CN104402800A - 一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，是通过对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯反应生成4-氟肉桂酸乙酯，4-氟肉桂酸乙酯再与N-甲胺基羰基乙酸乙酯反应生成环合物哌啶二酮，环合物哌啶二酮最后与四氢呋喃、硼氢化钾和三氟化硼乙醚反应三氟化硼乙醚生成产品。本发明制备的反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药品制造领域，具体是一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法。
背景技术
反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶，用作药物帕罗西汀中间体。帕罗西汀（Paroxetine）是一种选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药，其药物形态为盐酸帕罗西汀（Paroxetine hydrochloride），商品名为“赛乐特”（Seroxat）。在临床上常用于抑郁症和强迫症的治疗。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，其成本低，收率高。
本发明的技术方案为：
一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）、首先将无水乙醇和氢氧化钾加入到反应容器中，然后在温度20-25℃下滴加对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完毕保温反应13小时，反应液压滤除去固体物质，然后常压蒸馏回收乙醇，残液冷却到室温，加甲苯和水后搅拌静置分水，甲苯层干燥、压滤、蒸馏得4-氟肉桂酸乙酯；
（2）、先将无水乙醇和N-甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反应容器中，然后在-15—5℃滴加乙醇钠的乙醇溶液，然后继续滴加4-氟肉桂酸乙酯和无水乙醇混合物，保温13小时，调节PH为5—6，冷冻，粗品析出，离心得环合物哌啶二酮粗品；
（3）、先将四氢呋喃和硼氢化钾加入到反应容器中，然后在35℃滴加环合物哌啶二酮和四氢呋喃/乙醇混合液, 然后在l5℃以下滴加三氟化硼乙醚/四氢呋喃混合液，滴毕于28℃保温反应15h结束反应，冷却到-10℃，然后滴加到盐酸中，搅拌3—4小时，压滤、滤液蒸馏，残余物加二甲苯和水于80℃温热分层，二甲苯层萃取，调节PH=9，再经搅拌、静置、分水，甲苯层干燥、压滤，滤液蒸馏，用石油醚重结晶、离心、烘干得反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶。
所述的步骤（1）中对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯的质量比为1 ：1.3—1.4。
所述的步骤（2）中4-氟肉桂酸乙酯和N-甲胺基羰基乙酸乙酯的质量比为1 ：0.85—0.9。
所述的步骤（2）中环合物哌啶二酮粗品加入到丙酸甲酯溶解、冷却、水洗、静置分出水层萃取，有机层干燥、压滤，滤液蒸馏、抽真空，最后加入正丁醇过滤、冷却、结晶、离心，得到精品环合物哌啶二酮。
本发明的优点：
本发明制备的反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）、首先将28g无水乙醇和3.5g氢氧化钾加入到反应容器中，然后在温度20-25℃下滴加6.4g对氟苯甲醛和8.5g磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完毕保温反应13小时，瓶内有固体盐产生，反应液压滤除去固体物质，常压蒸馏回收乙醇，残液冷却到室温，加甲苯15ml，水30ml搅拌静置分水，甲苯层加入2g无水硫酸钠干燥，再压滤到甲苯蒸馏瓶中蒸馏得4-氟肉桂酸乙酯；
（2）、先将10ml无水乙醇和6.2g N-甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反应容器中，然后在-15—5℃滴加乙醇钠的乙醇溶液（0.8g钠、5ml无水乙醇），然后继续滴加7.1g 4-氟肉桂酸乙酯和10ml无水乙醇混合物，保温13小时，用6g乙酸调节pH为5.5，冷冻，粗品析出，离心得环合物哌啶二酮粗品；环合物哌啶二酮粗品加入到15ml丙酸甲酯溶解、冷却、加12ml水洗、静置分出水层到分液漏斗中用25ml丙酸甲酯萃取，分出水层弃去，有机层中加入无水硫酸钠干燥、压滤，滤液蒸馏回收丙酸甲酯套用，其它部分抽真空除尽丙酸甲酯，最后加入正丁醇过滤、冷却、结晶、离心，得到精品环合物哌啶二酮；
（3）、先将22.5ml四氢呋喃和2.8g硼氢化钾加入到反应容器中，然后在35℃滴加5g环合物哌啶二酮和12ml四氢呋喃/乙醇混合液（体积比1:4）, 然后在l5℃以下滴加6ml三氟化硼乙醚/5ml四氢呋喃混合液，滴毕于28℃保温反应15h结束反应，冷却到-10℃，然后滴加到4ml 25％盐酸中，搅拌3—4小时，压滤、滤液蒸馏，残余物加l0ml二甲苯和l5ml水于80℃温热分层，二甲苯层用10ml水萃取，合并水层，二甲苯层中再加入10ml二甲苯，滴加20％碱液调节pH=9，再经搅拌、静置、分水，甲苯层干燥、压滤，滤液蒸馏，用石油醚重结晶、离心、烘干得反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶，含量98.57％，收率87.2l％；
。
Claims (4)
1.一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）、首先将无水乙醇和氢氧化钾加入到反应容器中，然后在温度20-25℃下滴加对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完毕保温反应13小时，反应液压滤除去固体物质，然后常压蒸馏回收乙醇，残液冷却到室温，加甲苯和水后搅拌静置分水，甲苯层干燥、压滤、蒸馏得4-氟肉桂酸乙酯；
（2）、先将无水乙醇和N-甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反应容器中，然后在-15—5℃滴加乙醇钠的乙醇溶液，然后继续滴加4-氟肉桂酸乙酯和无水乙醇混合物，保温13小时，调节PH为5—6，冷冻，粗品析出，离心得环合物哌啶二酮粗品；
（3）、先将四氢呋喃和硼氢化钾加入到反应容器中，然后在35℃滴加环合物哌啶二酮和四氢呋喃/乙醇混合液, 然后在l5℃以下滴加三氟化硼乙醚/四氢呋喃混合液，滴毕于28℃保温反应15h结束反应，冷却到-10℃，然后滴加到盐酸中，搅拌3—4小时，压滤、滤液蒸馏，残余物加二甲苯和水于80℃温热分层，二甲苯层萃取，调节PH=9，再经搅拌、静置、分水，甲苯层干燥、压滤，滤液蒸馏，用石油醚重结晶、离心、烘干得反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶。
2.根据权利要求1所述的一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯的质量比为1 ：1.3—1.4。
3.根据权利要求1所述的一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中4-氟肉桂酸乙酯和N-甲胺基羰基乙酸乙酯的质量比为1 ：0.85—0.9。
4.根据权利要求1所述的一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中环合物哌啶二酮粗品加入到丙酸甲酯溶解、冷却、水洗、静置分出水层萃取，有机层干燥、压滤，滤液蒸馏、抽真空，最后加入正丁醇过滤、冷却、结晶、离心，得到精品环合物哌啶二酮。
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