CZ20023694A3 - Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů - Google Patents
Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023694A3 CZ20023694A3 CZ20023694A CZ20023694A CZ20023694A3 CZ 20023694 A3 CZ20023694 A3 CZ 20023694A3 CZ 20023694 A CZ20023694 A CZ 20023694A CZ 20023694 A CZ20023694 A CZ 20023694A CZ 20023694 A3 CZ20023694 A3 CZ 20023694A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- free
- fluorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
Oblast techniky
Tento vynález se týká meziproduktů pro výrobu paroxetinu, kterými jsou
4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanoly obecného vzorce I
(I) kde R zastupuje vodík, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a které jsou klíčovými meziprodukty při syntéze paroxetinu, farmaceuticky účinné sloučeniny obecného vzorce II.
• 4 • ·
-2• 444
Dosavadní stav techniky
Popsáno bylo několik průmyslově využitelných způsobů syntézy, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce I.
Dokument US 3 912 743 popisuje redukci esterů 4-aryl-3-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce III tetrahydridohlinitanem lithným,
kde Ráje alkylová nebo arylová skupina, Rai je nižší alkylová skupina, Y je vodík, halogenový atom, skupina methoxy nebo skupina merkapto.
Dokument EP 223 334, který odpovídá dokumentu US 4 902 801, popisuje redukci esterů 4-aryl-2,6-dioxo-3-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce IV tetrahydridohlinitanem lithným
kde Ráje vodík, nižší alkylová skupina nebo aralkylová skupina, Rai je nižší alkylová skupina, Y je vodík, halogenový atom, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina nebo trifluoralkylová skupina.
• · · ·
Dokument EP přihlášky 802 185 popisuje redukci /raA7ó-4-aryl-6-oxopiperidin-3methanolů obecného vzorce V hydridy nebo kovými hydridy,
kde Y je vodík, halogen, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina atd., Ráje vodík, nižší alkylová skupina nebo aralkylová skupina, Rai je vodík, nižší alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina.
Přihláška PCT WO 96/36 636 popisuje redukci kovovým hydridem tetrahydropyridinmethanolů obecného vzorce VI,
kde Ráje C2-C5-alkylová, fenyl-Ci-Cj-alkylová nebo substituovaná fenyl-Ci-C5-alkylová skupina.
-4Podstata vynálezu
V molekule 4-arylpiperidin-3-methanolů shora uvedeného obecného vzorce I jsou dvě optická centra chirality a mohou existovat 4 isomery této sloučeniny. Jelikož konečný farmaceuticky účinný produkt paroxetin je jediný (-) trans (35',47?)-isomer, tak je vysoce žádoucí, aby se piperidin-3-methanoly obecného vzorce I vyráběly ze stereoisomeru s vysokou optickou čistotou, výhodně z isomeru (3SAR)trans.
Proto výchozí sloučeniny mají výhodně na uhlících 3 a 4 konfiguraci trans, pročež je výhodné začlenit, před nebo po redukci, do všech shora popsaných syntézních způsobů podle dosavadního stavu techniky přídavný krok optického štěpení. Takovéto štěpící postupy jsou z dosavadního stavu techniky známé.
Ve známých redukčních postupech se pro úspěšnou a úplnou redukci předchůdce požaduje přebytek hydridového redukčního činidla.
Hydridové redukční činidlo však rovněž působí nežádoucí vedlejší hydrogenolytickou reakci, která má za následek odstranění fluoru z fenylového kruhu, dokonce i při mírných reakčních podmínkách, čímž se při použití shora známých redukčních postupů vytvoří určité množství defluorované nečistoty obecného vzorce VII,
kde R má stejný význam jako v obecném vzorci I.
Když se postup provádí v průmyslovém měřítku, tvoří se tento vedlejší produkt následkem předávkování hydridu a následkem přehřátí, jelikož dávkování redukčního činidla a řízení teploty není tak účinné jako v laboratoři.
• · _5- ···· ·· ··· ··· ·* ·'
Tato nečistota obecného vzorce VII je proto zdrojem nej obvyklejších nečistot v konečném paroxetinu, a to defluorovaného nebo bezfluorového paroxetinu, jelikož v postupu paroxetinové výroby prochází stejnou chemickou přeměnou. Je-li paroxetin použit jako farmaceutická složka, tak podle předpisů publikace amerického lékopisu Pharmacopoeia (US lékopis) (např. Paroxetin-hydrochlorid USP XXIII) by obsah bezfluorového paroxetinu v něm měl být menší než 0,1 % hmotn.
Čistění sloučeniny obecného vzorce I a následných sloučenin od odpovídající bezfluorové nečistoty je obtížné. Známé způsoby optického štěpení racemátu obecného vzorce I na enantiomery frakční krystalizací solí opticky aktivními kyselinami nejsou účinné, jestliže jsou zaměřeny na odstranění bezfluorové nečistoty; množství nežádoucí bezfluorové nečistoty v racemátu a v rozštěpeném produktu se tím podstatně nesníží. Obsah strukturálně příbuzných bezfluorových nečistot se rovněž během následných syntézních kroků, kterou vedou k paroxetinu, podstatně nesníží.
Proto je třeba paroxetin a jeho předchůdce čistit, aby se odstranila bezfluorová nečistota. Obvyklé krystalizace jsou buď neúčinné nebo poskytují nízké výtěžky a způsobují tak ztráty produktu a celkově činí výrobní postup zdlouhavým na ekonomicky nežádoucím.
Vynálezci objevili, že obsah 0,2 % hmotn. bezfluorové nečistoty ve sloučenině obecného vzorce I je maximální obsah, při kterém lze vyrábět paroxetin s farmaceuticky přijatelným obsahem bezfluorového paroxetinu ze sloučeniny obecného vzorce I známými způsoby, aniž by v průběhu následujících výrobních kroků byl potřebný specifický čisticí postupu.
Známé redukční způsoby poskytují surovou sloučeninu obecného vzorce I, ve které obsah bezfluorové nečistoty obecného vzorce VIII je stále ještě nad požadovanou mezí 0,2 % hmotnostních.
Obvykle je obsah bezfluorové nečistoty v surové sloučenině obecného vzorce I přibližně 0,5 % hmotn. až 1,5 % hmotn. a může být dokonce vyšší, jmenovitě při výrobě v průmyslovém měřítku, jak bylo vysvětleno shora.
Jestliže redukční způsob produkuje sloučeninu obecného vzorce I, která je znečistěná nežádoucím množstvím bezfluorové nečistoty, tak je zřejmé, že nějaké další čistění je potřebné. Takové čistění by výhodně mělo být provedeno v pokud možno nejčasnějším stupni, protože čistění v pozdějších syntézních krocích je ekonomicky méně příznivé.
• · • · · · · Λ
........·,
-(,- ................
V dosavadním stavu techniky se nepopisuje, jak by takovéto čistění mělo být provedeno.
Proto je vysoce žádoucí nalézt způsob pro oddělení surových 4-arylpiperidinmethanolů obecného vzorce I od odpovídajících bezfluorových nečistot obecného vzorce VII, který by umožnil průmyslovému výrobci minimalizovat množství bezfluorové nečistoty ve sloučenině obecného vzorce I do takové míry, aby následně vyrobený paroxetin obsahoval méně než 0,1 % hmotn. bezfluorového paroxetinu.
Vynálezci navrhli jednoduchý, průmyslově využitelný způsob a vysoce výtěžný čisticí způsob, který umožňuje snížení množství bezfluorové nečistoty ve vyrobené surové sloučenině obecného vzorce I a to jak ve formě racemátu, tak jako jednotlivého enantiomeru, aby ze sloučeniny obecného vzorce I bylo lze vyrobit farmaceuticky přijatelný paroxetin bez potřeby použití specifické čisticí techniky v dalších krocích.
Tento vynález se týká objevu, že 4-arylpiperidinmethanoly, jak jsou definovány obecným vzorcem I, (obvykle dále v tomto dokumentu nazývané „sloučeniny I“) zejména jejich trans- racemáty a obzvláště jejich jednotlivé (3 S AR)-trans optické isomery, lze účinně vyčistit co do obsahu bezfluorové nečistoty VII přeměnou surové sloučeniny I toluensulfonovou kyselinou na její sůl, výhodně pomocí 77-toluensulfonové kyseliny a krystalizací vzniklého 77-toluensulfonátu z roztoku v příslušném rozpouštědlu.
Výrazem „surová sloučenina I“ se má rozumět sloučenina I podle definice shora, když obsahuje více než 0,2 % hmotn. bezfluorové nečistoty.
Proto se jedno hledisko vynálezu týká způsobu čistění surové sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo alkarylovou skupinu, který obsahuje kroky:
uvedení surové sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli do styku s toluensulfonovou kyselinou, výhodně 77-toluensulfonovou kyselinou, za reakčních podmínek, nej výhodněji v přítomnosti rozpouštědla.
• ·
-7Další výhodný krok zahrnuje:
oddělení vytvořené p-toluensulfonátové soli sloučeniny obecného vzorce I, výhodně v tuhém stavu, pomocí krystalizace nebo srážení z roztoku a, případně, některého z následujících kroků:
rekrystalizace p-toluensulfonátové soli a nebo přeměnu oddělené soli zpět na sloučeninu I, čímž se množství bezfluorové nečistoty, která je přítomna v surové sloučenině obecného vzorce I, sníží na úroveň pod 0,2 % hmotnostních.
Shora uvedený způsob je zejména k použití pro čistění sloučeniny (-)/nms--4-(p-fluorfenyl)-l-methyl-3-piperidinmethanolu (obecný vzorec I, R = methyl), rovněž známé jako paroxol, nebo specifičtěji (-)7V~methylparoxol, od odpovídajících bezfluorové nečistoty, výhodně pro použití pro syntézu paroxetinu.
Jiné hledisko tohoto vynálezu se týká /?-toluensulfonátových (tosylátových) solí sloučeniny obecného vzorce I, tzn. sloučeniny obecného vzorce VIII,
(VIII) kde R má stejný význam, jak bylo definováno pro sloučeninu I.
Zvláště je jasné, že sloučenina obecného vzorce VIII v tuhém stavu rovněž zahrnuje její hydrátovou a solvátovou formu. Kromě toho samotný obecný vzorec VIII zahrnuje jakékoli cis a trans formy, jak jednotlivé, tak i ve směsích a rovněž jednotlivce nebo racemické směsi optických isomerů obou forem cis i trans.
• ·
Výhodnou sloučeninou podle tohoto vynálezu je (-)řra«\-4-(p-fluoríenyl)-l-methyl-3piperidinmethanol-p-toluensulfonát (obecný vzorec VIII, R = methyl), zejména jeho monohydrát.
Výhodně je sloučenina obecného vzorce VIII v podstatě prosta odpovídající bezfluorové nečistoty. V této souvislosti výraz „v podstatě prosta“ znamená, že obsah odpovídající bezfluorové nečistoty je menší než 0,2 % hmotn. Znakem takto definované sloučeniny je to, že když je použita jako meziprodukt při výrobě paroxetinu farmakologické jakosti, tak pro snížení obsahu bezfluorové nečistoty není potřeba žádný následný čisticí krok.
Pro účely této přihlášky znamená výraz „nižší alkyl“ nevětvenou nebo větvenou nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo vinylovou skupinu.
Zejména výhodné jsou skupiny methyl nebo ethyl a obzvláště výhodná je skupina methyl.
Skupina „aryl“ znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více halogeny, nižší alkylovými nebo alkyloxy skupinami.
Skupina „aralkyl“ znamená C1-C4 alkylovou skupinu, která nese arylovou skupinu podle definice shora, zejména znamená skupinu benzyl.
Výraz „konfigurace trans- nebo cis-' znamená, že fenylový substituent v poloze 4 a methanolový nebo karboxy substituent v poloze 3 jsou navzájem v konfiguraci trans- nebo cis-. Piperidinmethanoly, vyjádřené obecným vzorcem I, jsou výhodně, vzhledem jejich výhodnému použití při přípravě paroxetinu, v konfiguraci trans-. Rámec tohoto vynálezu však není omezen na tyto trans- sloučeniny.
Protože v molekule existují dvě centra asymetrie, tak methanolová sloučenina obecného vzorce I může existovat ve čtyřech enantiomerech. Je výhodné, avšak nikoli nutné, kvůli zamýšlenému použití, aby methanolová sloučenina obecného vzorce I byl samotný (35.47?)trans- enantiomer.
Pro většinu sloučenin obecného vzorce I je (3S,4R~)-trans- enantiomer (-) otáčivý optický isomer. Avšak je možné, že určité kombinace substituentů mohou změnit směr optického otáčení. Pro objasnění, v tomto popisu se běžně používá označení R,S, zatímco označení (+-) je použito tam, kde je to vhodné a nemělo by to být považováno za vzájemně si odporující.
• 4
-9Další hlediska vynálezu lze nalézt v nárocích.
Způsob podle tohoto vynálezu začíná se surovou sloučeninou I, když byla vyrobena redukcí předchůdce, ale není tímto omezen. Vhodné výrobní způsoby jsou doloženy příklady v úvodu. Jako redukční činidlo jsou obecně používána hydridová redukční činidla, například kovová hydridová redukční činidla nebo boranová redukční činidla. Vhodné příklady zahrnují tetrahydridohlinitan lithný, tetrahydroboritan sodný, bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, tetrahydridohlinitan, diboran, boranové komplexy, například boran/tetrahydrofuran apod.
Způsob přípravy roztoku tosylátových solí podle tohoto vynálezu se provede jednoduše uvedením surové sloučeniny I do styku s toluensulfovou kyselinou, výhodně s p-toluensulfonovou kyselinou nebo případně její solí v příslušném rozpouštědlovém systému. Kterákoli z těchto dvou chemikálií může být dávkována nebo vnášena do reakční nádoby v tuhém stavu nebo v roztoku.
Pro rozpouštědlový systém lze zvolit takové rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, ve kterém je vzniklá sulfonátová sůl VIII špatně rozpustná, neboť sůl by se měla vysrážet z roztoku v tuhém stavu, přičemž tatáž sůl bezfluorové nečistoty VII zůstává rozpuštěna v kapalině. Vhodné rozpouštědlo je ethyl-acetát, voda nebo směs 1 :1 methanolu a ethyl-acetátu.
K surové sloučenině I lze přidat p-toluensulfonovou kyselinu v přibližně ekvimolámím množství nebo v mírně molárním přebytku; optimální je například takové množství, při kterém účinnost způsobu a výtěžnost jsou správně vyváženy.
Výhodně se p-toluensulfonová kyselina přidá v množství 0,8 mol až 1,5 mol, počítáno na surovou sloučeninu I, nejvýhodněji v množství 1,2 mol.
Jinak lze sloučeninu I uvést do styku s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě soli s kyselinou, která je slabší než p-toluensulfonová kyselina. Takováto sůl může být sůl s kyselinou, která se obecně používá při štěpení racemátu I na jeho enantiomery, např. O,O-di-p-toluoyltartarovou kyselinou, O,O-dibenzoyltartarovou kyselinou, (+)-2-nitrotartranilovou kyselinou, (+)-2-chlortartranilovou kyselinou atd.
- 10• ·
Vysrážení tosylátové soli lze zajistit obvyklými způsoby, například krystalizací po ochlazení solného roztoku; přímým srážením po smísení složek; srážením pomocí opačně působícího rozpouštědla; krystalizací po zkoncentrování roztoku; nebo kombinací těchto technik. Pro zahájení srážení lze použít zárodečný krystal.
Vysrážená sůl se oddělí z reakční směsi filtrací nebo odstředěním; rovněž se doporučuje promytí tuhé látky promývací kapalinou a usušení tuhé látky.V závislosti na rozpouštědlovém systému, oddělovací technice a promývacích a sušicích podmínkách lze sůl oddělit jako hydrát nebo jako solvát.
Tosylátovou sůl lze přeměnit zpět na sloučeninu I obvyklou neutralizací s ekvimolámím množství silné zásady, výhodně anorganické zásady, například hydroxidem sodným nebo draselným, například ve vodném prostředí, následovanou oddělením od anorganických solí, například extrakcí do rozpouštědla nemísitelného s vodou a oddělením sloučeniny I z roztoku jako volné zásady nebo jako kyselé adiční soli.
Pokud je to žádoucí, například když výchozí surová sloučenina I obsahuje značně velká množství nečistoty VII, tak se může opakovat celý postup nebo jen krok srážení tosylátové soli. V tomto kroku lze provést přesrážení (rekrystalizaci) tosylátové soli přidáním čerstvé p-toluensulfonové kyseliny v množství 0,1 mol až 0,5 mol.
Ze sloučenin, které jsou vyjádřeny obecným vzorcem VIII, jsou výhodné takové, ve kterých R je vodík,methylová nebo benzylová skupina.
Zejména výhodná je sloučenina, kde R je methylová skupina a obecný vzorec VIII představuje (3.S'.4./?)-/raft,y-isomer uvedené sloučeniny.
Soli lze identifikovat anebo charakterizovat jedním nebo více následujícími postupy; vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, elementární analýzou, nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií a infračervenou spektroskopií. Množství bezfluorové nečistoty VII v produktech I a VIII lze sledovat pomocí HPLC, výhodně s použitím referenční látky VII, která se připraví známými způsoby.
Tento způsob je zejména vhodný pro čistění trans- (-)-W-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanolu (sloučenina I, R = methyl; zde v dokumentu dále: (-)V-methylparoxol), který je nej výhodnější sloučeninou použitelnou v syntéze paroxetinu.
• «
- 11 - ................
Ve výhodném provedení se surový výchozí (-)V-methylparoxol suspenduje ve vodě při zvýšené teplotě (alespoň 40 °C) a přidá se monohydrát /?-toluensulfonové kyseliny jako tuhá látka v množství 1,1 mol až 1,4 mol. Čirý roztok se případně přefiltruje pro odstranění jiných nečistot a p-toluensulfonátová sůl (-)V-methylparaxolu se po ochlazení vysráží. Sraženina se oddělí filtrací a případně usuší. Je výhodné, když se suchý nebo vlhký tosylát analyzuje na obsah bezfluorové nečistoty vhodným analytickým způsobem, například HPLC. Za popsaných podmínek klesne množství bezfluorové nečistoty v izolované soli na přibližně 40 % hmotn. až 60 % hmotn. původního obsahu v surovém (-)V-methylparoxolu. Výtěžek izolované soli je do 95 % hmotnostních.
Čisticí schopnost tosylátových solí lze ukázat ve srovnání s výsledky pokusů o použití jiných solí v čisticích způsobech.
Při přeměně surového (-)V-methylparoxolu na maleátovou, besylátovou nebo hydrochloridovou sůl bylo snížení bezfluorové nečistoty menší než 10 % hmotnostních, (podrobnosti viz v příkladu 7). Naopak tosylátová sůl vykazovala 51% účinnost čistění.
Není však vyloučeno, že rovněž jiné než tosylátové soli se mohou pokusně prokázat jako vhodné pro čisticí účely; takové obdoby jsou v duchu našeho vynálezu.
Po přeměně vysrážené tosylátové soli zpět na (-)V-methylparoxol klasickou neutralizací, např. hydroxidem alkalického kovu ve vodném prostředí, může být množství bezfluorové nečistoty stále větší než 0,2 % hmotn. Proto, jestliže zjištěné množství bezfluorové nečistoty v tosylátové soli je ještě větší než 0,2 % hmotn., se může krystalizační krok před přeměnou opakovat. Pro opakování se sůl opět ve vodě při zvýšené teplotě rozpustí, k roztoku se přidá malé množství (0,1 mol až 0,2 mol)77-toluensulfonové kyseliny a sůl se vykrystaluje ochlazením.
Stejný způsob je rovněž použitelný pro čistění racemátového íra«s-7V-methyl-4-/?-fluorfenylpiperidin-3-methanolu (TV-methylparoxolu). Avšak účinek čisticího způsobu za shora uvedených podmínek je v případě shora uvedeného (-jtrara-isomeru nižší, jenom 15 % hmotn. až 20 % hmotnostních. Nicméně tento způsob stále představuje účinný čisticí způsob pro snížení množství bezfluorové nečistoty a lze jej použít v případě, když množství bezfluorové nečistoty v surovém produktu překračuje jen slabě požadovanou mez, jako je tomu v případě vysokých výtěžků a rovněž umožňuje čistění vV-methylparoxolu od jiných příbuzných nečistot.
• ·
-12Zvláště lze způsob podle tohoto vynálezu kombinovat. Poté, co se racemát TV-methylparoxolu vyčistí přes tosylátovou sůl, rozštěpí se na optické enantiomery (např. použitím známých štěpících činidel jako je 0,0-di-p-toluoyltartarová kyselina) a vzniklý (-)TV-methylparoxol se opět vyčistí přes tosylátovou sůl.
Vyčištěné sloučeniny obecného vzorce I, vzniklé z tosylátových solí VIII, zejména vyčištěný (-)7V-methylparoxol, lze dále přeměnit na paroxetin obecného vzorce II známými způsoby, například popsanými v dokumentu US 4 007 196 a 4 721 723, které se obecně vyznačují zařazením kroků přeměny sloučeniny I na reaktivní derivát s obsahem odstupující skupiny, například skupiny halo nebo tosyloxy; jeho substituční reakce s donorem 3,4-methylendioxyfenylové skupiny, např. se sezamolem nebo jeho solí a, případně, následnou přeměnou skupiny R, pokud je jiná než vodík, na vodíkovou skupinu.
Tento způsob může dále obsahovat reakci vzniklého paroxetinu s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, aby se vytvořila paroxetinová kyselá adiční sůl. Výhodné kyseliny zahrnují kyselinu solnou, octovou kyselinu, sulfonové kyseliny (methansulfonovou kyselinu atd.) a maleinovou kyselinu, ačkoli použitelné jsou i další kyseliny, které tvoří farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Ve vztahu k zamýšlenému použití lze vyčištěné sloučeniny I použít buď přímo pro přípravu paroxetinu nebo je lze napřed podrobit jednomu nebo více krokům derivatizace na dusíkovém atomu, štěpení optických isomerů nebo přeměně na soli, solváty nebo hydráty, použitím způsobů a podmínek, které jsou jako takové známé.
Výhodně lze sůl VIII samotnou použít jako výchozí materiál pro přípravu paroxetinu místo zpětné přeměny na sloučeninu I.
-13• · * » ·
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady objasňují vynález, aleje třeba chápat, že tento vynález není nijak omezen na tyto specifické příklady. Analýzy bezfluorové nečistoty VII se prováděly pomocí HPLC s UV detekcí na 210 nm, s použitím standardní látky VII a výsledky jsou vyjádřeny v % hmotnostních.
Příprava výchozích materiálů
Příprava 1
Surový trans(±)-\-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanol (V-methylparoxol)
Jmenovaná sloučenina byla připravena redukcí ethyl-tron5'(±)-l-methyl-2,6-dioxo-4-(pfluorfenyl)piperidin-3-karboxylátu tetrahydridohlinitanem lithným v toluen/tetrahydrofuranu podle způsobu z dokumentu EP 223 334. Produkt byl izolován jako volná zásada.
Rekrystalizace surové sloučeniny s 2,54 % hmotn. bezfluorové nečistoty z různých rozpouštědel poskytla následující obsahy bezfluorové nečistoty:
| % hmotn. | výtěžek % hmotn. | |
| Aceton | 2,50 | 83 |
| Ethanol | 2,38 | 30 |
| Methyl-t-butylketon | 2,34 | 72 |
| Toluen | 2,29 | 84 |
| Isopropanol | 2,04 | 40 |
Příprava 2:
Sůl (-)/ra7?.v-l-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanol s (-)-O,O-di-p-toluoyltartarovou kyselinou ((-)V-methylparoxol.DTT)
Sloučenina byla připravena uvedením surového racemátu V-methylparoxolu, který byl připraven podle přípravy 1, do styku s (-)-O,O-di-p-toluoyltartarová kyselinou v acetonu a následně kry stalizací soli po přidání vody a ochlazením podle způsobu, který je načrtnut v dokumentu EP 223 334.
Snížení obsahu bezfluorové nečistoty bylo ve srovnání s výchozím materiálem v podstatě 0 % hmotnostních.
- 14Rekrystalizace z různých rozpouštědel produktu s obsahem 0,76 % hmotn. bezfluorové nečistoty poskytla následující výsledky:
| % hmotn. | výtěžek % hmotn. | |
| Methanol | 0,76 | 88 |
| Aceton/voda | 0,76 | 87 |
| Ethyl-acetát/5 % hmotn. vody | 0,78 | 88 |
| Isopropanol/5 % hmotn. vody | 0,78 | 96 |
Příprava 3:
(-)trcins-1 -methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanol ((-)V-methylparoxol)
Sloučenina byla připravena ze soli podle přípravy 2 stykem s vodným roztokem hydroxidu sodného. Surový produkt se vysrážel a byl zachycen rekrystalizací z ethyl-acetátu.
Snížení obsahu bezfluorové nečistoty, ve srovnání s výchozím materiálem, bylo v podstatě 0 % hmotnostních.
Rekrystalizace produktu s 1,37 % hmotn. bezfluorové nečistoty z methylisobutylketonu/n-pentanu poskytla produkt s 1,06 % hmotn. bezfluorové nečistoty s výtěžkem 70 % hmotnostních; rekrystalizace téhož produktu z ethyl-acetátu poskytla 1,15 % hmotnostních s výtěžkem 81 % hmotnostních.
Příklad 1
Monohydrát (-)trans-1 -methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanol-tosylátu
54,9 g surového (-)V-methylparoxolu (příprava 3) bylo přidáno za míchání do roztoku
43,4 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 117 ml vody a směs byla zahřáta na 60 °C. Po rozpuštění byl roztok ochlazen na 20 °C a při této teplotě byl míchán 1 hodinu. Vytvořené krystaly byly odfiltrovány, promyty 20 ml studené vody a usušeny. Výtěžek: 91,4 g (89,8 % hmotn.).
Sloučenina byla identifikována pomocí NMR a infračerveným spektrem, popsána teplotou tání a optickou otáčivostí, obsah vody byl stanoven titračním způsobem podle K.Fischera.
Několik následujících dávek, které byly připraveny v podstatě stejným způsobem, bylo analyzováno způsobem HPLC na obsah bezfluorové nečistoty:
• ·
| Výchozí sloučenina: | 1,65 % hmota. | 1,12% hmotn. |
| Tosylátová sůl: | 0,72 % hmotn. | 0,55 % hmota. |
| Čisticí účinnost: | 56,2 % | 51,02% |
| Výtěžek: | 80,3 % hmotn. | 96 % hmotn. |
r « » » * · * • «4 • » • · »··* 4«
0,50 % hmotn. 0,25 % hmota. 51,4% % hmotn.
Příklad 2
Rekrystalizace (-)trans-1 -methyl-4-(/?-fluorfenyl)piperidin-3-methanol-tosylátu
91,4 g monohydrátu (-)trans-}-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanol-tosylátu a 2,1 g monohydrátu77-toluensulfonové kyseliny bylo za míchání rozpuštěno ve 142 ml vody při 70 °C až 80 °C. Roztok byl ochlazen na 20 °C a směs byla míchána při této teplotě 1 hodinu. Vytvořené krystaly byly odfiltrovány, promyty 15 ml studené vody a usušeny. Výtěžek 78,5 g (86 % hmotnostních).
Analýza HPLC na obsah bezfluorové nečistoty ve dvou následujících dávkách A a B, které byly připraveny v podstatě stejným způsobem poskytla:
| A | B | |
| Výchozí sůl: | 0,25 % hmotn. | 0,72 % hmotn. |
| Vzniklá sůl: | 0,13 % hmotn. | 0,40 % hmota. |
| Výtěžek | 94 % hmotn. | 96 % hmotn. |
Vzniklé soli A a B byly podrobeny jedné, respektive dvěma dalším rekrystalizacím s následujícími výsledky obsahů bezfluorové nečistoty:
A: 0,07 % hmotn. (výtěžek 91 % hmota.)
B: 0,25 % hmotn. (výtěžek 90 % hmotn.) —>0,15 % hmotn. (výtěžek 95 % hmotn.)
Příklad 3
Monohydrát (-)trans-1 -methyl-4-(/?-fluorfenyl)piperidin-3-methanol-tosylátu
100 g sloučeniny (-)V-methylparoxol.DTT (sloučenina podle přípravy 2) bylo rozpuštěno ve 450 ml ethyl-acetátu při 40 °C až 45 °C a za míchání bylo přidáno 28,8 g monohydrátu /?-toluensulfonové kyseliny. Po rozpuštění byl roztok ochlazen na -10 °C a míchán 3 hodiny. Vy srážené krystaly byly odfiltrovány, promyty 375 ml ethyl-acetátu a usušeny. Výtěžek byl
60,4 g (90,2 % hmotnostních).
• · · · * · · ·
-16Analýza:
Výchozí sloučenina: 0,96 % hmotn. bezfluorové nečistoty
Produkt: 0,48 % hmotn. bezfluorové nečistoty
Účinnost: 50,1 %
Výtěžek: 96,7 % hmotn.
Příklad 4
Monohydrát trans (+/-)-1 -methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanol-tosylátu
Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 1 s použitím V-methylparoxolu (příprava 1) jako výchozího materiálu.
Výsledky analýzy:
Surová sloučenina: 2,54 % hmotn. bezfluorové nečistoty
Tosylát: 1,03 % hmotn. bezfluorové nečistoty
Účinnost: 59,5 %
Vzniklá tosylátová sloučenina byle rekrystalizována z vody v podstatě podle popisu v příkladu 2 s následujícími výsledky:
Obsah bezfluorové nečistoty: 0,73 % hmotn.
Výtěžek: 96,7 % hmotn.
Příklad 5 (-)trans-1 -methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanol (čištěný (-)jV-methylparoxol)
100 g toluenu bylo smíseno s roztokem 6 g NaOH v 590 ml vody a do směsi bylo za míchání přidáno 57,4 g monohydrátu (-)fr<w-l-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanoltosylátu. Emulze byla míchána 15 minut a potom byl ponechán ustát, aby se oddělily vrstvy. Toluenová vrstva byla promyta 80 ml vody a oddělena. K toluenovému roztoku bylo přidáno 70 g n-hexanu a směs byla za míchání ochlazena na 0 °C až 5 °C. Při této teplotě byla směs míchána dalších 5 hodin. Vysrážená tuhá látka byla odfiltrována, promyta 20 g n-hexanu a usušena. Výtěžek 26,8 g (85,6 % hmotn.).
- 17Analytické výsledky jsou následující:
Bezíluorová nečistota ve výchozím tosylátu: 0,07 % hmotn
Bezfluorová nečistota v produktu: 0,065 % hmotn
Příklad 6
Paroxetin z (-)A-methylparoxolu
Paroxetin-hydrochlorid byl připraven z (-)A-methylparoxolu podle následujícího syntézního schématu:
(-)A-methylparoxol -» A-methylparoxetin -> paroxetin podle známého syntézního způsobu, jak je v podstatě načrtnut v dokumentech US 3 912 473 a US 4 007 196. Paroxetin byl izolován jako hydrochlorid. Jako výchozí materiály byly použity surový anebo čištěný (-)yV-methylparoxol (srv. příprava 3 anebo příklad 5). Obsah odpovídající bezfluorové nečistoty byl sledován HPLC v následujících stadiích:
| % hmotn. | surový materiál | vyčištěný materiál |
| bezfluorové nečistoty (-)A-methylparoxol | 0,64 | 0,18 |
| jV-methylparoxetin | 0,53 | 0,14 |
| paroxetin.HC1 | 0,34 | 0,08 |
Příklad 7
Porovnání účinnosti čistění (-)A-Methylparoxol s obsahem bezfluorové nečistot y 1,12 % hmotn. byl přeměněn na tosylát podle popisu v příkladu 1. Stejná dávka (-)jV-methylparoxolu byla přeměna na soli způsobem známým jako takovým a soli byly odděleny krystalizací.
| Maleát | % hmotn. bezfluor. nečistoty 1,15 | čisticí účinnost % hmotn. -4,1 |
| Besylát | 1,09 | 2,0 |
| Hydrochlorid | 1,07 | 4,8 |
| Tosylát | 0,55 | 51 |
- 18Z popisu vynálezu bude kvalifikovaným technickým odborníkům ihned zřejmé, že další změny a úpravy skutečného provedení v dokumentu popsaných konceptů lze snadno učinit nebo k nim lze dospět při realizaci vynálezu bez vzdálení se duchu a rámci vynálezu, jak je definován v následujících nárocích.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čistění sloučeniny obecného vzorce I (I) • · · · · ··· ··· · · ···· od bezfluorové sloučeniny obecného vzorce VII, (VII) kde R v obou sloučeninách obecného vzorce I a obecného vzorce VII představuje vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu alkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I reaguje s toluensulfonovou kyselinou.
- 2. Způsob čistění sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I reaguje s toluensulfonovou kyselinou, výhodně v rozpouštědlu a vytvoří se roztok sloučeniny obecného vzorce VIII
- 3. Způsob čistění sloučeniny podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII oddělí z roztoku v tuhém stavu.
- 4. Způsob čistění sloučeniny podle nároku 2 nebo nároku 3, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII rekrystalizuje.
- 5. Způsob čistění sloučeniny podle nároku 2, nároku 3 nebo nároku 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII přemění na sloučeninu obecného vzorce I reakcí se zásadou.
- 6. Sloučenina obecného vzorce VIII, (VIII) kde R představuje nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu alkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu, její hydrát nebo její solvát.• ·-21 • · ·
- 7. Sloučenina podle nároku 6, která má obsah 0,2 % hmotn. nebo méně bezfluorové nečistoty obecného vzorce VII.
- 8. Sloučenina obecného vzorce VIII podle nároku 6 nebo nároku 7, kde substituenty v poloze 3 a 4 jsou navzájem v konfigurace trans-.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kde sloučenina je (3SAR)trans optický isomer.
- 10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 6 až 9, kde R představuje methylovou skupinu.
- 11. Sloučenina podle nároku 10, která j e (-)/ra«.s'-4-(/9-fluorfenyl)-1 -methyl-3-piperidinmethanol-p-toluensulfonát.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce VIII podle kteréhokoli z nároků 6 až 11 jako meziproduktu při přípravě paroxetinu.
- 13. Sloučenina obecného vzorce I,CH 2 OHNIR (I)9 · 9 9 • ·9 9 9 9 která má obsah 0,22 % hmotn. nebo méně bezfluorové nečistoty obecného vzorce VII
- 14. Sloučenina obecného vzorce VIII, získatelná podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, výhodně mající znaky sloučeniny obecného vzorce VIII podle kteréhokoli z nároků 6 až 11.
- 15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 6 až 11, 13 a 14 pro použití jako lék.
- 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 6ažll,13al4 pro přípravu léku, zejména pro přípravu paroxetinu.
- 17. Způsob léčby pacienta, vyznačující se tím, že se pacientovi podává lék, který obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 6 až 11, 13 a 14.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/NL2000/000320 WO2001085688A1 (en) | 2000-05-12 | 2000-05-12 | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023694A3 true CZ20023694A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=19760688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023694A CZ20023694A3 (cs) | 2000-05-12 | 2000-05-12 | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6521758B2 (cs) |
| EP (1) | EP1280775A1 (cs) |
| AU (1) | AU2000246280A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023694A3 (cs) |
| NL (1) | NL1016012C1 (cs) |
| WO (1) | WO2001085688A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9930577D0 (en) * | 1999-12-23 | 2000-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN101205211B (zh) * | 2006-12-19 | 2011-12-14 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀重要中间体的制备方法 |
| WO2009143347A2 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| RU2012102052A (ru) | 2009-06-22 | 2013-11-20 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Твердые формы солей варениклина и способы их получения |
| CN104402800A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US4585777A (en) | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
| EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| DE3680184D1 (de) * | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| GB8714707D0 (en) | 1987-06-23 | 1987-07-29 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| GB9209687D0 (en) | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5258517A (en) | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| NZ307479A (en) | 1995-05-17 | 1999-08-30 | Novo Nordisk As | A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives |
| JP3446468B2 (ja) | 1996-04-15 | 2003-09-16 | 旭硝子株式会社 | ピペリジンカルビノール類の製造方法 |
| JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| EP1384711A1 (en) | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Optical resolution of a piperidine derivative |
| HU221921B1 (hu) | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| GB9710004D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Knoll Ag | Chemical process |
| CA2293247C (en) * | 1997-06-10 | 2005-04-12 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
| CZ20011465A3 (cs) * | 1998-11-02 | 2001-08-15 | Synthon B. V. | Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin |
| ATE257823T1 (de) * | 2000-05-12 | 2004-01-15 | Synthon Bv | Piperidinverbindungen und verfahren zu deren herstellung |
-
2000
- 2000-05-12 WO PCT/NL2000/000320 patent/WO2001085688A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-12 EP EP00927978A patent/EP1280775A1/en not_active Withdrawn
- 2000-05-12 CZ CZ20023694A patent/CZ20023694A3/cs unknown
- 2000-05-12 AU AU2000246280A patent/AU2000246280A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-24 NL NL1016012A patent/NL1016012C1/nl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-14 US US09/853,898 patent/US6521758B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2000246280A1 (en) | 2001-11-20 |
| WO2001085688A1 (en) | 2001-11-15 |
| US6521758B2 (en) | 2003-02-18 |
| US20020082277A1 (en) | 2002-06-27 |
| EP1280775A1 (en) | 2003-02-05 |
| NL1016012C1 (nl) | 2001-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| KR100629825B1 (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| JP5503546B2 (ja) | ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離 | |
| EP1138677B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-méthyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazépine et application à la synthèse de la tianeptine | |
| JP2008094848A (ja) | 新規な型の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸及びその塩酸塩 | |
| US20100174085A1 (en) | crystalline polymorphic forms of fexofenadine | |
| KR20000064387A (ko) | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 | |
| LU81923A1 (fr) | 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines,leur utilisation therapeutique,leur preparation et les intermediaires appropries | |
| EP1118610B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzènesulfonamide, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2167153C2 (ru) | Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида | |
| CZ20031779A3 (cs) | Způsob přípravy amlodipinuŹ jeho derivátů a jejich prekurzorů | |
| CZ20023694A3 (cs) | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů | |
| FR2671350A1 (fr) | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0556119B1 (fr) | Dérivés de pyrrolidine portant en position 3 un groupe acide gras saturé ou non-saturé, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques ayant une activité d'inhibiteurs de thromboxane-A2 les contenant | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| LU82898A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| BE897617A (fr) | Thioesters d'acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| JP2009535327A (ja) | ロピバカイン塩酸塩無水物およびその調製 | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| EP2358729A1 (fr) | Pentasaccharide cristallise, son procede d'obtention et son utilisation pour la preparation d'idraparinux | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| JPH0521105B2 (cs) | ||
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| EP0103500A2 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0065908A1 (fr) | ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments |