DE962075C - Verfahren zur teilweisen Entfernung von Ketogruppen aus ª‡-Diketosteroiden - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 18. APRIL 1957

C 828p IVb/i2o

ist in Anspruch genommen

Eine der gebräuchlichsten Methoden zur reduktiven Entfernung von Ketogruppen ist das Verfahren von Wolff-Kishner, welches später vonHuang-Minlon modifiziert und verbessert wurde. Bei der zuletzt genannten Reaktion wird die Carbonylverbindung in Di- oder Triäthylenglykol mit io°/₀ Alkalihydroxyd und einem Überschuß von Hydrazinhydrat etwa V₂ Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Hierauf destilliert man so lange von dem Lösungsmittelgemisch ab, bis der Rückstand eine Siedetemperatur von etwa 2oo° aufweist; dann wird einige Stunden am Rückflußkühler weitergekocht.

Auch die angegebene verbesserte Ausführungsform der Reaktion führt bei ii, I2-Steroiddiketonen bzw. den entsprechenden in 9, ii-Stellung ungesättigten ii-Oxy-12-ketonen zu schlechtreproduzierbarenErgebnissen, weil häufig schwer trennbare Gemische entstehen. Der Reaktionsverlauf erweist sich als sehr unterschiedlich schon bei kleinen Änderungen der Reaktionsbedingungen: Ist die Reaktionstemperatur nur um weniges zu hoch gewählt, so werden beide Sauerstoffunktionen entfernt (siehe z. B. Moffet und Hunter, Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 1973). Ist anderseits die Reaktionstemperatur um

weniges zu tief, so wird überhaupt keine Sauerstofffunktion entfernt.

Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß eine partielle Entfernung von Ketogruppen aus ii, I2-Diketosteroiden der Spirostan- und Cholanreihe, deren Enolen oder Enolaten, glatt und mit guter Ausbeute gelingt, wenn man die genannten Ausgangsstoffe mit Hydrazin oder seinen Derivaten auf über i6o° in Abwesenheit einer basischen Alkalimetallverbindung erhitzt.

Als Ausgangsstoffe finden ii, 12-Diketosteroide der genannten Reihen bzw. die entsprechenden in 9,11-Stellung ungesättigten ii-Oxy-12-ketone oder deren Enolate, z. B. Metall-Enolate, Enolacylate oder Enol- - äther, Verwendung. Die Steroide können behebige Konfiguration aufweisen und außer den zwei benachbarten Ketogruppen weitere Substituenten und Doppelbin-, düngen in den üblichen Stellungen enthalten. Es kommen z. B. in Frage Spirostane, Allospirostane, Isospirostane, Isoallospirostane, Cholane und AlIocholane, z. B. Cholansäuren oder Cholene. Als Ausgangsstoffe eignen sich vor allem auch Salze von Ii, 12-Diketocholansäuren.
Die verfahrensgemäße Umsetzung erfolgt mit Hydrazin oder dessen Derivaten, wie Hydrazinhydrat oder Semicarbazid bzw. deren Salzen, z. B. Acetaten, Chloriden oder Sulfaten, gegebenenfalls zusammen mit höchstens der äquivalenten Menge Alkali als säurebindendes Mittel. Sie läßt sich z. B. in verhältnismäßig niedrigsiedenden Lösungsmitteln, z. B. niedrigsiedenden Alkoholen, wie Äthanol, Propanol oder Butanol, oder Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol oder Xylol, oder Dioxan, unter Druck, also im Bombenrohr oder im Autoklav, bei über 160° durchführen. Ein einfacheres Verfahren besteht darin, daß man die Umsetzung durch Erhitzen ohne Druck in solchen Lösungsmitteln vornimmt, die wie Glykol, Di- oder Polyäthylenglykol, Propylenglykol oder Benzylalkohol über 160° sieden. Zweckmäßig wird das Gemisch von Ausgangsstoff, Lösungsmittel und Hydrazin bzw. dessen Derivat zuerst etwa ¹Z₂ Stunde auf die gegebenenfalls unter 160° liegende Siedetemperatur erwärmt, dann ein Teil der Lösung zur Entfernung der verhältnismäßig niedrigsiedenden Anteile, wie Wasser oder Hydrazin, abdestilliert und nun der Rückstand im allgemeinen wenige Stunden, z. B. 2 bis 6 Stunden, auf über i6o° erhitzt.

Die Aufarbeitung gestaltet sich sehr einfach, sie erfolgt z. B. durch Eingießen des erhaltenen Reaktionsgemisches in Wasser und Aufnehmen in einem niedrigsiedenden organischen Lösungsmittel, durch Wasserdampfdestillation oder durch Vakuumdestillation.

Die Ausbeuten an den durch partielle Entfernung von Ketogruppen entstandenen Reaktionsprodukten sind, im Gegensatz zu den bekannten Verfahren, recht gut und ohne weiteres reproduzierbar. Sekundäre Umwandlungen, wie sie sonst unter der Einwirkung der starken Alkalien leicht eintreten, werden nach dem vorliegenden Verfahren weitgehend vermieden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird ünRahmenvorliegenderErfindungSchutznichtbegehrt.

Beispiel 1

10 Gewichtsteile Isoallospirostan-3/?-ol-ii, 12-dion, das zum Teil in Form des Enols vorliegt, werden mit 400 Volumteilen Glykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Dann destilliert man 100 Volumteile des Lösungsmittelgemisches ab, kocht den Rückstand 3 Stunden am Rückflußkühler, versetzt die abgekühlte Lösung mit Wasser, schüttelt die Suspension mit Äther—Chloroform (4:1) aus, wäscht die Äther-Chloroform-Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Aus der Äther- oder Äther-Pentan-Lösung des Rückstandes kristallisieren 6,5 Gewichtsteile des Isoallospirostan-3jS-ol-ii-ons vom F. = 216 bis 227° nadeiförmig aus. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 229 bis 232°; [a)^z$ = —29,5° (in Chloroform).

Das Ausgangsmaterial wurde durch Oxydation von reinem Isoallospirostan-3^, 12-diol-ii-on mit Wismuttrioxyd (Bi₂O₃) in siedendem Eisessig und nur einmalige Umkristallisation aus Methanol dargestellt. Es war also noch nicht annähernd rein.

Beispiel 2

10 Gewichtsteile Isoallospirostan-3/J-ol-ii, 12-dion, das zum Teil in Form des Enols vorliegt, werden mit 400 Volumteilen Propylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Dann destilliert man 100 Volumteile des Lösungsmittelgemisch.es ab und kocht den Rückstand weitere 6 Stunden am Rückflußkühler. Die abgekühlte Lösung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei das Isoallosph"ostan-3^-ol-ii-on in gleicher Reinheit und Menge erhalten wird.

Beispiel 3

10 Gewichtsteile Isoallospirostan-3/3-ol-ii, 12-dion, das zum Teil in Form des Enols vorhegt, werden mit 400 Volumteilen Diäthylenglykol und 20 Volumteilen Hydrazinhydrat 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Dann werden 100 Volumteile des Lösungsmittelgemisches abdestilliert. Den Rückstand kocht man weitere 2 Stunden am Rückflußkühler. Die Lösung wird dann abgekühlt und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man das Isoallospirostan-3/?-ol-ii-on in gleicher Reinheit und Menge erhält,

• Beispiel 4

10 Gewichtsteile Isoallospirostan-3/?-ol-n, 12-dion, das zum Teil in Form des Enols vorhegt, werden mit 400 Volumteilen Benzylalkohol und 15 Volumteilen Hydrazinhydrat 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Hierauf destilliert man 100 Volumteile des Lösungsmittelgemisches ab und kocht weitere 2 Stunden am Rückflußkühler. Die Lösung wird dann mit Wasserdampf behandelt und der nicht flüchtige Rückstand in Äther—Chloroform (4:1) aufgenommen. Die Äther-Chloroform-Lösung trocknet -man und dämpft sie ein. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äther oder Äther-Pentan erhält man 6,9 Gewichtsteile

des Isoallospirostan-3/3-ol-ii-ons vom F. = 216 bis 227°, der sich bei weiterem Umkristallisieren aus Methanol auf 229 bis 232⁰ erhöht.

An Stelle von Hydrazinhydrat kann man zur Um-Setzung auch Semicarbazid verwenden bzw. entsprechende Salze, wie Semicarbazidacetat oder Hydrazinsulfat, wobei die äquivalente Menge Alkali als säurebindendes Mittel zugesetzt werden kann.

Beispiel 5

10 Gewichtsteile des ii-Enol-acetats des Isoallospirostan-3j8-ol-n, i2-dion-3-acetats werden mit 10 Volumteilen Hydrazinhydrat und 400 Volumteilen Diäthylenglykol 30 Minuten am Rückflußkühler ge-

.15 kocht. Nun wird so viel vom Lösungsmittel abdestilliert, daß die Siedetemperatur 220 bis 230⁰ erreicht, und die Lösung weitere 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die abgekühlte Lösung versetzt man dann mit Wasser und schüttelt die Suspension mit Äther— Chloroform (4:1) aus. Die Äther-Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol oder aus Isopropyläther um, wobei das Isoallospirostan-3/S-ol-ii-on-3-acetat vom F. = 223 bis 227° erhalten wird.

Beispiel 6

20 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23 (24)-cholen-3 <ζ-ο1-ιι, i2-dion-3-acetat, das zumTeü in Form des

Enols vorliegt, werden mit 60 Volumteilen Äthylalkohol, 10 Volumteilen Hydrazinhydrat und 160 Volumteilen Triäthylenglykol 30 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Dann destilliert man 65 Volumteile des Lösungsmittelgemisches ab, erhitzt weitere 2 Stunden auf 230°, kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch in Wasser. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (18,5 Gewichtsteile) wird in 40 Volumteilen Pyridin gelöst und mit 20 Volumteilen Acetanhydrid versetzt. Nach fünfstündigem Stehen bei Raumtemperatur engt man die Lösung im Vakuum ein, nimmt das Acetylierungsprodukt in Äther auf, wäscht mit verdünnter Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser und engt auf ein kleines Volumen ein. Man setzt 100 Volumteile Äthylalkohol zu, dampft 25 Volumteile ab und läßt abkühlen. Es kristallisieren 13,4 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23 (24)-cholen-3ct-ol-ii-on-3-acetat vom F. = 168 bis 169⁰; [a]_D = 77° in Dioxan.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 24, 24-Diphenyl-23 (24)-cholen-3a-ol-ii, i2-dion-3-acetat kann wie folgt hergestellt werden: 160 Gewichtsteile Wismuttrioxyd, 160 Volumteile Eisessig und 1500 Volumteile Chlorbenzol werden unter Rühren zum Sieden erhitzt und innerhalb einer Stunde 300 Volumteile Flüssigkeit abdestilliert, bis die Destillationstemperatur 120° übersteigt. Dann werden 71,6 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23 (24)-diolen-3α, i2/?-diol-ii-on-3-acetat, gelöst in 50 Volumteilen Chlorbenzol und 300 Volumteilen Eisessig, zugegeben. Unter Rühren werden nochmals 300 Volumteile Lösungsmittel im Verlauf von ι bis X¹J₂ Stunden abdestilliert, bis die Destülationstemperatur 120° übersteigt, wobei die Farbe des Reaktionsgemisches von Weiß nach Grau umschlägt. Dann kühlt man ab, filtriert, dampft das klare Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um. Man erhält 48,5 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23 (24)-cholen-3a-ol-n, i2-dion-3-acetat vom F. = 142 bis 144°; [a]f ° = + ioo° (c = 1 in Dioxan).

Die Mutterlaugen liefern nach Eindampfen und Acetylieren des Rückstandes mit siedendem Acetanhydrid 19,4 Gewichtsteile 24, 24-Diphenyl-23 (24)-cholen-3a-ol-n, i2-dion-3-acetat-ii-enolacetat vom F. = 165 bis 167⁰; [a]² _D ^iO = +125⁰ (c = ι in Dioxan).

Beispiel 7

28 Gewichtsteile 30-C¹Xy-Ir, 12-diketocholansäure, die zum Teil in Form des Enols vorliegt, werden mit 70 Volumteilen normaler Natronlauge in das Natriumsalz übergeführt und die Lösung mit 14 Volumteilen Hydrazinhydrat und 240 Volumteilen Triäthylenglykol versetzt. Man kocht 45 Minuten, destilliert 73 Volumteile des Gemisches ab und erwärmt noch 2 Stunden auf 170°. Dann kühlt man ab, setzt 30 Volumteile konzentrierte Salzsäure zu und tropft 400 Volumteile Wasser innerhalb 30 Minuten ein. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird in einer Lösung aus 5 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 250 Volumteilen Wasser gelöst, die Lösung mit Fullererde (bekannt unter dem Handelsnamen »Hyzlo«) 15 Minuten verrührt, abge- go nutscht und bei 8o° in 100 Volumteile Essigsäure und 150 Teile Wasser eingetropft. Man erhält 24,7 Gewichtsteile 3a-Oxy-ii-ketocholansäure vom F. = 215 bis 2i8°; [ct]_D +68° (in Alkohol).

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur teilweisen Entfernung von Ketogruppen aus a-Diketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man 11,12-Diketosteroide der Spirostan- und Cholanreihe, deren Enole oder Enolate mit Hydrazin oder dessen Derivaten auf Temperaturen über i6o° in Abwesenheit einer basischen Alkalimetallverbindung erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in verhältnismäßig niedrigsiedenden Lösungsmitteln unter Druck arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter normalem Druck in Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt über i6o° arbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch vorübergehend auf unterhalb 160° erwärmt, danach die verhältnismäßig niedrigsiedenden Anteile abdestilliert und den Rückstand anschließend, auf über 160° erhitzt.

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