DE2023401A1 - Polycyclische Verbindungen - Google Patents

Polycyclische Verbindungen

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DE2023401A1
DE2023401A1 DE19702023401 DE2023401A DE2023401A1 DE 2023401 A1 DE2023401 A1 DE 2023401A1 DE 19702023401 DE19702023401 DE 19702023401 DE 2023401 A DE2023401 A DE 2023401A DE 2023401 A1 DE2023401 A1 DE 2023401A1
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hydrogen
benzopyran
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Michael Bloomfield; Saucy Gabriel Essex Fells; N.J. Rosenberger (V.St.A.). C07c
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Dr. Ing. A, van der Werft Dr. Franz Lederer
PAIENIANWALTi
13. MAI 197Ö RAN 4104/85 K
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Folycyclische Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue polycyellsche Verbindungen und Verfahren ftlr deren Herstellung. In einer Hinsicht betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
YCH.
Gm/l?» 4, ?ö
worin V R5CHgCCH(H12*)CH(R1^)-J B einen morio-
©fler biöyeligehen Arylenresfc» der einen oder 009847/1072
mehrere Niederalkyl- und Niederalkoxysubstitüenfcen enthalten kann; R eine primäre CL „ Älkjp!gruppe;
ο
R Wasserstoff, niederes primäres Alkyl oder nieder-
K η το \L ic
Acyl; R , R , R , R und R J unabhängig voneinander Wasserstoff oder nieder-Alkyli Z Carbonyl
-R
oder eine Gruppe der Formel ^^- G. a % R Wässer-
stoff oder nieder-Acyl, R Wasserstoff öder einen nieder-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste T und U Einfach- oder Doppelbindungen darstellen, wobei U eine Einfachbindung darstellt, wenn T ebenfalls eine Einfachbindung darstellt^ m 1 oder 2 bedeuten; η und r, falls T eine Doppelbindung darstellt die Zahl O und, falls T eine Einfachbindung darstellt, die Zahl 1 bedeuten? und s, falls Ü eine Doppelbindung darstellt,die Zahl O und, falls Ü eine Einfachbindung darstellt, die Zähl 1 bedeutet,
Die hier und im folgenden verwendete Bezeichnung "Kohlenwasserstoffrest" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten,-der.nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht j der Ausdruck "aliphatisch" bezeichnet Kohlenwasserstoffreste ohne aromatischen Charakter, z*Ö. Alkyl- Älkylen·* oder Alkylidengruppen, die auch oleflnisöh öder aoetylenisöh ungesättigt sein können« Der Ausdriiek wAlky!gruppe" bezieiöhnet einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Köhiötiwassers t off rest i der Ausdrück "pilmäfe Älkylgrüppe1' bezeichnet eine Alkylgruppe t deren freie V&leitä voit eiiSöfü mit
009847/1072
mindestens zwei Wasserstoffatomen verbundenen Kohlenstoffatom ausgeht; der Ausdruck "Acylgruppe" bezeichnet den Rest einer sich von einem Kohlenwasserstoff ableitenden Carbonsäure; der Ausdruck "nieder" in Verbindung mit den vorstehend genannten Gruppen bezeichnet Gruppen mit einem Kohlenstoffgerüst von bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Aethylhexyl, Vinyl, Butenyl, Hexenyl, Aethinyl, Aethylen, Methylen, Formyl, Acetyl, 2-Phenyläthyl, Benzoyl, Methoxymethyl, 1-Methoxyäthyl, Tetrahydropyran-2-yl, Methoxy.und Aethoxy.
In den hier verwendeten Strukturformeln cyclischer Verbindungen gibt eine ausgezogene Linie zwischen Substituent und Ringgerlist an, das der Substituent ß-Stellung einnimmt, d.h. oberhalb der Papierebene liegt. Eine gestrichelte Linie bedeutet α-Konfiguration des Substituenten (unterhalb der Papierebene)} eine Wellenlinie bedeutet, das der Substituent entweder in α- oder in β-Stellung stehen kann. Die Stellung des Substituenten R ist als β-Konfigurati on angegeben, obwohl, falls nicht anders angegeben, die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen sämtlich racemlsehe Verbindungen sind.
Die hler verwendete Bezifferung des Ringsystems von Cyclopentaif]iljbenzopyranen ist die folgende:
009847/1072^ ^i
Naphthol2,l-b]pyrane werden wie nachstehend beziffert:
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen Y 3»3-(Arylendioxy)butyl darstellt, wobei die Arylendioxygruppe zusammen mit dem C^-Atom des Butylrestes einen Dioxolanring bildet; insbesondere 3i3-(Phenylendioxy)-butyl, 3*3-(2*>-Naphthylendioxy)~butyl und 3,3-(4,5-Dimethylphenylen- dioxy)-butyli R Methyl oder Aethyl darstellen und, falls s gleich 1 1st, das 9a- Wasserstoffatom (bei m gleich 1) oder das 10a- Wasserstoffatom (bei m gleich 2) in Transstellung zu R steht.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formeln
009847/1972
2023AO1
,12
OV R11 0. YCH2CHCHCHCHaCCH»CH2 OV Ο
YCH2CHCHcHCH2C-(CH2) a-
.16
HO
YCH2
11 12
worin Y> R und R die obige Bedeutung haben; V Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-Acylj R Ghlor, Hydroxy, nieder-Alkoxy, oder durch einen oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste
17
substituiertes Amino und R ' durch ein oder
zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituiertes Amino darstellen,
mit einer Verbindung der Formel
R1
worin m und R die obige Bedeutung haben» zu einer Verbindung der Formel
009847/1972
YCH
Ia-I
worin m, R , R ,R und Y die obige Bedeutung habenj
umsetzt, und gewUnschtenfalls
a) die Ketogruppe des Reaktionsproduktes der Formel Ia-I zu einer Hydroxygruppe reduziert und gewUnschtenfalls diese Hydroxygruppe acyliert, oder
b) eine Verbindung der Formel Ia-I mit einer von einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleiteten Grignardverbindung oder einer entsprechenden Alkalimet, all verbindung zwecks Ueberflihrung der Ketogruppe
in eine tertiäre Alkoholgruppe umsetzt und gewUnschtenfalls die so gebildete Hydroxygruppe acyliert, und gewUnschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel
GH2>m
009847/1972
worin R , R , R , Y und Z und m die obige Bedeutung haben« zu einer Verbindung der Formel
YCH
Ib
worin R1, R11, R12, Y, Z und m die obige Bedeutung haben*
katalytisch hydriert, gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel Ib mit einer Verbindung der Formel
R2OH
worin R die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel
Ic
worin R1, R2, R11, R 2, Y, Z und m die obige Bedeutung haben,
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umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung einer der Formeln Ib oder Ic einer der oben unter a) und b) ausgeführten Reaktionen unterwirft.
Beispiele von l-Alken-3-on Verbindungen der Formel II die als Ausgangsmaterialien der vorstehenden Reaktionssequenz verwendet werden, sind !!,ll-Arylendioxy-T-hydroxy- l-alken-3-one, vorzugsweise !!,ll-Phenylendioxy-T-hydroxy-
f l-dodecen-3-on.
Die Verbindungen der Formel II oder deren Varianten Ha und Hb können aus 4,4-Aethylendioxy-l-chlorpentan gemäss der Beschreibung in den Beispielen oder in Analogie dazu hergestellt werden.
Infolge der Empfindlichkeit der Vinylgruppe der 7-Hydroxy-l-alken-3-one ist es zweckmässig, wenngleich nicht notwendig, diese Verbindungen in stabilere Varianten,wie diejenigen der Formel Ha und Hb,überzuführen.
Die Verbindungen der Formel Ha können aus den Vinylketonen der Formel II in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der Vinylverbindung mit Chlorwasserstoff, Wasser, einem niederen Alkanol oder einem ein oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste tragenden Amin.
16
Falls R eine durch ein oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituierte Aminogruppe darstellt, können die Verbindungen
009847/1972" ^ '■*■■'·
der Formel Ha in einer isomeren Form, nämlich in der Form des cyclischen Hemiketalsder Formel Hb vorliegen oder auch als Gleichgewichtsgemisch beider Formen. Die Verwendung eines optisch aktiven Amins, z.B. cc-Phenyläthylamin bietet die Möglichkeit zur optischen Spaltung racemischer Verbindungen •z.B. durch Salzbildung über das Oxalat.
Wie oben angegeben, kann die 7~Hydroxygruppe der Verbindungen der Formetoll oder Ha in veresterter oder-verätherter Form vorliegen. Die Veresterung oder Verätherung kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer Carbonsäure oder einem Säureehlorid oder durch Umsetzung mit Isobutylen oder Dlhydropyran oder durch Umwandlung des 7-Hydroxyalken-3-ons in das Natriumsalz und anschliessende Umsetzung des Salzes mit einem Alky!halogenid erfolgen.
Das Ausgangsmaterial der Formel II oder die erwähnten Varianten können in racemischer oder optisch aktiver Form eingesetzt werden. Von der optisch aktiven Form ist der 7S-Antlpode aus weiter unten dargelegten Gründen bevorzugt.
Beispiele von Verbindungen der Formel III sind 2-Methylcyelopentan-l,3-dion, 2-Aethylcyclopentan-l,5-dion, 2-Propylcyclopentan-ljrj-dion, 2-Butylcyclopentan-l,j5-dion und 2-Methylcyclohexan-1,3-dlon.
0Ο98Λ7/1972
Die Kondensation des Ketons II oder der Varianten Ila oder lib mit dem cyclischen Dion III wird vorzugsweise in nicht oxydierender Atmosphäre, z„B. unter Stickstoff oder Argon ausgeführt. Zweckmässigerweise wird auch ein Antioxydans, z.B. eine phenolische Verbindung, wie Hydrochinon, zugesetzt. Die Reaktion Scann auch in Gegenwart von sauren oder basischen Promotoren durchgeführt werden. Geeignete basische Promotoren sind solche, die für eine Michaelkondensation Verwendung finden können; Anorganische Basen, z.B. AlkalimetallhydroxydeiWie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder organische Basen, s„B. Alkalimetallalkoxide, wie Natrium oder Kaliummethoxid oder-äthoxid und Äüimoniumhydroxyde,insbesondere Benzyltrialkylammoniumhydroxide. Bevorzugte basische Promotoren sind Amine, insbesondere tertiäre Amine und ganz besonders Verbindungen vom Typ des Pyridins, wie Pyridin selbst und die Picoline. Als saure Promotoren können organische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Benzoesäure; organische Sulfosäuren, wie p-Toluolsulfonsäure ,und Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salzsäure verwendet werden. Der Promotor kann in katalytischen bis zu molaren Mengen eingesetzt werden.
Vorzugswelse verwendet man ein etwa äquimolares Verhältnis von Keton II beziehungsweise Variante Ha oder Hb zu cyclischem Dion III. Das Cycloalkandion kann eher im Ueberschuss eingesetzt werden, da sich nicht umgesetztes
009847/1972
Material infolge der allgemein niedrigen Löslichkeit in Üblichen organischen Lösungsmitteln leicht vom Reaktionsgemisch abtrennen lässt. .
Die Reaktionstemperatur kann von Zimmertemperatur "bis zur RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder darUber variieren. Vorzugsweise führt man die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B.«einem tertiären Alkohol, wie tert-Butanol, einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Cyelohexan, Hexan, Octan, Benzol, Xylol oder Toluol, oder in einem Aether wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform oder auch in dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylculfoxyd oder N,N-disubstituiertenAmiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid durch.
Das Kondensationsprodukt stellt je nach Art des verwendeten Vinylketone (II, Ha oder Hb) und des verwendeten Promotors eine oder mehrere der Verbindungen Ia-I
OV O
YCH^cHCHCHCH2C- 2f
2Q Il IV
CHC Q
R11
009847/1972
YCH
αϊ
VI
worin R1, R11, R12, V, Y und m die obige Bedeutung haben,
Falls das Viny!keton II eine 7-Alkoxy oder 7-Acyloxyverbindung ist, erhält man ein Kondensationsprodukt der Formel IV. Wenn man jedoch als Vinylketon eine 7-Hydroxyverbindung eingesetzt hat oder die Reaktionsbedingungen geeignet sind, eine 7-Alkoxy- oder 7-Acyloxygruppe in eine Hydroxygruppe umzuwandeln wird die Art des Reaktionsproduktes vom Promotor bestimmt.
Falls der Promotor eine Säure oder eine, verhältnis'-
mässig schwache Base wie Pyridin ist, oder wenn gar kein Pro-
00984 7/197 2
motor eingesetzt wird, erhält man aus einem 7-Hydroxyvinylketon eine Verbindung der Formel Ia-I. wird eine starke Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd als Promotor verwendet, wird neben Verbindungen der Formel IV und V ein ' kristallines Reaktionsprodukt der Formel VI isoliert. Die Verbindungen der Formeln IV, V und VI liefern auf Säurebehandlung, z.B. mit Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure den tricyclischen Enoläther der Formel Ia-I . Bei der Umwandlung von Acyloxy oder Alkoxygruppen in Verbindungen der Formel IV zu Hydroxygruppen im sauren Medium tritt Cyclisation zum Enoläther Ia-I ein.
Die Verbindungen der Formel Ia-I können in die entsprechenden 7ß-Alkohole und deren Ester,d.h. in solche Verbindungen der Formel Ia, in denen Z eine gegebenenfalls veresterte ß-Hydroxymethylengruppe darstellt,Überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des Ketons zum Alkohol und gewünschtenfalls anschliessende Veresterung. Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise, wie in den Beispielen angegeben,durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Ia-I können auch in solche
Verbindungen der Formel Ia ober führt werden in denen 2 eine
Gruppe ^^, C, ^ darstellt* worin R die obige Bedeutung
11
hat «nä R-* eiiaea niederen Kohlenwasserst off rest bedeutet. Bies kann äwefc Crrigaarcireakticm oder durch Umsetzung mit einer
0Ö9847/1912
alkalimetallorgantschen Verbindung wie LlthluMsr-ithyl* Natriumacetylid oder Kaliumacetylid erreicht werden. Der so erhaltene freie Alkohol kann in an sich bekannter Weise verestert werden.
Die Verbindungen der Formel Ia erleiden in Gegenwart von Wasser und Säure, z.B. Schwefelsäure in Aceton, wässriger Essigsäure oder wässriger Salzsäure in Dioxan saure Hydrolyse zu Indenonen der Formel
.1
"XCH0)
2'm
Ja1
worin R » R , R , Y,2und m die obige Bedeutung haben.
Die Indenone der Formel Ia* können in Verbindungen der Formel Ia durch Dehydratisierung beispielsweise durch säurekafcalysierfce azeotrop© Destillation mit Benzol tlbergeffUhrt werden« Geeignete saure Katalysatoren sind p-ToIuolsulfonaäure, Kaliumhydrogensulfat uiidi BorfeFiflnoriöltüerat* Diese reveraJ^ble Hydrolyse von Verbindungen der Formel I& Uwmi für Ihre Reinigung ausgentitst werden- So ist es In
009847/1872
Fällen, in denen die direkte Reinigung von Verbindungen der Formel Ia schwierig ist, oft einfacher, diese zu hydrolysieren, die Verbindungen der Formel Ia1 z.B. durch Chromatographie zu reinigen und anschliessend durch Dehydratisierung wieder Verbindungen der Formel Ia umzuwandeln.
Der zweite Reaktionsschritt der Synthese von Verbindungen der Formel I besteht in einer katalytisehen Hydrierung der Diene der Formel Ia zu Moncenen der Formel Ib. Geeignete Katalysatoren sind Edelmetalle, wie Platin, Palladium, und Rhodium wie auch Raney-Nickel und andere Hydrierkatalysatoren. Zur Vermeidung merklicher Hydrierung der 9a,9b(10b)-Doppelbindung sind Zimmertemperatur und Normaldruck bei der Hydrierung bevorzugt; wenn auch gewünschten falls schärfere Bedingungen, beispielsweise Temperaturen bis 100° und Drucke bis zu 100 Atmosphären angewandt werden können. Das Hydriermedium kann sauer, neutral oder basisch sein. Die besten Resultate erhält man in neutralen Medien, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol oder Hexan oder in basisohen Medien, z.B. in AlkohoVBaseigemisehen, wie Methanol-
Natriumhydroxid. Falls R ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, wird auch dieser hydriert. Bei der Hydrierung eines 7ß-Alkohols oder Esters der Formel Ia werden überwiegend C/D-Transverbindungen gebildet. Wird ein Dien der Formel Ia-I
0098Ul/19 72
hydriert, erhält man c/D-Cisverbindung in überwiegender ' Menge. Wenn die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte in der Synthese von Steroiden mit C/D-Transverknllpfung Verwendung finden sollen, ist es infolgedessen vorzuziehen, einen 7ß-Alkohol oder Ester der Formel Ia zu hydrieren. Verbindungen der Formel Ia mit einer tertiären 7ß-Alkoholgruppe liefern bei der Hydrierung ein Produkt, bei dem das Verhältnis zwischen c/D-Cis- und C/b-Transverbindungen zwischen demjenigen liegt, das aus Ketonen der Formel Ia-I und sekundären Alkoholen der Formel Ia erhaLten wird. Zur Herstellung von Monoenender Formel Ib mit C/D-Transkonfiguration reduziert man daher am besten äas Dienon der Formel Ia-I zur Hydroxyverbindung. Im Anschluss an die katalytische Hydrierung kann die Carbonylgruppe in Üblicher Weise, beispielsweise durch Oxydation mit CrO, regeneriert werden. Verbindungen der Formel Ib mit Z = Carbonyl können in der gleichen Weise in sekundäre und tertiäre Alkohole um-
" gewandelt werden, wie dies vorstehend für Verbindungen der Formel Ia-I beschrieben ist.
Im nächsten Schritt wird das Monoen der Formel Ib mit Wasser, einem primären Alkohol oder einer Carbonsäure umgesetzt. Diese Reaktion wird durch Mineral-oder organische Säuren, beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure katalysiert. Der bevorzugte Katalysator ist Schwefelsäure, der bevorzugte Reaktionspartner Wasser. ZweckmäcsJcerweise führt man die Reaktion in Gegenwart
009847/1972
bad original
eines zusätzlichen Lösungsmittels durch, insbesondere dann,
2
wenn die Verbindung der Formel R OH Wasser ist. In diesem Falle ist es wünschenswert, ein Lösungsmittel zu verwenden das sowohl mit Wasser mischbar ist als auch ein Lösungsmittel für das Monoen der Formel Ib darstellt. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, tert.-Butanol und Dioxan. Die
Reaktionstemperatur ist nicht von entscheidendem Einfluss. Normalerweise verwendet man Zimmertemperatur.
Ebenso wie im Falle der Verbindungen der Formel Ia-I und Ib-I können Verbindungen der Formel Ic in denen 2 Carbonyl ist,In die entsprechenden sekundären tertiären Alkohole und deren Ester nach den vorstehend beschriebenen Methoden überflihrt werden.
Als Modifikation der vorstehend beschriebenen Ver-, fahrensweise kann man Hydrierung und Hydratisierung gleichzeitig bewerkstelligen, beispielsweise durch Hydrierung des Diens der Formel Ia in wässriger Schwefelsäure. Bei dieser Verfahrensweise geht man zweckmässig von einem Dien aus, das eine 7ß-Hydroxygruppe aufweist.
Die Verbindungen der Formel I können als Zwischenprodukte in der Synthese von Steroiden und D-Homosterolden Verwendung finden. Bei Steroidsynthesen sind die sterischen Erhält-
: f
nisse von grosser Bedeutung. Die meisten Steroide weisen
0098 47/197 2 BADORIQiNAL
C/b-Transverknllpfung auf , wobei der Sub«?tituent in 13-Stellung ß-Stereokonfiguration hat. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine einfache Totalsynthese von ljJß-C/D-Transsterolden durch eine eigenartige asymmetrische Induktion und durch optische Spezifität in den anschliessendcn Reaktionsschritten. Ein besonderes Charakteristikum der Erfindung ist die Verwendung von Arylendioxyketalen als Schutzgruppen für Zwischenprodukte in der Steroidsynthese. Arylendioxyketale bieten unerwartete Vorteile gegenüber anderen Ketalsehutzgruppen, z.B. Alkylendloxyketalen, insofern als sie gegenüber den in der Synthese angewandten Reaktionsbedingungen stabiler sind und somit eine wesentlich höhere Ausbeute ermöglichen, insbesondere bei Reaktionsschritten, bei denen in Gegenwart von Säure oxydiert wird.
Die Erfindung betrifft auch die weitere Umwandlung von Verbindungen der Formel Ic. In dieser Beziehung betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
- CH- C -CH2Y
009847/1972
worin R ,R ,R ,Y, Z und m obige Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel X können erfindungsgemäss
dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der
1 2 11 12 obigen Formel Ic»In der R , R , R , R , Y, 2 und m die genannte Bedeutung haben, oxydiert.
Die Oxydation kann mit Oxydationsmitteln, wie Chromsäure, Kaliumdichromat oder Kaliumpermanganat erfolgen. Jones Reagenz (Chromsäure, Schwefelsäure und Aceton) oder ein Chromsäure-Essigsäuregemisch sind als Oxydationsmittel bevorzugt. Wenn Z Hydroxymethylen ist, wird die Hydroxygruppe zur Carbonylgruppe oxydiert, wofern sie nicht,z.B. durch Bildung eines niederen Acylesters,geschützt wird. Eine Verbindung der Formel X mit einer Hydroxygruppe kann anschliessend durch Hydrolyse des Esters erhalten werden. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von O0 bis etwa 75°I bevorzugt Ist Zimmertemperatur.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel
00 9 847/1972
BAD ORiGINAL
XI
worin beide Reste R Wasserstoff oder zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung darstellen
1 11 12
und R,R ,R , Y, Z und m die obige Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel XI können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
.1
worin R1, R11^ R12, Yx, Z und m die obige Bedeutung habenp
durch Behandlung mit einer Säure oder Base in eine Verbindung der Formel
009847/1972
O^
XIa
ν-
worin R1, R11, R12, Y, Z und m die obige Bedeutung haben,
überfUhrt, und gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel XIa zu einer Verbindung der Formel
,1
XIb
11
worin R , R , R , Y, Z und m die obige Bedeutung haben, · hydriert.
Bei der Cyclisation wird das bei der Reaktion gebildete Wasser zweckmässigerweise entfernt, z.B. durch Erhitzen des Reaktionsgemisches zum Rückfluss mit einem Schlepp-
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- 99 -
mittel in Gegenwart einer starken Säure und Abtrennung des Wassers aus dem Kondensat. Geeignete starke Säuren sind Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Kaliumhydrogensulfat. Andererseits kann auch eine basenkatalysierte Dehydratisierung vorgenommen werden, beispielsweise durch RUckflusserhitzen einer Verbindung der Formel X In Gegenwart von methanolischem Natriumhydroxyd.
Die Hydrierung des Cycloolefins XIa ifird vorzugsweise mit einem EdelmetallkatalysatoF* s.Bo einem Palladium-Kohle-Katalysator oder einem Rhodiumkatalysator vorgenommen. Vorzugsweise arbeitet man unter milden Bedingungen* d.h„ bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Die Hydrierungsprodukte der Formel XIb können in- 19-Norsteroide der Formel
14
worin R1, R11, R12,
Z und ei die
obige Bedeutung haben»
überführt werden. Diese Umwandlung kann erhitzen in Gegenwart einer verdünntem zugsweise einer Mineralsäure«"wie Salzsäure^ in einem ssiedteren
Alkanol als Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol, erfolgen.
Wie bereits angedeutet, können die erfindungsgemassen Verbindungen in optisch aktiver Form hergestellt beziehungsweise durch die gesamte Reaktionssequenz durchgezogen werden. Sie können auch als Racemate eingesetzt und an geeigneten Stellen der Reaktionssequenz nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden.
Die erfindungsgemassen Verbindungen umfassen die racemisehe Form und unabhängig voneinander jede enantiomere Form, d.h. die D- und die L-Konfiguration,sofern nicht spezifisch anders angegeben.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in 0C angegeben. Verbindungen mit Asymmetriezentren sind Racemate, sofern nicht speziell anders angegeben. Der Ausdruck "THF" bedeutet Tetrahydrofuran, der Ausdruck "DMF" Dimethylformamid.
Beispiel 1
10,6 g (ty-e-C^-Phenylendioxypentyl^-^-diäthylaminoäthyl)-tetrahydropyran-2-ol in 80 ml Toluol werden rasch unter Stickstoff zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von ^-,7 6 2-Methylcyrlopentan-l,3-dion in 50 ml Toluol, 23S2 m3
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Essigsäure und 7»2 ml Pyrldin gegeben. Man erhitzt 4 Stunden zum Rückfluss, kühlt das Gemisch, verdünnt mit 100 ml Toluol und extrahiert mit Wasser, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung und trocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert den rohen kristallinen Dienoläther, (-)-3~(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-lf,2,3i5»6,6a-hexahydrocyclopenta[f ] [I]-benzopyran-7(8H)~on vom Schmelzpunkt 115-120°, nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan 126-129°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 50 ml 2i2-Aethylendioxy-5-chlorpentan in l600 ml THP wird zu 3Ö g Magnesium, das mit einem Jodkristall aktiviert ist,gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion einsetzt. Man gibt darauf die restliche Chlorketallösung im Verlaufe von etwa 1 Stunde so zu, dass das Gemisch am schwachen Rückfluss gehalten wird« Anschliessend wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Eine Lösung von 110 g frisch destilliertem Glutaraldehyd in 1000 ml THP wird auf -4o® gekühlt und mit dem oben beschriebenen Grignard-Reagenz versetzt. Das Gemisch wird JO Minuten bei -30® und 1 Stunde bei 0® gerührt. Man setzt dann 300 ml 25^-ige wässrige Ammoniumchloridlösung zu und isoliert die Produkte mit Aether, Entfernung der Lösungsmittel
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unter vermindertem Druck liefert 185 g einer beweglichen Flüssigkeit. Dieses Material wird bei 50° mit 1500 ml 20$-iger wässriger Natriumsulfitlösung gerührt. Das pH wird erst durch Zusatz von Essigsäure auf 6,5 und dann durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung auf 7»5 gestellt. Nach einstündigem Rühren bei 50° wird die wässrige Phase mit Aether extrahiert und mit Natriumhydroxydlösung auf pH 12 gestellt. Extraktion mit Benzol liefert das Hemiacetal,(i)-6-[>-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-propylJ-tetrahydropyran-2-ol.
25 g (-)-6-f>(2-Methyl-l,5-dioxolan-2-yl)-propyl]-tetrahydropyran-2-ol werden in 250 ml eines Gemisches von 120 ml DMP, 40 ml Essigsäure, 120 ml Wasser und 24 g wasserfreiem Natriumacetat gelöst. Die kalte Lösung wird dann binnen 2-5 Minuten mit 7 ml Brom versetzt und 45Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von wässriger Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung werden die organischen Produkte mit Benzol isoliert. Die Benzolextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt liefert bei der Destillation reines (-)-9»9-Aethylendioxy-5-hydroxy-decansäurelacton. Siedepunkt 138-l4o/O,O2 Torr.
Eine Lösung von 52,4 g (±)-9,9-Aethylendioxy-5-hydroxydecansäurelacton in 150 ml Aceton wird mit 75 ml Wasser und 45 ml 2N Schwefelsäure 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zusatz von Kochsalzlösung extrahiert man mit Benzol
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das rohe (-)-9-Oxo-5-Bydroxydecansäurelactoniaus dem durch Destillation reines Material erhalten wird»
Eine Lösung von 15 g (-)°9-Oxo~5-nydroxydeeansäurelacton in 300 ml Benzol wird mit 20 g. Brenzcatechin und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt und das in der Reaktion gebildete Wasser durch Azeotropdestillation entfernt. Nach 18 Stunden " wird das Gemisch gekühlt und direkt auf Silicagel chromatographiert. Elution mit, 5$» 10$ und 15$ Aethylacetat-Benzolgemischen und Destillation liefert den Ketalester, (-)-9*9-Phenylendioxy-S-hydroxydecansäurelacton vom Siedepunkt 152-162°/Ο,2 Torr.
1*6 g (-)-9»9-Phenylendioxy~5-liydroxydecansäurelacton in 15 ml THF wird auf -45® gekühlt und während 5 Minuten mit 4,6 ml einer 2N Lösung von Viny!magnesiumchlorid in THF versetzt. Man rührt weitere 25 Minuten bei -45° und setzt dann nacheinander 5 ml Methanol und 20 ml 15$-ige wässrige Ammoniumchloridlösung zu. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert und der Extrakt mit 5 ml Diäthylarain versetzt und getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert die rohe Mannichbase, die aus dem neutralen Material durch Zusatz von IN Schwefelsäure abgetrennt wird. Die wässrigen Extrakte werden durch Zusatz von Kalilauge alkalisch gestellt und die Produkte mit Aether extrahiert«, Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druok liefert die Mannichba.se, (i)-6-
TV'
(4,4-Phenylendioxypentyl)-2-(2-diätbylaminoäthyl)-tetrahydropyran-2-ol,als bewegliche Flüssigkeit.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,7 g rohem (-)->-(4,4-Phenylendi oxy ·* pentyl)-6aß-methyl-l,2,>,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f](I]-benzopyran-7(öH)-on In 100 ml eines THF/Aethergemisches (1:1) wird zu einer Aufschlämmung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml eines THF/Aethergemlsches (1:1) unter EIskochsalzkUhlung gegeben. Anschliessend wird das Gemisch 10 Minuten bei -5° und 1 Stunde 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Man setzt dann nacheinander 100 ml feuchten Aether und 25 ml gesättigte, wässrige Natriumsulfatlösung zu. Die Salze werden abfiltriert, mit THF gewaschen und die Filtrate getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert den rohen Alkohol, (i)-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta-[fJ(l]benzopyran-7ß-ol.
Beispiel 3
11,2 g (-)-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyll*2,3J,5,6,6a,7,8-octahydrocyclopenta[f] [l]benzopyran-7ß-ol werden in 100 ml Toluol gelöst, mit 2g eines 5#-igen Palladiumkohlekatalysators versetzt und bei Raumtemperatur und Nor-
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maldruck hydriert. Nach 5 l/2 Stunden hört die Aufnahme von
Wasserstoff auf. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit
Toluol gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert den Enoläther, (-)-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-*6aß-methyl-l,2,j5»5»6,6a,7»8,9>9a-decahydrocyclo~ penta{f](l}benzopyran-7ß-ol,als OeI.
Beispiel 4
Eine Lösung von 10,76 g rohem (-)-3-(4,4-Phenylendioxypenty1)-6aß-methyl-1,2,3,5*6,6a,7 * 8,9 *9a-decahydrocyclopenta-(fJ(l]benzopyran-7ß-ol in 210 ml Aceton wird mit 50 ml
0,5 N Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit Aether und wäscht mit
Kochsalzlösung und gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung, wobei das Hemlketal, (i^-jU-C^^-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-4~hydroxy-perhydrocyclopenta[f3[l]benzopyran-7ß-ol, als glasige Masse erhalten wird.
10,37 g dieses rohen Hydratisierungsproduktes werden
in 200 ml Aceton gelöst, die Lösung t^ird in einem Eisbad gekühlt und bei 0-5° mit 20 ml frisch hergestelltem Jones-
Cbromsäuregemisch 10 Minuten behandelt» Man rührt 1 l/2 Stunde bei Zimmertemperatur, gibt wäs'srige Matriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung zu und extrahiert mit Benzole Der benzolische Extrakt wird rait Kochsalzlösung und i-jässriger Matriumcarbonat-ISsung gewaschen nand liefert das neutrale Triketona (ί)-4-(3-0χο·
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7,7-phenylendioxyoctyl)-laß-methyl-perhydroindan-l,5-dion, als hellgelbe Flüssigkeit. IR-Banden (Film) bei 1730 cm"1 (Cyclopentanon) 1705 cnT , (gesättigtes Carbonyl) und l48O, 1240 und 7J0. cm (Brenzcatechinketal).
Beispiel 5
(i)-4-(3-0x0-7,7-phenylendioxyoctyl)-laß-methylperhydroindan-l,5-dion in 250 ml Methanol das 1 g Kaliumhydroxyd enthält wird unter Stickstoff eine Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man setzt dann 500 ml Benzol zu, extrahiert das Gemisch mit 0,5 N Schwefelsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung und trocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert rohes (-)-6-(3,3-Phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-4,5,8,9,9a,9b-hexahydro-lH-benz[e]inden-3,7(2H,8H)-dion. Das Material wird bei Behandlung mit Aethanol kristallin und schmilzt nach Um- |
kristallisieren aus Aethanol bei 173-175°.
Beispiel 6
4,01 g rohes (i)-6-(3,3-Phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-4,5,8,9,9a,9b-hexahydro-lH-benz[e]inden-3i7(2H,8H)-dion werden in 45 ml THF,das 0,8 ml Triäthylamin und 400 mg 5#-igen Palladiumkohlekatalysator enthält bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 6 Stunden hört die
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Wasserstoffaufnahme auf. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit THF gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das rohe Hydrierungsprodukt, (-)-6-(3,3-Phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-4j,5Ä5a,6,8,9,9a,9b-octahydro-lH-benz[e]inden-3,7-(2H,8H)-dion zeigt IR-Banden (Film) bei 1705 cm" (Cyclohexanon) 1735 cm" (Cyclopentanon) und l48O, 1240 und 740 cm"1 (Brenzcatechinketal).
Beispiel 7
Eine Lösung von 3,8 g (-)-2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-(4,4-phenylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol in 20 ml Toluol wird zu einer siedenden Lösung von 2 g 2-Aethylcyclopentan-l,3-dion in 40 ml Toluol und 20 ml Essigsäure gegeben und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt.
Isolierung der organischen Produkte mit Toluol und Chromatographie an Aluminiumoxyd liefert 2,95 g reines (-)-3-(^'^-Phenylendioxypentyl)-6aß-äthyl-l,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f] (l-]benzopyran-7(8H)-on. UV: (Aethanol)X
max
252 ΐημ (2.max 16000).
Beispiel 8
Eine Lösung von 47 g rohem (-)-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)· -äthyl-1,2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[f](l]benzopyran-7(8H)-
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on in 200 ml THF wird zu einer kalten Aufschlämmung von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml THF gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, setzt dann wässrige Natriumsulfatlösung zu und trennt die Feststoffe durch Filtration ab. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 51 g öliges,racemisches 3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-äthyl-l,2, 3,5,6,6a,7,8-octahydro-cyclopentalf][l]benzopyran-7ß-ol. IR (Film): 3400(0H)l640 (Dienoläther); 1450, 1240 und 730 cm"1 (Brenzcatechinketal)·
Dieses Rohmaterial wird in Toluol gelöst. Man setzt 5 g 5#-igen Palladiumkohlekatalysator zu und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserst off auf nähme. Die Feststoffe werden abfiltriert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 48 g rohes (t)-trans-3-(4,4-Phenylendioxypehtyl)-6aß-äthyll,2,3,5,6,6a*7»8,9#9a-deeahydrocyclopenta(f)[l]benzopyran-7ß-
01 als OeI. IR (in Chloroform) 3425 und 3580 (OH)j 1480 cm"1 (Brenzcatechinketal).
Das so erhaltene Produkt wird in 500 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 0,5N Schwefelsäure Versetzt. Man lässt
2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, kühlt dann auf 5° und behandelt 30 Minuten mit 125 ml frischem Jones-Chromsäurereagenz. Das Gemisch wird dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 20# wässriger Natriumbisulfitlösung versetzt. Man isoliert die organischen Produkte mit
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Benzol und erhält nach Entfernung des Lösungsmittels 34,4 g racemisches trans-4-(3-Oxo-7>7-Phenylendioxyoctyl)~laß-äthylperhydroindan-l,5-dion. IR (Film) 1735 (Cyclopentanon); I708 (Cyclohexanon und geradkettiges Keton); 1480, 1275 und cm" (Brenzcatechinketal).
Die rohe bicyclische Verbindung wird in 110 ml Methanol und zu einer siedenden Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Methanol gegeben. Nach 1-stUhdigem Erhitzen werden die organischen Stoffe mit Benzol isoliert. Chromatographie an Silicagel liefert 20 g'racemisches 6-(3i3-Phenylendioxybutyl)· 3aß-äthyl-4,5,8,9*9a,9b-hexahydro-lH-benz[e]inden-3*7-(2H,3aH)-dion als OeI. IR (in Chloroform) 1735 (Cyclopentanon) 1663 und 1600 (Cyclohexanon) 1480 cm" (Brenzcatechinketal).
Beispiel 8 '
^ Man löst 20 g racemisches 6~(3i>3-Phenylendioxybutyl)-
5aß-äthyl-4#5,8,9*9a,9b-hexahydro-lH-benz(e]inden-3,7-(2H,3aH)-dioji in 250 ml Aethanol das 2 ml ,Triäthylamin und 4 g 5#-igen Palladiumkohlekatalysator· enthält und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnahme. Man erhält eine Lösung von 6-(3j,3=Phenylendloxybutyl)-3aß-äthyl=4i,5J?5ai,6J,8J,9i.9ai,9b-octahydro-lH-ber4e3-
ft S"7 ff
kl/
Beispiel 9
1,25 g 2S,6R-2(2-(R-cx-Phenäthylamino)äthyl]-6-(4,4-phenylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol werden in einem Gemisch von 45 ml Toluol und 18 ml 95$-iger Essigsäure mit 9 ml Pyridin und 0,5 g 2-Methylcyclopentan-l,j5-dion versetzt und 7 Stunden auf 110° erhitzt. Danach wird das Wasser abgetrennt und das Gemisch gekühlt.
Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert und auf Aluminiumoxid chromatographiert. Umkristallisation aus Hexan liefert optisch reines 3S,6aS-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3,5j6,6a-hexahydrocyclopenta[f][I]-benzopyran-7(8H)-on vom Schmelzpunkt 109-112°, [a]^ = -121° (c = 1,0 in Chloroform).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,1 g (i)-9,9-Phenylendioxy-5-hydroxydecansäurelacton in 100 ml THF wird bei -50° mit 30 ml einer 2 N Vinylmagnesiumchloridlösung in THF 3 Minuten behandelt. Man rührt dann das Gemisch 25 Minuten bei 45°, gibt 10 ml Methanol und 100 ml Ammonchloridlösung zu und extrahiert mit Aether. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert das rohe ölige Vinylketon. Dieses wird in 20 ml Benzol gelöst, die Lösung mit einer Lösung von 3,9 g α-Phenäthylamin
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In 20 ml Benzol versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösungsmittel werden dann unter verminderten Druck entfernt und der Rückstand mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird über Aluminiumoxid filtriert und liefert ein Gemisch der diastereomeren Basen als Flüssigkeit. Dieses "Material wird aus Hexan kristallisiert und liefert reines 2S,6R-2-[2-(R-a-Phenäthylamino)-äthyl)-6-(4,4-phenylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol vom Schmelzpunkt 72-76°, Ia]D + 37° (c = 5 in Benzol).
Beispiel IO
15,02 g 2S,6R-2-[[-(R-oc-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(4,4-phenylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-Ol werden in einem Gemisch von 300 ml Methanol 5,42 g Benzaldehyd und 1,07 S Natriumhydrogencarbonat gelöst und unter Stickstoff 11 Stunden zum RUckfluss erhitzt. Man entfernt die Lösungsmittel unter | vermindertem Druck und verteilt den Rückstand zwischen Aether und 2N Salzsäure. Die Aetherschicht wird mit wässriger Natriumbisulf itlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert das Methanoladdukt, 2S-(2-Methoxyäthyl)-6R-(4,4-phenylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol als OeI [a]ß +8,94 (c = 1,6328 in Benzol). Das rohe Methanoladdukt wird in einem Gemisch von 300 ml Toluol, 150 ml Essigsäure und 5 ml Wasser und 4,47 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion gelöst und 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man erhitzt dann weitere 90 Minuten zum RUck-
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fluss unter Abtrennung des gebildeten Wassers. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Benzol versetzt und mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Isopropylalkohol. Man erhält 7*9 g 3S,6aS-3~(4,4-Phenylendloxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3> 5,6,6a-hexahydrocyclopenta(f](l]benzopyran-7(8H)-on vom Schmelzpunkt 112-113° (a]D - 122,3° (c = 1,15 in Chloroform).
Beispiel 11
Eine Mischung von 15,45 g 2S,6R-2-(2-(S-a-Phenäthylamino)-äthyl]-6-(4,4-phenylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-oloxalat, 360 ml Methanol, 6 g Natriumhydrogencarbonat und 4,5 ml Benzaldehyd wird unter Stickstoff 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Methanoladdukt wird wie in Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet und liefert ein hellgelbes OeI. Weitere Verarbeitung dieses Produktes in Analogie zu dem Verfahren von Beispiel 10 liefert reines 3S,6aS-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3»5*6,6a-hexahydrocyclopentalf](l]benzopyran-7(8H)-on in einer Ausbeute von 5*5 g. (α} -121° (c = 2 in Chloroform).
Beispiel 12
Ein Gemisch von 850 mg 2S,6R-2-[2-(R-a-Phenäthylamino)-
äthyl]-6-(4,4-phenylendioxypentyl)-tetrahydropyran-2-ol, 30 ml
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Toluol, 12 ml 9O#-igerEssigsäure, 6 ml Pyridin und 330 mg 2-Methylcyclopentan-l,3-dion wird 16 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Danach wird weitere 35 Minuten unter Abtrennung des Wasser erhitzt. Aufarbeitung wie in Beispiel 10 liefert ein Rohprodukt das über Aluminiumoxid filtriert und aus Isopropylalkohol kristallisiert, 397 mg 3S,6aS-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3i5,6,6ahexahydrocyclopentaff](l]benzopyran-7(8H)-on in Form von Nadeln liefert. [a]D -121° (c = 2 Chloroform).
Beispiel 13
Eine Lösung von 14 g 3S,6aS-3-(4,4-Phenylendioxypentyl) 6aß-methyl-l,2,3*5,6S 6a-hexahydrocyclopenta{f][1Jbenzopyran-7(8H)-on in 100 ml THF wird bei 5® zu einer Aufschlämmung von 5 S Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml THF gegeben» Man rUhrt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, setzt dann 200 ml feuchten Aether und 30 ml gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung zu, rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und filtriert die Feststoffe ab. Das Filtrat wird getrocknet und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft» Der Rückstand wird in 100 ml trockenem THF gelöst* die Lösung rait I3 5 g 5$-igem Palladiumkohlekatalysator versetzt und bei Haumtemperatur und Normaldruck hydrierte Mach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff werden die Feststoffe abfiltriert, mit THF gewaschen und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene
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verdampft. Man erhält 15 g c/D-trans-3-(^i^-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3,5*6,6a,7,8,9,9a-deeahydrocyclopenta-(f][l]benzopyran-7ß-ol. Das NMR-Spektrum zeigt zwei Methylsignale für das Cg. Methyl und gibt ein Gemisch von C/b-Trans · zu c/D-Cis-Isomeren von etwa 3il an.
Beispiel l4
Eine Lösung von 15 g rohem C/D-trans-3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3,5i6,6a,7/8,9,9a-decahydrocyclopenta-[f][l]benzopyran-7ß-ol in 150 ml Aceton wird 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 50 ml 0,5 N Schwefelsäure behandelt. Man setzt dann 500 ml Kochsalzlösung zu und extrahiert mit Aether. Der ätherische Extrakt liefert eine glasige Masse, die überwiegend aus 3-(^i1l--Phenylendioxypentyl)-4-hydroxy-6aß-methylperhydrocyclopentaff][l]benzopyran-7ß-ol besteht. Dieses Material wird in 300 ml Aceton gelöst, die Lösung auf 0-5° gekühlt und 20 Minuten lang mit 45 ml frisch bereitetem Jones-Chromsäuregemisch behandelt. Das Reaktions gemisch wird dann weitere 2 l/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit wässriger Natriumhydrogensulfatlösung und Kochsalzlösung versetzt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen und zur Trockene verdampft. Man erhält 13,3 g des rohen Triketons, 4-(3-0xo-7,7-Phenylendioxyoctyl)-laß-methyl-perhydroindan-l,5-dion das im Infrarotspektrum (Chloroform) starke Banden bei 1735
und 1710 und l48O cnf* (Brenzcatechinketal) und keine Hydroxyl-
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bande zeigt. Das rohe Triketon wird in 100 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff zu einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Methanol gegeben. Die tiefrot gefärbte Lösung wird dann 90 Minuten zum RUckfluss erhitzt, mit J5 ml Essigsäure versetzt und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird zwischen Benzol und 5^-iger Natriumcarbonatlösung verteilt und liefert 11,1 g rohes (+)-6-(>,5-Phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-4,5,8,9,9a,9b-hexahydro-lH-benz[e]inden-3,7-(2H,j5aH)-dion. Das analytisch reine Material schmilzt bei 117-119°, Ia]n + 2K),77 (c = 1,7267 in Chloroform).
Beispiel 15
Ein Gemisch von 1,51 g (-)-2-(2-Diäthylaminoäthyl)-4,4-(2,3-naphthylendioxy)pentyl-tetrahydropyran-2-ol, 8 ml Toluol, 2 ml Essigsäure und 470 mg 2-MethylcyGlopentan-l,3-dion wird 90 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung P ■ des Reaktionsgemisches liefert 1,5 S des Dienoläthers als orangegelbes OeI. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Kristallisation, aus Hexan erhält man reines (-)-3-[4,4-(2,3-Naphthylendioxy) -penty 1 ] -6aß-me thyl-1,2, J>, 5* 6,6a-hexahydrocyclopenta-[f][l]benzopyran-7(8H)-on vom Schmelzpunkt 112-114°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
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Ein Gemisch von 13,3 g 2,3-Naphthylendiol, 5 g 5-Chlor-2-pentanon/ 100 ml Benzol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird unter Stickstoff 18 Stunden zum RUckfluss erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wird. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml Benzol verdünnt, "mit wässriger Natriuincarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Die Feststoffe werden abfiltriert und das FiItrat über Aluminiumoxid filtriert. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert 7,3 g eines OeIs aus dem durch Destillation reines 4,4-(2,3-Naphthylendioxy )-l-chlorpentan. Siedepunkt 139-l4l°/O,O7 Torr erhalten werden.
In Analogie zu den Verfahren,die im Beispiel 1 die Herstellung des Ausgangsmaterials beschreiben, wird 4,4-(2,3-Naphthylendioxy )-l-chiorpentan in (-)-6-(4,4-(2,3-Naphthylendioxy) pentyl]-tetrahydropyran-2-ol, dieses wiederum in (-)-ll#ll-(2,3-Naphthylendioxy)-3,7-dihydroxy-l-dodecen und dieses in (i)-2-(2-Diäthylaminoäthyl)-4,4-(2,3-naphthylendioxy)-pentyl-tetrahydropyran-2-ol überführt.
Beispiel 16
Eine Lösung von 11,7 g rohem (i)-3-[4,4~(2,3-Naphthylendioxy)-penty1]-6aß-methyl-1,2,3»5»6,6a-hexahydro-cyclopenta-(f]{l]benzopyran-7(8H)-on in 120 ml THF wird bei 5° tropfenweise mit 7,1 ml einer 70-Gew.i£-igen Lösung von Natrium-bis—
00 9847/197 2
• BAD ORIGINAL
(2-methoxyäthoxy)aluminat in Benzol versetzte Man rührt !,Stunde bei Raumtemperatur und setzt nacheinander 500 ml Aether und 100 ml 2N Natronlauge zu. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet«, Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert eine glasige Masse von J-i^^-iS^
7,8-octahydro-cyclopentaifHlj|benzQpyran-7P»ol»
^ 11 g dieses rohen Materials werden in 200 ml THF ge-P ■ ■
löst und in Gegenwart von 1 g 5$~igem Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck bis sur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Die Feststoffe werden dann äbfiltriert, mit THF gewaschen und die kombinierten Filtrate zum Trocknen eingeengt. Man erhält 11„7 g einer glasigen Masse^die überwiegend C/b-trans-3-(4,4-(2,5-Naphthylendioxy)pentyl]-6aßmethyl-la2,345,6p6a,7p8e9i>9a«decahydrocyclopenta[f 3 {Ijbenzopyran-7ß-ol enthält«,
IR Banden (Film) bei 3^50 (Hydroxy) 1675 (Enoläther) 1470 und 1250 cm""1 (Naphthylendioxy)® Das NMR Spektrum zeigt " zwei Methylsignale bei S 0,78 ppfß im ¥erhältnis von etwa 85:15 für das C/b-Trans- und c/b-Cis-Isomere.
Eine Lösung von 12,6 g rohem C/D-trans~3-{1ii4-(2i,3-009847/1972
Naphthylendioxy)pentyl]-6aß-methyl-l,2, j5,5,6,6a,7,8»9,9a-decahydroeyclopentaff]{ljbenzopyran-7ß-ol in 135 ml Aceton wird mit 13>4 nil IN Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diese Lösung des rohen Hemlketals ' (i)-3-(4,4-(2,3-Naphthylendioxy)butyl]-4-hydroxy-6aß~methyl-" perhydrocyclopentaff][l]benzopyran-7ß-ol wird auf 5° gekühlt und 20 Minuten mit 34 ml einer Natriumdichromat-Schwefel'säurelösung (100 g Na2Cr3O7.2H2O; 70,8 ml HgSO^;aufgefüllt, auf 250 ml mit Wasser) behandelt. Das Gemisch wird dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man setzt 100 ml 5#-ige Natriumhydrogensulfatlösung und anschliessend 100 ml Kochsalzlösung zu und extrahiert mit Benzol. Die benzolischen Extrakte werden aufgearbeitet und liefern 9,6 g des Triketons (t)-4~[3-0x0-7,7-(2,3-naphthylendioxy)-octyl]-laß-methylperhydroindan-l,5-dion. Dieses Material wird in Methanol gelöst und zu einer Lösung von 1,44 g Kaliumhydroxyd in 36 ml Methanol gegeben. Die Lösung wird 1.1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, danach mit 2,2 ml Eisessig versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Kochsalzlösung und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein Rohprodukt, das aus Chloroform/Methanol kristallisiert,3,9 g reines (i)-6-[3,3-(2,3-Naphthylendioxy)butyl]-3aß-methyl-4,5i8,9,9a,9b-hexahydro-lH-benz[e]inden-3,7-(2H#3aH)-dlon vom Schmelzpunkt 247-249° liefert.
003847/1972
Beispiel 18
3,2 g (i)-6-l3,3-(2,3-Naphthylendioxy)butyl]-3aßmethyl-4,5>8,9,9a,9b~hexahydro-lH-benz[eJinden-3,7(2H,3aH) dion werden in 100 ml THP in Gegenwart von 1 ml Triäthylamin und 500 mg 5%-igem Palladiumkohlekatalysator bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert« Die Feststoffe werden abfiltriert und die Lösungsmittel entfernt. Kristallisation aus Aethanol liefert (ij-o-I^.J-CSiJ
hydrobenz[e]indan-3„17-dion, Schmelzpunkt 190-195°.
Beispiel 19
Ein Gemisch von 11,15 g (-)-2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[4,4-dimethylphenylendioxy)pentyl}-tetr?ahydropyran-2-ol, 60 ml Toluol, 15,2 ml Essigsäure und 3»6 g 2-Methylcyelopentan-l,3-dion wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und darauf v/eitere 30 Minuten unter Abtrennung des gebildeten Wassers. Aufarbeitung wie do Beispiel 15 liefert 11,1 g Dlenoläther der nach Reinigung an Aluminiumoxid reines (~)~3-ί4,4-(4,5-Dimethylphenylendioxy)pentylj-"6aß-methyl-l,2,3i5j>6,6a-hexahydrocyclopentaff] [l]benzopyran~7(8H)'-on vom Schmelzpunkt 125-127° (aus Hexan) liefert.
Das Äusgangsmaterial kann aus 4,,5-Diroöthylbrenz-009847/1972
catechin und 5-Chlor-2-pentanon Über das 4,4-(4,5-Dimethyi.-phenylendioxy)-l-chlorpentan* (-)-6~{4,4-(4,5-Dimethylphenylendioxy)pentyl]-tetrahydropyran-2-ol und (-)-ll,ll-(4,5-Dimethylphenylendioxy)-3»7-dihydroxy-l-dodecen in Analogie zu den Verfahren hergestellt werden, die fUr die Herstellung 'der Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1 und 15 angegeben sind.
Beispiel 20
In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus 9,8 g (±)-3l[4,4-(4,5-Dimethylphenylendloxy)pentyl]-6aß-methyll»2,3,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[fJll)benzopyran-7(8H)-on 10 g rohes racemisches 3-f4,4-(4,5-Dimethylpher>ylendioxy)-
benzopyran-7ß-ol als glasige Masse mit IR-Banden bei jtöOO und
-1
3450 (Hydroxy) und 1645 cm (Dienoläther). Hydrierung wie in Beispiel 16 liefert .1.0,4 g C/D-trans-3-[4,4-(4,5-Dimethylphenylendioxy)pentylj-6aß-niethyl-l,2,3,5,6,6a,7,8,9»9a-decahydrocyclopenta[fj[l]benzopyran-7ß-ol als glasige Masse.
Das NMR Spektrum zeigt die Methylsignale bei S0,74 ppm in einem Verhältnis von etwa 70:30 für die C/D-Trans- und C/O-Ci s-I s omer en.
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Beispiel 21
Durch Hydratisierung in Analogie zu Beispiel 17 erhält man aus 10,4 g c/b-trans^-i^fy-^iS-Dimethylphenylendioxy)-pentyl]-6aß-methyl-l,2,j5J,5*6i!6at7i8,9i9a»deoahydrocyclopenta-•(f](l]benzopyran-7ß-ol das (±)-3-i4,4-(4,5-Dimethylphenylendioxy)butyl]-4-hydroxy-6aß-methyl-perhydroeyclopenta(f][I]-benzopyran-7ß-ol. Diese Verbindung wird wie vorstehend zu dem rohen Triketon, (i)-3-i3-Oxo-7,7-(4,5-dimcthylphenylen-
W dioxy)-octyl]-laß-methyl-perhyär0indan»l,5'"dion oxydiert. Diese Verbindung zeigt IR-Banden (in Chloroform) bei 1755 (Cyclopentanon), 1710 (Cyclohexanon und geradkettiges Keton) und 1485 cm" (Phenylendioxy). Cyclisation des Trlketons • liefert 4,7 g (tj-o-iJiXii^-DimethylphenylendioxyJbutyl]-5aß-methyl-4,5P8,9,9a,9b-hexahydro-lH-ben2(e)inden-3,7(2H,>H)-dion als oranges OeI. Chromatographie an Sllicagel mit Benzol-Aethylacetatgemischen (9?1 und 17O) und ansehliessende Kristallisation aus Aethanol liefert 1,37 g Beinprodukt vom
w Schmelzpunkt 164-165°.
Beispiel 22
1,22 g (-)-6-i3,3-(4,5-Dimethylphenylendioxy)butyl]-3aßmethyl-4,5,8,9,9a,9b-hexahydro-lH-benz|eJinden-3*7-(2H,3aH)-dion in 50 ml THF werden in Gegenwart von 0,5 ml Triäthylamin und 300 mg 5#-igem Palladiumkohlekatalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert.
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Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Man erhält 1,3 g (-)-6-[^,3-(4,5-Phenylendioxy)buty1]-^aß-methyl-perhydrobenz{e]indan-3»17-dion,dessen IR-Spektrum (Chloroformlösung) Banden bei 1735 (Cyclopentanon) 1705 (Cyclohexanon) und 1485 cm (Phenylendioxy) zeigt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    /J
    /1/ Verfahren zur Herstellung polycycllscher Verbindungen der Formel
    ff
    worin Y R5CHpCCH(R )CH(R15)-; B einen mono- oder blcyclischen Arylenrest, der einen oder mehrere Niederalkyl- und Niederalkoxysubstituenten enthalten kann; R eine primäre C, ,- Alkylgruppe;
    ρ
    R Wasserstoff, niederes primäres Alkyl oder nieder-
    Acyl; R , R , R , R und R ^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder nieder-AlkyIj Z Carbonyl
    oder eine Gruppe der Formel T^?C. ^ « j R Wasser-
    "^*^ * ■*· R 8
    stoff oder nieder-Acyl, R Wasserstoff oder einen nieder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest; T und U Einfach- oder Doppelbindungen darstellen, wobei U eine Einfachbindung darstellt, wenn T ebenfalls eine Einfachbindung darstellt; m 1 oder 2 bedeuten; η und r, falls T eine Doppelbindung darstellt die Zahl 0 und, falls T eine Einfachbindung darstellt, die Zahl 1 bedeuten? und s, falls U eine
    Doppelbindung darstellt»die Zahl O und, falls U eine Einfachbindung darstellt, die Zahl 1 bedeutet,
    und deren optischen Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, einer der Formeln
    »12
    OV R1X O
    TIl-I 11
    YCHaCHCHCHCHaCCH*CH2
    Γ f
    YCH8CHCHCHCH2C-(CHa)8-R16 lift
    11 12
    worin Y, R und R die obige Bedeutung haben; V Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-Aeylf R Chlor, Hydroxy, nieder-Alkoxy, oder durch einen Oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste
    17
    substituiertes Amino und R ' durch ein oder zwei niedere Kohlenwasserstoffreste substituiertes Amino darstellen,
    mit einer Verbindung der Formel
    ,1
    III
    009847/1972
    worin m und R die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel
    YCH
    worin m, R , R ,R und Y die obige Bedeutung haben,
    umsetzt, und gewUnschtenfaXls
    a) die Ketogruppe des Reaktionsproduktes der Formel Ia-I zu einer Hydroxygruppe reduziert und gewünschtenfalls diese Hydroxygruppe acyllertff oder
    b) eine Verbindung der Formel Ia-I mit einer von einem niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff abgeleiteten Orignardverbindung oder einer entsprechenden Alkalimetallverbindung zwecks UeberfUhrung der Ketogruppe in eine tertiäre Alkoholgruppe umsetzt und gewünschtenfalls die so gebildete Hydroxygruppe acyliert,
    und gewlinschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel
    ,1
    CH2>m
    Ia
    YCH
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    worin R , R , R , Y und Z und m die obige Bedeutung haben,
    zu einer Verbindung der Formel
    YGH
    worin R , R , R , Y, Z und m die obige Bedeutung haben,
    katalytisch hydriert, gewunschtenfalls eine Verbindung der Formel Ib mit einer Verbindung der Formel
    R2OH
    worin R die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel
    R2O.
    YCH2
    11
    R12
    worin R1, R2, R11, R12, Y, Z und m die obige Bedeutung haben,
    umsetzt und gewlinschtenfalls eine erhaltene Verbindung einer
    009847/1972
    der FormelnJb oder Ic einer der oben unter a) und b) ausgeführten Reaktionoiunterwirft.
    >? 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daas man von Verbindungen ausgeht in denen Y Ά,4-Phenylen-'dioxybutyli 3,3-Phenylendioxybutylr 3*3-(2,3-Naphthylendioxy)-butyl oder 3>3-(4,5-Dimethylphenylendloxy)-butyl darstellt..
    3· Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet,
    11 12 dass man von Verbindungen ausgeht, in denen^ R und R jeweils Wasserstoff sind und m gleich 1 ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R Methyl und Y 4,4-Phenylendioxybutyl darstellen.
    5· Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R AethyI und -.Y 4,^TPhenylendioxybutyl darstellen. · '
    009847/1972
    2023A01
    6. Verbindungen der Formel
    YCH
    _ ό ό l-ii ic
    worin Y einen Rest R5CHO\&H(R )CH(R 5)-i B eine'
    C ·
    oder bicycllschen Arylenrest, der einen oder
    mono-
    mehrere Niederalkyl- und Nlederalkoxysubstltuenten . enthalten kann; R eine primäre C, c Alky!gruppe;
    2
    R Wasserstoff« niederes primäres Alkyl oder nieder-
    Acylj R5, R11, R12, R1* und R15 unabhängig voneinander Wasserstoff oder nieder-Alkylj Z Carbonyl oder eine Gruppe der Formel ^^-. Cr^ « j R1 Wasserstoff oder nieder-Acyl, R Wasserstoff oder'einen nieder-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest! T und U Einfach- oder Doppelbindungen darstellen* wobei U eine Einfachbindung darstellt, wenn T ebenfalls eine Einfachbindung darstellt; m 1 oder Sbedeuten! η und r, falls T eine Doppelbindung darstellt, die Zahl 0 und, falls T eine Einfachblndung dar·' stellt, die Zahl 1 bedeuten! und s, falls U eine -Doppelbindung darstellt die Zahl 0 und, falls U eine Einfachbindung darstellt, die Zahl 1 bedeutet,
    009847/1972
    und deren optischen Enantiomeren»
    h, h'-Vh.QnylBndlosiyhutyl oder
    7. Verbindungen gemäss Anspruch 6„ in denen Phenylendioxybutylj 3>J5-"(2i3~Naphthylendioxy)butyX oder 3j>3-(4,5"Dimethylphenyiendioxy)»butyl darstelleno
    8» Verbindungen gemäss Anspruch 1D in denen R . und' Wasserstoff und m 1·darstellen«
    9· Verbindungen gemäss Anspruch 8P in denen T und U eine Doppelbindung darstellen und η 0 ist* "
    10. 5-(4JI4
    6a-hexahydrocyclopenta[f]{l]benzopyrane(8H)-on und dessen optische Enantiomere»
    * 11. J-i^^
    6a,7*8-octahydrocyclopenta(f][l]benzopyran»7ß=ol und dessen optische Enantiomere«
    12. 3-(4,i»-Phenylendioxypentyl)-6aß-äthyl-li2,3s5p6p
    oa-hexahydrocyclopentaif][l]benzopyran-7(8H)=on und dessen optische Enantiomere.
    13. Verbindungen go mass Anspruch 8j> in denen T eine ' Doppelbindung und U eine Einfaohbindung darstellen und η 0 int,
    009847/19 7 2
    Ik. 3-(4,4-Phenyleiidioxypentyl)-6aß-methyl-l,2,3,5>6, 6a,7i8,9*9a-decahydrocycloponta{f][l]benzopyran-7ß-ol und dessen optischen Enantiomeren.
    15. 3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-äthyl-l,2,3»5i6»6a, 7*8,9*9a-decahydrocyclopenta[f][l]benzopyran-7ß-ol und dessen optische Enantiomeren.
    ΐβ. Verbindungen gemäss Anspruch 8,ein denen T und U Einfachbindungen darstellen und η 1 ist.
    perhydroeyclopenta(f](l]benzopyran-7ß-ol und dessen optische Enantiomeren.
    18. 3-(4,4-Phenylendioxypentyl)-6aß-äthyl-4-hydroxyperhydrocyclopentaff][l]benzopyran-7ß-or und dessen optische λ Enantiomeren.
    0 0 9 8 4 7/1972
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