FI61310C - Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin Download PDFInfo
- Publication number
- FI61310C FI61310C FI760573A FI760573A FI61310C FI 61310 C FI61310 C FI 61310C FI 760573 A FI760573 A FI 760573A FI 760573 A FI760573 A FI 760573A FI 61310 C FI61310 C FI 61310C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- phenyl
- methyl
- oxazocine
- anvaendbar
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- -1 benzhydrol compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOHFZNPURCJGEY-UHFFFAOYSA-N 4,1-benzoxazonine Chemical class C1=COC=CC=C2C=CC=CC2=N1 SOHFZNPURCJGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108091007369 NEUR proteins Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/22—Eight-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
r Γβ1 .... κυulutusjulkaisu ,/,-ιη Μα [β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 I 3 I Ο C «Β Patentti ay .'5η no tty 12 07 1932 9j£rLjb Patent aseJdelat ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 c 07 D 267/22 SUOM I — FI N LAN D (21) P«wttlh»k.mu*-P»t«nUMÖknlni 760573 (22) HaktmltpUvi — Ansöknlnpdaf 05-03-76 (23) Alkuptivt — Glltl|h«tsdaf 05-03-76 (41) Tullut julkls«k*l — Bllvlt offvntllj 08.09-76 _ · (44) Nihtlvtkilpanon ja kuuLJullulsun pvm. — .
Patent· och regicterstyrelsan Aniökin uti»*d och uti.ikriftcn publiccrad 31-03.82 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bejlrd prlorltet 07-03-75 USA(US) 556315 ' (71) Riker Laboratories, Inc., 19901 Nordhoff Street, Northridge,
California 91321+, USA(US) (72) John Wesley Eberlin, St. Paul, Minnesota, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Uusi menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5~Bietyyli-l-fenyyli-l,3,l+,6-tetrahydro-5H-bents^f7-2,5-oksatsosiinin valmistamiseksi -Nytt förfarande för framställning av säsom ett läkemedel användbar 5-metyl-l-fenyl-l ,3,1+, 6-t etrahydro-5H-bens/f7 -2,5-oxazocin
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-metyyli-1-fenyyli-1,3,4,6-tetrahydro-5H-bents/f/-2,5-oksatsosiinin valmistamiseksi, jonka kaava on
X
CH3 käsittelemällä bentshydrolijohdannaista, jonka kaava on 61310 2 ί
V
CH-OH
I)
X^"'^V'cH2N-CH2CH2OH
CH3 syklisoimisaineella inertissä liuottimessa.
Keksinnölle on tunnusomaista, että syklisoimisaineena käytetään vähintäin ekvimolaarinen määrä vesipitoista halogeenivetyä, ja että saatu hapan reaktioseos neuraloidaan emäksellä, minkä jälkeen muodostunut vapaa 5-metyyli-l-fenyyli-l,3,4,6-tetrahydro-5H-bents[f]-2,5-oksatsosiini eristetään ja muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen kanssa saman tyyppiset yhdisteet ovat tunnettuja esim. US-patentista 3 830 803 ja nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia fysiologisesti aktiivisina aineina.
On tunnettua valmistaa bents/f7~2,5-oksatsoniini-yhdisteitä lähtien 2-(N-hydroksietyyli-N-alempi alkyyliaminometyyli)bentsohydro-leista käyttäen syklisoimisaineina p-tolueenisulfonihappoa ja kalium-tert-butoksidia, vrt. esim. CA-patenttijulkaisu 863 349.
DE-patenttijulkaisusta 1 620 198 tunnetaan 5-metyyli-1,3,4,6-tetrahydro-5H-bents/f7-2,5-oksatsosiinin valmistus käyttämällä sykli-sointiaineena p-tolueenisulfonihappoa, jolloin täytyy kuumentaa 105°C:een ja uuttaa dietyylieetterillä; tunnetulla menetelmällä valmistetun epäpuhtaan yhdisteen saanto on 81 % ja sen hydrokloridin saanto vieläkin alhaisempi. Keksinnön mukaisella menetelmällä sitävastoin saadaan puhdasta hydrokloridia saannon ollessa 90 % ja ylikin; keksinnön mukaisessa menetelmässä ei tarvitse käyttää yli 60°C korkeampia lämpötiloja; lisäksi edullisena syklisointiaineena käytetty bromivetyhappo on halvempaa kuin p-tolueenisulfonihappo; keksinnön mukaisessa menetelmässä ei tarvitse uuttaa eetterillä, joka tehdas-mittakaavassa käytettynä on vaarallinen aine.
Tunnetuilla menetelmillä ei saada korkeita saantoja halutusta lopputuotteesta todennäköisesti siitä syystä, että muodostuu sivu- 3
6131 O
tuotteita. Keksinnön mukaisessa menetelmässä saadaan hyvä saanto ilman mainittavampia määriä ei-toivottuja sivutuotteita.
Keksinnön mukaisesti käytetyn syklisoinnin mekanismi on edullisesti erilainen kuin aikaisemmin kuvatuissa menetelmissä näiden yhdisteiden valmistamiseksi. Keksinnön mukaisessa menetelmässä bents-hydroliyhdistettä käsitellään vesipitoisella halogeenivedyllä, minkä vaikutuksesta syklisointiin päästään korvaamalla bentshydrolin-hyd-roksiryhmä halogeenilla ja/tai muodostamalla karboniumioni, mitä seuraa syklisointi halutuksi 8-jäseniseksi renkaaksi. Reaktio suoritetaan vesipitoisen halogeenivedyn kanssa inertin liuottimen läsnäollessa ja hapan reaktioseos, joka sisältää syntyneen syklisoidun tuotteen, neutraloidaan emäksellä, minkä jälkeen saatu 1-fenyyli-bentsok-satsosiinijohdannainen eristetään vapaan emäksen muodossa ja muute- | taan haluttaessa suolaksi.
Keksinnön mukaisesti käyttökelpoisia halogeenivetyjä ovat kloorivety, bromivety ja jodivety, mutta edullisesti bromivety, sikäli, että se johtaa erityisen korkeisiin saantoihin.
Lähtöaineena käytetty betnshydroli liuotetaan sopivaan inert-tiin liuottimeen, kuten alifaattiseen hiilivetyyn, esim. n-heptaa-niin, n-oktaaniin ja niiden kaltaisiin, aromaattiseen hiilivetyyn, kuten bentseeniin, tolueeniin ja niiden kaltaisiin, tai edullisesti halogenoituun hiilivetyyn, kuten dikloorimetaaniin, kloroformiin ja niiden kaltaisiin. Edullisesti käytetään kloroformia tai tolueenia.
Suhde liuottimen ja bentshydrolin välillä ei ole ratkaiseva, mutta edullisesti se on n. 3:1.
Myöskään reaktiolämpötila ei ole ratkaiseva kunhan vain ylläpidetään tehokas palautusjäähdytys sen varmistamiseksi, että halogeenivedyn väkevyys ylläpidetään, mutta yleensä se on n. 35-110°C.
Ei ole välttämätöntä, että reaktio saatetaan tapahtumaan liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioaika ei välttämättä ole pitkä, mutta 1-10 tunnin reaktioaikoja voidaan menestyksellisesti käyttää. Reaktio edistymistä voidaan seurata tunnetuin menetelmin, kuten kro-matografisesti. Reaktio lopetetaan edullisesti senjälkeen kun kaikki lähtöaine on reagoinut. On selvää, että reaktiolämpötila vaikuttaa reaktioaikaan ja että reaktiolämpötilaa rajoittaa jonkinverran käytettävä liuotin.
Veden läsnäolo reaktioseoksessa näyttää olevan olennaista reaktion edulliselle kululle.
4 61 310
Suhde halogeenivedyn ja betshydrolin välillä on myös ratkaiseva. Maksimaalisten saantojen saamiseksi lopputuotteesta vaaditaan vähintäin yksi mooli halogeenivetyä moolia kohti bentshydrolia ja edullisempaa on käyttää vähintäin 1,5 moolia halogeenivetyä moolia kohti bentshydrolia. Suuremmat halogeenivetypitoisuudet vähentävät tarvetta pitkiin reaktioaikoihin ja korkeihin lämpötiloihin ja helpottavat halogeenivedyn toivotun vähimmäisväkevyyden ylläpitämistä, minkä tähden esim. 5 moolia halogeenivetyä moolia kohti bentshydrolia on eduksi.
Tuote, syklisoidun vapaan emäksen muodossa, saadaan neutraloimalla reaktioseos emäksellä, joka ei reagoi tuotteen kanssa. Yleensä käytetään tavanomaista epäorgaanista emästä, kuten natriumhydroksi-dia. Bentsoksatsosiini eristetään senjälkeen, edullisesti uuttamalla ja muutetaan happpadditiosuolaksi, edullisesti farmaseuttisesti hyväk-! syttäväksi happoadditiosuolaksi, kuten hydrokloridiksi, saattamalla 1 reagoimaan sopivan hapon kanssa. Vaihtoehtoisesti eristetään vapaa emäs liuoksessa aseotrooppisesti tislaamalla esim. tolueenin kanssa veden poistamiseksi, mitä seuraa käsittely hapolla suolan muodostamiseksi. Happoadditiosuolat eristetään kiinteinä aineina.
Syklosimisvaihe tapahtuu hyvin tehokkaasti ja pääasiallisesti kvantitatiivisesti ja on ilmeistä että valmistetun lopputuotteen saantoa rajoittaa ainoastaan vaiheet, joissa 1-fenyylibentsoksatso-siini eristetään reaktioseoksesta sekä puhdistus happamien tai emäksisten reagenssien ja liuottimien poistamiseksi.
Menetelmä valaistaan lähemmin seuraavan esimerkin avulla
Esimerkki 5 l:n keittopulloon. joka on varustettu lämpömittarilla, palautus jäähdyttimellä ja sekoittimella, pannaan 677, 5 g (2,5 moolia) 2-7.N- (2-hydroksi) etyyli-N-metyyliaminometyyli7bentshydrolia, 1687,5 g 48 %:sta vesipitoista bromivetyä ja 2032,5 ml kloroformia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa (n. 23°C) n. 1 tunti ja kuumennetaan sen jälkeen 55-60°C:seen n. 4,5 tunnissa. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan lisätään hitaasti 800 g 50-paino-%:sta natriumhydrok-sidia, joka on vedellä laimennettu 20 %:seksi. Orgaaninen faasi poistetaan ja vesipitoista faasia uutetaan kaksi kertaa 500 ml:n annoksella kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan jolloin saadaan 690 g 5-raetyyli-l-fenyyli-1,3,4,6-tetrahydro-5H-bents/f7-2,3-oksatsosiinia öljyn muodossa.
61310 5 Täten saatu öljy liuotetaan 2 l:aan asetonia ja käsitellään samalla jäähdyttäen kaasumaisella kloorivedyllä kunnes kongo-punaisella havaitaan hapon reaktio. Kiinteä valkoinen tuote kootaan suodattamalla ja kuivataan sitten. Kuivatun 5-metyyli-1-fenyyli-1,3,4,6-tetrahydro-5H-bents/f7-2,5-oksatsooni-hydrokloridin saanto on 684 g (94,5 %, laskettuna lähtöaineena käytetystä bentshydrolista), sp. 246°C. Analyysi osoittaa puhtauden olevan yli 99 %.
Eräässä toisessa syklisoimis- ja eristysvaiheiden toteutusmuodossa liuotettiin 27,1 g (0,1 moolia) 2-/N-(2-hydroksi)-etyyli-N-metyyliaminometyyli7-bentshydrolia 81 ml:aan kloroformia ja lisättiin 67.5 g 48-%:sta bromivetyhappoa sekoittaen. Reaktioseos lämmitettiin senjälkeen 55-60°C:seen n. 4,5 tunnissa. Senjälkeen reaktiosoes jäähdytettiin jäähauteessa ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä hitaasti seos, jossa oli 40 ml 10 N natriumhydroksidi-liuosta ja 60 ml vettä. Syntynyt kaksifaasisysteemi erotetaan osikseen ja vesipitoista osaa uutetaan kerran 30 ml:11a kloroformia. Yhdistettyjä orgaanisia faaseja uutetaan kahdesti 50 ml:11a vettä ja kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla. Kiinteän aineen ja liuottimen poistaminen jättää jälkeensä öljyn, joka liuotetaan 70 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisätään 10.5 ml väkevää (36-%:sta) kloorivetyhappoa. Kiteytymisen annetaan tapahtua 0°C:ssa 4 tunnin aikana. Tällä tavalla saatu 5-metyyli-1- fenyyli-1,3,4,6-tetrahydro-5H-bents/f7~2,3-oksatsosiini-hydrokloridi kootaan, uutetaan 70 ml:11a kylmää asetonia ja kuivataan tyhjössä 70°C:ssa. Suolan saanto on 26,0 g, mikä vastaa n. 90%, sp. 258-260°C.
Kun edellä esitetty koe toistetaan käyttäen joko tolueenia tai dikloorietaania kloroformin asemesta saadan hydrokloridisuola joko 93,2 %:n tai 91,4 %:n saannolla. On käynyt ilmi, että reaktioseoksen jälkikäsittely käytettäessä dikloorietaania liuottimena on jonkinverran hankalampi kuin muilla käytetyillä liuottimilla.
Claims (1)
- 6 61310 Patenttivaatimus Uusi menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-metyyli-l-fenyyli-1,3,4,6-tetrahydro^-5H-bents/f/-2,5-oksatsosiinin valmistamiseksi, jonka kaava on ι^Ί CH3 käsittelemällä bentshydrolijohdannaista, jonka kaava on O k:H2^-CH2CH2OH syklisoimisaineella inertissä liuottimessa, tunnettu siitä, että syklisoimisaineena käytetään vähintään ekvimolaarinen määrä vesipitoista halogeenivetyä, ja että saatu hapan reaktioseos neutraloidaan emäksellä, minkä jälkeen muodostunut vapaa 5-metyyli- l-fenyyli~l,3,4,6-tetrahydro-5H-bentso/f/-2,5-oksatsosiini eristetään ja muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55631575 | 1975-03-07 | ||
| US05/556,315 US3978085A (en) | 1975-03-07 | 1975-03-07 | Process for benz[f]-2,5-oxazocines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760573A7 FI760573A7 (fi) | 1976-09-08 |
| FI61310B FI61310B (fi) | 1982-03-31 |
| FI61310C true FI61310C (fi) | 1982-07-12 |
Family
ID=24220811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760573A FI61310C (fi) | 1975-03-07 | 1976-03-05 | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3978085A (fi) |
| JP (1) | JPS51113889A (fi) |
| AR (1) | AR211856A1 (fi) |
| AT (1) | AT351548B (fi) |
| AU (1) | AU510010B2 (fi) |
| BE (1) | BE839252A (fi) |
| CA (1) | CA1058615A (fi) |
| CH (1) | CH616416A5 (fi) |
| CS (1) | CS186732B2 (fi) |
| DE (1) | DE2609015C2 (fi) |
| DK (1) | DK142283B (fi) |
| ES (1) | ES445556A1 (fi) |
| FI (1) | FI61310C (fi) |
| FR (1) | FR2303007A1 (fi) |
| GB (1) | GB1545872A (fi) |
| IL (1) | IL49160A (fi) |
| MX (1) | MX3577E (fi) |
| NL (1) | NL7601985A (fi) |
| NO (1) | NO145138C (fi) |
| PH (1) | PH12176A (fi) |
| SE (1) | SE427929B (fi) |
| ZA (1) | ZA76183B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4208349A (en) * | 1978-07-27 | 1980-06-17 | Riker Laboratories, Inc. | Process for the preparation of 2-[N-(2-hydroxyethyl)-N-lower alkylaminomethyl]benzhydrols |
| US4318909A (en) * | 1980-01-17 | 1982-03-09 | John Wyeth & Brother Limited | Benzoxazocines |
| US4626522A (en) * | 1980-01-17 | 1986-12-02 | John Wyeth & Brother Limited | Benzoxazocines intermediates |
| AU2003295171B2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-06 | Arakis Ltd. | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors |
| US20060019940A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-01-26 | Baxter Andrew D | Novel benzoxazocines and their therapeutic use |
| JP2007533718A (ja) * | 2004-04-21 | 2007-11-22 | ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド | ベンゾオキサゾシン類およびそれらのモノアミン再取込み阻害剤としての治療的使用 |
| CN102363610A (zh) * | 2011-11-01 | 2012-02-29 | 安徽万和制药有限公司 | 一种合成盐酸奈福泮的新方法 |
| CN107556263A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 康普药业股份有限公司 | 一种盐酸奈福泮的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA863349A (en) * | 1971-02-09 | Riker Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds |
-
1975
- 1975-03-07 US US05/556,315 patent/US3978085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-13 ZA ZA00760183A patent/ZA76183B/xx unknown
- 1976-02-11 CA CA245,538A patent/CA1058615A/en not_active Expired
- 1976-02-26 ES ES445556A patent/ES445556A1/es not_active Expired
- 1976-02-26 NL NL7601985A patent/NL7601985A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-02-26 NO NO760656A patent/NO145138C/no unknown
- 1976-02-26 SE SE7602449A patent/SE427929B/xx unknown
- 1976-02-26 DK DK83376AA patent/DK142283B/da unknown
- 1976-03-01 CH CH252976A patent/CH616416A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 DE DE2609015A patent/DE2609015C2/de not_active Expired
- 1976-03-05 IL IL49160A patent/IL49160A/xx unknown
- 1976-03-05 AR AR262450A patent/AR211856A1/es active
- 1976-03-05 FR FR7606418A patent/FR2303007A1/fr active Granted
- 1976-03-05 MX MX7645U patent/MX3577E/es unknown
- 1976-03-05 AT AT164476A patent/AT351548B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 JP JP51024042A patent/JPS51113889A/ja active Pending
- 1976-03-05 FI FI760573A patent/FI61310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 PH PH18179A patent/PH12176A/en unknown
- 1976-03-05 BE BE164904A patent/BE839252A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 CS CS7600001466A patent/CS186732B2/cs unknown
- 1976-03-05 AU AU11705/76A patent/AU510010B2/en not_active Expired
- 1976-03-08 GB GB9209/76A patent/GB1545872A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2303007B1 (fi) | 1980-02-08 |
| PH12176A (en) | 1978-11-21 |
| NO760656L (fi) | 1976-09-08 |
| FI760573A7 (fi) | 1976-09-08 |
| SE7602449L (sv) | 1976-09-08 |
| AR211856A1 (es) | 1978-03-31 |
| US3978085A (en) | 1976-08-31 |
| IL49160A (en) | 1979-01-31 |
| ES445556A1 (es) | 1977-06-16 |
| NL7601985A (nl) | 1976-09-09 |
| DK83376A (fi) | 1976-09-08 |
| ZA76183B (en) | 1976-12-29 |
| CS186732B2 (en) | 1978-12-29 |
| GB1545872A (en) | 1979-05-16 |
| NO145138B (no) | 1981-10-12 |
| FI61310B (fi) | 1982-03-31 |
| NO145138C (no) | 1982-01-20 |
| FR2303007A1 (fr) | 1976-10-01 |
| DE2609015A1 (de) | 1976-09-16 |
| DE2609015C2 (de) | 1986-05-07 |
| BE839252A (fr) | 1976-09-06 |
| AT351548B (de) | 1979-07-25 |
| ATA164476A (de) | 1979-01-15 |
| DK142283C (fi) | 1981-03-02 |
| AU1170576A (en) | 1977-09-08 |
| CA1058615A (en) | 1979-07-17 |
| JPS51113889A (en) | 1976-10-07 |
| IL49160A0 (en) | 1976-05-31 |
| CH616416A5 (fi) | 1980-03-31 |
| AU510010B2 (en) | 1980-06-05 |
| SE427929B (sv) | 1983-05-24 |
| MX3577E (es) | 1981-03-19 |
| DK142283B (da) | 1980-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4437004B2 (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| UA66359C2 (uk) | Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук | |
| EP1274685B1 (en) | A pyridine-n-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| KR20050108376A (ko) | 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법 | |
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола | |
| FI70020C (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellning av 15-hydroxi-imino-e-homoeburnanderivat anvaendbara 15-halogen-e-homoeburnanderivat foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning | |
| FI88292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| EP0217376B1 (en) | Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-arylketones | |
| PL163370B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-okso-8-azaspiro-[4. 5] dekanu PL PL | |
| SU461510A3 (ru) | Способ получени эфиров алкилсульфоновых кислот 1,3,2-оксазафосфациклических соединений | |
| JP3047582B2 (ja) | トレオ−４−アルコキシ−５−（アリールヒドロキシメチル）−２（５ｈ）−フラノンの製造方法 | |
| DK145741B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-chlor-alfa-methyl-carbazol-2-eddikesyre | |
| CA1286673C (en) | 1-phenoxy-propyl-4-¬n(phenyl)-thiocarbamoyl or carbamoyl|- trans-decahydroquinoline compounds | |
| SU534183A3 (ru) | Способ получени производных бензоциклогептаоксазолона | |
| US4299968A (en) | Novel thiophene compounds | |
| EP1048664A2 (en) | Process for the synthesis of 5-allybenzodioxoles | |
| EP1281708B1 (en) | Process for the preparation of 5-Formylphthalide | |
| US4360681A (en) | Novel thiophene compounds | |
| SU727144A3 (ru) | Способ получени 2-галоидметил1,4бензодиазепинов или их солей | |
| JPH0437830B2 (fi) | ||
| CS216169B2 (cs) | Způsob výroby nových a jejich solí N-substituovaných N-2-(2-furylethyl) -aminů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RIKER LABORATORIES, INC. |