DE1643138A1 - Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ProstaglandinenInfo
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-
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-
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Description
Alfred Hocppener _
DnH^r1L X. ■£■■. iui Woiif ■
Frankfurt a.M.-Höchst 1643138
Unsere Nr. 15 358
The Up.iohn Company. Kalamazoo (Michigan, USA)
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen und ähnlichen Verbindungen
mit prostaglandinartiger Wirkung, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Dihydroprostaglandin F^a und damit
verwandtenVerbindungea,
Unter der Beseichnisag "Prostaglandin" versteht
man allgemein ein Material mit hypotensiver und die glatte
Muskulatur stimulierender Wirkung, das aus Geschlechtsdrüsen, Samenflüssigkeit und dergleichen gewonnea werden kann» Prostaglandine
wurden in den Nieren männlicher und weiblicher Tiere gefunden. Ein als Prostaglandin bezeichnetes Rohmaterial wurde zuerst
von Euler aus den Extrakten solcher Organe erhalten (Arch.
- ι - ±e
109820/Ί96-&Ι ·
Exp. Path. Pharmak. 175, 78 (1934), 181 (1936), J. Physiol. 72,
74 (1931), 81, 102 (1934), 84, 21 (1935), 88, 213 (1936), Klin. Wsehr. 14, 118L (1935)). Kürzlich (vgl. Acta Chemica Scandinavia
14, 1693-1704 (i960)) wurden zwei bestimmte Verbindungen, die mit
PGE und PGF bezeichnet wurden, aus Rohmaterialien wie dem Eulerschen
Prostaglandin isoliert. Sowohl PGE wie auch PGP sind ungesättigte,
nicht aromatische Hydroxycarbonsäuren. PGE und PGF können nach den üblichen Methoden zur Sättigung äthylenischer
Doppelbindungen hydriert werden, beispielsweise durch Hydrierung in einem Lösungsmittel wie Aethanol oder Essigsäure inGegenwart
m von Raney ..-Nickel, Platin oder ähnlichen Hydri erung s katalysatoren,
wobei man Dihydro-PGE und Dihydro-PGF erhält, die ebenfalls prostaglandinartige Wirkung zeigen.
Für diese Verbindungen wurden folgende Strukturen ermittelt:
PGF (das auch als PGFla bezeichnet wird)
besitzt folgende Formel:
2 3 4
H0 iC ·' ^CH=CH-CH-CH2-Ch2-CH2-CH2-CH3
J " "CH0-CH0-Ch0-CH0-CH0-CH0-COOH
Tr (L C* (L CL (L (L
"7654321
Der systematische Name dieser Verbindung ist 7 £
2(3-hydrpxy-l-octenyl)-cyclopentylJ-heptansäure.
109820/1965
folgende Struktur
H
H
. HO
Das Dihydroprostaglandin F^0, besitzt
OH
CH2-CH2-CH-CH2-Ch-CH2-CH2-GH3
3 4
CH2-CH2-CH2-CH2-Ch2-CH2-COOH
und wird systematisch als 7£3a.,-5tt-Dihydroxy-2"(3-hydro3cyoctyl)---cyclopentyrj
-heptansäure bezeichnet.
• Die gestrichelten Linien in den obigen
Formeln zeigenän, dass sich die entsprechenden Substituenten
in α-Konfiguration befinden, d.h. unter der Ebene des Zyklopentanrings.
-
Die Reihe der PGF-Verbindungen ist gekennzeichnet
durch dieAnwesenheit einer Hydroxylgruppe in 5-Stellung
des Zyklopentanrings. Die PGE-Verbindungen sind gekennzeichnet
durch dieAnwesenheit einer Ketogruppe in 5-Stellung des Zyklopentanrings.
Die Herstellung der Prostaglandine und der
Prostaglandin-Analoga erfolgt erfindungsgemäss auf folgende Weise:
Der in 3- und 5-Stellung Sauerstoffunktionen aufweisende Zyklopentanring
wird vom, 4-Zyklopenten-l,3-dion geliefert. Dieses
wird mit Butadien kondensiert unter Bildung des bekannten 3a<x,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandions (1), und die Ketogruppen
— 3 -
109820/1965
werden reduziert unter Bildung eines Gemischs aus 1,3-Diolen,
3A und 3B. Die keine Carbonsäuregruppe tragende Seitenkette des Prostaglandins wird erhalten durch Oxydation der Doppelbindung
im 6-gliedrigen Ring der Diole 3A und 3B oder deren fuktionellen
Derivaten 4A und 4B, worauf das resultierende Keton mit einer
Aikalimetallverbindung behandelt wird* Dann dehydratisiert man das resultierende Carbinol und spaltet den ungesättigten 6-gliedrigen
Ring, wobei man die Verbindung 9A mit der neutralen Seitenkette
in 2-Stellung des Zyklopentanrings und eine Aldehydgruppe
in 1-Stellung erhält. Die die Säuregruppe tragende Seitenkette
wird erhalten, indem man den Aldehyd mit einem Wittig-Reagenfc behandelt und den resultierenden ungesättigten Ester reduziert,
wobei die Isoprostaglandine erhalten werden, deren Seitenketten cis-ständig sind. Durch Isomerisierung der ungesättigten Söurosoitenkotte
orhölt man die Prostaglandine mit tJr«-nn-i-U.*1iuM»\
beiden Seitenketten.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durcji
folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
109820/1965
H--
OAc
OH j
OH R-C-CHa-
-*- Η—
HO
1OA
109820/Γ966
CH2-CH2-C-R
H P. »ί
H 1OA
In-COOZ /\ Ν
W 0. '
CH2-CH2-CH-R
X XX I=C-(C=C)n-COOZ
IOC
If
Υ0»
ι ^CH2-CH2-C-R
.H.
'
Γ
YO' H \ - 1OB
OY'
YO"." H
1OD
H O
YO.. r
W O'
(I χ ^f χ
\ Vt-CH2-CH-(CH-CH)n-COOZ
CH2 -CH2
JL
1-CH)0-COOZ
HA
HB. ·
1OA, 1OC, HA
H 0n
Λ/
C /
H OY -
' 'H2-CH2-CH-R
χ χχ
H2-CH-(CH-CH)n-COOZ
H
YOl
OY
1OA, 1OB, 1OC, 100, 11Α, HB
- (CH-CH)n-COOZ
γσ
14α
1Ο982θ7ΐ96
1OA, 1ΌΒ, XOC, IOD -—7
-SnICH2-CH2-CH-R
/ X X X
V^ 'XH2 4H-(CH-CH)n-
COOZ
9Α
H ο. ; f '
\ / /VnL^H2-CH2-C-R
XC / T X )j X
XC / T X )j X
Λ^ί
R-C-CH2-CHa CH2-CHO.
PY
=C-(C^C)n-COOZ
f χ χ
^CH2-CH=C-(C=C)n-COOZ
12Α
12C
It
YO.
H YCk ι
H2-CH2-C-R
X XX
^CH2-CH=C-(C=C)n-COOZ
H YO' H
!.CH2-CH2-CH-R
X X X
12Β
^eH2-CH-C-(C8C)n-COOZ
12D
YO-.
XXX
cH2-CH2-C-(OH-CH)n-COOZ
cH2-CH2-C-(OH-CH)n-COOZ
'ChI2-CH2-C-R
-6- (CH-CH)n-COOZ
15Α
to 982OZlVe B
12Α, 12β> 12C, 120, 13Α,
Irjden obigenjFOrmeln bedeutet Ac den Acylrest einer Kohlenwasser**
stoff carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einechliesslich ,
R eine gerade oder rergweigtejUkylgruppe mit 1 bis S Kohlenstoffatomen einschliesslich, Z Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, W Wasserstoff, einen
Alkylrest oder substituierten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, oder einen unsubstltulerten oder substituierten Irylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich,
T und T* Wasserstoff oder den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsfiure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich, η eine
ganze Zahl 0,1 oder 2 und X Wasserstoff oder Methyl, unter der
Voraussetzung, dass in einer Seitenkette I nur einmal Methyl sein kann»
■ ■ - „ 8 - ..'-V-. '"■ ' -■ ■ . ■ "■■■
109820/1965
Durch das erfindungegeml···
können 0totIi ehe dieter asyeaetrischen Verbindungen als
raceaiache GwLsche hergestellt werden. Ferner können di· raceinischen Gemisch· in geeigneten Verfahrensstufen in an sich
bekannter Weise getrennt werden, worauf die Folgeprodukte dann
optisch reine Diastereoisoaiere sind. In obig·· Sehe»* sind sowohl die Diastereoisomeren wie auch die raceaischen Gemische
durch jeweils^ eine eimige Fomel wiedergegeben» wodurch die
vorliegende Beschreibung jedoch nicht beschrankt sein soll. Auch werden nicht alle erhaltlichen ätereoisomerenFormen durch
obiges Scheaa wiedergegeben.
hypotensiv· und die glatt· Muskulatur stimulierende Wirkung.
Aufgrund der hypotensiyen Wirkung insbesondere sind die Verbindungen nut «lieh tür Behandlung Von Hens ch en und wertvollen
Haustieren wie auch Versuchstieren. ;
besitsen ferner Wirksamkeit ale die Fruchtbarkeit kontrollierende
Mittel, das Zentralnervensystem regulierende Mittel, die SaIi-
und Wasserrüekhaltung regulierende Mittel, Mittel »ur Hegulierung
des Fettstoffwechsels, S5UT Herabs etiung des Se rum-Cholesteringehalts. Aufgrund der letateren Eigenschaften sind die Verbindungen nützlich *ur Verhinderung beginnender Arbereosclerose
bei Menschen und wertvollen Haustier en. Aufgrund ihrer den Fettstoffwechsel regulierenden Eigenschaften können die Verbindungen
ferner gegen Fettsucht bei Menschen und wertvollen Haustieren ver-
109820/t866
Die Prostaglandine rufen merkliche Veränderungen des Blutdrucks hervor und blockieren die Wirkung
von Epinephrin auf die Blase, wodurch der Flüssigkeitatransport
geändert wird. Nach Mitteln, welche diese Wirkung der Prostaglandine aufheben oder blockieren, wird heftig geforscht. Um eine
groeee Ansahl von Verbindungen auf ihre Proataglandin-blocki er ende Wirkung iu untersuchen! «üsten beide Verbindungen stetig
^ beschafft werden können, damit die Tierversuche auf potentielle
Blockierungemittel durchgeführt werden können« Bis vor kurzem
waren die Prostaglandine nur in Mengen in der Orössenordnung von
ng durch Extraktion aus Samen oder Samengewebe erhältlich«
In aller jüngster Zeit wurde ei: biosynthetische«/ Verfahr en
sur Herstellung von Prostaglandinen aus bestimmten essentiellen
Fettsäuren entwickelt* Durch dieses Verfahren wurde die Zugänglichkeit der Prostaglandine bereits wesentlich verbessert,
und die Untersuchung von Prost aglandin-blocki er enden Mitteln
wurde damit möglich. Die bisherigen Verfahren sind jedoch umständlich, da Samenbläschen von nicht kastrierten Bücken oder
Stieren benötigt werden oder man essentielle Fettsäuren als
Substrat benötigt; hierbei liegt häufig ein Produktgemisch vor, dessen Reinigung schwierig und seitraubend ist. Der Her«
stellung der Prostaglandine nach den vorstehend genannten
Methoden wird durch die hohen Kosten eine Grenze gesetzt* Ziel
vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung von Prostaglandinen und prostaglandinartigen Stoffen, durch welche die natürlichen
- 10 -
109820/1966
ersetet werden können.
Verfahrene wird aiitt^jT^Tact-fetrahydro-l^-indtndion H) reduziert unter Bildung des mcemiechen 3aaf4,7,7aa-Tetr*hydro-la
(and 10· hydroxy-3«ind*none (2), welche· bei weiterer Reduktion
das 3aaf4,7,7aa-T*trahydro-la,3a-indandiol (3A) und racemisches
3aaf4t7jTaa-Tetrahydro»la4dß*liidandlol (3B) ergibt. Sie
Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, wobei sowohl mit als auch ohne Isolierung des als Zwischenprodukt.'
auftretenden Hydroxyketone gearbeitet werden kann. Gemäss einer
bevorzugten AusfUhrungsfom erfolgt die Reduktion zum Beispiel
mit eine» Alkalimetall wie Natrium oder Kalium in einem Alkohol,
Lithium in flüssigem Ammoniak oder mit Lithiumaluminiumhydrid.
hydro-l,3-indandion (1) mit Natrium oder Kalium in einem Alkohol
wird ein grosser Ueberschuss an Reduktionsmittel verwendet und
die Reaktion gewöhnlich bei der EUckflusstemperatur des.Alkohols
ausgeführt. Das Gemisch wird am Rückfluss gekocht, bis das Natrium oder Kalium sich gelöst hat, wozu weniger als eine
Stunde bis su mehreren Stunden benötigt werden können. Arbeitet man mit Natrium oder Kalium in Aethanol, so erhält man als
Hauptprodukt 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3oc-indandiol (3A) und
eine geringere Menge an racemischem 3aa,4,7,7aoc-Tetrahydro-la,3ßindandiol.Mit Natrium oder Kalium in Isopropyl- oder. Xsobutylalkohol erhält man racemisches 3aa,4,7,7a«-Tetrahydro-la (und lß)-
109820/1965
hydroxy-3-indanon (2).
Die Reduktion von 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l,
3-indandion (1) mit Lithium in flüssigem Ammoniak führt zur Bildung von racemischem 3aoc,4,7,7acc-Tetrahydro-la {and lß)-hydroxy-3-indanon/als
Hauptprodukt, auch bei Verwendung von überschüssigem Lithium. Das so erhaltene Racemat wird weiter
reduziert zu einem Gemisch aus Saoc^^^aoc-Tetrahydro-lccjSaindandiol
(3A) und racemischem 3ace,4,7,7aa-Tetrahydro-lct,3ßindandiol
(3B),und zwar mit überschüssigem Lithium in flüssigem
w Ammoniak.
Die Reduktion von 3acc,4,7,7aa-Tetrahydro-la
(und Iß)-hydroxy-3-indanon (2) mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt ein Gemisch aus 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol (3A)
und racemischem 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol (3B) in
welchem das lce,3a-Diol vorherrscht. Die Reduktion erfolgt in
einem Lösungsmittel, zum Beispiel Diäthylather oder Tetrahydrofuran,
und gewöhnlich bei Raumtemperatur oder darunter. Meist arbeitet man mit einem Ueberschuss an Reduktionsmittel, vorzugsweise
mit einem geringen Ueberschuss»
™ Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung
von 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol (3A) und rac. 3aa,
4,7,7aa-Tetrahydro-loc,3ß-indandiol (3B) besteht in der Reduktion
von 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion (1) mit Lithium in
flüssigem Ammoniak, Isolierung des rohen 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-Ia
(und Iß)-hydroxy-3-indanon (2) und Reduktion dieses Rohprodukts
(2) mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung der ge-
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mischten Diole (3A und 3B). Diese können getrennt und gereinigt
werden durch Chromatographieren, zum Beispiel an Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat), oder durch Kristallisieren,
oder durch Bildung von DerivatenWie den Acylaten oder Acetalen und Regenerierung der Glykole» durch selektive Komplexbildung,
zum Beispiel mit Borsäureanhydrid, oder durch eine Kombination dieser Verfahren.
Die direkte Reduktion von 3aa,4,7,7aoc-
Tetrahydro-l,3-indandion (1) mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid
in einem Lösungsmittel mit anschliesserider Zugabe eines
Esters sur Zerstörung des überschüssigen Hydrides führt gewöhnlich
zu keinen guten Ausbeuten an 1,3-Diol. Wird Aethylacetat
zur Zerstörung von überschüssigem Hydrid verwendet, so erhält man als Reduktionsprodukt 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-lhydroxy-a-methyl-2-indanmethanol
(3C), während bei Verwendung von Methylbenzoat das Reaktionsprodukt aus 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l-hydroxy-a-phenyl-2-indanmethanol
(3D) besteht. Die Verbindungen 3aa,4,7,7aα-Tetrahydro-l-hydroxy-α-methyl-2-indanmethanol
(3C) und Saa^^^aa-Tetrahydro-l-hydroxy-aphenyl-2-indanmethanol
(3D) besitzen das Zentralnervensystem beruhigende Wirkung und fungizide Eigenschaften und eignen sich
als Futterzusatz für Haustiere.
Die Acylierung von 3aa,4,7,7aa-Tetrahydrola,3a-indandiol
(3A) und rac. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ßindandiol
(3B) unter Bildung der entsprechenden 1,3-Diacylate erfolgt durch Behandlung des Diols mit dem Anhydrid oder HaIo-
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ft
genid einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen
einschliesslich, in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel Pyridin, p-Toluolcarbonsäure, BF3 oder dergleichen,
oder direkt mit einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Veresterungskatalysators wie p-Toluolsulfonsäure. Leicht kristallisierende
Ester wie beispielsweise die Benzoate werden bevorzugt.
Das racemische 3aa,4,7,7aa~Tetrahydro-la§i
3<x-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacylat (5A) und das racemische
3aoc, 6,7,7aa-Tetrahydro-la,3 ß-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacylat
(5B) werden aus den entsprechenden Saa^^^aa-Tetrahydro-l^-
indandiol-diacylaten durch Behandlung mit Diboran und anschliessende Oxydation erhalte Man verwendet mindestens l/4
Mol Diboran, vorzugsweise jedoch 1/2 Mol oder mehr. Die Umsetzung
mit Diboran erfolgt bei Raumtemperatur oder darunter, vorzugsweise bei ca. O0C, in einem keine Hydroxylgruppen aufweisenden
Lösungsmittel wie zum Beispiel Aether, Diglyme, Methylcellosolve,
Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch. Die Reaktion selbst verläuft rasch, doch lässtman die Umsetzung
vorzugsweise etwa 1 Stunde oder mehr bei Q0C vor sich gehen.
Dann wird überschüssiges Diboran durch Zugabe von Wasser zersetzt.
Das Reaktionsgemisch wird direkt mit einem Oxydationsmittel, beispielsweise Chromtrioxyd in wässriger Essigsäure oder
Natriumdichroaat in wässriger Schwefelsäure, behandelt, und das
Produkt wird durch Extraktion isoliert und durch Kristallisation,
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Chromatographieren oder eine Kombination dieser beiden Verfahren
gereinigt. Als Ausgangsmaterial,kann man ein Gemisch
aus Saa^^^aa-Tetrahydro-lctjSa-indandiol-diacylat (4A) und
rac. 3aa,4,7,7aa~Tetrahydro-la,3ß-indändiol-diacylat (4B) verwenden,
wobei man ein Gemisch aus raoemischem 3a<xf 6,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacylat
(5A) und racemischem 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-lß,3cc-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacylat
(5B) erhält, das durch Chromatographieren an Florisil oder durch Kristallisation getrennt werden kann.
Geraäss einem weiteren Verfahren zur Herstellung von racemischem SaajS^^aa-Tetrahydrd-lctjSa-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacylat
(5A) und racemischem 3aa,6,7,7aoc-Tetrahydro-lß,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-diaeylat
(5B) werden das entsprechende Saa^^^aa-Tetrahydro-laSoc-indandiol-diacylat (4A)
und rac. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol-diacylat (4B)
mit hypobromiger Säure in einem tertiären Alkohol behandelt, wobei man racemisches 6(<x und ß)-Brom-3aa,4,5,6,7,7aa-hexahydro-1α,3α,5,(α
und pf -indantriol -1,3-diacylat (4C) und racemisches
6(cc und ß)-Brom-3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-lß,3a,5(a und ß)-indantriol-l,3-diacylat
(4C) erhält, die dann in essigsaurer Lösung mit Chromtrioxyd oxydiert werden unter Bildung von racemischem
6(a und ß)-Brom-3aa,6,7,7aa-tetrahydro-loc,3tx-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacylat
(4D) und racemischem 6(a tmd ß) -Brom-Saaje^,
7aa-tetrahydro-lß,3a-dihydroxy-5{4H)-indanon-diacylat (4D).
Die Verbindungen werden durch Extraktion isoliert und dann mit Zink in Essigsäure behandelt, wobei man die Verbindungen
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5A und 5B erhält.
Wird ein Gemisch aus 3aa,4,7,7aa-Tetrahydrola,3a-indandiol
(3A) und rac. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ßindandiol (3B),das wie vorstehend beschrieben durch Reduktion
von 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion (1) erhalten wurde,
direkt ohne Trennung der Isomeren in ein Gemisch aus racemischem 3aa ,6,7,7aa-Tetrahydro-la, 3a-dihydroxy-5 (4H) -indanon-diacylat
(5A) und racemischem 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-lß,3a-dihydroxy-5 (4H)-indanon-diacylat (5B) überführt, so dominiert die 1α,3α-P/
Form; dieses Rohgemisch kann direkt oder nach erfolgter Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt werden. Man kann das
Ia,3a-Diol-Diacylat aus dem Geraisch in reiner Form durch
Kristallisation gewinnen, beispielsweise aus Aether oder einem Gemisch aus Aceton und Hexan, oder durch Chromatographieren ,und
das reine la,3a-Diol dann als Ausgangsmaterial in der nächsten Verfahrensstufe verwenden. Racemisches 3aa,6,7,7aa-Tetrahydrolß,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacylat
(5B) ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Prostaglandinen und
Prostaglandin-Analoga der PGE-Reihe und kann an Stelle von racemischem 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydroxy-5(4H)-indanondiacylat
(5A) zur Herstellung biologisch aktiver Zwischenprodukte dienen, die in jirostaglandinartige Endprodukte überführt werden
können, die in C,-Stellung des Zyklopentanrings epimer sind.
Ein Gemisch aus racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-alkyl-la,3a,5ß-indantriol
(6B) und racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-alkyl-la,3a,5a-indantriol (6B) wird
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erhalten durch Behandeln von racemischem 3a<x,6,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydroxy-5(4H)Tindanon-diacylat
(5A) mit einer Alkyl-metallverbindung, vorzugsweise einem Alky!magnesiumhalogenide
Die Alkylgruppe kann! bis 8 Kohlenstoff atome aufweisen
und geradkettig oder verzweigt sein. Zur Herstellung von Dihydroprostaglandin Ρ·^α oder 8-Isodihydroprostaglandin F-^
muss der Alkylrest aus einer Amylgruppe bestehen. Gewöhnlich verwendet man 5 Mol Alkylmagnesiumhalogenid oder mehr. Bei Verwendung
eines nur geringen Ueberschusses an Alkylmagnesiumhalogenid über ein Mol wird die Spaltung der 3,5-Estergruppen \
vermieden und man erhält als Produkt ein Gemisch aus racemischem 3aoc,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-alkyl-lot,3a, 5ß-indantriol-3,5-diacylat
(6A) und racemischem 3aoc,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-alkylla,3a,5a-indantriol-l,3-diacylat
(6A), das hydrolisiert wird, beispielsweise mit einem Alkali wie Natriumhydroxyd in einem
Lösungsmittel wie wässrigem Aethanol; dabei werden die freien Triole gebildet. Die 5a- und 5ß-Alkyl-hexahydroindantriole
können durch Kristallisieren aus einem Lösungsmittel wie Aethylacetat oder einem Gemisch aus Aceton und Hexanen, oder durch
Chromatographieren getrennt werden. Die Einzelverbindungen oder '
das Gemisch können in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt
werden.
Racemisches 3act,e^^aoc-Tetrahydro-ö-alkylla,3a-indandiol-la,3a-acetal
(7) wird in einer Stufe aus racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-alkyl-la,3a,5ßindantriol,
racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-alkyl-la, 3a,5a-indantriol oder einem Gemisch der beiden erhalten, wobei
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diese Verbindungen mit einem Aldehyd und einem sauren
Katalysator unter Entfernung des bei der Reaktion gebildeten
Wassers behandelt v/erden* Die Umsetzung erfolgt in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Benzol oder
Xylol bei Rückflusstemperatur während mehrerer Stunden. Als Katalysator verwendet man eine starke Säure wie z.B. Schwefelsäure,
eine Lewis-Säure wie BF„, oder eine Arylsulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure. Geeignete Aldehyde sind beispielsweise
^ Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, Benzaldehyd,
p-Brombenisaldehyd, 2,4,6-Trichlorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd,
p-Nitrobenzaldehyd und dergleichen. Aldehyde, welche leicht kristallisierende Acetale ergeben, wie beispielsweise
p-Nitrobenzaldehyd werdc^ bevorzugt. Das Acetal wird
gewonnen, indem man das Refktionsgemisch mit gesättigter,
wässriger Natriumbisulfitlösung wäscht zwecks Entfernung von überschüssigem Aldehyd, dann mit einem schwachen wässrigen
Alkali, zum Beispiel Natriumbicarbonatlösung, zwecks Entfernung des sauren Katalysators j dann wird das Lösungsmittel abgedampft.
Das so erhaltene racemische 3aoc,6,7,7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,
Sa-indandiol-l^-acetal (7) wird von geringen Mengen 3aa,4,7,
7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,3a-indandiol-l,3-acetal befreit und
gereinigt durch Chromatographieren, zum Beispiel an Florisil, oder durch Kristallisieren oder eine Kombination dieser beiden
Verfahren.
Gemäss einem anderen Verfahren zur Herstellung
von racemischem l
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indandiol-loc^oc-acetal {7)wird die Verbindung 6A (hergestellt
entweder aus der Verbindung 5A mit zirka 1 Mol-äquivalent
Grignard-Reagenz, oder aus 6B durch Acylierung wie für die Acylierung der Verbindung 3A beschrieben) unter schwach dehydrati'sierenden
Bedingungen, wie sie zur Dehydratisierung tertiärer Alkohole an sich bekannt sind, behandelt, zum Beispiel
durch Kochen am Rückfluss mit Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure in Benzol, oder durch Dehydratisierung mit Jod, SOCl2, POCl3
oder dergleichen, wobei man das entsprechende Anhydroprodukt erhält, das aus racemischem SaajS^^aa-Tetrahydro-B-alkyl-la,
3a-indandiol-diacylat im Gemisch mit wechselnden Mengen 3aa,4,7,
7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,3a-indandiol-diacylat bestelltj die
beiden Verbindungen können in konventioneller Weise getrennt und gereinigt werden. Durch[scharfe Acylierungsbedingungen erfolgt
dehydratisierung und Acylierung des racemischen 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro€<x(und
5ß)-pentyl-la,3a,5ß (und 5oc)-indantriols (6B)
unter Bildung des racemischen SaajS^^aa-Tetrahydro-S-pentyl-loc,
3a-indandiol-l,3-diacylats in einer Stufe. Das racemische 3aoc,
mit verdünntem Alkali wie Natriumhydroxyd in wässrigem Alkohol
oder mit verdünnter Säure hydrolisiert, wobei man den entsprechenden freien Alkohol erhält, der bei Behandlung unter acetal-bildenden
Bedingungen (s. oben) das racemische 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,3a-indandiol-la,3a-acetal
(7) ergibt. Weiterhin kann man aus dem 1,3-Diacylat über Glykolbildung, Spaltung und Wittig-Reaktion
die Verbindungen der Formel 1OB herstellen.
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Die Hydroxylierung von racemischem
3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,Sa-indandiol-l^-acetal (7)
mit Osmiumtetroxyd führt zu einem Gemisch aus racemischem 3aoc,
4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-alkyl-la,3ce, 4a,Sa-indantetrol-ljS-acetal
(8) und racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-alkyl-la,3a,4ß,5ßindantetrol-l,3-acetal
(8). Nach!einem Verfahren wird ein geringer Ueberschuss an Osmiumtetroxyd verwendet. Die Umsetzung erfolgt
in einem Lösungsmittel, beispielsweise Aether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dioxan, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter,
mit Reaktionszeiten von etwa 10 bis 20 Stunden. Gegebenenfalls können katalytische Mengen Pyridin zugesetzt werden. Die Osmiumsalze
werden dann entfernt, zum Beispiel durch Behandeln mit Schwefelwasserstoff und Abfiltrieren und das Produkt wird durch
Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Man kann die Hydroxylierung auch mit einer katalytisch en Menge Osmiumtetroxyd ( 1 bis 10 Gew.fi,
bezogen auf das Ausgangsmaterial) und einem Oxydationsmittel, wie zum Beispiel Natriummetaperiodat durchführen. Das Oxydationsmittel
wird hier im Ueberschuss angewandt. Die Umsetzung erfolgt injeinem Lösungsmittel, beispielsweise in t-Butanol, Aceton oder
vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei Rückflusstemperaturen und Reaktionszeiten von etwa 5 bis 30 Stunden, je nach Temperatur,
Konzentration und eingesetzter Menge an Osmiumtetroxyd. Das Produkt wird isoliert, beispielsweise durch Zugabe von Wasser
zum Reaktionsgemisch und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid.
Ferner kann man Kaliumpermanganat als Oxydationsmittel verwenden, das allmählich in Form einer Lösung
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in Wasser oder Aceton zu einer gepufferten wässrigen Acetonlösung
des racemischen 3aa,&,7,7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,3aindandiol-la,3a-aceta3s
(7) zugegeben wird, wobei man bei oder unterhalb Raumtemperatur arbeitet. Nach Zugabe eines geringen
üeberschusses an Permanganat wird das Oxydationsmittel mit Natriurabisulfit
zersetzt, der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und das Produkt wird durch Extraktion gewonnen und durch Chromatographieren
und Kristallisieren gereinigt. Obgleich die Abtrennung des so erhaltenen Gemische aus racemischem 3aoc,4,5,6,7,7aoc-Hexahydro-5ß-alkyl-la,3a,4a,5a-indantetrol-l,3-acetal
(8) und racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-alkyl-la,3a,4ß,5ßindantetrol-l,3-acetal
(8) nicht notwendig ist, kann man sie vornehmen durch Kristallisieren oder Chromatographieren, zum Beispiel
an synthetischem Magnesiumsilikat oder Silicagel, oder durch eine Kombination beider Methoden. Jedes der Isomeren oder das
Isomerengemisch kann bei der nächsten Verfahrensstufe als Ausgangsmaterial verwendet werden.
Racemisches 3cx,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)-
cyclopentan-lß-carboxyaldehyd-3,5-acetal (9A) wird erhalten durch Oxydation von racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-alkyl-la,
3a,4a,5oc-indantetrol-l,3-acetal (8) ,racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-alkyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol-l,3-acetal
(8) oder einem Gemisch der beiden Verbindungen unter Verwendung von Bleitetraacetat.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Xylol, vorzugsweise bei Raumtemperatur, im Verlauf von
mehreren Stunden. Zur Isolierung des Produkts wird das Reaktions-
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gemisch filtriert zwecks Entfernung von überschüssigem Bleitetraacetat
und Bleisalzen, worauf das Filtrat eingedampft wird. Die Glykolspaltung unter Bildung des racemischen 3ct,5a-Dihydroxy-2β·>(3-oxo-alkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyd-3,5-acetals
(9A) kann auch mit Periodsäure unter den bekannten Bedingungen erfolgen.
Die Hydrolyse des racemischen 3a,5ct-Dihydro-
xy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyd 3,5-acetals (9A)
mit einer starken Säure wie Schwefelsäure oder Salzsäure in einem wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch führt gewöhnlich gleichzeitig
zu einer Dehydratisierung, wobei man den racemischen 5ß-(3-0xoalkyl)-4a-hydroxy-l-cydopenten-l-carboxaldehyd (9C) erhält,
der das Zentralnervensystem beruhigende,viricide und
insektizide Wirkung zeigt.
In der nä* aten Verfahrensstufe wird
racemisches 3a,5a-Dihydroxy»2ß-(3-oxoalkyl)-cyclopentan-lß-carboxal·
dehyd-3,5-acetal (9A) der Wittig-Reaktion unterworfen unter
Bildung von Verbindungen der Formel 1OA. Das Wittig-Reagenz entspricht
im allgemeinen der nachstehenden Formel (andere Phosphorderivate, die Wittig-Reagenzien ergeben, wie zum Beispiel Diäthylphosphonate,
können ebenfalls verwendet werden):
XXX
P-Mc-C)n-
(16)
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109820/1965
in der X Wasserstoff oder Methyl bedeutet, unter der Massgabe, dass nur eine Methylgruppe in einer Seitenkette vorliegen kann,
Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
einschliesslich und η eine ganze Zahl 0,1 oder 2 darstellt.
Die Wittig-Reagenzien werden erhalten durchUmsetzung einer halogensubstituierten ungesättigten Säure der Formel
■ ι ff
(C-O)
HaI-CH (C-O)n
(17)
in der X, Z und η die obige Bedeutung besitzen und Hai Brom *
oder Chlor darstellt, mit Triphenylphosphin unter Bildung eines
Triphenylphosphoniumhalogenids der Formel
(C=C)n-COOZ
(18)
Das Triphenylphosphoniumhalogenid wird dann mit einer Base wie
Natriumamid, Natrium- oder Kaliumhydrid, dem Natrium- oder Kaliummetalat von Dimethylsulfoxyd, mit Phenyllithium, Natriumoder
Kaliumhydroxyd oder dergleichen behandelt. Die Base entfernt Kalogenwasserstoff aus dem Phosphoniumhalogenid der Formel
(18), wobei das Phosphoran der Formel 16 gebildet wird (zur Herstellung
der Phosphorane vgl. Tripett Quart. Rev. XVII, No.4, p.
406 (1963)). Pro Mol Aldehyd der Formel 9A wird mindestens ein
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109820/1965
Mol Wittig-Reagenz verwendet, und vorzugsweise arbeitet r
mit 2 bis 10 Molen. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in eine-,
organischen Lösungsmittel wie Aether, BctdI, Toluol, Hexan,
Dirnethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen, bei Temperaturen zwischen 0° und der Rückflusstemperatur
des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter. Die Umsetzung xvird während mehreren
Stunden bis mehreren Tagen durchgeführt, je nach der Temperatur und Konsentration des Reaktionsgemisches und dem speziell ver-
™ wendeten Wittig-Reagenz. Nach beendeter Umsetzung wird als
Produkt ein substituierter ungesättigter Ester der Formel 1OA in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise
durch Abdampfen des Lösungsmittels oder Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel. Das Rohprodukt kann dann in üblicher Weise gereinigt
werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren, Chromatographieren, beispielsweise an Florisil oder Silicagel oder beiden.
Bei den durch Wittig-Reaktion hergestellten Verbindungen dominiert
gewöhnlich die trans-Konfiguration.
™ Der so erhaltene ungesättigte Ester der
Formel 1OA wird mit einer Säure hydrolisiert zwecks Entfernung der 3,5-Acetalgruppe, wobei man das 3,5-Diol der Formel 1OB
erhält. Die Hydrolyse erfolgt in herkömmlicher Weise mittels einer starken Säure wie Schwefelsäure oder Salzsäure in wässrigorganischem Lösungsmittelgemisch, wobei man als organisches
Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Methanol, Aethanol, Dioxan,
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109820/1965
Dimethylsulfoxyd, oder dergleichen verwenden kann. Man lässt
das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen, bis die Hydrolyse beendet ist, oder erhitzt mehrere· Stunden am Rückfluss j dann wird
das Produkt in konventioneller Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und Extraktion mit
einem iait Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, oder durch
Neutralisieren der Säure und Eindampfen des Reaktionsgemischs. Man kann danach in konventioneller Weise reinigen, beispielsweise
durch Chromatographieren an Silicagel oder synthetischem Magnesiumsilikat, oder durch Kristallisieren oder durch Kombination
beider Verfahren.
Die Ketogruppe in den ungesättigten Estern
der Formel 1OB wird reduziert, beispielsweise mit Lithium-Tri-tert.-Butoxyaluminiumhydrid,
Natriumborhydrid oder dergleichen, unter Bildung von Verbindungen der Formel IOD. Die Umsetzung erfolgt
in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol, Aethanol, Tetrahydrofuran
oder dergleichen, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, während mehreren Stunden und unter Verwendung von überschüssigem
Reduktionsmittel. Das Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet, beispielsweise in~dem man zunächst überschüssiges
Reduktionsmittel zerst-ört, gewöhnlieh durch Zugabe von ver- ' dünnter Säure, und dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel extrahiert. Das Produkt kann durch Chromatographieren
gereinigt werden, beispielsweise an Florisil oder Silicagel.
Die Verbindungen der Formel IOD kann man
auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1OA herstellen,
indem man zuerst die Ketogruppe reduziert, wie bei der Reduktion
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BAD OBKäNAL 109820/1965
der Ketogruppe der Verbindungen 1OB beschrieben, wobei die Verbindungen
der Formel IOC erhalten werdenj danach wird die 3,5-Acetalgruppierung
durch Hydrolyse, wie bei der .Hydrolyse der Verbindungen 1OA beschrieben, entfernt.
Die Reduktion der olefinischen Doppelbindungen in den Verbindungen der Formeln 1OA und 1OB ohne gleichzeitige
Reduktion der Ketogruppe erfolgt durch Hydrierung unter Verwendung von Palladium- oder Rhodiumkatalysatoren. Man arbeitet
in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Methanol, Aethanol, Tetrahydrofuran oder dergleichen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise
bei Raumtemperatur und einem Druck von etwa 1 oder mehr Atmosphären. Die Umsetzung wird beendet, sobald die theoretische
Menge an Viasserstoff absorbiert wurde. Die Produkte der Formeln 11A und HB werden in konventioneller Weise aufgearbeitet, beispielsweise
durch Abfiltrier-en des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels.
Enthält der Acetalsubstituent W in den
Verbindungen der Formel HA leicht reduzierbare Gruppen wie ζυη
Beispiel Nitrogruppen oder Brom, so können diese Gruppen während der katalytischen Hydrierung der Doppelbindungen reduziert werden;
diese Veränderung der Gruppe W spielt jedoch keine wesentliche Rolle, da gewöhnlich die Acetalgruppo direkt nach der Aufarbeitung
des Produkts entfernt wird. Enthält W leicht reduzierbare Gruppen,
so muss die Wasserstoffaufnähme selbstverständlich erhöht werden,
damit vollständige Reduktion eintritt. Die gleiche Massnahme .
muss bei der katalytischen Hydrierung anderer Acetale, beispiels-
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109820/1965 ßAD
weise der Verbindungen der Formeln 1OA, IOC, 12A, 12C und 13A
getroffen werden.
Verbindungen der Formel HB werden aus den
Acetalen HA durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise hergestellt,
beispielsweisenach dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1OB aus Acetalen der Formel 1OA. Analog ergibt die
Hydrolyse der Acetale 14C, 12A, 12.0, 13A und 14D die entsprechenden freien Alkohole 14A, 12B, 12D, 13B und 14B.
Die 3a,5a-Diole der Formeln 1OB, IOD, HB,
14A, 12B, 12D, 13B, 14B und 15 können falls erwünscht in die ä
entsprechenden Acetale überführt werden durch Behandlung mit einer.
Aldehyd unter milden acetal-bildenden Bedingungen,·' bäspielsweise
wie bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel 6B in Verbindungen der Formel 7 beschrieben.
Isodihydroprostaglandin F^a und verwandte
prostaglandinartige Verbindungen (Verbindungen der Formel 14A)
werden erhalten durch Reduktion der Verbindungen der Formeln HA. ,
1OB, 1OG, IOD, HA und 11B mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators wie Platin, Raney-Nxckel, Cobalthydrοcarbonyl und
Palladium (zirka 100 bis 300 mg 30$ iges Palladium auf Kohle pro i
g zu reduzierender Verbindung) bei etwa Raumtemperatur, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Die Umsetzung erfolgt in einem
Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol. Das Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Abfiltrieren
des Katalysators und Eindampfen des Filtrats. Ist die reduzierte Verbindung ein Acetal (zum Beispiel 1OA, IOC, 11A), so
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109820/1985 BAD
wird der dabei erhaltene Rückstand gewöhnlieh in einem Lösungsmittel
wie Aether gelöst und mit verdünnter Säure gewaschen, um die Acetalgruppe zu entfernen. Ist die Entfernung der Acetalgruppe
nicht vollständig, so lässt man das Produkt in verdünnter wässrig-alkoholischer Lösung stehen, bis die Reaktion beendet
ist, worauf extrahiert wird. In jedem Fall wird das Lösungsmittel dann abgedampft und man erhält das Prostaglandin oder die
prostaglandinartige Verbindung der Formel 14A.
en Die Reduktion der Verbindung/der Formal IOD
unter Bildung von Verbindungen der Formel 14A erfolgt durch
Hydrierung unter Verwendung von Palladiun oder Rhodiun als Katalysator. Man arbeitet mit 50 bis 200 mg 1- bis 5-$igem
Rhodium oder Palladium auf einem Träger wie Tonerde, Kohle, Kaliumcarbonat oder dergleichen, pro g zu reduzierender Verbindung.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vorzusxveise bei Raumtemperatur. Sobald die
theoretische Wasserstoffmenge absorbiert wurde, wird das Produkt
in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen
des Filtrates, wobei das Produkt als Rückstand verbleibt. Die Redu?ition der Verbindungen der Formel HB zu Verbindungen der
Formel 14A erfolgt durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit beispielsweise einem Metallhydrid wie Lithium-Tri-tert.-Buto xyaluminiunhydrid,
Natriumborhydrid oder dergleichen, oder mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Platin oder Raney-Nickel.
In jedem Fall wird das Produkt in konventioneller Weise isoliert.
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109820/1965
BAD OfIlGiNAL
Wurde mit einem Metallhydrid reduziert, so gewinnt man das Produkt beispielsweise durch Ansäuren des Reaktionsgemischs und
Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das dann abgedampft vriLrd. Wurde das Ausgsngsmaterial
durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators reduziert, so wird das Produkt beispielsweise aufgearbeitet, indem man
den Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdampft.
Die Verbindungen der Formel 14C,die 3,5-
Acetalo der Verbindungen der Formel 14A, werden durch Reduktion
der Verbindungen 1OA, IOC und HA mit Wasserstoff und einem ""
Katalysator wie PIaUn, Raney-Nickel, Palladium oder Rhodium in
einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, erhalten. Das Produkt wird aufgearbeitet, indem man zum Beispiel den
Katalysator abfiltriert und das Filtrat eindampft. DieVerbindungen
der Formel 14C können auch aus Verbindungen der Formel HA durch
Reduktion mit einem Metallhydrid und anschliessende Isolierung wie vorstehend bei der Reduktion der Verbindungen HB beschrieben,
erhalten werden.
Die Hydroprostaglandin F-, und die verwandten
Prostaglandine (Verbindungen der Formel 15} werden erhalten durch "
Reduktion von Verbindungen 1OA, 10B, IOC und IOD unter Bedingungen,
die zu einer Umlagerung der ungesättigten Seitenkette an der Verbindungsstelle mit dem Zyklopentanring führen. Dies
erreicht man beispielsweise durch Erhitzen eines Gemische der zu reduzierenden Verbindung und eines typischen.Wasserstoff-aktivieren
den Katalysators, beispielsweise von vorreduziertem 30$igem
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RAD
109820/1965 BA
Palladium auf Kohle, Raney-Nickel, Platin oder Kobalthydrocarbonyl
ineinem Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder dergleichen während mehreren
Stunden auf Rückflusstemperatur. Das Gemisch wird dann hydriert, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Wasserstoff auf nähme aufhört.
Dann wird das Produkt in konventioneller Weise aufgearbeitet, wobei beispielsweise der Katalysator abfiltriert und
das Filtrat eingedampft wird und man das Produkt als Rückstand erhält. Falls eine Acotalgruppe vorliegt, 'v;ie bei der Reduktion
der Verbindungen der Formeln 1OA und IOC, so wird das Produkt
in einem Lösungsmittel gelöst, beispielsweise in Aether oder Tetrahydrofuran, und mit einer wässrigen starken Säure gewaschen,
beispielsweise mit Salzsäure, um-: die Acetalgruppen vollständig zu entfernen.
Die Prostaglandine (Verbindungen der Formel
15) und Isoprostaglandine (Verbindungen der Formel 14A) sind gelegentlich
kristallin, in welchen Fällen die Reinigung in konventioneller Weise durch Kristallisierung, Chromatographieren
an Florisil oder Silicagel oder eine Kombination dieser Kathoden
erfolgen kann. Häufig sind die Verbindungen der Formeln 15 und
14A OeIe, in welchem Fall die Chromatographie bevorzugt wird. Man kanrJauch eine Gegenstromextrakion oder Destillation im
Vakuum durchführen.
Wird das racemische 3<x,5a-Dihydroxy-2ß-(3-
oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyd-3,5-acetal (9A) mit einem
aus einer ungesättigten Säure der Formel 17 erhaltenen Wittig-
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109820/1965
BAD ORlGiNAU
Reagenz behandelt, so besitzt die ungesättigte Seitenkette in der resultierenden Verbindung der Formel 1OA eine ungerade Anzahl
Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der Formel 12A mit gerader
Kohlenstoffzahl in der ungesättigten Seitenkette werden durch Behandlung von racemischem 3<x,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)-lßcyclopentan-acetaldehyd
oder dessen 3,5-Acetal (9B) mit einen V'itt5.g-Reagenz aus einer ungesättigten Säure der Formel 17 erhalten.
Das racemische 3a,5Gc-Dihydroxy-2ß-(3-o:cooctyl)-lß-cyc.lopentan-acetaldehyd-3,5-acstal
(SB) wird erhalten durch Behandlung von racemischoa 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldchyd-3,5-acetal
(9A) mit Triphenylmethcxymethylphosphoran. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel
wie Hexan oder in anderen Lösungsmitteln, wie sie vorstehend für Wiffcig-Reaktionen beschrieben wurden, wobei man einen Ueberschuss
an Wittig-Reagenz verwendet und vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur während mehreren Tagen umsetzt. Als Produkt erhält
nan einen Enoläther, der in konventioneller Weise aufgearbeitet
wird, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels. Die Hydrolyse des Enoläthers mit einer starken Säure, zum Beispiel
verdünnter Salzsäure in wässrigem Aceton, liefert den racemischen 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-lß-cyclopentan-acetaldehyd. Erfolgt
die Hydrolyse in wässriger Essigsäure oder in wässrigem Aceton mit katalytischen Mengen an p-Toluolsulfonsäure bei
Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur, so hydrolisiert der Enoläther schneller als das Acetal. Das Reaktionsgemisch wird
neutralisiert, so-bald durch DünnschichtenChromatographie die
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10 9 8 2 0/1965 bad original.
weitgehende Hydrolyse des Enoläthers angezeigt wird, und ehe merkliche Hydrolyse des Acetals stattgefunden hat. Das Produkt
wird in konventioneller Weise aufgearbeitet, beispielsweise
durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem rait Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel} es kann in üblicher Weise durch
Chromatographieren oder Kristallisieren gereinigt werden.
Die Herstellung der Verbindungen 12A, 12B,
12C, 12D, 13A, 13B, 14D und 14B ist analog der Herstellung der
Verbindungen 1OA, 1OB, IOC, IOD, 11A, 11B, 14C und 14A mit der
Abweichung, dass die Verbindung 9B (und das entsprechende Glykol ohne Acetalgruppen) an Stelle der Verbindung 9A als Ausgangsmaterial
verwendet wird. Die Verbindungen der Formel 12A werden hydrolisiert unter Bildung von Verbindungen der Formel 12B, wobei
man wie bei der Hydrolyse der Verbindungen IQA zu Verbindungen 1OB vorgeht. Die Reduktion der Verbindungen 12A ergibt Verbindungen
12C, während aus Verbindungen 12B die Verbindungen 12D gebildet werden, wobei man wie bei der Reduktion der Verbindungen
1OA und 1OB unter Bildung der Verbindungen IOC bzw. IOD vorgeht.
Die Hydrolyse der Verbindungen 12C ergibt die Verbindungen 12D und
erßlgt wie bei der Herstellung der Verbindungen IOD durch Hydrolyse aus IOC beschrieben. Die Reduktion der ungesättigten
Seitenkette der Verbindungen 12A und 12B unter Bildung der Verbindungen 13A und 13B erfolgt wie bei der Reduktion der Verbindungen
1OB zu Verbindungen HB. Schldssslich werden die Isodihydroprostaglandinverbindungen
der Formel 14B aus den Verbindungen 12A,12B, 12C, 12D, 13A und 13B in gleicher V/eise erhalten wie die
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109820/1985
Verbindungen 14A aus den Verbindungen 1OA, 1OB, IOC, IOD, HA
und HB (s. obige Beschreibung).
Die Dehydroprostaglandine, Prostaglandin-Analoga und Zwischenprodukte der Formeln 10A-D, 11, 12A-D, 13,
14A, 14B und 15 besitzen sämtliche eine veresterte Carboxylgruppe. Die Hydrolyse der Estergruppe erfolgt in konventioneller
ΐ/eise, vorzugsweise mit verdünntem Alkali wie Natrium- oder
Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat in wässrig-organischem Lösungsmittelgemisch. Das Produkt wird
in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ansäuern des P.eaktionsgemisches und Extraktion mit einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel, durch Verwendung eines Ionenaustauscherharzes und dergleichen. Die so erhaltene freie Säure kann falls
erwünscht verestert werden, beispielsweise mit einem Diazoalkan oder in anderer konventioneller Weise, wobei man den entsprechenden
Alkylester erhält.
Die Verbindungen lOB-D, 11, 12B-D, 13, 14A, 14B und 15 enthalten 1 bis 3 Hydroxylgruppen, die acylierbar
sind. Die Acylate können mit Alkali oder Säure in üblicher Weise hydrolisiert werden. Es versteht sich von selbst, dass fast
jede beliebige Kombination aus freien und veresterten Hydroxylgruppen,
wobei die Estergruppen gleich oder verschieden sein können, in konventioneller Weise erhalten werden kann, beispielsweise
durch selektive Veresterung, selektive Hydrolyse, Veresterung bei verschiedenen Reduktionsstufen und dergleichen.
Die Herstellung der Prostaglandine und
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109820/1365
prostaglandinartigen Verbindungen aus Saa^^^aoc-Tetrahydro-ljS-indandion
(1) über das Zwischenprodukt 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,
3a-indandiol (3A) ist vorstehend beschrieben. Die resultierenden
Endprodukte sind racemische Verbindungen, in welchen die Substituenten
in 3- und 5-Stellung des Zyklopentanrings beide Geständig
sind. Geht man von anderen Isomeren aus, die im erfindungsgemässen
Verfahren erhalten werden können, so werden in 3- und 5-Stellung isomere Endprodukte erzielt. Verwendet man beispielsweise
das racemische 3acc,6,7,7aoc-Tetrahydro-1 β,3oc-dihydroxy-5 (4H)-Ιηάαηοη
-diaeylat (5B) an Stelle von racemischem 3aa,6,7,7aoc-Tetrahydrola,3oc-diacyloxy-5(4H)-indanon
(5A) im erfindungsgemässen Verfahren, so erhält man prostaglandinartige Verbindungen der Formel
Y(
in der Y die obige Bedeutung besitzt, A eine in 3-Stellung
oxydierte Seitenkette wie in den Verbindungen 1OA und IOC, und B eine eine freie oder veresterte Carboxylgruppe tragende Seitenkette
bedeutet, wobei als Zwischenprodukte racemisches 3ac.,4,5,6, 7,7aa-Hexahydro-5a(und 5ß)-alkyl-lß,3a,5ß (und 5<x)~indantriol (6-Isomer),
racemisches 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-5-amyl-lß,3a-indandiol
1,3-diacylat, racemisches 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß(und 5a)-alkyl-lß,3a,4a,5cc-(und
4ß,5ß)-indantetrol-l,3-diacylat, racemische" 3 β,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)-cyclopentan-lß-carboxaldehyd-3,5-diacylat
und racemisches 3ß,5ct-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)-cyclopentan-lß-acetaldehyd-3,5-diacylat
auftreten.
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109820/1965 BAD o«,e,NAt
Bei der Oxydation des raeemischen 3aa,4-,7,
7aoc-Tetrahydro-la,3ß-indandiol-l,3-diacylats (4B) unter Bildung
von racemischem 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-lß,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-l,3-diacylat
(5B) wird auch das isomere Produkt, nämlich racemisches 3aa,6,7,7aoc-Tetrahydro-lcc,3 ß-dihydroxy-5(4H)-inaancn-1,3-diacylat
gebildet, das abgetrennt und.durch Chromatographieren gereinigt vrird, zum Beispiel an Florisil, worauf kristallisiert
wird. Ersetzt man das racemische Saaje^^acc-Tetrahydro-lc^Sadihydroxy-5{4H)-indanon-l,3~diacylat
(5A) im erfindungsgemässen
Verfahren d.v.rch racemisches 3acc,6,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-dihydroxy-5(4H)-indanon-l,3-diacylat
und arbeitet im übrigen wie vorstehend beschrieben, so erhält man Verbindungen folgender
Formel:
H
YO. I
YO. I
Vf-B
YO
in der A, B und Y die obige Bedeutung besitzen.
Wird 3aoc,4,7,7aoc-Tetrahydro-l,3-indandion
(1) wie vorstehend bei der Herstellung von 3aa,4,7,7aa-Tetrahydrola,3a-indandiol
(3A) und rac. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-loc,3ßindandiol
(3B) beschrieben reduziert, so erhält man ferner 3aoc, 4,7,7aa-Tetrahydro-lß,3ß-indandiol das durch Kristallisation und
Chromatographieren wie für die Isomeren 3A und 3B beschrieben,
abgetrennt wird, wobei diese Trennung schwieriger ist und wieder-
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109820/1965
holtes Chromatographieren und Kristallisieren erfordern kann. Bei Verwendung von 3aa,4,7,7aoc-Tetrahydro-lß,3ß-indandiol im
erfindungsgemässen Verfahren erhält man prostaglandinartige
Verbindungen der Formel
in der Y, A und B die obige Bedeutung besitzen. Das Verfahren kann über Acetal-Zwischenprodukte verlaufen, die denen der 3a,
5a-Serie entsprechen.
Die so erhaltenen isomeren Stoffe sind
nützliche Zwischenprodukte zur weiteren synthetischen Umwandlung^
sie besitzen darüber hinaus wertvolle biologische Eigenschaften, da sie die Eigenschaften biologischer aktiven Materialien modifizieren,
insbesondere von Kalium- und Kalziumionen und Lipo-iden. Die isomeren Verbindungen unterscheiden sich von den natürlichen
Prostaglandinen in ihrer Wirksamkeit bei oraler Verabreichung in der Wirkungsdauer sowie in der Spezifität und in dem therapeutischen
Verhältnis, insofern als solche Stoffe, die die Lipolyse verändern, geringe hypotensive Wirkung zeigen, während solche, die
brauchbare hypotensive Wirkung besitzen, einen geringen Effekt auf das Zentralnervensystem ausüben, während schliesslich diejenigen,
die die glatte Muskulatur beeinflussen, einen relativ
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109820/1965
geringen lipolytischen Effekt zeigen.
Die racemischen Produkte sowie die im
erfindungsgemässen Verfahren auftretenden Zwischenprodukte können
in an sich bekannter Weise in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden. Die Verbindungen 1OA-D, HA und HB, 12A-D, 13A
und 13B, 14A-D undlS können als freie Säuren erhalten werden.
Diese Säuren können mit einer optisch aktiven Base, zum Beispiel Cinchonin, Chinin, oder d- und 1-a-Phenyläthylamin behandelt
werden unter Bildung äiastereoisomerer Salze, die durch Kristallisation
getrennt werden .-können. Die Säuren können ferner mit einem |
optisch aktiven Alkohol, zum Beispiel d- und 1-Menthol, Astradiol-3-acetat
verestert werden, worauf die diastere©isomeren Ester
getrennt werden. Die Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen,
zum Beispiel das die Verbindungen der Formeln 1,2, 3B, 3C, 3D, 6B,
9C, 1OB, IOC, IOD, HB, 14A-D und 15,können mit dem Säurechlorid
oder -Anhydrid einer optisch aktiven Säure,oder der freien Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, zum Beispiel von
d-Eampfsrsulfonsäure, a-Bromkampfersulfonsäure, und d- und 1-6,6*-Dinitrodiphensäure
acyliert werden unter Bildung der diastereoisomeren Ester, die durch Kristallisation getrennt werden. ^
Weitere chemische Methoden zur Trennung umfassen die Acetalbildung unter Verwendung eines optisch aktiven Alkohols. Dieses Verfahren
lässt sich auf alle Acetale, die im erfindungsgemässen Verfahren auftreten, anwenden.
Die Trennung der racemischen Prostaglandine und prostaglandinartigen Verbindungen kann auch durch Phasenumkehr
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BAD 109820/1965
und AbsorptionsChromatographie an einem optisch aktiven Träger
oder Adsorbens und durch selektive Umwandlung des einen Isomeren mit einem biologisch aktiven, Prostaglandin-umwandelrren
System, beispielsweise dem 15-dehydrierenden System erfolgen,
das in der Lunge von Meerschweinchen, Ratten, Schweinen und in Mikroorganismen wie Pilzen vorkommt. Diese Umwandlung kann durch
Incubation oder Perfusion erfolgen nach an sich bekannten Methoden, worauf Isolierung und Aufarbeitung des Isomeren, das
gegenüber der metabolischen Umwandlung resistent ist, erfolgt.
Die Stufenfolge bei der Durchführung des
erfindungsgemässen Verfahrens kann verändert werden, und es kann mit den äquivalenten Reagenzien äquivalenten Mitteln gearbeitet
werden, ohne dass der Bereich vorliegender Erfindung verlassen wird.
Präparat 1 3a<r,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion (1)
Präparat 1 3a<r,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion (1)
Eine Lösung von 26 g. 4-Cyclopenten-l,3-
dion und 0,1 g. Pyrogallol in 60 ml. Benzol und 1,5 ml. Eisessig wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 40 ml. flüssigem
Butadien versetzt. Das Gemisch wurde in ein Druckgefäss aus Glas eingeschlossen und 12 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert, wobei man 33,6 g. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion vom Schmelzpunkt
163-165°C erhielt. Ein Teil des Produktes wurde aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei das reine Produkt vom Schmelz0
£
punkt 163 - 1650C, U.V.-Absorption ^q£ 244 mu, £ = 15 000,
IR-Absorption J^. 3034, 2680, 2520, 2500, 1642, 1582, 1525,
IuSX ·
1232 und 1170 cm"1, erhalten wurde.
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Anal» Ber. für C9H10O3: C: 71,98; H: 7,51
Gef.: C: 71,51; H: 6,80.
Präparat 2 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion (1)
Ein Gemisch aus 455 g. 4-Cyclopenten-l,3-
dion, 26,2 ml. Eisessig, 1,75 g. Pyrogallol und 1050 ml. Benzol wurden in einen Autoklaven gegeben und auf -50C oder darunter abgekühlt,
worauf 700 ml. flüssiges Butadien zugesetzt wurden. Man liess den Autoklaveninhalt sich auf Raumtemperatur erwärmen,
wobei 2 Stunden lang gerührt wurde; dann wurde 12 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde
abfiltriert und bei 50° und vermindertem Druck getrocknet, wobei man 472 g 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion vom Schmelzpunkt
max. ^ 158 - 161°C erhielt, U.V.-Absorption ^t0H , 244 πιμ, £_ - 15 150.
Beispiel 1 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol (3A) und
racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-lct,3ß-indandiol (3B)
Eine Lösung von 10,0 g 3a<x,4,7,7acc-Tetra-
hydro-l,3-indandion in 220 ml. absolutem Aethanol wurde unter
Stickstoff am Rückfluss gekocht, während 18,0 g. Natrium in kleinen Stückchen so rasch als möglich, ohne Ueberschäumen des
Reaktionsgemischesybeigegeben wurden. Das Gemisch wurde insgesamt
drei Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit 500 ml. V/asser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde durch Eindampfen bei vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein neutrales gelbes OeI erhielt, das 3aa,4,7,7a<x-Tetrahydro-
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la,3ct-indandiol und racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-lct,3ßindandiol
enthielt. Das gelbe OeI wurde an Florisil (synthetisches Magnesiumsilicat) chromatographiert und mit steigende
Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B (Hexangemisch) eluiert. Die ersten beiden Produktfraktionen mit 15 % Aceton in Skellysolve
B wurden vereinigt und ergaben 0,525 g. Kristalle vom
Schmelzpunkt 102 bis 1060C, die beim Umkristallisieren aus
Aceton-Skellysolve B racemisches 3aoc,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ßindandiol
vom Schmelzpunkt 106 - 1070C, JR-Absorption^Jjujol:
3300, 3060, 1650, 1215, 1152, 1100 und 1050 cm"1, ergaben.
Anal.: Ber. für C9H14O2: C; 70,10; H, 9.15
Gef. : C, 70,34; H, 9.15
Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte 2 CH-O-Absorptionsbanden,
wodurch bestätigt wird, dass das bei 106 bis 107= schmelzende Diol ein Trans-Diol ist.
Der Rest der Eluate mit 15 % Aceton in
Skellysolve B und die Eluate mit 20 % Aceton in Skellysolve B
wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 2,62 g. Kristalle aus 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol vom Schmelzpunkt
76 bis 8O0C erhielt. Beim Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve
B erhielt man eineanalysenreine Probe mit dem Schmelzpunkt
79 bis 83°C, JR-Absorptionsmaxima/VjJ^1 bei 3300, 3010, 1650,
1090 und 1051 cm.
Analyse Ber. für:C9H14O3: C, 70.10; H, 9.15
Gef.: C, 70.03; H, 9.15
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Ht
Das kerninagnetische ResonanzSpektrum zeigte eine CH-O-Absorptionsbande,
wodurch bestätigt wird, dass das bei 79 bis 83°C schmelzende Diol ein cis-Diol ist.
Beispiel 2 Racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la-hydro3^-3~indanon
(2) und racemisches 3aoc,4,7,7aa-Tetrahydro-lß-hydro:xy-3-indanon
(2).
Eine Lösung von 5,0 g, 3aa,4,7,7acc-Tetra-
hydro-l,3-indandion in 150 ml Isopropylalkohol wurde unter Stickstoff
am Rückfluss gekocht, vrorauf 9,0 g. Natriumstückchen so ä
rasch als möglich zugegeben wurden und das Gemisch am Rückfluss gekocht wurde, bis das Natrium gelöst war. Dann wurde abgekühlt,
mit Wasser verdünnt und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und eingedampft,
wobei man 2,34 g eines OeIs erhielt, das an Florisil chromatographiert
und mit Aceton-Skellysolve B eluiert wurde. Beim Eindampfen
des Eluats aus 10 % Aceton -Skellysolve B erhielt man 1,546 g eines OeIs aus racemischem
hydroxy-3-indanon und racemischem 3aa,4,7,7aa-tetrahydro-lß-hydroxy<
, max. 3-indanon, mit 1R-AbSorptionsmaxima A CHgCIg bei 3700, 3500,
und 1735 cm . Das Absorptionsmaximum bei 1735 cm zeigte die Anwesenheit einer Carbony!gruppe an.
Beispiel 3 Racemisches 3aa,4,7,7aoc-Tetra!iydr©»lcs-hydroxy-3-indanon
(2) und racemisches 3aa-4,7,?aa-Tetrahydrolß-hydroxy-3-indanon
(2),
Eine Lösung von 3,0 g9 Lithium in 400 ml.
flüssigem inimoniak wurde zubereitet, und ein® Lösung von 5,0 g.
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10S82Q/1SSS
3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-l,3-indandion in 100 ml. absolutem
Aethanol wurde in die Ammoniaklösung eingetropft. Nach-dem etwa 3/4 der Lösung des Indandions zugegeben waren und die blaue
Färbung des Li/NH3 verschwunden war, wurden weitere 2 g. Lithiun
zugesetzt, dann wurde die Zugabe des Indandions zu Ende geführt. Das Gemisch wurde gerührt, bis die blaue Färbung verschi-randen
war, dann wurde der Ammoniak auf einem Dampfbad unter einem Luftstrom abgedunstet, wobei man einen Rückstand erhielt, der
in 400 ml. Aethylacetat und 200 ml. Wasser unter Rühren gelöst wurde. Die Aethylacetat-lösung wurde abgetrennt und das Lösungsmittel
wurde abgedampft, worauf man 5,1 g. eines OeIs erhielt,
das racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro~la-hydroxy-3-indanon und
racemisches 3aa,4,7,7aoc-Tetrahydro-lß-hydroxy-3-indanon enthielt;
die IR-Absorpitonsmaxima waren identisch wie beim Produkt von Beispiel 2.
Beispiel 4 Sact^^^aa-Tetrahydro-loijSa-indandiol- (3A)
Beispiel 4 Sact^^^aa-Tetrahydro-loijSa-indandiol- (3A)
Eine Lösung von 5,1 g. 3aoc,4,7,7act-Tetra-
hydro-lct-hydroxy-3-indanon (hergestellt gemäss Beispiel 3) wurde
in 100 ml. absolutem Aether gelöst, worauf überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei
Raumtemperatur 1 l/2 Stunden lang gerührt, dann wurde Aethylacetat zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu
zerstören; danach wurde gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung
zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt,
der ein Gemisch aus
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BAD ORiGtNAl.
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diol und racemisches 3aa,4,7t7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol, das
beim Kristallisieren aus einem Gemisch aus MethylenChlorid und
Skellysolve B 2,05 g. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol
vom Schmelzpunkt 81 bis 84°C ergab. Die Mutterlaugen wurden eingedampft
und der so erhaltene Rückstand -wurde wie in Beispiel 1
beschrieben, chromatographiert, wobei man das racemische 3aoc,4,7,
7acc-Tetrahydro-la,3ß-indandiol erhielt.
Beispiel 5 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol (3A)
Eine Lösung aus 4,9 g, 3a<x,4,7,7aa-Tetra- g
hydro-loc-hydroxy-3-indanon in 25 ml. Methanol wurde zu 400 ml.
flüssigem Ammoniak zugegeben, worauf rasch 1,5 g. Lithiummetall zugesetzt wurden. Es entwickelte sich eine blaue Färbung, die
nach etwa 5 Minuten verschwand; dann wurden 15 g. Ammoniumchlorid
zugesetzt und der Ammoniak wurde unter einem Luftstrom und Erhitzen auf einem Dampfbad abgedunstet. Dabei erhielt man einen
Rückstand, der in einem Gemisch aus Aethylacetat und Wasser aufgenommen wurde. Die Aethylacetatschicht wurde abgetrennt und die
wässrige Schicht wurde mit einer zweiten Portion Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen wurden vereinigt und eingedampft,
wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt, der beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und
Skellysolve B 1,65 g. 3aa,4,7,7aoc-Tetrahydro-la,3a-indandiol
vom Schmelzpunkt 78-8O0C lieferte. Die Mutterlatgen wurden eingedampft
und ergaben einen Rückstand, der gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 chromatographiert wurde; dabei wurde das
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racemische 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol erhalten.
Beispiel 6 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol (3A) und
racemisches 3a<x, 4,7, 7aa-Tetrahydro-loc, 3ß-indandiol
(3B)
Eine Lösung von 20,0 g. lact,4,7,7aa-Tetra-
hydro-l,3-indandion in 150 ml. absolutem Aethanol wurde zu einer
Lösung von 10,0 g. Lithiumdraht in 1000 ml. flüssigen Ammoniak gegeben und gerührt, bis die blaue Färbung vers chxvand. Das Gemisch
wurde auf dem Dampfbad erwärmt und der Ammoniak wurde unter einem Luftstrom abgedunstet, wobei ein Rückstand zurückblieb.
Dieser wurde in 1000 ml. Aethylacetat und 500 ml. Wasser aufgenommen. Die Aethylacetat schicht wurde abgetrennt und zveeimal
mit je 500 ml. Wasser gewaschen, dann wurde das Aethylacetat im Vakuum eingedampft und man erhielt ein farbloses OeI. Dieses
wurde in 250 ml. absolutem Aether gelöst, worauf 5,0 g. Lithiunaluminiumhydrid
zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bei Rauntemperatur 1,5 Stunden lang gerührt, dann wurde überschüssiges
Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von zunächst Aethylacetat
und dann gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung zerstört. Die organische Schicht wurde abdekantiert und filtriert. Durch
Zugabe von Methylenchlorid und Skellysolve B wurden Kristalle ausgefällt. Das Lösungsmittel wurde vom gesamten Gemisch bei vermindertem
Druck abgedampft und man erhielt 16,38 g. eines kristallinen Rückstands, der Saa^^^aa-Tetrahydro-lajSct-indandiol
und raceraisches 3aoc, 4,7,7aoc-Tetrahydro-l<x, 3 ß-indandiol enthielt.
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Beispiel 7 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro~l-hydroxy-a-methyl-2-indanmethanol
(3C)
Ein Geraisch'aus 2,0 g. 3a<x,4,7,7aa-Tetra~
hydro-l,3-indandion in 100 ml. Tetrahydrofuran und überschüssiges
Lithiumaluminiumhydrid wurden bei Raumtemperatur 16 Strnden lang
und 30 Minuten lang unter Kochen am Rückfluss gerührt. Ueberschüssiges
Hydrid wurde durch vorsichtige Zugabe von zunächst Aethylacetat und dann Wasser zerstört. Das Gemisch wurde filtriert
und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgedampft, g
wobei man 2,2 g. eines kristallinen Rückstands erhielt, der an Florisil chromatographiert und mit 10 $ Aceton in Skellysolve
B, dann mit 20 % Aceton in Skellysolve B eluiert wurde. Die
Eluate mit 10 % Aceton ergaben 1,005 g. eines Rückstands, der
zweimal aus einem Gemisch aus Aether und Skellysolve B umkristallisiert wurde und dabei 0,67 g 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-lhydroxy-a-methyl-2-indanmethanol
vom Schmelzpunkt 99 bis 1010C ergab.IR-Absorptionsmaxiraa (Nujol) bei 3390, 3330, 3020, 1655,
1112, 1100 und 1035 cm"1.
Anal. Ber. für'C11H18O2 ι C, 72?49j H, 9.96, M.W0 182,25 j
Gef.: C, 72,49; H, 9,79, M.W. 179
Kernresonazsss-Absorptioa bei +171 cps. (J=8S)
bestätigte die Anwesenheit einer CH3-CH / -Gruppe.
Beispiel 8 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro~l-hydroxy-ß-phenyl-2-indanmethanol
(3D)
Ein Gemisch aus 3,0g, 3aa,4,7,7aa-Tetra-
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BAD ORiGiNAL
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hydro-l,3-indandion, 125 ml. Tetrahydrofuran und 3,0 g. Lithiumaluminiumhydrid
wurde 45 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 20 ml. Methylbenzoat und
danach gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung versetzt. Dann
wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck aus dem Filtrat abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten
wurde, der aus Skellysolve B umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,02 g. kristallines 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-1-hydroxy-a-phenyl-2-indanmethanol,
das nach dem Umkristallisieren aus Chloroform den Schmelzpunkt 156 bis 159 C besass, IR-Absorptionsmaxima
(Nujol) bei 3480, 3360, 3020, 1648, 1602, 1584, 1489, 1185, 1103,
1085 und 1070 cm"1.
Anal. Ber. für C1,H00O-: C, 78,65; H, 8.25
Anal. Ber. für C1,H00O-: C, 78,65; H, 8.25
JLb du d :
C-ef.: C, 78,02; H, 8.16
Durch Absorptionsbanden im kernmagnetischen
Resonanzspektrum bei 450 cps. wurde in Gegenwart einer Phenylgruppe
bestätigt.
Beispiel 9 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol-dibenzoat (4A)
und racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol
dibenzoat (4B)
Eine Lösung von 7,5 g. eines Gemische aus
3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol und racemischem 3aa,4,7,
7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol in 100 ml. Pyridin wurde in einen
Eisbad abgekühlt, worauf 16 ml. Benzoylchlorid unter Rühren zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde noch etwa 18 Stunden lang
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gerührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen
liess. Dann wurde es in Eiswasser gegossen und mit gesättigter wässriger Natritunbicarbonatlösung neutralisiert.Das resultierende
Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt •wurde -abgetrennt und zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit
gesättigter wässriger Katriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde eingedampft, wobei man einen Rückstand
erhielt, der Saaj^^^aa-Tetrahydro-la^oc-indandiol-dibGnsoat
und racemisches 3aa,4,7,7aa-.Tetrahydro-la,3[3-indandioldibenzoat
enthielt; er wurde in Skellysolve B gelöst und an ä
Florisil chromatographiert. Beim Eluieren mit 1$ Aceton in
Skellysolve B ergaben die ersten drei produkthaltigen Fraktionen teilweise kristalline Rückstände, Diese wurden mit Methanol
verrieben, dann aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,73 g. racemisches 3act,4,7, 7a<x-Tetrahydro-loc,3ß-indandiol-dibenzoat
vom Schmelzpunkt 88 bis 89°C,IR-Absorptionsmaxima in Eiujol bei
1710, 1600, 1585, 1115, 107.0, 1050 und 710 cm"1, erhielt.
Anal. Ber. für C 25H22°4: C>
76·22' H>
6·12 Gef.: C, 76.17; H, 6.27
Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte, f
dass in dieser Verbindung das Trans-dibenzoat vorlag.
Die Mutterlaugen der obigen Kristallisierung von Trans-dibenzoat wurden mit den restlichen produkthaltigen
Fraktionen des Chromatogramms vereinigt und die Lösungsmittel wurden abgedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an
Florisil chromatographiert und mit 20 Fraktionen eluiert wurde,
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die allmählich ansteigend O bis 1$ Aceton in Skellysolve B enthielten«
Die Fraktionen 10 bis 15 wurden vereinigt und ergaben 5,911 g. eines Rückstandes, der beim Verreiben mit Methanol in
einem Trockeneisbad, 1,76 g. racemisches 3a<x,4,7,7aa-Tetrahydrola,3ß-indandiol-dibenzoat
vom Schmelzpunkt 80 bis 86°C ergab. Die Fraktionen 16 bis 20 wurden vereinigt und ergaben 1,76 g.
Rückstand aus 3aa,4,7,7aoc~Tetrahydro-la,3a-indandiol-dibensoat.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum aeigte, dass die Fraktion.
18 aus reinem Cis-dibenzoat bestand.
Beispiel 10 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-lcc,3e indandiol-dibensoat
(4A) und racemisches 3aa,4,7,7aoc-Tetrahyaro-lcc,
3ß-indandiol-dibenzoat (^B).
Eine Lösung von 44,4 g eines Gemischs aus
3aa,4,7,7aa-Tetrahydroindan-loc,3a-diol und racemischem 3aa,4,7,
7aoc-Tetrahydroindan-la,3ß-diol in 600 ml. Pyridin wurde in einem
Eisbad abgekühlt, worauf 120 ml. Benzoylchlorid unter Rühren zugetropft wurden. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur 5 1/2 Stunden lang gerührt. Dann wurde mit 2000 ml. Methylenchlorid verdünnt und mit 1500 ml. eines
Gemischs aus einem Voluraenteil konzentrierter Salzsäure und einen
Volumenteil Wasser gewaschen. Die wässrige Waschlösung wurde mit etwa 500 ml. Methylenchlorid rückgewaschen. Die Methylenchloridlösungen
wurden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die so
erhaltene Methylenchloridlösung wurde auf eine Säule mit 700 g. Florisil gegossen und mit 5000 ml. Methylenchlorid eluiert. Die
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BAD ORIGINAL
Eluate wurden zu einem sirupösen Rückstand bei vermindertem
Druck eingeengt. Dieser Rückstand wurde in 500 ml. Methanol gelöst, worauf durch eine Glasschritte filtriert wurde. Das
Filtrat wurde unter einem Luftstrom abgedunstet und mit racemischen
3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol-dibenzoat beimpft. Das
Trans-dibenzoat kristallisierte aus und wurde abfiltriert. Dann
wurde nochmals unter einem Luftstrom abgekühlt und beimpft, und dieses Verfahren wurde wiederholt, bis keine Kristalle mehr
erhalten wurden. Auf diese Weise wurden 49,5 g. racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydroindan«-la,3ß-diol-dibenzoat vom Schmelzpunkt
78 bis 820C gewonnen. Aus dem Filtrat wurde das Methanol bei
vermindertem Druck eingedampft und man erhielt 64,5 g eines Sirups, der das Saa^^^aa-Tetrahydroindan-le^Scc-diol-dibenzoat
enthielt.
Beispiel 11 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro~la,3a~±ndandiol-diacetat und
racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydr©-la,3ß-indandiol-diacetat.
Eine Lösung von 10 g. eines ßemischs aus
3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3oc-indandiol und racemisches 3aoc,4,7,
7aoc-Tetrahydro-la,3ß-indandiol in 100 ml. Pyridin uad 50 ml.
Acetanhydrid wurds bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann in 1000 ml« liswasser unter
Rühren eingegossen, worauf dreimal mit je 200 ml. Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Methylenchloridextrakte wurden
vereinigt, mit verdünnter wässriger Salzsäure und dann mit gesättigter wässriger Natriumbiearbonatlösung gewaschen, worauf das
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ORIGINAL
0S820/1I8S
Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft wurde und man einen Rückstand erhielt, der 3a<x,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3aindandiol-diacetat
und racemisches 3aoc,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ßindandiol-diacetat
enthielt j dieses Genisch kann durch Kristallisation, Chromatographieren oder eine Kombination dieser
beiden Verfahren getrennt werden.
Behandelt man bei einer Temperatur zwischen 0 und 300C ein Saa^^^aoc-Tetrahydro-loCjSa- (oder 3ß)-indandiol
mit einem Acylierungsmittel wie zum Beispiel einem organische? Carbonsäureanhydrid oder -halogenid vorzugsweise in Pyridinlösung,
so erhält man die entsprechenden 1,3-Diester des Ausgangsmaterials.
Beispiele solcher Ester sind zum Beispiel das 1,3-Dipropionat, Dibutyrat, Dihexanoat, Octanoat, Dilaurat,
Di(phenylacetat), Di(phenylpropionat), Di(p-nitrobenzoat) und
dergleichen von 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol und
racemischem 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol.
Beispiel 12 Racemis ches 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-lß,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-dibenzoat
(5B).
Eine Lösung von 1,8 g. racemischem 3aa,4,7,
7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol-dibenzoat in 25 ml. absolutem
Aether wurde in einem Eisbad gekühlt, und es wurden 2 ml. einer 1,9 molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das
Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, dann wurde überschüssiges Diboran durch Zugabe von Wasser zersetzt. Ein Gemisch aus 1,6 ml.
konzentrierter Schwefelsäure, 2,0 g. Katriumdichromat und 9,0 ml.
Wasser wurde vorsichtig unter Rühren zugesetzt, und das Reaktions-
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BAD ORIGINAL
gemisch wurde noch 40 Stunden lang gerührt. Die aetherische
Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid rückextrahiert. Aether- und Methylenchloridextrakt
wurden vereinigt und mit Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt, der in Skellysolve B gelöst und an Florisil chromatographiert
wurde. Beim Eluieren mit 10 % Aceton in Skellysolve B
erhielt man 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro~lß,3a-dihydroxy-5(4H)-indanondibenzoat,
das aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert 1,03 g. eines analysenreinen Produkts vom Schmelzpunkt 144 bis 1460C ™
ergab.
Anal. Ber. für C 23H22°5: C» 73*00>
H» 5·86
Gef.: C, 72,70j H, 6.26
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel
12, jedoch unter Ersatz des Dibenzoats durch das entsprechende Diacetat, so erhält man racemisches 3aoc,6,7,7aa-Tetrahydro-lß,
3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-diacetat. Mit anderen Diacylaten ist die analoge Umsetzung möglich.
Beispiel 13 Racemisches 3aa, 6,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydroxy- i
5(4H)-indanon-dibenzoat (5A)
Eine Lösung von 7,29 g. rohem 3aa,4,7,7acc-
Tetrahydro-la,3a-indandiol-dibenzoat (Chromatographie in der
Dampfphase zeigte 75 % lcc,3a-Diol-dibenzoat und 25 # l<x,3ß-Dioldibenzoat
an) in 75 ml. absolutem Aether, wurde in einem Eisbad
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gekühlt, worauf 8 ml* einer 1,9 molaren Lösung von Diboran in
Tetrahydrofuran zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann wurde überschüssiges Hydrid durch Zugabe
von Wasser zersetzt. Dannwurde ein Gemisch aus 6,4 ml. konzentrierter Schwefelsäure, 8,0 g. Natriumdichromat und 30 ml,
Wasser vorsichtig zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde etwa 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die ätherische
Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Aether und Methylenchlorid extrahiert. Die ätherische Schicht
und die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und eingedampft,
wobei man einen Rückstand erhielt, der an Florisil chromatographiert und mit 5 und 10 fo Aceton in Skellysolve B
chromatographiert wurde. Die Eluate mit 5 % Aceton wurden eingedampft,
wobei man 0,31 g. racemisches 3a<x,6,7,7aa-Tetrahydrolß,3oc-dihydroxy-5(4H)indanon-dibenzoat
vom Schmelzpunkt 137-1420C erhielt.
Die Eluate mit 10 % Aceton wurden vereinigt und eingedampft, wobei 3,164 g. eines Rückstands erhalten
wurden, der beim Kristallisieren aus Aether 2,05 g. racemisches 3acc, 6,7,7acc-Tetrahydro-la, 3a-dihydroxy-5 (4H) -indanon-dibenzoat
vom Schmelzpunkt 108 bis 112°C lieferte; IR-Absorptionsmaxirea
bei 3060, 3050, 1710, 1605, 1505, 1470, 1280, 1113 und 705 cm"1.
Beispiel 14 Racemisches 3aoc, 6,7 1 7aa-Tetrahydro-la, 3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-dibenzoat
(5A) A. Racemisches
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hydroxy-3-indanon (2).
Eine Lösung von 20 g. 3aa,4,7,7aa-Tetra-
hydro-l,3-indandion in 150 ml. absolutem Aether wurde zu einer
Lösung von 10 g. Lithium in 1000 ml. flüssigem Ammoniak zugegeben. Sie blaugefärbte Mischung wurde gerührt, bis die Färbung
verschwand, dann wurde der Ammoniak unter einem Luftstrom und Erwärmen auf dem Dampfbad abgedunstetj so dann wurden 1000 ml.
Aethylacetat und danach 500 ml. Wasser zugesetzt. Die Aethylacetatschicht wurde abgetrennt und 2 mal mit je 500 ml. V/asser
gewaschen, dann wurde das Aethylacetat abgedampft und man erhielt einen Rückstand aus racemischem 3aaj4,7,7aa-Tetrahydro-la-hydroxy-3-indanon.
B. 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol (3A) und
racemisches 3act,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol
(3B)
Der Rückstand aus racemischem 3aa,4,7,7aoc-Tetrahydro-la-hydroxy-3-indanon
(s. Teil A) wurde in 250 ml. absolutem Aether gelöst, worauf überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid
unter Rühren zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde1 bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden lang gerührt tsad dann
wurde überschüssiges Hydrid durch Zugabe von sunäshst Aethylacetat,
dann gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung$ asrsetzt. Das
Gemisch wurde filtriert und die ätherische Schicht wurde abgetrennt. Der Aether wurde abgedampft und Mothylenehlorid und
Skellysolve B wurden zugesetzt, wobei die Kristallisation des
Ruckstaads eintrat. Die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck
abgedampft und man erhielt 16,38 g. eines kristallinen Rückstands,
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109820/1985
der ein Gemisch aus 3aa,4j7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiol
und racemischem 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-loc,3ß-indandiol enthielt.
C, 3aa,4,7,7aot-Tetrahydro-loc,3a-indandiol-dibensoat
(4A) und racemisches 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,
3ß-indandiol-dibenzoat (4B).
Ein Gemischjaus 30,2 g. rohem 3a<x,4,7,7aa-
Tetrahydro-la,3cc-indandiol und racemischem 3aa,4,7,7aa~Tetrahydro-la,3ß-indandiol
(Herstellung in 2 Ansätzen gemäss obiges
Teil B) wurde in 225 ml. Pyridin gelitet und in einen Eisbad
abgekühlt. Dann wurden 60 ml. Benzoylchlorid langsam unter
Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch etwa 18
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridschicht
wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden
vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösting, dann mit verdünnter eiskalter Salzsäure und nochmals mit wässriger
gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Methylenchlorid
wurde abgedampft und der zurückbleibende Sirup wurde im Methylenchlorid gelöst und über eine Säule mit 200 g. Florisil
geleitet. Die Säule wurde mit 2000 ml. MethylenChlorid eluiert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck aus dem
Eluat abgedampft. Dabei erhielt man 78 g. eines Gemischs, das
3aa,4,7,'7aa-Tetrahydro-la,3oc-indandiol-dibenzoat und racemisches
3aa,4,7, 7aoc-Tetrahydro-loc,3ß-indandiol-dibenzoat enthielt.
D. Racemisches
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BAD 109820/1965 *
xy-5(4H)-indanon-dibenzoat (5A) und racemisches 3aa,
6,7,7aa-Tetrahydro-lß,3a-dihydroxy-5(4H)-indanondibenzoat
(5B).
Eine Lösung von 78 g. eines Gemischs aus
racemisch em 3aoc,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3ß-indandiol-dibenzoat
(s. Teil C) in 800 ml. absolutem Aehter wurde in einem Eisbad abgekühlt, worauf 100 ml. einer 1,9 molaren Lösung von Diboran
in Tetrahydrofuran zugesözt vrarden. Nach 1 1/2 Stunden war kein überschüssiges Hydrid mehr vorhanden, und es wurden weitere 30 rnl.
der 1,9 molaren Diboranlösung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf überschüssiges
Hydrid durch Zugabe von Wasser zersetzt wurde. Dann·wurde ein
oxydierendes Gemisch aus 86 g. Natriumdichromat, 75 ml. Schwefelsäure
und 400 ml. Wasser vorsichtig zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde etwa 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurde die wässrige Schicht wieder mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte wurden vereinigt und zuerst mit Wasser und
dann mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde mit
300 ml. Aether gemischt und gekühlt, wobei 28,03 g. eines kristallinen Produkts erhalten wurden, das ein Gemisch aus
racemischem 3aa,6,7,7acc-Tetrahydro-la, 3<x-dihydroxy~5 (4H)-indanondibenzoat
und racemischem 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-lßy3a-dih7
5(4H)-indanon-dibenzoat vom Schmelzpunkt 101-1020C darstellte.
Durch Kernresonanz wurde festgestellt, dass das Produkt zu 90 \
aus dem Cis (la,3cc)-isomer bestand.
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Beispiel 15 ^acemisches
544H)-indanon-dibenzoat (5A).
Eine Lösung von 112,5 g. rohem 3aa,4,7,7aa-
Tetrahydro-la,3a-indandiol-dibenzoat (Herstellung s. Beispiel 10)
in 1130 ml. absolutem Aet-her und 110 ml. Tetrahydrofuran wurde
gerührt, während das Reaktionssystem zwecks Entfernung von Luft mit Stickstoff durchspült wurde. Dann wurde weitergerührt,
während Diboran bis zur Anwesenheit eines Ueberschusses zugefügt wurde; der Ueberschuss zeigt sich dadurch an, dass bei
Zugabe von einem Tropfen des Reaktionsgemischs zu 1 ml. Wasser das letztere Gemisch aufsprudelt. Die Diboranzugabe benötigte
etwa 5 Minuten. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 4 1/2 Stunden lang stehen gelassen, worauf überschüssiges
Diboran durch Zutropfen von Wasser zersetzt wurde. Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad gekühlt und gerührt,
während ein Gemisch aus 130 g. Natriumdichromat, 650 ml. Wasser und 115 ml. konzentrierter Schwefelsäure voisichtig zugesetzt
wurde; danach wurde bei Raumtemperatur noch etwa 18 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt und die
wässrige Schicht wurde zweimal mit Aether und einmal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und zunächst mit V/asser, dann mit gesättigter wässriger Natriuiabicarbonatlösung
und danach wieder mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittellwurde bei vermindertem Druck abgedampft, wobei ein
hellgelber Sirup erhalten wurde, der in etwa 400 ml. absolutem Aether gelöst wurde; dann wurde zur Einleitung der Kristallisation
- 56 109820/1965
gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, und man erhielt 46,1 g. racemisches 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-la,3cx-dihydroxy-5(4H)-indanon-dibenzoatjvom
Schmelzpunkt 100-1090C.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 15, jedoch'unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
Saa^^^aoc-Tetrahydro-lajSa-indandiol-diacetat, so erhält man
das racemische 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydroxy~5(4H)-indanon-diacetat.
Mit anderen Acylaten als Ausgangsmaterial, beispielsweise den im Anschluss an Beispiel 11 genannten, erhält
man die entsprechenden Diacylate des racemischen 3a<x,6,7, 7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydroxy-5(4H)-indanons.
Beispiel 16 Racemisches Sao^ö^^aa-Tetrahydro-lcCjSa-dihydroxy-5(4H)-indanon-dibenzoat
(5A).
Eine Lösung von 2,0 g. rohem 3aa,4,7,7aa-
Tetrahydro-la,3a-indandiol-dibenzoat (Herstellung s. Beispiel 10)
in 50 ml. tert.-Butylalkohol wurde bei Raumtemperatur gerührt
und mit einem Gemisch aus 4 mlXrf>
iger Perchlorsäure und 16 ml. Wasser, dann mit 1,0 g, N-Bromacetamid versetzt. Das Gemisch
wurde noch so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war, und dann etwa 20 Stunden lang stehen gelassen, worauf 0,5 g.
Natriumsulfit in 10 ml. Wasser zugesetzt wurden. Dann wurde bei vermindertem Druck auf einem Bad von 400C eingeengt, bis das
Volumen auf etwa die Hälfte reduziert war. Das konzentrierte. Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
wurden dann mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei
man ein Gummi aus racemischera S-Brom-Saa^^je^
la,3a,5-indantriol,l,3-dibenzoat (4C) erhielt.
- 57 109820/1965
Bas so erhaltene rohe Bromhydrid wurde in
10 ml. Eisessig gelöst, auf 5 bis 100C abgekühlt und mit einer
auf 5 bis 100C gekühlten Lösung von 1,0 g. Chromtrioxyd in 5 ml.
Wasser und 10 ml. Eisessig versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 2 1/2 Stunden lang bei 50C gerührt, dann liess man es in
der nächsten halben Stunde sich auf Raumtemperatur erwärmen; danach wurden 3 ml. Methanol zugesetzt. 5 Minuten nach der
Methanolzugabe wurde das Gemisch mit wässriger Natriumchloridlösung
verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid e::trahiert.
Die Extrakte wurden veränigt und vorsichtig mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung, dann mit wässriger Natriumlösung gswaschen
und jedesmal rückextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingedampft, wobei man einen Rückstand aus racemisehern 6-Brom-3aa,6,7,7aa-tetrahydro-la,3a-dihydroxy-5(4H)-indanon-difcenzoat
(4D) erhielt.
Das so erhaltene rohe Broraketon wurde in
einem Gemisch aus 10 ml. Methanol und 10 ml« Eisessig gelöst, worauf 2 g. Zinkstaub zugesetzt wurden. Dann wurde das Gemisch
2 Stunden lang heftig gerührt. Danach wurde filtriert und die Zinkrückstände wurden mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten
Filtrate wurden bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, und die zurückbleibende Lösung wurde mit
wässrigem Natriumchlorid verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen,
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wobei jedesmal rückextrahiert wurde, dann über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man
einen Rückstand erhielt, der aus 15 ia.1. wasserfreiem Aether
kristallisiert wurde. Dabei wurde 1,0 g. racemisches 3aa,6,7,7a<z
Tetrahydro-la,3oc-dihydroxy-5(4H)-indanon-dibenzoat (5A) vom
Schmelzpunkt 102 - 1080C erhalten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
1,3-Diacylate des 3aa,4,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-indandiols, zum
Beispiel durch das Acetat, Propionat, Butyrat, Hexanoat, Qctanoat,
Laurat, Phenylacetat, Phenylpropionat oder dergleichen, so erhält man die entsprechenden 1,3-Diacylate des racemischen
6-Brom-3aoc,4,5,6,7,7aa-hexahydro-la,3a,5~indantriols (4C),
racemischen 6-Brom-3acc,6,7,7aa-te trahydro-ltx,3a-dihydroxy-5(4H)-indanons
(4D) und racemischen SaajS^^aa-Tetrahydro-lajSa-dihydroxy-5(4H)-indanons
(5A).
Beispiel 17 Racemisches 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-pentyl-la,
3<x,5ß-indantriol (6B)
Eine ätherische Lösung von n-Amylmagnesium-
bromid wurde aus 30 ml. 1-Brompentan in 200 ml. Aether und 10 g.
Magnesium bereitet. 130 ml. dieser Grignard-Lösung wurden zu einer Lösung von 11,5 g. racemischem 3act,6,7,7a<x-Tetrahydro-la,
3cc-dihydroxy-5(4H)-indandon-dibenzoat in 80 ml. Benzol gegeben
und das Gemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gekocht. Ueberschüssiges
Grignard-Reagenz wurde dann durch Zugabe von V/asser
zersetzt. Sodann wurde Rochelle-Salze zugegeben, dann wurde
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filtriert. Der feste Rückstand wurde mehrmals mit siedendem
Aethylacetat ausgelaugt. Die dabei erhaltenen Lösungen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt,
. der beim Umkristallisieren aus Aethylacetat 3,14 g. racemisches 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-pentyl-la,3a,5ß-indantriol vom
Schmelzpunkt 165 - 1670C ergab; IR-Absorptionsmaxima (Nujol)
bei 3300 und 1077 cm"1.
Anal. ßer. für C14H36O3J C, 69.38; h, 10.81
Gef.: G, 68.77; h, 10.81
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Beispiel 18 Racemisches 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5oc--pentyl-lcc,
3a,5ß-indantriol (6ß) und racemisches 3a<x,4,5,6,7,
7aa-Hexahydro-5ß-pentyl~la,3a,5a-indantriol (6ß)
Eine Lösung von n^Amylmagnesiunibromid wurde
hergestellt durch Zugabe einer Lösung von 273 ml. 1-Brompentan
in 500 ml. absolutem Aether zu einer Suspension von 53,5 g. Magnesiumspätan in 400 ml. Aether. 120 ml. dieser Amylmagnesiur.-bromidlösung
(1,88 M) wurden unter Rühren zu einer Lösung von 10,08 g. 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydroxy-5(4H)-indanondibenzoat
(Herstellung s. Beispiel 15) in 75 ml. Benzol bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang
am Rückfluss gekocht. Ueberschüssiges Grignard-Reagens wurde durch Zugabe von soviel Wasser zersetzt, dass das anorganische
Material als weisser Feststoff vorlag. Das Gemisch wurde dann
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mit 250 ml. Skellysolve B verdünnt und die Feststoffe wurden abfiltriert. Der Filterkuchen wurde 6 mal mit je 250 ml.
siedendem Aethylacetat ausgelaugt, und die dabei erhaltenen Lösungen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 7,23 g.
eines kristallinen Rückstands erhielt, der racemisches 3aoc,4,5,6,
7,7aa-Hexahydro-5ß-pentyl-la,3cc,5a-indantriol enthielt. Der
Rückstand wurde bei Raumtemperatur mit 250 ml. Skellysolve 3 ausgelaugt und dann wurde filtriert, wobei man 4,53 g. eines
kristallinen Gemische aus racemischem 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-pentyl-la,3<x,5ß-indantriol
und racemischem 3aa,4,5,6,7,7aoc- ä
Hexahydro-5ß-pentyl-la,3a,5a~indantriol vom Schmelzpunkt IS2 166°C
erhielt. Durch weiteres Kristallisieren erhält man das im wesentlichen reine 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-pentyl-la,3oe,
5ß-indantriol. Falls erwünscht, können die vereinigten Mutterlaugen aus den Kristallisationen5Chromatograph!ert werden, beispielsweise
an Florisil, wobei man weitere Mengen des obigen 3aoc, 4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-pentyl=lcc, 3a, 5ß-indantriols wie auch
im wesentlichen reine Fraktionen aus 3aa,4j5,6,7,7a<x-Hexahydro-5ß-pentyl-la,3a,5a-indantriol
erhält.
Arbeitet man nach den Verfahren der Bei- { spiele 17 und 18, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
andere 1,3-Diaeylate von racemischem 3aa,6,7j7acc-T©trahydro-la,
3a-dihydroxy-5(4H)-indanon, zum Beispiel durch das 1,3-Diacetat,
Dipropionat, Dibutyrat, Dihexanoat, Dilaurat, Di(phenylacetat),
Di(phenylpropionat} und dergleichen so erhält man ebenfalls
rac. 3aaf. ,4,5,6,7,7aa-Hexahydro~5a-pentyl»l®, Soc-Sß-indantriol und
rac,
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1Öi820/1SSS
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren
der Beispiele 1? und 18, jedoch unter Verwendung anderer Alkylmetallhalogenide
oder von Dialkylkadmiumverbindungen an Stelle des η-Amy lmagnes iura.br omids, so erhält man die entsprechenden
racemischen 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß) -alkyl-la^a,
5ß (und 5a)-indantriole. Beispielsweise erhält man beim -Behandeln
von racemischem 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-la,3a-dihydro:cy~
5(4H)-indanon-dib3nzoat (oder einem anderen 1,3-Diacylat)!r±t
Methy!magnesiumjodid, Methyllithiun, Diäthylcadmium, Propylcadmiumbromid,
Jsopropylmagnesiumbromid, Buty lmagnes ium j oaid,,
Butyllithiura, 2-Butylmagnesiumbromid, t-Butylmagnesiumbromid,
2-Amylmagnesiumbromid, 3-Amylmagnesiumbromid, Hexylmagnesimajodid,
2-Hexylmagnesiumbromid, Heptylmagnesiumbromid, Octylmagnesiumbromid,
2-Octylmagnesiumbromid, 3-Octylmagnesiumbromid und
Phenylmagnesiumbromid das racemische 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-
rac. 5<x(und 5ß)-methyl-la,3a,5ß (und 5a)-indantriol, 3aa,4,5,6,7,7aoi-Hexahydro-5a
(und 5ß) -äthyl-la,3a,5ß- (und 5a)-indantriol,
3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-propyl-la,3a,5ß (und 5a)-indantriol,
rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-isopropylla,3a,5ß-(und
5a)-indantriol, rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5oc
(und 5ß)-butyl-la,3a,5ß- (und 5a) -indantriol, rac. 3aa,4,5,6,7,
7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-(2-butyl)-la,3a,5ß (und 5a)-indantriol,
rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-t-butyl-la,3a,5ß-i'and
5a)-indantriol, rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-fe-anyl)
-la,3a,5ß-(und 5a)-indantriol, rac. 3aa,4,5,S,7,7aa-Hexahydro-5a
(und 5ß)-(3-amyl)-la,3a,5ß«-(und 5a)-indantriol, rac. 3aa,4,5,6,7s
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7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-hexyl-la,3a,5ß-(und 5a)indantriol,
rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-(2-hexyl)~la,3a,5ß
(und 5a)-indantriol, rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und
5ß)-heptyl-la,3a,5ß (und 5a)-indantriol, r-?.c. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a
(und 5ß) -octyl-la,3a,5ß (und 5a)-indantriol, rac.
3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-fe-ioctyl)-la,3a,5ß (und 5<x)~
indantriol, rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-(3-octyl)-1α,3α,5β-
(und 5a)-indantriol und rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a (und 5ß)-ph.bnyl-loc,3a,5ß (und 5a)-indantriol.
Beispiel 19 la,3a-p-Nitrobenzyliden-derivat von racemischen ^
Ein Gemisch aus 0,50 g. racemischem 3aa,4,
p-Nitrobenzaldehyd, 10 ml. Benzol, 10 ml. Xylol und 0,10 g.
p-Toluolsulfonsäure wurde unter einem Trockenrohr mit Kalziuzacarbid
2,5 Stunden lang am Rückfluss gekocht,wobei sowohl Dehydratisierung wie auch Acetalbildung erfolgten. Dann wurde
abgekühlt und zuerst mit wässriger gesättigter Natriumbisulfitlösung
und dann mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und
das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand verblieb, der in Skellysolve B gelöst und an Florisil chromatographyert
wurde. Die Eluierung erfolgte mit acetonhaUgem Skellysolve B.
Die Eluate mit 3 % Aceton in Skellysolve B enthielten 0,498 g.
des la,3a-p-Nitrobenzylidenderivats von racemischem 3aa,6,7,7acc-
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Tetrahydro-5-amyl-la,3a-indandiol, das nach dem Kristallisieren
aus Methanol bei 49 bis 530C schmolz; JR-Absorptionsmaxima in
MuJoI: 3100, 3000, 1609, 1525, 1350, 1087, 1034, 745 und 692 cn"1.
'Die zugeordnete Struktur wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum
bestätigt.
Beispiel 20 la,3a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3aa,6,7,7aa-
Tetrahydro-5-amyl-loc, 3cc-indandiol (7)
rac. Ein Gemisch aus 16,9 g. gemischtem 3εα ,4,5.
6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-lcc,3a,5ß-indantriol und rac. 3aa,4,5,6,
7,7aa-Hexa.hydro-5ß-amyl-la,3a?5a-indantriol (Herstellung s.
Beispiel 18), 250 ml. Benzol, 250 ml. p-Xylol, 16,9 g. p-Nitrobenzaldehyd
und 1,0 g. p-Toluolsulfonsäure wurde aas EüsoisSösüssc
unter einer Dean-Stark-Wasserfalle in Stickstoffatmosphäre 3
Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dabei erfolgten sowohl Dehydratisierung als auch Acetalbildung. Das Gemisch wurde abgekühlt
und mit gesättigter wässriger Natriumbisulfitlösung geschüttelt, dann wurden die Feststoffe abfiltriert und die wässrige
und organische Schicht wurden getrennt. Die organische Schicht wurde nochmals mit gesättigter wässriger Natriumbisulfitlösung,
dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasse r gewaschen. Die organische Schicht wurde
bei vermindertem Druck eingedampft und derjresultierende Rückstand
wurde in MethylenChlorid gelöst und an Florisil chromatographiert.
Die Eluierung erfolgte mit 1% Aceton in Skellysolve B. Die Eluate wurden eingedampft und die kristallinen Rückstünde
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109820/196S
wurden aus Aether unter Zugabe von Methanol kristallisiert. Man erhielt zunächst 14,02 g. Kristalle, die das la,3a-Nitrobenzylidenderivat
von rac. 3aa,$,7,7aa-Tetrahydro-5-amyl-la,3ocindandiol
vom Schmelzpunkt 54 bis 560C enthielten. Weitere 2,41 g. wurden nach Entfernung des Lösungsmittels aus der
Mutterlauge erhalten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 19 und 20, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
andere 3aa,4,5,6,7,7act-Hexahydro-5<x(und 5ß)-alkyl-la,3a,5ß-(und
5oc)-fLndantriole, beispielsweise durch die im Anschluss an
Beispiel 18 genannten, so erhält man die la,3a-p-Nitrobensylidenderivate dsr entsprechenden racemischen 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,
3oc-indandiole.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von
Beispiel 19 und 20, jedoch unter Ersatz des p-Nitrobenzaldehyds
durch andere Aldehyde wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd,Chloral,
p-Brombenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd,
2,4,6-Trichlorbenzaldehyd und p-Carbomethoxybenzaldehyd,
so erhält man die entsprechenden racemischen lix,3a-Acetale von Saa^^^aa-Tetrahydro-B-amyl-la^a-indandiol. Analog erhält
man nach dem Verfahren der Beispiele 19 und 20 bei Ersatz des p-Nitrobenzaldehyds durch andere Aldehyde, beispielsweise
die oben genannten, und Ersatz des dort verwendeten racemischen Indantriols durch andere racemische 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5oc
(und 5ß)-alkyl-la,3a,5ß (und 5a)-indantriole, beispielsweise
die im Anschluss an Beispiel 18 genannten, so erhält man die ent-
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sprechenden Ια,3a-Acetale dieser Indandiole.
Beispiel 21 la,3<x-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3aa,4,5,6,7,
7a-Hexahydro-5 ß-amyl-ld,3a,4a,5a-indantetrol (8)
Eine Lösung von 0,55 g. des p-Nitrobenzylidenderivats
von 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-5-amyl-la,3a-indandiol und
0,44 g. Osmiumtetroxyd in 25 ml. absolutem Aether wurde bei
Raumtemperatur etwa 18 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch mit 25 ml. Tetrahydrofuran verdünnt und in einem Eisbad
abgekühlt, während gasförmiger Schwefelwasserstoff 5 Minuten lang in die Lösung eingeleitet wurde. Dann wurde filtriert und
das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck aus dem Filtrat abgedampft, wobei man 0,435 g. eines kristallinen Rückstands
erhielt, der aus einem Gemisch aus Aether und Skellysolve B umkristallisiert wurde. Dabei wurden 0,106 g. des 1α,3α-ρ-Nitrobenzylidenderivats
von rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ßamyl-la,3a,4a,5a-indantetrol vom Schmelzpunkt 167 bis 170 C erhalten.
Beim Umkristallisieren aus Aceton erhielt man eine analysenreine Probe dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von
170 bis 175°C.
Anal. Ber. für C0nH00O-N: C, 64.43; H, 7.47; Ji, 3.58
Gef.: C, 64.10; H, 7.94; N, 3.58
Die zugeordnete Struktur wurde durch das Kernresonanzspektrum bestätigt.
Beispiel 22 la,3a-p-Nitrobenzylidender'ivat von rac. 3a,4,5,6,7,
7aa-Hexahydro-5ß-amyl-ia,3a,4a, 5a-indantetrol (8)
und la,3a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3aa,4,
5,6,7,7acc-Hexahydro-5a-amyl-la, 3a, 4ß, 5ß-indant etrol
(3) - 66 -
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Eine Lösung von 14,02 g des 1α,3α-ρ-
Nitrobenzylidenderivats von rac. aaa^jT^aa-Tetrahydro-B-amylla,3a-indandiol
(Herstellung s. Beispiel 20) in 400 ml. absolutem Aether.wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 12,3 g. Osmiumtetroxyd
unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde dann noch etwa 18 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur allmählich
auf Raumtemperatur anstieg. Dann wurde 10 Minuten lang Schwefel- ■ wasserstoff in das Gemisch eingeleitet. Danach wurde durch
CeIite (Filterhilfsmittel aus Diatomenerde) filtriert und das
Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Dabei blieben 10,75 g. eines Rückstands zurück, der ein
Gemisch aus dem la,3a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac 3aa,4,
5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a,4a,5a-indantetrol und dem la, Sa-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol
enthielt. Dieser Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert,
wobei man 1,22 g. rohes la,3a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a,4ß, 5a-indantetrol
vom Schmelzpunkt 163 bis 166°C erhielt. Die Mitterlaugen wurden an Florisil chromabgraphiert, wobei mit 10 bis 20 % Aceton enthaltendem
Skellysolve B eluiert wurde. Man erhielt 4,66 g. kristallines Produkt das aus dem la,3a-Nitrobenzylidenderivat von
rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol bestand und bei 33 bis 400C schmolz. Beim Umkristallisieren aus
einem Gemisch aus Aether und Skellysolve B erhielt man eine analysenreine Probe der 5a-Amylverbindung vom Schmelzpunkt 41-440JC
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Beispiel 23 la,3a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3aa,4,5,6,
7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-lcc,3a,4cc, 5oc-indantetrol
(8A) und la,3a-.p-Nitrobenzylidenderivat von rac.
3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ßindantetraol
(8B)
Eine Lösung von 1,00 g. des 1α,3α-ρ-
Nitrobenzylidenderivats von rac. 3aa,5,7,7aa-Tetrahydro-5-amylloc,3a-indandiol
in 50 ml. Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 25 mg. Osmiumtetroxyd versetzt. Dann wurde eine Lösung von
0,60 g. Natriumperiodat in 10 ml. Wasser zugegeben, worauf Zusatz von 0,60-g. Natriumacetat erfolgte. Das resultierende Gemisch
wurde unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann wurde es bei vermindertem Druck auf etwa die Hälfte se5.n.es
Volumens eingeengt. Der so erhaltene Rest wurde abgekühlt, mit einem gleichen VolumenJWasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die MethylenChloridextrakte wurden vereinigt,
mit wässriger Natriumsulfitlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man
einen Rückstand erhielt, der aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert wurde und dabei 0,30 g. des
loc,3a-p-Nitrobenzylidenderivats von rac. 3aa,4,5,6,7,7act-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a,4a,5a-indantetrol
vom Schmelzpunkt 155 bis 162°C lieferte. Die Mutterlaugen wurden zur Trockene eingedampft,
der Rückstand wurde im minimalen Volumen eines Gemischs aus 30 #igem Aethylacetat und 70 % Cyclohexan gelöst und auf eine
Säule mit 75 g. Silicagel verbracht. Die Säule wurde mit
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Portionen von je 25 ml. des gleichen Lösungsmittelgemischs
eluiert. Die Fraktionen 2 bis 4 enthielten 300 mg. unverändertes Ausgangsmaterial. Die Fraktionen 11 bis 20 enthielten 336 mg.
eines Gemische der loc,3a-p-Nitrobenzylidenderivate von rac.
3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3cc,4a,5a-indantetrol und
rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol.
Arbeitet man nach den Verfahren der Beispiele 21, 22 und 23, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch andere 5-Alkyl-indandiole, beispielsweise die Nitrobenzylidenderivate
von rac. 3aa,6,7,7aa-Tetrahydro-5-alkyl-la,3aindandiolj,
in welchen die Alkylgruppe zum Beispiel Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, 2-Amyl, 3-Amyl,
Hexyl, 2-Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Octyl," 3-Octyl oder dergleichen
ist, so erhält man die entsprechenden Nitrobenzylidenderivate der rac. Sact^S^^
indantetrole und rac.
4β,5ß-indantetrole.
indantetrole und rac.
4β,5ß-indantetrole.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren der
Beispiele 21, 22 und 23, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch andere loc,3a-Acetale von rac. Sao^e^^aoc-TetrahydrofS-alkyl-loc^ct-indandiolen,
in welchem die Acetalgruppe beispielsweise sich vom Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral,
p-Brombenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd,
2,4,6-Trichlorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd und dergleichen
ableitet, so erhält man die entsprechenden 1α,3α-Acetale
der rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-alkyl-lce,3a,4a,5a~
indantetrole und rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-alkyl-la,3a,
4ß,5ß~indantetrole.
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Beispiel 24 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-
(3-oxooctyl) cyclopentan-lß-carboxaldehyd
(9A)
Ein Gemisch aus 0,5 g. Bleitetraacetat und
aus °
10 ml. Benzol wurde zu einem Gemisch/0,15 g. des p-Nitrobenzylidenderivats
von rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a, 4a, 5a-indantetrol in 10 ml. Benzol zugegeben. Dann wurden
15 ml. Toluol zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde eine gesättigte wässrige Natriumthiosulfatlösung
zugegeben und die organische Säücht wurde abgetrennt und
über Celite (Diatomenerde) filtriert. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck aus dem FiItrat entfernt und man erhielt
0,147 g. eines farblosen viskosen OeIs, welches das 3α,5α-ρ-Nitrobenzylidenderivat
des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl) cyclopentan-lß-carboxaldehyds enthielt. Die zugeordnete Struktur
wurde durch das Kemresonanzspektrum bestätigt.
Beispiel 25 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-Di~
hydroxy-2ß- (3-oxooctyl) cyclopentan-lß-carboxaldehyd
(9A)
Eine Suspension von 0,5 g. eines die Ια,3α-
p-Nitrobenzylidenderivate von rac. 3aa,4,5,6,7,7acc-Hexahydro-5ßamyl-la,3a,4a,5a-indantetrol
und rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol
enthaltenden Gemischs (Herstellung s. Beispiel 22) in 50 ml. Benzol wurde bei Raumtemperatur
gerührt und mit 1,5 g. Bleitetraacetat versetzt. Es wurde
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noch 2 Stunden lang gerührt, dann wurden 10 ml. Aether und etwa 10 ml. Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde über Celite filtriert
und die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man
0,465 -g. des SajSa-p-Nitrobenzylidenderivats des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds
erhielt. Die zugeordnete Struktur wurde durch die IR-Analyse bestätigt.
Arbeitet man nach dem Verfahren der Beispiele 24 und 25 jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
das la,3a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3aa,4,5,6,7,7aa- ä
Hexahydro-5β(und 5a)-alkyl-la,3a,4a (und 4ß) 5a{und 5ß)-indantetrolen,in
welchen die Alkylgruppe beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl,Butyl, 2-Butyl, t-Butyl, 2-Amyl, 3-Amyl,
Hexyl, 2-Hexyl, Heptyl, Octyl, 2-Octyl oder 3-Octyl ist, so
erhält man die Nitrobenzylidenderivate der entsprechenden rac.
3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyde,
beispielsweise die 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivate des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxopentyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxohexyl)cyclopentan- ä
1ß-carboxaldehyds, rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-4methylpentyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoheptyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
rac. 3α,5α-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-4methylhexyl)
cyclopentan-lß-carboxaldehyds, rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-dimethylpentyl)-cyclpentan-lß-carboxaldehyds,
rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-
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(3-oxo-4~methylheptyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds, rac.
3α, 5oc-Dihydroxy-2ß- (3-oxo-4-äthylhexyl) cyclopentan-lß-carboxaldehyds
, rac. 3α,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxononyl)cyclopentanlß-carboxaldehyds,
rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-4-methyloctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
rac. 3a,5<x-Dihydroxy-2ß-(3-oxodecyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
rac, 3α,5α-Dihydroxy-2ß-(3-oxoundecyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-4-methyldecyl)cyclopentan-lßcarboxaldehyds
und rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-4-äthylnonyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren
der Beispiele 24 und 25, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch andere la,3α-Acetale, in welchen die Acetalgruppe
beispielsweise vom Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, p-Brombenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd,
2,4,6-Trichlorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd
oder dergleichen abgeleitet ist, so erhält man die entsprechenden 3a,5a-Acetale des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß - (3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren der
Beispiele 24 und 25, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere la,3a-Acetale von rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß
(und 5a)-alkyl-la,3a,4a(und 4ß), 5a (und 5ß)-indantetrole, so erhält man die entsprechenden 3a,5a-Acetale der rac. 3α,5α-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyde.
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Beispiel 26 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3~oxooctyl)cyclopentan-lß-acetaldehyd
(9B)
A. Triphenylmethoxymethyl-phosphoran-lösung.
Eine Lösung von 26,3 g. Tripheny!phosphin
in 100 ml. absolutem Aether wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 8,05 g. Chlormethoxymethan versetzt. Das Gemisch wurde
dann etwa 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und das ausgefällte Phosphoniumsalz wurde abfiltriert und bei vermindertem
Druck getrocknet. Es wurde sodann fein vermählen und in 100 ml. wasserfreiem Aether unter Stickstoff suspendiert.
Der Suspension wurde 1 Aequivalent (8,4 g) Phenyllithium zugesetzt,
wobei eine tiefrote ätherische Lösung von Trimethylmethoxyphosphoran
erhalten wurde.
B. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyd.
Eine Suspension von 20 g. eines Gemische
der la,3a-p-Nitrobenzylidenderivate von rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a,4a,5a~indantetrol
und rac. 3aa,4,5,6,7, 7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol in 180 ml. Essigsäure
wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 27 g« trockenem Bleitetraacetat versetzt. Nach etwa 10 Minuten wurden Wasser und
Benzol zugegeben, die Benzolschicht wurde abgetrennt, 2mal mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei
man einen Rückstand erhielt, der das 3a,5a-p-Nitrobenzyliden-
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derivat des rac. 3α, 5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl) cyclopentanlß-carboxaldehyds
enthielt.
C. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-
Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-acetal-
dehyd
Das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des
rac. 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl )cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
hergestellt aus 20 g. eines Gemische der la,3a-p-Nitrobenzylidenderivate
von rac. Saa^Bje^^aa-Hexahydro-Ba-amylla,3a,4ß,5ß-indantetrol
und rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro~5ßamyl~la,3a,4a?5a-indantetrol
wird in 1 bis 2 Litern Skellysolve B gelöst, die Lösung wird auf etwa 0°C abgekühlt ,worauf eine
ätherische Lösung von Triphenylmethoxymethylphosphoran, hergestellt
aus 26,3 g. Triphenylphosphin und 8,05 g. Chlorinethoxymethan,
unter Rühren zugesetzt wird. Man lässt das resultierende Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührt drei Tage.
Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft
und man erhält einen Rückstand, der Triphenylphosphinoxyd und das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. 3a,5a-Dihydro3cy-2ß-{3-oxooctyl)
cyclopentan-1-acetaidehydmethylenoläthers enthält.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an Florisil chromäDgraphiert. Beim Eluieren mit Cyclohexan, das von 5 auf
30 % ansteigende Mengen an Aethylacetat enthält, und Eindampfen
der Eluate erhält man das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des
rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-l-cyclopentan-acetaldehyd-
O if
methylemthers. Dieser Methylenoläther wird bei Raumtemperatur in
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•te ■
100 ml. 50 #iger wässriger Essigsäure gelöst. Man lässt einige
Minuten stehen und verdünnt dann die Lösung mit 500 ml. Wasser, das 1/2 ml. Pyridin enthält. Sofort anschliessend wird mit
200 ml. Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft
wird. Man erhält einen Rückstand, der das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lßacetaldehyds
enthält und genügend rein ist, um direkt im Ver- λ
fahren der Beispiele 54, 55 und 56 eingesetzt zu werden.
Arbeitet man nach demVerfahren von Beispiel
26C, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmäterials. durch das
3oc,5a-p-Nitrobenzylidenderivat eines anderen rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß~carboxaldehyds,
zum Beispiel durch das Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxobutyDcyclopentan-lß-carboxaldehyd
oder eines anderen 3-0xoalkylanalogen wie im Anschluss an Beispiel 25 erwähnt, so erhält man
die Nitrobenzylidenderivate der entsprechenden rac. 3a,5a-Dihydroxy^ß-iS-oxoalkylJ-lß-cyclopentanacetaldehyde.zum
Bei- *
spiel das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopentan-lß-acetaldehyds.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von
Beispiel 26C, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
andere 3a,5a-Acetale des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopentan-lß-carboxaldehydSjbei welchen die Acetalgruppe
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beispielsweise von Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, p-Brombenzaldehyd, ρ-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd,
2,4,6-Trichlorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd oder
dergleichen abgeleitet ist, so erhält man die entsprechenden 3<x,5a-Acetale des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-öxooctyl)cyclopentanlß-acetaldehyds.
Arbeitet man ferner nach demVerfahren von
Beispiel 26C, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
andere 3a,5a-Acetale eines rac. 3a,5cc-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)
cyclopentan-lß-carboxaldehyds, so erhält man die entsprechenden
3a,5a-Äcetale dieser 3a,5oc-Dihydroxy-2ß-(3~oxoalkyl)cyclopentanlß-acetaldehyde.
Beispiel 27 Rac. 5ß-(3-0xooctyl)-4a-hydroxy-l-cyclopentan-lcarboxaldehyd
(9C)
Eine Lösung von 0,50 g. des 1α,3α-ρ-
Benzylidenderivats von rac. 3a<x,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amylla,3a,4a,5a-indantetrol
in einem Gemisch aus 60 ml. Benzol und 54 ml. Toluol wurde mit 1,5 g. Bleitetraacetat versetzt und
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde gesättigte wässrige Natriutnthiosulfatlösung' zugegeben und es wurde weiter
gerührt, bis das Gemisch weiss wurde. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft,
wobei man 0,418 g. eines Rückstands erhielt, der das p-Nitrobenzylidenderivat
des rac. 3a,5oc-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopentan-lß-carboxaldehyds (9A) enthielt.
Die so erhaltenen 0,418 g. des Nitro-
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benzylidenderiyats wurden in 4 ml. Aethylmethyldioxolan gelöst,
und 1 ml. dieser Lösung wurde zur Bestimmung des kernmagnetischen
Resonanzspektrums reserviert. Die restliche Lösung wurde bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft, wobei man
0,312 g. Rückstand erhielt. Dieser Rückstand wurde an Florisil chromatographiert, wobei mit Skellysolve B mit 2,4 und 10 %
Aceton eluiert wurde. Die Eluate mit 2 und 4 % Aceton wurden
eingedampft und ergaben 0,072 g. eines kristallinen Rückstands, der auf Grund des kernmagnetischen Resonanzspektrums als aus
p-Nitrobenzaldehyd bestehend identifiziert wurde. Das Eluat mit
10 # Aceton enthaltender Skellysolve B wurde ebenfalls eingedampft,
wobei man 0,171 g. eines Rückstands erhielt, der den rac. 5ß-(3-Oxooctyl)^a-hydroxy-l-cyclopentan-l-carboxaldehyd
enthielt. Die Struktur dieser Verbindung wurde durch das kernmagnetische
Resonanzspektrum bestimmtJ Maximum der U.V.-Absorption
bei 236 mn.
Beispiel 28 3<x,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyltrans-£J3a,
5oc-dihydroxy-2ß- (3-oxooctyl) cyclopentlß-ylj
acrylat (10A)
Ein Gemisch aus 3,00 g. des Gemische der
la,3a-p-Nitrobenzylidenderivate von rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a,4a,5oc-indantetrol
und rac. 3aa,4,5,6,7,7aoc-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol,
250 ml. Benzol und 9,0 g. Bleitetraacetat wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde mitAether und Wasser verdünnt und durch Celite (Diatomenerde) filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit
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Wasser gewaschen und dann wurde das Lösungsmittel bei Raumtemperatur
bei vermindertem Druck abgedampft. Man erhielt 2,46 g. 3a,5a-ß-Nitrobenzylidenderivat des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds
in Form eines Oeles.
Der so erhaltene Aldehyd wurde in IBO ml.
Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt.
Dann wurden 6,0 g. Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran zugesetzt, und man liess das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Danach wurde etwa 70 Stunden lang gerührt, worauf das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft wurde. Der dabei
erhaltene Rückstand, der das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat
des rac. Aethyl-trans-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylj
acrylate enthielt, wurde an Florisil chromatography er t
Die Eluate mit 8 % Aceton in Skellysolve B wurden eingedampft,
wobei man 2,152 g. kristallines Nitrobenzylidenderivat des
rac. Aethyl-trans-r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lßyljacrylats
erhielt, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aether und Skellysolve B einen Schmelzpunkt von 58 600C
aufwies; IR-Absorptionsmaxima (Nujol)bei 1710, 1650, 1610,
1520, 1350, 1220, 1180, 1170, 1115, 1080, 1040, 1000, 855, 850 und 755 cm .
Analyse ber. für C35H33O7N: C, 65.34; H, 7.24; N, 3.05.
Gef.: C, 65.33; H, 7.30; N. 3,34.
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•η
Beispiel 29 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyltrans-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentlß-yl]
acrylat (10A)
Eine Lösung von 0,465 g. des 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivats des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopentan-lß-carboxaldehyds (Herstellung s. Beispiel 22) in
25 ml. Methylenchlorid wurde in einem Eisbad abgekühlt, worauf 0,80 g. Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran zugegeben wurden.
Das Gemisch wurde dann etwa 70 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Lösungsmittel bei vermindertem Druck
entfernt wurde. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 50 ml. eines Gemische aus 20 # Aethylacetat in Cyclohexan gelöst, und
die Lösung wurde durch 20 g. Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit weiteren 200 ml. des Gemische aus 20 % Aethylacetat
und Cyclohexan gewaschen, und Filtrat und Waschlösung wurden zusammen bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt
dabei 0,433 g. kristallines 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-trans-{j3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl) cyclopent-lßylj
acrylate,d as nach dem Umkristallisieren aus. einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B einen Schmelzpunkt von 56 bis 580C
aufwies.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 28 und 29, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat eines anderen rac. 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
zum Beispiel das Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-
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(S-oxobutyDcyclopentan-lß-carboxaldehyd oder einem anderen
2ß-(3-Qxoalkyl)-aldehyd (s. die im Anschluss an Beispiel 25 aufgezählten Verbindungen), so erhält man die Nitrobenzylidenderivate
der entsprechenden rac. Aethyl-trans-(j3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-yl]
acrylate,zum Beispiel das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-trans-jj3a,5adihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-yl3
acrylate.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren
der Beispiele 28 und 29, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch andere 3a,5a-Acetale des rac.Sajöa-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
in welchen sich die Acetalgruppe vom Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, p-Brombenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd,
p-Chlorbenzaldehyd, 2,4,6-Trichlorbenzaldehyd
oder dergleichen ableitet, so erhält man die entsprechenden 3a,5a-Acetale des rac. Aethyl-trans [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
acrylate.
Arbeitet man weiterhin nach dem Verfahren der Beispiele 28 und 29, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch atiat andere 3a,5a-Acetale racemischer 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyde,
so erhält man die entsprechenden 3a,5a-Acetale dieser rac. Aethyltrans -^3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-yl 1 acrylate.
Verwendet man an Stelle von Carbäthoxy-
methylentriphenylphosphoran infden Beispielen 28 und 29 das
Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran, so erhält man die entsprechenden Methylacrylate.
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Beispiel 30 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Hethyl-5-[ßa,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylU
-2, 4-pentadienoat (10A)
A. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyd
(9A).
Eine Suspension von 5,00 g. (0,0128 Mol) eines Gemische der la,3a-p-Nitrobenzylidenderivate von rac.
3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a,4a,5a-indantetrol und
rac. 3aa,4,5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol
in 25 ml. Essigsäure wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit f 6,8 g. Bleitetraacetat versetzt. Das Gemisch wurde noch 5 Minuten
lang gerührt und dann wurden 25 ml. Wasser und 25 ml. Benzol zugegeben, worauf die organische Phase abgetrenntwurde. Die
wässrige Phase wurde noch zweimal mit Benzol gewaschen, worauf die organischen Lösungen vereinigt und mit Wasser gewaschen, getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft wurden, wobei man einen Rückstand erhielt, der das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat
des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lßcarboxaldehyds
enthielt.
B. Methylcrotylphosphoran (Carbomethoxyallyliden- "
triphenylphosphoran.)
Ein Geraisch aus 5,74 g. (0,032 Mol) Methyl-
4-bromcrotonat, 8,83 g. Triphenylphosphin und 25 ml. Chloroform wurde bei O0C so lange gerührt, bis eine klare Lösung gebildet
war. Die Lösung wurde dann 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen
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gelassen, worauf 39 ml. eiskalte wässrige 5 #ige Natriumhydroxydlösung
zugesetzt wurde; danach wurde 10 Minuten lang geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt,mit Wasser gewaschen,
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein dunkelorange gefärbtes OeI erhielt, das aus dem Phosphoran
xws. des Triphenylphosphinsund Methyl-4—bromcrotonat bestand,
welches beim Stehen kristallisierte.
C. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Methyl-5-£3oc,
5<x-dihydroxy-2ß- (3-oxooctyl) cyclopentlß-yl]-2,4-pentadienoat
(10A)
Das rohe 3a,5oc-p-Nitrobenzylidenderivat
des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds
, hergestellt gemäss obigem Verfahren A, und das Methylcrotylphosphoran
(s. B) wurden jeweils in 10 bis 15 ml. Chloroform gelöst, im Eisbad gekühlt, und dann unter Stickstoff gemischt.
Das resultierende Gemisch wurde etwa 18 Stunden bei 50C stehen gelassen, dann Hess man es sich auf Raumtemperatur
anwärmen, worauf es auf eine - Chromatographiersäule mit 500 g. Florisil gegossen wurde. Die Lösung wurde mit Portionen von
5000 ml. Skellysolve B mit 2,5 und 7,5 % Aceton eluiert. Die
Eluate mit 5 j6 Aceton in Skellysolve B wurden eingedampft, wobei
man 3,6 g. eines Rückstandes erhielt, der das 3α,5α-ρ-Nitrobenzylidenderivat
des rac. Methyl-5-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl!l
-2,4-pentadienoats enthielt, das vä.ter durch Chromatographieren an 180 g. Silicagel gereinigt
wurde. Beim Eluieren mit einem Gemisch aus 20 # Aethylacetat
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und 80 ^S Cyclohexan er-hielt man 2,7 g. des Produkts,das nach
mehrmaligem Kristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 88 bis 89°C aufwies; IR-Absorptionsmaxima bei 1720, 1695, 1640,
16Ϊ0, 1605, 1490, 1515, 1355, 1340, 1310, 1225, 1170, 1140, 1085, 1040, 1010, 1000, 855, 850, 750 und 745 cm"1.
Analyse ber. für C26H33O7N: C, 66.22; H, 7.05; N, 2.97.
Gef.: C, 66.18; H, 6.91; N, 3.09.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch das
3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat eines rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
zum Beispiel durch das Nitrobenzylidenderivat des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds
oder eines anderen 2ß-(3-Oxoalkyl)-aldehyde
(s. zum Beispiel die im Anschluss an Beispiel 25 genannten Aldehyde), so erhält man das 3α,5α-ρ-Nitrobenzylidenderivat
des entsprechenden rac.Methyl-5- C 3a, 5adihydroxy-2ß-(3-oxoälkyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoats, zum Beispiel von rac. Methyl-5-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-yl^-2,4-pentadienoat.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren
von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere 3oc,5a-Acetale des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
bei welchem die Acetalgruppe
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beispielsweise vom Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, ρ-Brombenζaidehyd, ρ-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd,
p-Carbomethoxybenzaldehyd, 2,4,6-Trichlorbenzaldehyd
oder dergleichen abgeleitet ist, so erhält man die entsprechenden
3cc,5oc-Acetale des rac. Methyl-pentadienoats.
Arbeitet man weiterhin' nach demVerfahren von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch ein anderes 3<x,5a-Acetal eines rac. 3<x,5a-dihydroxy-2ß-(S-oxoalkylJcyclopentan-lß-carboxaldehyds,
so erhält man die entsprechenden 3ct,5a-Acetale der rac. IViethyl-5-[3a,5ct-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-yl3
-2,4-pentadienoat.
Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 30 unter Ersatz des Methylcrotonats durch Aethyl-4-bromcrotonat
die entsprechenden Aethylester. Beispiel 31 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyl-
7-L 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ 2,4,6-heptatrieno-at
(10A).
A. Aethylsorbylphosphoran-Lösung.
Eine Lösung von 15,0 g. Triphenylphosphin in 50 ml. Benzol wurde in einem Eisbad gekühlt, wor-auf eine
Lösung von 12,1 g. AethylnW-bromsorbat in 25 ml. Benzol zugesetzt
wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden lang gerührt, dann wurde filtriert und man erhielt einen
klebrigen Feststoff, der nach dem Waschen mit Aether 12,3 g. eines granulierten Feststoffs ergab, welcher das Triphenylphosphoniumsalz
des Aethyl-<£J-bromsorbats enthielt. Eine
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Suspension von 4,00 g. dieses Triphenylphosphoniumsalzes in
200 ml. Methylenchlorid wurde mit 100 ml. Wasser gemischt und das Gemisch wurde so lange gerührt, bis der Feststoff gelöst
war. Dann wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Stickstoff
gerührt, während eine Lösung von 0,32 g. Natriumhydroxyd in 5 ml. Wasser zugetropft wurde. Die organische Phase wurde dabei
tiefrot gefärbt. Nach beendeter Zugabe wurde die organische Phase abgetrennt und viermal mit Wasser gewaschen, bis das
Wasser gegen pH-Eapier^neutral war, wobei man eine Lösung von
Aethylsorbylphoephoran in Methylenchlorid erhielt.
B. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. 3a,5a-
Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carbox-
aldehyd.
Eine Suspension von 1,22 g. eines Gemische
enthaltend die la,3a-p-Nitrobenzylidenderivate von rac.3aa,4,5,6,
7,7aa-Hexahydro-5ß-amyl-la,3a,4a,5a-indantetrol und rac. 3aa,4,
5,6,7,7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol in 150 ml. Benzol wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 1,5 g.
Bleitetraacetat versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt,worauf 50 ml. Wasser und 50 ml. Aether zugesetzt
wurden. DasjGemisch wurde durch Celite filtriert und die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen
und dann bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur zur Trockene eingedampft, wobei man 1,28 g. eines Rückstands erhielt, der
das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds
enthielt.
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C. 3a,5a-p-Nitrobenzyliden-derivat von rac.
Aethyl-7-[3a, Sa-dihydroxy-2- (3-oxooctyl) cyclopent-lß-yl]]
-2,4,6-heptatiLenoat.
Die 1,28 g. des 3a,5a-p-Nitrobenzyliden-
derivats von rac. 3a, 5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl) cyclopentanlß-carboxaldehyd,
hergestellt wie in Teil B beschrieben, wurden in 50 ml. Methylenchlor id gelöst und die Hälfte dieser Lösung
wurde der Lösung von Aethylsorbylphosphoran in Methylenchlorid (Herstellung s. Teil A) zugetropft, während in einem Eisbad gekühlt
wurde. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur drei Tage lang gerührt, worauf das Lösungsmittel bei vermindertem
Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in 50 ml. Methylenchlorid gelöst und an Silicagel chromatographiert, wobei mit
5, 10 und 20#Aethylacetat in Cyclohexan eluiert wurde. Nach der Entfernung einer geringen Menge an Aethyl-7-(p-nitrophenyD-hepta-2,4,6-trienoat
mit 10 % Aethylacetat in Cyclohexan wurden die Fraktionen mit 20 % Aethylacetat in Cyclohexan vereinigt
und eingedampft, wobei man 0,112 g. eines Rückstands erhielt, der das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-7-C 3a,
5a-dihydroxy-2- (3-oxooctyl) cyclopent-lß-yl] -2,4,6-heptatrienoats
enthielt, welches ein U.V.-Absorptionsmaximum bei 295 mu zeigte. Die zugeordnete Struktur wurde durch das IR- und das kernmagnetische
Resonanzspektrum bestätigt. Beispiel 32 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von. rac. Aethyl-7-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]-2,
4,6-heptatrienoat (10A)
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«ι
A. 3α, 5oc-p-Nitrobenzylid ender ivat von rac.
3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopentan-lßcarboxaldehyd.
Eine Suspension von 2,0g. eines Gemischs
der la,3a-p-Nitrobenzylidenderivate von rac. 3a<x,4,5,6,7,7acc-Hexahydro-5ß-amyl-la,3<x,4a,5
<x-indantetrol und rac. 3aa,4,5,6,7, 7aa-Hexahydro-5a-amyl-la,3a,4ß,5ß-indantetrol in 18 ml. Essigsäure
wurde bei Raumtemperatur unter Rühren mit 2,7 g. trockenem Bleitetraacetat versetzt. Nach 5 Minuten wurden Wasser und
Benzol zugegeben, dann wurde die Benzolschicht abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck einge- f
dampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der das 3α,5α-ρ-Nitrobenzylidenderivat
des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopentan-lß-carboxaldehyds
enthielt.
B. Aethylsorbylphosphoran (5-Carboäthoxy?2,4-pentadienyliden-triphenylphosphoran,)
Ein Gemisch aus 4,38 g. Aethyl- Cj -Br om-
sorbat, 5,97 g. Triphenylphosphin und 25 ml. Chloroform wurde
unter Kühlen in einem Eisbad zubereitet und dann im schmelzenden Eisbad etwa 24 Stunden lang stehen gelassen, worauf das Gemisch
in Stickstoffatmosphäre unter heftigem Rühren mit 25 ml. kalter " wässriger 5 %iger Natriuinhydroxydlösung versetzt wurde. Man
rührte noch etwa 10 Minuten. Dann schied sich eine tieforangerotjgefärbte
organische Phase ab, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft wurde, wobei man
ein OeI erhielt, das das Aethylsorbylphosphoran enthielt.
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C. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac.
Aethyl-7-£3a,5a~dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4,6-heptatrienoat (10A)
Das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac.
3a, 5a-Dihydroxy-2ß-( 3-oxooctyl) cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
(hergestellt wie in Teil A beschrieben) wurde in 25 ml. Methylenchlorid
gelöst und unter Stickstoff und Kühlung in einem Eisbad gerührt, worauf eine Lösung des Aethylsorbylphosphorans,
hergestellt wie in vorstehendem Teil B beschrieben, in 25 ml. MethylenChlorid zugesetzt wurde« Das resultierende Gemisch wurde
30 Minuten lang gerührt, dann wurde es etwa 18 Stunden lang bei -1O0C stehen gelassen. Darauf liess man das Gemisch sich auf
Raumtemperatur erwärmen, worauf es auf eine Chromatographiersäule mit 200 g. Florisil gegossen wurde. Die Säule wurde mit
Portionen von je 400 ml. Skellysolve B mit steigenden Mengen Aceton eluiert. Die ersten drei Fraktionen mit 5 # Aceton in
Skellysolve B enthielten Triphenylphosphin. Die Entwicklung
erfolgte weiter mit 7 Fraktionen mit 5 % Aceton und 5 Fraktionen
mit 7,5 % Aceton. Diese Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft,
wobei man 2,155 g. eines blassgelben Gummis erhielt, welcher das 3<x,5oc-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-7-[3a,
5a-dihydroxy-2ß- (3-oxooctyl) -cy clopent-lß-y]]-2,4,6-heptatrienoats
enthielt. Dieses Material wurde zweimal aus Methanol kristallisiert, wobei man eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt
92 bis 930C erhielt. U.V.-Absorptionsmaxima in Aethanol:
Amax. β 213 mu, £ - 11800 und JNmax " 302 mu,£>49 350, I.R.
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Absorptionsmaxima bei 1715, 1700, 1620, 1585, 1515, 1360, 1240, 1210, 1135, 1180, 1035, 1010, 845, 750 und 740 cm"1.
Analyse ber. für C29H37O7N: C, 68.08; H, 7.29; N, 2.74
Gef.: C, 68.30; H, 7.34; N, 2.74
Arbeitet man nach dem Verfahren der Beispiele 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch das 3a,5oc-p-Nitrobenzylidenderivat eines anderen rac.
3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)-cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
zum Beispiel des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß~(3-oxobÄtyl)cyclopentan-lß-carboxaldfiyds
oder eines anderen 2ß-(3-0xoalkyl)-analogen ™ (s. zum Beispiel die im Anschluss an Beispiel 25 genannten Verbindungen)
, so erhält man das Nitrobenzylidenderivat des entsprechenden
rac. Aethyl-7-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-yl]
-hepta-2, 4, 6-trienoats, z. Beispiel das 3α,5α-ρ-Nitrobenzylidenderivat
des rac. Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-yl3-hepta-2,4,6-trienoats.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren der
Beispiele 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere 3a,5a-Acetale des rac, 3<x,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
in welchen die Acetal- " gruppe sich beispielsweise vom Formaldehyd, Acetaldehyd,
Propbnaldehyd, Chloral, p-Brombenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd,
p-Fluorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd, 2,4,6-Trichlorbenzaldehyd
oder dergleichen ableitet, so erhält man die entsprechenden 3a,5a-Acetale des rac. Aethyl-7- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]-hepta-2,4,6-trienoats.
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Arbeitet man weiterhin nach dem Verfahren von Beispiel 31 oder 32, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials
durch andere 3a,5a-Acetale racemischer 3a,5<x-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyde,
so erhält man die entsprechenden 3<r,5cc-Acetale dieser racemischen Aethyl-heptatrienoate.
Arbeitet man weiterhin nach dem Verfahren
der Beispiele 31 und 32, jedoch unter Ersatz des Aethyl- -bromsorbats
durch andere Alkylester der -Bromsorbinsäure, beispielsweise den Methylester, so erhält man die entsprechenden
Alkylester der Formel 1OA, beispielsweise das 3oc,5a-p-Nitrobenzylidenderivat
des rac. Methyl-7- H3a,5oc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl3
-2,4,6-heptatrienoats.
Beispiel 33 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rae. Methyl-
3-methyl-5-£3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl) cy clopent-lß-yl}
-2,4-pentadienoat (10A)
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 30, jedoch unter Ersatz des Methylbromcrotonats durch
Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat,so erhält man das 3α,5α-ρ-Nitrobenzylidenderivat
des rac. Methyl-3-methyl-5- 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl -2,4-pentadienoats.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von
Beispiel 30, Teil B und C, jedoch unter Ersatz des Methylbromcrotonats
durch Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat in Teil B, und unter Ersatz des 3<x,5a-p-Nitrobenzylidenderivats des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxoQCtyl)-cyclopentan—1-carboxaldehyds
in Teil C durch das Nitrobenzylidenderivat eines rac. 3<x,5a-Dihydroxy-2ß-
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(3-oxoalkyl)-cyclopentan-lß-carboxaldehyds, zum Beispiel des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds
oder eines anderen 2ß-(3-0xoalkyl) aldehyde (s. zum Beispiel die im Anschluss an Beispiel 25 genannten Verbindungen),
so erhält man die Nitrobenzylidenderivate der entsprechenden rac. Methyl-3-methyl-5- 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-yl
-2,4-pentadienoate, zum Beispiel von rac. Methyl-3- methyl-5-Z 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4-pentadienoat.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von
Beispiel 30, Teil B und C-, jedoch unter Ersatz des Methylbromcrotonats
durch Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat und des Nitrobenzylidenderivats des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopentan-lß-carboxaldehyds durch andere 3a,5a-Acetale des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyds,
in welchen die Acetalgruppe sich beispielsweise vom Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, p-Brombenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd,
p-Fluorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd,
2,4,6-Trichlorbenzaldehyd oder dergleichen ableitet, so erhält
man die entsprechenden 3a,5a-Acetale des rac. Methyl-3-methyl-S-
£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl3 -2,4-pentadienoats.
Arbeitet man weiterhin nach dem Verfahren
von Beispiel 30, Teil B und C, jedoch unter Ersatz des Methylbromcrotonats
durch Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat und des Nitrobenzylidenderivats des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopenten-lß-carboxaldehyds durch andere 3a,5a-Acetale racemi-
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scher 3<x, 5oc-Dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopentan-lß-carboxaldehyde,
so erhält man die entsprechenden 3<x,5a-Acetale der rac.
Methyl-S-methyl-S-fSa, 5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl) cyclopent-lß-
yl2 -2,4-pentadienoate.
Arbeitet man weiterhin nach dem Verfahren
von Beispiel 30, Teil B und C, jedoch unter Ersatz des Methylbromcrotonats
durch ein Alkyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat, beispielsweise den Aethylester, so erhält man die entsprechenden
Nitrobenzylidenderivate der rac. Alkyl-3-methyl-5-£3a,5adihydroxy-2ß-(3-oxoo
ctyl)cyclopent-lß-yl]-2,4-pentadienoat e,
beispielsweise das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-3-methyl-5-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoo ctyl) cyclopent-lßyl]
-2,4-pentadienoats.
Beispiel 34 Rac. Aethyl-7-[3a,5oc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ-hepta-2,4,6-trienoat
(1OB)
Ein Gemisch aus 300 ml. des 3α,5α-ρ-
Nitrobenzylidenderivats von Aethyl-7-{J3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-hepta-2,4,6-trienoat, 15 ml. Aceton, 5 ml. Wasser und 0,3 ml. konzentrierter Schwefelsäure wurde
unter Stickstoff drei Stunden lang am Rückfluss gekocht, worauf das Gemisch bei vermindertem Druck eingedampft wurde, bis die
grösste Menge des Acetons entfernt war. Der Rückstand wurde mit MethylenChlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt, wurde mit
wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Seilweise kristallinen Rückstand eingedampft, der in einem
Gemisch aus 31 % Aethylacetat und 67 % Cyclohexan gelöst und an
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15 g. Silicagel Chromatograph!ert wurde. Die Säule wurde zuerst
mit einem Gemisch aus 50 # Aethylacetat und 50 % Cyclohexan
und dann mit Aethylacetat eluiert. Die Aethylacetateluate wurden eingedampft, wobei man 161 mg. eines OeIs erhielt, das Aethyl-7-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
] -hepta-2,4,6-trienoat enthielt. Das Produkt war/wie durch Dünnschichtenchromabgraphie,
eine starke Hydroxylabsorption im Infrarot und ein U.V.-Absorptionsmaximum bei 303 mu angezeigt, homogen.
Ein wie vorstehend beschrieben hergestelltes
und an Siücagel Chromatograph!ertes Rohprodukt wurde an J
Florisil chromatographiert und mit acetonhaltigem Skellysolve B eluiert. Die Eluate mit 20 % Aceton und 80 % Skellysolve B wurden
eingedampft, wobei man einen blassgelben Sirup erhielt, der beim Stehen kristallisierte. Das so erhaltene kristalline Produkt
wurde zweimal aus Aether umkristallisiert, wobei man rac. Aethyl-7-[j3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
hepta-2,4r6-trienoat vom Schmelzpunkt 67 bis 690C erhielt; U.V.-Absorptionsmaximum bei 304 mu (£ »44 600), IR-Absorptionsmaxima bei
3340, 3240, 1705, 1695, 1630, 1615, 1585, 1240, 1135 und 1005 cm"}
Analyse ber. für C22H34°5'i' C>
69·81ί H» 9·05
Gef.: C, 69.60; H, 8.96.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 34, jedoch unter Ersatz des Nitrobenzylidenderivats des
rac. Aethyl-7-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoats durch folgende Verbindungen:
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1. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyltrans-L3a,
5a-dihydroxy-2ß- (3-oxooctyl) cyclopent-lß-yl3 acrylate.
2. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Methyl-5-
£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl ] -2,4-pentadienoats.
3. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Methyl-3-methyl-5-Γ
3α, 5a-dihydroxy-2ß- (3-oxooctyl) cyclopent-lß-yl J -2,
4-pentadienoats und
4. 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-7-Γ
3α, 5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl) cyclopent-lß-yl J-2,4,6-heptatrienoats,
so erhält man
1. rac. Aethyl-trans- £3a,Sa-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl]
acrylat,
2. rac. Methyl-5-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-ylJ -2,4-pentadienoat,
3. rac. Methyl-S-methyl-B-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl J-2,4-pentadienoat und
4. rac. Aethyl-7- ^3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat.
Ebenso erhält man bei Verwendung anderer
3a,5a-Acetale des rac. Aethyl-7- Γ 3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-ylJ -2,4,6-heptatrienoats sowie anderer
3a,5a-Acetale der im Anschluss an Beispiel 34 erwähnten 3ay5a-Dihydroxyverbindungen,
beispielsweise der 3a,5a-Acetale des rac. Aethyl-7- [ 3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl J -2,
4,6-heptatrienoats, bei welchen sich die Acetalgruppe vom Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral, p-Brombenzaldehyd,
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p-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd, p-Carbomethoxybenzaldehyd
und 2,4,6-Trichlorbenzaldehyd oder, dergleichen ableitet, die
entsprechenden freien 3a,5a-Diole.
Verwendet man andere Alkylester der Formel
1OA an Stelle der Methyl- und Aethylester, die im Anschluss an Beispiel 34 genannt sind, so werden die entsprechenden Alkylester
der Formel 1OB erhalten.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 34, jedoch unter Ersatz des Nitrobenzylidenderivats des
rac. Aethyl-7-Jl3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl ] -2, "
4,6-heptatrienoats durch folgende Verbindungen:
1. das 3oc,5a-Acetal eines rac. Alkyl-C 3α,5adihydroxy-2ß-
(3-oxoalkyl)cyclopent~lß-yl3 acrylate,
2. das 3a,5a-Acetal eines rac. Alkyl-5-f 3a,
5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4-pentadienoats,
3. das 3a,5a-Acetal eines rac. Alkyl-3-
methyl-5- £*3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-oxoalkyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4-pentadienoats
und
4. das 3a,5a-Acetal eines rac. Alkyl-7-C 3a,
5a-dihydro3ty-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4,6-heptatrienoats "
so erhält man
1. eirirac. Alkyl-J3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)cyclopent-lß-ylJ
acrylat,
2. ein rac. Alkyl-5- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4-pentadienoat,
3. ein rac. Alkyl-3-methyl-5-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-oxoalkyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat und
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4. ein rac. Alkyl-7-£3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxoalkyl)-cyclopent-lß-ylJ-2,4,6-heptatrienoat.
Beispiel 35 Rac. Aethyl-trans- £ 3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl3
acrylat (1OB).
Eine Lösung von 0,623 g. des 3α,5α-ρ-
Nitrobenzylidenderivats von rac. Aethyl-trans-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl3
acrylat und 25 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure in einem Gemisch von 50 ml. Aceton und
25 ml. Wasser wurde eine Stunde lang am Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Das Aceton wurde bei vermindertem Druck abgedampft
und der wässrige Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde getrocknet und dann
an Florisil chromatographiert. Die Eluierung mit Skellysolve B, welches 25 bis 40 # Aceton enthielt, und Eindampfen der Eluate
ergab 0,342g. eines OeIs aus rac. Aethyl-trans- £ 3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj[
acrylat, das beim Kristallisieren aus Aethylacetat-Skellysolve B eine analysenreine Probe vom
Schmelzpunkt 80 bis 810C lieferte; I.R. Absorptionsmaxima bei
3260, 1705, 1650, 1175, 1095 und 1030 cm""1.
Analyse ber. für C10U3nO- : C, 66.23: H, 9.26
Gef.: C, 66.53; H, 9.25. Beispiel 36 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyl-7-
£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
.'-2,4,6-heptatrienoat (10C).
Zu einer Lösung von 1,0 g. des 3α,5α-ρ-
Nitrobenzylidenderivats des rac. Aethyl-7-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoats (10A) in
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10 ml. Tetrahydrofuran wurden in Stickstoffatmosphäre 1,2 g.
Lithium-tri-tertAutoxyaluminiumhydrid zugegeben. Das Gemisch
wurde drei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann eingeengt, vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert und
mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde an 50 g. Florisil chromatographiert. Die Eluierung erfolgte mit
7,5 und 10 # Aceton enthaltendem Skellysolve B. Beim Eindampfen der Eluate erhielt man 289 mg. eines öligen Produkts, welches
das Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-7- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yIj
-2,4$-6-heptatrienoats enthielt. "
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 36, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch ein
anderes Nitrobenzylidenderivat der Formel 1OA, beispielsweise durch die 3<x,5a-p-Nitrobenzylidenderivate von rac. Aethyl-trans-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
acrylat, rac. Methyl-5-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4-pentadienoat,
Methyl-3-methyl-5- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yll -2,4-pentadienoat und rac. Aethyl-7-[3a,
5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)-cyclopent-lß-yl ] -2,4,6-heptatrienoat
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel IOC, beispielsweise das Nitrobenzylidenderivat des rac.
Aethyl-trans-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl
1 acrylate, rac. Methyl-5- U 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
] -2,4-pentadienoats, rac. Methyl-3-methyl-5-C
3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl 1 -2,4-pentadienoats
oder rac. Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydro-
- 97 -
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a«
xybutyl)cyclopent-lß-yl -2,4,6-heptatrienoats.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von
Beispiel 36 durch Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
Verbindungen der Formel 1OA, beispielsweise andere Acetale des rac. Aethyl-7- £3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,
4,6-heptatrienoats und andere Acetale der 3-Qxoalyklverbindungen,
welche im Anschluss an Beispiel 36 genanntfiwerden, die entsprechenden
3,5-Acetale der 3-Hydroxyalkylverbindungen der Formel
IOC.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 36, unter Verwendung anderer Alkylester, beispielsweise
der Methylester der Formel 1OA als Ausgangsmaterial, so werden die entsprechenden Alkylester der Formel IOC erhalten. ■·'-.
Beispiel 37 Rac. Aethyl-7-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl J-2,4,6-heptatrienoat (IOD).
Zu einer Lösung von 5,00 g. (0,0132 Mol)
rac. Aethyl-7- £3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl J -2
4,6-heptatrienoat (10B) in 200 ml. Tetrahydrofuran werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 16,-7 g. (0,065 Mol) Lithium-tritert.-butoxyaluminiumhydrid
portionsweise im Verlauf von 3 bis Minuten zugegeben. Die Lösung wird dann drei Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt, auf etwa 1/3 ihres Volumens bei vermindertem Druck eingedampft, vorsichtig mit verdünnter Salzsäure
unter Kühlung angesäuert, und dreimal mit Aethylacetat extrahiert« Die Aethylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft,
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■is
wobei man einen gummiartigen Stoff erhält, der in Methylenchlorid
gelöst und an Florisil chromatographiert wird. Die Eluate mit 30 % Aceton in Skellysolve B werden eingedampft, wobei
man 4,17 g. eines farblosen viskosen Gummis erhält, welches rac. Ae-thyl-7- £ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßylJ-2,4,6-heptatrienoat
enthält; das Produkt zeigt bei der Dünnschichtenchromatographie einen einzigen Fleck vom R« 0,50;
die Entwicklung des Dünnschichtenchromatogramms erfolgte mit 10 % Methanol in Aethylacetst und Besprühen mit 50 %iger
Schwefelsäure; U.V.-Absorptionsmaximum bei 305 mui« 35,350.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 37, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine
andere Verbindung der Formel 1OB, beispielsweise durch rac. Aethyl-trans-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
acrylat, rac. Methyl-5-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ-2,4-pentadienoat,
rac. Methyl-3-methyl-5-L3a,5adihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat oder Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl] -2,4,
6-heptatrienoat, so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel IOD, beispielsweise rac. Aethyl-trans- 3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
acrylat, rac. Methyl-5-[ 3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4-pentadienoat,
rac. Methyl-3-methyl-S-L3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl J -2,4-pentadienoat, und rac, Aethyl-7- [ 3a,
5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4,6-heptatrienoat.
Ebenso kann man andere Alkylester, beispielsweise die
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Methylester, die den Ausgangsamterialien der Formel 1OB entsprechen,
an Stelle des Ausgangsmaterials im Beispiel 37 einsetzen, wobei die entsprechenden Alkylester der Formel IOD
erhalten werden.
Beispiel 38 Rac. trans-[j3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
acrylsäure (IOD)
Ein Gemisch aus 2,20 g. (0,0067 Mol) rac.
Aethyl-trans-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-yl J
acrylat und 150 ml. einer 0,5 η-Lösung von Kaliumhydroxyd in 80 $ Methanol-Wasser wurde in Stickstoffatmosphäre vier Stunden
lang am Rückfluss gekocht. Dann wurde das Gemisch bei vermindertem Druck auf etwa 1/3 seines Volumens eingedampft. Der
Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid gewaschen, worauf die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert
und mit Äethylacetat extrahiert wurde. Die Aethylacetatextrakte wurden mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und
bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,85 g. eines Gummis erhielt, das in Aethylacetat gelöst und an 100 g. SiIicagel,
welches mit Säure gewaschen worden war, chromatographiert wurde. Die Eluierung mit 5. % Methanol in Aethylacetat ergab nach
Eindampfen des Eluats 1,23 g. eines Gummis, welches die rac. trans- 3α,5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl—acrylsäure
enthielt; U.V.-Absorptionsmaximum bei 214 mu,£_=9,400 .
Beispiel 39 Rac. Aethyl-7- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat (IOD).
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/OJ
Ein Gemisch aus 0,28 g. des 3α,5α-ρ-
Nitrobenzylidenderivats des rac. Aethyl-7-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl
]-2,4,6-heptatrienoats (10C),
25 ml. Aceton, 12 ml. Wasser und 0,6 ml. Schwefelsäure wurde unter Stickstoff drei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann
wurde bei vermindertem Druck eingedampft, um die Hauptmenge des Acetons zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid
extrahiert, die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10 g. Florisil chromatographiert.
Die Eluierung erfolgte mit 40 % Aceton in Skellysolve B. Beim
Eindampfen der Eluate erhielt man llOirg. eines gummiartigen f
Produktes, welches das rac. Aethyl-7- C3a,5a-dihydroxy~2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
] -2,476-heptatrienoat enthielt. Durch Dünnschichten-chromatographische Analyse und durch IR-Analyse
konnte festgestellt werden, dass diese Substanz mit dem Produkt von Beispiel 38 identisch war.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 39, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivate der Formel IOC, beispielsweise die Nitrobenzylidenderivate von rac. Aethyl-trans-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
acrylat, rac.Methyl-5- " [, 3a, 5a-dihydroxy-2ß- (3-hydroxyoctyl) cyclopent-lß-yl J -2,4-pentadienoat,
rac. Methyl-3-methyl-5-£ 3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentdienoat und rac. Aethyl-7- £ 3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl) cyclopent-lß-yl ~\ -2,4,6-heptatrienoat,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel 10D1 beispielsweise das rac. Aethyl-trans-[ 3α,5α-
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Al
dihydroxy-2ß-fe-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj acrylat, rac.
Methyl-5- C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cydopent-lß-ylJ 2,4-pentadienoat,
rac. Methyl-3-methyl~5-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat, und rac. Aethyl-7- C 3a, 5a-dihydroxy-2ß- (3-hydroxybutyl) cyclopent-lß-yl J 2,4,6-heptatrienoat.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel 39, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
andere Verbindungen der Formel IOC, beispielsweise andere Acetale des rac. Aethyl«7-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl 3-2,4,6-heptatrienoats, oder andere Acetale der im Anschluss an Beispiel 39 genannten 3-Hydroxyalkylverbiidungen ,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel IOD.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 39, unter Verwendung anderer Alkylester, beispielsweise der
Methylester der Verbindungen der Formel IOC, so erhält man die
entsprechenden Alkylester der Formel IOD«
Beispiel 40 Rac. 7-£ 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J-2,4,6-heptatriensäure (IOD)
Eine Lösung von 1,0 g. rac. Aethyl-7-C 3a,5a-
dihydroxy-2ß- (3-hydroxy ο ctyl) cyclopent-lß-yl] -2,4,6-heptatrienoat
in 100 ml. 0,5 n-Kaliumhydroxyd in 80 £ Methanol-Wasser wurde
vier Stunden lang in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht,
dann bei vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid gewaschen.
Die wässrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und
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fly
dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatextrakte
wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 0,90 g. eines bernsteinfarbenen
Gummis erhielt, welches die rac. 7-f 3a,5a-Dihydroxy-2ß
(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ-2,4,6-heptatriensäure enthielt.
Beispiel 41 Rac. Aethyl-trans- [3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyo
ctyl)cyclopent-lß-ylJ acrylat (IOD)
Eine Lesung von 5,00 g. (0,0153 Mol) rac.
Aethyl-trans-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
acrylat (10B)in 200ml. Tetrahydrofuran wurde in Stickstoffatmosphäre
unter Rühren mit 18 g. Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid in Portionen im Verlauf von 5 bis 10 Minuten
versetzt. Das Gemisch wurde dann drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bei vermindertem Druck auf etwa 1/3 seines Volumens
eingedampft, abgekühlt und mit verdünnter wässriger Salzsäure
dreimal
angesäuert. Dann wurde/mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und zur Trockene eingedampft. Dar soJ erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an 125 g. Florisil chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende·; Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die Eluate mit 30 % Aceton-70% Skellysolve wurden eingedampft, wobei man 4,87 g. eines farblosen gummiartigen Stoffs aus rac. Aethyl-trans- 3a,5cc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl—acrylat mit U.V. Absorptionsmaximum bei 215 mu erhielt.
angesäuert. Dann wurde/mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, und zur Trockene eingedampft. Dar soJ erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und an 125 g. Florisil chromatographiert. Die Säule wurde mit steigende·; Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die Eluate mit 30 % Aceton-70% Skellysolve wurden eingedampft, wobei man 4,87 g. eines farblosen gummiartigen Stoffs aus rac. Aethyl-trans- 3a,5cc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl—acrylat mit U.V. Absorptionsmaximum bei 215 mu erhielt.
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Beispiel 42 Rac. Aethyl-7- C3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl
j-heptanoat (11B).
Ein Gemisch aus 10,0 g. (0,0264 Mol)
rac. Aethyl-7- C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl3 -2,4,6-heptatrienoat (10B), 1,0g. 5 tigern Rhodium auf Tonerde
und 200 ml. 95 $igem Aethanol wurde in einer Parr-Apparatur bei
Raumtemperatur hydriert. Nach 2 l/2 Stunden waren 91 % der theoretischen Wasserstoffmenge absorbiert, und die Wasserstoffaufnahme
hörte auf. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen Sirup erhielt, der
in 50 % Aethylacetat-cyclohexan gelöst und an 500 g. Silicagel
Chromatograph!ert wurde. Beim Eluieren mit Aethylacetat und
Eindampfen des Eluats erhielt man ein farbloses OeI aus rac. Aethyl-7- C 3a,5cc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyelopent-lß-ylJ heptanoat,
welches bei der DünnschichtenChromatographie an
Silicagel einen einzigen Fleck vom R^0,23 zeigte,· die Entwicklung
des Dünnschichtenchromatogramms erfblgte mit zwei Teilen
Aethylacetat: 1 Teil Cyclohexan. Beim Behandeln mit Schwefelsäure wurde der Fleck anfänglich orange gefärbt. Das kernmagnetische
ResonanzSpektrum bestätigte die zugeordnete Struktur.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 42, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch die
folgenden Verbindungen der Formel 1OB:
1. rac. Aethyl-trans-£ 3<x,5cc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl-acrylat,
2. rac. Methyl-5- j["3a,5a-dihydroxy-2ß-
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/or
(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl ~] -2,4-pentadiienoat,
3. racMethyl-S-methyl-ö-^ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat und
4. rac. Aethyl-7- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat, so erhält man
1. rac. Aethyl-S-CSctjBa-dihydroxy-^ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
propionat,
2. rac. pithyl-5- ["3a,5a-dihydroxy~2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
pentanoat,
3. rac. Methyl-3-methyl-5- f 3a*,5α-dihydroxy-2ß-(3-oxoc)Ctyl)cyclopent-lß-ylIl
pentanoat und
4. rac. Aethyl-7- E3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3«
oxobutyl)cyclopent-lß-ylj heptanoat.
Verwendet man andere Allylester der Formel
1OB als Ausgangsmaterial im Verfahren von Beispiel 42, so erhält man die entsprechenden Alkylaster der Formel llBe
Beispiel 43 Rac, Aethyl-7- £"3«,5a-dihydroxy»2ß-(3-hydimyoetyl)«-
cyclopent-lß-yl] heptanoat (14A)
Ein Gemisch aus 0,52 g. raes Aethyl-7- f3a,
5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl 2 °»2,4,6-heptatrienoat
(IOD), 100 mg. 5 tigern Rhodium auf Tonerds und 25 ml.
95 #igem Aethanol wurden bei Raumtemperatur hydriert. Nach vier Stunden waren 96 % der theoretischen 3 Mol Wasserstoff ab~
sorbiert und die Wasserstoffaufnähme hatte aufgehört. Das Gemisch
wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein bernsteinfarbenes
Gummi erhielt. Dieses Produkt wurde in MethylenchloiÜ ge-
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löst und an 25 g. Florisil Chromatograph!ert. Beim Eluieren
mit 20 bis 50 % Aceton in MethylenChlorid und Eindampfen des
Eluats erhielt man 3.57mg. eines farblosen Sirups aus rac. Aethyl-7- Π 3α, 5a-dihydroxy-2ß- (3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
heptanoat. Die Verbindung zeigte keine U.V.-Absorption und ergab bei Dünnschichtenchromatographie auf Silicagel einen einzigen
gelbbraunen Fleck; die Entwicklung erfolgte mit 5 % Methanol in
Aethylacetat, Besprühen mit Schwefelsäure. Beim Stehen wurde dieser Fleck rot.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 43, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch folgende
Verbindungen der Formel IOD:
1. rac. Aethyl-trans-[J 3a,5<x-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
acrylat,
2. rac. Methyl-5- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ-2,4-pentadienoat,
3. rac. Methyl-3«methyl-H 3a,5oc-dihydroxy-2ßi'3»hydroxyoctyl)cyelopent-lß-ylj-B^-pentadienoat
und
4. rac. Aethyl-7-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-
hydroxybutyl)-cyelopent-lß-ylj -2,4,6-heptatrienoat, so erhält
man
1. rac Äethyl-3- ["3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-aydroxyoctyl)
-cyclopent-lis -yl j propionat,
2. rsc, Methyl-5-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hyaroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl]
pentanoat,
3. rac. Methyl-3-methyl-5-C 3<x,5oc-dihydroxy-2ß-i3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
pentanoat und
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4. rac. Aethyl-7- £3aj5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutylj-cyclopent-lß-ylj
heptanoat.
Verwendet man andere Alkylester der Formel
IOD als Ausgangsmaterialien im Verfahren des Beispiels 43, so
werden die entsprechenden Alkylester der Formel 14A erhalten.
Beispiel 44 Rac. 7-Γ3«,5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
heptansäure (14A).
Ein Gemisch aus 0,23 g. rac. Aethyl-7- £ 3a,
5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl]heptanoat und
25 ml. 0,5 n-Kaliumhydroxyd in 80 % Methanol-Wasser wurde in
Stickstoffatmosphäre 2 1/2 Stunden lang am Rückfluss gkocht.
Dann wurde das Gemisch bei vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit Methylenchlorid gewaschen.
Die wässrige Phase wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylaeetatextrakt© wurden
mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Drück eingedampft, wobei man eine bernsteinfarbene gummiartige Substanz
erhielt, die in 50 % Benzol-.Aethylacetat gelöst und an 20 g.
mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert wurde. Beim Eluieren mit Aethylacetat, das 5 % Methanol enthielt, und Eindampfen
des Eluats erhielt man eine fast farblose gummiartige Substanz aus rac. 7-H 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J heptansäure, welche in einem Dünnschichtenchromatogramm
auf Silicagel, das mit Benzol-Cioxan-Essigsäure(20:2o:l)
entwickelt wurde, einen einzigen Fleck ergab.
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/η
Beispiel 4-5 Rac. 7- C3α,5a-dihydroxy-2β-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J heptansäure (14A).
Eine Lösung von 0,90 g. rac. 7-£3α,5α-
Dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4,6-heptatriensäure
(IOD) in 50 ml. Aethanol wurde in Gegenwart von 250 mg. 5 #igem Rhodium auf Tonerde hydriert. Nach 1 1/4 Stunden
waren 94 % der theoretischen 3 Mol Wasserstoff absorbiert und
die Wasserstoffaufnähme hatte aufgehört. Das Gemisch wurde vom
Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine braune gummiartige Substanz
erhielt, die in 50 % Benzol-:Athylacetat gelöst und an 50 g.
mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert wurde. Beim
Eluieren mit 5 % Methanol enthaltendem Aethylacetat und Eindampfen
der Eluate erhielt man 0,71 g. rac. 7- £ 3a,5a-Dihydroxy-
2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl"] heptansäure, deren kernmagnetisches
Resonanzspektrum mit dem des Produkts von Beispiel 44 identisch war.
Beispiel 46 Rac. Aethyl-7- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
heptanoat (14A)
Ein Gemisch aus 1,0 g. des 3ct,5a-p-Nitro-
benzylidenderivats des rac. Aethyl-7- C3<x,5cc-dihydroxy-28-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoats (10A) in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertem 30$igem Palladium auf Kohle
wurde bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme
beendet war. Das Gemisch wurde dann vom Katalysator durch Filtrieren befreit und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck zur
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Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aether gelöst, mit verdünnter Salzsäure und dann mit gesättigter wässriger
Natriumbicarbonat, danach mit Wasser gewaschen und bei vermindertem
Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei man einen öligen Rückstand aus rac. Aethyl-7-C3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent.-lß-ylj
heptanoat erhielt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 46, jedoch unter Ersatz des Pallädiumkatalysators durch
Rhodium auf Tonerde, Raney-Nickel, Platin oder Kobalthydrocarbonyl,
so erhält man dasselbe Endprodukt. Falls die Acetalgruppe nicht durch das Waschen mit Salzsäure entfernt wird,
so führt die Hydrolyse mit Salzsäure oder Schwefelsäure in wässrigem Aceton, wie in vorstehenden Beispielen 34, 35 und
beschrieben, zur Bildung der freien Hydroxylverbindungen.
Beispiel 47 Rac. Aethyl-7-£3a95a-dihydroxy-2ß-(3--hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl^
heptanoat
Zu einer Lösung von 1,0g, rac. Aethyl-7« £3a, 5<z-dihydroxy~2ß- (3-oxooctyl) cyclopent-lß-ylj heptanoat
(11B) in 40 ml. Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff 3,Bg.
Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid im Verlauf von 3 bis
4 Minuten in Portionen zugegeben. Die Lösung vrarde bei Raumtemperatur
drei Stunden lang gerührt, dann bei vermindertem Druck auf etwa l/3 ihres Volumens eingeengt, mit verdünnter
Salzsäure vorsichtig angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gummiartiges Produkt
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aus rac. Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl]
heptanoat erhielt, das durch 'Chromatographieren an Silicagel und Eluieren mit Aethylacetat weiter gereinigt
werden kann.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 47, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
folgende Verbindungen der Formel 11B:
1. rac. Aethyl-3-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
] propionat,
2. rac. Methyl-5-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
pentanoat,
3. rac. Methyl-S-methyl-S-CsajSa-dihydroxy
2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj pentaoat und
4. rac.Aethyl 7-r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-yl
~) heptanoat, so erhält man
1. rac. Aethyl 3-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
propionat,
2. rac. Methyl-5- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylü
pentanoat,
3. rac.Methyl-S-methyl-S- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyocvyl)cyclopent-lß-yl]
pentanoat und
^, rac. Aethyl-7- r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent~lß-yll
heptanoat.
Beispiel 48 Rac.- Aethyl-7- r"3a55«-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyslopent-lß-ylJ
heptanoat (14A)
Ein Gemisch aus rac. Aethyl-7ȣ 3a,5a-di-
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hydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl^-2,4,6-heptatrienoat (IOB)
in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertem 30 #igem Palladium auf Kohle wurde bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoff
auf nähme aufhörte. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das- Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man
einen Rückstand aus rac. Aethyl-7-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydro~
xyoctyl)cyclopent-lß-ylJ heptanoat erhielt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 48, jedoch unter Ersatz des Palladiumkatalysators durch
Rhodium auf Tonerde, Raney-Nickel, Platin oder Kobalthydro- Λ
carbonyl, so erhält man ebenfalls die obige Verbindung. Wird die Acetalgruppe beim Waschen mit Salzsäure nicht erfolgt, so
führt die Hydrolyse mit Salzsäure oder Schwefelsäure, in wässrigem
Aceton, wie in Beispiel 34, 35 und 39 beschrieben, zur Bildung der freien Hydroxylverbindung.
Beispiel 49 Rac. Aethyl-7- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoetyl)-cyclopent-lß-yl]
heptanoat (14A)
Ein Gemisch aus 1,0 gä des 3α,5α-ρ- Nitro-
benzylidenderivats von rac. Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4,6-heptatrienoat (10C) in 50 ml. {
Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 %iges Palladium auf Kohle wird bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme
aufhört. Das Gemisch wird dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Aether gelöst, mit veidinnter Salzsäure und dann mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel bei ver-
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JlR
mindertem Druck entfernt wird. Man erhält einen öligen Rückstand
aus rac. Aethyl-7- £3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ryljheptanoat.
Die 3,5-Acetalgruppe wird, falls sie nicht
beim Waschen mit Salzsäure entfernt wird, durch Hydrolyse mit Salzsäure oder Schwefelsäure in wässrigem Aceton wie in Beispiel
34, 35 und 39 beschrieben, entfernt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 49, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine
andere Verbindung der Formel IOC, beispielsweise durch :
1. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-trans- r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl3
acrylat,
2. das 3<x,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-5- ["3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl
J-2,4-pentadienoat,
3. das 3ct,5oc-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-3-methyl-5-r3a, 5ct-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl) cyclopent-lß-yl
3-2,4-pentadienoat und
4. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-7- C 3a, 5cc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl) cyclopent-lßyl
J-2,4,6-heptatrienoat, so erhält man
1. rac. Aethyl-3- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-1ß-ylj
propionat,
2. rac. Methyl-5- C3a,5a-dihydroxy-2ß- (3-
hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl3 pentanoat,
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3. rac. Methyl-3-methyl-5- [ 3α,5a-dihydroxy-2β-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
pentanoat und
4, rac, Aethyl 7- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-lß-ylJ
heptanoat.
Beispiel 50 Rac, Aethyl-7-Γ3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoetyl)-cyclopent-la-ylJ
heptanoat (rac. Dihydroxyprostaglandin ?la) (15)
Ein Gemisch aus 1,0 g. des 3a,5a-p-Nitro-
benzylidenderivats von rac. Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl
J-2,4,6-heptatrienoat (10A) in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 jSiges Palladium auf Kohle
wird zwei Stunden lang in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.
Dann wird bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Der Katalysator wird sodann abfiltriert
und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, mit verdünnter Salzsäure,
dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, worauf der Aether bei vermindertem Druck
abdestilliert wird und man einen öligen Rückstand aus rac. Aethyl-7-
Π3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-la-yl"} -heptanoat
erhält, der durch Chromatographieren an Silicagel weiter gereinigt
wird.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 50, jedoch unter Verwendung eines Katalysators aus Raney-Nickel,
Platin oder Kobalthydrocarbonyl, so erhält man ebenfalls
obige Verbindung.
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/Ml
Die 3,5-Acetalgruppe wird, falls sie beim
Waschen mit Salzsäure nicht abgespalten wird, durch Hydrolyse
mit Salzsäure oder Schwefelsäure in wässrigem Aceton wie in Beispiel 34, 35 und 39 beschrieben, entfernt.
Beispiel 51 Rac. Aethyl-7-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-hydroxyoctyl)-cyclopent-la-ylJ
heptanoat (15).
Ein Gemisch aus 1,0 g. rac. Aethyl-7-£ 3a,5adihydroxy-2ß-
(3-oxooctyl) cy clopent-lß-yl J -2,4,6-heptatrienoat
(10B) in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 #iges Palladium auf Kohle wurde zwei Stunden in Stickstoffatmosphäre
am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur hydriert,bis die Wasserstoffaufnähme aufgehört hatte; darauf
wurde der Katalysator ab filtriert und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Aether gelöst,
und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure, wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann
wurde der Aether bei vermindertem Druck abgedampft und man erhielt einen öligen Rückstand aus rac. Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy-
2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-la-yl] heptanoat,der durch Chromatographieren
an Silicagel weiter gereinigt wurde.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 51, jedoch unter Verwendung eines Katalysators aus Raney-Nickelj
Platin oder Kobalthydrocarbonyl, so erhält man ebenfalls obigs Yerbindung«
S2, Rac, Aethyl-7-£3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-
cyclopent-la-yl~] heptanoat (15).
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Ein Gemisch aus 1,0 g. des 3a,5a-p-Nitro-
benzylidenderivats des rac. Aethyl-7- C3cc,5<x-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyD-cyclopent-lß-yl]
-2,4,6-heptatrienoats (10C) in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 #iges Palladium
aus Kohle wurde zwei Stunden lang in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur
hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte, dann wurde der
Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel bei «vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Aether gelöst und die
Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure, dann mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser ge- ä
waschen. Dann wurde der Aether bei vermindertem Druck abgedampft und man erhielt einen öligen Rückstand aus rac. Aethyl-7-[5a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-la-ylJ
heptanoat, das durch Chromatographieren an Silicagel weiter gereinigt wurde.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 52, jedoch unter Verwendung eines Katalysators aus Raney-Nickel,
Platin oder Kobalthydrocarbonyl, so erhält man ebenfalls obige Verbindung.
Die 3,5-Acetalgruppe wird, falls sie nicht
beim Waschen mit Salzsäure abgespalten wird, durch Hydrolyse mit ä
Salzsäure oder Schwefelsäure in wässrigem Aceton wie in Beispiel 34, 35 und 39 beschrieben, entfernt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 52, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials.durch andere Verbindungen
der Formel IOC wie beispielsweise:
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Mb
1. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-trans- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
acrylat,
2. das 3a,Sa-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-5- C Sajöa-dihydroxy-Sß-tS-hydroxyoctylJcyclopent-lßyl
J-2,4-pentadienoat,
3. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-3-meth.yl.-5- £3a, 5a-dihydroxy~2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
-2,4Tpentadienoat und
4. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-7-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)cyclopent-lßyl
J-2,4,6-heptatrienoat, so erhält man
1. rac. Aethyl-3-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctylj-cyclopent-la-yl"]
propionat,
2. rac. Methyl-5- [ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-la-ylj
pentanoat,
3. rac. Methyl-3-methyl-5- []3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-la-ylJ
pentanoat und
4. rac. Aethyl-7- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-la~yl3
heptanoat.
Beispiel 53 Rac. Aethyl-7- C3a,5a-dihydroxy-2ß-fc-hydroxyoctyl)-cyclopent-la-yl3
heptanoat (15).
Ein Gemisch aus 1,0 g. rac. Aethyl-7-C 3a,5a-
dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4,6-heptatrienoat
in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 #iges Palladium
auf Kohle wird zwei Stunden lang in Stickstoffatmosphäre am
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Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird darauf bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört, dann wird der
Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand aus rac, Aethyl-7-E 3a,
öa-dihydroxy-Eß-iS-hydroxyoctyDcyclopent-la-yljl heptanoat erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 53, jedoch mit einem Katalysator aus Raney-Nickel, Platin oder
Kobalthydrocarbonyl, so erhält man ebenfalls obige Verbindung.
Ferner erhält man nach dem Verfahren, von
Beispiel 53 bei Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine andere ™
Verbindung der Formel IOD beispielsweise:
1. rac. Aethyl-trans-£ 3a,5a^dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl]
acrylat,
2. rac. Methyl-5-E3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat,
3. rac. Methyl-3-methyl-5- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J-2,4-pentadienoat und
4. rac. Aethyl-7-[ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-lß-yl
J-2,4,6-heptatrienoat, das
1. rac. Aethyl-3- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3- "
hydroxyoctyl)-cyclopent-Ια-ylJ propionat,
2. rac. Methyl-5- [ SajBa-dihydroxy^ß-iS-hydroxyoctyU-cyclopent-la-ylJ
pentanoat,
3. rac. Methyl-3-methyl-5-Γ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-la-yl]
pentanoat und
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4. rac. Aethyl-7-£ 3a,5a-dihydroxy~2ß-(3-hydroxybutyl)-cy
clopent-la-y1^ h eptanoat.
Beispiel 54 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyl-8-
[3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]] -2,
4,6-octatrienoat (12A)
Ein Gemisch aus 12,1 g. Aethyl- &) -brom-
sorbat, 15,0 g. Triphenylphosphin und 50 ml. Chloroform wird bei O0C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Diese Lösung
wird dann 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf 66 ml. eiskalte wässrige 5 #ige Natriurahydroxydlösung zugegeben
werden und das Gemisch 10 Minuten lang geschüttelt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen dunkelorange gefärbten Rückstand aus Aethylsorbylphosphoran erhält.
Dieser Rückstand wird in etwa 25 ml. Chloroform gelöst, auf 00C abgekühlt und in Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung
von 10,0 g. des 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivats des rac« 3α,5α-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-Iß-cyclopentanacetaldehyds
(9B, Beispiel 26) in etwa 25 ml. Chloroform, unter Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Das Gemisch wird danach etwa 18 Stunden lang
bei 50C stehen gelassen, darauf lässt man es sich auf Raumtemperatur
erwärmen und bringt es auf eine Säule mit 1000 g.
Florisil. Die Säule wild mit steigende Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die Eluate ergeben beim Eindampfen einen
Rückstand aus dem Sajgu-p^Mt-robenzylidenderivat des rac. Aethyl-8-t
3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4,6-octatrienoats*
- 118 -
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Mh
Beispiel 55 3a,5a~p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyl-4-
£3α, 5a-dihydroxy-2ß- (3-oxooctyl) cyclopent-lß-yl"} -2-
butenoat (12A).
Eine Lösung von 0,47 g. des 3a,5a-p-Nitro-
benzylidenderivats des rac. 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-lßcyclopentanacetaldehyds
(Herstellung^. Beispiel 26) in 25 ml. Methylenchlorid wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 0,80 g..
Carbethoxyaethylentriphenylphosphoran versetzt. Das Gemisch wird
dann etwa drei Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und
darauf wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. ™
Der so erhaltene Rückstand wird in 50 ml. eines Gemischs aus 20 % Aethylacetat und 80 % Cyclohexan gelöst und durch 20 g.
Silicagel filtriert. Das Silicagel wird mit 200 weiteren ml. des Gemischs aus 20 % Aethylacetat und Cyclohexan gewaschen und
Filtrat und Waschlösungen werden vereinigt und bei vermindertem
Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand aus dem Nitrobenzylidenderivat
des rac. Aethyl-4- £ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl ] -2-butenoats erhält. Beispiel 56 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Methyl-6-
£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ -2, "
4-hexadienoats (12A).
Ein Gemisch aus 5,74 g. Methylbromcrotonat,
8,83 g. Triphfenylphosphin und 25 ml. Chloroform wird bei O0C
so lange gerührt, bis eine klare Lösung gebildet ist. Die Lösung wird dann 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen,
worauf 39 ml. einer eiskalten wässrigen 5 #igen Natriumhydroxjd-
- 119 -
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lösung zugegeben werden; dann wird das Gemisch 10 Minuten lang
geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft,
wobei man einen dunkelorange gefärbten Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird in 15 ml. Chloroform gelöst und auf 00C abgekühlt,
worauf man die Lösung unter Stickstoff mit 5,0 g. des 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivats des rac. 3a,5a-Diyhdroxy-2ß-(3-oxooctyl^-lß-cyclopentanacetaldehyds
in 15 ml. Chloroform mischt, wobei mit einem Eisbad gekühlt wird. Das resultierende
Gemisch wird dann etwa 20 Stunden lang bei 50C stehen gelassen,
worauf man man es sich auf Raumtemperatur erwärmen lässt. Dann wird an 500 g. Florisil chromatographiert. Die Säule wird mit
steigende:. Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert und die Eluate ergeben beim Eindampfen einen Rückstand aus dem Nitrobenzylidenderivat
des rac. Methyl-6-L 3cc,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-hexadienoats.
Beispiel 57 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Methyl-3-methyl-6-
£3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4-hexadienoats (12A).
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel
56, jedoch unter Ersatz des Methylbromcrotonats durch Methyl-3-methyl-4-brom-2-butenoat,
so erhält man obige Verbindung. Beispiel 58 Rac. Aethyl-8- [3<x,5cc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-
eyclopent-lß-ylJ -2,4,6-octatrienoat (12B)
Ein Gemisch aus 300 mg. 3ct,5ce-p-Nitro-
benzylidenderivat des Aethyl-8- r3e,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl 3-2,4,6-octatrienoats, 15 ml« Aceton, 5 ml.
- 120 109820/1965
Wasser undO,3 ml. konzentrierter Schwefelsäure wird in Stickstoff
atmosphäre drei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingedampft, bis die
Hauptmenge des Acetons entfernt ist, worauf mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Methylenchloridextrakt wird mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen,getrocknet und bei vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 % Aethylacetat und 50 # Cyclohexan
gelöst und an Silicagel Chromatograph!ert. Die Säule wird
zunächst mit 50 # Aethylacetat-50# Cyclohexan, dann mit Aethylacetat
eluiert. Die Aethylacetateluate werden zur Trockene eingedampft, wobei man rac. Aethyl-8- £3a,5ct-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl^ -2,4,6-octatrienoat erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 58, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
Verbindungen der Formel 12A, beispielsweise:
1. das So^öoc-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-4- [_ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ -2
-butenoat,
2. das 3<x, 5a-p-Nitrobenzylidend©rivat von
rac. Methyl-6- £ 3a,5a-dihydroxy«2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yljf
-2,4-hexadienoat und
3. das 3a,5a-p-Nitrobensylidenderivat von
rac. Methyl»3-methyl-6 £3«,5a-dihydroxy-2ß»(3-oxooctyl)eyelopentlß-yl
3-2,4-hexadienoat, so erhält man
1« rac« fiethyl 4-f3a,5fö-c
121 -
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Ai
oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ -2-butenoat,
2. rac. Methyl-6-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
-2,4-hexadienoat und
3. rac. Methyl-S-methyl-e-EaajBa-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl 3 -2,4-hexadienoat.
Beispiel 59> 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyl-8-
£ 3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoGtyl) cyclopent-lßyl]
-2,4,6-octatrienoat (12C)
Zu einer Lösung von 1,0 g. des 3a,5a-p-Nftrobenzylidenderivats
von rac. Aethyl-8- [ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-octatrienoat il2A) in 10 ml. Tetrahydrofuran werden in Stickstoff atmosphäre !,^giithiumtri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden lang stehen gelassen, dann wird es
bei reduziertem Druck eingeengt, mit verdünnter Salzsäure vorsichtig angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt
wird an 50 g. Fiorisil chrcma1>ographiert und mit steigende:
Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B eluiert. Die Eluate
ergeben beim Eindampfen ©inen Rückstand aus dem Nitrobenzylidenderivat des raeo Äethyl»8- ^«,Sa-dihydroxy-Sp-iS-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl J-2,4,6«=uCit-atrienoats. ·
Arbeitet man. aach dem Verfahren von Beispiel
59 s jedoch unter Ersats 6,m Aiisgaagamaterials durch andere Verbindungen
der Formel 12Ä, beispielst^eisei
1. das 3<x, 5a-p-Nitrobenzylideßderivat von
ras, A©fcShyl«4«C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cycI&pent-lß-yl 1
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2. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-6- Z3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
-2,4-hexadienoat und
3. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-3-methyl-e- [_3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentlß-yl]
-2,4-hexadienoat, so erhält man
das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
1. rac. Aethyl-4- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-
hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl3 -2-butenoat,
2. rac. Methyl-6- L3a,5a-dihydi^xy-2ß-(3- |
hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl] -2,4-hexadienoat und
3. rac. Methyl-S-methyl-e-CSa^a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
1 -2,4-hexadienoat.
Beispiel 60 Rac. Aethyl-8- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3~hydroxyoctyl)-
cyclopent-lß-yl"} -2,4,6-octatrienoat (12D)
Zu einer Lösung von 5,00 g. rac. Aethyl-8-
£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl J-2,4,6-octatrienoat
(12B) in 200 ml. Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 16,5 g. Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
im Verlauf von drei bis vier Minuten in Portionen züge- f
setzt. Die Lösung wird noch drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf etwa 1/3 ihres Volumens bei vermindertem Druck
eingeengt, mit verdünnter Salzsäure unter Kühlen vorsichtig angesäuert und mit Aethylaeetat extrahiert« Der Extrakt wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen farblosen Rückstand aus rac. Aethyl-8-
£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-i3-hydroxyoctyl)eyclopent-lß-yl3 -2,4,6-octatrienoat
erh-ält*
- 123 109820/1965
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel
60, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere Verbindungen
der Formel 12B, beispielsweise:
1. rac. Aethyl-4- £3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-ylJ-2-butenoat,
2. rac.Methyl-6-[Ba,5cc-dihydr.oxy-2ß-(3-ocooctyl)cyclopent-lß-yl3
-2,4-hexadienoat und
3. rac. Methyl-3-methyl-6-£3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl
J-2,4-hexadienoat, so erhält man
1. rac. Aethyl-4- £3a,5a-dihydroxy-2β-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ-2-butenoat,
2. rac. Methyl-6-C 3a,5a-dihydroxy--^ß-tS-hydroxyoctyD-cyclopent-lß-ylJ
-2,4-hexadienoat und
3. rac. Methyl-3-methyl-6-£ 3cc,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
~\ -2,4-hexadienoat.
Beispiel 61 Rac. Aethyl-8-f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl 3-2,4,6-octatrienoat (12D)
Ein Gemisch aus 0,3 g. des 3<x,5a-p-Nitro-
benzylidenderivats des rac. Aethyl-8-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J-2,4,6-octatrienoats (12C), 25ml.
Aceton, 12 ml. Wasser und 0,6 ml. konzentrierter Schwefelsäure wird in Stickstoff atmosphäre drei Stunden lang am Rückfluss
gekocht. Dann wird das Gemisch bejjvermindertem Druck eingedampft,
um die Hauptmenge des Acetons zu entfernen. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden
mit Wasser gewaschen, getrocknet und an 10 g. Florisil chromatographiert. Beim Eluieren mit 40 % Aceton in Skellysolve B
- 124 1Q982Q/19S5
und Eindampfen der Eluate erhält man e3.nen Rückstand aus rac.
Aethyl-8- £3«,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxy©cty1)eyclopent-lß-ylj
-2,4,6-octatrienoat.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel
61, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere Verbindungen der Formel 12C, beispielsweisei
1. das Sa^a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-4- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopentlß-yl
3 -2-butenoat,
2. das 3a,5a-p~Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-6- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoetyl)cyelopent-lß
yl J-2,4-hexadienoat und
3. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-S-methyl-ö- r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-ylJ -2,4-hexadienoat, so erhält man
1. rac. Aethyl-4- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl "J -2-butenoat,
2. rac. Methyl-6-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyäthyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-hexadienoat und
3. rac. Methyl-S-methyl-G-Csa^a-dihydroxy
2ß-(3-hydroxyäthyl)cyclopent-lß-ylJ-2,4-hexadienoat.
Beispiel 62 Rac. Aethyl-8-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-
cyclopent-lß-ylJ octanoat (13B)
Ein Gemisch aus 10, 0 g. rac. Aethyl-8-
£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-dxooctyl)cyclopent-lß-yl3 -2,4,6-octatrienoat
(12B), 1,0g, 5 tigern Rhodium auf Tonerde und 200 ml.
- 125 -
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Al
Aethanol wird in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur etwa
drei Stunden lang hydriert, oder so lange, bis die Wasserstoffaufnahme
aufhört.. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
worauf der Rückstand in wenig Aethylacetat gelöst und an SiIi cagel
chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Aethylacetat und Eindampfen des Eluats erhält man einen farblosen Rückstand aus
rac. Aethyl-8- £ 3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl) cyclopent-lß-ylj
octanoat.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 62, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
Verbindungen der Formel 12B, beispielsweise:
1. rac. Aethyl-4-C3a,5oc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
3-2-butenoat,
*: 2. rac. Methyl-6- f3a,5oc-dihydroxy-2ß-(3-
oxooctyl)cyclopent-lß-ylj -2,4-hexadienoat und
3. rac. Methyl-3-methyl-6-£3ct,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl]
-2,4-hexadienoat, so erhält man
1. rac. Aethyl-4-C3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß^yl
2 -butanoat,
2. rac. Methyl-6-£3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
hexanoat und
3. rac. Methyl-3-methyl-6- r3a}5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
hexanoat.
Beispiel 63 Rac. Aethyl-8- r3cc,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-ylJ octanoat (14B)
- 126 -
109820/1965
Ein Gemisch aus 1,0 g, des 3a,5a-p-Nitrafo enzylidenderivats des rac. Aethyl-8-£ 3a,5ffi-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyD-cyclopent-lß-yl'j^^je-octatrienoats
(12A) in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 #iges Palladium auf Kohle
wird bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffauf nähme
aufhört. Das Gemisch wird dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Aether aufgelöst, die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
darauf mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält einen Rückstand aus
rac.Aethyl-8-/^ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
octanoat.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 63, jedoch unter Verwendung eines Katalysators aus Raney-Nickel,
Platin oder Kobaltfoydrocarbonyl» so erhält man ebenfalls
obige Verbindung.
Die 3,5-AcetäLgruppe wird, falls sie durch
das Waschen mit Salzsäure nicht entfernt wird, durch Hydrolyse mit Salzsäure oder Schwefelsäure in wässrigem Aceton wie in Bei- ™
spiel 34, 35 und 39 beschrieben, entfernt.
Beispiel 64 Rac. Aethyl-8- £3a, 5ct-dihydroxy*2ß-(3-hydroxyoctyl
)cyclopent-lß-yl] octanoat (14B)
Ein Gemisch aus I9O g, rac. Aethyl-8- f3a,5adihydroxy-2ß-{3-oxooctyl)cyclopent~lß-ylJ
-2,4,6-octatrienoat (12B) in 50 ml. Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 $iges
Palladium auf Kohle wurde bei Raumtemperatur hydriert, bis die
- 127 -
109820/1965
Wassers toff auf nähme aufhörte. Dann wird der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man als Rückstand das rac. Aethyl-8-
£3a, 5ct~dihydroxy-2ß- (3-hydroxyoctyl) cyclopent-lß-ylj octanoat
erhält.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 64, jedoch unter Verwendung von Raney-Nickel, Platin oder
Kobalthydrocarbonyl als Katalysator, so erhält man ebenfalls obige Verbindung.
Beispiel 65 Rac. Aethyl-8- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-
•cyclopent-lß-yl2 octanoat (14B)
Ein Gemisch aus 1,0 g. des 3oc,5oc-p-Nitroben-
zylidenderivats des rac. Aethyl-8-Π 3α,5a-dihydroxy-2β-(3-hydroxyoctyl)
-cyclopent-lß-yl]-2,4,6-octatrienoats(12C) in 50 ml.
Aethanol und 250 mg. vorreduziertes 30 #iges Palladium auf Kohle werden hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Dann wird
der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst,
mit verdünnter Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt wird und man einen Rückstand
aus rac.Aethyl-8-{]3a,5<x-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl3
octanoat erhält.
Die 3,5-Acetalgruppe wird, falls sie nicht
beim Waschen mit Salzsäure ägespalten wird, durch Hydrolyse mit
Salzsäure oder Schwefelsäure in wässrigem Aceton wie in Bei spiel 34, 35 und 39 beschrieben, entfernt.
- 128 -
109820/1965
Beispiel 66 Rac. Aethyl-8-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-ylJ octanoat (14B)
Ein Gemisch aus 0,5 g. rac. Aethyl-8- Z 3a,
5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4,6-octatrienoat
(12D) 100 mg. 5 $igem Rhodium auf Tonerde und 25 ml.
Aethanol wird bei Raumtemperatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme
aufhört. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man
als Rückstand rac. Aethyl-8- £ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-ylJ octanoat erhält, das durch Chromatographieren
an etwa 2E> g. Florisil und Eluiereh mit von 20 auf 50 % steigen- *
den Mengen Aceton enthaltendem Methylenchlorid weiter gereinigt werden kann.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 66, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
Verbindungen der Formel 12D, wie beispielsweise:
1. rac. Aethyl-4- r3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylü-2-butenoat,
2. rac. Methyl-6-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J-2,4-hexadienoat und
3. rac. Methyl-3-methylr6-[ 3a,5a-dihydroxy- "
2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ -2,4-hexadienoat, so erhält
man
1. rac. Aethyl-4-JT 3a,5a-dlhydroxy-2ß-(3-hydroxyo
ctyl)cyclopent-1ß-yl3 butanoat,
2. rac. Methyl-6-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl]
hexanoat und
- 129 -
109820/1965
3« rac. Methyl-S-methyl-6- £3oc,5a-dihydroxy-2β-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yljhexanoat»
Beispiel 67 Rac. Aethyl-8-F3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl J öctanoat (14B)
Zu einer Lösung von 1,0 g. rac. Aethyl-8-
£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ öctanoat (13B)
in 40 ml. Tetrahydrofuran werden in Stickstoff atmosphäre 3,5 g. Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid im Verlauf von drei
bis vier Minuten in Portionen zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt, dann bei vermindertem
Druck auf etwa 1/3 ihres Volumens eingedampft, vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen gummiartigen Rückstand
aus rac.Aethyl-8-r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl3 öctanoat erhält, das durch Chromatographieren
an Silicagel weiter gereinigt werden kann.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 67, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
Verbindungen der Formel 13B wie beispielsweise:
1. rac. Aethyl-4-f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
butanoat,
2. rac. Methyl-6- C3a,5cc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yljhexanoat
und
3. rac. Methyl-3-methyl-6- [3a,5oc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
hexanoat, so erhält man
- 130 -
109820/1965
■ ' Ai
1. rac. Aethyl-4-£"3a,5a-dihydroxy-2ß-6-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
butanoat,
2. rac. Methyl-6-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylIl
hexanoat und
3. rac. Methyl-3-methyl-6- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
hexanoat.
Beispiel 68 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyl-7-I3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lßylj
-2,4,6-heptatrienoat (10C)
Ein Gemisch aus 0,2 g. des 3a,5a-p-Nitrobenzy
lidenderivats von rac. Aethyl-7-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyD-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat (10C), 1,0 ml. Acetanhydrid und 1,0 ml. Pyridin wird bei Raumtemperatur zwei
Stunden lang stehen gelassen. Dann wird, das Gemisch bei vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand aus dem 3a,5cc-p-Nitrobenzylidenderivat des rac. Aethyl-7-
£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ. -2,4,6-heptatrienoats
erhält, das durch Chromatographieren an Florisil unter Verwendung von steigenden Mengen Aceton enthaltendem
Skellysolve B zum Eluieren gereinigt wird.
Beispiel 69 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Aethyl-7-C
3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lßyl
U -2,4,6-heptatrienoat (IOC)
Ein Gemisch aus 0,2 g. des 3a,5a-p-Nitro-
benzylidenderivats des rac.Aethyl-7-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl
1-2,4,6-heptatrienoats, 1,0 ml. Acetanhydrid und 1,0 ml. Pyridin würde bei Raumtemperatur etwa
- 131·-
109820/1965
18 Stunden lang stehen gelassen, dann wurde mit 50 ml. Aether
verdünnt. Die ätherische Lösung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mehrmals mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand aus dem Nitrobenzylidenderivat
von rsc. Aethyl-7- 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-
lß-yl -2,4,6-heptatrienoat erhielt. Der so erhaltene Ester kann
durch Chromatographieren an Florisil unter Verwendung von steigenden Mengen Aceton enthaltendem Skellysolve B (1 bis 10 Volumen-%
Aceton) zum Eluieren weiter gereinigt werden.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 69, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
Verbindungen der Formeln IOC und 12C, beispielsweise:
1. das 3<x,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-trans-[3a, 5<x-dihydroxy-2ß- (3-hydroxyoctyl) cyclopentlß-yl]-acrylat
(10C),
2. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-5-[J 3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl
J-2,4-pentadienoat (10C),
3. das 3<x,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac.Methyl-S-methyl-S- C 3a» 5tx-dihydroxy-2ß- (3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-ylj -2,4-pentadienoat (10C),
4. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-7-[3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)cyclopent-lßyrj-2,4y6heptatrienoat
(10C),
5. das 3a,δα-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-8- [*3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-
- 132 -
.- 109820/1965
yl[|-2,4,6-octatrienoat (12C),
6. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderlvat von
rac. Aethyl-4- £3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3<-hydroxyoctyl) cyclopent-lßyl
]-2-butenoat (12C),
7. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-6-[J3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoetyl) cyclopent-lßyl
j -2,4-hexadienoat (12C) und
8. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-S-methyl-e- £ 3a,5a«dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl]^,4-hexadienoat (12C), so erhält man die 3a, 5ap-Nitrobenzylidenderivate
von %
1. rac. Aethyl-trans-I~3a,5a-dihydroxy-2ß-
u
I
(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ -acrylat (10C),
2. iiac. Methyl-5-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-ylU
-2,4-pentadienoat (10C),
3. rac. Methyl-3-methyl-5- L3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-yl
~] -2,4-pentadienoat (10C),
4. rac. Aethyl-7-£3a,5a-dlhydroxy-2ß-(3-
acetoxybutyl)cyclopent-lß-yl J-2,4,6-heptatrienoat (10C),
5. rac. Aethyl-8-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-
acetoxyoctyl)cyclopent-lß-yl] -2,4,6-octatrienoat (12C), f
6. rac. Aethyl-4-£73a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2-butenoat (12C),
7. rac Methyl-6- ["3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-yl3
-2,4-hexadienoat (12C) und
8. rac. Methyl-3-methyl-6- £ 3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-yl!]
-2,4-hexadienoat (12C),
- 133 -
109820/1985
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von
Beispiel 69, jedoch unter Ersatz des Nitrobenzylidenderivats des
rac. Aethyl-7- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl]
-2,4,6-heptatrienoats durch andere 3a,5a-Acetale von rac. Aethyl-7- [3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl) cyclopent-lß-ylj -2,
4,6-heptatrienoat, in welchen die Acetalgruppe sich beispielsweise vom Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Chloral,
p-Brombenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, p-Fluorbenzaldehyd, 2,4,6-Trichlorbenzaldehyd,
p-Carbomethoxybenzaldehyd oder dergleichen ableitet, so erhält man die entsprechenden 3,5-Acetale des
rac. Aethyl-7- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclöpent-lß-ylj
-2,4,6-heptatrienoat. Ebenso können andere 3*-Hydroxy-*3a,5a-aceta-Ie
von Verbindungen der Formeln IOC und 12C, beispielsweise solche entsprechend den Nitrobenzylidenderivaten, welche als
Ausgangsmaterialien im Anschluss an Beispiel 69 genannt werden, nach dem Verfahren des Beispiels 69 acyliert werden.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von
Beispiel 69, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid,
Buttersäureanhydrid, Acrylsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancärbonsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid,
Naphltoesäureanhydrid, p-Chlorphenoxyessigsäureanhydrid, Furancarbonsäureanhydrid,
Laurinsäureanhydrid oder dergleichen, so erhält man die entsprechenden Nitrobenzylidenderivate des rac.
Aethyl-7- [3a, 5a-dihydroxy-2ß-(3-acyloxyoctyl) cyclopent-lß-ylj -2,4,6-heptatrienoats.
Beispiel 70 Rac. Aethyl-7- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl]
heptanoat (IIB).
-134 -
Eine Lösung von 0,21 g. rac. Aethyl-7- [3α, 5α-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
heptanoat (11B) in
1 ml. Acetanhydrid und 1 ml· Pyridin wurde bei Raumtemperatur
2 Stunden lang stehen gelassen. Dann wurde das Gemisch beijvermindertem
Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde
an 25 g. Florisil chromatographiert. Die Eluierung mit 5 # Aceton in Skellysolve B ergab nach Eindampfen des Eluats ein OeI aus
o Aethyl-7- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
heptanoat,das bei der Dünnschichtenchromatographie -an Silica-
en
gel ein/Fleck bei Rf =0,57 ergab. Die Eluierung des Ghromato-
gel ein/Fleck bei Rf =0,57 ergab. Die Eluierung des Ghromato-
gramms erfolgte mit 50 % Aethylacetat -50 $ Cyclohexan. Das %
kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte eine symmetrische Bande aus 5 Linien mit dem Zentrum bei 285 cps. *
Beispiel 71 Rac. Aethyl-7- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl] heptanoat (HB).
Ein Gemisch aus 0,2 g. rac. Aethyl-7- [3a,
5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl}eyelopen.t-3,ß-yl] heptanoat (11B),
1 ml. Acetanhydrid und 1 ml. Pyridin wurde bei Raumtempe ratur
etwa 18 Stunden lang stehen gelassen und dann in 50 ml. Diäthyläther gegossen, worauf mehrmals mit verdünnter Salzsäure und
danach mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. ™
Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand
aus rac. Aethyl-7- [3a,5a-diacetoxy-2ß-{3»©3£ooctyl)cyclopent-lßyl]
heptanoat erhielt. Der so erhaltene Rückstand wurde an 25 g. Florisil unter Verwendung von 5 % Aceton in Skellysolve B zum
Eluieren gereinigt, wobei obige Verbindung in im wesentlichen
- 135 -
103820/1965
reiner Form erhalten wurde.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 71, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
3,5-Diole der Formeln 1OB, 11B, 12B und 13B, beispielsweise durch:
1. rac. Aethyl-7- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
-2,4,6-heptatrienoat (10B),
2. rac. Aethyl-trans- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl]
acrylat (10B),
3. rac. Methyl-5- [3a,5a~dihydroxy-2ß-{3-oxooctyl)oyclopent-lß-yl]
-2,4-pentadienoat (10B),
4. rac. Methyl~3-methyl-5- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat (10B),
5. rac. Aethyl-7- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-yl]
-2,4,6-heptatrienoat (10B),
6. rac. Aethyl-3- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
propionat (11B),
7. rac. Methyl-5- J3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
pentanoat (HB),
8. rac.Methyl-S-methyl-B- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
pentanoat (HB),
9. rac. Aethyl-7- [3ay5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-ylj
heptanoat (11B),
10. rac. Aethyl-8- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
-2,4,6-octatrienoat (12B),
11. rac. Aethyl-4- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
-2-butenoat (12B),
- 136 -
109820/1965
12. rae. Methyl-6- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
-2,4-hexadienoat (12B),
13. rac. Methyl-3-methyl-6-[3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclöpent-lß-ylJ
-2,4-hexadienoat (12B),
14. rac. Aethyl-8- [3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
octanoat (13B),
15. rac. Aethyl-4- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß~ylj
butanoat (13B),
16. rac. Methyl-6- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
hexanoat (13B) und
17. rac. Methyl-3-methyl-6~ [3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylf
hexanoat (13B), so erhält man
1. rac. Aethyl-7- [3a,5oc-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
-2,4,6-heptatrienoat (10B),
2. rac. Aethyl-trans- [3ct,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylj
acrylat (10B),
3. rac. Methyl-5- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
-2,4-pentadienoat (10B),
4. rac. Methyl-S-methyl-ö- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl}
-2,4-pentadienoat (10B),
5. rac. Aethyl-7- [3<x,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-ylj
-2,4j6-heptatrienoat (10B),
6. rac. Aethyl-3-[3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
propionat (HB),
7. rac. Methyl-5- (3a,5ct-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclppent-lß-ylj
pentanoat (HB),
- 137 -
109820/1965
Λ1 -
8. rac. Methyl-e-methyl-S- [3a,5cc-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
pentanoat (HB),
9. rac. Aethyl-7- [3cc,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxobutyl)
cyclopent-lß-yl] heptanoat (HB),
10. rac. Aethyl-8- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
-2,4,6-oetatrienoat (12B),
11. rac. Aethyl-4- [3<x,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylj
-2-butenoat (12B),
12. rac. Methyl-6- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl]
-2,4-hexadienoat (12B),
13. rac. Methyl-3-methyl-e- [3a,5ct-diacetoxy-2β-(3-oxooctyl)
cyclopent-lß-yl]-2,4-hexadienoat (12B),
14. rac. Aethyl-8- [3<x,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
octanoat (13B),
15. rac. Aethyl-4- [3oc,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
butanoat (13B),
16. rac. Methyl-6- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl]
hexanoat (13B) und
17.rac. Methyl-3-methyl-e- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
hexanoat (13B).
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel 71, jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch die
Anhydride anderer Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, beispielsweise
der im Anschluss an Beispiel 69 genannten, so erhält man die entsprechenden 3,5-Diacylate.
Beispiel 72 Rac. Aethyl-7- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyD-cyclopent-lß-yl]
heptanoat (14A)
- 138 -
109820/196 5
Ein Gemisch aus 0,2 g. rac. Aethyl-7- (3a,5a,
dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ heptanoat (14A),
1 ml. Acetanhydrid und 1 ml. Pyridin wird bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden lang stehen gelassen und dann in 50 ml. Aether
gegossen. Das resultierende Gemisch wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure gewaschen, danach mit wässriger Natriumbicarbonatlösnsig.
Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand
aus rac, Aethyl-7- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)
cyclopent-lß-ylj heptanoat erhält. Dieser Rückstand wird an
Florisil chromatographiert und mit Skellysolve B eluiert, das etwa 5 % Aceton erhält» Beim Eindampfen der Eluate erhält man
Fraktionen aus im wesentlichen reinem rac. Aethyl-7- [3a, 5adiacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-lß-yl]
heptanoat. Die Eluatfraktionen werden aufgrund einer öünnschichtenchromatographischen Analyse, die mit 33 % Aethylacetat-67 % Cyclohexan
entwickelt wird, ermittelt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel
72, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere Verbindungen
der FormelnlOD, 14A, 15, 12D und 14B, beispielsweise durch:
1. rac. Aethyl-7- [3a,5a-dihydroxy-2ß-{3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4,6-heptadienoat (IOD),
2. rac. Aethyl-trans- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyo
ctyl)cyclopent-lß-ylj acrylat {IOD),
3. rac. Methyl-5- |3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-<yclopent-lß-ylj
-2,4-pentadienoat (IOD),
- 139 -
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4. rac. Methyl-S-methyl-S- [3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoetyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat (IOD),
5. rac. Aethyl-7- [3a,5<x-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybu.tyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4,6-heptatrienoat. (IOD),
6. rac. Aethyl-3- [3a,5cc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl]
propionat (14A),
7. rac. Methyl-5- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
pentanoat (14A),
8. rac, Methyl-3-methyl-5- Ü3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydi*oxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
pentanoat (14A),
9. rac. Aethyl-7- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-lß-ylj
heptanoat (14A),
10. rac. Aethyl-7- [3a,.5cc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctjäj-cyclopent-la-ylj
heptanoat (15),
11. rac. Aethyl-3- [3a,5oc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-la-yl]
propionat (15),
12. rac. Methyl-5- [3oc,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyo
ctyl^yclopent-la-ylj pentanoat (15),
13. rac. Methyl-S-methyl-ö- [3oc,5oc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-la-ylJ
pentanoat (15),
14. rac. Aethyl-7- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-la-ylj
heptanoat (15)',
15. rac. Aethyl-8- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4,6-octatrienoat (12D),
16. rac. Aethyl-4- [3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
-2-butenoat (12D),
- 140 -
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17. rac. Methyl-6- £3«, 5<z-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctylkyclopent-lß-ylj
-2,4-hexadienoat (JL2 D),
18. rac. Methyl-3-.methyl-.6- [3a,5cc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyelopent-lß-ylJ
-2,4-hexadienoat (12D)
19. rac. Aethyl-8- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyD-cyclopent-lß-ylJ
octanoat (14B),
20. rac. Aethyl-4- |3a,5a-dihydroxy~2ß-(3-hydroxyoctyl^eyclopent-lß-ylf
butanoat (14B), ■
21. rae. Methyl-6- |3ce,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yij
hexanoat (14B) und
22. rac. Methyl-S-methyl-ö- J3a,5a-di-
hydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ hexanoat (14B), so erhält man
1. rac. Aethyl-7- J3oc,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-lß»ylj
-2,4,6-hepatdienoat (IOD),
2. rac. Aethyl-trans- J3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent»lß-ylJ
acrylat (10D),
3. rac. Methyl-5- [3a,5a~diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4ypentadienoat (IOD),
4. rac. Methyl-S-methyl-5- [3aa5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent~lß-ylj
-2,4-pentadienoat (10D),
5. rac. Aethyl-7- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxybutyl)-cyclopent-lß-ylj
-2,4,6-heptatrienoat (IOD),
6. rac. Aethyl-3- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent»lß-ylj
propionat (14A),
7. rac. Methyl-5- r3a,5a«diae@toxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
pentanoat (14A),
109820
8. rac. Methyl-S-iaethyl-S- |3a,5<x-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-yl3
pentanoat (14A),
9. rac. Aethyl-7- |J3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxybutyD-cyclopent-lß-yl]
heptanoat (14A),
10. rac. Aethyl-7 [3cc,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-«yclopent-la-yl]
heptanoat (15),
11. rac. Aethyl-3- |3cc,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-la-ylj
propionat (15),
12. rac. Methyl-5- |3cc,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyD-cyclopent-la-yl]
pentanoat (15),
13. rac. Methyl-S-methyl-S- J3cc, 5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-la-ylj
pentanoat (15),
14. rac. Aethyl-7- [3cc,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxybutyl)-cyclopent-la-ylj
heptanoat (15),
15. rac. Aethyl-8- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-lß-y^-2,4,6-octatrienoat
(12D),
16. rac. Aethyl-4- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyο
ctyl)-cyclopent-lß-yl] -2-butenoat (12D),
17. rac. Methyl-6- [3oc,5<x-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
-2,4-hexadienoat (12D),
18. rac. Methyl-3-methyl-6- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
-2,4-hexadienoat (12D),
19. rac. Aethyl-8- [3<x,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
octanoat (14B),
20. rac. Aethyl-4- [3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
butanoat (14B),
21. rac. Methyl-6- J3a,5a-diacetoxy-2ß-(3-
- 142 -
10982Q/196S
acetoxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj hexanoat (14B) und
22. rac. Methyl-3-methyl-6-lT 3a,5oc-diacetoxy-2ß-(3-acetoxyoctyl)cyclopent-lß-yl]
hexanoat (14B).
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel 72, jedoch unter Ersatz des Acetanhydridsjdurch die
Anhydride anderer Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, beispielsweise
der im Anschluss an Beispiel 69 genannten, so erhält man die entsprechenden Triacylate.
Die Acetate und anderen Acylate der freien
Säuren der Formeln 1OB, IOC, IOD, 11B, 14A, 15, 12B, 120, 12D,.
13B und 14B können nach den Verfahren der Beispiele 69, 71 oder %
72, jedoch unter Weglassen der Wäsche mit Bicarbonat, hergestellt werden. Diese acylierten Säuren können durch Chromato graphieren
an mit Säure gewaschenem Silicagel und Entwicklung mit Benzol-Aethylacetat-Methanolgemischen, die steigende Mengen
Aethylacetat und Methanol enthalten, gereinigt werden.
Die Formiate der Estern und freien Säuren
der Formeln 1OA, 1OB, IOC, IOD, HB, 14A, 15, 12A9 12B, 12C,
12D, 13B und 14B werden hergestellt durch Erhitzen der Hydroxylverbindungen
in 87 %iger Ameisensäure während etwa 1 Stunde bei zirka 80 bis 900C. Die Isolierung des Produkts erfolgt wie
im Beispiel 72 beschrieben, wobei die Hydrolyse des Formiats vorsichtig zu vermeiden ist.
Beispiel 73 Rac. 7- r3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopentlß-ylj
heptansäure ClIB)
Ein Gemisch aus 1,00 g. (0,0026 Mol) rac. Aethyl-7- C*3<x, 5cc-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl) cyclopent-lß-yl J hepta-
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noat (HB) und 100 ml. 0,5 n-Kaliumhydroxyd in 80 %igem Methanol
wurde in Sticks toff atmosphäre vier Stunden lang am Rückfluss gekorkt. Das Gemisch wurde dann auf etwa 1/3 seines Volumens
bei vermindertem Druck eingeent, danach mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit
verdünnter Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit
wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei ver-mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dieser Rückstand
wurde an BO g. mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert. Die Eluierung erfolgte mit 250 ml. eines Gemische aus 60 %
Aethylacetat -40 % Benzol und 500 ml. Aethylacetat. Die Aethylacetatfraktionen
wurden eingedampft, wobei ,man 528 mg. eines Produkts erhielt^das beim Stehen bei zirka 1O0C langsam
kristallisierte. Beim Umkristallisieren dieses Materials aus wasserfreiem Aether erhielt man rac. 7-£3a,5a-öihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl]
heptansäure in Form feiner Prismen vom Schmelzpunkt 66-67°Cj J.R.-Absorptionsmaxima bei 3460,
3400, 2900, 1710, 1700, 1235, 1225, 1205, 1185, 1115 und 1075cm"1.
Analyse ber. für C20H36O5: C, 67.38; H, 10.18.
Gef.: C, 67.10; H, 10.25.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 73, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere
Ester der Formeln 1OA, 1OB, IOC, IOD, 11B, 14A, 15, 12A, 12B,
12C, 12D, 13B und 14B, beispielsweise durch:
1. das 3oc,5oc-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-7- C 3<x,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat (10A),
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2. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-trans-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lßylj
acrylat (10A),
3« das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-5- E3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat (lOA),
4. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-S-methyl-S-C3a,5a~dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
3-2, 4-pentadienoat (10A),
5. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-7- E3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat (10A),
6. rac. Aethyl-7-E3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
3-2,4»6-heptatrienoat (10B),
7. rac. Aethyl-trans-£3a,5a~dihydroxy-2ß-(3.
oxooctyD-cyclopent-lß-ylJ acrylat (10B),
8. rac. Methyl-5- £~3a,5a-dihydroxy~2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
3-2,4-pentadienoat (1OB),
9. rac. Methyl-3-methyl-5-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ-2,4-pentadienoat
(10B),
10. rac. Aethyl-7-Esa,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)-cyclopent-lß-yl
]-2,4,6-heptatrienoat (10B),
11. das 3α,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-7- E3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl
j-2,4,6-heptatrienoat (10C),
12. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-trans- £"3a>
5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-
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lß-ylj acrylat (IOC), ''
13. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-5- [3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl
J -2, 4-pentadienoat (10C),
14. das Sa^a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-S-methyl-ö-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-yl 3-2,4-pentadienoat (10C),
15. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-7- Γ3α,5 a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopentlß-yl
J 2,4, 6-heptatrienoat (10C),
16. rac. Aethyl-7- L3a,5a-dihydroxy-2£-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat (IOD),
17. rac. Aethyl-trans-r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
acrylat (IOD),
18. rac. Methyl-5- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat (IOD),
19. rac. Methyl-S-methyl-ö-Γ3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-pentadienoat (IOD),
20. rac. Aethyl-7- Γ3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-heptatrienoat (IOD),
21.. rac. Aethyl-3- £"3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylj
propionat (HB),
22. rac. Methyl-5>r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylj
pentanoat (11B),
23. rac. Methyl-3-methyl-S- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
pentanoat (HB),
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109920/1965
24. rac. Aethyl-7-[3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxobutyl)-cyclopent-lß-ylj
heptanoat (IIB),
25. rac. Aethyl-7- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylj
heptanoat (14A),
26. rac. Aethyl-3- r3a,5a-dihydroxy~2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
propionat (14A),
27. rac. Methyl-5- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
pentanoat (14A),
28. rac. Methyl-3-methyl-5- C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylj
pentanoat (14A),
29. rac. Aethyl-7- £"3α, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-lß-yl
] heptanoat (14A),
30. rac. Aethyl-7- Γ3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-la-ylJ
propionat (15),
31. rac. Aethyl-3- L3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-la-ylJ
propionat (15),
32. rac. Methyl-5- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyocty1)cyclopent-la-ylJ
pentanoat (15),
33. rac. Methyl-3-methyl-5 r3a>5a-c*ihydroxy-2β-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-la-ylJ
pentanoat (15),
34. rac. Aethyl-7- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxybutyl)-cyclopent-la-ylJ
heptanoat (15),
35. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-8- r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ 2,4,6-octatrienoat
(12A),
36. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-4- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ -2
-butenoat (12A),
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37. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-6-f 3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cydopent-lß-yl.3 -2
4-hexadienoat (12A),
38. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-3-methyl-6- Γ3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
J -2,4-hexadienoat (12A),
39. rac. Aethyl-8-C 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylJ
octanoat (12B),
40. rac. Aethyl-4- r3a.5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)--cyclopent-lß-yl
J -2-butenoat (12B),
41. rac. Methyl-6-C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-yl3
-2,4-hexadienoat (12B),
42. rac. Methyl-3-methyl-6- r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
-2,4-hexadienoat (12B),
43. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-8- Γ3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl
j-2,4,6-oßtatrienoat (12C),
44. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von
rac. Aethyl-4- Γ3α,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßyl
]-2-butenoat (12C),
45. das 3a,5a-p-Mitrobenzylidenderivat von
rac. Methyl-6- Γ3α, 5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl) cyclopent-lßyl
2-2,4-hexadienoat (12C),
46. das 3a,5a-p-Nitrobenzylidenderivat von rac. Methyl-3-methyl-6-E 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-lß-ylj -2,4-hexadienoat (12C),
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47. rac. Aethyl-8-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
-2,4,6-octatrienoat (12D),
48. rac. Aethyl-4- £3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-yl]f
-2-butenoat (12D),
49. rac. Methyl-6- f 3ct,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
"] -2,4-hexadienoat (12D),
50. rac. Methyl-3-methyl-6-£ 3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J-2,4-hexadienoat (12D),
51. rac. Aethyl-8- r3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)«cyclopent-lß-ylJ
octanoat (13B),
52. rac. Aethyl-4-£3a,5a-dihydroxy-2ß-(3- ™
oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ butanoat (13B),
53. rac. Methyl-6- r3a.5ct-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
hexanoat (13B),
54. rac. Methyl-3-methyl-6- C3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-ylJ
hexanoat (13B),
55. rac. Aethyl-8-ίΙ 3a,5a-dlhydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
octanoat (14B),
56. rac. Aethyl-4-Γ3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)-cyclopent-lß-ylJ
butanoat (14B),
57. rac. Methyl-6-C 3ci,5ct-dihydroxy-2ß-(3- ™
hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylJ hexanoat (14B) und
58. rac. Methyl-3-methyl-6-C" 3α.5α-.dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-yl
J hexanoat (14B), so erhält man die entsprechenden freien Säuren.
Beispiel 74 Rac. Methyl-7- f3a,5a-dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)-cyclopent-lß-ylj
heptanoat (11B)
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Eine Lösung von 0,2 g. -rac. 7-[3a, 5a-
dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl.7 heptansäure (HB)
in einem Gemisch aus 1 ml. Methanol und 9 ml. Diäthyläther wurde bei Raumtemperatur mit überschüssigem Diazomethan in
Aether gemischt und etwa 15 Minuten lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
wobei man einen Rückstand aus rac. Methyl-7-Γ 3a,5adihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lß-yl
J heptanoat (HB) erhielt.
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 74, jedoch unter Ersatz des Diazomethane durch andere
Diazoalkane wie zum Beispiel Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan,
Cyclohexy!diazomethan, l-Diazo-2-propen, Diazododecanund
dergleichen, so erhält man den Aethyl-, Butyl-, 2-Aethylhexyl-, Cyclohexylmethyl-, Allyl-, Lauryl- und ähnliche
Ester der rac. 7-£ 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxooctyl)cyclopent-lßyl
J heptansäure.
Arbeitet man ferner nach dem Verfahren von Beispiel 74, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch
andere freie Säuren der Formeln 1OA, 1OB, IOC, IOD, 11B, 14A,
15, 12A, 12B, 12C, 12D, 13B und 14B, beispielsweise die den im Anschluss an Beispiel 73 beschriebenen Estern entsprechenden
freien Säuren, so erhält man die Methylester dieser Säuren. Ferner erhält man bei Verwendung anderer Diazoalkane beispielsweise
der vorstehend genannten die entsprechenden Alkylester
der Säuren der Formeln 1OA, 1OB, 10C, IOD, 11B, 14A, 15, 12A,
12B, 12C, 12D, 13B und 14B.
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Beispiel 75 Rac. Natrium-7- t3cx,5a-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lß-ylH
heptanoat (14A),
^in Gemisch aus 10 mg. im wesentlichen
reiner rac. 7- C3a,5a-Bihydroxy-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-lßylj
heptansäure (14A) und 10 ml. eines Gemische aus Wasser und Aethanol (1:1) wurde auf etwa 100C abgekühlt und dann mit einer
äquivalenten Menge 0,1 η-wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Beim Eindampfen zur Trockene erhielt man das im
wesentlichen reine racemische Natrium-7- r3a,5oc-dihydroxy-2ß-(3-hydroxyοctyl)cyclopent-lß-ylJ
heptanoat. Λ
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel
75, jedoch unter Verwendung von Kaliumhydroxyd, Kalziumhydroxyd,
Tetramethylammoniumhydroxyd, oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd,
so erhält man die entsprechenden Salze der racemischen substituierten Cyclopentylheptansäure.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von
Beispiel 75 unter Verwendung anderer freier Säuren der Formeln 1OA, 1OB, IOC, IOD, 11B, 14A, 15, 12A, 12B, 12C, 12D, 13B und
14D die entsprechenden Natriumsalze. Die obigen Säuren können jedoch auch mit anderen Basen unter Bildung der entsprechenden
Säuren neutralisiert werden.
In obigen Beispielen wurden die Daten über die kernmagnetische Resonanz bei 60 Megahertz erhalten.
- 151 -
109820/1965
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung einer racemischen
Verbindung der Formel
OH H2-CH2-CH-.
X X
-CH^-CH-(CH-CH) -COOZ
in der R eine Alkylgruppe mit Ibis .8 Kohlenstoffatomen einschliesslich,
X Wasserstoff oder Methyl, unter der Massgabe, dass in einer Seitenkette nicht mehr als 1 Methylgruppe vorliegen
kann, Z Wasserstoff oder einen Hydrocarbylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen einschliesslich, und η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung
der Formel
H2-CH2-C-R
-C) -COOZ
in der W Wasserstoff, einen unsubstituierten oder substituierten
Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, oder einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit 6 bis
8 Kohlenstoffatomen einschliesslich, in beliebiger Rahenfolge
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JR*
an der Ketogruppe reduziert, die Doppelbindungen hydriert und in 1-Stellung des Cyclopentanrings Isomerisierung durch
Hydrierung bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Wasserstoffmobilisierenden Katalysators hervorruft, und die 3,5-Acetalgruppierung
hydrolisiert.
2. Verfahren zur Herstellung einer racemischen Verbindung der Formel
HO-
CH2-CH2-CH-R
XXX -CH-(CH-
(CH-CH)n-COOZ
HO
in der R, X, Z und η die Bedeutung gemäss Anspruch 1 besitzen,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung der Formel
■1·
H2-GH2-C-R
1.
-(G=C) -COOZ
in der ¥ dieselbe Bedeutung wie in Anspruchl besitzt, in beliebiger
Reihenfolge an der Ketogruppe reduziert, die Doppelbindungen hydriert und die 3,5-Acetalgruppferung hydrolisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung racemischer Verbindungen der Formel
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109820/1965
OH
5 ·
CH2-CH2-CH-R
XXX
I I I
CH2-CH-(CH-CH)n-COOZ
dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung
der Formel
H .,0„ j.
CH2-CH2-C-R
XXX
I I I
CH=C-(C=C)n-COOZ H
mit einem Metallhydrid reduziert, katalytisch hydriert und mit einer starken Säure hydrolisiert.
4. Verfahren nach Anspruch 2, zur Herstellung einer racemischen Verbindung der Formel
OH
Ptl PU X)
-OiIp — Wi- XL
XXX
!Il
CH2-CH-(CH-CH)n-COOZ
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dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung
der Formel
H .0
0 If
CH2-CH2-C-R
XXX
ill
CH=C-(C=C)n-COOZ
hydrolisiert unter Bildung einer racemischen Verbindung der
Formel
H
HO^ I
HO^ I
HO
0 H
XXX
I I J
CH=C-(C=C) -COOZ
die so erhaltene Verbindung katalytisch hydriert unter Bildung einer racemischen Verbindung der Formel
H 0 HO^ .Jh
CH2-CH2-C-R
HO-
XXX
1 I /
CH2-CH-(CH-CH) -COOZ
und in letzterer Verbindung die Ketogruppe reduziert.
- 155 -
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5. Verfahren zur Herstellung einer racemisehen Verbindung der Formel
■ H JDs ? Il
V ! /CH2-CH2-C-R
>vX
XXX
I ! i " ι ^CH=C-(C»C)„-COOZ
O'' H
dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung
der Formel
0
R-C-CH2-CH2
R-C-CH2-CH2
mit einem Wittig-Reagenz aus einer ungesättigten Säure der
Formel
X XX
IM
HaI-CH-(C=C)n-COOZ
umsetzt, in welcher Hai Chlor oder Brom, X Wasserstoff .oder
Methyl, unter der Massgabe, dass nur eine Methylgruppe in der Verbindung vorliegt, Z Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen einschliesslich und η die Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten.
- 156 -
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6. Verfahren zur Herstellung einer racemischen Verbindung der Formel
If
R-C-CH2-CH
CHO
H
dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung
der Formel
.R
H .
mit Osmiumtetroxyd umsetzt unter Bildung einer racemischen Verbindung
der Formel
R OH
DH H ->y /L H
- 157 -
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und das so erhaltene Glycol mit einem Oxydationsmittel wie Bleitetraacetat oder Periodsäure spaltet.
7. Verfahren zur Herstellung einer racemi schen Verbindung der Formel
H J
dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung der Formel
L H
H
AcO
in der Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Alkylmetallverbindung umsetzt, in welcher die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoff
atome einschliesslich aufweist, unter Bildung einer racemisehen Verbindung der Formel
- 158 -
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H Λ /_ H
und letztere mit einem Aldehyd der Formel
W-C=O in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
JQ
H
C H
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
H____\ Z H
AcC ^ OAc mit Diboran und danach mit einem Oxydationsmittel umsetzt«
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/fcO
9. Verfahren zur Herstellung einer racemi schen Verbindung der Formel
1__ H
H
AcO
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
H
' H
\)Ac
mit hypobromiger Säure umsetzt unter Bildung des racemischen
Bronihydrins, dieses Bromhydrin oxydiert unter Bildung des racemisch
en Bromketons der Formel
Br
H
_· H
AcO ^ X)Ac und letztere Verbindung entbromt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Gemischs aus einer Verbindung der Formel
- 160 -
109820/1965
H
und der racemischen Verbindung der Formel
H 3
VOH
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
mit Lithium in flüssigem Ammoniak und danach mit einem Metallhydrid
reduziert.
11. Verfahren zur Herstellung einer racemi-
schen Verbindung der Formel
HO. „ QH
CH2-CH2-C-R
HO
XXX H ^CH2-CH2-CH-(CH-CH)n-COOZ
- 161 -
109820/1965
-Ä3L
dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische Verbindung
der Formel
CH2-CH2
.L-
XXX I M
CH2-CH-C-(C=C)n-COOZ
in beliebiger Reihenfolge an der Ketogruppe reduziert, die Doppelbindungen hydriert und die 3,5-Acetalgruppe hydrolisiert.
Für: The Upjohn Company,
Rechtsanwalt
- 162 -
109820/1965
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