DE699308C - Verfahren zur Herstellung mehrkerniger substituierter Ringketone aus Sterinen und Gallensaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung mehrkerniger substituierter Ringketone aus Sterinen und Gallensäuren _ Es wurde gefunden, daß im Kern gesättigte Sterine oder Gallensäuren bzw. ihre Derivate, deren im Kerne befindliche Hydroxylgruppen durch Substitution, z. B. durch Esterbildung oder durch Halogen, der Oxydation entzogen werden, bei der Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie z. B. Chromsäure, neben andern Abbauprodukten überraschenderweise auch mehrkernige Ringketone liefern, welche ihre Entstehung der Absprengung der in den Ausgangsprodukten befindlichen langen Seitenkette verdanken. -Zur Gewinnung der Ringketone aus der Oxydationsmasse werden die neutralen Anteile unter Vertreibung flüchtiger Bestandteile, z. B. mit Wasserdampf oder durch Erhitzen im Vakuum, in bekannter Weise abgetrennt. Hierauf scheidet man aus den nichtflüchtigen neutralen Anteilen nach Entfernung des unveränderten Ausgangsmaterifils durch Kristallisation und gegebenenfalls nach vorangehender Destillation die darin enthaltenden Ringketone mit Ketonreagenzien ab und verwandelt die Reaktionsprodukte in üblicher Weise wieder in die zugrunde liegenden Ketone. Anschließend lassen sich vorhandene Ester-, Halogen- o. dgl. Gruppen gegebenenfalls in Hydroxylgruppen überführen. Verseift man die nach dem Verfahren erhältlichen Einwirkungsprodukte fron Ketonreagenzien auf Oxyketone mit veresterten Hydrox@ 1-gruppen in energischer Weise, z. B. durch alternative Verseifung mit sauren und alkalischen Mitteln oder durch Behandlung mit starker-alkoholisch-wässeriger Schwefelsäure, so erhält man direkt die freien Oxyketone. Führt man dagegen die Hydrolyse in schonender Weise aus, so wird nur das Ketonreagens abgespalten, und man erhält die veresterten Oxyketone. Besonders zweckmäßig erweist sich z. B. eine alkoholische Lösung von Oxalsäure oder verdünnte Schwefelsäure (r : z) in Gegenwart derjenigen organischen Säure, mit der das Oxyketon verestert ist, wie z. B. Eisessig im Fall der acetylierten Oxyketone.@ T Als Ausgangsmaterialien können sowohl im Kern gesättigte Sterine wie Gallensäuren u. dgl. verwendet werden.
• Die neuen Verbindungen stehen den Sexual-. hormonen nahe. Das nach Beispiel 3. dargestellte Oxyketon erweist sich äls identisch mit Androsteron, dem im Harn vorkommenden männlichen Sexualhormon. Wie aus der Literatur bekannt ist, sind Sterine, auch hydrierte Sterine, sowie Gallensäuren und Derivate derselben schon wiederholt Oxydationsreaktionen unterworfen worden. Enthielten diese Verbindungen freie Hydroxylgruppen im Kern, so wurden letztere entweder zu Ketongruppen oxydiert, oder es trat Aufspaltung des Kerns unter Entstehung von Dicarbonsäuren ein. Die Bildung von substituierten Ringketonen vorliegender Art konnte jedenfalls nicht beobachtet werden. Bekannt ist ferner, daß bei dem von Wieland, Schlichtung und Jacobi auf oxydativem Wege durchgeführten mühevollen stufenweisen Abbau der Seitenkette des aus Cholansäureäthylester mit Hilfe von Methylmagnesiumjodid erhaltenen tertiären Carbinols neben Säuren neutrale Anteile anfallen, aus denen neben anderen Ketonen auch ein Ringketon Clo Hso O gewonnen werden kann (Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 161, 1926, S. 1o6 u.ff.). Es steht zwar den nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Ringketonen nahe, ist aber unsubstituiert und physiologisch unwirksam. Ein solcher Einzelfall ließ sich auch keinesfalls verallgemeinern, war doch durch Windaus und Neukirchen, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 52, z919, S. 1917, festgestellt worden, daß bei der Oxydation von Cholestan der neutrale Anteil lediglich unverändertes Cholestan enthielt. In Übereinstimmung damit . gaben Windaus und Hoßfeld, Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 145 (1925), S. 181, ausdrücklich an, daß bei der Oxydation von Chlorcholestan der neutrale Anteil bloß aus unverändertem Ausgangsmaterial bestand. Die gleichen Autoren oxydierten auch Oxycholestanacetat (ebenda S. 18o) und erhielten unter Aufspaltung des die veresterte Hydroxylgruppe tragenden Ringes, gleich wie bei der Oxydation von Oxycholestan selbst, lediglich eine Dicarbonsäure. Es war daraus zu entnehmen, daß der Schutz der Hydroxylgruppe durch Substitution gegenüber oxydativen Eingriffen in den vorliegenden Fällen offenbar nicht genügt. Demgegenüber muß es als eine völlig überraschende Tatsache bezeichnet werden, daß sich entgegen den bisherigen Beobachtungen gemäß vorliegendem Verfahren auf einfachste Weise im Kern substituiere Ringketone nicht nur bilden, sondern auch bequem abtrennen lassen. Wie aus der oben angegebenen Arbeit von W i e 1 a n d und Mitarbeitern zu ersehen ist, war bestenfalls mit der 'Entstehung eines Gemisches mehrerer homologer Ketone zu rechnen. Daß gerade die Ringketone entstehen und sich durch Ketonreagenzien glatt abscheiden lassen, konnte in keiner Weise vorausgesehen werden. , Vorliegendes Verfahren gestattete es. nicht nur, die Konstitution des männlichen Sexualhormons zu erhärten, es eröffnet darüber hinaus einen einfachen Weg, dieses bisher nur schwierig aus Harn herstellbare Hor= mon sowie damit verwandte Verbindungen auf künstlichem Wege in beliebiger Menge zu gewinnen und damit dem therapeutischen Gebrauch zuzuführen. Beispiel i Zu einer Lösung von 6 Teilen Dihydrocholesterylchlorid (ß-Cholestylchlorid) in 25o Teilen Eisessig läßt man bei etwa 95 bis roo° eine Lösung von 13 Teilen Chromtrioxyd in 5o Teilen wasserhaltigen Eisessig unter Rühren im Laufe einer halben Stunde zufließen, worauf man noch 6 Stunden weitererhitzt. Die überschüssige Chromsäure wird durch Zusatz von Methanol zerstört und die Lösung im' Vakuum stark eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt Sind mit Äther ausgezogen. Durch Schütteln mit roo/oiger Kalilauge werden der ätherischen Lösung die sauren Anteile entzogen, wobei das schwer lösliche Kaliumsalz der Chlorcholansäure ausfällt. Die in ätherischer Lösung enthaltenen neutralen Anteile werden nach dem Verdampfen des Lösungsmittels durch Destillation mit Wasserdampf von bei der Oxydation entstandenem Methylheptanon befreit. Die von Wasser abgetrennten Produkte zieht man in der Kälte mit Alkohol aus, wobei die Hauptmenge des unveränderten Ausgangsstoffes ungelöst bleibt. Die in Alkohol gelösten Anteile setzt man entweder direkt oder nach vorhergehender fraktionierter Destillation, wobei man nur die bis etwa 23o° (1 mm) siedende Fraktion verwendet, mit Semicarbazid um. Das entstandene Semicarbazon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Alkohol-Benzol-Gemisch bei 268 bis 269°. Durch Erwärmen des Semicarbazons mit 2oo/oiger Salzsäure auf dem Wasserbade erhält man ein chlorhaltiges Keton, das ß-3-Chlor-ätio-allo-cholanon(17), von folgender Konstitution: Aus wässerigem Methanol gewinnt man es in prächtigen Kristallen, die bei 128 bis 12,9' schmelzen. "Das Halogen läßt sich in bekannter Weise durch eine Ester- oder die Hydroxylgruppe unter Bildung von. Isoandrosteron [3-Oxy-ätio-allo-cholanon(17)] bzw. seiner Ester ersetzen.
• Beispiel 2 Nach der im Beispiel i beschriebenen Methode wurde Dihydrocholesterinacetat mit Chromsäure oxydiert. Das so erhaltene Semicarbazon schmilzt bei 261 bis 26z° und besitzt die Formel C22 H35 03 N3. Es liegt hier das Semicarbazon des Isoandrosteronacetats C21I33203 vor. Durch Verseifung des Semicarbazons mit alkoholischer Lauge in der Siedehitze und nachherige Spaltung durch Erwärmen mit verdünnten Säuren (die beiden Spaltungsreaktionen können auch in umgekehrter Reihenfolge angewandt werden) erhält man das _ Isoandrosteron Cifl H30.02, das aus wässerigem Alkohol oder aus Essigesterbenzin umkristallisiert werden kann und bei 174 bis 175° schmilzt 121D = .-E- 87° in Methanol, Dem Isoandrosteron kommt folgende Formel zu Das Acetat des Isoandrosterons schmilzt bei 96 bis 97° und das Oxim des Isoandrosterons bei 185 bis 186°.
• Beispiel 3 84 Teile epi-Dihydrocholesterinacetat, gelöst in Eisessig, werden bei 95° unter Rühren mit einer Lösung von 123 Teilen Chromtriöxyd in Wassereisessig (i : 5) tropfenweise versetzt. Nach mehrstündigem Erhitzen wird die überschüssige Chromsäure durch Zusatz von Methanol zerstört und die Lösung im Vakuum stark eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Der ätherischen Lösung der Oxydationsprodukte werden die sauren Anteile mit Natronlauge entzogen, wobei sich ein schwer lösliches Natriumsalz des Acetats der epi-Oxy-ätio-allo-cholansäure abscheidet. Die öligen neutralen Produkte befreit man durch Wasserdampfdestillation oder durch Erhitzen auf ioo° (12 mm) von flüchtigen Anteilen. Nach Aufnahme in Alkohol kristallisiert unverändertes epi-Dihydrocholesterinacetat aus. Der alkohollösliche Anteil wird mit einer alkoholischen Lösung von Semicarbazid erwärmt und der kalt abgeschiedene Niederschlag mit Äther gewaschen und mit Wasser ausgekocht. Das Semicarbazon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei ä73.°. Es liegt das Semicarbazon C22 H35 03 N3 des Androsteronacetats C21 H32 03 vor. Nach Erhitzen des Semicarbazons mit einem Gemisch gleicher Teile konzentrierter Schwefelsäure und Eisessig oder mit einer konzentrierten Oxalsäurelösung (wobei neutrales Androsteronosalat vom F.248,5 bis z49,5° entsteht) und Verseifen des Spaltproduktes durch Kochen mit alkoholischer Lauge oder nach direkter Verseifung des Semicarbazons mit wässerigalkoholischer Schwefelsäure nimmt man in Äther auf, wäscht aus und vertreibt den Äther. Durch Umkristallisieren aus Äther sowie durch -Ho chvakuumsublimation gewinnt man das Androsteron [3-epi-Oxy-ätioa11o-cholanon (i 7) ] Cifl H30 02 in farblosen Kristallen vom F. r83°. Es zeigt eine Drehung von [a.1 D = + 1o3,5° in Methylalkohol. Sein Acetat schmilzt bei 164,5 bis 165,5°, sein Propionat bei 151 bis 152° und sein Oxim bei 214 his 215° (bei 218° klar).
• Oxydiert man Ester anderer im Kern gesättigter Sterine oder Gallensäuren mit derselben sterischen Konfiguration des Kerns, wie sie das epi-Dihydrocholesterin aufweist, z. B. die bei der Oxydation solcher Sterin= ester entstehende epi-Oxy-ätio-allo-cholan= säure mit verestertem Kernhydroxyl, so entsteht ebenfalls Androsteron.
• ' Beispiel q.
• In den Beispielen 2 und 3 kann man an Stelle von Chromsäure auch Kaliumpermanganat anwenden. Die benötigte Gewichtsmenge dieses Oxydationsmittels beträgt das Anderthalbfache derjenigen der angeführten Menge Chromsäure.
• Beispiel 5 In den vorangehenden Beispielen läßt sich die Entfernung des flüchtigen Ketons anstatt durch Destillation mit Wasserdampf auch durch gelindes Erwärmen des aufgearbeiteten Oxydationsgemisches im Vakuum erwirken. Beispiel 6 Dihydrositosterinacetat wird der in den Beispielen i bis 3 beschriebenen Oxydation unterzogen. Das aus dem Reaktionsprodukt isolierte Semicarbazon des Isoandrösterons schmilzt bei ' 261'°, und die Mischprobe mit dem gleich schmelzenden Produkt aus Beispiel 2 gibt keine Depression. .
• Beispiel 7 <. Koprosterinäcetät wird nach der in den Beispielen i bis 3 beschriebenen Methode mit Chromsäure oxydiert und das Oxydationsprodukt in der dort angegebenen Weise weiterverarbeitet. 'Das erhaltene Semicarbazon des Oxyacetats schmilzt bei 245°. Die saure und alkalische Verseifung des letzteren führt zum entsprechenden Oxyketon, dem 3-Oxy-ätio-cholanon(17), vom F. 151 bis 1520.
• Beispiel 8 Nach den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden kann auch epi-Koprosterinacetat oxydiert werden. Das erhaltene Semicarbazon des Oxyacetats schmilzt bei 254 bis 255° und das daraus bereitete Oxyketon, das epi-3-Oxy-ätio-cholanon(17), bei 15o bis i51°.
• Beispiel 9 Aus Lithocholsäureester stellt man in bekannter Weise nach der Methode von B ouv e a u 1 t durch Einwirkung eines großen Überschusses von Natrium in absolut alkoholischer Lösung das entsprechende Diol her, das bei 179 bis i8o° schmilzt. Daraus wird durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid das Diacetat bereitet. 15 Teile dieses Diacetats, in 73o Teilen Eisessig gelöst; werden mit 22 Teilen Chromtrioxyd in 27o Teilen 9o o/oigem wässerigem Eisessig nach dem im Beispiel i beschriebenen Verfahren oxydiert. Das erhaltene Semicarbazon des Ketoacetäts schmilzt bei 254 bis 255° und ist sowie auch das daraus gewonnene Oxyketon mit den entsprechenden im Beispiel 8 beschriebenen Verbindungen aus epi-Koprosterinacetatnaeh Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch.
• Beispiel io Nach der im Beispiel i beschriebenen Methode wird Acetyllithocholsäure oder deren Ester oxydiert, wobei das gleiche Resultat wie in den Beispielen 8 und 9 erhalten wird. Beispiel ii Die neutralen Oxydationsprodukte des epi-Dihydrocholesterinacetats vom Beispiel 3 können nach dem Abtrennen des unveränderten Ausgangsmaterials durch Kristallisieren aus Alkohol auch mit anderen Ketonreagenzien (Hydroxylamin, Thiosemicarbazid, Phenylhydrazin, nitrierte Phenylhydrazine, Aminoguanidin, Phenylhydrazinsulfonsäure usw.) behandelt werden. Man kocht z. B. ioo g des neutralen Öls einige Stunden mit 2o g Hydroxylamirihydrochlorid und 40 g Natriumacetat in -einer Lösung von 11 95 0/ö igem Alkohol' Aus der alkoholischen Lösung scheidet sich nach dem Erkälten das schwer lösliche Oxim des Androsteronacetats aus. Durch Konzentrieren der Mutterlauge und Stehenlassen kann eine weitere Menge dieses Produktes gewonnen werden, das nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei etwa 2z5° unter Zersetzung schmilzt. Durch Kochen dieses Oxims mit alkoholischer Oxalsäurelösung und hierauf mit alkoholischer Kalilauge wird daraus das Androsteron vom F. z83° erhalten.
• Beispiel 12 0,3 Teile des nach Beispiel 3 erhaltenen Androsteronacetatsemicarbazons werden mit 2o Teilen einer Lösung, wie sie durch Mischen von g Teilen Eisessig, i Teil konzentrierte Schwefelsäure und i Teil Wasser erhältlich ist, 1/2 Stunde am Wasserbade erhitzt. Man versetzt mit Eis und Soda und nimmt das abgeschiedene Androsteronacetat in Äther auf. Nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol schmilzt es bei 164 bis 165°. Beispiel 13 72 Gewichtsteile Dihydrocholesterinbenzoat werden bei 9o bis 95° in 32oo Raumteilen Eisessig, gelöst und mit 96 Gewichtsteilen Chromtrioxyd, gelöst in 300 Raumteilen gooroigem Eisessig, tropfenweise unter Rühren im Laufe von 6 Stunden versetzt. Nach weiterem 5stündigem Rühren (Badtemperatur 9o bis 95°) arbeitet man nach Beispiel 1 auf. Der neutrale Anteil wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, wobei man unverändertes Dihydrocholesterinbenzoat zurückerhält. Der in der Mutterlauge befindliche ölige Anteil erstarrt in der Kälte. Durch Umsetzung mit Semicarbazidacetat in alkoholischer Lösung gewinnt man daraus das Semicarbazon des Isoandrosteronbenzoats. Aus Alkohol umkristallisiert, schmilzt es bei 25.1 bis 252°.
• 0,5 Gewichtsteile des Semicarbazons werden 24 Stunden mit einer Lösung von 5 Gewichtsteilen kristallisierter Oxalsäure in 2o Raumteilen 95 01oigem Alkohol gekocht. Die klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther geschüttelt. Nach dem Verdampfen der ätherischen Lösung wird der Rückstand aus Methylalkohol oder Benzin umkristallisiert. Das erhaltene Isoandrosteronbenzoat schmilzt bei 215' unter Zersetzung. Durch alkalische Verseifung dieses Benzoats erhält man das isoandrosteron vom F. 174 bis 175,5°, das mit dem nach Beispiele gewonnenen Isoandrosteron übereinstimmt.
• Beispiel 14 5z Teile a-Cholestylchlorid (F., 114 bis 115°, dargestellt aus epi-Dihydrocholesterin und Phosphorpentachlorid) werden in 2ooo Teilen Eisessig bei etwa 9o bis 95° unter Rühren mit einer Lösung von i io Teilen Chromtrioxyd in ¢qo Teilen 8o%iger Essigsäure im Laufe-, von g Stunden tropfenweise versetzt, worauf man noch 5 Stunden weitererhitzt. Man arbeitet in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Die bei der Reaktion erhaltenen nicht kristallisierenden Neutralteile werden in alkoholischer Lösung mit Semicarbazidacetat umgesetzt. Das abgeschiedene Semicarbazon schmilzt -nach zweimaligem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 283 bis a85°: Man erwärmt das Semicarbazon mit ao°/oiger Salzsäure während 15 Minuten am Wasserbade zwecks Verseifung und nimmt nachdem Verdünnen mit Wasser das Chlorketon in Äther auf. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und. eingedampft. Das so gewonnene a-3-Chlor-ätio-allo-cholanon (17) - bildet farblose Kristalle vom F. r73,5°. Es läßt sich aus Benzin umkrisfallisieren und im Hochvakuum bei 1q.o bis 16o° unter 0,05 mm Druck sublimieren.
• Ausgehend von a-Cholestylbromid (F. 11.5 bis 1z5,5°, dargestellt aus epi-Dihydrocholesterin und Phosphorpentabromid) erhält man in ähnlicher Weise das entsprechende Bromketon vom F. 163 bis 16q.°, dessen Semicarbazon bei 26o° schmilzt. _ Ersetzt man das Halogen des a-3-Chlor-bzw. a-3-Brom-ätio-allo-cholanon(17) durch die Hydroxylgruppe, so gelangt man zum Androsteron.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung mehrkerniger substituierter Ringketone, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem Oxydationsgemisch - erhalten durch Behandeln von gesättigten Sterinen und Gallensäuren bzw. ihren Derivaten, deren Kernhydroxylgruppen durch- Substitution der direkten Oxydation derart entzogen sind, daß sie nach der Oxydation wieder regeneriert werden können, mit OxydatiQnsmitteln in an sich bekannter Weise - die sauren Bestandteile ebenfalls in an sich bekannter Weise abscheidet und aus dem Neutralteil nach Vertreiben leicht flüchtiger Bestandteile die Ketone mit Hilfe von ' Ketonreagenzien niederschlägt und aus den gebildeten - Ketonderivaten die freien Ringketone regeneriert, worauf vorhandene Estergruppen u. dgl. anschließend gegebenenfalls wieder in Hydi`oxylgruppen übergeführt werden.