AT158413B - Verfahren zur Gewinnung von männlichem Sexualhormon bzw. dessen Derivaten. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Gewinnung von   männlichem   Sexualhormon bzw. dessen Derivaten. 



    Im Stammpatent Nr. 147311 ist ein Verfahren zur Gewinnung von männlichem Sexualhormon bzw. dessen Derivaten und ungesättigten hydroaromatischen Ketonen höherer Ordnung aus den bei der Herstellung des Sexualhormons anfallenden Nebenprodukten mit Ketonrharakter unter Schutz gestellt, das darin besteht, dass man diese Nebenprodukte zunächst in Halogenverbindungen überführt, 'diese durch Hydrierung, Umwandlung in die Ester und gegebenenfalls Verseifung der Ester in beliebiger Reihenfolge in das männliche Sexualhormon bzw. dessen Derivate überführt und das letztere bzw. die Ester von den daneben entstandenen ungesättigten hydroaromatischen Ketonen höherer Ordnung trennt.

   Die hiefür als Ausgangsmaterial dienenden ungesättigten Halogenketone werden derart erhalten, dass man das Hormonausgangsmaterial der Einwirkung von Halogenwasserstoff oder Halogenwasserstoff liefernden Agenzien unterwirft, hierauf in bekannter Weise durch Verteilung aus Kohlenwasserstoffgemischen in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln bestimmter Konzentration das männliche Sexualhormon abtrennt und darauf aus dem Extraktionsrückstand das Halogenketon durch Extraktion mittels mit Wasser mischbarer Lösungsmittel höherer Konzentration isoliert. Anstatt mit Lösungsmitteln kann die Isolierung des Halogenketons aus dem Extraktionsrückstand auch durch Abscheidung mit Ketonreagenzien, wie Semicarbazid, durchgeführt werden.

   In den so erhaltenen ungesättigten Halogenketonen wird hierauf entweder unmittelbar die Doppelbindung abgesättigt und dann das Halogen gegen die Hydroxylgruppe ersetzt oder sie werden zuerst mit Salzen von Carbonbzw. Sulfonsäuren umgesetzt und die erhaltenen Esterderivate der ungesättigten Ketone gegebenenfalls anschliessend hydriert und verseift. 



  Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Anwendung des im Stammpatent geschützten Verfahrens auf das aus reinem Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17), das eine verhältnismässig geringe physiologische Wirksamkeit besitzt, nach an sich bekannten Methoden durch Ersatz der Hydroxylgruppe gegen Halogen erhältliche ungesättigte Halogenketon. 



  Das als Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren dienende Dehydroandrosteron kann in beliebiger Weise erhalten worden sein, z. B. durch Isolierung aus natürlich vorkommenden Stoffen, wie Männerharn u. dgl., oder auch auf synthetischem Wege, z. B. durch oxydativen Abbau von ungesättigten Sterine. 



  Das Verfahren wird in der Weise ausgeführt, dass man die Hydroxylgruppe des Androsten- (5)ol- (3)-ons- (17) durch Halogen ersetzt, wobei solche Halogenierungsbedingungen einzuhalten sind, z. B. Halogenierung mit Thionylchlorid, dass die Doppelbindung nicht abgesättigt wird. Hierauf wird das erhaltene ungesättigte Halogenketon in der im Stammpatent geschützten Weise weiter verarbeitet. 



  Beispiel 1 : 0'517 g Androsten- (5) -01- (3) -on- (17) werden mit 0'936 trockenem gefälltem Calciumcarbonat und 30 cm3 absolutem Äther versetzt und in einem Dewargefäss bei + gehalten. 



  Unter Rühren werden vorsichtig 10 eM Thionylchlorid langsam eingetropft und das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 140 sich selbst überlassen. Bei gleicher Temperatur wird der Äther und das restliche Thionylchlorid abgedunstet ; der Rückstand wird anschliessend mit Äther aufgenommen. Die in Äther löslichen Anteile werden durch Hochvakuumsublimation gereinigt ; bei 85-100  (0'01 mm Hg) geht das ungesättigte Chlorketon über, das nach mehrfacher Umkristallisation aus verdünntem Aceton bei 154* schmilzt.   

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    Das Chlorketon wird darauf in alkoholischer oder in Eisessiglösung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators (Palladium-Mohr, Palladium-Bariumsulfat oder Palladium-Calciumcarbonat) hydriert. Unterbricht man nach Aufnahme von 2 Wasserstoffatomen die Reduktion, so erhält man das gesättigte Chlorketon, das man zweckmässig als Semicarbazon aus der Hydrienmgslösung abscheidet. 



  Dieses gesättigte Chlorketon kristallisiert aus verdünntem Alkohol in Nadeln vom F = 173 . 



  Durch 5 stündiges Erhitzen des gesättigten Chlorketons mit einem Gemisch von Kaliumacetat und Eisessig im Bombenrohr auf ungefähr 180  wird das Chloratom gegen die Acetoxygruppe ausgetauscht. Das halogenfreie Umsetzungsprodukt wird aus dem Reaktionsgemiseh nach Wasserzusatz mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand durch fraktionierte Sublimation im Hochvakuum gereinigt. Man erhält ein aus verdünntem Alkohol in Gestalt langer Nadeln kristallisierendes Acetat (F == 160-161 ), aus dem durch Verseifung mit methylalkoholischer Kalilauge das Androstanol- (3)-on- (17) vom F = 1780 gewonnen wird. 



  Statt Kaliumacetat kann man auch andere Acetate, z. B. Silberacetat oder ganz allgemein die Salze von Carbon-und Sulfonsäuren verwenden. 



  Beispiel 2 : 10 sr Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17) werden mit 500 c3 kalt gesättigter methylalkoholischer Salzsäure übergossen und 2 Stunden in gelindem Sieden erhalten ; eine zunächst auftretende rote Färbung verblasst im Verlauf der Reaktion zu hellgelb, während sich ein schwer löslicher, teilweise kristalliner Niederschlag an der Kolbenwand abscheidet. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemiseh auf -100 abgekühlt und dekantiert. Die Mutterlauge wird mit Wasser verdünnt und mit Äther aufgenommen. Rückstand und Mutterlauge werden für sich in 90% igem Alkohol gelöst und mit überschüssigem Digitonin (1 ige Lösung von Digitonin in 90% igem Alkohol) gefällt.

   Während die Lösung des schwerlöslichen Reaktionsproduktes praktisch keine Fällung mit Digitonin gibt, lässt sich aus der alkoholischen Lösung, die einen Rückstand des ätherischen Extraktes aus der Mutterlauge enthält, ein Digitonid isolieren, aus dem durch Zersetzen mit Pyridinäther Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17) zurückgewonnen werden kann. Die alkoholischen Lösungen, welche die mit Digitonin nicht fällbaren Reaktionsprodukte enthalten, werden vereinigt und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wiederum eingedampft. 



  Die im Rückstand befindlichen halogenhaltigen Reaktionsprodukte werden darauf im Hochvakuum, bei 130-1500 und 100-40mm Hg, sublimiert. Die Sublimationsprodukte werden wiederholt aus verdünntem Aceton und verdünntem Alkohol umkristallisiert ; man erhält auf diese Weise reines ungesättigtes Chlorketon. 



  Die Hydrierung dieses Chlorketons zu dem entsprechenden gesättigten Chlorketon kann in derselben Weise wie in Beispiel 1 unter Anlagerung von 2 Atomen Wasserstoff an l Molekül des ungesättigten Chlorketons durchgeführt werden. Wenn jedoch die Hydrierung des ungesättigten Chlorketons nach Aufnahme der 2 Äquivalenten entsprechenden Wasserstoffmenge nicht abgebrochen wird, sondern bis zur Aufnahme der 4 Äquivalenten entsprechenden Wasserstoffmenge fortgesetzt wird, so erhält man das 3-ChIorandrostanol- (17).   
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 vorgenommen werden. 



   Der technische Fortschritt, der durch die vorliegende Erfindung erzielt wird, besteht darin, dass es gelingt,   Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17)   in beträchtlich stärker wirksame Reduktionsprodukte   überzuführen,   z. B. in   Androstanol- (3)-on- (17)   oder   cis-Androstandiol- (3.   17) mit einer 3-bzw. 10fach höheren Wirksamkeit.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Ausführungsform des Verfahrens gemäss Stammpatent Nr. 147311, dadurch gekennzeichnet, dass man das aus Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17) nach an sich bekannten Methoden durch Ersatz der Hydroxylgruppe gegen Halogen, zweckmässig mittels Thionylehlorid erhältliche ungesättigte Halogenketon als Ausgangsstoff verwendet.