UA66359C2 - Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук - Google Patents
Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук Download PDFInfo
- Publication number
- UA66359C2 UA66359C2 UA99126785A UA99126785A UA66359C2 UA 66359 C2 UA66359 C2 UA 66359C2 UA 99126785 A UA99126785 A UA 99126785A UA 99126785 A UA99126785 A UA 99126785A UA 66359 C2 UA66359 C2 UA 66359C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- racemic
- chlorophenyl
- thienyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 21
- -1 o-bromo-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical class O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CS1 ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QYSXFLDJHDDOLS-UHFFFAOYSA-N methyl acetate;sulfuric acid Chemical compound COC(C)=O.OS(O)(=O)=O QYSXFLDJHDDOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб одержання метил[2(2-тієніл)етиламіно]-(2-галогенфеніл)ацетатів з загальною формулою (VI), що починається від ацетамідів з загальною формулою (VIII). Вказані різні фармакологічно активні складові сполук з загальною формулою (VI), що мають антитромбогенний ефект. EMBED ISISServer (VI) EMBED ISISServer (VIII)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нового способу виготовлення сполук з загальною формулою (МІ), де Х означає атом 2 галогену.
Відомо, що метил (2-галогенфеніл)-(6,7-дігидро-4Н-тієно|З,2-с|Іпірідин-5-іл) ацетати та їх солі можуть успішно застосовуватися при лікуванні перш за все завдяки здатності гальмувати утворення агрегацій тромбоцитів та їх антитромбогенному ефекту.
Особливо сприятливим представником цих сполук, що підпадають під загальну формулу (МІ), де Х означає 70 хлорозаміщений атом, є правообертальний метил (13-К5)-(2-хлорфеніл)-(6,7-дигідро-4Н-тієно|3,2-с|Іпіридін-5-іл)уацетат бісульфат з міжнародною непатентованою назвою клопідогрель (сіорідодгеї) (Європейська заявка, публікація Мг.099802).
Широкомасштабне одержання сполук з загальною формулою (МІ) - де Х означає атом галогену - раніше було можливим лише за допомогою похідних о-галогензаміщеної фенілоцтової кислоти, які здатні викликати сильну 79 сльозоточивість та подразнення слизових оболонок, з якими важко обходитися під час технологічних операцій і які є несприятливими з точки зору здоров'я та довкілля (Європейська заявка, публікації Мг.099802, 0420706, 0466569). Окрім того, продуктивність відомих способів може вважатися скоріше незначною.
Мета винаходу полягала в усуненні використання згаданих вище проміжних продуктів (таких, наприклад, 20 як о-бром-(2-хлорфеніл)уоцтова кислота та її метиловий ефір) та в значному підвищенні виходу сполук з загальною формулою (МІ) в синтезі.
Оскільки в синтезі згідно з даним винаходом кожний проміжний продукт є хіральним, при виготовленні оптично активного кінцевого продукту, такого, наприклад, як клопідогрель, відкривається можливість використання - починаючи з першої стадії - оптично активних сполук як проміжних продуктів. Економічна сч ов Перевага цього способу, поряд з іншим, полягає в вилученні виробництва небажаного ізомеру. Було визначено, що при виготовленні сполук з загальною формулою (МІ) шляхом, зображеним на схемі 1, можна уникнути (о) використання небажаного проміжного продукту.
Ї до того ж значно підвищити результативність синтезу. Об'єктом даного винаходу є третій розділ схеми 1, яка зображує реакцію. Оптично активні сполуки з загальною формулою (МІ) виготовляються або з оптично Фу 20 активних сполук з загальною формулою (МІ), або починаючи з оптично активного проміжного продукту, який одержують шляхом розділення проміжного продукту з загальною формулою (МІ), або шляхом розділення ІФ) рацемічних сполук з загальною формулою (МІ). с
Згідно з винаходом рацемічна або оптично активна сполука з загальною формулою (МІЇ) - де Х означає атом галогену - перетворюється в рацемічну або оптично активну сполуку з загальною формулою (МІІЇ)-де Х означає «(О з атом галогену - і, при бажанні, одержану рацемічну сполуку з загальною формулою (МІ!) розділяють на її с оптично активні ізомери, а потім в замкнутому циклі за допомогою способів, що відомі самі по собі, сполуки з загальною формулою (МІІї) перетворюють в рацемічну або оптично активну сполуку з загальною формулою (МІ) і, при бажанні, рацемічні сполуки з загальною формулою (МІ) розщеплюють на їх оптичні ізомери і/або їх перетворюють в їх солі, і/або рацемічну або оптично активну сполуку вивільняють з їх солей. « 20 Краще, коли сполуки з загальною формулою (МІЇ) реагують з метанолом в присутності метил-сірчаної -в кислоти. До того ж, реакція може бути проведена під тиском, краще за все при 5-20бар. Найбільш сприятливі с значення температури знаходяться між 507"С та 1507 С. Метил-сірчану кислоту приготовляють в реакційній :з» камері при зворотному потоці метанолу та сірчаної кислоти.
Замкнутий цикл отримання сполук з загальною формулою (МІ) здійснюють способом, що відомий сам по 15 собі. Розщеплення відомих рацемічних проміжних продуктів з загальною формулою (МІ) або рацемічних сполук бо з загальною формулою (МІ) здійснюють способом розщеплення, що відомий сам по собі, приводячи до оптично активних сполук з загальною формулою (МІ). (22) Приготовлення вихідних сполук, використаних в даному винаході, пояснюється за допомогою прикладів. сю Вихідні матеріали, показані на схемі 1, можна придбати, а синтез сполуки з формулою (ІІ) описаний, наприклад, 50 у французькій заявці Мо 2608607. 1 Подальші подробиці винаходу проілюстровані в наступних прикладах, які не обмежують обсяг винаходу. с Приклад 1 (2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетонітрил 104г (Імоль) бісульфату натрію розчиняють в суміші, що складається з 90Омл води та 250мл етанолу, і до розчину додають 140,6бг (ТІмоль) о-хлорбензальдегіду. Через кілька хвилин аддукт бісульфату альдегіду осідає в формі білих кристалів, причому температура зростає до 40"С. Після розмішування, що триває 1 годину, до (Ф) реактивної суміші додають 127,2г (Імоль) 2-(2-тієніл)етиламіну, а потім розмішують протягом 2 годин при 5070.
Ге За цей час кристалічний бісульфат альдегіду перетворюється в маслянисту речовину. Суміш охолоджують до кімнатної температури і додають до неї розчин з 49г (Імоль) ціаніду натрію в 10О0мл води. Під час додавання во температура реакційної суміші зростає до 40"С. Потім суміш розмішують при 60"С, поки реакція не завершиться (1 година). Після цього маслянисту органічну фазу екстрагують за допомогою 40Омл 1,2-діхлоретану, промивають від ціаніду за допомогою 2х200мл води, а сліди 2-(2-тієніл)етиламіну усувають шляхом обробки з використанням 1О0мл З95-ного розчину соляної кислоти. Дихлоретанову фазу просушують над безводним сульфатом натрію та випаровують в вакуумі. Залишок в вигляді масла, що швидко кристалізується, є кінцевим ве продуктом. Вага: 260г (94905), точка плавлення 40-417С. Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 2 (2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетонітрил 9,8г (0,2моль) ціаніду натрію розчиняють в 7Омл води і до розчину додають спочатку 32,8г (0,2мМоль) 2-(2-тієніл)летиламін гідрохлориду, а потім протягом кількох хвилин - розчин 28,2г (0,2мМоль) о- хлорбензальдегіду в ЗОмл етанолу. Під час додавання температура суміші зростає до 457. Потім реакційну суміш розмішують при 60"С протягом 2 годин, після чого охолоджують до кімнатної температури та розріджують водою в кількості ббмл. Отриманий маслянистий продукт екстрагують за допомогою 1О0Омл 1,2-діхлоретану, органічну фазу промивають від ціаніду за допомогою 2х50мл води, а сліди 2-(2-тієніл)етиламіну усувають 7/0 Шляхом обробки з використанням 20мл З95-ного розчину соляної кислоти. Залишок в вигляді масла, що швидко кристалізується, є кінцевим продуктом. Вага: 52г (94965), точка плавлення 40-417С. Продукт було ідентифіковано тим же способом, що і в прикладі 1. Якість цього продукту ідентична якості продукту, отриманого згідно з прикладом 1.
Приклад З (2-(2-тієніл)'етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетонітрил хлоргідрат 276,7г (Імоль) |2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетонітрилу, приготовленого як в прикладі 1 або 2, розчиняють в бОоОмл етанолу і до розчину додають бООмл 1095-ного водного розчину соляної кислоти. Через кілька хвилин осідають білі кристали, їх збирають, промивають за допомогою бОмл суміші з 1095-0ї соляної кислоти та етанолу у співвідношенні 1:1, потім ацетоном, після чого просушують. Вага: ЗО5г (94965), точка 2о плавлення 153-15472. Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 4 (2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетонітрил бромгідрат 13,6г (0,05моль) (|2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетонітрилу, приготовленого як в прикладі 1 або 2, Га розчиняють в ЗОмл етанолу і до розчину додають 40мл 2095-ного водного розчину бромистого водню. Продукт, що осідає Через кілька хвилин, збирають, промивають етиловим ацетатом, потім просушують. Вага: 14г (7829605), і) точка плавлення 144-145". Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 5 Ге) (2-(2-тієніл)'етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетамід хлоргідрат
В 1200мл метилового ацетату вводять 204г (5,бмоль) хлороводню при 15-257С, і до розчину додають 221,4г о (0,вмоль) (|2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетонітрилу з формулою (І), приготовленого як в прикладі 1, та со 4вмл (1,2моль) метанолу, і цю суміш розмішують при 20-257"С протягом б годин. В ході реакції в формі білих кристалів випадає спочатку хлоргідрат первісного "нітрилу", а потім частково хлоргідрат остаточного "аміду ї-о
Кислоти". Кристали збирають шляхом фільтрації, промивають метилацетатом та просушують. Вага: 249г (9496), (Се) точка плавлення 231-232"С Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 6 « (2-(2-тієніл)'етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетамід хлоргідрат
В 700мл етилацетату при 0-107С вводять 109,8г (Змоль) газоподібного хлороводню, і до розчину додають 83г - с (О,Змоль) (2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетонітрилу з формулою (І), приготовленого як в прикладі 1 або ч 2, та 15мл (0,37моль) метанолу, а потім цю суміш повільно, протягом 20 хвилин, нагрівають до 45-5070. Після » цього реакційну суміш перемішують при 40-50 протягом 4 годин, кристалічний продукт відфільтровують при кімнатній температурі, промивають етилацетатом та просушують. Вага: 90,4г (91 5), точка плавлення 231-23276.
Якість цього продукту ідентична якості продукту, отриманого згідно з прикладом 5. (о) Приклад 7 б (2-(2-тієніл)'етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетамід 24,8г (0,075моль) (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетамід хлоргідрату, приготовленого як в прикладі (65) 5 або 6, змішують з 170мл води, після чого при слабкому охолодженні додають ЗОмл 1095-ного розчину с 20 тгідроокису натрію та 17Омл 1,2-діхлоретану. Фази підлягають сепарації, водну фазу екстрагують за допомогою 2х20мл 1,2-діхлоретану, а комбіновану органічну плівку випаровують в вакуумі. Залишок: 22г, масло, що швидко
Ме) кристалізується. Сирий продукт є рекристалізованим з 8Омл ізопропілацетату, що дає 19,5г кристалічної основи з формулою (МІЇ). Вихід: 88,295, точка плавлення 90-9276.
Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження 22 ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
ГФ) Приклад 8 (2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетамід бромгідрат де 14,7г (0,О05моль) (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетаміду, приготовленого як в прикладі 7, розчиняють в 150мл ацетону. До розчину додають 4мл 6095-ного водного розчину бромоводню, а білі кристали, 60 що випали в осад, відфільтровують, промивають ацетоном та просушують.
Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 9
Метил (|2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)хлоргідрат ацетату бо 21,5мл (04моль) 10095-ної сірчаної кислоти розчиняють при охолодженні в 1О0Омл метанолу, розчин нагрівають зі зворотним холодильником на ? год., потім охолоджують до кімнатної температури, і додають до нього 33,1г (О0,моль) (2-(2-тієніл)уетиламіно|)(2-хлорфеніл)хлоргідрат ацетаміду, приготовленого як в прикладі 5, потім цю суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Після цього метанол відгонять в вакуумі, а до залишку додають 15О0мл 1,2-діхлоретану та 150мл води, добре переколочують і розділяють на дві фази. Водяний шар екстрагують за допомогою 2хЗОмл 1,2-діхлоретану, а комбіновані органічні шари промивають за допомогою 8Омл 590-ного розчину гідроокису натрію, а потім за допомогою 100мл води, висушують над безводним гідроокисом натрію та випаровують в вакуумі. Вага залишку: 28,5г. Маслянистий продукт, що є основою формули (МІ), розчиняють в 50мл ізопропілацетату, додають до нього 7,Змл (0,087мМоль) 7/0 Концентрованого розчину соляної кислоти, а суміш перемішують при кімнатній температурі протягом год.
Продукт, що випав в осад, відфільтровують, промивають за допомогою 2х10мл ізопропілацетату та просушують.
Вага: 28,4г (8295), точка плавлення: 177-178" (літр 17575).
Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, за допомогою інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н, а також масс-спектрометрії та визначення точки плавлення.
Приклад 10
Метил/і2-(2-тієніл)іетиламіно|)(2-хлорфеніл)хлоргідрат ацетату
В 150мл метанолу вводять при охолодженні 8,5мл (0,15моль) 96б9о-ної сірчаної кислоти, а потім розчин нагрівають зі зворотним холодильником протягом 7? год. Після охолодження до кімнатної температури 20г (0,0678моль) (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетаміду з загальною формулою (МІ), приготовленого як в прикладі 7, додають до розчину, суміш поміщують в герметичний апарат (автоклав) і перемішують в ньому при 1307 протягом 5год., причому внутрішній тиск зростає до 1Збар. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури (тиск залишається на рівні 1-2бар), метанол усувають дистиляцією в вакуумі, до залишку додають 100Омл ізопропілацетату та 100мл води, а рН суміші доводять до значення 7,5 шляхом додавання по краплям бОмл 1095-ного розчину гідроокису натрію в умовах охолодження та розмішування, причому Га гр; температура суміші залишається кімнатною. Фази розділяють, органічну фазу розмішують з бОмл З9о-ного водного розчину малеїнової кислоти при 40-507С7 протягом 10 хвилин, після чого розділяють дві фази. Після і9) повторного екстрагування водного розчину малеїнової кислоти за допомогою ЗОмл ізопропілацетату органічні шари зв'язують, шляхом просушування усувають безводний сульфат натрію і концентрують до половини їх об'єму. При додаванні бмл концентрованого розчину соляної кислоти осідає продукт в вигляді масла, який Ге»! Кристалізується через кілька хвилин. Його охолоджують до 0-(15)"С і через 2 години кристали збирають шляхом фільтрації промивають невеликою кількістю ізопропілацетату та просушують. Вага: 19,4г (82,590), точка юю плавлення 177-178"С. Якість цього продукту ідентична якості продукту, отриманого згідно з прикладом 9. со
Приклад 11
Метил/2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)бромргідрат ацетату о
Процес відбувається, як описано в прикладі 9, отриманий метилі2-(2-тієніл)летиламіно|)(2-хлорфеніл) ацетат Ге) розчиняють в 50мл ізопропілацетату, до розчину додають мл 6295-ного водного розчину бромоводню, і цю суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. За цей час відбувається кристалізація продукту. Кристали збирають, промивають за допомогою 2х1Омл ізопропілацетату та просушують. Вага: 32,5г « (8395), точка плавлення 164-165"С. Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "/Н. - с Приклад 12 а Метил(2-хлорфеніл)(6б,7-дігідро-4Н-тієної|З,2-с|пірідін-5-іл)яуацетат гідрохлорід гідрат "» До 28,4г (0,082моль) метил|(|2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)хлоргідрат ацетату, приготовленого як в прикладі 9 або 10, додають 5Омл 1,2-діхлоретану та розчин 7,5г (0,09моль) гідрокарбонату натрію в 100мл води.
Суміш добре перемішують, фази розділяють, водну фазу вимивають за допомогою 2хЗОмл 1,2-діхлоретану, (о) комбіновані органічні шари просушують над безводним сульфатом натрію, а розчинник усувають у вакуумі. б Залишок в вигляді 25 г речовини ( ацетатної основи) розчиняють в ЗОмл мурашиної кислоти, до розчину додають 4г (0,1З3моль) поліоксіметилену, і цю суміш перемішують при 507"С протягом 20 хвилин. Потім переважну (95) більшість мурашиної кислоти усувають дистиляцією в вакуумі, залишок розчиняють в суміші з 100мл води та 100 сл 50 Ммл1,2-діхлоретану, фази розділяють, водну фазу знову екстрагують за допомогою ЗОмл 1,2-діхлоретану, комбіновану органічну фазу добре розколочують разом з 100мл 596-ного розчину гідрокарбонату натрію, фази іЧе) розділяють, а органічну фазу просушують над безводним сульфатом натрію та випарюють в вакуумі. Залишок розчиняють в 45мл ацетону, і до розчину додають 6б,5мл (0,077моль) концентрованого розчину соляної кислоти при 5-107С в умовах охолодження. Відбувається повільна кристалізація продукту. Суміш перемішують протягом год. при 0-107С, потім кристали відфільтровують, промивають за допомогою 2х1Омл ацетону та просушують.
Вага: 26,7г (теоретично: З30,8г). Вихід: 86,696, точка плавлення 138-40"С (точка плавлення за літературою о 130-140"С). Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та ко дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н, а також визначення точки плавлення.
Приклад 13 60 Лівооборотний 1(|2-(2-тієніл)летиламіно)(2-хлорфеніл)ацетонітрил хлоргідрат 10г (0,03бмоль) рацемічного (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетонітрилу (І) розчиняють в 15мл ацетону, до розчину додають 10г (0,04Змоль) (1К)-(-)-камфора-10-сульфокислоти та О,бмл (0,01Змоль) мурашиної кислоти, суміш нагрівають до 50-557С, після чого охолоджують до кімнатної температури. Поступово випадає сіль, що формується між правооборотним енантіомером вихідного матеріалу та 65 (1К)-(-У-камфора-10-сульфокислотою, в легко забрудненій на вигляд формі. Кристали відділяють шляхом фільтрації. До початкової рідини додають 7мл метилацетату, що містить 1095 хлороводню, або вводять розраховану кількість сухого газу хлороводню, кристалічний осад відфільтровують, промивають ацетоном та просушують. Вага: 2,5г |0)|720--432 (с-1, метанол). Вихід: 4395 від вмісту лівооборотного енантіомеру в первісному матеріалі. Після повторної кристалізації з етанолу: |о1220--487 (с-1, метанол). Точка плавлення: 151-1527С (розклад). Оптична чистота 29895 (визначено шляхом дослідження ВЕРХ).
Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 14
Правооборотний (2-(2-тієніл)етиламіно|)(2-хлорфеніл)ацетонітрил хлоргідрат
Процес відбувається, як описано в попередньому прикладі, але в якості розчинної кислоти додають (18)-(7)-камфора-10-сульфокислоти. Продукт: вага 2,5г, (щ)77О--437 (с-1, метанол). Вихід: 43965 від вмісту лівооборотного енантіомеру в первісному матеріалі. Після повторної кристалізації з етанолу: (о1220--482 (с-1, метанол). Точка плавлення: 151-152" (розклад). Оптична чистота 29895 (визначено шляхом дослідження
ВЕРХ). 19 Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 15
Правооборотний (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетамід 11,8г (0,037моль) лівооборотного |(|2-(2-тієніл)уетиламіно|(2-хлорфеніл)ацетонітрил хлоргідрату розмішують в 100мл метилового ацетату і вводять 9,бг сухого газу хлороводню при кімнатній температурі. Після цього додають 3,6бг (0,11Змоль) метанолу, і суміш помішують при кімнатній температурі, поки реакція не закінчиться через б годин. Кристалічний матеріал, що випав в осад і являє собою хлоргідратну сіль продукту, відфільтровують, розмішують у воді, нейтралізують бікарбонатом натрію при помішуванні. Осаджений білий кристалічний сирий продукт відфільтровують, просушують та шляхом повторної рекристалізації звільняють від сч 725 метанолу, Го)
Вага: 5г, (1.70--632 (с-1, метанол). Точка плавлення: 122-1242С. Вихід: 4695. Оптична чистота 9795,
Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н. б зо Приклад 16
Правооборотний (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетамід о
З8г (0,129моль) рацемічного (2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетаміду розчиняють при 50"С в З8Омл с ізопропанолу, що містить 0-04, краще 0,295 води, і до цього розчину додають 507"С розчин 10,6бг (0,071моль)
І (к)-винної кислоти в 230мл ізопропанолу, що містить 0,0495, краще 0,295 води. Суміш розмішують протягом ЗОхв ісе) зв при 507С. Утворюється густий білий осад. До суміші додають З,4мл (0,09моль) мурашиної кислоти та помішують «о протягом 1 години при 50"С. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, помішують протягом ще однієї години, і тверду фазу відфільтровують. Осаджений матеріал являє собою сіль, що утворилася між лівооборотним енантіомером первісного матеріалу та І (ї)-винною кислотою в забрудненій на вигляд формі.
Вага: ЗОг. Точка плавлення: 167-169"С, після кристалізації з етанолу. Початкову рідину випаровують в вакуумі. «
Залишок (29г) поглинають за допомогою 200мл води і 200мл 1,2-діхлоретану та нейтралізують при помішуванні па) с за допомогою 16г (0,19моль) гідрокрбонату натрію. Фази розділяють, водяний шар промивають за допомоою 2хЗОмл 1,2-діхлоретану, комбінований органічний шар екстрагують за допомогою 5О0мл води, просушують над ;» безводним сульфатом натрію та випаровують в вакуумі. Вага: 18г. Сирий продукт повторно кристалізують з 7Омл етанолу, промивають невеликою кількістю етанолу та просушують. Вага: 12,6г. Точка плавлення: 122-1247С,
І 2О-вог (с-1, метанол). Вихід: 6б,З39овід вмісту правооборотного енантіомеру в початковому матеріалі. (о) Оптична чистота: 99-10095, зазвичай вище ніж 9895 (визначено за допомогою ВЕРХ). бо Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н. і При концентрації фільтрату може бути регенеровано 4г рацемічного початкового матеріалу. с 20 Приклад 17
Правооборотний (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетамід с 7бг (0,257моль) рацемічного (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)ацетаміду розчиняють при 507"С в 1200мл ізопропанолу, що містить 0,290 води, і до цього розчину додають 21,2г (0,141моль) І (к)-винної кислоти та 8,3г (О,18моль) мурашиної кислоти. Суміш перемішують при 507С протягом год, причому утворюється густий білий го осад. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури протягом год, розмішують протягом
ГФ! наступних 2год, і тверду фазу відфільтровують. Осаджений матеріал являє собою сіль, що утворилася між лівооборотним енантіомером первісного матеріалу та І (ї)-винною кислотою в забрудненій на вигляд формі. о Вага: 57г. Точка плавлення: 167-1697С, після кристалізації з етанолу.
Після фільтрації попереднього твердого матеріалу до фільтрату додають 5,2г (0,141моль) газу соляної 60 кислоти, щоб хлоргідрат випав в осад з продукту. Отриманий білий кристалічний матеріал відфільтровують та просушують. Вага: 41,7г.
Отримана сіль, на вигляд злегка забруднена, проглинається 100мл етанолу, потім 5,Зг (0,1Змоль) гідроокису натрію, розчиненого в 7Омл етанолу, додають до неї поступово, щоб виділити вільну основу. Отриманий продукт, що містить невелику кількість хлористого натрію, відфільтровують та промивають дистильованою водою. Після бо просушування його вага становить 27,7г, 7390 вмісту правооборотного енантіомеру в початковому матеріалі.
Точка плавлення: 122-1242С, (720-692 (с-1, метанол).
Якщо етаноловий фільтрат випаровують в вакуумі, а залишок поглинається водою, то регенерується 9г рацемічного початкового матеріалу.
Приклад 18
Правооборотний метил (|2-(2-тієніл)етиламіно)(2-хлорфеніл)хлоргідрат ацетату 40мл метанолу при охолодженні розчиняють 11,5мл (0,215моль) 10095-ої сірчаної кислоти, розчин нагрівають зі зворотним холодильником протягом ЗОхв, потім після охолодження до кімнатної температури додають 12,4г (0,042моль) правооборотного (|2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)ацетаміду, і суміш нагрівають зі зворотним 70 холодильником протягом 6-7год, поки не завершиться реакція. Метанол усувають дистиляцією в вакуумі, до залишку додають 75мл 1,2-діхлоретану та 75мл води, суміш добре розколочують, фази розділяють. Водяну фазу екстрагують за допомогою 2х20мл 1,2-діхлоретану, спільну органічну фазу екстрагують за допомогою 5Омл
Ббб-ного розчину гідроокису натрію, а потім 5Омл води, просушують над безводним сульфатом натрію.
Просушений матеріал відфільтровують, після чого в розчин вводять 1,5г (0,041моль) сухого газу хлороводню в 75 умовах охолодження. Осаджений кристалічний продукт відфільтровують, промивають 1,2-діхлоретаном та просушують. Вага: 12,1г, точка плавлення: 185-186 (розпад), | с1770-1077, Вихід: 8395. Оптична чистота: загалом 99-100905.
Продукт було ідентифіковано шляхом елементарних аналізів, інфрачервоного спектру та дослідження ядерно-магнітного резонансу ядра "Н.
Приклад 19
Правооборотний метил 1(2-(2-тієніл)етиламіно|)(2-хлорфеніл)ацетат, отриманий шляхом розщеплення рацемату а) 175г хлоргідратної солі сполуки з загальною формулою (МІ) - де Х означає хлорозаміщений атом - розчиняють в суміші, що складається з 0,75л діхлорметану та 0,25л води, і до розчину поступово додають 45г с бікарбонату натрію. Після розмішування органічну фазу відділяють за допомогою декантації. Шляхом звичної о процедури отримують аміноефір, який потім розчиняють в 85О0мл ацетону, і до розчину додають 87г (14)-камфора-10-сульфокислоти. Суміш витримують при кімнатній температурі протягом 12 годин, а потім отриманий осад сепарують. Таким чином отримують 146,5г камфорсульфанату, (91720-51,77 (с-1, метанол).
Камфорсульфанат суспендують в 7/0О0мл ацетону в умовах нагрівання зі зворотним холодильником, і для б» отримання повного розчину додають ЗОО0мл метилетилкетону. Суміш охолоджують до кімнатної температури. ю
Отриманий осад сепарують і при кімнатній температурі обробляють 500мл ацетону та ЗоО0мл метилетилкетону.
Так отримують 95г (ю)-камфорсульфанату очікуваного продукту, точка плавлення: 952С, | д|220---822 (с-1, о метанол). Ге) б) 33,5г хлоргідратної солі сполуки з загальною формулою (МІ) - де Х означає хлорозаміщений атом - та
Зо 14,6г (ї-)-винної кислоти змішують в 500мл ізопропанолу, нагрівають до 50"С, потім витримують при кімнатній о температурі. Отриманий осад сепарують та кристалізують 4 рази з ізопропанолу. Так одержують (ж)-тартрат бажаного правообертового продукту, точка плавлення: 1057С. Питоме обертання аміну | а12О-к99,767 (с-1, метанол). «
Приклад 20 з : - ли : : - - : . -
Лівообертовий (|2-(2-тієніллетиламіно)/2-хлорфеніл) складний метиловий ефір оцтової кислоти, отриманий с шляхом розщеплення рацемату. :з» 100г рацемату хлоргідрату сполуки з загальною формулою (МІЇЇ) - де Х означає хлорозаміщений атом - та ЗОг бікарбонату натрію змішують в 50О0мл діхлорметану та 200мл води. Після помішування органічну фазу відділяють за допомогою декантації. Залишок розчиняють в 800мл ацетону, і до цього розчину додають 53гГ б 15 (-у-камфора-10-сульфокислоти. Суміш витримують при кімнатній температурі протягом 12 годин, а отриманий осад сепарують та суспендують в ЗО0Омл ацетону. Нерозчинний твердий осад кристалізують з суміші, що (о) складається з ббОмл ацетону та 160мл метилетилкетону, щоб отримати 52,5г (-)-камфорсульфонату бажаного о продукту, точка плавлення: 952С, (д1220--822 (с-1, метанол).
Приклад 21 о ()-(3)-(2-хлорфеніл)(6, 7-дігідро-4Н-тієно|З,2-с|пірідін-5-іл)хлоргідрат складного метилового ефіру
Ге) оцтової кислоти бг (0,017моль) правооборотного метилу (2-(2-тієніл)етиламіно|(2-хлорфеніл)хлоргідрат ацетату суспендують в б,7мл З38956-ного водного розчину формаліну і нагрівають до 60"С при помішуванні. Початковий матеріал вв розчиняють при 60"С, отриманий розчин розмішують при тій же температурі протягом ЗОхв, поки не завершиться реакція. Потім реакційну суміш розводять 100мл 1,2-діхлоретану та 150мл води, добре розколочують і фази (Ф) сепарують. Водяну фазу екстрагують за допомогою 2хЗОмл 1,2-діхлоретану, спільну органічну фазу екстрагують
ГІ за допомогою 100мл води, просушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують та випаровують в вакуумі. Залишок в вигляді бг матеріалу розчиняють в ЗОмл діетилового ефіру і при охолодженні суміші в розчин бор Вводять О,бг сухого газу хлороводню при кімнатній температурі Осаджений кристалічний матеріал відфільтровують, промивають ефіром та просушують. Вага: 5,5г. Точка плавлення: 130-132, | 220-602.
Вихід: 90,195. Оптична чистота: 9995 (визначено за допомогою НРІ С).
Приклад 22 а) (-3-(2-хлорфеніл)-(6,7-дігідро-4Н-тієно|3,2-с|пірідін-б-іл) сіль (-)У-камфорсульфокислоти складного б5 метилового ефіру оцтової кислоти
З2г (0,0994моль) (2-хлорфеніл)-(6,7-дігідро-4Н-тієно|З,2-с|пірідін-б-іл) складного метилового ефіру оцтової кислоти розчиняють в 150мл ацетону і до розчину додають 9,95г (0,0397моль) лівообертового моногідрату 10-камфорсульфокислоти. Однорідну суміш витримують при кімнатній температурі. Після 48 годин з'являються кристали. Суміш концентрують до 5Омл шляхом випаровування і залишають при кімнатній температурі на 24 години. Отримані кристали відфільтровують, промивають ацетоном та просушують. Потім їх знову розчиняють в дуже малій кількості (5Омл) гарячого ацетону, і після охолодження кристали відфільтровують, промивають ацетоном та просушують. Так отримують означену в заголовку сполуку. Вихід: 8896. Точка плавлення: 1652С, (41200-242 (с-1,68г/100мл; метанол). б) (ю)-(2-хлорфеніл)-(6,7-дігідро-4Н-тієноїЇЗ,2-с|Іпірідін-5-іл) складний метиловий ефір оцтової кислоти 70 До суспензії, виготовленої з 200г /(ї)-(2-хлорфеніл)-(6,7-дігідро-4Н-тієно|З3,2-с|пірідін-5-іл) солі (-у-камфорсульфокислоти складного метилового ефіру оцтової кислоти та 8В00мл діхлорметану додають 800мл розчину бісульфату натрію. Після розмішування органічну фазу відділяють за допомогою декантації, просушують над безводним сульфатом натрію, а розчинник усувають в вакуумі. (1)-(2-хлорфеніл)-(6,7-дігідро-4Н-тієно|3,2-с|пірідін-б-іл) складний метиловий ефір оцтової кислот отримують 75 як розчин в 800мл діхлорметану. Після розмішування органічну фазу відділяють за допомогою декантації, просушують над безводним сульфатом натрію, а розчинник усувають в вакуумі. (1)-(2-хлорфеніл)-(6,7-дігідро-4Н-тієно|3,2-с|пірідін-б-іл) складний метиловий ефір оцтової кислоти отримують в вигляді масла без кольору. с) 00 (53-(2-хлорфеніл)-(6,7-дігідро-4Н-тієно|3,2-с|пірідін-б-іл) бісульфат складного метилового ефіру оцтової кислоти
Залишок, що отримано в попередньому прикладі, розчиняють в 500мл охолодженого льодом ацетону, і до розчину краплями додають 20,7мл концентрованої сірчаної кислоти (93,64905; густина 1,83). Отриманий осад сепарують шляхом фільтрації, промивають в 1000мл ацетону та висушують в вакуумі при 507С. Так отримують 139г означеної в заголовку солі в вигляді білих кристалів. Точка плавлення: 1842С, | о10О--55,12 с (с-1,8917/100мл; метанол).
Claims (4)
1. Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук загальної формули (МІ) ою кеди ені , м) Фон, с п -В- іш / М що г З х де Х означає атом галогену, або їх солей, який відрізняється тим, що рацемічну або оптично активну « сполуку загальної формули (МІЇ) - с то нм чо? (М)
» ї. й НМ (22) З х (22) де Х означає атом галогену - перетворюють шляхом відомої реакції утворення естерів в рацемічну або с оптично активну сполуку загальної формули (МІЇЇ) с бери сн, ДО) ї (Че) Ся Ов і м о де Х означає атом галогену і, якщо бажано, отримані рацемічні сполуки загальної формули (МІ) розділяють іме) на їх оптично активні ізомери, а потім шляхом замкнення циклу, який відомий з рівня техніки для сполук загальної формули (МІ!І), перетворюють в рацемічні та оптично активні сполуки загальної формули (МІ), і, якщо бо бажано, рацемічні сполуки загальної формули (МІ) розділяють на їх оптичні ізомери, і/або перетворюють на їх солі, і/або рацемічні або оптично активні сполуки виділяють з їх солей.
2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що сполуки загальної формули (МІ), де значення Х є таким, як вказано в пункті 1, за допомогою метанолу в присутності метилгідросульфату перетворюють в сполуки загальної формули (МІП). бБ З.
Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що перетворення відбувається при температурі від 50 2С до 150 26.
4. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що сполуки загальної формули (МІ), де Х означає атом хлору - перетворюють у сполуку загальної формули (МІЇІ), де Х означає атом хлору.
с о (22) ю со (Се) (Се) ші с ;»
(22) (22) (95) с 50 3е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| PCT/HU1998/000048 WO1998051689A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA66359C2 true UA66359C2 (uk) | 2004-05-17 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99126785A UA66359C2 (uk) | 1997-05-13 | 1998-11-05 | Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (uk) |
| EP (1) | EP0981529B1 (uk) |
| KR (1) | KR100428238B1 (uk) |
| CN (1) | CN1109036C (uk) |
| AR (1) | AR014349A1 (uk) |
| AT (1) | ATE212025T1 (uk) |
| AU (1) | AU735702B2 (uk) |
| BR (1) | BR9809112B1 (uk) |
| CA (1) | CA2289623C (uk) |
| CO (1) | CO4950564A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (uk) |
| DE (1) | DE69803176T2 (uk) |
| DK (1) | DK0981529T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (uk) |
| EE (1) | EE03925B1 (uk) |
| EG (1) | EG21973A (uk) |
| ES (1) | ES2172141T3 (uk) |
| HK (1) | HK1027350A1 (uk) |
| HR (1) | HRP980240B1 (uk) |
| HU (1) | HU222283B1 (uk) |
| ID (1) | ID23018A (uk) |
| IL (1) | IL132774A0 (uk) |
| IS (1) | IS1883B (uk) |
| ME (1) | ME01636B (uk) |
| MY (1) | MY121299A (uk) |
| NO (1) | NO325419B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ501577A (uk) |
| PL (1) | PL194859B1 (uk) |
| PT (1) | PT981529E (uk) |
| RS (1) | RS49626B (uk) |
| RU (1) | RU2172315C1 (uk) |
| SA (1) | SA98190583B1 (uk) |
| SK (1) | SK283700B6 (uk) |
| TR (1) | TR199902783T2 (uk) |
| TW (1) | TW552263B (uk) |
| UA (1) | UA66359C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA983921B (uk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (uk) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| AU2003216707A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| US8907090B2 (en) | 2003-11-03 | 2014-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| KR20070052780A (ko) * | 2004-09-21 | 2007-05-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법 |
| US20060223845A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-10-05 | Eran Turgeman | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| CA2650471A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| CA2655844A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| US8247558B2 (en) | 2006-09-04 | 2012-08-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| EP2346879A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-07-27 | Sandoz AG | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106408A patent/HK1027350A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA66359C2 (uk) | Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук | |
| JP4282770B2 (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| US6080875A (en) | Method for preparing 2-thienylethylamine derivatives | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP2009541290A (ja) | 結晶塩酸デュロキセチン | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| JP2009541292A (ja) | 結晶塩酸デュロキセチン | |
| JP2004511476A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| US4347374A (en) | Acid addition salts of N-trityl-α-fluoromethylhistidine enantiomer derivatives | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization |