DE2609015A1 - Verfahren zur herstellung von benz (f)-2,5-oxazocinen - Google Patents

Description

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung der physiologisch wirksamen Substanzen, die an sich bereits bekannt sind (US-PS 3 820 803).

Die Verwendung von 2-(N-Hydroxyäthyl-N-niedere alkyla.minomethyl)-benzhydrolen zur Herstellung von Benz(f)-2,5-oxazocinen und die Verwendung von p-Toluolsulfonsäure und

erfcp
Kalium-t-butoxid als Cyclisierungsmittel für die Herstellung dieser Produkte ist bereits beka.nnt (CA-PS 863 349). Diese bekannten Verfahren führen jedoch zu keinen hohen Ausbeuten, möglicherweise durch die Bildung von Nebenprodukten. Der Cyclisierungsmechanismus bei dem erfindungsgemäßen Verfahren unterscheidet sich wesentlich von den bekannten Herstellungsverfahren. Nach der Erfindung wird Benzhydrol mit

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eimern wässrigen Halogenwasserstoff "behandelt, so daß offensichtlich, die Cyclisierung durch Ersatz der Hydroxylgruppen des Benzhydrols durch Halogen und/oder die Bildung eines Carboniumions und anschließende Cyclisierung zu dem angestrebten 8-gliedrigen Ring erfolgt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft über folgende Reaktion:

HX H₂O

Lösungsmittel

worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X ein Fluor-, Chloroder Bromatom oder die Methylgruppe, Y ein Fluor-, Chloratom oder die Methyl- oder Methoxygruppe ist und η sowie m O, 1 oder 2 sein können; HX ist damit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff. Die Umsetzung mit der Halogenwasserstoffsäure findet in einem inerten Lösungsmittel statt. Die saure Rea.ktionsmasse enthält das cyclisierte Produkt und wird da.nn mit einer Lauge neutralisiert, so daß man daraus

ein die freie Base isolieren kann, welche sich in Salz umwandeln

läßt.

Nach diesem Verfahren erreicht man hohe Ausbeuten von den angestrebten 1-Phenyl-benzoxasocin und keine nenennswerten Anteile an unerwünschten Nebenprodukten. Die Ausbeuten

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sind fast quantitativ.

Von den oben erwähnten Halogenwasserstoffsäuren bevorzugt man Bromwasserstoff, weil man damit besonders hohe Ausbeuten erhalten kann.

Das als Ausgangsmaterial angewandte Benzhydrol wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, gelöst (n-Heptan, n-Octan). Es sind aber a.uch Aromaten geeignet (Benzol, Toluol) oder vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform). Besonders bevorzugt werden Chloroform oder Toluol. Das Verhältnis Lösungsmittel zu Benzhydrol liegt im allgemeinen . bei etwa 3:1, jedoch ist das nicht kritisch.

Die Reaktionstemperatur beträgt-^35 bis 11O⁰C, jedoch ist diese nicht kritisch, wenn für ausreichenden Rückfluß ^gesorgt wird, so daß die Konzentration an Halogenwasserstoff aufrecht erhalten wird. Es ist nicht notwendig, daß die Reaktion unter Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird. Die Reaktionszeit ist nicht lang, 1 bis 10 h reichen aus. Das Fortschreiten der Reaktion läßt sich durch bekannte Methoden überwachen wie durch Chromatographie. Die Reaktion ist im allgemeinen beendet, wenn das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Es ist offensichtlich, daß die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur abhängt und die Reaktionstemperatur in gewissem Ausmaß durch das angewandte Lösungsmittel beeinflußt wird.

Die Anwesenheit von Wasser im Reaktionsgemisch scheint für die. erfolgreiche Durchführung des Verfahrens wesentlich zu sein.

Das Verhältnis Halogenwasserstoff zu Benzhydrol ist nicht kritisch. Pur maximale Ausbeuten sollte man jedoch

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1 Mol Halogenwasserstoff je Mol Benzh.yd.rol anwenden, "bevorzugt wird jedoch. zumindest 1,5 Mol Halogenwasserstoff pro Mol Benzhydrol. Höhere Konzentrationen an Halogenwasserstoff lassen geringere Reaktionszeiten und niederere Reaktionstemperaturen zu und erleichtern die Einhaltung der gewünschten Minimalkonzentration an Halogenwasserstoff, z.B. 5 Mol auf 1 Mol Benzhydrol.

Die cyclisierte freie Base wird durch Neutralisieren der Reaktionsmasse mit einer Base, die mit dem Produkt nicht reagiert, vorgenommen. Im allgemeinen wendet man eine anorganische lauge, wie natronlauge, an. Benzoxazocin wird dann isoliert, im allgemeinen durch Extraktion _f und dann in ein Säureadditionssalz überführt, vorzugsweise ein pharmazeutisch zulässiges, wie das Hydrochloride durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure. Man kann die freie Base auch isolieren aus der Lösung durch azeotrope Destillation mit beispielsweise Toluol zur Entfernung des Wassers, wora.ufh.in dann mit einer Säure zur Bildung des Salzes "behandelt wird. Die Säureadditionssalze werden als Feststoffe isoliert.

Die Cyclisierung ist außerordentlich wirksam und praktisch quantitativ. Es scheint, daß die begrenzenden Maßnahmen, was die hohen Ausbeuten anbelangt, die Verfahr ensstufen der Isolierung von 1-Phenyl-benzoxazocinbase aus der Reaktionsmischung und die Reinigung zur Entfernung der sauren oder basischen Reaktionspartner und der Lösungsmittel ist.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

In einen 5-1-Kolben mit Thermometer, Rückflußkühler

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und Rührer wurden 677,5 g (2,5 Mol) 2-^tT-(2-Hydr oxy) äthyl-N-methylaminomethyl7benzhydrol, 1687,5 g einer 48$igen Bromwasserstofflösung und 2032,5 cm^ Chloroform eingebracht, das Ganze bei Raumtemperatur (etwa. 23⁰C) etwa 1 h gerührt und dann etwa 4,5 h auf 55 "bis 6O⁰C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden langsam 800 g einer 50-gew.$igen Natronlauge (verdünnt auf 20$ mit Wasser) zugefügt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 500 cnr Chloroform gewaschen. Die veasLnigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 690 g 5-Methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,3-oxazocin als Öl.

Das Öl wurde in 2 1 Aceton gelöst und unter Kühlen mit Chlorwasserstoffgas behandelt bis zur sa.uren Reaktion (Kongo-Rot). Der weisse Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 684 g (94,5$ bezogen auf eingesetztes Benzhydrol) 5-Methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin-hydrochlorid, Fp 246⁰C, Reinheit besser als 99$.

Bei einem weiteren Versuch zur Cyclisierung und Isolierung wurden 27,1 g (0,1 Mol) 2-/N-(hydroxy)äthyl-N-methyla.minomethyl/^benzhydrol in 81 enr Chloroform gelöst und mit 67,5 g 48$iger Bromwasserstofflösung gerührt. Dann wurcfe die Reaktionsmasse 4,5 h auf 55 bis 60⁰C erwärmt, im Eisba.d abgekühlt, alkalisch gemacht mit 40 cnr einer 10 N-Natronlauge und 60 cnr Wasser. Die erhaltenen beiden Phasen wurden getrennt, woraufhin man die wässrige Phase nochmais mit 30 cnr Chloroform extrahierte Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 50 cnr Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Feststoffe und des Lösungsmittels blieb ein 01 zurück, welches in 70 cnr Aceton gelöst und mit kon-

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zentrierter Salzsäure (36$) versetzt wurde. Die Kristallisation erfolgt "bei O⁰G in 4 h. Das erhaltene Hydrochlorid wurde mit 70 cm kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum "bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute 26 g, entsprechend etwa 90$.

Wird obiger Versuch wiederholt, jedoch anstelle von Chloroform Toluol bzw.Dichloräthan angewandt, so erhält ma.n das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 93»2$ bzw. 91,4$. Es wurde festgestellt, daß die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches mit Dichloräthan als Lösungsmittel etwas schwerer geht als mit den anderen Lösungsmitteln.

Beispiele 2 bis 7

Nach der Vorgangsweise des Beispiels 1 wurden verschiedene andere substituierte 1-Phenyl-tetra.hydrobenzoxazocine, wie sie in folgender Tabelle aufgeführt sind, hergestellt. In jedem Pail erfolgte die Cyclisierung des Ausgangsmaterials durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure und Isolieren des Produkts durch Extraktion und Isolierung als Hydrochlorid.

- Tabelle -

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TABELLE

Beispiel Ausgangamaterlal

H-OH

CH_nN-CH_nCH₀OH

<"\ Vll Λ \

CH,

Cl

.CH-OH

CH₂N--CH₂CH₂0H CH-,

Produkt

ca·

N'

CH.

CH
CH

CH-OH

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, HCl

-8-

ψ _

TABELLE (Fortsetzung)

Beispiel Ausgapgsmaterlal

Produkt

CH-OH

CH₂N-CH₂CH₂OH CH₃CH₃

CH.

CH.

CH-OH

CH-

CH₃O

CH-OH

CH₀N-CH₀CH₀OH 2, 2

CH-,

[ . HCl

CH₂CH₃

H.

. HCl

I . HCl

-9-

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Beispiel

TABELLE Au s gan gsmaterial

H-OH

H₂N-CH₂CH₂OH Produkt

- Patentansprüche -

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   A. Yerfa.Ti.ren zur Herstellung von 2,5-Oxazocinen der Formel

   worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, η und m O, 1 oder 2 sind, dadurch g e kennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

   ₀ CH₀OH

   worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, in einem inerten Lösungsmittel mit zumindest der äquimolaren Menge einer wässrigen Halogenwasserstofflösung cyclisiert«

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   H 26Ü9Ü15
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Reaktionsgemisch mit einer Base neutralisiert, das freie "l-Phenyl-1,3,4j6-tetrahydrobenzoxazocin isoliert und die Base da.riä iji'".min, Säureadditionssalz überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man für die Cyclisierung eine Bromwasserstofflösung verwendet.
4. 4. Verfahren nachh Anspruch 1 "bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Dichloräthan, Chloroform oder Toluol verwendet.

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