DE2609015C2

DE2609015C2 - Verfahren zur Herstellung von Benz (f)-2,5-oxazocinen

Info

Publication number: DE2609015C2
Application number: DE2609015A
Authority: DE
Inventors: John W. St. Paul Minn. Eberlin
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1975-03-07
Filing date: 1976-03-04
Publication date: 1986-05-07
Also published as: IL49160A; FI61310B; DK142283C; PH12176A; GB1545872A; NO145138B; CS186732B2; FI61310C; NL7601985A; DE2609015A1; AT351548B; IL49160A0; FI760573A; US3978085A; FR2303007A1; AU1170576A; MX3577E; AU510010B2; SE427929B; BE839252A

Description

(Π) CH₂N-CH₂CH₂OH

30 I

worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, bei erhöhter Temperatur in einem inerten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Gegenwart zumindest der äquimolaren Menge einer Säure, anschließender Isolierung des 2,5-Oxazocins der allgemeinen Formel i auf übliche Weise und gewünschtenfaiis anschließender Oberführung mit einer Säure in das Salz, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von wäßrigem Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff arbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dichlorethan, Chloro-

40 form oder Toluol verwendet.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bekannter physiologisch wirksamer Benz(f)-2,5-oxazocine(US-PS38 30 803).

Die Verwendung von 2-(N-Hydroxyethyl-N-niedere alkyl-aminomethyl)-benzhydrolen zur Herstellung von Benz(f)-2,5-oxazocinen und die Verwendung von p-Toluolsulfonsäure und Kalium-tert.-butoxid als Cyclisierungsmittel für die Herstellung dieser Produkte ist bereits bekannt (CA-PS 8 63 349). Diese beka.inten Verfahren führen jedoch zu keinen hohen Ausbeuten, möglicherweise durch die Bildung von Nebenprodukten. Der Cyclisierungsmechanismus bei dem erfindungsgemäßen Verfuhren unterscheidet sich wesentlich von dem der bekannten Herstellungsverfahren. Nach der Erfindung wird Benzhydrol mit einem wäßrigen Halogenwasserstoff behandelt, so daß offensichtlich die Cyclisierung durch Ersatz der Hydroxylgruppen des Benzhydrols durch Halogen und/oder die Bildung eines Csrboniumions und anschließende Cyclisierung zu dem angestrebten

55 8gliedrigen Ring erfolgt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft über folgende Reaktion:

CH-OH ^⁰- > Y

CH₂N--CH₂CH₂OH

HX H₂O

Lösungsmittel

worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methylgruppe, Y ein Fluor-, Chloratom oder die Methyl- oder Methoxygruppe ist und η sowie m 0, 1 oder 2 sein können; HX ist Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff. Die Umsetzung mit der Halogenwasserstoffsäure findet in einem inerten Lösungsmittel statt. Die saure Reaktionsmasse enthält das cyclisierte Produkt und wird dann mit einer Lauge neutralisiert, so daß man daraus die freie Base isolieren kann, welche sich in ein Salz umwandeln läßt.

Nach diesem Verfahren erreicht man hohe, fast quantitative, Ausbeuten von dem angestrebten 1-Phenyl-benzoxazocin und keine nennenswerten Anteile an unerwünschten Nebenprodukten.

Von den obenerwähnten Halogenwasserstoffsäuren bevorzugt man Bromwasserstoff, weil man damit besonders hohe Ausbeuten erhält

Das als Ausgangsmaterial angewandte Benzhydrol wird in einem inerten aliphatischen Kohlenwasserstoff (n-Heptan, n-Octan) gelöst Es sind aber auch Aromaten geeignet (Benzol, Toluol) oder vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform). Besonders bevorzugt werden Chloroform oder Toluol. Das Verhältnis Lösungsmittel zu Benzhydrol liegt im allgemeinen bei etwa 3 :1, jedoch ist das nicht kritisch.

Die Reaktionstemperatur beträgt ~35 bis 110°C, jedoch ist diese nicht kritisch, wenn für ausreichenden Rückfluß gesorgt wird, so daß die Konzentration an Halogenwasserstoff aufrechterhalten wird. Es ist nicht notwendig, daß die Reaktion unter Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird. Die Reaktionszeit ist nicht lang, 1 bis 10 h reichen aus. Das Fortschreiten der Reaktion läßt sich durch bekannte Methoden überwachen wie Hurch Chromatographie. Die Reaktion ist im allgemeinen beendet, wenn das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt ist Es ist offensichtlich, daß die Reaktionszeit von der Reaktionsiemperatur abhängt und die Reaktionstemperatur in gewissem Ausmaß durch das angewandte Lösungsmittel beeinflußt wird.

Die Anwesenheit von Wasser im Reaktionsgemisch scheint für die erfolgreiche Durchführung des Verfahrens wesentlich zu sein.

Das Verhältnis Halogenwasserstoff zu Benzhydrol ist nicht kritisch. Für maximale Ausbeuten sollte man jedoch 1 mol Halogenwasserstoff je mol Benzhydrcl anwenden; bevorzugt wird jedoch zumindest 1,5 mol Halogenwasserstoff pro mol Benzhydrol. Höhere Konzentrationen an Halogenwasserstoff lassen geringere Reaktionszeiten und niedere Reaktionstemperaturen zu und erleichtern die Einhaltung der gewünschten Minimalkonzentration an Halogenwasserstoff, z. B. 5 mol auf 1 mol Benzhydrol.

Die cyclisierte freie Base wird durch Neutralisieren der Reaktionsmasse mit einer Base, die mit dem Produkt nicht reagiert erhalten. Im allgemeinen wendet man eine anorganische Lauge, wie Natronlauge, an. Das Benzoxazocin wira dann isoliert z. B. durch Extraktion, und kann dann in eine Säureadditionssalz, vorzugsweise ein pharmazeutisch zulässige,- wie ά.-j Hydrochlorid, durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure überführt werden. Man kann die freie Bare auch aus der Lösung durch azeotrope Depilation mit beispielsweise Toluol zur Entfernung des Wassers isolieren, wor ufhin sie dann mit einer Säure zur Bildung des Salzes umgesetzt wird. Die Säureadditionssalze werden als Feststoffe isoliert. '

Die Cyclisierung ist praktisch quantitativ. Es scheint, daß die begrenzenden Maßnahme!], was die hohen Ausbeuten anbelangt, die Verfahrensstufen der Isolierung von l-Phenyl-benzoxazocinbase aus der Reaktionsmischung und die Reinigung zur Entfernung der sauren oder basischen Reaktionstemperatur und der Lösungsmittel ist.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In einen 5-l-Kolben mit Thermometer, Rückflußkühler und Rührer wurden 677,5 g (2,5 mol) 2-[N-(2-Hydroxy)ethyl-N-methylaminomethyl]benzhydrol, 1687,5 g einer 48%igen Bromwasserstofflösung und 2032,5 cm³ Chloroform eingebracht, das Ganze bei Raumtemperatur (etwa 23° C) etwa 1 h gerührt und dann etwa 4,5 h auf 55 bis 6O⁰C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden langsam 800 g einer 50gew.-%igen Natronlauge (verdünnt mit Wasser auf 20%) zugefügt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 500 cm³ Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Man erhielt 690g S-Methyl-l-phenyl-l^Ao-tetrahydro-SH-benz(f)-2,3-oxazocin als öl.

Das Öl wurde in 2 1 Aceton gelöst und unter Kühlen mit Chlorwasserstoffgas bis zur sauren Reaktion behandelt (Kongo-Rot). Der farblose Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 684 g (94,5% bezogen auf eingesetztes Benzhydrol) 5-Methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(f)-2,5-oxazocin-Hydrochlorid, Fp. 246° C, Reinheit > 99%.

Bei einem weiteren Versuch zur Cyclisierung und Isolierung wurden 27,1 g (0,1 mol) 2-[N-(Hydroxy)ethyI-N-methylaminomethyljbenzhydrol in 81 cm³ Chloroform gelöst und mit 673 g 48%iger Bromwasserstofflösung gerührt. Dann wurde die Reaktionsmasse 4,5 h auf 55 bis 6O⁰C erwärmt, im Eisbad abgekühlt und mit 40 cm³ einer 10-n-Natronlauge und 60 cm³ Wasser alkalisch gemacht. Die erhaltenen beiden Phasen wurden getrennt, woraufhin man die wäßrige Phase nochmals mit 30 cm³ Chloroform extrahierte. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 50 cm³ Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Feststoffe und des Lösungsmittels blieb ein öl zurück, welches in 70 cm³ Aceton gelöst und mit konzentrierter Salzsäure (36%) versetzt wurde. Die Kristallisation erfolgt bei 0⁰C in 4 h. Das erhaltene Hydrochlorid wurde mit 70 cm³ kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute 26 g, entsprechend etwa 90%.

Wird obiger Versuch wiederholt, jedoch anstelle von Chloroform Toluol bzw. Dichloräthan angewandt, so erhält man das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 93,2% bzw. 91,4%. Es wurde festgestellt, daß die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches mit Dichloräthan als Lösungsmittel etwas schwerer geht als mit den anderen

Lösungsmitteln.

Beispiel

5 Ein Gemisch von 542 g (2 mol) 2[N-(2-Hydroxy)ethyl-N-methylaminomethyl]-benzhydrol, 667 g (4 mol) konzentrierte Salzsäure und 3,01 cm³ Benzol wurden unter Rückfluß am Sieden gehalten und 625 cm³ Wasser innerhalb von 20 h aufgefangen. Benzol wurde dekantiert, der Feststoff gesammelt und dieser mit Aceton gewaschen. Man erhielt 55 g — entsprechend einer Ausbeute von 96% — 5-Methy!-l-pheny!-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz(0-2^-oxazocin-Hydrochlorid;Fp.257-260°C.

ίο Die Identität wurde durch Vergleich des IR-Spektrums mit einer autentischen Probe bestätigt.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Benz(f)-2,5-oxazocinen der allgemeinen Formel I

worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, η und m 0, 1 oder 2 sind, durch Q, .-iisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel II

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