dagegeben "besonders geeignet für die Durchführung in technischem Maßstab, da die Ausbeute an 1D-Hyo-inosamin bei diesem Verfahren praktisch quantitativ ist. Ausserdem enthält das so hergestellte 1D-Myo~inosamin keine Verunreinigungen, so dass keine . Trennverfahren erforderlich sind, die ira technischen Maßstabe kostspielig sind.

Da das erf indungsgemäss e Azid der Formel I ohne Schwierigkeiten und in praktisch quantitativen Ausbeuten in das entsprechende Aminocyclitol oder seine Salze umgewandelt werden kann, kann das Aminocyclitol bei Bedarf jederzeit aus dem Azid der Formel I hergestellt werden.

Durch die einfache und rasche Umwandlung des neuen Cyclohexanpentols der Formel I in ID-Myo-inosamin, ist das 1D-Myo-Inosamin praktisch genau so leicht verfügbar, als ob es lange vor Vecwendan g hergestellt und gelagert werden könnte.

Dies ist ein Vorteil, den das obengenannte Verfahren von G.G. Post nicht bringt.

Das nachstehende. Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung.

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Beispiel: Herstellung von H-i-Azido-i-deoxy-myo-inositol

( a) Her s t ellung_yon_25r:liAzido-2-deox2222,3 »,^i^-di-O-c

Zu einer Lösung von 33 g 1L-3,4:5,6-Di-0-cyclohexyliden-2-0-methyl-1-O-tosyl-chiro-inositol in 220 ecm U,HT-Dimethylformamid wurden 15 g Matriumazid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren etwa 12 Stunden auf 140° erhitzt und dann in Biswasser gegossen. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, worauf ansehliessend das Lösungsmittel unter einem hohen Vakuum abgedampft wurde. Auf diese Weise wurden 15 g eines klebrigen braunen Produktes erhalten, die in einer 10i90-Mischung aus Äthylacetat und Petroläther gelöst wurden. Die so erhaltene Lösung wurde durch Chromatographie in einer Silicagel-Kolonne (Davison 100/200) gereinigt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.

Es wurden 10 g 1IJ-1-Azido-1-deoxy-2,3i4»5-di-0-cyclohexyliden-6-0-methyl-myo-inositol erhalten, dessen Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther 99-101° betrug; dies entsprach einer Ausbeute von 46 "ß> reinem Produkt. 25 = +40° (c = 1,0} Chloroform)

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(b) Herst ellun

In 90 ecm Methanol, das 7 ecm konzentrierte Salzsäure entkielt, miraen 11 g 1Ir-1-Azido-1-deoxy-2,3 ί 4, S-di-O-cyclohexyliden-o-O-methyl-myo-inositol, das auf die oben beschriebene Weise hergestellt worden war, gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss auf 70° erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel unter einem Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mehrmals in Äthanol und Benzol aufgenommen und erneut eingedampft, um die 'lösungsmittel und die Salzsäure zu entfernen. Auf diese Weise wurden 5,3 g weisse Kristalle von IL-i-Azido-i-deoxy-6-O-methylmyo-inositol erhalten, ^.ie nach der Umkristallisation aus Benzol/ Äthanol einen Schmelzpunkt von 177-179° besassen; die Ausbeute betrug 81 $> reines Produkt.

²⁵ « -29° (c = 1,04! Methanol)

.In 50 com JEyridin wurden 5,3 g-des-oben beschriebenen 1If-1-Azido-1-deoxy-6-0-me±hyl-myo-inositols gelöst. Mit Hilfe eines Tropftrichters wurde in diese Lösung eine Mischung aus 21 ecm Essigsäureanhydrid und 0,6 ecm konzentrierter Salzsäure getropft. Die Reaktion wurde 12 Stunden durchgeführt, und dann wurde die Reaktionsmischung unter magnestischem Rühren in eine eiskalte wässrige Lösung von Natriumbioarbonat gegossen. Die so erhaltene Ausfällung wurde mit einem Büchner- T richter ab filtriert und bis zur Neutralität mit Yfasser gewaschen.

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Auf diese Weise wurden 8,5 g 111-2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-i-azido-1-deoxy-6-0-methyl-myo-inositol erhalten, das nach der Uinkristallisation einen Schmelzpunkt von 170-173° besass; die Ausbeute betrug 91 $ reines Produkt.

²⁶ = -39° (c - 1,62; Chloroform)

In eine lösung von 19 g Chromsäureanhydrid in 400 ecm Eisessig wurden 8,5 g des oben beschriebenen 1L-2,3,4»5-ü}etra-0-aeetyl-1-azido-1-deoxy-6-0-methyl-myo-inositols gegeben. Die Eeaktion wurde 5 bis 6 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Dann -wurde Chloroform in das Keaktionsmedium gegeben, worauf die Mischung unter magnetischem Rühren langsam in eine eiskalte lösung von liatriumbicarbonat gegossen wurde. Die Chloroformschicht wurde abdekantiert und die wässrige Phase zweimal mit "Chloroform extrahiert. Die gesammelten Chloroform-Phasen wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann durch Eindampfen unter reduziertem Druck von dem Lösungsmittel befreit.

Es wurden 7 g 11-2,3,4,S-Tetra-O-acetyl-i-azido-i-deoxy-o-O-formyl-myo-inositol erhalten, das nach der UmkriBtallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 187-190° besass; die Ausbeute betrug 79 i° reines Produkt.

g²⁵ = -13,5° (c = 0,82; Chloroform)

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Zu einer lösung von 10 ecm wasserfreiem Methanol und 0,2 ecm einer normalen lösung von Natriummethanolat wurden 3 g 11-2,3, Tetra-O-aeetyl-1-azido-1-deoxy-6-O-formyl-myo-inositol gegeben, das auf die oben "beschriebene Weise hergestellt worden war. Die !Reaktion dauerte 5 Stunden bei Zimmertemperatur; anschliessend wurde das lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und der Büekstand in absolutem Äthanol aufgenommen. Die so erhaltene Ausfällung wurde mit einem Büchner- !rieht er ab filtriert, mit einer kleinen Menge absolutem Äthanol gewaschen und dann in einer Trocknungsvorrichtung getrocknet.

Es wurden 1,2 g 11-1 -Azido-1 -deoxy-myo-inositol mit einem Schmelzpunkt von 170-172° erhalten, was einer Ausbeute von 76 io entsprach.

²⁷ = -6° (c = 1,28; Methanol)

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche ι

lL-.I-Azido-l~deox5r-myo-inositol der Formal:

2* Verfahren ^ur Herstellimg von li-ider Pcrr-iel:

K ho A

30 \ . _;/ OH

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II

AcO

OAo

in der Ac für eine Acetylgruppe steht, in einem wasserfreien Medium bei Zimmertemperatur mit einem .-Alkalialkoholat behandelt..

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalialkoholat Natriummethanolat verwendet wird.

4· Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserfreies Medium wasserfreies Methanol verwendet wird.

ORIGINAL INSPECTED 409809/1203