DE2037402C3 - - Google Patents

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DE2037402C3
DE2037402C3 DE2037402A DE2037402A DE2037402C3 DE 2037402 C3 DE2037402 C3 DE 2037402C3 DE 2037402 A DE2037402 A DE 2037402A DE 2037402 A DE2037402 A DE 2037402A DE 2037402 C3 DE2037402 C3 DE 2037402C3
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Jean-Claude Bondy Gasc
Lucien Dr. Nedelec
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • C07J—STEROIDS
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Description

4)
Gegenstand der Erfindung ist 3-Oxo-7A-methyl-13/?-äthyl-17/?-acetoxy-gona-4,9.11-trien, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie ein dieses enthaltendes Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Das 3-Oxo-7iX-methyl 13/?-äthyl-17/?-acetoxy-gona-4.9,11-trien der Formel VIII (vergl. beigefügtes Schema) besitzt anabolisierende und androgene Eigenschaften; es kann verwendet werden zur Behandlung von Protcinstoffweehselstörungcn, der Asthenie. der Magerkeil, der Osteoporose, der Andropausc, des Alterns, der verzögerten Verfestigung von Brüchen, von Stoffwechselstörungen bei verlängerten Corticotherapien, von adiposo-genitalen Syndromen. von funktionellen Menomctrorrhagicn. Fibromen, der lindometriose sowie /ur Behandlung von Brustkrebs und als Vernarbungsniitlel hei der Behandlung von varikösen Geschwüren.
Das Interesse des neuen crfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Tatsache, daß es die leichte I lerslcllung des 7\Mcthyl-gon.i-4.c),l I iricns der F;ormel VIII gcstattct.
Das erfindungsgcmäflc Verfahren zur Ilerslcllung des 3-Oxo-7a-methyl-130-äthyl-17/?-acetoxy-gona-4,9, 11-triens der Formel VIII wird durch das beigefügte Schema erläutert Es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel oder eine Mischung von Acylierungsmitteln auf ein 3-Oxo-l 10, 17/?-dihydroxy-13/)-äthyl-gona-4-en, II, einwirken läßt, wobei das Acylierungsmittel sich von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ableitet, so daß man ein 3,1 l/J.^jS-Triacyloxy-n/J-äthyl-gona-3,5-dien, III, erhält, das man selektiv an der 6-Stellung durch Einwirkung eines Bromierungsmittelr. bromiert, das entstehende 3-Oxo-6f-brom-110-diacyIoxy-13j9-äthyl-gona-4-en, IV, durch Einwirkung eines Lithiumhalogenids in Anwesenheit eines basischen Mittels dehydrobromiert, so daß man ein 3-Oxo-l \ß,\ 7/?-diacyloxy-13/?-äthyl-gona-4,6-dien, V, erhält, auf όζ% man ein metallorganisches Derivat, das eine Methylgruppe trägt, einwirken läßt, durch Einwirkung einer Base die unvollständig gespaltene Estergruppe verseift, worauf man das erhaltene S-Oxo^ct-rncthyi-ü^^^-dihydroxy-13/?-äthyl-gona-4-en, Vl, mit einem Acetylierungsmittel umsetzt und die entsprechende 17j3-acyloxylierte Verbindung, I, isoliert unu der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft, Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins auf die entstehende Mischung der dehydratisieren Produkte einwirken läßt, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels das gebildete Hydroperoxyd reduziert, so daß man 3-Oxo-7*-methyl-1 ljJ-hydroxy-130-äthyl-l7£-acetoxy-gona-4,9-dien, VII, erhält, das man der Einwirkung einer starken Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels, indem man in einem protoneninaktiven Lösungsmittel arbeitet, unterwirft und das 3 Oxo-7<x-methyl-13/?-äthyl-17/?- acetoxy-gona-4,9,11-trien, VIII, isoliert.
Eines der Kennzeichen der vorliegenden Erfindung liegt in der Tatsache, daß das neue Verfahren zur Herstellung des 7a.-Methyl-gona-4,9.1 l-tricns der Formel VIII es erlaubt, als Zwischenprodukte die Verbindungen der Formeln Vl und I zu erhalten. Diese genannten Verbindungen besitzen ein gewisses industrielles Interesse als Zwischenprodukte zum leichten Zugang zu 7<vMethyl-gona-4,9-dienen sowie zu dem 7<x-Methyl-gona-4,9. 11-trien der Formel VIII.
Außerdem können gemäß der DE-OS 20 37 401 diese Verbindungen durch Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels in die entsprechenden 7a-Mcthyl-gona-4,11-diene umgewandelt werden, die sehr interessante anabolisierende und androgene Eigenschaften aufweisen.
Des weiteren können gemäß der DE-OS 20 37 403 diese Verbindungen in 3-Oxo-7rt-methyl-l3/?-äthyl-l7r\- Zi-l7/?-Z2O-gona-4,9.l l-tricne (wobei Z| einen aliphatitischen Kohlenwasserstoffrcst und ~Li ein Wasserstoffatom oder einen Acrylrest bedeuten) umgewandelt werden, die beträchtliche anabolisierende und androgene FJgenschaften besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vortcilhaflcrweisc wie folgt durchgeführt:
Die Acylierung an der Stellung 3. 11 und 17 mit der Enolisicriing der Ketonfunktion in der Stellung J kann vorleilhafterwcise durch F.inwirkung einer Mischung des entsprechenden Säurcünhydrids oder Säurcchloricls in Anwesenheit einer tertiären Base durchgeführt wer den. So können z. B. die 3,1 l/).l 7/1-THaCCtOXy-1 3/1-äthylgonii-3.5-diene durch Einwirkung einer Mischung von Fssigsäureanhydrid und Acetylchlorid in l'yridinmcd in in auf 3-Oxo-l l/i,! 7/i-dihydro^y-1 iii-äthyl-gona-4-en hergestellt werden.
Die selektive Bromierung in der Stellung 6 des 3,11/3,170-Triacyloxy-13/J-äthyl-gona-3,5-diens, III, wird vorteilhafterweise durch Einwirkung von N-Bromsi'ccinimid auf 3,110,17/MYiacyloxy-lJ/?-äthyl-gona-3,5-dien durchgeführt, indem man in einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser arbeitet. Andere klassische Bromierungsverfahren können verwendet werden. Man kann z. B. Brom als Bromierungsmittel verwenden, indem man in einer Mischung von Essigsäure und Kollidin arbeitet.
Das Lithiumhalogenid, das man zur Dehydrobromierung des S-Oxo-ef-brom-ilß.^-diacyloxy-O/J-äthylgona-4-ens, IV, verwendet, ist vorzugsweise Lithiumbromid, und das basische Mittel, in dessen Anwesenheit man diese Dehydrobromierung durchführt, ist vorzugsweise LithiumcarbonaL Die Dehydrobromierung des
3-Oxo-6f-brom- \\ß,\ 7j3-diacyloxy-130-äthyl-gona-4-ens, IV, wird bequemerweise in Dimethylformamid als Lösungsmittel durchgeführt. Es ist vorteilhaft, das Bromderivat nicht zu isolieren und direkt im Rcaktionsmedium zu dehydrobromieren. Die Ausbeuten, die man erhält, wenn man so vorgeht, sind im allgemeinen höher, als wenn man das bromierte Derivat zwischendurch isoliert.
Das metallorganische Derivat, das man auf das 3-Oxo-l 1/3.170-diacyloxy-13/?-äthyl-gona-4,6-dien, V, einwirken läßt, so daB man die 7-Methylverbindung erhält, ist z. B. ein Methylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiumbromid.
Man läßt das me'-illorganische Derivat vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie Kupfer-I-chlorid, Kupfer-l-bromid, Kupfer-l-jodid oder Kupfer-ll'acetat einwirken.
Nach der Behandlung mit dem Orfejnomagnesiumderivat und der Isolierung sind die Esterfunktionen der Steroidverbindung unvollständig gespalten, insbesondere in den Stellungen 11 und 17. Man beendigt die Verseifung dieser Esterfunktionen durch Einwirkung einer Base, wie Kaliumhydroxyd, indem man in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, arbeitet.
Das 3-0x0-7x-methyl-1 10,17j8-dihydroxy-13/3-äthylgona-4-en. Vl, wird anschließend selektiv durch übliche Verfahren in der 17-Stellung acetyüert, z.B. läßt man Essigsäure in Anwesenheit von Perchlorsäure auf 3-Oxo-7(vmethyl-11 ß,\ 70-dihydroxy-13/?-äthyl-gona-4-cn einwirken.
Das Dehydratisierungsmiltel ist vorzugsweise N-Bromacctamid in Anwesenheit von Schwefeldioxyd, jedoch kann man auch Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in Anwesenheit von Pyridin verwenden.
Es ist zu bemerken, daß das rohe Produkt, das durch die Einwirkung des Dchydralisicrungsmittcls auf das J-Oxo-7(vmethyl-l 10-hydroxy-13/f-älhyl-17/J-acyloxygona-4-en entsteht, eine Mischung ist, die verschiedene Dienverbindungen enthält, deren Doppelbindungen enlwedcr konjugiert oder nicht konjugiert sind.
Das tertiäre Amin, in dessen Anwesenheit die Oxydation des rohen Dehydratationsprodukts durch Sauerstoff bewirkt wird, ist vo/.ugsweisc Triäthylamin oder l'yridin. Diese Oxydation wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, insbesondere in einem Alkohol, wie Äthanol oder Methanol, oder in einem N.N-Dialkylamid, wie Dimethylformamid.
Das Rcclutkionsmitiel. das verwendet wird, um die rohe Mischung, die das Hydroperoxyd enthält, das durch die Oxydation der Mischung der dchydratisicrtcn Diene gebildet wurde, zu reduzieren, ist vorzugsweise Triäthylphosphit oder Trimcthylphosphii. Diese Reduktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Äthanol, durchgeführt. Das Reduktionsmittel kann auch ein Alkalijodid, wie Kaliumjodid, sein.
Nach der Reduktion des rohen Hydroperoxyds erhält man eine Mischung, die hauptsächlich 3-Oxo-7«-methyl-l3/3-äthyl-170-acetoxy-gona-4,11-dien und 3-Oxo-
7«-methyI-11 ^-hydroxy-13/J-äthyl-17/3-aceioxy-gona 4,9-dien, VII, enthält, das bequemerweise durch Chromatographie isoliert wird.
Das 3-Oxo-7a-methyl-11 ^-hydroxy-13/?-äthyl-17/3-acetoxy-gona-4,9-dien, VII. kann durch Einwirkung einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Perchlorsäui e, einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder durch eine Lewissäure, wie Bortrifluorid, in das 3-Oxo-7«-methyl-13/3-äthyi-17/3-acetoxy-gona-4,9-11-trien, VIII, überführt werden.
Das nucleophile Mittel ist vorzugsweise ein Nitril einer organischen Säure, wie Acetonitril, Malonsäuredi-
-<! nitrü, Dichloracetonitrii usw., oder ein Alkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.
Das protoneninaktive Lösungsmittel ist z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Cyclohexan, Benzol, Äther oder Tetrahydrofuran.
2ί Das als Ausgangsprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII verwendete 3-Oxo-11/3,17β-ώ· hydroxy-13(9-äthyl-gona-4-en, II. kann gemäß der französischen Patentschrift Nr. 15 74 693 erhalten werden.
«ι Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung weiter, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel
3-Oxo-7.vmcthyl-13/?-äthyl-170-acetoxy-gona-4,9-dien
Stufe A
Zu einer Mischung von 250 ecm Essigsäureanhydrid, 8.75 ecm Acetylchlorid und 8,75 ecm Pyridin gibt man unter Stickstoffatmosphäre 25g 3-Oxo-t l/i,l7/?-dihydroxy-13/?-äthyI-gona-4-en (erhalten gemäß der französischen Patentschrift Nr. 15 74 693), bringt die Rc-aktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie während 5 Stunden und 30 Minuten am Rückfluß, kühlt sie ab, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. löst den Rückstand in 150ecm einer siedenden Mischung aus Essigsäure und Methanol (8/2), gibt Aktivkohle hinzu, filtriert in der Hitze, engt das Filtrat auf 100 ecm ein. kühlt ab, läßt auskristallisieren, filtriert und erhält 25,5 g 3,1 IJ?,17/J-Triacetoxy-1 J^-äthyl-gona-3,5-dicn, I-" =
181" C.
U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 234 bis 235 πιμ (ί = 17 950).
I.R.Spektrum (Chloroform):
Absorptionen bei 1757 cm ' und 120« cm ' (enolischcs Acetat); bei 1738cm ' und 1239cm ' (Acetat in II- und 17-Stcllung); bei 1668 cm ' und 1635cm' (Doppelbindung).
Durch Einengen der Mutterlaugen und Umkristallisiiiion aus einer Mischung von I ssigsüiiie/Methaiiol erhält man eine zweite Charge von 4,4 g, F:= I8O°C.
Soweit bekannt, isl das i,11ß,170-Triacetoxy-1 ißäthyl-gona-3.5-ilicn in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
3-Oxo-bl-brom-11 0, 170-diacetoxy-130-äthyl-gona-4-en
Zu einer Mischung von 450 ecm Dimethylformamid und 7 ecm destilliertem Wasser gibt man unter Stickstoffatmosphäre 133,4 g 3,11,fl,17^-Triacetoxy-13^- äthyl-gona-4-en. kühlt die Mischung auf 0°C und gibt im Verlauf von einer Stunde 62 g N-Bromsiccinimid (positiver Test mit Jodstärkepapier), und man erhält so das 3-Oxo-6J-brom-l 10,17/?-diacetoxy-130-äthyl-gona-4-en, das man so, wie es ist, in Lösung ohne Zwischenisolierung in der nächsten Stufe verwendet.
Diese Verbindung kann gewünschtenfalls durch Einengung der Reaktionsmischung, Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und Eindampfen zur Trockne isoliert werden.
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-6|-brom-ll^,17^-diacetoxy-13/?-äthyl-gona-4-en in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C
Zu der in der obigen Stufe B erhaltenen Lösung gibt man 33,2 g Lithiumbromid und 66,4 g Lithiumcarbonat. Man bringt die Reaktionsmischung auf 95° C und rührt 17 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, das durch Essigsäure angesäuert wurde, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, trocknet ihn und erhält 120 g des rohen 3-Oxo-110,170-diacetoxy-i.30-äthyl-gona-4,6-diens in amorphem Zustand.
U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 281 bis 282 ηιμ (ε = 23 000).
I.R.Spektrum (Chloroform):
Absorptionen bei 1659 cm-' (konjugiertes Keton); 1619 cm-' und 1585 cm-' (Doppelbindung): 172Jcm-' (nicht-enolisches Acetat).
In der nächsten Stufe verwendet man das rohe Produkt.
Durch Kristallisation aus Isopropyläther erhält man ein kristallisiertes Produkt, F= 123 bis 124°C.
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-l 10,170-diacetoxy-130-äthy!-gona-4,6-dien in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3-Oxo-7«-methyl-110,170-dihydroxy-130-äthyl-gona-4-en
Zu 545 ecm einer 0,92 m-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran gibt man 2,8 g Kupfer-I-chlorid in Pulverform, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf -100C ab, gibt nach und nach eine Lösung von 44 g 3-Oxo-110,170-diacetoxy-130-äthyl-gona-4,6-dien in 290 ecm Tetrahydrofuran hinzu, läßt die Temperatur auf 20"C ansteigen, rührt während 20 Minuten, gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und Chlorwasserstoffsäurc, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, und trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.
Der erhaltene Rückstand wird unter Stickstoffatmosphäre in einer Mischung aus 450 ecm Methanol und 45 ecm einer wäßrigen Kaliumhydroxydlösung von 48° Bc gelöst. Man bringt die Mischung zum Rückflußsieden, hält sie während einer Stunde am Rückfluß.
kühlt aie ab, gießt sie in Wasser, säuert durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 an, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trocknj ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, leitet die erhaltene Lösung über eine Kolonne von aktiviertem Magnesiumsilicat, engt die entstehende Lösung zur Trockne ein, kristallisiert den Extrakt aus einer Mischung von Methanol und Isopropyläther aus und erhält 13,9 g rohes 3-Oxo-7a-methyl-l 10,170-dihydroxy-130-äthyl-gona-4-en, F = 246°C, das so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet wird.
Eine Probe dieses Produktes wird durch Umkristallii'i sation aus Methanol gereinigt, F=248°C. U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 244 Γημ (ε = 16 700). ΝΜΓ.-Spektrum (Deuterochloroform):
Peaks bei 42—48,5 Hz (M^.ylwasserstoff in der 7-Stellung); bei 61,5—69—75 Hz {Äthylwasserstoff in der 13-Stellung); bei 225 Hz (Wasserstoff in der 17a-Stellung); bei 252 Hz (Wasserstoff in der Hα-Stellung), bei 352.5 Hz (Wasserstoff in der 4-Stellung).
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-7a-methyl-110,170-dihydroxy-130-äthyl-gona-4-en in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe E
3-Oxo-7«-methyI-110-hydroxy-130-äthyl-170-acetoxy-gona-4-en
Zu einer Mischung von 590 ecm Essigsäure und
23,5 ecm einer wäßrigen Lösung von Perchlorsäure von
J-. 53° Be gibt man unter Stickstoffatmosphäre 23.5 g
3-Oxo-7«-methyl-110,170-dihydroxy-130-äthyl-gona-4-en, F = 256° C, rührt die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei Raumtemperatur, gießt sie in eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte nacheinander mit Wasser, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarboiiatlösung und dann mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxyd, den man mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (8/2) eluiert. und dann durch Umkristallisation aus Isopropyläther, und man erhält 19.4 g 3-Oxo-7«-methyl-110-hydroxy-130äthyl-170-acetoxygona-4-en, F= 186°C.
3d U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 243 πιμ (ε = 16 900). (.R.Spektrum (Chloroform):
Absorptionen bei 1658cm-' (Keton); 1610cm' (Doppelbindung): 1712 cm-' (Acetoxyrest); 3600 cm-'(Hydroxyrest).
Soweit bekannt, ist das 3-Oxo-7«-methyI-l 10-hydroxy-130-äthyl-170-acetoxy-gona-4-en in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F
i Oxo-7<vmcthyl-130-äthyl-1 //iacctoxygona-4.9-11-tricn
A. Dehydnitation
hl In 287 ecm Pyridin löst man unter Stickstoffatmosphäre 25,6g 3-Oxo-7!\-methyl-1 l0-hvi!mxy-130-äthyl-170-acetoxy-gona-4-en. gibt 13.1 g N-Promacetamid hinzu, rührt wahrend 15 Minuten bei Raum-
temperatur, kühlt auf (I C ab. leitet Schwefeldioxsd durch die Reaklicinsmischung. bis der lest mit dem |od-Stärkepapier negativ ist.gicl.it die Reaktionsmischiing in eine Mischung aus Lis und Wasser, extrahiert die «ill! lige Phase mit Mctlulenchlorid. wäscht die Mellnlenchloridextrakle mn einer wäßrigen Lösung \on Chlor wassersloffsäiire und dann mit Wasser, trocknet sie. erifil sie /ur Trockne ein. und man erhalt 21.Hl1 der rohen dehvdratisierten Mischung
IJ. I lydroperoxydienmg
Man lost die 2l.hg der rohen dehydratisieren Μι schung in 540 ecm Äthanol mit 1% Triäthylamin. leitet ι-. während ο Stunden einen S.iuerstoffstrom in diese Lo sinn.· ein und pniil ilic Rp;iL I π msmisrhlllH' imtiT \enillll-
derlem Druck zur Trockne ein.
C. Reduktion
Der trockene Lxnakl. der in Abschnitt I! erhalten wurde, wird unter Stickstoffatmosphärc in 142 ecm Äthanol gelöst, man gibt /u der erhaltenen Losung 17.4 ecm Tnathylphosph.it. bringt die Reaktionsmi schling /um Rückflußsieden. häit sie während 2 Stunden am Rückfluß, kühlt ab. zerstört das überschussige Reduktionsmittel durch Zugabe um Wasserstoffperoxid in genügender Menge, so daß man einen positiven lest mit lodstärkepapier erhält. \erdünnt nut Wasser, extra-Inert mit Melhylenchlorid. engt die Methylenchloritllösung zur Trockne ein. reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung aus Athylällier und l'etroläthcr (Siedepunkt 35 bis 70 C) (31) eiuierl. und man erhält 11.2g des rohen 3-Oxo-7x-meth\l I l,Mi\drox> I3,i-älh\!- l7;i-acetoxy-gona-4.4-dien. (-'-155 ('(wenig rein).
I.R.Spektrum (Chloroform):
•\bsorptionen bei IhOO cm ' (Doppelbindung): leoscm (KcKKi): ι mem (i arnonsiacctau 3540 cm ' (Hydroxyl)
I !.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 214-21 5 nui (ι = 370O)1 Max. bei 23f mn (f = 3500): Max. bei 24u „iu (f = 1 3 200).
Dieses rohe Produkt wird so. wie es ist. /ur Herstellung des 3 Oxo-7\-meth\l-l i,i-äth\M 7,-i-acetowgona-4.9.1 1-triens \erwendet.
.Soweit bekannt, ist das i-()xo-7 vmethy I-1 \,ih\tir <>\\ -13/i-äth\l-1 7,-i-acetoxy-gona-4.4-dien in der Literatur nicht beschrieben.
D. 3-Oxo-7\-methyl-13,J-äth\l-l //j-acetoxy-gona-4.9.11-trien
In eine Mischung aus 55 ecm reinen Methylenchlorids, mit Ausnahme von Methanol. 11.15 ecm Acetonitril und 2.23 ecm wäßriger Perchlorsäurelösung von 65 Gewichts-% gibt man unter Stickstoffatmosphäre 2.75 g rohes 3-Oxo-7\-methyI-l 1 ^-hydroxy-\3ßäthyl-17^-acetoxy-gona-4.9-dien. rührt während 2 Minuten bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmisch1.-'"!^ schnei! in eine Mischung bus Eis und Wasser extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie. engt sie zur Trockne ein. reinigt den Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel, indem man mit einer Mischung von Athvläther'l'etroläther (Siedepunkt 55 bis 7(1 C) (J 1) eiuiert. und man erhall 1.4 g j-Oxii-7 x.metlu !■! i,i-;ttln I-17,J-acetox> -gona-4.9.11-liien. !■'= I5J C.
Line Probe dieses Produktes wird durch limkrislallisation aus lsoprop\läther gereinigt. 1—154 C. [\]/> + 3 (V-0.75°/o. Alhanol. [\]„= - 14.5 (c- 0.7 51In. Chloroform).
U.V.Spektrum (Äthanol):
Max. bei 237-.'!Kmi (/ -MOO); In(I. bei 271 um (f =■ 3700); Max. bei 34. M I mu (f - 24 XOO). NMR-Spektrum (Den te roch Io rot ι um)
Peaks bei 42.5 — 44.5 II/ (Methvlwasscrsioll m tier 7-Stellung); 51 — 58-65 11/ (Atlulwassersiolfe in der I i-Stellung): 12").l i: H/(Methylwasserstoff der Aceloxygruppe in der 17 Stellung): 28h — 243 — U)? II/ (W;issi'isloif in ili-r I 7 ■»■ Siellntu')· !47 11/ (Wasserstoff in der 4-Slellimr) '77 - 387 — 340.5 400 H/ (Wasserstoffe in der 1 1 und I2-Stelliing). Soweit bekannt, ist das i ( Ko 7 x-methyl-1 3,ialh\ I I 7,i aceto\y-gona-4.4 I l-tnen in iler Literatur nicht beschrieben.
Physiologische AktiuMI Min 3-()\o-7\ -methyl·
I 3,i-älUiyl I 7,; aceto\>-gona-4.4.| l-trien im Vergleich
/u Norteslosk "(in ,κitat
Die Versuche wurden nach der Methode von Hershberger(Proc. Soc. Lxp. Biol. Met'. 1953. 83. 175). geringfüg'g modifiziert, durchgeführt. Der Test wird .in männlichen kastrierten Ratten im Alter von 3'.': Wochen durchgeführt. Die Rallen werden ab dem der Kastration folgenden Tag während einer Dauer von 10 Tagen täglich (ausgenommen am ft. Tag) behandelt und dann am i 1. Tag. 22 bis 2h Stunden nach der letzten Verabreichung, getötet.
Die Tiere werden seziert und die interessierenden Organe entfernt und gewogen, insbesondere der musculus lcvator am zur Untersuchung dor an.ibolen Wirksamkeit, sowie die l'rostata und die ."-».imenmasen zur Untersuchung der androgenen Aktivität.
Die beiden zu testenden Wirkstoffe (gelöst in Olivenöl, das mit 5°'n Benzylakohol versetzt war) wurden subkutan in täglichen Dosen von 1.5 und 25;· sowie in Dosen von 20 und lOOv \erabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tägliche
Dosis		 0 Lcvator
ani
frisch		 .Samen
blasen		 Prostata
ι' 1
5
25		 mg mg mg
Kontrollversuch 0 21.2 6.6 6.9
3-Oxo--7 vme-
thyl-13£-äthyl-
17/J-acetoxy-
gona-4.9.11-trien		 20
100		 36.7
55.7
65.7		 18.8
50.2
132.6		 30.8
55.8
142.7
Kontrollversuch 11,7 6.8 9.1
Nortestosteron-
acetat		 41.4
57.7		 10.2
49.2		 15.7
62.2
Schlußfolgerung:
Die anabole und androgene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist deutlich größer als die der bekannten Vergleichsverbindung.
IK)
OH IO
IK)
Oll
CII.,
Acvl-O
Acv I-O
Mr
()-Ac\ i
(>-Ac\ I
HVl HO
IK)
O-Acclvl
CH,
O-Acclvl
cn,
Acvl-O ()-Ac\l '
(Vl O-Acclvl
(VIIIl
CII1

Claims (3)

Patentansprüche:
1. S-Oxo^a-methyl-13)J-äthyl-17/i-acetoxy-gona-4,9,11-trien.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylierungsmittel oder eine Mischung von Acylierungsmitteln auf ein 3-Oxo-l I/J,170-dihydroxy-13/?-äthyl-gona-4-en einwirken läßt, wobei ι ο das Acylierungsmittel von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, das erhaltene 3,1 l^.^ji-Triacyloxy-iSß-äthylgona-3,5-dien selektiv in der 6-SteIlung durch Einwirkung eines Bromierungsmittels bromiert, das entstehende 3-Oxo-6|-brom-l l/?,17/?-diacyloxy-13/}-äthyl-gona-4-en durch Einwirkung eines Lithiumhalogenids in Anwesenheit eines basischen Mittels dehydrobromiert, auf das erhaltene 3-Oxo-1!/?,!7/?-diacy!oxy-!3/?-äthy!-gona-4,6-dicn ein mc- ic, tallorganisches Derivat, das eine Methylgruppe trägt, einwirken läßt und dann durch Einwirkung einer Base die unvollständig gespaltenen Esterfunktionen verseift, worauf man das so erhaltene
3-Oxo-7«-methyl-l 10,170-dihydroxy-13j3-äthylgona-4-en mit einem Acetylierungsmittel umsetzt und die entsprechende 17^-acetyloxylierte Verbindung isoliert und der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittcls unterwirft. Sauerstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins auf die entstehende Mi- in schung der dehydratisierten Produkte einwirken läßt, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels das gebildete Hydroperoxyd reduziert, das so erhaltene 3-Oxo-7«-melhyl-11 /J-hydroxy-13j3-äthyl-17/J-acetyloxy-gona-4,9-dien der Einwirkung einer starken η Säure in Anwesenheit eines nucleophilen Mittels unterwirft, wobei man in einem protoneninaktiven Lösungsmittel arbeitet und das 3-Oxo-7a-methyl-I3^-äthyl-l7^-acetyloxy-gona-4,9,l 1-trien isoliert.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach w Anspruch I als wirksames Prinzip.
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