CN1255924A - 制备药理活性物质的新方法 - Google Patents
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Abstract
从通式(Ⅶ)的乙酰胺制备通式(Ⅵ)的[2(2－噻吩基)－乙基氨基]－(2－卤代苯基)乙酸甲酯。在通式(Ⅵ)化合物中有价值的药物活性成分。
Description
本发明涉及通式(VI)化合物(其中的X为卤原子)的新制备方法。
已知(2-卤代苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯及其盐类可以用于治疗，这首先是因为它们具有血小板聚集抑制作用和抗血栓形成作用。通式(VI)化合物(其中的X为氯原子)中尤其可取的代表性实例是右旋(+)-[(S)-(2-卤代苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，其国际非专有名称(INN)为氯吡格雷(欧洲专利申请公开号099802)。
通式(VI)化合物(其中的X为卤原子)早期可行的大规模制备必须使用强催泪及粘膜刺激物质α-卤代苯基乙酸衍生物，该方法操作很困难并从健康和环保的角度来说也很不可取(欧洲专利申请公开号099802，0420706，0466569)。进一步地，已知方法的产率极低。
我们的目标是取消使用上述不可取的中间体(例如α-溴代-(2-氯苯基)乙酸及其甲酯)，并在合成中实质性地提高通式(VI)化合物的产率。
由于本发明合成中的每个中间体都是手性的，在制备光学活性的终产物(例如氯吡格雷)时，从第一步起，就有可能使用光学活性的化合物作为中间体。与其它方法相比，该方法具有的经济效益在于，其避免了不需要的异构体的产生。
我们发现了如路线1所示路线的通式(VI)化合物的制备方法，其可以避免使用不可取的中间体，另外，具有较高的合成产率。本发明的主题是路线1的第三部分。具通式(VI)的光学活性化合物既可以通过通式(VII)的光学活性化合物来制备，也可从拆分具通式(VIII)的中间体获得的光学活性中间体开始进行制备，或者由对通式(VI)的外消旋体进行拆分来制备。
根据本发明，将具通式(VII)的外消旋体或光学活性化合物(其中的X为卤原子)转变成具通式(VIII)的外消旋体或光学活性化合物(其中的X为卤原子)，如有所需，将生成的具通式(VIII)的外消旋化合物拆分成其光学活性异构体，然后用已知方法就地进行环合，将具通式(VIII)的化合物转变成具通式(VI)的外消旋体或光学活性化合物，如有所需，将具通式(VI)的外消旋化合物拆分成其光学异构体和/或将其转变为它们的盐类，和/或从它们的盐类中释放出外消旋体或光学活性化合物。
优选地，使通式(VII)的化合物与甲醇在硫酸氢甲酯的存在下进行反应。反应可在加压下(优选的是5-20bar)进行。最优选的反应温度为50-150℃。硫酸氢甲酯是使甲醇和硫酸一起在反应罐中进行回流制得的。
生成的通式(VIII)化合物的环合反应是用已知的方法进行的。通式(VIII)的已知外消旋中间体以及通式(VI)外消旋化合物的拆分可按已知的方法进行，其可生成具通式(VI)光学活性化合物。
本发明中所采用的起始化合物的制备方法在实施例中有说明。路线1中所示的起始化合物可以购买得到，通式(II)化合物的合成在法国专利申请公开号2608607中有描述。
下列实施例将进一步说明本发明的细节，但并不限制本发明的范围。实施例1[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈
将104g(1mol)亚硫酸氢钠溶于900ml水和250ml乙醇组成的混合物中，向溶液中加入140.6g(1mol)邻氯苯甲醛。几分钟后，醛亚硫酸氢化加成物沉淀出来，其为白色结晶，此期间溶液的温度上升至40℃。搅拌1小时后，向其中加入127.2g(1mol)的2(2-噻吩基)-乙基胺，然后在50℃下搅拌2小时。在此期间，结晶性的醛亚硫酸氢化加成物转化成油状物质。将混合物冷却至室温，加入49g(1mol)氰化钠的100ml水溶液。加入过程中，反应混合物的温度上升至40℃。使混合物在60℃下搅拌，直至反应完全(约1小时)。用400ml 1，2-二氯乙烷提取有机相，用2×200ml水洗涤至不含氰化物，用100mL3％的盐酸溶液处理，除去痕量的2(2-噻吩基)-乙基胺。用无水硫酸钠对二氯乙烷相进行干燥并真空蒸发。残余的快速结晶性油状物质为产品。重量：260g(94％)，mp：40-41℃。产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例2[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈
将9.8g(0.2mol)氰化钠溶于70ml水中，先向溶液中加入32.8g(0.2mol)2(2-噻吩基)-乙基胺盐酸盐。然后在几分钟内，向其中加入28.2g(0.2mol)邻氯苯甲醛的30ml乙醇溶液。加入过程中，混合物的温度上升至45℃。使混合物在60℃下搅拌2小时，冷却至室温，用50ml水稀释。生成的油状物用100ml 1，2-二氯乙烷提取，然后用2×50ml水洗涤有机相至不含氰化物，再用20mL3％的盐酸溶液处理以除去痕量的2-(2-噻吩基)-乙基胺。残余的快速结晶性油状物质为产品。重量：52g(94％)，mp：40-41℃。产品用实施例1中所述的方法进行鉴定。产品的质量与按照实施例1方法制得的产品质量一致。实施例3[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈盐酸盐
将按照实施例1，2方法制得的276.7g(1mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈溶于600ml乙醇中，向溶液中加入600ml10％的盐酸水溶液。在几分钟内，有白色的结晶沉淀出来，收集并用60ml 1∶1的10％盐酸和乙醇混合物进行洗涤，然后用丙酮洗涤，干燥。重量：305g(97.4％)，mp：153-154℃。产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例4[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈氢溴酸盐
将按照实施例1，2方法制得的13.8g(0.05mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈溶于30ml乙醇中，向溶液中加入40ml20％的氢溴酸水溶液。在几分钟内，有产品沉淀出来，收集并用乙酸乙酯进行洗涤，干燥。重量：14g(78.2％)，mp：144-145℃。产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例5[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺盐酸盐
在15-25℃下，将204g(5.6mol)盐酸气导入1200ml乙酸甲酯中，向溶液中加入221.4g(0.8mol)实施例1中制得的式I[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈及48ml(1.2mol)甲醇，使混合物在20-25℃下搅拌6小时。在此过程中，首先有起始物“腈”的盐酸盐析出，然后逐渐有生成的“酰胺”沉淀出来，其为白色结晶。滤集结晶，用乙酸甲酯洗涤并干燥。重量：249g(94％)，mp：231-232℃。产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例6[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺盐酸盐
在0-10℃下，将109.8g(3mol)盐酸气导入700ml乙酸乙酯中，向溶液中加入83g(0.3mol)实施例1或2中制得的式I[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈及15ml(0.37mol)甲醇，将混合物在20分钟内慢慢加热到40-45℃。生成的混合物在40-45℃下搅拌4小时，室温下滤集结晶性产品，用乙酸乙酯洗涤并干燥。重量：90.4g(91％)，mp：231-232℃。产品的质量与按照实施例5方法制得的产品质量一致。实施例7[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺
将24.8g(0.075mol)实施例5和6制得的[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺盐酸盐与170mL水混合，在温和的冷却条件下，向溶液中加入30mL 10％氢氧化钠和170ml 1，2-二氯乙烷。溶液分相，水相用2×20ml 1，2-二氯乙烷提取，合并有机层，真空干燥。残渣：22g，快速结晶性油状物质。粗产品用80ml乙酸异丙酯进行重结晶，得到19.5g式(VII)结晶性碱。产率88.2％，mp：90-92℃。产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例8[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺氢溴酸盐
将按照实施例7方法制得的14.7g(0.05mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺溶于150ml丙酮中，向溶液中加入4ml 60％的氢溴酸水溶液。有白色结晶沉淀出来，收集并用丙酮进行洗涤，干燥。产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例9[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯盐酸盐
冷却下，将21.5ml(0.4mol)100％硫酸溶于100ml甲醇中，溶液在回流下加热1/2小时，然后冷却至室温，向其中加入按照实施例5方法制得的33.1g(0.1mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺盐酸盐，混合物在回流下加热10小时。真空蒸除甲醇，向残余物中加入150ml 1，2-二氯乙烷和150ml水，充分振摇，分出两相。水层用2×30ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有机层用80ml 5％的氢氧化钠溶液、100ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残渣重量：28.5g。将具式(VIII)的油状碱溶于50ml乙酸异丙酯中，加入7.3ml(0.087mol)浓盐酸溶液，混合物在室温下搅拌1小时。滤集沉淀的产品，用2×10ml乙酸异丙酯洗涤并干燥。重量：28.4g(82％)mp：177-178℃(lit 175℃)。产品用元素分析、IR光谱、1H-NMR以及MS和熔点测定进行鉴定。实施例10[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯盐酸盐冷却下，将8.5ml(0.15mol)96％硫酸溶于150ml甲醇中，溶液在回流下加热1/2小时，冷却至室温后，向其中加入按照实施例7方法制得的式(VII)20g(0.0678mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺，将混合物置于一个密闭的容器中(高压釜)，在130℃以上搅拌5小时，此期间其中的压力升至13bar。将混合物冷却至室温(残留压力为1-2bar)，真空蒸除甲醇，向残留物中加入100ml乙酸异丙酯和100ml水，冷却并搅拌下，滴加60ml 10％的氢氧化钠溶液调溶液pH至7.5，此期间保持溶液的温度为室温。分出两相，在40-45℃下，使有机相与60ml 3％马来酸水溶液一起搅拌10分钟，分出两相。用30ml乙酸异丙酯对马来酸水溶液再次进行提取后，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩至一半的体积。加入5ml浓盐酸溶液，产品以油状物形式沉淀，并在几分钟内结晶。将其冷却至0-(+5)℃，两小时后滤集结晶，用小量乙酸异丙酯洗涤并干燥。重量：19.4g(82.5％)mp：177-178℃。产品的质量与按照实施例9方法制得的产品质量一致。实施例11[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯氢溴酸盐
按照实施例9中所述的方法，将生成的[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯溶于50ml乙酸异丙酯中，向其中加入8ml62％的氢溴酸水溶液，混合物于室温下搅拌1小时。在此期间，有产品结晶析出，滤集结晶，用2×10ml乙酸异丙酯洗涤并干燥。重量：32.5g(83％)mp：164-165℃。产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例12(2-氯代苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯盐酸盐水合物
向按照实施例9或10方法制得的28.4g(0.082mol)[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯盐酸盐中加入50ml 1，2-二氯乙烷以及7.5g(0.09mol)碳酸氢钠的100ml水溶液。将混合物充分搅拌，溶液分相，水相用2×30ml 1，2-二氯乙烷洗涤，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。将残余的25g物质(乙酸盐碱)溶于90ml甲酸中，向其中加入4g(0.13mol)多聚甲醛，混合物在50℃下搅拌20分钟。真空蒸除大部分甲酸，将残余物溶于100ml水和100ml 1，2-二氯乙烷中，分相，水相再次用30ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有机层与100ml 5％碳酸氢钠溶液充分混合，分相，有机层用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。将残余物溶于45ml丙酮中，冷却下，于5-10℃时，向此溶液中加入6.5ml(0.077mol)浓盐酸。产品慢慢结晶出来。混合物在0-10℃下搅拌1小时，滤集结晶，用2×10ml丙酮洗涤并干燥。重量：26.7g(理论值：30.8g)，产率86.6％，mp：138-140℃(文献mp：130-140℃)。产品用元素分析、IR光谱、1H-NMR以及熔点测定进行鉴定。实施例13左旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈盐酸盐
将10g(0.036mol)外消旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈(I)溶于15ml丙酮中，向此溶液中加入10g(0.043mol)(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸和0.5ml(0.013mol)甲酸。将混合物加热至50-55℃，1-2分钟后，将其冷却至室温。在起始物质的右旋对映体和(1R)-(-)樟脑-10-磺酸之间逐渐有盐沉淀出来，其处于轻微的光学污染形式。滤集结晶，向母液中加入7mL含有10％氯化氢的乙酸甲酯溶液，或导入计算量的氯化氢气体。滤集结晶，用丙酮洗涤并干燥。重量：2.5g，[α]22 D＝-43°(c＝1，甲醇)，产率：43％，以起始物质左旋对映体的含量计算。
乙醇重结晶后：[α]22 D＝-48°(c＝1，甲醇)。Mp：151-152℃(分解)。光学纯度＞98％(经HPLC分析)。
产品用元素分析、IR光谱、1H-NMR以及熔点测定进行鉴定。实施例14右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈盐酸盐
按照前述的方法进行操作，但是用(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸作为拆分酸。产品重量：2.5g，[α]22 D＝+43°(c＝1，甲醇)，产率：43％，以起始物质右旋对映体的含量计算。乙醇重结晶后：[α]22 D＝+48°(c＝1，甲醇)。Mp：151-152℃(分解)。光学纯度＞98％(经HPLC分析)。
产品用元素分析、IR光谱、1H-NMR以及熔点测定进行鉴定。实施例15右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺
将11.8g(0.037mol)左旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙腈盐酸盐悬浮于100ml乙酸甲酯中，在室温下导入9.6g干燥的氯化氢气体。此后，加入3.6g(0.113mol)甲醇，混合物在室温下搅拌，直至反应完全，约6小时。有结晶物质析出，其为产品的盐酸盐，过滤，悬浮于水中，搅拌下用碳酸氢钠中和。滤集沉淀出来的白色结晶粗产品，干燥并用乙醇重结晶。
重量：5g，[α]22 D＝+63°(c＝1，甲醇)，Mp：122-124℃。产率：46％，光学纯度97％。
产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例16右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺
50℃下，将38g(0.129mol)外消旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺溶于380ml含有0-0.4％(优选的是0.2％)水的异丙醇中。向此溶液中加入50℃的10.6g(0.071mol)L(+)-酒石酸的230ml含有0-0.4％(优选的是0.2％)水的异丙醇溶液。混合物在50℃下搅拌30分钟。形成了厚的白色沉淀。向混合物中加入3.4ml(0.09mol)甲酸，继续于50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，再搅拌1小时，滤集固相。沉淀物质为起始物质的左旋对映体与L(+)-酒石酸形成的盐，其处于轻微的光学污染形式。重量：30g，经乙醇重结晶后，Mp：167-169℃。真空蒸发母液，残余物(29g)溶于200ml水和200ml 1，2-二氯乙烷，搅拌下用16g(0.19mol)碳酸氢钠进行中和。分相，水相用2×30ml 1，2-二氯乙烷洗涤，合并的有机层用50ml水提取，无水硫酸钠干燥并真空蒸发。重量：18g。粗品用70ml乙醇重结晶，少量乙醇洗涤并干燥。重量：12.6g，Mp：122-124℃。[α]22 D＝+69°(c＝1，甲醇)，产率：66.3％，以起始物质右旋对映体的含量计算。光学纯度99％-100％，通常高于98％(经HPLC分析)。
产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。
浓缩滤液，可以回收得到4g外消旋起始物质。实施例17右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺
50℃下，将76g(0.257mol)外消旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺溶于1200ml含有0.2％水的异丙醇中。向此溶液中加入50℃的21.2g(0.141mol)L(+)-酒石酸以及8.3g(0.18mol)甲酸。混合物在50℃下搅拌30分钟。形成了厚的白色沉淀。在1小时内将混合物冷却至室温，继续搅拌2小时，滤集固相。
沉淀物质为起始物质的左旋对映体与L(+)-酒石酸形成的盐，其处于轻微的光学污染形式。重量：57g，经乙醇重结晶后，Mp：167-169℃。
前述的固体物质过滤后，将5.2g(0.141mol)氯化氢气体导入滤液中，沉淀出产品的盐酸盐。滤集生成的白色结晶性物质并干燥。重量：41.7g。所得到的带有轻微光学污染的盐用100mL乙醇提取，加入5.3g(0.13mol)氢氧化钠的70ml乙醇溶液，逐渐释放出游离碱。滤除所形成的含有一些氯化钠的产品，用蒸馏水洗涤。干燥后的重量为27.7g，相当于73％起始物质右旋对映体的含量，Mp：122-124℃。[α]22 D＝+69°(c＝1，甲醇)。
如果醇性滤液在真空下干燥并用水提取残余物，可以回收9g外消旋起始物质。实施例18右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯盐酸盐
冷却下，将11.5mlg(0.215mol)100％的硫酸溶于40ml甲醇中，溶液在回流条件下加热30分钟。冷却至室温后，加入12.4g(0.042mol)右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酰胺。混合物加热回流6-7小时，直至反应完全。真空蒸除甲醇，残余物中加入75ml 1，2-二氯乙烷以及75ml水，混合物充分振摇，分相。水相用2×20ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有机层依次用50ml 5％氢氧化钠水溶液和50ml水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤集干燥的物质，在冷却下向溶液中通入1.5g(0.041mol)干燥氯化氢气体。滤集沉淀的结晶，用1，2-二氯乙烷洗涤并干燥。重量：12.1g。Mp：185-186(分解)，[α]22 D＝+107°。产率：83％。光学纯度一般为99％-100％。
产品用元素分析、IR光谱以及1H-NMR进行鉴定。实施例19通过外消旋体拆分得到右旋α-(2-噻吩基)-乙基氨基)(2-氯代苯基)乙酸甲酯a)将175g通式(VIII)化合物的盐酸盐(其中的X为氯原子)溶于0.75l二氯甲烷和0.25l水组成的混合物中，向此溶液中逐步加入45g碳酸氢钠。混合后，通过倾析分出有机相。经过常规处理后，得到氨基酯，将其溶于850ml丙酮中，向其中加入87g(+)樟脑-10-磺酸。混合物在室温下保持12小时，分出生成的沉淀。得到146.5g樟脑磺酸酯。[α]22 D＝+51.7°(c＝1，甲醇)。将樟脑磺酸酯悬浮于700ml丙酮中，并在回流条件下加热，为了使之完全溶解，加入300ml甲乙酮。使混合物冷却至室温，分出生成的沉淀，室温下用500ml丙酮及300ml甲乙酮进行处理。得到95g(+)樟脑磺酸酯，Mp：95℃，[α]22 D＝+82°(c＝1，甲醇)。b)将33.5g通式(VIII)化合物的盐酸盐(其中的X为氯原子)与14.6g(+)-酒石酸在500ml异丙醇中进行混合，加热至50℃，然后于室温下放置。分出生成的沉淀，用异丙醇进行4次重结晶。得到所需的右旋产品的(+)酒石酸盐，Mp：105℃。胺的比旋光为[α]22 D＝+99.76°(c＝1，甲醇)。实施例20通过外消旋体拆分得到左旋α-(2-噻吩基乙基氨基)(2-氯代苯基)乙酸甲酯
将100g外消旋通式(VIII)化合物的盐酸盐(其中的X为氯原子)和30g碳酸氢钠在500ml二氯甲烷和200ml水组成的混合物中进行混合。搅拌后，通过倾析分出有机相。真空下蒸除溶剂，将残渣溶于800ml丙酮中，向其中加入53.3g(-)樟脑-10-磺酸。混合物在室温下保持12小时，分出生成的沉淀，将其悬浮于300ml丙酮中。用600ml丙酮及160ml甲乙酮对不溶性的固体沉淀进行重结晶，得到52.5g所需的产品(-)樟脑磺酸酯，Mp：95℃，[α]22 D＝-82°(c＝1，甲醇)。实施例21(+)-(S)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯盐酸盐
将6g(0017mol)右旋[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-氯代苯基)乙酸甲酯盐酸盐悬浮于67ml 38％的富尔马林水溶液中，60℃搅拌下加热。60℃下，将起始物质溶解，生成的溶液在该温度下搅拌30分钟，直至反应完全。反应混合物用100ml 1，2-二氯乙烷和150ml水稀释，充分振摇后分相。水相用2×30ml 1，2-二氯乙烷提取，合并的有机相用100ml水提取，无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。6g残留物质溶于30ml乙醚中，冷却混合物，室温下，将0.6g干燥的氯化氢气体导入溶液。滤集沉淀出来的结晶性物质，用乙醚洗涤并干燥。重量：5.5g。Mp：130-132，[α]22 D＝+60°。产率：90.1％。光学纯度99％(经HPLC分析)。实施例22a)(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(-)樟脑磺酸盐
将32g(0.0994mol)(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯溶于150ml丙酮中，向溶液中加入9.95g(0.0397mol)左旋10-樟脑磺酸单水合物。使均匀的反应混合物置于室温下，48小时后，有少量结晶析出。将混合物浓缩至50mL，在室温下放置24小时。滤集生成的沉淀，用丙酮洗涤并干燥。将得到的结晶再次溶于很小量(50ml)的热丙酮中，冷却后滤集结晶，用丙酮洗涤并干燥，得到标题化合物。产率：88％。Mp：165℃。[α]22 D＝+24°(c＝1，68g/100ml，甲醇)。b)(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯
向200g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯(-)樟脑磺酸盐和800ml二氯甲烷构成的悬浮液中加入800ml碳酸氢钠溶液。搅拌后，通过倾析分出有机相，无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。得到(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯的800ml二氯甲烷溶液。搅拌后，通过倾析分出有机相，无水硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。
得到(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯，其为无色油状物。c)(+)-(2-氯代苯基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2，-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐
将前述实施例中得到的残余物溶于500ml冰冷的丙酮中，向此溶液中滴加20.7ml浓硫酸(93.64％；密度1.83)。过滤分出生成的沉淀，用1000ml丙酮洗涤，在50℃的真空炉中干燥。得到标题化合物的盐，其为白色结晶。Mp：184℃。[α]22 D＝+55.1°(c＝1,891g/100ml，甲醇)。
Claims (4)
1、制备其中的X为卤原子的具通式(VI)的外消旋体或光学活性化合物或其盐类的方法，其特征在于将其中的X为卤原子的通式(VII)的外消旋体或光学活性新化合物转变成其中的X为卤原子的通式(VIII)的外消旋体或光学活性化合物，如有所需，将生成的具通式(VIII)的外消旋化合物拆分成其光学活性异构体，并用已知方法进行环合，将具通式(VIII)的化合物转变成通式(VI)的外消旋体或光学活性化合物，如有所需，将具通式(VI)的外消旋化合物拆分成其光学异构体和/或将其转变为它们的盐类，和/或从它们的盐类中释放出外消旋体或光学活性化合物。
2、权利要求1中的方法，其特征在于使其中的X定义同权利要求1的通式(VII)的外消旋体或光学活性化合物与甲醇在硫酸氢甲酯的存在下进行反应，生成通式(VIII)的化合物。
3、权利要求1中所定义的方法，其特征在于转化过程是在50-150℃的温度下进行的。
4、权利要求1中所定义的方法，其特征在于将其中X为氯原子的通式(VII)的化合物转化为其中X为氯原子的通式(VIII)的化合物。
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