DE2020510A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen

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DE2020510A1 DE19702020510 DE2020510A DE2020510A1 DE 2020510 A1 DE2020510 A1 DE 2020510A1 DE 19702020510 DE19702020510 DE 19702020510 DE 2020510 A DE2020510 A DE 2020510A DE 2020510 A1 DE2020510 A1 DE 2020510A1
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Description

RAN 4104/53-4
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellungvon Aminoketonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen der Formel
HO
ν;
(CH2)n
HQ
(a)
(b)
worin R Wasserstoff oder Nieder-alkyli
R Nieder-alkyl oder Aralkyl oder
1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
Mez/l.4.70
009847/1998
an das sie gebunden sind, ein ggf. im Ring ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom tragendes, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes heterocyclisches System darstellen;
Ir einen 2-(Isoxazol-4-yl)-äthylrest der Formel
Ι.Λ,
mit R' Wasserstoff oder Nieder-alkyl und R" Wasserstoff, Nieder-alkyl, Aralkyl oder Nieder-alkylary1,
oder einen 4,4-Arylendioxy-pentylrest und η eine ganze Zahl von 1-3 bedeuten.
Hierin umfasst der Ausdruck MNieder-alkyl" gesättigte, verzweigte oder unverzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1-7; vorzugsweise 1-4 C-Atomen. Beispiele solcher Reste sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isobutyl oder tert.-Butyl. Der Ausdruck "Aralkyl" ist gleichbedeutend und "Aryl-niederalkyl" und "Aryl" soll aromatische, mono- oder bicyclische, ggf. durch Halogen, Nieder-alkyl-, Nleder-alkoxy oder Nitrogruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 C-Atomen im Ringgerüst umfassen. Diese Definition gilt sinngemäss auch flir "Arylen". Beispiele für Arylenreste sind 1,2-
009847/1998
Phenylen, ^,^-Dimethyl-ljS-phenylen oder Naphthylen. Ein bevorzugter Arylenrest ist der 1,2-Phenylenrest. Beispiele für 5- oder 6-(5iiedrige gesättigte heterocyclische Systeme, die .
einen Rest -N^ ? darstellen, sind Pyrrolidin, Piperidin oder.. R '
Morpholin. Ein bevorzugter 2-(Isoxazol-4-yi)-äthylrest ist 'der 2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthylrest. Ein bevorzugter Wert für η ist 2.
Das erfindungsgomässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
OH OH
CH- (CH_) —r- CH-CH = <
-CH- v-"2/n+1
mit einem Amin der Formel
„1
III
in Gegenwart von Mangandioxid umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man einen Aldehyd der Formel
OH
, I
R-L-CH-(CH )—i—CHO IV
worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Vinylürignardverbindung, vorzugsweise Vinylmagnesiumchlorid, in bekannter Weise, beispielsweise in einem ätherische: Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei 0-500C umsetzt. B'erner
009847/1998 copY BAD ORIGINAL
können die Ausgangsverbindungen der Formel II durch Reaktion eines Aldehyds der Formel IV mit einem reaktionsfähigen Acetylld, beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumacetylid in einem Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, Tetrahydrofuran oder tert.-Butanol,bei -50 bis 30°C oder mit einer Aethlnylgrignardverbindung wie HC^C-Mg-Br in Tetrahydrofuran bei -20 bis 50° und partielle Hydrierung der Reaktionsprodukte mit einem vergifteten Palladiumkatalysator, beispielsweise mit Lindlar-Katalysator, unter Normalbedingungen in einem Kohlenwasserstoff wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I liegen in Lösung in den beiden tautomeren Formen (a) und (b) vor, wobei die cyclische Struktur (b) die energieärmere und somit die im Gleichgewicht im allgemeinen bevorzugte darstellt. Andererseits ist das Auftreten einer Carbonyl-Absorptionsbande im IR-Spektrum ein Zeichen dafür, dass neben der cyclischen Form auch die offene Form (a) vorliegt. Bei Nennung einer der beiden Formen der Verbindungen I im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll also stets das Gleichgewichtsgemisch der beiden Tautomeren gemeint sein.
Als Amine der Formel III kommen primäre und sekundäre in Frage. Beispiele für primäre Amine sind Niederalkyl-amine, vorzugsweise n-Butylamin, Aralkylamine wie 1-Phenyläthyl- ♦ amin oder komplizierter aufgebaute wie Dehydroabiäthylamine.
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Beispiele für sekundäre Amine sind ggf. substituierte Di-
niederalkyl-amine wie Dimethylamin, Aethylmethylamin, Desoxy-
ephedrin, vorzugsweise Diäthylamin, sowie Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 1Q-6O°C, vorzugsweise bei 2O-j5O°C durchgeführt, wobei während der Reaktion die Temperatur etwas ansteigen kann, da es sich um eine exotherme Reaktion handelt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines ggf. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffswie Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Di chlorine than, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol durchgeführt werden. Bei dem für die Reaktion verwendeten Mangandioxid handelt es sich vorzugsweise um aktiviertes Material, das im Handel erhältlich ist.
Die erfindungsgemassen Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte in der Totalsynthese von Steroiden mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften . Die Ueberführung in solche Endprodukte ist beispielsweise in der belgischen Patentschrift No. 698 390 sowie in der dieser Anmeldung zugrunde-
P 19 58 646.0 liegenden Hauptpatentanmeldung No./ (RAN 4104/78-01)
beschrieben. '
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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Beispiel 1
6,8 g racemlsches 3,7-Dlhydroxy-ll,ll-(l,2-phenylendioxy)-l-dodecen wurden in einem Gemisch aus 250 ml Benzol und 20 ml Diäthylamin gelöst. Nach Zusatz von 60 g Mangandioxid wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerlihrt. Durch Filtration wurde von den unlöslichen Feststoffen abgetrennt und nach sorgfältigem Waschen der Filterkuchen mit Benzol das Filferat Im Vakuum bis fast zur Trockene eingeengt« Das dunkel gefärbte OeI wurde mit Aether aufgenommen und mit 100 ml IN Salzsäure extrahiert, der Extrakt mit 2N wässriger Kalilauge basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Nach Abziehen des Aethers wurden 5,4 g racemisches 2-(2-Diäthylamino)-äthyl-2-hydroxy-6-[4,4-(l,2-phenylendioxy)-pentyl]-tetrahydropyran als braunes OeI erhalten. C22H35NO4: ber. C 69,99$, H 9,35$, N 3,71$ gef.. C 70,21$, H 9,64$, N 3,99$
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:
Ein Gemisch aus 100 g 5mChlorpentan-2-oni» 100 g Brenzkatechin, 600 ml Benzol und 2 g p-Toluolsulfonsäure wurde 24 Stunden am Wasserabscheider unter RUckfluss erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wurde das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch mit IN wässrigem Kaliumhydroxid gewaschen und Über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität I) getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Vakuumdestillation wurden 99,5 g reines l-Chlor-4,4-(l,2-phenylendioxy)-pentan erhalten, Kp.O5 82·.
6,3 g l-Chlor-4,4-(lp2-phenylendioxy)-pentan in 50 ml Tetrahydrofuran wurden durch 3-stÜndige Behandlung mit 1 g Magnesiumspänen bei 36° in die Grignardverbindung überführt, die innerhalb von 15 Minuten zu einer auf -45° gekühlten Lösung von 3,1 g Glutaraldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben wurde. Innerhalb von 25 Minuten wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt, mit 75 ml 15#-igem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und mit Aether extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 8,4 g racemisches 2-Hydroxy-6-(4,4-(l,2-phenylendioxy)-pentyl]-tetrahydropyran erhalten.
6 g racemisches 2-Hydroxy-6-(4,4-(l,2-phenylendioxy)-pentylj-tetrahydropyran in 25 ml Tetrahydrofuran wurden bei mit 32 ml einer 2 molaren Lösung von Viny!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran behandelt. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und nach Zusatz von 50 ml 155i-igem wässrigem Ammoniumchlorid mit Aether extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 6,8 g racemisches 3,7-Dihydroxyll,ll-(l,2-phenylendioxy)-l-dodecen als OeI erhalten.
009847/1998
Beispiel 2
Zu l40 g Mangandioxid in 400 ml Benzol wurden bei 5° langsam 400 ml Diäthylamin und sodann 14,4 g (-)-3,7-Dihydroxyll,ll-(2,3-naphthylendioxy)-l-dodecen in 100 ml Benzol gegeben. Es wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, der Rückstand gut mit Benzol gewaschen und aus dem Filtrat nach Entfernung des Lösungsmittels ein braunes OeI (21,2 g) erhalten, das in 200 ml Aether gelöst und viermal mit 50 ml IN Salzsäure extrahiert wurde. Die wässrige Phase wurde mit 2N Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit Aether wurden 16,2 g (-)-2-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-[4,4-(2,3-naphthylendioxy)-pentyl]-tetrahydropyran als bernsteinfarbenes OeI erhalten.
IR: 5600, 1470 und 1250 cm"1.
Beispiel 3
In zu Beispiel 2 analoger Weise wurden aus 11,5 ß (-)-11,11-(4,5-Dimethyl-1,2-phenylendioxy)-3,7-dihydroxy-ldodecen in 100 ml Benzol 11,6 g reines (-)-2-(2-Dläthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-[4,4-(4,5-dimethyl-1,2-phenylendioxy)-pentylj-tetrahydropyran als hellgelbes OeI erhalten. IR: 3100, 1500 und 1260 cm"1.
009847/1998

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin R Wasserstoff oder Nieder-alkylj
    2
    R Nieder-alkyl oder Aralkyl oder
    1 2
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein ggf. im Ring ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom tragendes, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes heterocyclisches System darstellen; R·^ einen 2-(Isoxazol-4-yl)-äthylrest der Formel
    R1
    mit R1 Wasserstoff oder Nieder-alkyl und Rn Wasserstoff, Nieder-alkyl, Aralkyl oder Niederalkylaryl,
    oder einen ^,^-Arylendioxy-pentylrest und η eine ganze Zahl von i-j5 bedeuten, ,llOncrTpn
    ORIGINAL INSPECTED
    009847/1998 ._
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    OH OH
    R^—CH—(CH2)^-CH-CH=CH2 II
    mit einem Amin der Formel
    ~1
    ίΓ 2 III
    in Gegenwart von Mangandioxid umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η = 2 ist.
    J5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    χ ρ
    dass R und R jeweils einen niederen Alkylrest darstellen.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    1 2
    dass R und R jeweils einen Aethylrest darstellen.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R der.4*4-(l,2-Phenylendioxy)-pentylrest ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennseichnöt, dass η = 2 ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
    dass R und Rc jeweils einen niederen Alkylreet άε;^stell^n*
    009347/1998
    8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
    12
    dass R und R Jeweils einen Aethylrest darstellen.
    9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen 2-(j5»5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthylrest darstellen.
    10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 1O-6O°C durchgeführt wird.
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzelcfinet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 20-300C durchgeführt wird.
    12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels gearbeitet wird.
    13. Verfahren nach den Ansprüchen 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass Mangandioxid in aktivierter Form eingesetzt wird.
    009847/1998
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